CN112469407A - 用于治疗餐后低血糖症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗餐后低血糖症、由于胃外科手术而引起的餐后低血糖症的方法、钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1化合物和组合物。

Description

用于治疗餐后低血糖症的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的方法和组合物。
背景技术
已观察到餐后低血糖症(Post-prandial hypoglycemia,PPH)作为胃外科手术(比如胃旁路手术)的副作用或并发症。胃旁路手术的常见副作用是倾倒(dumping)，倾倒是由于摄入了单糖以及食物快速排空到小肠中而引起的。早期倾倒在饭后10分钟至30分钟发生。这是由于在从胃中突然加入大量食物之后流体快速移动到肠腔中而造成的。小肠由于来自胃的高渗/高渗性内容物、尤其是甜食的存在而快速扩展。这由于流体转移到肠腔中导致血浆容积收缩和急性肠扩张而引起症状。后期倾倒可能会在进食后长达数小时内发生，后期倾倒是由于胰岛素对因近端小肠快速吸收单糖引起的高血糖症的反应而造成的。后期倾倒在饭后2小时至3小时内发生。后期倾倒是由于糖过多地移动到肠中从而使身体的血糖水平升高并导致胰腺增加其激素胰岛素的释放而造成的。胰岛素的释放增加导致血糖水平快速下降，这种情况被称为饮食性低血糖症或低血糖。
餐后低血糖症也是尼森胃底折叠术的常见并发症，尼森胃底折叠术是通常用于治疗严重胃食管反流的手术。接受该手术的患者中的多达30％的患者会出现倾倒综合征。倾倒综合征的特征是由于小肠中的渗透负载所引起的流体转移而产生的早期症状或“早期倾倒”以及“晚期倾倒”或餐后低血糖症。参见Zaloga GP、ChernowB.，Postprandialhypoglycemia after Nissen fundoplication for reflux esophagitis(用于反流性食管炎的尼森胃底折叠术之后的餐后低血糖症)，Gastroenterology，1983年；84：840-842；Bufler P、Ehringhaus C、Koletzko S.，Dumping Syndrome:a common problem followingNissen fundoplication in young children(倾倒综合征：幼儿中的尼森胃底折叠术后的常见问题)，Pediatr Surg Int.，17(5-6)：351-355，2001；Samuk I、Afriat R、Horne T、Bistritzer T、Barr J、Vinograd I.，Dumping syndrome following Nissenfundoplication,diagnosis and treatment(尼森胃底折叠术后的倾倒综合征、诊断和治疗)，J Pediatr Gastroenterol Nutr.，1996年；23(3)：235-240。
在倾倒综合征的情况下，进行胃旁路手术的患者可能会发生餐后低血糖症(Singh等，Diabetes Spectrum，2012年11月；25(4)：217-221。https://doi.org/10.2337/diaspect.25.4.217)。多达一半的胃旁路手术患者在术后在摄入单糖的情况下会发生倾倒。出处同前。作为由于手术改变的解剖结构导致食物快速排空到空肠中的结果的早期倾倒的特征是血管舒缩症状(潮红、心动过速)、腹痛和腹泻。出处同前。进餐后1小时至3小时出现呈“反应性低血糖症”的形式的晚期倾倒，晚期倾倒是胰岛素对因近端小肠快速吸收单糖引起高血糖症反应快速的结果。出处同前。这些患者表现为头晕、疲倦、无力和发汗，但这些症状通常会自发缓解，并且神经低血糖症状(neuroglycopenic symptom)可能不明显。出处同前。大多数患有倾倒综合征的患者对营养改变——包括频繁、少量和低碳水化合物饮食——有反应。出处同前。有时需要药物治疗。出处同前。在一些患者中，阿卡波糖和生长抑素在经验上也与症状的改善相关联，但这些患者的主要治疗方式仍是营养干预，而药物治疗仅用作附加干预。出处同前。的确，在不遵守营养建议的患者中，可以预期使用阿卡波糖会产生明显的胃肠副作用。出处同前。
对与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的有效药物治疗，不一定还需要患者遵守严格的营养改变而将解决对方便的替代性PPH治疗的长期需求。在这方面，随后通过阻断钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)活性来抑制在小肠处对碳水化合物比如葡萄糖的吸收，可以防止血糖水平的升高，从而减少或防止PPH的发生。
SGLT的亚型包括主要在小肠中表达的SGLT1以及在肾近端小管中表达的SGLT2。这些负责小肠中对葡萄糖的吸收和近端小管中对葡萄糖的重吸收。通过引用整体并入本文中的美国专利No.7,635,684描述了在小肠处对人类SGLT1显示抑制活性的化合物。通过引用整体并入本文中的美国专利No.9,200,025描述了SGLT1的有效抑制剂，其具有用于SGLT1的选择性抑制剂的特定抑制剂、以及具有低系统性暴露的特定抑制剂，并且在肠道中局部起作用。
米格列净(Mizagliflozin)，3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-亚甲基-]-3-甲基苯氧基}丙氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，是由橘生药品有限公司(Kissei Pharmaceutical Co.,Ltd.)创造的SGLT1抑制剂。至今尚没有SGLT1抑制剂被批准。米格列净通过选择性抑制SGLT1来抑制消化道吸收葡萄糖。此外，米格列净主要作用于小肠的上部，并且米格列净由于它在穿过消化道时会分解并失活而对小肠的下部中的葡萄糖吸收具有较弱的抑制作用。如果余留而未被吸收的葡萄糖的量较少，则胃肠症状不太可能出现。
由于小肠中的SGLT1活性的增加被认为有助于改善碳水化合物的吸收，因此对于预防或治疗糖尿病，期望在人类SGLT1中具有有效抑制活性的药剂的快速发展。参见例如美国专利No.8,324,176。已经描述了米格列净的结晶化合物用于预防或治疗诸如糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖受损、糖尿病并发症或肥胖症之类的与高血糖症相关联的疾病以及诸如半乳糖血症之类的与血液半乳糖水平的升高相关联的疾病。美国专利No.8,399,418描述了米格列净的单癸二酸盐，并且美国专利No.8,354,382描述了米格列净的半富马酸盐脱水物。美国专利No.9,694,027描述了米格列净用于治疗便秘的用途。
发明内容
本发明涉及用于治疗与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的方法和组合物。特别地，本发明的方法涉及治疗患有与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的受试者，包括将式I或式II的SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐口服给药至所述受试者的步骤，其中，式I的化合物为：
