CN117323312A - 一种复合材料及其制备方法和用途 - Google Patents

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吴皓
董庭婷
冯宝怡
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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，公开了一种复合材料及其制备方法和用途。所述复合材料包括如下重量份的制备原料：光引发剂1份、可光交联天然高分子材料1～60份、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体1～32份。本发明的复合材料实现烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体通过耳蜗圆窗膜的长期缓释与递送，增强内耳线粒体功能和突触再生，抑制听力阈值的上移，能持续有效地保护听力。

Description

一种复合材料及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种复合材料及其制备方法和用途。
背景技术
耳聋是全球最为流行的感觉器官残疾，截至2020年，全球已有4.3亿人患有中度及以上的听力损失。听觉异常让患者产生言语的障碍，认知能力的降低，心理上的封闭和自卑，并为家庭和社会带来了沉重的负担。随着音频设备的不安全使用及嘈杂环境的日常和职业暴露的增加，12至35岁年轻人罹患噪声性听觉损失的风险亦随之上升。噪声不仅会引起认知障碍、睡眠障碍和心血管健康，长时间暴露于中高声强75-85dB的噪声还可引起听力损失。有研究表明，在噪声暴露后，内耳听觉结构中的突触以及螺旋神经节出现丢失，从而引起隐匿性听力损失和言语识别障碍。
噪声性听力损失(NIHL)是指由强噪声刺激引起的暂时性或永久性听力损伤，可伴随着耳蜗的内外毛细胞、带状突触或螺旋神经节(SGN)损伤。其中，噪声后内耳结构的损伤与线粒体功能异常息息相关。线粒体是ROS的来源及储存场所，而线粒体膜电位异常或膜受损可导致ROS释放到细胞质中。多个研究表明，不仅在噪声暴露后的早期可观察到氧自由基的增加，后期由于噪声引起的耳蜗缺血再灌注也进一步促进了ROS的产生，并导致促炎因子的产生和释放，进一步对内耳结构造成损伤。
近年来，针对线粒体功能预防或治疗噪声性聋的相关研究层出不穷，抗氧化剂、钙拮抗剂、细胞死亡相关抑制剂等，甚至是靶向线粒体的抗氧化剂等，但尚未有药物进入临床应用。这主要是缺乏明确的噪声性耳聋发生的相关机制进行指导。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是细胞中氧化还原酶的氢载体和细胞信号分子，参与了包括线粒体功能和代谢，氧化还原反应，昼夜节律等细胞活动，并可作为底物调控细胞信号转导。NAD+影响着从能量代谢到细胞存活的数百个关键生物学功能，衰老和疾病状态下NAD+的水平下降可影响的机体代谢和稳态。但由于NAD+具有高度极性不易进入细胞，目前补充NAD+的治疗多通过补充NAD+前体，目前研究较多的前体包括烟酸(NA)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺核糖(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN)和色氨酸。2014年，Cell Metab上报道通过腹腔注射NR可实现小鼠噪声性聋的保护作用。但是NR在体内转化为NAD+需要合成酶NRKs先转变为NMN，而NRKs在体内主要在骨骼肌高表达，同时，NR在体内的吸收效率较低，并且全身给药后在内耳的分布效率仍未证实。NAM，又名尼克酰胺，是NAD+的天然前体，作为一种小分子药物，可自由进出细胞，在体内可在尼克酰胺磷酸核糖转移酶NAMPT的作用下转化为NAD+。NAMPT在体内分布广泛，并且在神经元中高表达，已有研究证实NAM口服可通过血脑屏障作用于神经元。NAM也曾被报道在治疗青光眼中的应用。NAM不仅可以改善线粒体功能，减少突触丢失，减少老年鼠视网膜的脂滴形成，并且NAM可以抑制PARP的激活从而减少DNA损伤，提供相对稳定的细胞代谢环境，提示了NAM治疗噪声性聋的可能性。
实施内耳疾病精准医疗的一个重大障碍是如何安全可靠地使药物或病毒等进入内耳进行治疗。内耳是一个封闭器官，在循环上通过血迷路屏障与全身循环相隔，在结构上通过圆窗膜与中耳腔相隔。在局部药物递送中，圆窗膜(round window membrane，RWM)是药物扩散到内耳的主要挑战，此外，注射的药物可能会沿着咽鼓管泄漏，被圆窗壁龛中的碎片阻碍，或者从外耳道中逸出。将治疗剂直接放置在可生物降解的载体物质中的RWM上并延长与RWM保持密切接触的时间，可以提高药物分子通过RWM的运输效率。
