MX2014014316A - Método de reducción de peso. - Google Patents
Método de reducción de peso.Info
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Abstract
La presente divulgación se refiere de manera general al uso de metazolamida en terapia. La divulgación se refiere de manera particular a la regulación de la homeostasis de la glucosa y la reducción de la masa corporal en pacientes que padecen de o son susceptibles a enfermedades y condiciones asociadas, en las que se involucran o implican niveles de glucosa sanguínea indeseablemente elevados, tales como diabetes, síndrome X, hiperglicemia, enfermedad vascular y enfermedad renal. La presente divulgación se refiere además a compuestos y agentes y composiciones de los mismos, para uso en métodos de tratamiento.
Description
MÉTODO DE REDUCCIÓN DE PESO
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente divulgación se refiere en general al uso de metazolamida en terapia. La divulgación se refiere en forma particular a la reducción de la masa corporal en pacientes que padecen de o son susceptibles a enfermedades y condiciones asociadas, en las que están involucrados o implicados niveles de glucosa sanguínea indeseablemente altos. La presente divulgación se refiere además a compuestos y agentes y composiciones de los mismos para usar en terapia.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La referencia de esta descripción a cualquier publicación anterior (o información derivada de la misma), o cualquier otra materia que es conocida, no es, o no deberá ser tomada como un reconocimiento o admisión o cualquier forma de sugerencia de que la publicación anterior (o información derivada de la misma) o materia conocida forma parte del conocimiento general común en el campo del esfuerzo al que se refiere esta descripción.
La glucosa es la fuente de energía preferida del cuerpo. La glucosa sanguínea se deriva de una combinación de la
glucosa absorbida de la dieta y la glucosa producida por el hígado y liberada en la corriente sanguínea (producción de glucosa hepática). Una vez que entra en la corriente sanguínea, la glucosa requiere la asistencia de insulina para entrar en las células hepáticas, musculares y adiposas para que sean almacenadas o utilizadas. Otra acción principal de la insulina es suprimir la producción de glucosa hepática. En un individuo saludable, la homeostasis de la glucosa se controla principalmente mediante la insulina. Como los niveles de glucosa sanguínea suben, tal como después de comer, las células b especializadas en el páncreas liberan insulina que suprime la producción de glucosa hepática y promueve la captación de glucosa, el metabolismo intracelular y la síntesis de glicógeno mediante los tejidos diana del cuerpo. De este modo, en individuos saludables, las concentraciones de glucosa sanguínea están estrictamente controlados, típicamente en el rango de 80-110 mg/dl. Sin embargo, cuando el páncreas produce una respuesta inadecuada de insulina, las células diana no responden apropiadamente a la insulina producida, esto da como resultado una rápida acumulación de glucosa en la corriente sanguínea (hiperglicemia).
Los altos niveles de glucosa sanguínea pueden causar con el tiempo enfermedad cardiovascular, daño en la retina,
insuficiencia renal, daño nervioso, disfunción eréctil y gangrena (con riesgo de amputación). Además, en ausencia de glucosa disponible, las células se convierten en grasas como una fuente alternativa de energía. Las cetonas resultantes, un producto de hidrólisis de grasas, pueden acumularse en la corriente sanguínea instigando hipotensión y shock, coma e incluso la muerte.
La diabetes es un desorden metabólico caracterizado por niveles de glucosa sanguínea crónicamente elevados (mayores de aproximadamente 126 mg/dL o 7.0 mmol/L) de su secreción inadecuada de insulina (diabetes Tipo 1) y/o una respuesta inadecuada o sensibilidad de los tejidos corporales a la acción de la insulina (diabetes Tipo 2). Una de las características de diagnóstico primario de la diabetes es la pérdida del individuo del control sobre la homeostasis de la glucosa, de modo que los niveles de glucosa sanguínea pospandrial permanecen elevados después de las comidas y pueden permanecer altos durante periodos prolongados de tiempo. La diabetes se puede caracterizar por hiperglicemia persistente, poliurea, polidipsia y/o hiperfagia, complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía, y complicaciones macrovasculares, tales como hiperlipidema e hipertensión que pueden conllevar a la ceguera, enfermedad renal de etapa
terminal, amputación de un miembro e infarto de miocardio. Los altos niveles de glucosa sanguínea y la resistencia a la insulina también están asociados con la enfermedad de hígado graso, la cual puede avanzar a inflamación crónica, fibrosis y cirrosis.
Los tres tipos más comunes de diabetes son tipo 1, tipo 2 y gestacional.
La diabetes tipo 1, conocida como diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), o diabetes de comienzo juvenil, da cuenta de 10-15% de todos los casos de diabetes. Más comúnmente se diagnostica en niños y adolescentes pero puede ocurrir en adultos jóvenes también. Se caracteriza por la destrucción de las células b que da como resultado una pérdida de la función secretora de insulina. La mayoría de casos se refieren a una destrucción autoinmune de células b. El tratamiento es vía inyección de insulina y se tiene que continuar de manera indefinida.
La diabetes tipo 2, conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) o diabetes de inicio tardío, los niveles de insulina son inicialmente normales pero las células diana del cuerpo pierden su capacidad de respuesta a la insulina. Esto se conoce como resistencia a la insulina o insensibilidad a la insulina. Para compensar esta resistencia, el páncreas segrega insulina en exceso. Con el
tiempo, el páncreas se torna menos capaz de producir suficiente insulina, dando como resultado una hiperglicemia crónica. Los síntomas iniciales de la diabetes tipo 2 son típicamente más suaves que para el tipo 1 y las condiciones pueden no ser diagnosticadas durante varios años antes de observar síntomas más graves. Se considera que el estilo de vida (el tabaquismo, la mala alimentación y la inactividad) es el principal determinante de la incidencia de la diabetes tipo 2, aunque una predisposición genética aumenta el riesgo de desarrollar esta enfermedad.
La diabetes gestacional se presenta en aproximadamente 2-5% de todos los embarazos. Es temporal, pero de no ser tratada puede causar complicaciones fetales. La mayoría de las personas que la padecen se recuperan por completo después del parto. Sin embargo, una proporción de mujeres que desarrollan la diabetes gestacional llegan a desarrollar diabetes tipo 2.
Otras causas menos comunes de la diabetes incluyen defectos genéticos en las células b, resistencia a la insulina genéticamente relacionada, enfermedades del páncreas, defectos hormonales, mala nutrición e influencias de productos químicos o fármacos.