Figure BDA0002780475280000031
其中，
R1表示H或任选取代的C1-6烷基基团；
Q和T中的一者表示以下基团：
Figure BDA0002780475280000032
或者
Figure BDA0002780475280000041
而另一者表示C1-6烷基基团、卤代(C1-6烷基)基团、C1-6烷氧基取代的(C1-6烷基)基团或C3-7环烷基基团；
R2表示氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷硫基基团、卤代(C1-6烷基)基团、卤代(C1-6烷氧基)基团、C1-6烷氧基取代的(C1-6烷氧基)基团、C3-7环烷基取代的(C2-6烷氧基)基团或者—A—RA，其中，A表示单键、氧原子、亚甲基基团、亚乙基基团、—OCH2—或—CH2O—；并且RA表示C3-7环烷基基团、C2-6杂环烷基基团、可以具有选自由卤原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯氧基基团、卤代(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团、羧基基团、C2-7烷氧基羰基基团、氰基基团和硝基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、或者可以具有选自由卤素原子和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团；
X表示单键、氧原子或硫原子；
Y表示可以用羟基基团或C2-6亚烯基基团取代的C1-6亚烷基基团；
Z表示—RB、—CORc、—SO2Rc、—CON(RD)RE、—SO2NHRF或—C(＝NRG)N(RH)RI；RC表示可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团；R4、RB、RD、RE和RF是相同或不同的，并且各自表示氢原子、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团，或者R4和RB两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团，或者RD和RE两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团；RG、RH和RI是相同或不同的，并且各自表示氢原子、氰基基团、氨基甲酰基基团、C2-7酰基基团、C2-7烷氧基羰基基团、芳基(C2-7烷氧基羰基)基团、硝基基团、C1-6烷基磺酰基基团、磺酰胺基基团、氨基甲酰胺基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团，或者RG和RH两者结合以形成亚乙基基团，或者RH和RI两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团；
R3、R5和R6是相同或不同的，并且各自表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团或C1-6烷氧基基团；
并且取代基基团(i)由羟基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷硫基基团、氨基基团、单或二(C1-6烷基)氨基基团、单或二[羟基(C1-6烷基)氨基基团、脲基基团、磺酰胺基基团、单或二(C1-6烷基)脲基基团、单或二(C1-6烷基)磺酰胺基基团、C2-7酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基基团、羧基基团、C2-7烷氧基羰基基团、—CON(RJ)RK组成，其中，RJ和RK是相同或不同的，并且各自表示氢原子或者可以具有选自由羟基基团、氨基基团、单或二(C1-6烷基)氨基基团、单或二[羟基(C1-6烷基)]氨基基团、脲基基团、单或二(C1-6烷基)脲基基团、C2-7酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团和氨基甲酰基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的C1-6烷基基团，或者RJ和RK两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团、可以在环上具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基(C1-6烷氧基)基团、可以在环上具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基(C1-6烷硫基)基团、C3-7环烷基基团、C2-6杂环烷基基团、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团、以及可以具有C1-6烷基基团作为取代基的C1-4芳香族环氨基基团；
并且，其中式II的化合物为：
Figure BDA0002780475280000061
其中，
R7是氢或任选取代的C1-10-烷基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R7A取代；每个R7A独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R7B取代；每个R7B独立地为C1-4-烷基、卤素或羟基；n为0、1或2；
每个R8独立地为F或OR8A，其中，每个R8A独立地为氢、C1-4-烷基或酰基；
每个R9独立地为卤素、羟基或任选取代的C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，其中任选取代是用一个或多个R9A取代；每个R9A独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R9B取代；每个R9B独立地为C1-4-烷基、氨基、氰基、卤素或羟基；
P为0、1或2；
每个R10独立地为R10A、—N(R10A)(R10B)、—OR10A、—SR10A、—S(O)R10A或—S(O)2R10A；R10A是任选取代的C4-20-烷基或4-20元杂烷基，其中任选取代是用一个或多个R10C取代，并且其任选附连到另一个R10A部分以提供二聚体或三聚体；R10B是氢或R10A；每个R10C独立地为氨基、氨酰基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基(nitroxy)、氧代、亚硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3、其中，X1、X2和X3中的每一者独立地为任选取代的C1-4-烷基、C1-6-环烷基、5元或6元杂环或芳基，其中任选取代是用一个或多个R10D取代，并且L1和L2中的每一者独立地为任选取代的C1-6-烷基或1-10元杂烷基，其中任选取代是用一个或多个R10E取代；每个R10D独立地为R10E或者用一个或多个R10E任选取代的C1-6-烷基；每个R10E独立地为氨基、氨酰基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基、氧代、亚硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮或尿素；并且m为1、2或3；