甲基丙烯酰明胶(Gelatin methacryloyl，GelMA)是一种生物相容性水凝胶，易于成型并在紫外线(UV)照射下快速聚合。然而，由于接触面积有限，GelMA微凝胶的组织粘附性较差，很容易从中耳腔中排出。
因此，需要一种能增加对RWM粘附力，延长烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体的作用时间，实现长期缓释的药物，以有效地保护听力的产品。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种复合材料及其制备方法和用途，以期解决现有技术中存在的问题。
为实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案。
本发明的第一方面保护一种复合材料，所述复合材料包括如下重量份的制备原料：
光引发剂 1份
可光交联天然高分子材料 1～60份
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体 1～32份。
优选的，所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、2-羟基-4，-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、四溴荧光素二钠、钌基光引发剂和光引发剂TPO-L中的一种或多种。
更优选的，为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂。
优选的，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体选自烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖、烟酰胺单核苷酸和色氨酸中的一种或多种。
更优选的，为烟酰胺。
优选的，所述可光交联天然高分子材料为甲基丙烯酰化天然高分子材料，所述甲基酰化天然高分子材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白和甲基丙烯酰硫酸软骨素中的一种或多种。
更优选的，为甲基丙烯酰明胶。
本发明第二方面保护如上文所述的复合材料的制备方法，包括如下：
光引发剂和可光交联天然高分子材料在溶剂中反应，与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体混合，照射交联，得到所述的复合材料。
优选的，所述反应的温度为20～80℃。
优选的，所述溶剂选自水或PBS。
优选的，所述光交联的时间为30s～1h。
优选的，照射交联后，还包括低温孵育、冷冻干燥。
更优选的，所述低温孵育的温度为-60～-100℃。
更优选的，所述低温孵育的时间为8～24h。
更优选的，所述冷冻干燥的时间为1～5天。
本发明第三方面保护一种药物组合物，包含如上文所述的多孔复合材料，以及药学上可接受的辅料。
本发明第四方面保护如上文所述的多孔复合材料或如上文所述的药物组合物在制备预防和/或治疗听力损伤的产品中的用途。
优选的，所述产品通过改善ABR阈值降低和/或耳蜗毛细胞突触数量降低和/或耳蜗线粒体数量降低的症状，从而预防和/或治疗听力损伤。
优选的，所述听力损伤为感音神经性听力损伤。
更优选的，所述感音神经性听力损伤选自如下中的至少一种：耳毒性药物、噪声、遗传性、老年性、代谢性、自身免疫性疾病及肿瘤导致的听力损伤。
进一步优选的，所述噪声的频率为2～24kHz。较佳地，为8～16kHz。
进一步优选的，所述噪声的强度为100～120dB。
本发明的复合材料由光引发剂、可光交联天然高分子材料和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体复合而成，呈多孔结构，且孔的平均直径约为10μm，比表面积大。本发明的复合材料能通过耳蜗RWM递药，且与RWM的粘附力强，在体内外均能缓慢释放，克服了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体作用持续时间短的问题；此外，本发明的复合材料能增强线粒体功能和促进突触再生，抑制听力阈值上移，降低听力损伤，持续有效地保护听力。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明的复合材料呈多孔结构，且孔径小，数量多，比表面积大。
2)本发明的复合材料能通过耳蜗圆窗膜给药，且在体内和体外均能增强药物的递送效率及延长药物的作用时间。
3)通过小鼠噪声性听力损伤实验发现，本发明的多孔复合材料PGMA@NAM和多孔复合材料GelMA@NAM均能抑制听力损伤导致的听力阈值上移，抑制耳蜗内毛细胞突触数量降低、抑制耳蜗内毛细胞和螺旋神经元细胞的线粒体数量降低，能减少听力损伤，起到保护听力的作用。
4)本发明的复合材料PGMA@NAM给药5天，在噪声暴露结束后的第14天依然能起到抑制听力阈值升高的作用，降低听力损伤，长效有利保护听力。