La intolerancia a la glucosa y la alteración de la glucosa en ayunas, son estados diabéticos previos al tipo 2,
estrechamente relacionados al tipo 2, y se presentan cuando el nivel de glucosa sanguínea es mayor que el normal, pero no suficientemente alto para ser clasificado como diabetes (aproximadamente 100-125 mg/dL; 5.6-6.9 mmol/L). Como con la diabetes tipo 2, el cuerpo produce insulina pero en una cantidad insuficiente o los tejidos diana son insensibles a la insulina producida.
La intolerancia a la glucosa, la alteración de la glucosa en ayunas y la resistencia a la insulina son componentes del Síndrome X, también conocido como Síndrome de Resistencia a la Insulina (SRI) o síndrome metabólico, que es un conjunto de factores de riesgo para las enfermedades del corazón que también incluyen: obesidad, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, colesterol HDL bajo, hiperisulinemia, hiperglicemia e hipertensión. Por lo tanto es aparente que la resistencia a la insulina, o insensibilidad, puede jugar un papel significativo en la diabetes y otras condiciones relacionadas con la hiperglicemia.
La prevalencia de la diabetes tipo 2 tiene más del doble en las últimas 2 décadas y continúa creciendo a un ritmo alarmante. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que 346 millones de personas en todo el mundo padecen la diabetes tipo 2 (aproximadamente 4.9% de la población mundial) con por lo menos 50% de la población diabética
inconsciente de su condición (Organización Mundial de la
Salud. Fact sheet N° 312 Agosto 2011, (www.who.int)). Se calcula que otros 7 millones de personas serán diabéticas cada año. El aumento de la incidencia de la diabetes a nivel mundial es una preocupación particular en niños: la diabetes tipo 2 fue diagnosticada en 1-2% de los niños hace 30 años, pero da cuenta de hasta 80% de los casos de diabetes pediátrica reportados hoy en dia. La India tiene el número más alto de personas diabéticas, seguido por China, los Estados Unidos de Norteamérica, Rusia y Alemania.
Aproximadamente 1.7 millones de australianos (7.5% de la población) tienen diabetes tipo 2 y 275 adultos australianos se vuelven diabéticos cada dia. Otros 2 millones de australianos tiene pre-diabetes y están en riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (Diabetes Australia - Vic (www.diabetesvic.org.au/health-professionals/diabetes-facts)). En los Estados Unidos de Norteamérica, un aproximado de 25.8 millones de personas (8.3% de la población) tienen diabetes y otros 79 millones son prediabéticos (U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention (2011). Hoja informativa nacional de diabetes: cálculos nacionales e información general sobre diabetes y pre-diabetes en los Estados Unidos de Norteamérica (www.cdc.gov/diabetes)). 1.9
millones de nuevos casos de diabetes en adultos son diagnosticados en los Estados Unidos de Norteamérica cada año y por lo menos una predicción ha indicado que el actual crecimiento de la diabetes diagnosticada y no diagnosticada que representa el 50% de la población norteamericana podría ser diabética o pre-diabética para el 2020 (United Health Group's Center for Health Refor & Modernization. The United States of Diabetes. Documento de trabajo 5. Noviembre de 2010). Los costos económicos de la diabetes y las condiciones relacionadas son dramáticos. Los costos directos e indirectos estimados de la diabetes para el sistema australiano del cuidado de la salud se calculan que son por lo menos AUD 3 mil millones (dólares australianos). Esto se ve empequeñecido por los Estados Unidos de Norteamérica, donde los costos directos de la diabetes se calcularon en US $ 116 mil millones en el 2007, representando los costos indirectos un adicional de US $ 58 mil millones. Si el aumento predicho en la incidencia de la diabetes en los Estados Unidos de Norteamérica continúa, los costos del cuidado de la salud podrían alcanzar los US $ 3.35 trillones (por lo menos 10% del gasto total en salud).
La diabetes tipo 2 se trata de manera ideal mediante la modificación del estilo de vida, particularmente dieta y ejercicio. Estudios clínicos y epidemiológicos exhaustivos
g
han demostrado que la pérdida de peso de 5-11 kg puede reducir el riesgo de diabetes en 50% y la pérdida de peso de > 10 kg se asocia con 30-40% de disminución de las muertes relacionadas con la diabetes. La pérdida de peso de 20-30 kg es curativa de la diabetes y la hipertensión en muchos pacientes (Labib M., (2003) The investigation and management of obesity. J Clin Pathol . 56: 17-25).
Desafortunadamente, la mayoría de pacientes no pueden dichas modificaciones del estilo de vida y se requiere intervención farmacológica para un control adecuado de la glucosa. Las pautas internacionales de tratamiento incluyen ahora metformina con dieta y ejercicio como terapia de primera línea para la diabetes tipo 2 (Inzucchi SE et al . (2012) Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 35: 1364-79; publicación electrónica antes de la impresión,
19 de abril de 2012). La naturaleza multifactorial de la patología de la diabetes significa que la mayoría de pacientes progresará a la terapia de combinación para mantener el control efectivo de la glucosa durante su vida. Si la metformina y la modificación del estilo de vida son insuficientes para establecer un control de la glucosa, se
indica adición de sulfonilurea, inhibidor de DPP4 (tal como sitagliptina), agonista de GLP-1 (tal como liraglutido) (segunda linea) o tres combinaciones de fármaco (tercera linea). Como segunda terapia se había recomendado previamente la tiazolidindiona (ZD) sensibilizador de insulina rosiglitazona y pioglitazona; sin embargo, preocupaciones de seguridad significativas han limitado seriamente su uso actual. A los pacientes que no pueden mantener el control de la glucosa con terapias de combinación se les requerirá que finalmente usen insulina. Si bien la insulina se ha considerado previamente como la última línea de la terapia contra la diabetes, los médicos se han visto más dispuestos a añadir insulina basal como una terapia de segunda línea.
Los tratamientos actuales contra la diabetes están a menudo limitados por escasos perfiles de seguridad. La etformina de la terapia de primera línea causa efectos secundarios gastrointestinales que incluyen diarrea limitada por la dosis. Las sulfonilureas de la terapia de segunda línea (que aumenta la secreción de insulina), junto con meglitinidas, pueden causar hipoglicemia peligrosa y acelerar la destrucción de la célula b pancreática. Las sulfonilureas, las meglitinidas y la metformina están todas sujetas a la tolerancia y pérdida de eficacia con el tiempo.
Los sensibilizadores de insulina TZD se han asociado con un edema grave, aumento de peso, fracturas óseas, efectos secundarios cardiovasculares (incluyendo un mayor riesgo por infarto de miocardio), cáncer de vejiga y mayor riesgo de edema macular diabético. Se han dado avisos de seguridad para la sitagliptina inhibidora de DPP4 respecto a la pancreatitis aguda y la reacción alérgica potencialmente fatal Síndrome de Stevens-Johnson. Se ha demostrado que la molécula relacionada vildagliptina eleva los niveles de enzima hepáticas. El tratamiento con la exenatida agonista de GLP-1 puede causar náusea, pancreatitis e hipoglicemia.
