KR20100102140A - 피라졸 유도체의 모노세박산염 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드의 보존안정성이 개량된 신규형태를 제공한다.
비스[3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세박산염은 극히 우수한 보존안정성을 가지므로, 의약품 원체로서 유용하다. 게다가, 극히 양호한 결정성을 보이며, 간편한 방법에 의해 정제가 가능하기 때문에, 공업적 생산에 적합하다.
비스[3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세박산염은 극히 우수한 보존안정성을 가지므로, 의약품 원체로서 유용하다. 게다가, 극히 양호한 결정성을 보이며, 간편한 방법에 의해 정제가 가능하기 때문에, 공업적 생산에 적합하다.
Description
본 발명은 인간 SGLT1 활성 저해 작용을 발현하고, 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환이나 갈락토오스 혈증 등의 혈중 갈락토오스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 식:
로 표시되는 화합물(화학명: 비스[3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세박산염; 이하, 「모노세박산염」이라고 약칭하는 경우가 있음)에 관한 것이다.
인간 SGLT1 활성 저해 작용을 발현하고, 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증 등의 고혈당증에 기인하는 질환이나 갈락토오스 혈증 등의 혈중 갈락토오스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한, 식:
로 표시되는 화합물(유리체)이 개시되어 있지만(특허문헌 1 참조), 그 구체적인 염 화합물에 대해서는 조금도 보고되어 있지 않다.
특허문헌 1 기재의 화합물 (B)은 비정질이며, 하기의 시험예(보존안정성 시험)에서 기재한 바와 같이, 화합물의 분해에 수반되는 순도 저하나 조해성이 확인되고, 보존안정성이 나빠, 의약품 원체로서 사용하기 위해서는 물성의 개량이 필요하다.
본 발명은, 높은 보존안정성을 갖고, 의약품 원체로서의 사용에 적합한 상기 화합물 (B)의 다른 형태를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 감안하여 예의 검토한 결과, 비스[3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세박산염이 극히 우수한 보존안정성을 구비하고, 게다가 극히 양호한 결정성을 가져 공업적 생산에 적합하므로, 의약품 원체로서 적합한 화합물인 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) 상기 화학 구조식 (A)로 표시되는 화합물;
(2) 결정성인, 상기 (1) 기재의 화합물;
(3) 분말 X선 회절도에서, 회절각(2θ(°))으로서 7.6±0.1, 8.5±0.1, 10.6±0.1, 12.8±0.1 및 17.6±0.1에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 기재의 화합물;
(4) 시차 주사 열량 차트에 있어서, 130℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 기재의 화합물;
(5) 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에 있어서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 101.4±0.2, 100.9±0.2, 82.8±0.2, 74.2±0.2, 40.9±0.2, 25.5±0.2, 23.1±0.2 및 22.3±0.2에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 (2) 기재의 화합물;
(6) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물;
(7) 고혈당증에 기인하는 질환 또는 혈중 갈락토오스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 상기 (6) 기재의 의약 조성물;
(8) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 화합물과 술포닐우레아 약 및 글리니드계 약 중 어느 하나를 조합하여 이루어지는 의약;
(9) 상기 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 화합물과 글리클라지드 및 미티글리니드칼슘수화물 중 어느 하나를 조합하여 이루어지는 상기 (8) 기재의 의약;
(10) 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 상기 (8) 또는 (9) 기재의 의약; 등에 관한 것이다.
본 발명의 모노세박산염은 장기 보존에 있어서 조해를 일으키지 않고, 또 순도 저하가 거의 확인되지 않아, 보존안정성이 우수하다. 또, 극히 양호한 결정성을 갖고, 유동성이 우수하고, 예를 들면, 제제화에 있어서 취급하기 쉬운 화합물이다. 게다가, 간편한 방법에 의해 고순도로 정제 가능하기 때문에, 공업적 생산에 적합하다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 분말 X선 회절도이다. 종축은 X선의 회절강도(cps)를 나타내고, 횡축은 회절각(2θ(°))을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 시차 주사 열량 차트이다. 종축은 Heat Flow/mW를 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 적외 흡수 스펙트럼 차트이다. 종축은 투과율(%T)을 나타내고, 횡축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 종축은 강도를 나타내고, 횡축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 시차 주사 열량 차트이다. 종축은 Heat Flow/mW를 나타내고, 횡축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 적외 흡수 스펙트럼 차트이다. 종축은 투과율(%T)을 나타내고, 횡축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 모노세박산염의 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트이다. 종축은 강도를 나타내고, 횡축은 화학 시프트값(δ(ppm))을 나타낸다.