附图说明
图1显示为本申请的复合材料的制备方法示意图。
图2显示为本申请的实施例4中复合材料PGMA@NAM、GS@NAM和GelMA@NAM的扫描电镜图。
图3A显示为本申请的实施例5中PGMA组、GS组和GelMA组体外给药，在给药前(BF)、第1天、第2天、第3天、第4天和第5天的荧光体式显微镜的观察图以及荧光分布面积统计图。
图3B显示为本申请的实施例5中PGMA组、GS组和GelMA组体外给药，在给药当天、第1天、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天和第6天的小动物活体成像(ivis)的观察图以及荧光强度统计图。
图4A显示为本申请的实施例5中PGMA组和GS组体内给药小鼠后，第0、3、6、9、12、15天Rhodamine B在荧光体式显微镜中的观察图。
图4B显示为本申请的实施例5中PGMA组和GS组体内给药小鼠后，第0、3、6、9、12、15天Rhodamine B在小动物活体成像(ivis)下的荧光强度统计图。
图5A显示为本申请的实施例6中体内给药2天后的小鼠，在噪声暴露结束后的第3天、第14天的ABR阈值图。
图5B显示为本申请的实施例6中体内给药5天后的小鼠，在噪声暴露结束后的第3天、第14天的ABR阈值图。
图6A显示为本申请的实施例7中体内给药5天后的小鼠，在噪声暴露结束后的第3天的耳蜗内毛细胞和螺旋神经元细胞中线粒体的免疫荧光染色及计数图。
图6B显示为本申请的实施例7中体内给药5天后的小鼠，在噪声暴露结束后的第14天的耳蜗内毛细胞中突触的免疫荧光染色及计数图。
具体实施方式
现有技术中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体目前一般通过口服或腹腔注射给药，经研究发现，通过口服或腹腔注射后烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前驱体在体内的吸收效率低、且作用时间短。申请人在此基础上发现，采用可光交联天然高分子材料负载烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体后形成的复合材料，其能透过耳蜗靶向给药，并延长药物在体内的作用时间，提高听力阈值和抑制耳蜗突触数量减少，从而降低听力损伤和保护听力，并对损伤的听力起到修复作用，为开发针对听力损伤的药物提供了借鉴，在此基础上完了本发明。
本申请的目的之一在于提供一种复合材料，所述复合材料包括如下重量份的制备原料：
光引发剂 1份
可光交联天然高分子材料 1～60份
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体 1～32份。
本申请所述的复合材料中，所述甲基丙烯酰明胶可以为1～60份，也可以为1～25份，也可以为20～42份，也可以为35～55份，也可以为46～60份。在某个具体实施例中，为20份、40份和60份。
本申请所述的复合材料中，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体可以为1～32份，也可以为1～15份，也可以为8～16份，也可以为14～23份，也可以为22～32份。在某个具体实施例中，为12份、16份、20份。
本申请所述的复合材料中，所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂(LAP)、2-羟基-4，-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)、四溴荧光素二钠(曙Y)、钌基光引发剂和光引发剂TPO-L中的一种或多种。在某些具体实施方式中，为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂(LAP)。钌基光引发剂为钌吡啶络合物[Ru(II)(bpy)3]2+/硫酸钠。
本申请所述的复合材料中，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体选自烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖、烟酰胺单核苷酸和色氨酸中的一种或多种。在某些具体实施方式中，为烟酰胺。
本申请所述的复合材料中，所述可光交联天然高分子材料为甲基丙烯酰化天然高分子材料，所述甲基酰化天然高分子材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白和甲基丙烯酰硫酸软骨素中的一种或多种。优选的，为甲基丙烯酰明胶。
本申请所述的复合材料中，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体中NAM剂为1～40mg/mL，如为20mg/mL。本申请的复合材料可以通过置于耳蜗圆窗膜上体内、体外给药，其与耳蜗圆窗膜粘附力强，实现内耳的靶向给药且能延长药物的作用时间；且体内给药效果更佳。