El desarrollo de anticuerpos para exenatida también puede limitar su utilidad en algunos pacientes. La liraglutida agonista de GLP-1 tiene una alta incidencia de efectos secundarios (incluyendo náusea y vómito) y causa tumores de la célula C de la tiroides dependiente de la dosis y dependiente de la duración del tratamiento a exposiciones clínicamente relevantes en ratas y ratones. El costo también es un asunto significativo con terapias más nuevas. Por ejemplo, la sitagliptina no es más efectiva que la metformina en niveles de glucosa sanguínea decrecientes pero es 20 veces más costoso (VanDeKoppel S et al. (2008) Managed care perspective on three new agents for type 2 diabetes. J Manag
Care Pharm 14: 363-80).
Las limitaciones identificadas para las actuales medicinas para la diabetes sin insulina significa que hay una necesidad apremiante en desarrollar nuevas terapias efectivas en el costo con perfiles mejorados de seguridad y eficacia; alto cumplimiento del paciente; y potencial para mantener/mejorar la función de la célula b y retardar la insuficiencia del tratamiento secundario. Hay una necesidad particular de nuevos sensibilizadores de insulina seguros para reemplazar las TZDs. Además, hay un mandato terapéutico y regulador para las nuevas terapias de diabetes para entregar las mejoras en parámetros de salud en clave, de manera ideal reducciones de peso corporal y mejoras de la salud cardiovascular (US FDA. Guidance for Industry: Diabetes Melitus - Evaluating cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. Diciembre 2008). Recientemente, la WO 2008/089521 divulgó el uso de metazolamida (una medicina originalmente aprobada para tratar glaucoma) para el tratamiento de la diabetes y otras condiciones pre-diabéticas. Los estudios preclinicos han establecido que la metazolamida es una nueva clase de sensibilizador de insulina. La presente divulgación describe un efecto novedoso e inesperado de la metazolamida para reducir el peso corporal en pacientes con diabetes.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se ha observado ahora sorprendentemente que cuando un paciente ha comenzado previamente un tratamiento con un agente antidiabético, tal como metformina, la posterior co administración de metazolamida da como resultado una pérdida de peso adicional e inesperado. Sorprendentemente, este efecto no se observó en pacientes que no hablan estado usando previamente agentes antidiabéticos. La presente divulgación se refiere al uso de metazolamida para conseguir pérdida de peso en pacientes establecidos en un tratamiento antidiabético o regulador de la glucosa sanguínea. En algunas modalidades, el uso de metazolamida puede por lo tanto ser ventajosamente un tratamiento coadyuvante útil para pacientes ya establecidos en un tratamiento con agente antidiabético, mejorando la resistencia a la insulina, aumentando el control de la glucosa sanguínea y reduciendo la masa corporal. Una reducción de la masa corporal puede permitir una reducción de las dosis requeridas de medicinas antidiabéticas u otras medicinas terapéuticas.
De este modo, la presente divulgación se refiere a un método para conseguir pérdida de peso en un paciente que ha comenzado previamente y que se somete a un tratamiento con un agente antidiabético, comprendiendo dicho método la etapa de administrar además metazolamida a dicho paciente.
En una modalidad adicional, la divulgación se refiere a un método para conseguir pérdida de peso en pacientes que comprende:
(i) comenzar el tratamiento coj un agente antidiabético;
(íi) continuar el tratamiento con el agente antidiabético; y
(iii) comenzar posteriormente el tratamiento adicional con metazolamida.
En algunas modalidades, el tratamiento con metazolamida se comienza una vez que los niveles de glucosa sanguínea del paciente son establecidos por el agente antidiabético.
La divulgación se refiere además a la metazolamida para conseguir pérdida de peso en un paciente que ha comenzado previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético.
La presente divulgación se refiere además a composiciones para conseguir pérdida de peso en un paciente que ha comenzado previamente y que se somete a un tratamiento con un agente antidiabético, comprendiendo dicha composición metazolamida, junto con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
La presente divulgación se refiere además al uso de metazolamida en la elaboración de un medicamento para
conseguir pérdida de peso en un paciente que ha comenzado previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético.
La presente divulgación se refiere además a una combinación para usar en la realización de la pérdida de peso en un paciente que ha comenzado previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético, comprendiendo dicha combinación metazolamida y un agente antidiabético.
En algunas modalidades, la metazolamida se administra en una cantidad menor de 100 mg al día, tal como 90, 80, 70, 60 o 50 mg al dia.
En algunas modalidades, el agente antidiabético es un sensibilizador de insulina, tal como metformina, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En algunas modalidades, la metazolamida y los agentes antidiabéticos se administran oralmente, ya sea simultánea o separadamente.
En algunas modalidades, el paciente tiene un IMC de por lo menos 25.
En algunas modalidades, el paciente tiene una medida de la cintura de más de 94 cm (hombres adultos) o mayor de 80 cm
(mujeres adultas).
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 ilustra gráficamente el efecto del tratamiento contemporáneo con metazolamida para reducir el peso corporal de los pacientes con diabetes que han estado estables con metformina durante por lo menos 3 meses antes del tratamiento con metazolamida. Los pacientes tratados con metazolamida y metformina perdieron 2% de su peso corporal inicial durante el periodo de estudio de 24 semanas mientras que el peso corporal de los pacientes tratados con metformina y placebo no cambió significativamente. Sorprendentemente, no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con metazolamida y placebo que no estuvieron usando metformina. Todos estos pacientes de diabetes nuevamente diagnosticados perdieron cantidades equivalentes de peso mediante modificación de la dieta.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En toda esta descripción y las reivindicaciones que siguen, salvo que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden" y las variaciones tales como "comprende" serán entendidas que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros.
Las formas singulares de "un" "una" y "el/la" incluyen aspectos pluales salvo que el contexto indique claramente lo contrario.
El término "invención" incluye todos los aspectos, modalidades y ejemplos como se describen aquí.
