JP5660094B2 - 併用医薬 - Google Patents
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Description
このような単剤での治療における問題を解決する手段として、異なる作用機序の糖尿病薬を組み合わせる併用療法が検討されている。しかし、上記の単剤使用時の問題点を改善することができる組み合わせは少ない。例えば、スルホニル尿素薬で認められる低血糖発現の副作用は、他の糖尿病治療薬と併用するとさらにリスクが高まることが知られている。また、スルホニル尿素薬やインスリン感受性増強薬で認められる体重増加は、他の糖尿病治療薬と併用しても改善しないことが多い。したがって、良好な血糖コントロールを達成し、かつ、副作用の発現が少ない、複数の医薬の新たな組み合わせが求められている。
)を介して再吸収される。1−チオ−D−グルシトール化合物(特許文献1参照)に代表されるSGLT2阻害剤は、グルコースに低親和性で輸送能の大きいSGLT2の活性を阻害し、種々の動物モデルにおいて尿糖排泄促進に基づく血糖低下作用を示す。
ゼ阻害剤およびGLP−1作動薬からなる群より選ばれる1種以上とを組み合わせてなる医薬に関する報告はなされていない。
本発明はまた、当該医薬を用いた糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法を提供することを課題とする。
(1)(A)一般式(I)
RAは、水素原子、C1−6アルキル基、−ORF、またはハロゲン原子を示し、
RBは、水素原子、水酸基、または−ORFを示し、
RCおよびRDは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、または−ORFを示し、
REは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子で置換されてもよいC1−8アルキル基、(v)−ORF、または(vi)−SRFを示し、
RFは、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を示す]
で表される1−チオ−D−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
(B)ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン
、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびGLP−1作動薬からなる群より選ばれる1種以上、
を組み合わせてなる医薬、
RAは、水素原子、C1−6アルキル基、−ORF、またはハロゲン原子を示し、
RBは、水素原子、水酸基、または−ORFを示し、
RCおよびRDは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、または−ORFを示し、
REは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子で置換されてもよいC1−8アルキル基、(v)−ORF、または(vi)−SRFを示し、
RFは、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を示す]
で表される1−チオ−D−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
(B)ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬またはインスリン感受性増強薬、
を組み合わせてなる、(1)に記載の医薬、
RAは、C1−6アルキル基、またはハロゲン原子を示し、
RBは、水素原子、水酸基、またはC1−6アルコキシ基を示し、
RCおよびRDは水素原子を示し、
REは、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、またはC1−6アルキルチオ基を示す、
である、(1)または(2)に記載の医薬、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−エトキシベンジル)−2−メトキシ
−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトール、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−3−(4−メチルベンジル)フェ
ニル]−1−チオ−D−グルシトール、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−3−[4−(メチルスルファニル
)ベンジル]フェニル]−1−チオ−D−グルシトール、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェ
ニル]−1−チオ−D−グルシトール、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−エチルベンジル)−2−メトキシ−
4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトール、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−3−[4−(プロパン−2−イル
)ベンジル]フェニル]−1−チオ−D−グルシトール、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[2−メトキシ−4−メチル−5−[4−(プロ
パン−2−イル)ベンジル]フェニル]−1−チオ−D−グルシトール、および
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[4−クロロ−5−(4−エチルベンジル)−2
−メトキシフェニル]−1−チオ−D−グルシトール
からなる群より選択される化合物である、(1)〜(3)のいずれかに記載の医薬、
−(4−エトキシベンジル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトールである、(1)〜(4)のいずれかに記載の医薬、
RAは、水素原子、C1−6アルキル基、−ORF、またはハロゲン原子を示し、
RBは、水素原子、水酸基、または−ORFを示し、
RCおよびRDは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、または−ORFを示し、
REは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子で置換されてもよいC1−8アルキル基、(v)−ORF、または(vi)−SRFを示し、