其中SGLT1抑制剂化合物抑制受试者的肠腔中的SGLT1。
附图说明
图1A至图1B示出了单剂量的米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对混合碳水化合物负载后的正常大鼠中的血糖水平的影响。
图2示出了米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对口服混合碳水化合物负载后的正常大鼠中的ΔAUC0-1h的影响。
图3示出了米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对口服混合碳水化合物负载后的正常大鼠中的平均ΔAUC0-1h(对照的％)的影响。
图4A至图4B示出了米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对口服混合碳水化合物负载后的STZ诱导糖尿病大鼠中的口服葡萄糖偏移的影响。
图5示出了米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对口服混合碳水化合物负载后的STZ诱导糖尿病大鼠中的ΔAUC0-1h的影响。
图6A至图6B示出了OGTT后米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对STZ诱导糖尿病大鼠中的口服葡萄糖偏移的影响。
图7示出了OGTT后米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖对STZ诱导糖尿病大鼠中的ΔAUC0-1h的影响。
图8示出了OGTT后STZ诱导糖尿病大鼠中的响应于米格列净(称为KGA-3235癸二酸酯)和伏格列波糖的平均ΔAUC0-1h(对照的％)的剂量-反应关系。
图9示出了3mg/kg和30mg/kg剂量的米格列净(称为GSK1614235)对DIO狨猴中的口服葡萄糖偏移的影响。
图10A至图10D示出了用于计算米格列净(KGA-3235)对人类SGLT1的抑制常数的Dixon图。
图11A至图11D示出了用于计算米格列净(称为KGA-3235)对人类SGLT2的抑制常数的Dixon图。
图12示出了通过STZ诱导糖尿病大鼠中的在口服给药葡萄糖(2g/kg)之后的血糖浓度计算出的SGLT1抑制剂KGA-2727、KGA-2586、KGA-2588、KGA-2891和KGA-3235对ΔAUC(0-1h)的影响。数据表示平均±S.E.M.与STZ对照的差异：x，P<0.05；y，P<0.01；z，P<0.001。
图13示出了通过STZ诱导糖尿病大鼠中的在口服给药混合碳水化合物(2g/kg)之后的血糖浓度计算出的SGLT1抑制剂KGA-2727、KGA-2586、KGA-2588、KGA-2891和KGA-3235对ΔAUC(0-1h)的影响。数据表示平均±S.E.M.与STZ对照的差异：x，P<0.05；y，P<0.01；z，P<0.001。
具体实施方式
本发明总体上涉及通过给药SGLT1抑制剂化合物来治疗餐后低血糖症的方法。特别地，本发明涉及治疗患有与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的受试者的方法，该方法包括将式I或式II的SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐口服给药至所述受试者的步骤，
其中，式I的化合物为：
Figure BDA0002780475280000081
其中，
R1表示H或任选取代的C1-6烷基基团；
Q和T中的一者表示以下基团：
Figure BDA0002780475280000082
或者
Figure BDA0002780475280000091
而另一者表示C1-6烷基基团、卤代(C1-6烷基)基团、C1-6烷氧基取代的(C1-6烷基)基团或C3-7环烷基基团；
R2表示氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷硫基基团、卤代(C1-6烷基)基团、卤代(C1-6烷氧基)基团、C1-6烷氧基取代的(C1-6烷氧基)基团、C3-7环烷基取代的(C2-6烷氧基)基团或者—A—RA，其中，A表示单键、氧原子、亚甲基基团、亚乙基基团、—OCH2—或—CH2O—；并且RA表示C3-7环烷基基团、C2-6杂环烷基基团、可以具有选自由卤原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯氧基基团、卤代(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团、羧基基团、C2-7烷氧基羰基基团、氰基基团和硝基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、或者可以具有选自由卤素原子和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团；
X表示单键、氧原子或硫原子；
Y表示可以用羟基基团或C2-6亚烯基基团取代的C1-6亚烷基基团；
Z表示—RB、—CORC、—SO2RC、—CON(RD)RE、—SO2NHRF或—C(＝NRG)N(RH)RI；RC表示可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团；R4、RB、RD、RE和RF是相同或不同的，并且各自表示氢原子、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团，或者R4和RB两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团，或者RD和RE两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团；RG、RH和RI是相同或不同的，并且各自表示氢原子、氰基基团、氨基甲酰基基团、C2-7酰基基团、C2-7烷氧基羰基基团、芳基(C2-7烷氧基羰基)基团、硝基基团、C1-6烷基磺酰基基团、磺酰胺基基团、氨基甲酰胺基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团，或者RG和RH两者结合以形成亚乙基基团，或者RH和RI两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团；
R3、R5和R6是相同或不同的，并且各自表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团或C1-6烷氧基基团；