La metazolamida está aprobada para usarse en el tratamiento de condiciones oculares donde es probable que la reducción de la presión intraocular sea de beneficio terapéutico, tal como glaucoma crónica de ángulo abierto, glaucoma secundaria, y de manera previa a la operación en glaucoma aguda de ángulo cerrado donde se desea disminuir la presión intraocular antes de la cirugía. Aunque comúnmente descrito como un diurético, solamente tiene una actividad diurética débil y transitoria, y el etiquetado del producto establece específicamente que no debe usarse como diurético. La metazolamida ejerce su efecto en condiciones oculares mediante la inhibición de la anhidrasa carbónica enzimática; sin embargo, este no parece ser el mecanismo responsable para su actividad como sensibilizador de la insulina en la diabetes. La dosis que reduce la presión intraocular terapéuticamente efectiva (inhibidor de la anhidrasa carbónica) de metazolamida está en el rango de 50 mg a 100-150 mg, 2 o 3 veces diariamente, es decir, de 100-450 mg al día. Cierta acidosis metabólica y desequilibrio
electrolítico pueden ocurrir con el uso de cantidades efectivas de inhibidor de anhidrasa carbónica, pero la excesiva acidosis que, puede conllevar a un complejo de síntomas de malestar, fatiga, pérdida de peso, depresión anorexia, puede presentarse incluso en cantidades de dosificación en el extremo inferior del rango de dosificación estándar (Epstein y Grant, Arch. Opthamol . , 95, 1380, 1977).
De acuerdo con la divulgación, la metazolamida se administra en una cantidad efectiva para reducir el peso corporal de acuerdo con un régimen de dosificación deseado. En algunas modalidades, la cantidad administrada también es suficiente para reducir los niveles elevados de glucosa sanguínea o mantener los niveles de glucosa sanguínea normales o deseados, por ejemplo, de una manera sinérgica o aditiva con el agente antidiabético. En algunas modalidades, los efectos de reducción del peso corporal de la metazolamida como se divulga aquí se pueden conseguir mediante cantidades de dosificación de modo que evitan o minimizan de manera clínicamente significativa la inhibición de la anhidrasa carbónica, tal como la requerida para el tratamiento terapéutico de las condiciones oculares, y también las dosificaciones usadas para evitar o minimizar de manera clínicamente significativa que se puede asociar con los regímenes estándar de dosificación efectiva del inhibidor de
anhidrasa carbónica. De este modo, en algunas modalidades, la metazolamida se administra ventajosamente a una velocidad de dosificación de menos de 100 mg al dia. En otras modalidades, la metazolamida se administra a una velocidad de dosificación de aproximadamente 90, 80 o 75 mg o menos al dia, o aproximadamente 50 mg o menos al dia. En incluso otras modalidades, la metazolamida se administra a una velocidad de dosificación de aproximadamente 40 mg o menos al dia. En incluso otras modalidades, la metazolamida se administra a una velocidad de dosificación de aproximadamente 30 mg o menos al dia. En incluso otras modalidades, la metazolamida se administra a una velocidad de dosificación de aproximadamente 25 mg o menos al dia. En incluso otras modalidades, la metazolamida se administra a una velocidad de dosificación de aproximadamente 20 mg o menos al dia, tal como aproximadamente 15, 10 o 5 mg al dia. La administración de cualquiera de estas cantidades de dosificación puede ser una vez al dia, en forma de una única dosis, o una dosis dividida, tal como dos o tres veces al dia o de acuerdo con cualquier otro régimen de dosificación según es determinada por el médico tratante. Las dosificaciones unitarias apropiadas de metazolamida pueden contener aproximadamente 1.0, 2.5, 5.0, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 75, 80 o 90 mg de metazolamida.
Los pacientes aquí contemplados padecen una condición diabética o pre-diabética, que incluye cualquier enfermedad o condición, o síntoma o factor causante de la misma en la que la resistencia a la insulina o la captación alterada de la glucosa por una célula o tejido puede ser atribuida, o jugar un papel o se manifiesta, y para cuyo tratamiento con un agente antidiabético (también referido aquí como un agente anti-hiperglicémico) se prescribe para tratamiento. Los ejemplos no limitantes de condiciones diabéticas o pre diabéticas, síntomas y factores causantes incluyen NIDDM (diabetes tipo 2), diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en ayunas, Síndrome X, hiperglicemia, arteriesclerosis, hipertrigliceridemia, disilpidemia, hiperinsulinemia, nefropatía, neuropatía, isquemia, ataque y enfermedad del hígado graso. Típicamente, la enfermedad o condición es NIDDM, diabetes gestacional, intolerancia a la glucosa, alteración de la glucosa en ayunas, Síndrome X o hiperglicemia.
Típicamente, aunque no siempre, los pacientes que padecen de o son susceptibles a una condición diabética o pre-diabética tiene un elevado índice de masa corporal (IMC). Un IMC de 25-29.9 está clasificado como "sobrepeso" o "pre obeso". Un IMC de 30 o mayor está clasificado como "obeso". Otras subcategorías definen más niveles de obesidad (clases
de obeso I, II y III). En algunas modalidades, los pacientes pueden tener un IMC de 25 o mayor, por ejemplo en el rango de 25-27, o 27-29.9 o 30-334.9 o mayor de 35 o 40. Los tratamientos de acuerdo con la divulgación pueden ser particularmente efectivos para pacientes con un IMC incrementado de 25 o mayor o 30 o mayor. La medida incrementada de la cintura es otro indicador de riesgo para la diabetes tipo 2, mientras mayor sea la medida de la cintura mayor será el riesgo, y un número sustancial de pacientes diabéticos o pre-diabéticos pueden tener medidas de cintura incrementadas (que puede estar pero no necesariamente asociado con un IMC de más de 25). De este modo, en algunas modalidades, los pacientes aquí contemplados tienen una medida de cintura de más de 94 o 102 cm (hombres adultos) o más de 80 u 88 cm (mujeres adultas).
A los pacientes contemplados por la divulgación se les ha diagnosticado que padecen de o son susceptibles a condiciones como las contempladas anteriormente y se les establece un régimen de tratamiento un agente anti-diabético (por ejemplo, metfor ina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas modalidades, dicho paciente ha comenzado un tratamiento con un agente antidiabético por lo menos 1 o 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con metazolamida. En otras modalidades, el paciente el paciente
ha comenzado el tratamiento con un agente antidiabético por lo menos 4 semanas (o un mes) antes de comenzar el tratamiento con metazolamida. Incluso en otras modalidades, el paciente ha comenzado el tratamiento con un agente antidiabético por lo menos 6, 8, 10 o 12 semanas (por ejemplo por lo menos aproximadamente 2 o aproximadamente 3 meses) antes de comenzar el tratamiento con metazolamida. En algunas modalidades, es ventajoso para el paciente haber sido estabilizado en el agente antidiabético antes de comenzar el tratamiento con metazolamida, es decir, un régimen de dosificación ha sido determinado y comenzado de modo que se consigue un nivel de glucosa sanguínea estable o controlada deseable, según es determinado por el médico tratante. A modo de ejemplo, las dosificaciones de inicio de metformina (como la sal de clorhidrato) pueden ser determinadas por el médico tratante y se individualizan en base a la efectividad y tolerancia, comenzando por lo general con una dosis de una vez o dos veces diariamente de 500 o 850 mg al día y regulando de ser necesario para conseguir niveles de glucosa sanguínea estables o controlados. Una vez que se establece una dosificación, esta puede ser aproximadamente 1000-1500 mg al día, hasta una dosificación máxima de aproximadamente 2500 mg al día para pacientes adultos. Los niveles de glucosa sanguínea se pueden medir mediante cualquier medio apropiado
típicamente usado en la téenica, por ejemplo, glucosa sanguínea en ayunas, niveles de HbAlc, etc. Los niveles establecidos ejemplares incluyen los niveles HbAlc de menos de 6.5% o niveles de glucosa sanguínea en estado de ayuno menores de aproximadamente 6.1 mmol/L (110 mg/dL).