RFは、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を示す]
で表される1−チオ−D−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
(B)ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびGLP−1作動薬からなる群より選ばれる1種以上、
を同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法、
RAは、水素原子、C1−6アルキル基、−ORF、またはハロゲン原子を示し、
RBは、水素原子、水酸基、または−ORFを示し、
RCおよびRDは同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、または−ORFを示し、
REは、(i)水素原子、(ii)ハロゲン原子、(iii)水酸基、(iv)ハロゲン原子で置換されてもよいC1−8アルキル基、(v)−ORF、または(vi)−SRFを示し、
RFは、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基を示す]
で表される1−チオ−D−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
(B)ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬またはインスリン感受性増強薬、
を同時または別々に患者に投与することを含む、(12)に記載の糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法、
スルホン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−2−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの1種または複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、4−フェニルシクロヘキシルアミン、2−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が挙げられる。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明で使用する式(I)で表される1−チオ−D−グルシトール化合物もしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物の製造方法は、WO2006/073197号国際公開公報に開示されている。
式(I)で表される1−チオ−D−グルシトール化合物のうち、好ましい化合物は、優れたSGLT2阻害活性を示す点から、
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−エトキシベンジル)−2−メトキシ
−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IA))、
ニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IB))、
)ベンジル]フェニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IC))、
ニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(ID))、
4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IE))、
)ベンジル]フェニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IF))、
パン−2−イル)ベンジル]フェニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IG))、
−メトキシフェニル]−1−チオ−D−グルシトール(式(IH))である。
ベンジル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトールであり、好ましくはその水和物である。
として市販されているものを用いることができる。
V阻害剤とを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。
は公知の物質であり、市販されているもの等を用いることができる。
本発明の他の1つの態様は、表Aに示すような、有効成分Aもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と有効成分Bとを組み合わせてなる医薬である。当該医薬は、好ましくは糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症のための医薬である。
また、表Aに示すような、有効成分Aもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と有効成分Bとを同時または別々に患者に投与することを含む、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療方法である。
「糖尿病合併症」は、急性合併症および慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖(ケトアシドーシスなど)、高血糖高浸透圧性症候群、乳酸アシドーシス、低血糖、感染症(皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症(糖尿病網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病腎症)、大血管症(脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患)などが挙げられる。
(1)1−チオ−D−グルシトール化合物を0.1〜50mg、好ましくは0.5〜25mg;
(2)ビグアナイド薬を10〜3000mg;
(2−1)メトホルミンを100〜3000mg、好ましくは300〜3000mg;
(2−2)ブホルミンを10〜500mg、好ましくは30〜150mg;
(3)インスリン分泌促進薬を0.5〜2000mg;
(3−1)グリメピリドを0.5〜100mg、好ましくは1〜10mg;
(3−2)グリベンクラミドを0.5〜100mg、好ましくは1〜10mg;
(3−3)アセトヘキサミドを10〜2000mg、好ましくは100〜1000mg;
