BRPI0821773B1 - monossebacato cristalino de bis[3-(3-{4-[3-(ß-d-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1h-pirazol-4-metil]-3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida, composição farmacêutica e medicamento compreendendo o dito composto - Google Patents
monossebacato cristalino de bis[3-(3-{4-[3-(ß-d-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1h-pirazol-4-metil]-3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida, composição farmacêutica e medicamento compreendendo o dito composto Download PDFInfo
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Abstract
monossebacato cristalino de bis[3-(3-{4-[3-(beta-dglicopiranosilóxi)-5-isopropil-1h-pirazol-4-ilmetil]-3- metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida], composição farmacêutica e medicamento compreendendo o dito composto a presente invenção diz respeito a uma forma inédita de 3-(3-{4-[3-(beta-d-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1h-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetilpropionamida com maior estabilidade de armazenamento. uma vez que monossebacato de bis[3-(3-{4-[3-(beta-d-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1h-pirazol-4-ilmetil]-3- metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida] tem estabilidade de armazenamento extremamente excelente, ele é usado como uma substância medicamentosa. além disso, ele apresenta uma propriedade cristalina extremamente boa e pode ser purificado por um método conveniente e, portanto, é adequado para preparação industrial.
Description
“MONOSSEBACATO CRISTALINO DE ΒΙ8[3-(3-{4-[3-(β-ϋGLICOPIRANOSILÓXI)-5-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-4-ILMETIL]-3METILFENÓXI}PROPILAMINO)-2,2-DIMETIL-PROPIONAMIDA], COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E MEDICAMENTO COMPREENDENDO O DITO COMPOSTO”
Campo da Invenção
[001]A presente invenção diz respeito a um composto (nome químico: mo nossebacato de bis[3-(3-{4-[3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil]
3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida]; daqui em diante algumas vezes será abreviado como o “monossebacato”) representado pela fórmula:
[Fórmula 1]
que apresenta uma atividade inibitória em SGLT1 humano e é usado como um agente por o prevenção ou tratamento de uma doença associada com hipergli cemia tais como diabetes, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum altera da, complicações diabéticas ou obesidade, e uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue tal como galactosemia.
Antecedentes da Invenção
[002]Embora um composto como forma livre representado pela fórmula:
[Fórmula 2] que apresenta uma atividade inibitória em SGLT1 humano e é usado como
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2/14 um agente para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia tais como diabetes, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum alterada, complicações diabéticas ou obesidade, e uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue tal como galactosemia seja revelado (ver Referência à patente 1), não foi reportado nenhum sal concreto do composto.
[003]Referência à patente 1: panfleto de Publicação Internacional No. 2004/018491.
Revelação da Invenção
Objetivos a ser Resolvidos pela Invenção
[004]O composto (B) descrito na Referência à patente 1 é amorfo. Da maneira descrita no seguinte Exemplo Teste (Teste de Estabilidade de Armazenamento), foram observadas diminuição na pureza atribuída à decomposição do composto e à deliquescência. Em virtude de má estabilidade de armazenamento, é necessário melhorar a propriedade físico-química para usar o composto (B) como uma substância medicamentosa.
[005]Um objetivo da presente invenção é fornecer uma forma diferente do composto anterior (B), que tem alta estabilidade de armazenamento e que pode ser usado para uma substância medicamentosa.
Meios de Resolver os Objetivos
[006]Os presentes inventores estudaram a sério para resolver o objetivo anterior. Em decorrência disso, os presentes inventores observaram que monossebacato de bis[3-(3-{4-[3-(P-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida] tem estabilidade de armazenamento extremamente excelente e propriedades cristalinas extremamente boas e é adequado para a preparação industrial e, portanto, é adequado para uma substância medicamentosa e, portanto, está de acordo com a presente invenção.