본 발명의 모노세박산염은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 예를 들면, 특허문헌 1에 기재된 방법 또는 그것에 준거한 방법에 따라 제조할 수 있다, 유리체인 화합물 (B)과, 등량(0.5당량) 또는 소과잉량의 세박산을 적당한 양호 용매 중에서 혼합하고, 가열하에 용해 후, 필요에 따라 적당하게 빈용매를 가하고, 방치하여 냉각 또는 수냉하에, 또는 실온 부근에서 석출한 모노세박산염을 단리 정제함으로써 제조할 수 있다.
양용매로서는 염 형성을 방해하지 않는 용매이면 되고, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 등의 알코올류를 사용할 수 있다. 또, 2종류 이상의 양용매를 조합하여 사용해도 된다.
염 형성 후에 양용매 중에 적당히 첨가할 수 있는 빈용매로서는, 예를 들면, 아세트산에틸 등의 카르복실산에스테르류; 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소류; 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르 등의 에테르류를 사용할 수 있다. 또, 2종류 이상의 빈용매를 조합하여 사용해도 된다.
또한, 양용매로서 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 또는 2-부탄올을 사용한 경우에는, 모노세박산염이 용매화 결정으로서 석출하는 경우가 있지만, 그 용매화 결정을 가열하 및/또는 감압하에 건조시켜, 적당하게 용매를 제거함으로써, 본 발명의 모노세박산염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 모노세박산염은, 상기의 방법 등에 따라 제조한 모노세박산염을, 필요에 따라, 예를 들면, 에탄올-디이소프로필에테르 혼합용매, 에탄올-2-부탄올 혼합용매, 메탄올-디이소프로필에테르 혼합용매, 메탄올-tert-부틸메틸에테르 혼합용매, 메탄올-아세트산에틸 혼합용매, 1-프로판올 등 적당한 재결정 용매를 사용하여 재결정을 행하여 정제할 수 있다.
본 발명의 모노세박산염은 고혈당증에 기인하는 질환 또는 혈중 갈락토오스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환으로서는 당뇨병, 내당능 이상, 공복시 혈당 이상, 당뇨병성 합병증, 비만증, 고인슐린 혈증, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 아테롬성 동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고요산 혈증, 통풍 등을 들 수 있다. 또, 혈중 갈락토오스값의 상승에 기인하는 질환으로서는 갈락토오스 혈증 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 모노세박산염과 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의, 의약품 첨가물로서 관용되고 있는 제제 담체를 적당히 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을 실제의 치료에 사용하는 경우, 용법에 따라 여러 제형의 것이 사용된다. 이러한 제형으로서는, 예를 들면, 산제, 과립제, 세립제, 드라이시럽제, 정제, 캡슐제, 주사제 등을 들 수 있고, 경구 또는 비경구적으로 투여된다. 모노세박산염의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당하게 결정되는데, 경구투여의 경우에는 성인 1일당 약 0.01mg∼약 1000mg의 범위에서, 비경구투여의 경우에는 성인 1일당 약 0.001mg∼약 300mg의 범위에서, 1회 또는 수차례로 나누어 적당하게 투여할 수 있다.
또, 본 발명의 화합물은 술포닐우레아 약 및 글리니드계 약 중 어느 하나를 조합하여 사용할 수 있다. 술포닐우레아 약으로서는 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리부리드(글리벤클라미드), 글리클라지드, 1-부틸-3-메타닐우레아, 카르부타미드, 글리보르누리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘나트륨, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨시클라미드, 글리메피리드 등을, 글리니드계 약으로서는 나테글리니드, 미티글리니드칼슘수화물, 레파글리니드 등을 들 수 있다. 또한, 각 약품의 투여량은, 각각의 유효량에 준하여, 환자의 연령, 성별, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 따라 적당하게 결정된다.