Los agentes para el tratamiento de las condiciones asociadas, tales como enfermedad cardiovascular (por ejemplo, agentes antihipertensivos), también se pueden administrar conjuntamente (simultáneamente o separadamente) con el agente antidiabético y metazolamida. Cualquiera de dichos síntomas o condiciones asociadas se pueden tratar con un agente apropiado, por ejemplo, antihipertensivos tales como diuréticos, inhibidores ACE o bloqueadores b según lo determine el médico tratante. En algunas modalidades, la pérdida de peso conseguida por la presente divulgación puede obviar ventajosamente la necesidad de o reducir la cantidad de dosificación de dichos agentes. Por lo tanto se entenderá que un paciente puede no necesariamente padecer o desarrollar todos los síntomas o condiciones asociadas con una enfermedad o condición diabética o pre-diabética o, puede ser que la condición no sea lo suficientemente grave para garantizar un tratamiento terapéutico adicional particularmente si la enfermedad o condición es detectada y tratada en una etapa temprana.
La metazolamida puede ser co-administrada simultáneamente con, o secuencialmente con (antes o después), el agente terapéutico anti-diabético, y en el caso de la administración simultánea, cada agente puede ser formulado en forma separada, o alternativamente, ambos se formulan juntos en una composición intima. Los agentes antidiabéticos apropiados pueden incluir sensibilizantes, inhibidores de la resorción / captación de glucosa de secretagogos de insulina y las clases y compuestos identificados en la US 2005/0037981, particularmente la Tabla 2, cuyo contenido se incorpora aquí en su totalidad. Algunos ejemplos de agentes para usar incluyen biguanidas, sulfonilureas, meglitinidas, insulina y análogos de insulina, y tiazolidindionas. Otros ejemplos no limitantes incluyen tiazolidindionas (que incluyen rosiglitazona y pioglitazona), metformina, insulina, sulfonilureas (que incluyen glimepirida, gliburida, glipzida, cloropropamida, tolazamida y tolbutamida), meglitimidas (que incluyen repaglinida y nateglinida), inhibidores de a-glucosidasa (que incluyen una carbosa y miglitol), análogos de GLP tales como exenatida e inhibidores de DPPIV tales como sitagliptina.
En algunas modalidades, el agente antidiabético es un sensibilizante de insulina. Un ejemplo del mismo es metformina.
En algunas modalidades, mediante la co-administración de metazolamida una vez que el paciente es estabilizado en un tratamiento con un agente antidiabético, tal como metformina, puede ser posible reducir posteriormente la dosificación del agente antidiabético comparado con la monoterapia inicial. Esto puede evitar, mejorar o por el contrario reducir ventajosamente la gravedad, riesgo u ocurrencia de los efectos secundarios no deseados y las desventajas asociadas con las cantidades de dosificación y los regímenes empleados para la monoterapia. De este modo, en algunas modalidades, el régimen de dosificación del agente antidiabético que comenzó antes del tratamiento con metazolamida puede regularse una vez que se comienza el tratamiento con metazolamida o se ha emprendido durante un periodo de tiempo.
Según se usa aquí, los términos "regular" o "modular" y las variaciones de los mismos tales como que regula / que modula y regulación / modulación, cuando se usan en referencia a la homeostasis de glucosa, se refieren a la regulación o control de dichos niveles de glucosa, en modalidades particulares, la regulación a el mantenimiento de los niveles normales de glucosa sanguínea. De este modo, "que regula / que modula la homeostasis de la glucosa" incluye la regulación o el control de los niveles de glucosa sanguínea a hiperglicémico inferior, o se consigue o mantiene
ventajosamente los niveles normales del estado en ayunas, de glucosa sanguínea. Los niveles normales de glucosa sanguínea del estado en ayunas son típicamente menores de 6.1 mmol/L (110 mgd/L). Los niveles hiperglicémicos (también referidos aquí como niveles elevados de glucosa sanguínea) se refieren a los niveles de glucosa sanguínea en estado en ayunas mayores que o iguales a 6.1 mmol/L (110 mgd/L).
La glicemia en ayunas alterada (IFG) se caracteriza por una concentración de glucosa plasmática en ayunas mayor que o igual a 6.1 mmol/L (110 mgd/L) pero menor que 7.0 (126 mgd/L) y una concentración de glucosa plasmática de 2-h durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) (de ser medido) menor que 7.8 mmol/L (140 mgd/L). La intolerancia a la glucosa (IGT) se caracteriza por una concentración de glucosa plasmática en ayunas de menos de 7.0 mmol/L (126 mgd/L) y una concentración de glucosa plasmática de 2h durante la OGTT de más de o igual a 7.8 mmol/L (140 mgd/L) pero menos de 11.1 mmol/L (200 mgd/L). La diabetes se caracteriza por una concentración de glucosa plasmática en ayunas de más de o igual a 7.0 mmol/L (126 mgd/L) o una concentración de glucosa plasmática de 2h durante la OGTT de más de 11.0 mmol/L (200 mgd/L).
Los pacientes aquí contemplados incluyen sujetos mamíferos: humanos, primates, animales de granja (incluyendo
vacas, caballos, ovejas, cerdos y cabras), animales de compañía (incluyendo perros, gatos, conejos, conejillos de indias), y animales salvajes en cautiverio. Los animales de laboratorio tales como conejos, ratones, ratas, conejillos de indias y hámsters también están contemplados en la medida que pueden proporcionar un sistema de prueba conveniente. Los pacientes humanos están particularmente contemplados.
Como se describió anteriormente, las combinaciones de acuerdo con la invención usan metformina, o una salfarmacéuticamente aceptable de la misma, pueden permitir ventajosamente las cantidades de dosificación reducida de metformina (o una sal farmacéuticamente aceptable) comparado con las terapias de metformina conocidas, particularmente monoterapia de metformina. En algunas modalidades, las cantidades de dosificación de las combinaciones son tales que pueden proporcionar un aditivo o efecto sinérgico. Las cantidades de dosificación apropiadas y los regímenes de dosificación pueden ser determinados por el médico tratante y pueden depender de la condición particular que es tratada, la gravedad de la condición así como la edad general, la salud y el peso del sujeto.