本申请的目的之二在于提供如上文所述的复合材料的制备方法，包括如下：
光引发剂和可光交联天然高分子材料在溶剂中反应，与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体混合，照射交联，得到所述的复合材料。
本申请所述的制备方法中，所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂(LAP)、2-羟基-4，-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)、四溴荧光素二钠(曙Y)、钌基光引发剂和光引发剂TPO-L中的一种或多种，如为苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂(LAP)。所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体选自烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖、烟酰胺单核苷酸和色氨酸中的一种或多种，如为烟酰胺。所述可光交联天然高分子材料为甲基丙烯酰化天然高分子材料，所述甲基酰化天然高分子材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白和甲基丙烯酰硫酸软骨素中的一种或多种，如为甲基丙烯酰明胶。
本申请所述的制备方法中，所述反应的温度可以为20～80℃，也可以为20～50℃，也可以为30～60℃，也可以为40～70℃，也可以为50～80℃，如为65℃；所述反应的时间本领域技术人员可根据实验筛选得到，如时间可以为1～50min，也可以为1～15min，也可以为10～28min，也可以为21～36min，也可以为30～41min，也可以为38～50min，如为20min。
本申请所述的制备方法中，所述溶剂选自水或PBS。
本申请所述的制备方法中，照射交联后，还包括低温孵育、冷冻干燥。本申请发现低温孵育、冷冻干燥后复合材料呈多孔结构，具有较高的比表面积，且平均孔径为10μm。其能提高了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体的缓释时间。
本申请所述的制备方法中，所述低温孵育的温度为-60～-100℃，也可以为-60～-100℃，也可以为-60～-70℃，也可以为-65～-85℃，也可以为-70～-90℃，也可以为-85～-100℃，如为-80℃。所述低温孵育的时间本领域技术人员可根据实验筛选得到，如时间可以为8～15h，也可以为8～11h，也可以为9～12h，也可以为10～13h，也可以为12～15h，如为12h。
本申请所述的制备方法中，所述冷冻干燥的时间可以为1～5天，也可以为1～3d，也可以为2～4h，也可以为3～5d，如为3h。
本申请所述的制备方法中，所述光引发剂和溶剂混合，加入可光交联天然高分子材料反应得到反应物，然后加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体水溶液再混合，得到所述的复合材料。以光引发剂和溶剂的总体积为基准计，所述光引发剂的浓度为0.2～2w/v％；以光引发剂、溶剂和可光交联天然高分子材料的总体积为基准计，所述可光交联天然高分子材料的浓度为5～20w/v％。所述反应物和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体水溶液的体积比可以通过有限次实验调整获得，如可以为(0.1～10):1。
本申请所述的制备方法中，所述光交联为在紫外光或蓝光的照射下交联。所述交联的时间为30s～1h。所述紫外线的波长为405nm。
本申请的目的之三在于提供一种药物组合物，包含如上文所述的复合材料，以及药学上可接受的辅料。
本申请所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料应当与所述复合材料相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低复合材料的效果。
本申请所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料选自载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂和润湿剂中的一种或多种。可作为药学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂和润湿剂的一些物质的具体例子是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，如Tween；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂、稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；和磷酸盐缓冲液等。这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性。