[007]Ou seja, a presente invenção diz respeito a:
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[1] um composto representado pela fórmula estrutural química anterior (A);
[2] o composto da maneira descrita no item [1], que é cristalino;
[3] o composto da maneira descrita no item [2], que tem picos característicos em ângulos de difração (2Θ (’)) de 7,6 ± 0.1, 8,5 ±0,1, 10,6 ±0,1, 12,8 ±0,1 e 17,6 ±0,1 em um diagrama da difração de pó de raios-X;
[4] o composto da maneira descrita no item [2], que tem um pico endotérmico em torno de 130 °C em um gráfico da calorimetria de varredura diferencial;
[5] o composto da maneira descrita no item [2], que tem picos característicos em valores de deslocamento químico (δ (ppm)) de 101,4 ±0,2, 100,9 ±0,2, 82,8 ±0,2, 74,2 ±0,2, 40,9 ±0,2, 25,5 ±0,2, 23,1 ±0,2 e 22,3 ±0,2 em um gráfico do espectro RMN 13C de estado sólido;
[6] composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um composto da maneira descrita em qualquer um do item [1] a [5];
[7] a composição farmacêutica da maneira descrita no item [6], para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia ou uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue;
[8] um medicamento que compreende um composto da maneira descrita em qualquer um do item [1] a [5] em combinação com qualquer uma das sulfonilureias e glinidas;
[9] o medicamento da maneira descrita no item [8], que compreende um composto da maneira descrita em qualquer um do item [1] a [5] em combinação com tanto com gliclazida quanto hidrato de cálcio de mitiglinida;
[10] o medicamento da maneira descrita no item [8] ou [9], para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia; e similares.
Efeitos da Invenção
[008]O monossebacato da presente invenção não deliquesce em armazenamento a longo prazo e não apresenta quase nenhuma diminuição na pureza e,
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4/14 portanto, tem excelente estabilidade de armazenamento. Além do mais, o monossebacato tem uma propriedade cristalina extremamente boa e fluidez excelente. Assim, por exemplo, o monossebacato é fácil de usar para formulação. Além disso, uma vez que o monossebacato pode ser purificado em alta pureza por um método conveniente, ele é adequado para a preparação industrial.
Melhor modo para Realizar a Invenção
[009]O monossebacato da presente invenção pode ser preparado, por exemplo, por um método descrito a seguir.
[0010]Ou seja, o monossebacato pode ser preparado misturando-se o composto (B) na forma livre, que pode ser preparado por um método descrito na Referência à patente 1, ou um método similar a ele, e uma quantidade igual (0,5 equivalentes) ou um pequeno excesso de ácido sebácico em um bom solvente apropriado, dissolvendo-se a mistura por aquecimento e opcionalmente adicionando-se um solvente fraco apropriado a ele, e subsequentemente isolado-se e purificando-se o monossebacato precipitado por resfriamento natural, sob resfriamento com água ou em torno da temperatura ambiente.
[0011]Os bons solventes incluem qualquer solvente que não interfere na formação de sal e, por exemplo, álcoois tais como metanol, etanol, 1-propanol, 2propanol, 1-butanol, 2-butanol ou similares podem ser usados. Além do mais, os solventes bons podem ser usados como uma mistura de dois ou mais solventes bons.
[0012]Como os solventes fracos que podem ser adequadamente adicionados a um solvente bom após a formação de sal, por exemplo, ésteres do ácido carboxílico tal como acetato de etila ou similares, hidrocarbonetos tais como heptano, tolueno ou similares, ou éteres tais como éter di-isopropílico, éter dietílico, éter tercbutilmetílico ou similares podem ser usados. Além do mais, os solventes fracos podem ser usados como uma mistura de dois ou mais solventes fracos.
[0013]No caso de usar etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol ou 2-butanol
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5/14 como o bom solvente, o monossebacato pode ser precipitado como um cristal solvatado em certas ocasiões. O monossebacato da presente invenção pode ser também preparado secando-se o cristal solvatado aquecendo-se e/ou sob baixa pressão e removendo apropriadamente o solvente.
[0014]O monossebacato da presente invenção pode ser opcionalmente purificado recristalizando-se o monossebacato, que é preparado pelo método anterior e similares, usando um solvente de recristalização apropriado tal como solvente misturado de éter etanol-di-isopropílico, solvente misturado de etanol-2-butanol, solvente misturado de éter metanol-di-isopropílico, solvente misturado de éter metanol-tercbutilmetílico, solvente misturado de acetato de metanol-etila, 1-propanol ou similares.
[0015]O monossebacato da presente invenção é usado como um agente para prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia ou uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue.
[0016]Na presente invenção, como uma doença associada com hiperglicemia, diabetes, tolerância à glicose prejudicada, glicemia de jejum alterada, complicações diabéticas, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio metabolismo do lipídio, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, edema, hiperuricemia, gota e similares podem ser ilustradas. Além do mais, como uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue, galactosemia e similares podem ser ilustradas.