Una vez que comienza el tratamiento con metazolamida, el tratamiento de inicio o establecido con el agente antidiabético puede mantenerse o además regularse según sea
necesario. En algunas modalidades de la invención, se disminuye la cantidad de dosificación diaria administrada del agente antidiabético, tal como metformina (o sal farmacéuticamente aceptable, tal como el clorhidrato). En algunas modalidades, la dosificación se regula para que sea igual a o menor de aproximadamente 90% de la requerida para la monoterapia inicial o establecida. En otras modalidades, la dosificación es igual a o menor de aproximadamente 80%, 70%, 60% o 50% de la que se requeriría para la monoterapia de metformina. Las cantidades ejemplares de dosificación diaria de metformina para un adulto pueden estar en el rango desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 o 2000 mg de activo al día, tal como aproximadamente 250 mg, 500 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg, 1100 o 1250 mg. Las cantidades ejemplares de dosificación diaria para pacientes pediátricos (10-16 años) pueden estar en el rango de aproximadamente 50, a aproximadamente 1000 mg o 1500 mg al día, tal como aproximadamente 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 850 mg, 1100 mg o 1250 mg al día. El agente antidiabético puede ser administrado en una única dosis o serie de dosis. Las formas de dosificación apropiadas pueden contener aproximadamente 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 850 o 1000 mg de metformina.
Si bien la metazolamida y el agente antidiabético se
pueden administrar en ausencia de cualquiera de los otros agentes o aditivos, es preferible presentar cada uno como una composición con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables o juntos como una composición intima con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
La formulación de dichas composiciones es bien conocida para los expertos en la téenica, ver por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 21 Edición. La composición puede contener cualquiera de los aditivos apropiados tales como portadores, diluyentes o excipientes. Estos incluyen todos los solventes convencionales, medios de dispersión, rellenos, portadores sólidos, recubrimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes de penetración dérmica, surfactantes, agentes isotónicos y de absorción y similares. Deberá entenderse que las composiciones de la invención pueden además incluir otros agentes complementarios fisiológicamente activos.
El portador tiene que ser farmacéuticamente aceptable en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la composición y no perjudicial para el sujeto. Las composiciones incluyen aquellas apropiadas para administración oral, rectal, inhalable, nasal, tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual), vaginal o parental (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e
intradérmica). Las composiciones pueden estar convenientemente presentes en una ’ forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la téenica de la farmacia.
Las composiciones de la presente divulgación apropiadas para administración oral pueden estar presentes como unidades discretas tales como cápsulas, bolsitas o tabletas conteniendo cada una, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión liquida aceite-en-agua o una emulsión liquida de agua-en-aceite.
Una tableta puede hacerse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo un diluyente inerte), desintegrante preservativo (por ejemplo glicolato de almidón de sodio, polivinil pirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulado) agente de superficie activa o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden hacerse mediante moldeo en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente
liquido inerte. Las tabletas pueden estar opcionalmente recubiertas o clasificadas y pueden ser formuladas para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo allí usando, recubrimientos apropiados, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Las tabletas pueden opcionalmente proporcionarse con un recubrimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino que no sea el estómago.
Las composiciones apropiadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril isotónicas acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bactericidas y solutos que hacen isotónica la composición con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones pueden estar presentes en recipientes sellados de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere solamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles de la clase previamente
descrita.
Deberá entenderse que además de los ingredientes activos particularmente mencionados anteriormente, las composiciones de esta divulgación pueden incluir otros agentes convencionales en la téenica con respecto al tipo de composición en cuestión, por ejemplo, los apropiados para administración oral pueden incluir dichos agentes adicionales en forma de aglutinantes, edulcorantes, espesantes, agentes saborizantes, agentes desintegrantes, agentes de recubrimiento, preservativos, lubricantes y/o agentes de retardo de tiempo. Los edulcorantes apropiados incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Los agentes desintegrantes apropiados incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantano, bentonita, ácido alginico o agar. Los agentes saborizantes apropiados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, cereza, naranja o saborizante de frambuesa. Los agentes de recubrimiento apropiados incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrilico y/o ácido metacrilico y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, goma laca o gluten. Los preservativos apropiados incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno o bisulfito de sodio. Los lubricantes apropiados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, oleato de
sodio, cloruro de sodio o talco. Los agentes de retardo del tiempo incluyen gliceril monoestearato o gliceril diestearato.
Los compuestos para administración de acuerdo con la divulgación se pueden presentar opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco en forma apropiado.
El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo, ya sea enzimática o hidrolíticamente, en los compuestos de la invención. Dichos derivados se le ocurrirán fácilmente a los expertos en la téenica, e incluirán, por ejemplo, compuestos donde un grupo tiol libre o hidroxi se convierte en un éster, tal como un acetato, o tioéster o donde un grupo amino libre se convierte en una amida. Los procedimientos para acilar los compuestos de la invención, por ejemplo para preparar los profármacos de éster y amida, son bien conocidos en la técnica y pueden incluir el tratamiento del compuesto con un ácido carboxilico apropiado, anhídrido o cloruro en presencia de un catalizador o base apropiado. Los ésteres de los grupos de ácido carboxilico (carboxi) también son contemplados. Los ésteres apropiados incluyen ésteres de alquilo Cl-6; ésteres de alcoximetilo Cl-6, por ejemplo metoximetil o etoximetil; ésteres de alcanoiloximetilo Cl-6,
por ejemplo, pivaloiloximetilo; ásteres de ftalidilo; ásteres de cicloalcoxicarbonilo C3-8alquiloCl-6, por ejemplo, 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ásteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo, 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ásteres de alcoxicarboniloxietilo Cl-6, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo. Los profármacos de grupos amino funcionales incluyen amidas (ver, por ejemplo, Adv. BioScí. , 1979, 20, 369, Kyncl, J. et al) , enaminas (ver, por ejemplo, J. Pharm. Sci . , 1971, 60, 1810, Caldwell, H. et al) , bases de Schiff (ver, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 2,923,661 y Antimicrob. Agents Chemother. , 1981, 19, 1004, Smyth, R. et al), oxazolidinas (ver, por ejemplo, J. Pharm. Sci, 1983, 72, 1294, Johansen, M. et al) , bases de Mannich (ver, por ejemplo, J. Pharm . Sci . 1980, 69, 44, Bundgaard, H. et al y J. Am. Chem. Soc. , 1959, 81, 1198, Gottstein, W. et al), derivados de hidroximetilo (ver, por ejemplo, J. Pharm. Sci, 1981, 70, 855, Bansal, P. et al) y derivados de N-(aciloxi)alquilo y carbamatos (ver, por ejemplo, J. Med. Chem. , 1980, 23, 469, Bodor, N. et al, J. Med. Chem. , 1984, 27, 1037, Firestone, R. et al, J. Med. Chem. , 1967, 10, 960, Kreiger, M. et al, Patente Estadounidense No.5,684,018 y J. Med. Chem. , 1988, 31, 318-322, Alexander, J. et al). Otros procedimientos convencionales para la selección y preparación de profármacos apropiados son conocidos en la téenica y se
describen, por ejemplo, en WO 00/23419; Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier Science Publishers, 1985; Methods in Enzymology, 42: 309-396, K. Widder, Ed, Acade ic Press, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Eds, Capitulo 5, pll3-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, 8; 1-38 (1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77;285 (1988), H. Bundgaard, et al; Chem Pharm Bull, 32692 (1984), N. Kakeya et al y The Organic Chemistry of Drug Desig and Drug Action, Capitulo 8, pp352-401, Academic press, Inc., 1992.