(3−4)トルブタミドを100〜2000mg、好ましくは300〜2000mg;
(3−5)グリクロピラミドを50〜2000mg、好ましくは100〜500mg;
(3−6)クロールプロパミドを10〜1000mg、好ましくは50〜500mg;
(3−7)グリピザイドを0.5〜2000mg、好ましくは2〜40mg;
(3−8)トラザミドを10〜2000mg、好ましくは50〜500mg;
(3−9)グリクラジドを10〜500mg、好ましくは30〜200mg;
(4)インスリン感受性増強薬を1〜100mg;
(4−1)ピオグリタゾンを1〜100mg、好ましくは10〜50mg;
(5)インスリンを1〜3000単位、好ましくは10〜1000単位;
(6)ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤を1〜300mg;
(6−1)シタグリプチンを1〜300mg、好ましくは20〜100mg;
(6−2)ビルダグリプチンを1〜300mg、好ましくは20〜100mg;
(7)α−グルコシダーゼ阻害剤を0.2〜1000mg;
(7−1)ボグリボースを0.2〜100mg、好ましくは0.5〜10mg;
(7−2)ミグリトールを10〜1000mg、好ましくは100〜500mg;
(7−3)アカルボースを10〜1000mg、好ましくは100〜500mg;
となるように投与することが好ましい。
また、注射剤として投与する場合は、糖尿病患者に対して、1日に
(1)インスリンを1〜100単位、好ましくは4〜100単位;
(2)GLP−1作動薬を0.001〜300mg;
(2−1)リラグルチドを0.1〜10mg、好ましくは0.3〜3mg;
(2−2)エクセナチドを0.001〜0.1mg、好ましくは0.005〜0.05mg;
(2−3)アルビグルチドを0.3〜300mg、好ましくは1〜100mg;
となるように投与することが好ましい。
ビグアナイド薬の投与回数は、2〜3回に分けるのが一般的ある。一方、1−チオ−D−グルシトール化合物は、長時間SGLT2阻害作用を持続させることが可能である。したがって、1日1回投与型の配合剤とするためには、本発明の1−チオ−D−グルシトール化合物に「徐放化されたビグアナイド薬」を組み合わせて使用することが好ましい。
害剤およびGLP−1作動薬からなる群より選ばれる1種以上を0.1〜1000質量部の割合で組み合わせた場合に、個々の薬剤を投与する場合よりも優れた血糖降下作用を得ることが可能である。特に、1−チオ−D−グルシトール化合物1質量部に対して、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン感受性増強薬、インスリン、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤およびGLP−1作動薬からなる群より選ばれる1種以上を0.1〜100質量部で組み合わせることが好ましい。これにより、それぞれの薬剤を単独で投与した場合よりも少量で、充分な効果を得ることができる。また、インスリンの過分泌による低血糖や体重増加を起こさないため、副作用の少ない医薬とすることが可能である。
(製剤例1)錠剤
1錠中に
(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−エトキシベンジル)−2−メトキシ
−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトール(以下、化合物A) 5mg
メトホルミン塩酸塩 500mg
微結晶セルロース 70mg
ヒドロキシプロピルセルロース 25mg
カルボキシメチルスターチナトリウム 30mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
を含む直径13mmの錠剤を得た。
1錠中に
化合物A 5mg
ピオグリタゾン塩酸塩 16.53mg
微結晶セルロース 48mg
乳糖 50mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 14mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
を含む直径7mmの錠剤を得た。
1錠中に
化合物A 5mg
グリメピリド 4mg
微結晶セルロース 61mg
乳糖 50mg
ヒドロキシプロピルセルロース 5mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 14mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
を含む直径7mmの錠剤を得た。
1錠中に
化合物A 5mg
シタグリプチン 50mg
微結晶セルロース 45mg
マンニトール 69mg
ヒドロキシプロピルセルロース 10mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 20mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
を含む直径8mmの錠剤を得た。
試験例1
<試験項目>
糖尿病マウスにおける化合物Aと塩酸メトホルミンとの長期併用効果
<試験方法>
1群8例の雄性db/dbマウス(11週齢、日本クレア株式会社)に化合物A(3mg/kg,1日1回)、ビグアナイド薬である塩酸メトホルミン(50mg/kgおよび150mg/kg,1日2回、シグマアルドリッチジャパン株式会社)を、単独あるいは両薬物を併用して27日間反復経口投与した。正常血糖の対照には、8例のdb/mマウス(11週齢、日本クレア株式会社)を用いた。
GHb変化量(%)を平均値±標準誤差で表し、表1に示した。化合物A 3mg/kgと塩酸メトホルミン 300mg/kgの併用群は、単独投与群よりも顕著なGHb変化量(%)の低下を示した。2元配置分散分析の結果、GHb変化量(%)に対して化合物A 3mg/kg群と塩酸メトホルミン 300mg/kg群の有意な交互作用が認められた。
絶食下血漿グルコース濃度を平均値±標準誤差で表し、Student’s t−testにて比較検定して表2に示した。化合物A 3mg/kgと塩酸メトホルミン 300mg/kgの併用群は、各単独投与群よりも顕著な絶食下血漿グルコース濃度の低下を示した。
非絶食下の血漿インスリン(IRI)濃度変化量を平均値±標準誤差で表し、Student’s t−testにて比較検定して表3に示した。化合物A 3mg/kgと塩酸メトホルミン 300mg/kgの併用群は、血漿IRI濃度の低下に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。
§: P<0.05 vs. 塩酸メトホルミン 100mg/kg群