[0017]A composição farmacêutica da presente invenção pode ser preparada misturando-se adequadamente o monossebacato com um veículo farmacêutico usado convencionalmente como um aditivo farmacêutico tais como excipientes, agentes desintegrantes, ligantes, lubrificantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes de tonicidade, antissépticos, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de dispersão, agentes estabilizantes, auxiliares de dissolução e similares.
[0018]No caso de empregar uma composição farmacêutica da presente in
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6/14 venção para o tratamento prático, várias formas de dosagem podem ser administradas dependendo dos seus usos. Como as formas de dosagem, por exemplo, pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos, cápsulas, injeções e similares podem ser ilustrados e eles são administrados oralmente ou parenteralmente. A dosagem do monossebacato é apropriadamente decidida dependendo da idade, sexo ou peso corpóreo do paciente individual, da gravidade da doença, da condição a ser tratada e similares, que está dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 1.000 mg por dia por humano adulto no caso de administração oral e dentro da faixa de cerca de 0,001 mg a cerca de 300 mg por dia por humano adulto no caso de administração parenteral. A dose diária pode ser dividida em uma a diversas doses e administrada adequadamente.
[0019]O composto da presente invenção pode ser usado em combinação com qualquer uma das sulfonilureias ou glinidas. As sulfonilureias, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida, 1-butil-3-metanililureia, carbutamida, glibornurida, glipizida, gliquidona, glisoxapida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida, glimidina de sódio, glipinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida e similares podem ser ilustrados. Como glinidas, hidrato de cálcio nateglinida, mitiglinida, repaglinida e similares podem ser ilustrados. A dosagem de cada medicamento é apropriadamente decidida dependendo da idade, sexo ou peso corpóreo do paciente individual, da gravidade da doença, da condição a ser tratada e similares de acordo com cada dose efetiva.
[0020]No caso de usar o composto da presente invenção em combinação com qualquer uma das sulfonilureias ou glinidas, a presente invenção inclui tanto formas de dosagem de administração simultânea como uma única preparação, quanto preparações separadas por meio da mesma via de administração ou diferente, e administração em intervalos de dosagem diferente como preparações separadas por meio da mesma ou diferente via administração. Um medicamento compre
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7/14 endendo o composto da presente invenção em combinação com qualquer uma das sulfonilureias ou glinidas inclui tanto formas de dosagem como uma única preparação quanto preparações separadas para a combinação da maneira supramencionada.
Exemplos
[0021]A presente invenção é adicionalmente ilustrada com mais detalhes por meios dos seguintes Exemplos e Exemplos Testes. Entretanto, a presente invenção não está limitada a eles.
Exemplo 1
[0022]Monossebacato de bis[3-(3-{4-[3-(P-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 Hpirazol-4-ilmetil]-3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida]
[0023]3-(3-{4-[3-(P-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida (1,00 g) e ácido sebácico (0,18 g) foram suspensos em etanol (10 mL), e a mistura foi dissolvida aquecendo-se a 70 °C por 5 minutos com agitação. Éter di-isopropílico (5 mL) foi adicionado à solução a 70 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após os precipitados serem coletados por filtração, os precipitados resultantes foram secos a 50 °C sob baixa pressão, e o composto título (1,05 g) foi obtido. Além do mais, o composto resultante foi dissolvido em etanol (10 mL) aquecendo-se sob refluxo, e éter diisopropílico (5 mL) foi adicionado à solução. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por toda a noite. Após os cristais precipitados serem coletados por filtração e secos a 50 °C sob baixa pressão, os cristais purificados do composto título (0,96 g) foram obtidos.
[0024]RMN 1H (DMSO-d6) (δ (ppm)): 1,00-1,10 (12H, m), 1,24 (4H, s), 1,401,50 (2H, m), 1,70-1,90 (2H, m), 2,17 (2H, t, J=7,0Hz), 2,26 (3H, s), 2,64 (2H, t, J=6,5Hz), 2,70-2,80 (1H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,40-3,50 (3H, m), 3,62 (1H, d, J=11,5Hz), 3,93 (2H, t, J=6,0Hz), 4,20-4,80 (1H, br), 5,18 (1H, d, J=8,0Hz), 6,60 (1H,
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8/14 d, J=8,0Hz), 6,69 (2H, s), 6,82 (1H, d, J=8,5Hz), 7,47 (1H, s)
[0025]A difração de pó de raios-X, calorimetria de varredura diferencial, espectroscopia de absorção infravermelha e espectro RMN 13C em estado sólido dos cristais de monossebacato resultantes foram medidos nas seguintes condições e dados respectivos foram obtidos.