本申请所述药物组合物中，所述药物组合物为贴片剂、溶液剂、注射剂、喷雾剂、滴鼻剂、气雾剂、粉雾剂、片剂、胶囊剂和颗粒剂中的一种或多种。上述各种剂型的药物组合物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本申请所述药物组合物中，所述药物组合物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。优选地，通过耳蜗圆窗膜。所述药物组合物还可与其他治疗手段结合使用，所述其他手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗。
本申请的目的之四在于提供如上文所述的复合材料或如上文所述的药物组合物在制备预防和/或治疗听力损伤的产品中的用途。
本申请所述用途中，所述听力损伤的产品包括药物、保健品和食品。
本申请所述用途中，所述听力损伤为感音神经性听力损伤。所述感音神经性听力损伤选自如下中的至少一种：噪声、耳毒性药物、遗传性、老年性、代谢性、自身免疫性疾病及肿瘤导致的听力损伤。优选的，为噪声导致的听力损伤，所述噪声导致的听力损伤为噪声性听力损伤，包括噪声性耳聋和炮震性耳聋。所述噪声的频率为2～24kHz。较佳地，为8～16kHz。所述噪声的强度为100～120dB。
本申请所述用途中，所述听力损伤的产品通过改善如下1)、2)或3)项中至少一项的症状，从而起到预防听力损伤和保护听力的作用：1)ABR阈值升高；2)耳蜗毛细胞突触数量降低；3)耳蜗线粒体降低。
所述ABR阈值升高是指听力损伤后经听觉脑反应测试，听力阈值(ABR)上移；所述改善ABR阈值降低的症状是指抑制听力阈值升高或上移，所述抑制听力阈值升高或上移是指将作用对象的听力阈值接近或达到健康者的分数。例如，以健康者为基准，所述产品可以使作用对象的听力阈值恢复到健康者的至少70％、80％、90％或100％。本申请发现给药后5天进行噪声暴露，多孔复合材料依然能减少20dB SPL左右的听力阈值上移，说明本申请的多孔复合材料PGMA@NAM能持续保护听力。而明胶海绵负载NAM组(GS@NAM)、多孔复合材料GelMA@NAM、口服NAM组以及腹腔注射NAM组无法改善听力损伤导致的听力阈值(ABR)上移。
所述耳蜗突触数量降低是指听力损伤后耳蜗内毛细胞突触数量减少；所述改善耳蜗突触数量降低的症状是指提高耳蜗突触数量或抑制耳蜗突触数量减少，所述提高耳蜗突触数量或抑制耳蜗突触数量减少是指将作用对象的耳蜗突触数量接近或达到健康者的分数。例如，以健康人为基准，所述产品可以使作用对象的耳蜗突触数量恢复到健康者的至少70％、80％、90％或100％。本申请的小鼠内耳在噪声暴露后的14天后，多孔复合材料PGMA@NAM能减少3个/IHC左右的突触丢失，保护听力。
所述耳蜗线粒体降低是指听力损伤后耳蜗内毛细胞或螺旋神经元细胞中的线粒体数量减少；所述改善耳蜗线粒体降低的症状是指提高内毛细胞或螺旋神经元细胞中的线粒体数量，所述提高内毛细胞或螺旋神经元细胞中的线粒体数量是指将作用对象的耳蜗线粒体数量接近或达到健康者的分数。例如，以健康人为基准，所述产品可以使作用对象的耳蜗线粒体恢复到健康者的至少70％、80％、90％或100％。本申请的小鼠内耳在噪声暴露后的第3天，多孔复合材料PGMA@NAM能增加内毛细胞和螺旋神经元细胞的线粒体数量增加。
本发明还进一步提供了一种治疗性或预防性治疗听力损伤的方法，它包括给予有需要的作用对象施用有效量的如上文所述的复合材料或上文所述的药物组合物。所述方法也可以是体外的或非治疗性的
所述作用对象为哺乳动物，如但不限于人、灵长类、牲畜、宠物、实验室试验动物或被捕获的野生动物。所述对象优选灵长类。所述对象最优选人。所述对象可以是听力损伤的患者或者期待预防听力损伤的个体。所述复合材料或药物组合物可以在接受听力损伤治疗前、中、后向对象施用。
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。
当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂(LAP)，CAS号:85073-19-4MDL号：分子式：C16H16LiO3P分子量：294.2112。
实施例1复合材料及其制备方法
本实施例中按照如图1的制备工艺得到复合材料GelMA@NAM和复合材料PGMA@NAM，包括如下：
1)LAP标准溶液的制备：将水溶性光引发剂LAP放入PBS中于50℃加热15min进行溶解，制成0.25％(w/v)的LAP标准溶液。
2)10％(w/v)GELMA/LAP溶液的制备：将GelMA放入在过滤后的LAP标准溶液中，在65℃下加热20min溶解。