†: P<0.05 vs. 化合物A 3mg/kg群
##: P<0.01 vs. 塩酸メトホルミン 300mg/kg群
<試験項目>
糖尿病マウスにおける化合物Aとグリピザイドとの併用効果
<試験方法>
ICRマウス(チャールス・リバー株式会社)に高脂肪食(D12492、Research Diets, Inc.)を3週間負荷した後に、ストレプトゾシン(シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下STZ)を腹腔内投与して糖尿病を発症させた。1群11〜12例の高脂肪食負荷STZ誘発糖尿病マウス(15週齢)に非絶食下で化合物A(1mg/kg)、インスリン分泌促進薬であるグリピザイド(10mg/kg、シグマアルドリッチジャパン株式会社)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、血漿グルコース濃度の測定は、自己検査用グルコース測定器(メディセーフ ミニ GR−102、テルモ株式会社)を用い、GOD比色法によって行った。
<結果>
薬物投与後8時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、Welch t−testにて比較検定して表4に示した。化合物Aとグリピザイドとの併用群は、各単独投与群と比較して顕著なΔ血漿グルコースAUCの低下を示した。
<試験項目>
糖尿病マウスおよび正常マウスにおける化合物Aとグリメピリドとの併用効果
<試験方法>
1群10例の雌性KKAyマウス(糖尿病マウス;4週齢、日本クレア株式会社)および雌性C57BLマウス(正常マウス;4週齢、日本クレア株式会社)に非絶食下で化合物A(10mg/kg)、インスリン分泌促進薬であるグリメピリド(0.5mg/kg、シグマアルドリッチジャパン株式会社)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、血漿グルコース濃度の測定は、自己検査用グルコース測定器(グルテストNeoスーパー 株式会社三和化学研究所)を用い、GDH電極法によって行った。
<結果>
薬物投与後3時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表5および表6に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとグリメピリドの主効果および交互作用を検定した。KKAyマウス(糖尿病マウス)では、化合物Aとグリメピリドとの併用群は単独投与群と比較して顕著なΔ血漿グルコースAUCの低下を示した。一方、正常血糖C57BLマウス(正常マウス)では、化合物Aとグリメピリドとの併用群はグリメピリド単独投与群と同等のΔ血漿グルコースAUCの低下を示した。すなわち、正常血糖動物において化合物Aをグリメピリドと併用した場合、グリメピリドの血糖低下作用が増強されることは無かった。以上の結果より、化合物Aとグリメピリドの併用では副作用である低血糖の軽減が期待出来ると考えられた。
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果: P<0.0001
化合物A 10mg/kg群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散分
析)
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果: P<0.0001
化合物A 10mg/kg群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散分
析)
<試験項目>
糖尿病マウスにおける化合物Aとグリメピリドとの長期併用効果
<試験方法>
1群7または8例の雌性KKAyマウス(4週齢、日本クレア株式会社)に化合物A(0.03%混餌、自由摂取)、インスリン分泌促進薬であるグリメピリド(0.5mg/kg、1日1回、シグマアルドリッチジャパン株式会社)を単独あるいは両薬物を併用して8週間反復経口投与した。
4週および8週目に、非絶食下で薬物投与1時間後に尾静脈より採血を行った。血漿グルコース濃度の測定は、自己検査用グルコース測定器(グルテストNeoスーパー、株式会社三和化学研究所)を用い、GDH電極法によって行った。また、反復投与開始前、投与4週および8週目の各日に体重測定を行った。
<結果>
反復投与4週および8週目の血漿グルコース濃度を平均値±標準誤差で表し、表7および表8に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとグリメピリドの主効果および交互作用を検定した。反復投与4週および8週目とも、化合物Aとグリメピリドとの併用群は各単独投与群に比較して顕著な血漿グルコース濃度の低下を示した。
反復投与開始前からの体重変化率(%)を平均値±標準誤差で表し、Dunnet’s
testにて検定して表9および表10に示した。グリメピリドを投与した病態マウスでは反復投与4週、8週目とも病態対照マウスに比べて体重が上昇傾向であるのに対し、化合物Aまたは両薬物を併用投与した病態マウスでは、病態対照マウスに比較して有意な体重の減少が認められた。
以上の結果より、グリメピリドと化合物Aの併用により、血漿グルコース濃度が顕著に低下すると共に、グリメピリドの体重増加が抑制されたことから、グリメピリドの副作用の軽減が期待出来ると考えられた。
化合物A 0.03%混餌群の主効果: P<0.05
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果: P<0.001
化合物A 0.03%混餌群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散
分析)
化合物A 0.03%混餌群の主効果:P<0.0001
グリメピリド 0.5mg/kg群の主効果:P<0.0001
化合物A 0.03%混餌群とグリメピリド 0.5mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散
分析)
<試験項目>
糖尿病マウスにおける化合物Aとグリベンクラミドとの併用効果
<試験方法>
ICRマウス(チャールス・リバー株式会社)に高脂肪食(D12492、Research Diets, Inc.)を3週間負荷した後に、ストレプトゾシン(シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下STZ)を腹腔内投与して糖尿病を発症させた。1群10〜12例の高脂肪食負荷STZ誘発糖尿病マウス(12週齢)に非絶食下で化合物A(1mg/kg)、インスリン分泌促進薬であるグリベンクラミド(10mg/kg、シグマアルドリッチジャパン株式会社)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った。