并且取代基基团(i)由羟基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷硫基基团、氨基基团、单或二(C1-6烷基)氨基基团、单或二[羟基(C1-6烷基)氨基基团、脲基基团、磺酰胺基基团、单或二(C1-6烷基)脲基基团、单或二(C1-6烷基)磺酰胺基基团、C2-7酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基基团、羧基基团、C2-7烷氧基羰基基团、—CON(RJ)RK组成，其中，RJ和RK是相同或不同的，并且各自表示氢原子或者可以具有选自由羟基基团、氨基基团、单或二(C1-6烷基)氨基基团、单或二[羟基(C1-6烷基)]氨基基团、脲基基团、单或二(C1-6烷基)脲基基团、C2-7酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团和氨基甲酰基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的C1-6烷基基团，或者RJ和RK两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团、可以在环上具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基(C1-6烷氧基)基团、可以在环上具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基(C1-6烷硫基)基团、C3-7环烷基基团、C2-6杂环烷基基团、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团、以及可以具有C1-6烷基基团作为取代基的C1-4芳香族环氨基基团；
并且，其中式II的化合物为：
Figure BDA0002780475280000111
其中，
R7是氢或任选取代的C1-10-烷基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R7A取代；每个R7A独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R7B取代；每个R7B独立地为C1-4-烷基、卤素或羟基；n为0、1或2；
每个R8独立地为F或OR8A，其中，每个R8A独立地为氢、C1-4-烷基或酰基；
每个R9独立地为卤素、羟基或任选取代的C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，其中任选取代是用一个或多个R9A取代；每个R9A独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R9B取代；每个R9B独立地为C1-4-烷基、氨基、氰基、卤素或羟基；
p为0、1或2；
每个R10独立地为R10A、—N(R10A)(R10B)、—OR10A、—SR10A、—S(O)R10A或—S(O)2R10A；R10A是任选取代的C4-20-烷基或4-20元杂烷基，其中任选取代是用一个或多个R10C取代，并且其任选附连到另一个R10A部分以提供二聚体或三聚体；R10B是氢或R10A；每个R10C独立地为氨基、氨酰基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基、氧代、亚硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3，其中，X1、X2和X3中的每一者独立地为任选取代的C1-4-烷基、C1-6-环烷基、5元或6元杂环或芳基，该任选取代是用一个或多个R10D取代，并且L1和L2中的每一者独立地为任选取代的C1-6-烷基或1-10元杂烷基，该任选取代是用一个或多个R10E取代；每个R10D独立地为R10E或者用一个或多个R10E任选取代的C1-6-烷基；每个R10E独立地为氨基、氨酰基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基、氧代、亚硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮或脲；并且m为1、2或3；
其中，SGLT1抑制剂化合物抑制受试者的肠腔中的SGLT1。
在本发明的方法中给药的式I或式II的SGLT1抑制剂化合物抑制受试者的肠腔中的SGLT1。因此，式I或式II的SGLT1抑制剂化合物局部作用于肠道中，并且具有较低的系统性暴露。特定的局部作用化合物当以10mg/kg的剂量口服给药至小鼠、大鼠或人类时具有小于250、100、50或10nM的最大血浆浓度(Cmax)。系统性暴露(例如，Cmax)可以通过本领域公知的方法、包括液相色谱质谱术来测量。例如，在将米格列净以3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的剂量口服给药至禁食的雄性大鼠之后，米格列净的暴露、最大观测浓度(Cmax)以及血浆浓度与时间的关系曲线下的从时间零开始直至最后一次可测量浓度(AUCt)的区域随剂量增加而增加，但不是以明确的与剂量成比例的方式增加。米格列净在大鼠中的口服生物利用度非常低(范围为0.01％至0.08％)。大部分米格列净在口服给药后留在肠中，并且几乎完全在大鼠(>97％的口服给药剂量)和非人灵长类动物(>82％的口服剂量)的粪便中排泄出。
“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒性的酸或碱、包括无机酸和碱以及有机酸和碱制备的盐。适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或由赖氨酸、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。适合的无毒性酸包括但不限于无机和有机酸，比如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、延胡索酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒性酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体的盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他盐在本领域中是公知的。参见例如《Remington制药学(Remington’sPharmaceutical Sciences)》第18版(Mack Publishing,Easton Pa.:1990)和《Remington药物科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)第19版(MackPublishing,Easton Pa.:1995)。
除非另有指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗性益处、或者使与所述疾病或病症相关联的一种或多种症状延迟或最弱化的量。化合物的“治疗有效量”意味着单独或与其他疗法组合时，在所述疾病或病症的治疗或管理中提供治疗性益处的治疗药剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或病因、或提高另一种治疗药剂的治疗效能的量。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”考虑到了在患者患有指定疾病或障碍时采取的降低所述疾病或障碍的严重性或延迟或减慢所述疾病或障碍的进程的行动。