본 발명의 화합물과 술포닐우레아 약 및 글리니드계 약 중 어느 하나를 조합하여 사용하는 경우, 본 발명은, 단일의 제제로서의 동시 투여, 별개의 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 동시투여, 및 별개의 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 간격을 조금 달리한 투여의 어느 투여 형태를 포함하고, 본 발명의 화합물과 술포닐우레아 약 및 글리니드계 약 중 어느 하나를 조합하여 이루어지는 의약이란 상기의 투여 형태에서 사용하는 단일 제제나 별개의 제제의 조합의 모두를 포함한다.
실시예
본 발명의 내용을 이하의 실시예 및 시험예를 사용하여, 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
비스[3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세박산염
3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드(1.00g)와 세박산(0.18g)을 에탄올(10mL)에 현탁하고, 5분간 70℃에서 가열 교반하여 용해했다. 70℃에서 디이소프로필에테르(5mL)를 가하고, 실온하에 1시간 교반했다. 석출물을 여과하여 취한 후, 감압하에 50℃에서 건조하여, 표제화합물(1.05g)을 얻었다. 또한, 당해 화합물을 에탄올(10mL)에 가열 환류하여 용해한 후, 디이소프로필에테르(5mL)를 가하여, 실온까지 냉각하고, 하룻밤 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 50℃에서 건조 후, 정제한 표제화합물의 결정(0.96g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)(δ (ppm)):1.00-1.10(12H, m), 1.24(4H, s), 1.40-1.50(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.17(2H, t, J=7.0Hz), 2.26(3H, s), 2.64(2H, t, J=6.5Hz), 2.70-2.80(1H, m), 3.00-3.20(4H, m), 3.40-3.50(3H, m), 3.62(1H, d, J=11.5Hz), 3.93(2H, t, J=6.0Hz), 4.20-4.80(1H, br), 5.18(1H, d, J=8.0Hz), 6.60(1H, d, J=8.0Hz), 6.69(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, s)
얻어진 모노세박산염의 결정에 대하여, 분말 X선 회절, 시차 주사 열량, 적외 흡수 스펙트럼, 13C 고체 NMR 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하고, 각 데이터를 얻었다.
분말 X선 회절에 대해서는, 분말 X선 회절 장치 RINT2100(가부시키가이샤 리가쿠)을 사용하여 측정했다(측정조건; CuKα선, 관전압 40kV, 관전류 40mA).
얻어진 회절도를 도 1에 나타내고, 주요 피크의 회절각(2θ(°)) 및 피크의 상대강도(%)를 표 1에 나타낸다.
회절각 | 상대강도 |
6.7 | 22 |
7.6 | 93 |
8.5 | 61 |
10.6 | 90 |
12.2 | 44 |
12.8 | 100 |
17.0 | 47 |
17.6 | 63 |
18.5 | 48 |
24.5 | 38 |
시차 주사 열량에 대해서는, 시차 주사 열량 분석 장치 Thermo Plus DSC 8230(가부시키가이샤 리가쿠)을 사용하여 측정했다(측정샘플량 5.35mg, 승온속도 10℃/분, 기준물질; 산화알루미늄). 얻어진 차트를 도 2에 나타낸다.
흡열 피크: 129.7℃
적외 흡수 스펙트럼에 대해서는, AVATAR 320(서모엘렉트론 가부시키가이샤)을 사용하여, 브롬화칼륨 정제법에 의해 측정했다. 얻어진 스펙트럼 차트를 도 3에 나타낸다.
적외 흡수 피크의 특징적인 파수(cm-1): 3240, 2930, 1670, 1560, 1500, 1400, 1290, 1250, 1070
13C 고체 NMR 스펙트럼에 대해서는, 검사대상 물체를 4mm의 지르코니아제의 로터에 충전하고, Bruker사제 Avance DRX 500(회전속도 10kHz)을 사용하여, CP/MAS법에 의해 측정했다. 얻어진 스펙트럼 차트를 도 4에 나타낸다.