<結果>
薬物投与後8時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表11に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとグリベンクラミドの主効果および交互作用を検定した。化合物Aとグリベンクラミドとの併用群は、単独投与群と比較して顕著なΔ血漿グルコースAUCの低下を示した。
グリベンクラミド 10mg/kg群の主効果: P<0.05
化合物A 1mg/kg群とグリベンクラミド 10mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散
分析)
<試験項目>
糖尿病マウスにおける化合物Aとピオグリタゾンとの長期併用効果
<試験方法>
1群8例の雄性db/dbマウス(7週齢、日本クレア株式会社)に化合物A(3mg/kg,1日1回)、インスリン感受性増強薬であるピオグリタゾン(10mg/kg,1日1回、シグマアルドリッチジャパン株式会社)を、単独あるいは両薬物を併用して27日間反復経口投与した。正常血糖の対照には、8例のdb/mマウス(7週齢、日本クレア株式会社)を用いた。
投与開始前および27日間の反復投与後に、非絶食下で尾静脈より採血を行い、遠心分離して血球画分および血漿を得た。血球画分を溶血処理した後、糖化ヘモグロビン(GHb)値の測定は自動グリコヘモグロビン分析計(東ソー株式会社)を用い、アフィニティーカラムクロマトグラフィー法によって行った。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った。血漿インスリン濃度の測定は、インスリン測定用キット(レビス:インスリン−マウス[Hタイプ]およびインスリン−マウス[Tタイプ]、株式会社シバヤギ)を用い、酵素免疫測定法によって行った。
<結果1>
GHb変化量(%)を平均値±標準誤差で表し、表12に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとピオグリタゾンの主効果および交互作用を検定した。化合物Aとピオグリタゾンとの併用群は各単独投与群と比較して顕著なGHb変化量(%)の低下を示した。
化合物A 3mg/kg群の主効果: P<0.0001
ピオグリタゾン 10mg/kg群の主効果: P<0.0001
化合物A 3mg/kg群とピオグリタゾン 10mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散分
析)
<結果2>
非絶食下血漿グルコース濃度を平均値±標準誤差で表し、表13に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとピオグリタゾンの主効果および交互作用を検定した。化合物Aとピオグリタゾンの併用群は、各単独投与群よりも顕著な非絶食下血漿グルコース濃度の低下を示した。
ピオグリタゾン 10mg/kg群の主効果: P<0.0001
化合物A 3mg/kg群とピオグリタゾン 10mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散分
析)
<結果3>
非絶食下の血漿インスリン(IRI)濃度変化量を平均値±標準誤差で表し、表14に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとピオグリタゾンの主効果および交互作用を検定した。化合物Aとピオグリタゾンとの併用群は、非絶食下血漿IRI濃度変化量に対して顕著な増加を示した。2元配置分散分析の結果、非絶食下血漿IRI濃度変化量に対して化合物Aおよびピオグリタゾンの有意な交互作用が認められた。以上の結果から、化合物Aとピオグリタゾンの併用により各単独投与群と比較して優れた血糖コントロールが得られ、糖毒性による膵β細胞の疲弊を相乗的に抑制すると考えられた。
化合物A 3mg/kg群の主効果: P=0.2101
ピオグリタゾン 10mg/kg群の主効果: P<0.001
化合物A 3mg/kg群とピオグリタゾン 10mg/kg群の交互作用: P<0.01(2元配置分散分析)
<試験項目>
糖尿病ラットにおける化合物Aとインスリンとの併用効果
<試験方法>
SDラット(7週齢、チャールス・リバー株式会社)にストレプトゾシン(シグマアルドリッチジャパン株式会社、以下STZ)を腹腔内投与して糖尿病を発症させた。STZ誘発糖尿病ラット(8週齢)にインスリン徐放剤(1ペレット、Linplant;LinShin Canada、Inc.)の皮下植え込み術あるいは擬似手術を施し、1週間後に非絶食下で化合物A 1mg/kgを単回経口投与した。経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GO
D法によって行った。
<結果>
薬物投与後8時間までの血漿グルコース濃度曲線下面積(血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表15に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとインスリンの主効果および交互作用を検出した。化合物Aとインスリンとの併用群は単独投与群と比較して顕著な血漿グルコースAUCの低下を示した。
<試験項目>
糖尿病ラットにおける化合物Aとシタグリプチンとの併用効果
<試験方法>
1群8例の雄性Zucker fattyラット(10週齢)に絶食後、化合物A(1mg/kg)、DPP−IV阻害剤であるシタグリプチン(0.3mg/kg)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与1時間後にグルコース溶液(2g/kg)を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った。
<結果>
グルコース負荷後120分までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表16に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとシタグリプチンの主効果および交互作用を検定した。Zucker fattyラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Aとシタグリプチンとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。
化合物A 1mg/kg群の主効果:P<0.001