[0026]A difração de pó de raios-X foi medida usando difractômero de pó de raios-X RINT2100 (Rigaku, Condição analítica: radiação Cu Ka, 40 kV em tensão do tubo, e 40 mA em corrente do tubo). O diagrama de difração resultante é mostrado na Figura 1, e ângulos de difração 2Θ (°) e intensidades relativas (%) de picos principais são mostradas em Tabela 1.
Tabela 1
ângulo de | intensidade |
difração | relativa |
6,7 | 22 |
7,6 | 93 |
8,5 | 61 |
10,6 | 90 |
12,2 | 44 |
12,8 | 100 |
17,0 | 47 |
17,6 | 63 |
18,5 | 48 |
24,5 | 38 |
[0027]A calorimetria de varredura diferencial foi medida usando calorímetro diferencial de varredura Thermo plus DSC8230 (Rigaku, Quantidade de amostra por medição: 5,35 mg, Taxa de aquecimento: 10 °C/minuto, Material de referência: alumina). O gráfico resultante é mostrado na Figura 2.
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[0028]Pico endotérmico: 129,7 °C
[0029]O espectro de absorção infravermelha foi medido usando AVATAR320 (Thermo Electron) por método de disco de brometo potássio. O gráfico de espectro resultante é mostrado na Figura 3.
[0030]Números de onda característicos de picos de absorção infravermelha (cm-1): 3.240, 2.930, 1.670, 1.560, 1.500, 1.400, 1.290, 1.250 e 1.070.
[0031]O espectro RMN 13C em estado sólido foi medido usando Avance DRX500 (Bruker) na taxa de 10 kHz por método CP/MAS, após a amostra teste ser cheia em um rotor de zircônia (diâmetro interno: 4 mm). O gráfico de espectro resultante é mostrado na Figura 4.
[0032]Valores de deslocamento químico do RMN 13C em estado sólido (δ (ppm)): 180,8, 158,9, 157,0, 148,3, 138,2, 134,3, 131,2, 119,7, 109,2, 101,4, 100,9, 82,8, 76,5, 74,2, 69,4, 57,2, 54,7, 54,4, 40,9, 25,5, 23,1 e 22,3.
Exemplo 2
[0033]Monossebacato de bis[3-(3-{4-[3-(P-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 Hpirazol-4-ilmetil]-3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida]
[0034]3-(3-{4-[3-(P-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida (20,25 g) e ácido sebácico (3,63 g) foram suspensos em 1-propanol (210 mL). Após a mistura ser dissolvida aquecendose a 65 °C com agitação, a solução foi agitada por 10 minutos. A mistura foi resfriada em um recipiente com banho de água, e foi agitada à temperatura ambiente por toda a noite. O cristais precipitados foram coletados por filtração e foram secos sob baixa pressão à temperatura ambiente por 2 horas e a 50 °C por 2 horas, e os cristais do composto título (22,9 g) foram obtidod. Em decorrência disso, da análise de difração de pó de raios-X, os cristais resultantes mostraram uma padrão de difração similar àquele do Exemplo 1.
Exemplo Teste 1
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Teste de Estabilidade de armazenamento
[0035]Os cristais do monossebacato no Exemplo 1 e 3-(3-{4-[3-(β-ϋglicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenóxi} propilamino)-2, 2dimetil-propionamida amorfo (forma livre) como Exemplo Comparativo foram armazenados em condição de 40 °C/75 % de umidade relativa ou 60 °C em vasos abertos, existence ou não existence da deliquescência e da estabilidade de armazenamento por 2 meses foram examinadas. Concernente à estabilidade de armazenamento, a pureza de cada composto teste foi medida por HPLC no início e após a armazenamento por 2 meses, e esses resultados foram comparados. Condições analíticas de HPLC são da maneira a seguir.
[0036]Condições analíticas :
[0037]Detector: espectrofotômetro de absorção visível ultravioleta
[0038]Comprimento de onda: 225 nm
[0039]Coluna: LUNA C18(2) (produzida por Phenomenex), 5pm, 4,6 x 250 mm, diâmetro de partícula 100 x 10-10m
[0040]Temperatura da Coluna: uma temperatura constante em torno de 25 °C
[0041]Concentração da Amostra: 1 mg/mL
[0042]Volume de Injeção: 10 pL
[0043]Vazão: 1,2 mL/minuto
[0044]Fase móvel A: solução aquosa de hidrogenpfosfato 10 mM de dipotássio ajustada a pH 7,8 com ácido fosfórico
[0045]Fase móvel B: Acetonitrila
[0046]Taxa de fases móveis:
[0047]0-30 minutos: Fase móvel A/ Fase móvel B=78/22, 30-50 minutos: Fase móvel A/ Fase móvel B=78/22^30/70, 50-60 minutos: Fase móvel A/ Fase móvel B=30/70
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[0048]Faixa de medição de área: por 50 minutos a partir do início, exceto pela área do pico da solução em bruto.