还应当指出的是，如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗体或虚线指出，该结构或部分结构应被解释为包括它的所有立体异构体。此外，图中所示的具有未满足的化合价的任何原子应被假定为附连到足够的氢原子以满足化合价。另外，如果化合价允许，用与一条虚线平行的一条实线描绘的化学键包括单和双(例如，芳族)键。
胃外科手术包括但不限于胃旁路手术、食道手术、迷走神经切断术和幽门成形术。胃外科手术的非限制性示例包括胆囊手术、胃癌手术(胃切除术)、大肠癌手术、食道癌手术、炎症性肠病手术、胆肠吻合术(Roux-en-Y)、袖状胃切除术(sleeve gastrectomy)、胆胰转流术(biliopancreatic diversion)、垂直带状胃成形术(vertical bandedgastroplasty)和腹腔镜可调节胃束带术(laparoscopic adjustable gastric banding)。尼森胃底折叠术是一种食道手术。另一种食道手术是食管切除术。这些手术中的每一种手术的与低血糖症相关方面的参考可参见van Beek,A.P.、Emous,M.、Laville,M.和Tack,J.，2017Obesity Reviews，18:68-85。
在本发明的优选方法中，餐后低血糖症与胃旁路手术相关联。胃旁路手术是将胃分为小的上袋和大得多的下残留袋，然后将小肠重新布置以连接至上袋和下残留袋两者的外科手术。
在本发明的另一优选方法中，餐后低血糖症与尼森胃底折叠术相关联。通过腹腔镜手术进行的尼森胃底折叠术或腹腔镜尼森胃底折叠术是用于治疗胃食管反流病(GERD)和食管裂孔疝的外科手术。在胃底折叠术中，将胃的胃底(上部)卷绕或折叠在食道的下端周围并缝合就位，从而增强食道下括约肌的闭合功能。食管裂孔也可通过缝合线缩小，以预防或治疗并发的食管裂孔疝，其中，胃底滑过扩大的食管裂孔。在尼森胃底折叠术(也称为完全胃底折叠术)中，胃底以整个360度围绕食道卷绕。(https://en.wikipedia.org/wiki/Nissen_fundoplication，2018年3月16日访问。)
在胃旁路手术后的受试者和经历尼森胃底折叠术的受试者中，餐后低血糖症是一种涉及特征性高胰岛素反应的反应性低血糖症的形式。在这些受试者中，高胰岛素反应在餐后血糖浓度峰值显著增加之前发生。作为潜在的有效疗法，式I和式II的SGLT1化合物会抑制肠中的葡萄糖吸收，减少餐后血糖浓度的上升，从而抑制高胰岛素反应和随后的低血糖症。在正常大鼠、糖尿病大鼠和饮食诱导的肥胖狨猴中进行的一系列临床前研究中，当在进餐挑战(口服葡萄糖耐量试验或混合膳食耐量试验)之前给药时，米格列净显著降低了餐后血糖浓度峰值和总ΔAUC0-1h。以下公开的临床前数据证明米格列净可以预防餐后血糖浓度在高胰岛素反应之前的升高。另外，还已经在健康的人类志愿者和患有2型糖尿病的受试者中进行了证明米格列净对餐后葡萄糖和胰岛素的作用的临床研究(示例如下)。在这些研究中，受试者在口服葡萄糖耐量试验或混合膳食耐量试验之前服用米格列净。这些临床研究的结果表明，在进餐前用米格列净治疗可以降低餐后血糖浓度峰值，并以剂量相关方式延迟达到峰值血糖浓度的时间。胰岛素在餐后的表现与葡萄糖相似，其中，血浆胰岛素浓度峰值降低，并且达到胰岛素浓度峰值的时间延迟。这些数据高度支持米格列净使高血糖高胰岛素反应迟钝以及减轻餐后低血糖症的能力。
如实施例9和10所示，各种SGLT1抑制剂(KGA2727、KGA2586、KGA2588、KGA2891和LX2761)在进行混合碳水化合物测试(KGA化合物)或口服葡萄糖耐量测试(LX2761)后降低了血糖。这些数据高度支持这些SGLT1抑制剂借助于其使餐后葡萄糖吸收的能力迟钝而有效降低肥胖症后低血糖症患者的血糖的能力。
对于本发明的方法，式I和式II的SGLT1抑制剂可以通过本领域已知的方法制备。参见例如美国专利号7,635,684和美国专利号9,200,025。
在本发明的优选方法中，式I和式II的SGLT1抑制剂选自由以下组成的组：
Figure BDA0002780475280000141
Figure BDA0002780475280000152
以及
Figure BDA0002780475280000153
在本发明的一些优选方法中，SGLT1抑制剂选自LX2671和米格列净。
在本发明的甚至更优选的方法中，SGLT1抑制剂是米格列净。米格列净，3-(3-{4-[3-(β-D-吡喃葡萄糖基氧基)-5-异丙基-1H-吡唑-4-基甲基-]-3-甲基苯氧基}丙氨基)-2,2-二甲基丙酰胺，可以根据本领域已知的方法转变为药学上可接受的盐。这些盐的实例包括与无机酸比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐、与有机酸比如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成盐、与无机碱形成的盐比如钠盐、钾盐等、以及与有机碱形成的盐比如N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苄基亚乙基二胺、2-氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、精氨酸、赖氨酸等。
在给药米格列净的本发明的一些方法中，药物盐选自米格列净单癸二酸盐和米格列净半富马酸盐脱水物。来自美国专利号8,354,382的米格列净半富马酸盐二水合物如下所示：
Figure BDA0002780475280000161
来自美国专利号8,399,418的米格列净单癸二酸盐如下所示：
Figure BDA0002780475280000162
在本发明的方法中，式I或式II的SGLT抑制剂化合物以约0.1mg/天至约160mg/天的剂量给药。例如，剂量为0.1mg/天、0.2mg/天、0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、3mg/天、5mg/天、10mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、130mg/天、140mg/天、150mg/天或160mg/天。优选地，剂量为约1mg/天至约60mg/天。例如，剂量为1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、8mg/天、9mg/天、10mg/天、11mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、16mg/天、17mg/天、18mg/天、19mg/天、20mg/天、21mg/天、24mg/天、27mg/天、30mg/天、33mg/天、36mg/天、39mg/天、42mg/天、45mg/天、48mg/天、51mg/天、54mg/天、57mg/天或60mg/天。在本发明的一些方法中，将式I或式II的SGLT抑制剂化合物作为其药学上可接受的盐给药。在这些方法中，每日剂量是指化合物的mg/天。给药的治疗有效量由主治医师确定。