Las sales apropiadas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico nítrico, carbónico, bórico, sulfámico y bromhídrico, o sales de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como ácido acético, propiónico, butírico, tartárico, maleico, hidroximaleico, fumárico, maleico, cítrico, láctico, músico, glucónico, benzoico, succínico, oxálico, fenilacético, metanosulfónico, toluenosulfónico, bencenosulfónico, salicílico sulfanílico, aspártico, glutámico, edético, esteárico, palmítico, oleico, láurico, pantoténico, tánico, ascórbico, fendizoico, 4-4'-metilenobis-3-hidroxi-2-naftólico, ácido 0- (p-hidroxibenzoil)benzoico,
4'-4''-dihidroxitrifenilmetano-2-carboxílico y ácidos
valérico. Las sales base incluyen, pero sin limitación, aquellas formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con dichos agentes en forma de haluro de alquilo inferior, tal como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sialquilsulfatos similares a dimetil y dietil sulfato; y otros.
Los compuestos de la invención también se pueden presentar para usar en composiciones veterinarias. Estas se pueden preparar mediante cualquier medio apropiado conocido en la téenica. Los ejemplos de dichas composiciones incluyen aquellos adaptados para:
(a) administración oral, por ejemplo tabletas, bolos, polvos, gránulos, bolitas para mezcla con piensos, pastas para aplicación a la lengua, pociones que incluyen soluciones o suspensiones acuosas y no acuosas;
(b) administración parenteral, por ejemplo inyección, subcutánea, intramuscular o intravenosa en forma de una solución o suspensión estéril.
La invención se describirá ahora con referencia al siguiente ejemplo que se proporciona con la finalidad de ilustrar una modalidad de la invención y no debe interpretarse como limitante de la generalidad aquí descrita
anteriormente.
EJEMPLO
La seguridad y eficacia de la metazola ida (40 g administrado dos veces diariamente) como tratamiento potencial para la diabetes tipo 2 se evaluaron en un ensayo clínico doble ciego controlado de placebo aleatorizado de 24 semanas. La variable principal de eficacia para el ensayo clínico fue una reducción de HbAlc (AHbAlc) desde una línea de base con metazolamida, respecto al placebo, después de 24 semanas de tratamiento. Las variables secundarias de eficacia incluyeron reducción del peso corporal y mejoras en las medidas cardiovasculares tales como presión sanguínea. La medida de seguridad primaria fue el efecto de la metazolamida, comparado con el placebo, en los parámetros de gas de sangre venosa; una medida de acidosis.
El ensayo clínico registró inicialmente a los pacientes con diabetes tipo 2 que no fueron tratados con ningún agente antidiabético antes de entrar en el ensayo (NAIVE). El ensayo se expandió para incluir participantes que habían sido tratados con metformina durante por lo menos 3 meses y tuvieron en una dosis de metformina estable durante por lo menos 8 semanas antes de entrar en el ensayo (MET). La dosis de metformina no fue alterada durante todo el ensayo. Los datos demográficos de la línea de base de los participantes
se proporcionan en la Tabla 1.
A los participantes aleatorizados en el ensayo clínico se les administró ya sea dosis diarias de metazolamida (40 mg dos veces al día) o placebo durante 24 semanas. La metazolamida se tomó como una cápsula de 1 x 30 mg y una cápsula de 1 x 10 mg por dosis en el desayuno y la cena. El placebo (celulosa microcristalina) se administró en una presentación idéntica. Después de una visita aleatorizada a la clínica (Día 0), los participantes retornaron a la clínica en las semanas 1, 2, 4, 8, 12, 18 y 24 para exámenes físicos, análisis de laboratorio, medidas de composición corporal, evaluación de los parámetros glicémicos (glucosa sanguínea en ayunas, insulina en ayunas, HbAlc) y la medida del análisis de gas de sangre venosa.
Los efectos de metazolamida y placebo en HbAlc, peso corporal, y el IMC se presentan en la Tabla 2. Los cambios__ medios en el peso corporal durante el tiempo se ilustran en la Figura 1.
Los pacientes tratados con metformina que recibieron placebo mantuvieron un peso corporal sumamente estable durante todo el estudio. Sorprendentemente, los pacientes tratados con metformina luego tratados con metazolamida perdieron un promedio de 2.2 kg durante el periodo de 24 semanas, que es 2% de su peso corporal inicial. No se
observó dicho efecto adicional de metazolamida en pacientes Naive, cuando ambos grupos de metazolamida y placebo perdieron peso debido a los cambios en la dieta típica de los pacientes recientemente diagnosticados con diabetes. De este modo, se observó un efecto inesperado y selectivo de la metazolamida en los pacientes tratados con metformina.