[0049]Os resultadoss do teste sob a condição de armazenamento de 40 °C/75 % de umidade relativa são da maneira mostrada na Tabela 2. A deliquescência do início do experimento e a diminuição na pureza foram observados em forma livre sob a condição anteriror. Por outro lado, o monossebacato da presente invenção teve excelente estabilidade de armazenamento.
Tabela 2
Exemplo 1 O monossebacato (cristais) | Exemplo Comparativo Forma livre (amorfo) | |||
Ponto de Medição | inicial | Após 2 meses | inicial | Após 2 meses |
Pureza (%) | 99,6 | 99,5 | 98,7 | 97,0 |
Deliquescência | nenhuma | sim |
[0050]Os resultados do teste sob a condição de armazenamento de 60 °C em vasos abertos são da maneira mostrada na Tabela 3. A diminuição considerável na pureza devido à decomposição foi observada em forma livre em ambiente de alta temperatura. Por outro lado, o monossebacato da presente invenção não mostrou quase nenhuma diminuição na pureza e teve excelente estabilidade de armazenamento.
Tabela 3
Exemplo 1 O monossebacato (cristais) | Exemplo Comparativo | |||
Forma l | ivre (amorfo) | |||
Ponto de Medição | início | Após 2 meses | início | Após 2 meses |
Pureza (%) | 99,6 | 99,2 | 98,7 | 95,3 |
[0051]Da maneira descrita anteriormente, como os resultados das Tabelas 2 e 3, o monossebacato da presente invenção tem estabilidade de armazenamento
Petição 870190134800, de 16/12/2019, pág. 21/30
12/14 extremamente excelente. Assim, o monossebacato é um composto excelente que pode resolver um problema das propriedades físico-químicas tal como a diminuição na pureza e deliquescência em forma livre.
Exemplo Teste 2
Teste de Tolerância à Glicose Oral (1) Efeito de Combinação com Sulfonilureias
[0052]Ratos Wistar machos (Charles River Japan, Inc.) com 9 semanas de idade, em jejum cerca de 16 horas (cada grupo tem 6 animais), foram administrados oralmente em um volume de 2,5 mL/kg com água destilada e 0,1 % de solução de metilcelulose no grupo controle, com o monossebacato (0,03 mg/kg como o composto anterior (B) (forma livre)) dissolvida em água destilada (daqui em diante referida como a “solução de monossebacato”) e 0,1 % de solução de metilcelulose no grupo Monossebacato sozinho, com gliclazida (0,3 mg/kg como gliclazida) dissolvida em 0,1% solução de metilcelulose (daqui em diante referida como a “solução de gliclazida”) e água destilada no Gliclazida grupo sozinho e com a solução de monossebacato e a solução de gliclazida (0,03 mg/kg como o composto (B) e 0,3 mg/kg como gliclazida) no grupo Gliclazida em combinação, respectivamente. Subsequentemente, 0,4 g/mL de solução de glicose (5 mL/kg) foi carregado oralmente. O sangue foi coletado da veia da cauda antes e 1 hora após administração da substância teste, e as concentrações de glicose plasmática foram medidas usando teste Glucose C-II WAKO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Os resultados são ilustrados na Tabela 4. Os valores numéricos na tabela representam valor médio ± erro padrão. Tanto no grupo Monossebacato sozinho quanto no grupo Gliclazida sozinho, concentrações de glicose plasmática menores em 1 hora após a administração foram vistas comparadas com o grupo controle. No grupo Gliclazida em combinação, foi vista concentração de glicose plasmática muito menor.