13C 고체 NMR의 화학 시프트값(δ(ppm)): 180.8, 158.9, 157.0, 148.3, 138.2, 134.3, 131.2, 119.7, 109.2, 101.4, 100.9, 82.8, 76.5, 74.2, 69.4, 57.2, 54.7, 54.4, 40.9, 25.5, 23.1, 22.3
(실시예 2)
비스[3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드]·모노세박산염
3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드(20.25g)와 세박산(3.63g)을 1-프로판올(210mL)에 현탁하고, 65℃에서 가열 교반하여 용해시킨 후 10분간 교반했다. 용기를 수욕에 담가 냉각하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 감압하에 실온에서 2시간, 50℃에서 2시간 건조하여, 표제화합물(22.9g)의 결정을 얻었다. 실시예 1과 동일한 분말 X선 회절 측정의 결과, 얻어진 결정은 실시예 1과 동일한 회절도를 나타냈다.
(시험예 1)
보존안정성 시험
실시예 1의 모노세박산염의 결정 및 비교예로서 비정질의 3-(3-{4-[3-(β-D-글루코피라노실옥시)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸]-3-메틸페녹시}프로필아미노)-2,2-디메틸프로피온아미드(유리체)를, 40℃/75% 상대습도하 및 60℃ 개방하에서 보존하고, 조해성의 유무 및 2개월간의 보존안정성을 조사했다. 보존안정성에 관해서는 피검화합물의 개시 시와 2개월 후의 순도를 HPLC에 의해 측정하고, 비교했다. HPLC에 의한 측정조건은 하기와 같다.
측정조건
검출기: 자외 가시 흡광 광도계/파장: 225nm
컬럼: Phenomenex사제 LUNA C18(2), 5㎛, 4.6×250mm, 미세구멍 직경 100×10-10m
컬럼 온도: 25℃ 부근 일정온도
시료 농도: 1mg/mL
주입량: 10μL
유량: 1.2mL/분
이동상 A: 10mM 인산수소2칼륨 수용액을 인산으로 pH7.8로 조정한 액
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 비율
0∼30분: 이동상 A/이동상 B=78/22, 30∼50분: 이동상 A/이동상 B=78/22→30/70, 50∼60분: 이동상 A/이동상 B=30/70
면적 측정 범위: 분석 개시부터 50분까지로 했다. 또한, 블랭크 유래의 피크의 면적을 계산에서 제외했다.
40℃/75% 상대습도하 보존에 있어서의 시험결과는 표 2와 같다. 본 조건하에서, 유리체에서는 실험 개시 초기부터 조해성이 확인되는데다, 순도 저하가 관측된 것에 반해, 본 발명의 모노세박산염은 우수한 보존안정성을 나타냈다.
실시예1 모노세박산염 (결정) |
비교예 유리체 (비정질) |
|||
측정시기 | 개시시 | 2개월후 | 개시시 | 2개월후 |
순도(%) | 99.6 | 99.5 | 98.7 | 97.0 |
조해성 | 없음 | 있음 |
60℃ 개방하 보존에 있어서의 시험결과는 표 3과 같다. 고온환경하에 있어서, 유리체에서는 분해에 의한 현저한 순도 저하가 보여진 것에 반해, 본 발명의 모노세박산염은 거의 순도 저하가 없어, 우수한 보존안정성을 나타냈다.
실시예1 모노세박산염 (결정) |
비교예 유리체 (비정질) |
|||
측정시기 | 개시시 | 2개월후 | 개시시 | 2개월후 |
순도(%) | 99.6 | 99.2 | 98.7 | 95.3 |
이상과 같이, 표 2 및 3 기재의 결과와 같이, 본 발명의 모노세박산염은 극히 우수한 보존안정성을 나타내고, 유리체에 있어서의 순도 저하나 조해성 등의 물성상의 과제를 해결할 수 있는 우수한 화합물이다.