每日剂量可以分为每天一次或多次给药，例如每天以两个或三个或四个单位剂量给药。单位剂量是一次给药的化合物的量。在本发明的优选方法中，式I或式II的SGLT抑制剂化合物以约0.1mg至约20mg的单位剂量给药，一天三次。例如，剂量为0.1mg，一天三次；0.2mg，一天三次；0.5mg，一天三次；1mg，一天三次；2mg，一天三次；3mg，一天三次；4mg，一天三次；5mg，一天三次；6mg，一天三次；7mg，一天三次；8mg，一天三次；9mg，一天三次；10mg，一天三次；11mg，一天三次；12mg，一天三次；13mg，一天三次；14mg，一天三次；15mg，一天三次；16mg，一天三次；17mg，一天三次；18mg，一天三次；19mg，一天三次；或者20mg，一天三次。在本发明的一些方法中，将式I或式II的SGLT抑制剂化合物作为其药学上可接受的盐给药。在这样的方法中，单位剂量是指化合物的mg。
在本发明的优选方法中，式I或式II的SGLT抑制剂化合物或其药学上可接受的盐在餐前给药。例如，式I或式II的SGLT抑制剂化合物或其药学上可接受的盐每天在早餐前一次、午餐前一次、晚餐前一次给药。
在根据本发明的方法中，式I或式II的SGLT1抑制剂化合物的药物组合物或其药学上可接受的盐根据其用途而采用各种剂型使用。口服给药剂型的实例包括散剂、颗粒剂、细颗粒剂、干糖浆剂、片剂、研制片剂、可咀嚼含片、快速溶解的片剂、多次压制的片剂、未包衣的片剂、肠溶包衣的片剂、胶囊剂等。肠溶包衣的片剂是用抗胃酸作用但在肠中溶解或分解的物质进行包衣从而保护活性成分不受胃的酸性环境的影响的压制片剂。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。多压制片剂是通过多于一次的压缩循环制成的压制片剂，包括分层的、压制包衣的和干包衣的片剂。片剂还可以使用微囊进行包衣，以延迟片剂在胃肠道中的分解和吸收，从而在更长的时间段上提供持续作用。式I或式II的SGLT1抑制剂化合物的药物组合物还包括持续释放制剂，包括胃肠粘膜粘附制剂(例如，公开号为WO99/10010、WO99/26606的国际申请以及公开号为2001-2567的日本专利)。
所述药物组合物可以通过与适当的药物添加剂混合或者利用适当的药物添加剂稀释和溶解来制备，并且按照常规方法配制混合物，所述药物添加剂比如为赋形剂、分解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂等。在将式I或式II的SGLT1抑制剂化合物与除SGLT1抑制剂以外的药物组合使用的情况下，它们可以通过将每种活性成分一起或单独配制来制备。
在本发明的一些方法中，式I或式II的SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与至少一种α-葡糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽(GLP)-1受体拮抗剂组合给药。α-葡萄糖苷抑制剂优选地选自由阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇组成的组。优选地，GLP-1受体拮抗剂是艾塞那肽的肽片段、exendin 9-39。在其中式I或式II的SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与此类药物组合给药的本发明的方法中，式I或式II的SGLT1抑制剂化合物的剂量可以降低，这取决于α-葡萄糖苷酶抑制剂或GLP-1受体拮抗剂的剂量。
实施例
实施例1
选择性抑制研究。通过测量测试化合物对放射性标记的甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷(a-MG)摄取到用克隆SGLT1或SGLT2瞬时转染的COS-7细胞中的浓度依赖作用，确定米格列净对大鼠和人类SGLT1和人类SGLT2的抑制常数(Ki)。对于人类和大鼠SGLT2，米格列净的浓度测定为1μM至30μM和3μM至100μM。对于人类和大鼠SGLT1，米格列净的浓度分别测定为30nM至1μM和10nM至30nM。a-MG测试浓度为0.3mM和1mM。使用初始传输速率的Dixon图来分析数据并确定Ki。确定了米格列净对大鼠SGLT1和大鼠SGLT2的体外抑制常数，并且包括了SGLT1和SGLT2的阳性对照、即根皮苷，以用于比较。与14000nM的用于大鼠SGLT2的米格列净Ki相比，用于大鼠SGLT1的米格列净Ki为31.2nM。对于SGLT1和SGLT2，根皮苷的抑制常数分别为135nM和41.1nM。还确定了用于人类SGLT1和SGLT2的抑制常数。参照图10和图11。用于人类SGLT1和人类SLGT2的米格列净抑制常数分别为27.0nM和8170nM。因此，与SGLT2相比，米格列净对人类SGLT1具有强抑制作用，并且对SGLT1具有高选择性。传输抑制速率的Dixon图上的相交图案表明，对于两种物种，SGLT1的抑制作用均可与底物竞争。
实施例2
对正常大鼠的研究。在混合碳水化合物耐量试验中确定了米格列净(降低血糖水平)在正常斯普拉格-杜勒(Sprague Dawley)大鼠中的功效。将正常大鼠禁食16小时，然后给予2.0g/kg的混合碳水化合物的口服负载剂量(可溶性淀粉:蔗糖:乳糖一水合物＝6:3:1)。然后，将米格列净(KGA-3235癸二酸酯)或作为载体对照的水以0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg的剂量作为单次口服剂量给药至雄性大鼠组(n＝8/组)。伏格列波糖(一种类似于阿卡波糖的葡糖苷酶抑制剂)用作阳性对照并且以0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg的剂量水平作为单次口服剂量给药至雄性大鼠(n＝8/组)。在混合碳水化合物负载之前和负载后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时和6小时收集血液样本。确定血糖浓度并计算血糖的ΔAUC0-1h(AUC的变化)。
与载体对照(图2)相比，米格列净在负载混合碳水化合物后降低了血糖浓度(图1)并且显著降低了ΔAUC0-1h。服用伏格列波糖后，也观察到ΔAUC0-1h明显下降。通过所有剂量水平的米格列净的平均ΔAUC0-1h(对照的％)计算出的50％有效剂量(ED50)为0.130mg/kg的米格列净。伏格列波糖的ED50为0.320mg/kg(图3)。
实施例3
对糖尿病大鼠的研究。在糖尿病的大鼠模型中测试了米格列净，并且通过使用混合碳水化合物耐量试验确定了如通过血糖相对下降所测量的疗效。通过静脉内给药链脲佐菌素(STZ)以诱导糖尿病来制备糖尿病模型大鼠。给药STZ后的第七天，将大鼠禁食16小时，然后给予2.0g/kg的混合碳水化合物的口服负载剂量(可溶性淀粉:蔗糖:乳糖一水合物＝6:3:1)。然后将米格列净或作为载体对照的水以0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg和0.3mg/kg的剂量作为单次口服剂量给药至雄性大鼠组(n＝8/组)。另一个对照组被给予载体，并且由不给药STZ的正常雄性斯普拉格-杜勒大鼠组成。伏格列波糖也以0.03mg/kg、0.1mg/kg和0.3mg/kg的剂量水平作为单次口服剂量给药至雄性大鼠(n＝8/组)。在混合碳水化合物负载之前和负载后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时和6小时收集血液样本。确定血糖浓度并计算血糖的ΔAUC0-1h。
与载体对照(图5)相比，米格列净在负载混合碳水化合物后降低了血糖浓度(图4)并且显著降低了STZ诱导糖尿病大鼠中的ΔAUC0-1h。服用伏格列波糖后，也观察到ΔAUC0-1h明显下降。通过所有剂量水平的米格列净的平均ΔAUC0-1h(对照的％)计算出的ED50为0.096mg/kg的米格列净。