Tabela 4
Petição 870190134800, de 16/12/2019, pág. 22/30
13/14
Grupo | Concentração de glicose plasmática (mg/dL) | |
Imediatamente antes da administração | 1 hora após a administração | |
O grupo controle | 84,9 ± 1,9 | 152,1 ± 7,0 |
O grupo Monossebacato sozinho | 81,6 ± 3,1 | 127,6 ± 3,8 |
O grupo Gliclazida sozinho | 80,7 ± 6,7 | 136,5 ± 6,7 |
O grupo Gliclazida em combinação | 84,4 ± 3,8 | 110,2 ± 6,2 |
(2) Efeito de Combinação com Glinidas
[0053]Em vez de gliclazida no grupo Gliclazida sozinho e no grupo Gliclazida em combinação, foi usado hidrato de cálcio de mitiglinida (JAN) (0,3 mg/kg como hidrato de cálcio de mitiglinida) (daqui em diante referido como o “grupo Mitiglinida sozinho” e o “grupo Mitiglinida em combinação”, respectivamente), e as concentrações de glicose plasmática foram medidas do mesmo modo que no método anterior (1). Os resultados são ilustrados na Tabela 5. Os valores numéricos na tabela representam valor médio ± erro padrão. Tanto no grupo Monossebacato sozinho quanto no grupo Mitiglinida sozinho, concentrações de glicose plasmática menores em 1 hora após a administração foram vistas comparadas com o grupo controle. No grupo Mitiglinida em combinação, foi vista concentração de glicose plasmática muito menor.
Tabela 5
Petição 870190134800, de 16/12/2019, pág. 23/30
14/14
Grupo | Concentração de glicose plasmática (mg/dL) | |
Imediatamente antes da administração | 1 hora após a ad- ministração | |
O grupo controle | 86,8 ±0,9 | 164,9 ± 2,4 |
O grupo Monossebacato sozinho | 83,8 ± 1,8 | 141,3 ± 5,6 |
O grupo Mitiglinida sozinho | 85,8 ± 1,7 | 119,1 ± 5,8 |
O grupo mitiglinida em combinação | 83,0 ± 2,4 | 114,0 ± 1,6 |
Aplicabilidade Industrial
[0054]O monossebacato da presente invenção tem excelente estabilidade de armazenamento e outras propriedades físico-químicas. Portanto, ele é usado como uma substância medicamentosa e é adequado para a preparação industrial.
Descrição Resumida dos Desenhos
[0055]A Figura 1 é um diagrama da difração de pó de raios-X do monossebacato obtido no Exemplo 1. O eixo da ordinada mostra intensidade de difração de raios-X (cps), e o eixo na abscissa mostra ângulo de difração (2Θ).
[0056]A Figura 2 é um gráfico da calorimetria de varredura diferencial do monossebacato obtido no Exemplo 1. O eixo da ordinada mostra fluxo de calor (mW), e o eixo da abscissa mostra temperatura (°C).
[0057]A Figura 3 é um gráfico do espectro de absorção infravermelha do monossebacato obtido no Exemplo 1. O eixo da ordinada mostra transmitância (%T), e o eixo de abscissa mostra número de ondas (cm-1).
[0058]A Figura 4 é um gráfico do espectro RMN 13C em estado sólido do monossebacato obtido no Exemplo 1. O eixo da ordinada mostra intensidade, e o eixo da abscissa mostra valor de deslocamento químico (õ(ppm)).
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é o sal cristalino de monossebacato de bis[3-(3-{4-[3-(β-D-glicopiranosilóxi)-5-isopropil-1 H-pirazol-4-ilmetil]3-metilfenóxi}propilamino)-2,2-dimetil-propionamida] representado pela seguinte fórmula estrutural:HOOC. .COOH
- 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem pelo menos qualquer um de (i) a (iii):(i) picos característicos em ângulos de difração (2Θ(°)) de 7,6 ± 0,1, 8,5 ± 0,1, 10,6 ± 0,1, 12,8 ± 0,1 e 17,6 ± 0,1 em um diagrama da difração de pó de raios-X;(ii) um pico endotérmico em torno de 130 °C em um gráfico de calorimetria de varredura diferencial; e (iii) picos característicos em valores de deslocamento químico (δ (ppm)) de 101,4 ± 0,2, 100,9 ± 0,2, 82,8 ± 0,2, 74.2 ± 0,2, 40,9 ± 0,2, 25.5 ± 0,2, 23.1 ± 0,2 e 22.3 ± 0,2 em um gráfico do espectro RMN 13C em estado sólido.
- 3. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um composto, conforme definido na reivindicação 1 ou 2.
- 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADA pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia ou uma doença associada com o aumento no nível de galactose do sangue.Petição 870190134800, de 16/12/2019, pág. 29/302/2
- 5. Medicamento CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto, conforme definido na reivindicação 1 ou 2, em combinação com gliclazida ou hidrato de cálcio de mitiglinida.
- 6. Medicamento, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com hiperglicemia.
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