3)复合材料GelMA@NAM的制备：将10％(w/v)GELMA/LAP溶液与相同体积的40mg/mLNAM水溶液进行混合，在紫外线(405nm)照射下进行交联固化10min制成负载NAM的GelMA水凝胶(简称为GelMA@NAM)。其中：GELMA和NAM的质量比为5：2；LAP和GELMA的质量比为1：40。GelMA@NAM中NAM剂量为20mg/mL。
4)复合材料PGMA@NAM的制备：将步骤3)的GelMA@NAM在-80℃冰箱中孵育过夜，然后转移至真空冷冻干燥机中冷冻干燥3天，制成NAM剂量为20mg/mL的复合材料PGMA@NAM。
实施例2复合材料及其制备方法
本实施例2与实施例1不同点在于：步骤3)GELMA和NAM的质量比为3：1；LAP和GELMA的质量比为1：60；其余均同实施例1。
实施例3复合材料及其制备方法
本实施例3与实施例1不同点在于：步骤3)GELMA和NAM的质量比为6：1；LAP和GELMA的质量比为1：20；其余均同实施例1。
实施例4复合材料的表征
本实施例4中，将实施例1得到的复合材料PGMA@NAM和复合材料GelMA@NAM进行表征，包括如下：
同时，以明胶海绵负载NAM的复合材料(简称为GS@NAM组)作为对照组。
复合材料GS@NAM的制备：将成品明胶海绵裁剪成0.3×0.4×0.5mm的小块，浸泡于20mg/mL NAM水溶液中等待取用。复合材料GS@NAM中NAM的浓度为20mg/mL。
将复合材料PGMA@NAM、复合材料GS@NAM和复合材料GelMA@NAM一起进行干燥及溅射喷金处理后，放入扫描电镜中观察，结果见图2。
从图2可知，与孔径直径约为100μm的复合材料GS@NAM相比，复合材料PGMA@NAM具有更多孔的结构及更小的孔径，平均直径约为10μm，比表面积更大；复合材料GelMA@NAM呈凝胶状，孔洞少。
实施例5体内、体外缓释效果研究
本实施例5中，进行体内、体外缓释效果研究，包括如下：
5.1、体外缓释研究
选取健康、听力正常的野生型4周龄C57BL6/J近交系雄性小鼠21只，处死后将耳蜗取出，置于4％多聚甲醛在4℃下避光固定组织16小时。用PBS清洗三次后将耳蜗置于四孔皿中，并将42个耳蜗随机分为3组，每组14只：①PGMA处理组；②GelMA处理组；③GS组。
PGMA组为：为将实施例1中步骤3)的NAM替换为Rhodamine B，经冷冻干燥得到。GelMA组为：为将实施例1中步骤3)的NAM替换为Rhodamine B，未经冷冻干燥得到。
GS组为：为在实施例4的GS@NAM制备中将NAM替换为Rhodamine B，得到。
给药具体操作为：分别吸取0.1μL的GelMA、0.1μL的GS、0.1mm3的PGMA置于离体后的耳蜗圆窗膜上进行孵育。
对42个耳蜗分别使用PGMA、GelMA、GS通过耳蜗圆窗膜渗透给药Rhodamine B，并放置于四孔皿中，随后在37℃恒温箱中孵育。
42个耳蜗中，每组4只共12个耳蜗在给药前(BF)、给药后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天每天通过使用荧光体式显微镜观察并统计Rhodamine B在小鼠给药侧的荧光分布面积；42个耳蜗中，每组10只共30个耳蜗在给药后当天(0d)、给药后第1天(1d)、第2天(1d)、第3天(1d)、第4天(1d)、第5天(1d)、第6天(1d)采用活体成像(ivis)技术观察并统计Rhodamine B在小鼠给药侧的荧光强度。
具体步骤：将四孔皿放置于荧光体式显微镜及活体成像仪(ivis)中，检测该裸露范围中540-580nm激发光，640-720nm的发射光，采用imagej软件统计荧光分布面积，采用ivis统计荧光强度。结果见图3A。图3A中，BF是指各组给药后拍的明场图。
从图3A可知，三组耳蜗在第1天均可观察到明显的荧光信号从耳蜗圆窗膜开始扩散，GS组的荧光扩散范围于第2天达到峰值，随后停止向外扩散；GelMA组及PGMA组在前3天扩散范围缓慢扩大，于第3天达到峰值；此外，PGMA的扩散范围较GS组和GelMA组均更广，单位面积平均荧光面积更高。
图3B为活体成像仪的观察图及荧光强度统计图。其中，0d指未给药或给药前。
从图3B可知，GelMA组的荧光强度在第2天后高于GS组；PGMA组的荧光强度高于GelMA组；且在第4、5和6天发现，PGMA组的荧光强度显著高于PGMA组和GS组。
体外缓释说明本申请经冷冻干燥后的甲基丙烯酰明胶能实现药物的缓释。
5.2、体内缓释研究
选取健康、听力正常的野生型4周龄C57BL6/J近交系雄性小鼠8只，体重16～18克。将小鼠随机均分成2组，每组4只：①PGMA噪声组；②GS噪声组。
对上述8只小鼠分别使用不同PGMA、GS进行耳蜗圆窗膜Rhodamine B渗透给药。
Rhodamine B渗透给药具体操作为：小鼠麻醉后经耳后入路暴露圆窗膜，分别吸取0.1μL的GelMA、0.1μL的GS、0.1mm3的PGMA置于圆窗龛，封闭听泡，缝合。等待小鼠苏醒，确保状态尚可后放回笼内饲养。