实施例4
使用口服葡萄糖耐量试验对糖尿病大鼠的研究。使用口服葡萄糖耐量试验(OGTT)在糖尿病大鼠模型中测试了米格列净的疗效。通过静脉内给药STZ以诱导糖尿病来制备糖尿病模型大鼠。给药STZ后的第七天，将大鼠禁食16小时，然后给予2.0g/kg的葡萄糖的口服负载剂量。然后将米格列净或作为载体对照的水以0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg的剂量作为单次口服剂量给药至雄性大鼠组(n＝8/组)。另一个对照组被给予载体，并且由不给药STZ的正常雄性斯普拉格-杜勒大鼠组成。伏格列波糖也以0.1mg/kg、0.3mg/kg和1mg/kg的剂量水平作为单次口服剂量给药至雄性大鼠(n＝8/组)。在混合碳水化合物负载之前和负载后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时和6小时收集血液样本。确定血糖浓度并计算血糖的ΔAUC0-1h。
与载体对照(图7)相比，米格列净在负载葡萄糖后降低了血糖浓度(图6)并且显著降低了ΔAUC0-1h。服用伏格列波糖后，也观察到ΔAUC0-1h明显下降。通过所有剂量水平的米格列净的平均ΔAUC0-1h(对照的％)计算出的ED50为0.099mg/kg的米格列净。
图8中示出了响应于米格列净和伏格列波糖的平均ΔAUC0-1h(对照的％)的剂量反应关系。在米格列净的情况下，通过平均ΔAUC0-1h(对照的％)计算出的50％有效剂量(ED50)为0.099mg/kg(如KGA-3235)。即使给药最大剂量、即1mg/kg的伏格列波糖的组中的ΔAUC0-1h也不是对照组中的ΔAUC0-1h的一半或少于一半，因此未计算伏格列波糖的ED50。
实施例5
对狨猴中的血糖水平的研究。在饮食诱发的肥胖(DIO)狨猴(一种肥胖症的多基因非人类灵长类动物模型)中评估了米格列净。利莫那班(一种由赛诺菲-安万特销售的用于减轻肥胖患者体重的大麻素受体(CB-1)拮抗剂)作为阳性对照以20mg/kg的最大有效剂量每天给药两次。将米格列净以3mg/kg/天和30mg/kg/天的BID剂量(或仅载体，即0.1％的羟丙基甲基纤维素水溶液)每天两次口服给药至DIO雄性狨猴(n＝8/组)，持续两周。在口服给药负载剂量的葡萄糖(2.0g/kg)后，测量了对体重和身体组成的影响以及血清化学参数，并且还确定了治疗后的OGTT期间的葡萄糖偏移。剂量为3mg/kg和30mg/kg的米格列净对体重或身体组成(脂肪或瘦肉)或者所测血清化学参数均无明显作用。在治疗后的OGTT期间，用米格列净给药两周导致葡萄糖偏移变钝(图9)。在研究期间的任何时间处都没有观察到腹泻的迹象。
实施例6
人类中的单剂量研究。通过安慰剂控制、随机化、双盲方法，将2mg、5mg、10mg、20mg、40mg、80mg和160mg的单次口服剂量的米格列净给药至健康成年男性志愿者。在禁食至少10小时后，立即口服给药单次剂量，之后利用约200mL的水进行早餐。测量了药效学参数(血糖水平、胰岛素、GLP-1和胃抑制性多肽(GIP))。测量每个时间点的浓度，并计算AUC0-t的汇总统计量和系数变化(CV)；t为服药后长达6小时。时间点是：给药前和给药后0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、5小时和6小时。测量血糖水平和胰岛素，进而以探索性方式评估对餐后高血糖的抑制作用。测量GLP-1和GIP，进而以探索性方式评估肠降血糖素的分泌作用。
餐后血糖水平和血液胰岛素浓度随着米格列净的剂量的增加而得以抑制，并且各自达到峰值的时间趋于延迟。如表1所示，葡萄糖的升高在所有米格列净组中均得以抑制，并且AUC总体上倾向于降低。对高血糖的抑制作用在进食后直至1h内是显著的。达到最大血糖的时间往往随剂量增加而延迟。如表2所示，随着米格列净剂量的增加，餐后胰岛素升高被抑制，并且达到峰值的时间趋于延迟。通常，随着米格列净剂量的增加，胰岛素的AUC趋于降低。至于米格列净给药对肠降血糖素分泌作用的影响，暗示出对GIP分泌的抑制(表4)。每个米格列净组中的GIP的AUC较低，表明该升高得以抑制。治疗后超过3小时，GIP浓度达到峰值。关于对GLP-1的作用，尚无明确结论(表3)。在所有米格列净治疗组中，GLP-1均较高，但由于受试者之间的平均基线水平差异较大(1.9pmol*h/L至9.9pmol*h/L)，因此无法评估GLP-1的变化。
表1
Figure BDA0002780475280000211
表2
Figure BDA0002780475280000212
表3
Figure BDA0002780475280000213
Figure BDA0002780475280000221
表4
Figure BDA0002780475280000222
实施例7
在人类中重复进行剂量研究。通过随机、安慰剂对照、平行分组、双盲比较方法，使健康成年男性志愿者每天三次口服2mg、5mg、10mg、20mg的米格列净、安慰剂或每剂50mg的米格列醇。在第1天和第13天的早餐之前每天口服一次约150mL的水，并且在第3天至第12天每餐之前每天三次。
测量下列参数和ΔAUC从早餐、午餐和晚餐后的0小时到t*小时的变化：血糖水平、血清胰岛素浓度、血液活性GLP-1浓度和血液总GIP浓度，其中，t＝0.5、1、1.5、2和3(t＝0.5、1、1.5、2、3和5(仅在早餐后))。
在米格列醇组中，与安慰剂组相比，早餐、午餐和晚餐后的高血糖得到抑制。另外，还观察到对胰岛素分泌的抑制和对高血糖的抑制、总GLP-1浓度的增加、活性GLP-1浓度的增加趋势以及对总GIP浓度的增加的抑制。在米格列净组中，早餐、午餐和晚餐后的高血糖在与米格列醇组的水平相当的水平上得到抑制。在米格列净组中，与米格列醇组相同，也观察到对胰岛素分泌的抑制和对高血糖的抑制。在米格列净组中，观察到总GLP-1浓度的增加水平与米格列醇组的增加水平相当。在米格列净组中，与米格列醇组的情况一样，观察到活性GLP-1浓度有增加的趋势。在米格列净组中，观察到总GIP浓度的增加水平与米格列醇组的增加水平相当。这些药物作用在10天重复给药期间或多或少持续存在。血浆米格列净浓度与药物作用之间没有相关性。表5至表8中的测量在第3天的早餐后进行。
表5
Figure BDA0002780475280000231
表6
Figure BDA0002780475280000232
表7
Figure BDA0002780475280000233
Figure BDA0002780475280000241
表8
Figure BDA0002780475280000242
实施例8