(시험예 2)
경구 글루코오스 부하 시험
(1) 술포닐우레아 약과의 병용 효과
약 16시간 절식시킨 웅성 9주령의 Wistar 래트(일본 찰스·리버)(각 군 6예)에, 대조군에서는 증류수 및 0.1% 메틸셀룰로오스 용액을, 모노세박산염 단독군에서는 증류수에 용해한 모노세박산염(이하, 「모노세박산염 조제액」이라고 함)(상기 화합물 (B)(유리체)로서 0.03mg/kg) 및 0.1% 메틸셀룰로오스 용액을, 글리클라지드 단독군에서는 0.1% 메틸셀룰로오스 용액에 용해한 글리클라지드(이하, 「글리클라지드 조제액」이라고 함)(글리클라지드로서 0.3mg/kg) 및 증류수를, 글리클라지드 병용군에서는 모노세박산염 조제액 및 글리클라지드 조제액(화합물 (B)로서 0.03mg/kg 및 글리클라지드로서 0.3mg/kg)을 각각 2.5mL/kg씩 경구투여 했다. 계속해서 0.4g/mL 글루코오스 용액(5mL/kg)을 경구투여 했다. 채혈은 피검약 투여 전 및 투여 1시간 후에 꼬리 정맥으로부터 행하고, 글루코오스C-II 테스트와코(와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤)를 사용하여 혈장 중 글루코오스 농도를 측정했다. 결과를 표 4에 나타낸다. 표 중의 수치는 평균값±표준오차를 나타낸다. 대조군에 비해, 모노세박산염 단독군 및 글리클라지드 단독군에서는 모두 투여 1시간 후의 혈장 중 글루코오스 농도는 낮은 값을 나타내고, 글리클라지드 병용군에서는 더욱 낮은 값을 나타냈다.
군 |
혈장 중 글루코오스 농도 (mg/dL) |
|
투여직전 | 투여 1시간후 | |
대조군 | 84.9 ± 1.9 | 152.1 ± 7.0 |
모노세박산염 단독군 | 81.6 ± 3.1 | 127.6 ± 3.8 |
글리클라지드 단독군 | 80.7 ± 6.7 | 136.5 ± 6.7 |
글리클라지드 병용군 | 84.4 ± 3.8 | 110.2 ± 6.2 |
(2) 글리니드계 약과의 병용 효과
글리클라지드 단독군 및 글리클라지드 병용군에 있어서의 글리클라지드 대신에, 미티글리니드칼슘 수화물(JAN)(미티글리니드칼슘 수화물로서 0.3mg/kg)(각각 미티글리니드 단독군 및 미티글리니드 병용군이라고 칭함)을 사용하여, 상기 (1)과 동일한 방법으로, 혈장 중 글루코오스 농도를 측정했다. 결과를 표 5에 나타낸다. 표 중의 수치는 평균값±표준 오차를 나타낸다. 대조군에 비해, 모노세박산염 단독군 및 미티글리니드 단독군에서는 모두 투여 1시간 후의 혈장 중 글루코오스 농도는 낮은 값을 나타내고, 미티글리니드 병용군에서는 더욱 낮은 값을 나타냈다.
군 |
혈장 중 글루코오스 농도 (mg/dL) |
|
투여직전 | 투여 1시간후 | |
대조군 | 86.8 ± 0.9 | 164.9 ± 2.4 |
모노세박산염 단독군 | 83.8 ± 1.8 | 141.3 ± 5.6 |
미티글리니드 단독군 | 85.8 ± 1.7 | 119.1 ± 5.8 |
미티글리니드 병용군 | 83.0 ± 2.4 | 114.0 ± 1.6 |
본 발명에 따른 모노세박산염은, 우수한 보존안정성과 그 밖의 물성을 가지고 있어, 의약품 원체로서 유용함과 아울러, 공업적 생산에 적합하다.
Claims (10)
- 제 1 항에 있어서, 결정성인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 분말 X선 회절도에서, 회절각(2θ(°))으로서 7.6±0.1, 8.5±0.1, 10.6±0.1, 12.8±0.1 및 17.6±0.1에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 시차 주사 열량 차트에서, 130℃ 부근에 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 13C 고체 NMR 스펙트럼 차트에서, 화학 시프트값(δ(ppm))으로서 101.4±0.2, 100.9±0.2, 82.8±0.2, 74.2±0.2, 40.9±0.2, 25.5±0.2, 23.1±0.2 및 22.3±0.2에 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환 또는 혈중 갈락토오스값의 상승에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 술포닐우레아 약 및 글리니드계 약 중 어느 하나를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 8 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물과 글리클라지드 및 미티글리니드칼슘 수화물 중 어느 하나를 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 고혈당증에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 것을 특징으로 하는 의약.
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