在给药第0、3、6、9、12、15天通过使用小动物活体成像(ivis)技术检测RhodamineB在小鼠给药侧的荧光强度。检测方法和条件同步骤5.1。
从图4A和4B可知，两组小鼠在第3天均可观察到明显的荧光信号；从第6天开始，GS组的荧光强度增加，但在第12天消失；而PGMA组在12天内，没有检测到荧光明显减少，说明本申请的复合材料PGMA在内耳中可持久释放小分子药物。
实施例6对听力损伤导致听力阈值下降的保护作用研究
本实施例6中，通过不同方式给予小鼠药物后，研究其对噪声性听力阈值下降的保护作用，包括如下：
6.1、动物分组
选取健康、听力正常的野生型4周龄C57BL6/J近交系雄性小鼠，体重16～18克。共分为7组：包括如下：
噪声对照组(Noise)：共计8只，小鼠不给于任何药物。
PGMA@NAM组：共15只小鼠，右侧耳蜗圆窗膜给予PGMA@NAM；其中7只小鼠于给药2天后进行噪声暴露，8只小鼠于给药5天后进行噪声暴露。
GS@NAM组：共计14只小鼠，右侧耳蜗圆窗膜给予GS@NAM；其中7只小鼠于给药2天后进行噪声暴露，7只小鼠于给药5天后进行噪声暴露。
GelMA@NAM组：共计13只小鼠，右侧耳蜗圆窗膜给予GelMA@NAM；其中7只小鼠于给药2天后进行噪声暴露，6只小鼠于给药5天后进行噪声暴露。
PGMA@H2O组：共计4只小鼠，右侧耳蜗圆窗膜给予单独复合材料PGMA@H2O，；用以排除手术本身对小鼠听力的影响，于给药5天后进行噪声暴露。复合材料PGMA@H2O的制备方法为：与实施例1不同点在于将步骤3)的NAM替换为水，经冷冻干燥得到。
腹腔给药组(IPNAM)：共计7只小鼠，进行NAM腹腔注射，1000mg/kg/天，注射5天后进行噪声暴露。
口服给药组(oralNAM)：共计9只小鼠，进行NAM口服给药，1000mg/kg/天，口服5天后进行噪声暴露。
PGMA@NAM组、GS@NAM组、GelMA@NAM组、PGMA@H2O组的渗透给药具体操作为：小鼠麻醉后经耳后入路暴露圆窗膜，将吸取0.1μL实施例4中制备的复合材料GS@NAM(复合材料GS@NAM中NAM浓度为20mg/mL))、0.1mm3实施例1中制备的复合材料GelMA@NAM、0.1mm3实施例1中制备的复合材料PGMA@NAM组置于圆窗龛，封闭听泡，缝合。等待小鼠苏醒，确保状态尚可后放回笼内饲养。
噪声暴露方式：将小鼠暴露于频率为8-16kHz，强度为104dB SPL的窄频噪声环境中2小时，期间小鼠可在噪声笼隔间中自由活动。
6.2、检测
通过进行听性脑干反应测试测量小鼠耳蜗听力阈值。于噪声暴露结束后的第3、14天(3dpn、14dpn)通过测量噪声组小鼠左右侧耳蜗的听力阈值(ABR)，检测噪声对照组及噪声打药组的听力阈值改变和突触数量变化来衡量噪声损伤效果以及药物的保护效果。
图5A为给药2天后的小鼠，在噪声暴露结束后的第3天、第14天的ABR。
图5B为给药5天后的小鼠，在噪声暴露结束后的第3天、第14天的ABR。
从图5A可知，对于在给药后2天进行噪声暴露的小鼠，在噪声暴露结束后的第3天、第14天，可以观察到噪声对照组(Noise)的听力阈值上移；而噪声PGMA@NAM打药组、噪声GS@NAM打药组及噪声GelMA@NAM打药组均能抑制听力阈值上移，且与噪声对照组(Noise)相比，能减少20dB SPL左右的听力阈值上移，说明短时间也即给药2天后不同形式的NAM均能起到保护小鼠听力，降低噪声性听力损伤。
从图5B可知，对于在给药后5天进行噪声暴露，在噪声暴露结束后的第3天、第14天，与噪声对照组(Noise)相比，噪声PGMA@NAM打药组能减少20dB SPL左右的听力阈值上移；噪声PGMA打药组、噪声GS@NAM打药组及噪声GelMA@NAM打药组与噪声对照组(Noise)的ABR相近，且远远高于噪声PGMA@NAM打药组，说明这三组均不能保护听力。此外，与噪声对照组(Noise)相比，腹腔给药组(IPNAM)和口服给药组(oranlNAM)的ABR变化也相一致，说明这二组也没有保护听力。
综上可知，复合材料PGMA@NAM对小鼠内耳噪声性听力损伤具有持续保护作用。
实施例7对听力损伤导致突触数量丢失的保护作用研究
本实施例7中，将实施例1得到的复合材料PGMA@NAM给予小鼠后，研究其对噪声引起的突触丢失的保护作用，包括如下：
选取健康、听力正常的野生型4周龄C57BL6/J近交系雄性小鼠8只，体重16～18克。将每只小鼠的左右耳分别作为噪声对照组、噪声打药组。
噪声对照组(Noise)：每只小鼠的左侧耳蜗不给药。
噪声打药组(PGMA@NAM)：选用每只小鼠的右侧耳蜗圆窗膜进行PGMA@NAM给药。
给药方式同实施例6中步骤6.1。
在给药5天后进行噪声暴露。噪声暴露的方式同实施例6中步骤6.1。