シタグリプチン 0.3mg/kg群の主効果:P<0.05
化合物A 1mg/kg群とシタグリプチン 0.3mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散分析)
<試験項目>
糖尿病ラットにおける化合物Aとビルダグリプチンとの併用効果
<試験方法>
1群8例の雄性Zucker fattyラット(15週齢)に絶食後、化合物A(1mg/kg)、DPP−IV阻害剤であるビルダグリプチン(3mg/kg)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与1時間後に、グルコース溶液(2g/kg)を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った
<結果>
グルコース負荷後120分までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表17に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとビルダグリプチンの主効果および交互作用を検定した。Zucker fattyラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Aとビルダグリプチンとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。
<試験項目>
糖尿病ラットにおける化合物Aとボグリボースとの併用効果
<試験方法>
1群6例の雄性Zucker fattyラット(10週齢)に絶食後、化合物A(1mg/kg)、α−グルコシダーゼ阻害剤であるボグリボース(0.1mg/kg)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与1分後に可溶性デンプン溶液(2g/kg)を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った。
<結果>
グルコース負荷後120分までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースA
UC)を平均値±標準誤差で表し、表18に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとボグリボースの主効果および交互作用を検定した。Zucker fattyラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Aとボグリボースとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。
<試験項目>
糖尿病ラットにおける化合物Aとミグリトールとの併用効果
<試験方法>
1群6例の雄性Zucker fattyラット(9週齢)に絶食後、化合物A(0.5mg/kg)、α−グルコシダーゼ阻害剤であるミグリトール(3mg/kg)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与1分後に、可溶性デンプン溶液(2g/kg)を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った。
<結果>
グルコース負荷後120分までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表19に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとミグリトールの主効果および交互作用を検定した。Zucker fattyラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Aとミグリトールとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。
ミグリトール 3mg/kg群の主効果: P<0.0001
化合物A 0.5mg/kg群とミグリトール 3mg/kg群の交互作用: 有意差無し(2元配置分散分析)
<試験項目>
糖尿病ラットにおける化合物Aとアカルボースとの併用効果
<試験方法>
1群6例の雄性Zucker fattyラット(11週齢)に絶食後、化合物A(1mg/kg)、α−グルコシダーゼ阻害剤であるアカルボース(1mg/kg)を、単独あるいは両薬物を併用して単回経口投与した。投与1分後に、可溶性デンプン溶液(2g/kg)を経口投与し、経時的に尾静脈より採血を行い、遠心分離して血漿を得た。血漿グルコース濃度の測定は、グルコース測定キット(グルコースCIIテストワコー、和光純薬工業株式会社)を用い、ムタロターゼ・GOD法によって行った。
<結果>
グルコース負荷後120分までの血漿グルコース濃度曲線下面積(Δ血漿グルコースAUC)を平均値±標準誤差で表し、表20に示した。2元配置分散分析にて、化合物Aとアカルボースの主効果および交互作用を検定した。Zucker fattyラットでは、経口グルコース負荷後に血漿グルコース濃度上昇が認められ、耐糖能異常を示した。化合物Aとアカルボースとの併用群は、グルコース負荷後の血漿グルコース濃度の上昇に対して各単独投与群よりも顕著な抑制効果を示した。
Claims (6)
- (A)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−エトキシベンジル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトールもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、
(B)メトホルミンとの組み合わせを特徴とする医薬。 - メトホルミンが、塩酸メトホルミンの形で存在する、請求項1に記載の医薬。
- (A)(1S)−1,5−アンヒドロ−1−[5−(4−エトキシベンジル)−2−メトキシ−4−メチルフェニル]−1−チオ−D−グルシトールもしくはその製薬学的に許容される塩またはそれらの水和物と、(B)メトホルミンとが同時または別々に患者に投与されることを特徴とする、糖尿病、糖尿病関連疾患または糖尿病合併症の予防または治療用である、医薬。
- メトホルミンが、塩酸メトホルミンの形で存在する、請求項3に記載の医薬。
- 糖尿病が2型糖尿病である、請求項3または4に記載の医薬。
- 糖尿病合併症が、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害、脳血管障害、虚血性心疾患、または末梢動脈疾患である、請求項3〜5のいずれか1項に記載の医薬。
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