Tabla 1: Datos demográficos de la línea de base (día 0) para metazolamida (MTZ) clínica; participantes del ensayo
No. 20 15 19 22
Hombre (mujer) 9 (11) 10 (5) 13 (6) 18 (4)
Edad (años)
Medio ± SD 64 ± 8 63 ± 10 61 ± 10 63 ± 9 Mediano (rango) 65 (51-76) 65 (32-75) 62 (35-76) 64 (45-76) Peso corporal (kg)
Medio ± SD 90.2 ± 17.6 93.0 ± 13.7 90.5 ± 14.9 92.3 ± 15.1
Mediano (rango) 95.1 (57.2- 95.3 (65.6- 89.9 (69.0- 89.6
123.0) 107.4) 130.0) (67.4-124.0)
Altura (cm)
Medio + SD 168 ± 10 170 ± 8 174± 9 172 ± 7 Mediano (Rango) 169 (145-185) 170 (158-182) 173 (158-195) 171 (155-184)
IMC (kg/m2)
Medio + SD 31.8 ± 3.9 32.3 ± 4.9 30.0 ± 4.4 31.4 ± 5.1
Mediano (rango) 32.0 (23.8- 32.3 (25.3- 29.4 (23.3- 29.9 (24.1- 38.1) 39.5) 38.4) 39.7)
Cintura (cm)
Medio ± SD 105 ± 13 107 ± 11 102 ± 10 107 + 12 Mediano (rango) 105 (79-125) 109 (90-127) 101 (81-122) 102 (90-131)
Metformina
(mg/dia)
Medio ± SD 1387 ± 642 1545 ± 999
Mediano (rango) 1000 (500- 1250 (500- 3000) 4500)
HbAlc (%)
Medio ± SD 7.2 ± 0.6 7.1 ± 1.0 7.6 ± 0.5b 7.2 ± 0.4
Mediano (rango) 7.15 (6.4c- 6.7 (6.2c- 8.3) 10.Id) 7.7 (6.7-8.) 7.1 (6.6-8.0)
a n 38. b n = 18. c HbAlc 6.5% en visita de selección antes de la aleatorización. dHbAlc 8.4 % en visita de selección antes de la aleatorización. MTZ = metazolamida;
Met = metformina.
Tabla 2: HbAlc, peso corporal (PC) e indice de masa corporal (IMC) y cambios en estos parámetros desde la linea de base (Dia 0) a la Semana 24 (AHbAlc, APC, AIMC)
HbAlc Día 0 (%)
n 20 15 18 22
Medio + SD 7.16 ± 0.56 7.09 + 0.99 7.58 + 0.53 7.16 + 0.38 Mediano (rango) 7.15(6.4, 8.3) 6.7(6.2, 10.1) 7.70(6.7, 8.4) 7.1 (6.6, 8.0)
HbAlc Semana 24
n 20 13 16 20
Medio ± SD 7.31 ± 1.61 6.88 + 0.63 7.50 + 0.84 6.91 ± 0.61 Mediano (rango) 7.0(6.2, 13.5) 7.0 (6.1, 8.0) 7.3 (6.6, 9.8) 7.0 (5.6, 8.2)
AHbAlcSemana 24
n 20 13 16 20
Medio + SD +0.16 ± 1.31 -0.26 ± 0.72 -0.04 ± 0.71 -0.25 ± 0.67 Mediano (rango) — 0.15 (— -0.3 (-2.1, -0.2 (-0.9, -0.15 (-1.6,
1.0, +5.2) +0.8) +1.4) +0.8)
MTZ-Placebo -0.1 -0.21
Linea de base
PC(kg)
n 20 15 19 22
Medio ± SD 90.2 + 17.6 93.0 ± 13.7 90.5 + 14.9 92.3 + 15.1 Mediano (rango) 95.1(57.2, 95.3(65.6, 89.9(69.0, 89.6(67.4,
123.0) 107.4) 130.0) 124.0)
Semana PC 24
N 20 15 18 21
Medio ± SD 87.1 ± 16.7 90.7 ± 14.0 90.3 ± 15.9 89.0 + 14.3 Mediano (rango) 88.7(57.2, 95.3(63.3, 87.6(68.5, 87.2 (64.8,
122.1) 106.0) 133.6) 127.0)
Semana PCA 24
N 20 15 18 21
Medio ± SD -3.1 + 3.1 -2.3 + 2.4 -0.3 + 1.7 -2.2 + 3.6* Mediano (rango) -2.65(-10.3, -1.8(-9.8,
+0.4) +1.3) -0.5(2.8, +3.9) 2.0(15.3, +3.0)
MTZ-Placebo + 0.8 -1.9
IMC Día 0 (lcg/m2)
n 20 15 19 22
Medio ± SD 31.8 ± 3.9 32.3 ± 4.9 30.0 + 4.4 31.4 ± 5.1 Mediano (rango) 32.0(23.8- 32.3(25.3- 29.4 (23.3- 29.9 (24.1- 38.1) 39.5) 38.4) 39.7)
IMC Semana 24
n 20 15 18 21
Medio ± SD 30.6 ± 3.6 31.5 + 5.1 29.7 + 4.7 30.3 ± 4.8 Mediano (rango) 30.85 (23.8- 32.0 (24.7- 29.1 (23.6- 29.8 (23.0- 35.7) 39.0) 39.5) 39.7)
Semana IMCA 24
n 20 15 18 21
Medio ± SD -1.17 ± 1.12 -0.77 ± 0.79 -0.06 ± 0.58 -0.78 ± 1.21* Mediano (rango) -1.00 (-3.50, -0.6 (- -0.2 (-0.8, -0.6 (-5.1, - 0.00) 3.1, +0.5) +1.5) 0.9)
- -
*p < 0.05 vs . Placebo + MET (prueba t de 2 caras no pareada). MTZ = metazolamida; Met raetformina
Claims (12)
1. Un método para conseguir pérdida de peso en un paciente que comenzó previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético, comprendiendo dicho método la etapa de administrar luego a dicho paciente una cantidad efectiva de metazolamida.
2. Un método para conseguir pérdida de peso en un paciente, el cual comprende: (i) comenzar un tratamiento con un agente antidiabético; (ii) continuar el tratamiento con el agente antidiabético; y (iii) comenzar posteriormente un tratmiento adicional con una cantidad efectiva de metazolamida.
3. El método de acuerdo con la reivindiación 1 o 2, donde el tratamiento con metazolamida se inicia una vez que los niveles de glucosa sanguínea del paciente son estabilizados por el agente antidiabético.
4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde la metazolamida se administra en una cantidad menor de 100 mg al dia.
5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el agente antidiabético es metformina.
6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la metazolamida y los agentes antidiabéticos se administran oralmente, ya sea simultáneamente o separadamente.
7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el paciente tiene un IMC de por lo menos 25.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el paciente tiene una medida de cintura de más de 94 cm (hombres adultos) o mayor de 80 cm (mujeres adultas).
9. Metazolamida para conseguir pérdida de peso en un paciente que comenzó previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético.
10. Una composición para conseguir pérdida de peso en un paciente que comenzó previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético, comprendiendo dicha composición metazolamida, junto con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
11. El uso de metazolamida en la elaboración de un medicamento para conseguir pérdida de peso en un paciente que comenzó previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético.
12. Una combinación para conseguir pérdida de peso en un paciente que comenzó previamente y se somete a un tratamiento con un agente antidiabético, comprendiendo dicha combinación metazolamida y un agente antidiabético.
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