其中在噪声暴露结束后第3天，对2组各2只小鼠耳蜗进行取材，置于4％多聚甲醛中在4℃下避光固定组织16小时，之后用0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)进行组织脱钙。随后对小鼠耳蜗进行耳蜗解剖铺片，并进行免疫荧光染色，用Myo7a(红色)标记毛细胞，HSP60(绿色)标记线粒体情况。激光共聚焦显微镜观察计数，观察图见图6A中左图，计数结果见图6A中右图。
另外4只小鼠在噪声暴露结束后第14天，对小鼠耳蜗进行取材，置于4％多聚甲醛中在4℃下避光固定组织16小时，之后用0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)进行组织脱钙。随后对小鼠耳蜗进行耳蜗解剖铺片，并进行免疫荧光染色，用Myo7a(红色)标记毛细胞，Ctbp2(绿色)标记突触情况，DAPI(蓝色)标记细胞核。激光共聚焦显微镜观察计数，观察图见图6B中左图，计数结果见图6B中右图。
从图6A可知，小鼠内耳在噪声暴露结束后的第3天，与噪声对照组(Noise)相比，噪声打药组(PGMA@NAM)的耳蜗中的内毛细胞(inner hair cell，IHC)和螺旋神经元细胞(spiral ganglion neuron，SGN)的线粒体数量增加。说明，本申请的复合材料PGMA@NAM能在噪声条件下提高耳蜗中线粒体的功能，增强线粒体稳态。
从图6B可知，小鼠内耳在噪声暴露结束后的第14天，与噪声对照组(Noise)相比，噪声打药组(PGMA@NAM)的IHC的突触数量可以减少3个/IHC左右的突触丢失。说明，本申请的复合材料PGMA@NAM能提高或抑制因噪声引发的突触数量减少，起到保护作用。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种复合材料，其特征在于，所述复合材料包括如下重量份的制备原料：
光引发剂 1份
可光交联天然高分子材料 1～60份
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体 1～32份。
2.如权利要求1所述的复合材料，其特征在于，所述光引发剂选自苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂、2-羟基-4，-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、四溴荧光素二钠、钌基光引发剂和光引发剂TPO-L中的一种或多种；
和/或，所述烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体选自烟酸、烟酰胺、烟酰胺核糖、烟酰胺单核苷酸和色氨酸中的一种或多种；优选的，为烟酰胺；
和/或，所述可光交联天然高分子材料为甲基丙烯酰化天然高分子材料，所述甲基酰化天然高分子材料为甲基丙烯酰明胶、甲基丙烯酰透明质酸、甲基丙烯酰海藻酸纳、甲基丙烯酰丝素蛋白和甲基丙烯酰硫酸软骨素中的一种或多种；优选的，为甲基丙烯酰明胶。
3.如权利要求1或2所述的复合材料的制备方法，其特征在于，包括如下：
光引发剂和可光交联天然高分子材料在溶剂中反应，与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体混合，光交联，得到所述的复合材料。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～80℃；
和/或，照射交联后，还包括低温孵育、冷冻干燥；
和/或，所述溶剂选自水或PBS；
和/或，所述光交联的时间为30s～1h。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述低温孵育的温度为-60～-100℃；
和/或，所述低温孵育的时间为8～24h；
和/或，所述冷冻干燥的时间为1～5天。
6.一种药物组合物，其特征在于，包含如权利要求1或2所述的复合材料，以及药学上可接受的辅料。
7.如权利要求1或2所述的复合材料或如权利要求6所述的药物组合物在制备预防和/或治疗听力损伤的产品中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述听力损伤为感音神经性听力损伤；
和/或，所述产品通过改善ABR阈值降低和/或耳蜗毛细胞突触数量降低和/或耳蜗线粒体数量降低的症状，从而预防和/或治疗听力损伤。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述感音神经性听力损伤选自如下中的至少一种：耳毒性药物、噪声、遗传性、老年性、代谢性、自身免疫性疾病及肿瘤导致的听力损伤。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述噪声的频率为2～24kHz；优选的，为8～16kHz；
和/或，所述噪声的强度为100～120dB。
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