利用葡萄糖在糖尿病大鼠中进行研究。在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)1小时后，将通过静脉注射链脲佐菌素(STZ；40mg/kg)诱导的糖尿病大鼠用于确定血糖浓度(PG)。禁食过夜的大鼠以5mL/kg的剂量口服给药试验物质溶液(KGA-2727、KGA-2586、KGA-2588、KGA-2891或KGA-3235、0.03mg/kg和0.1mg/kg)或载体(蒸馏水)，然后立即以5mL/kg(2g/kg)的剂量口服400g/L葡萄糖溶液。在给药前以及在给药后0.5小时、1小时、2小时和3小时通过尾动脉收集血液。使用葡糖糖CⅡ-测试和光(Glucose CⅡ-Test Wako)试剂盒(和光纯药工业株式会社(Waka Pure Chemicals Industries,Ltd.)、日本大阪)测量血浆中的葡萄糖浓度。用于疗效评估的变量是血糖浓度的测量值和负载后1小时血糖浓度的曲线下的面积(ΔAUC0-1h)。血糖的ΔAUC0-1h基于梯形法使用血糖浓度从先前值(0小时)的变化来计算。在与剂量相关的葡萄糖给药之后，KGA-2727、KGA-2586、KGA-2588、KGA-2891和KGA-3235抑制了PG升高(表9和图12)。
表9
Figure BDA0002780475280000251
平均±S.E.M.(n＝5)。与对照的差异：x，P＜0.05；y，P＜0.01；z，P＜0.001。
实施例9
利用混合碳水化合物在糖尿病大鼠中进行研究。在口服混合碳水化合物耐量试验(OMCTT)1小时后，将通过静脉注射链脲佐菌素(STZ；40mg/kg)诱导的糖尿病大鼠用于确定血糖浓度(PG)。禁食过夜的大鼠以5mL/kg剂量口服使用试验物质溶液(KGA-2727、KGA-2586、KGA-2588、KGA-2891或KGA-3235、0.03mg/kg和0.1mg/kg)或载体(蒸馏水)，然后立即以5mL/kg的剂量口服400g/L混合碳水化合物(淀粉∶蔗糖∶乳糖＝6∶3∶1)溶液。在给药前以及在给药后0.5小时、1小时、2小时和3小时通过尾动脉收集血液。使用葡糖糖CII-测试和光(Glucose CII-Test Wako)试剂盒(和光纯药工业株式会社，日本大阪)测量血浆中的葡萄糖浓度。用于疗效评估的变量是血糖浓度的测量值和负载后1小时血糖浓度的曲线下的面积(ΔAUC0-1h)。血糖的ΔAUC0-1h基于梯形法使用血糖浓度从先前值(0小时)的变化来计算。在与剂量相关的葡萄糖给药之后，KGA-2727、KGA-2586、KGA-2588、KGA-2891和KGA-3235抑制了PG升高(表10和图13)。
表10
Figure BDA0002780475280000261
平均数±S.E.M.(n＝5)。与对照的差异：x，P＜0.05；y，P＜0.01；z，P＜0.001。
实施例10
在小鼠中的研究。成年雄性小鼠(C57BL/6-Tyrc-Brd)在口服葡萄糖耐量试验前接受高糖饮食6天。通过每天口服一次LX2761(0.009mg/kg、0.012mg/kg、0.015mg/kg、0.05mg/kg或0.15mg/kg)或载体来治疗小鼠，持续5天。在最终剂量的LX2761或载体和口服葡萄糖耐量试验之前，没有限制地喂养小鼠15小时。在口服葡萄糖挑战之前和之后确定葡萄糖水平。小于或等于0.15mg/kg的LX2761剂量可以减少小鼠的OGTT葡萄糖偏移。LX2761减少了OGTT期间的口服葡萄糖偏移。这些测试的结果在期刊文章“Powell等，J Pharmacol ExpTher.2017 362(1)：85-97”的图2中示出，该期刊文章的全部内容通过引用并入本文中。小于或等于0.15mg/kg的LX2761剂量显著降低OGTT葡萄糖偏移。
实施例11
药物制剂。示例性的口服药物制剂包括2.5mg、5mg和10mg的片剂，所述片剂为白色至微黄色的白色膜包衣片剂，具有8mm×4.5mm的椭圆形形状。表11(下表)中示出了片剂赋形剂的定性组成。容器封闭系统是紧密密封的容器。
表11
Figure BDA0002780475280000262
Figure BDA0002780475280000271
表12中示出了片剂赋形剂的定量组成。
表12
Figure BDA0002780475280000272

Claims (13)

1.治疗患有与胃外科手术相关联的餐后低血糖症的受试者的方法，所述方法包括将式I或式II的钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐口服给药至所述受试者的步骤，
其中，式I的化合物为：
Figure FDA0002780475270000011
其中，
R1表示H或任选取代的C1-6烷基基团；
Q和T中的一者表示以下基团：
Figure FDA0002780475270000012
或者
Figure FDA0002780475270000021
而另一者表示C1-6烷基基团、卤代(C1-6烷基)基团、C1-6烷氧基取代的(C1-6烷基)基团或C3-7环烷基基团；
R2表示氢原子、卤素原子、羟基基团、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷硫基基团、卤代(C1-6烷基)基团、卤代(C1-6烷氧基)基团、C1-6烷氧基取代的(C1-6烷氧基)基团、C3-7环烷基取代的(C2-6烷氧基)基团或者—A—RA，其中，A表示单键、氧原子、亚甲基基团、亚乙基基团、—OCH2—或—CH2O—；并且RA表示C3-7环烷基基团、C2-6杂环烷基基团、可以具有选自由卤原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团、C1-6烷氧基基团、C2-6烯氧基基团、卤代(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团、羧基基团、C2-7烷氧基羰基基团、氰基基团和硝基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、或者可以具有选自由卤素原子和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团；
X表示单键、氧原子或硫原子；
Y表示可以用羟基基团或C2-6亚烯基基团取代的C1-6亚烷基基团；
Z表示—RB、—CORC、—SO2RC、—CON(RD)RE、—SO2NHRF或—C(＝NRG)N(RH)RI；RC表示可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团；R4、RB、RD、RE和RF是相同或不同的，并且各自表示氢原子、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团，或者R4和RB两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团，或者RD和RE两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团；RG、RH和RI是相同或不同的，并且各自表示氢原子、氰基基团、氨基甲酰基基团、C2-7酰基基团、C2-7烷氧基羰基基团、芳基(C2-7烷氧基羰基)基团、硝基基团、C1-6烷基磺酰基基团、磺酰胺基基团、氨基甲酰胺基基团、或者可以具有选自以下取代基基团(i)的相同或不同的1至5个基团的C1-6烷基基团，或者RG和RH两者结合以形成亚乙基基团，或者RH和RI两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团；
R3、R5和R6是相同或不同的，并且各自表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基基团或C1-6烷氧基基团；
并且取代基基团(i)由羟基基团、C1-6烷氧基基团、C1-6烷硫基基团、氨基基团、单或二(C1-6烷基)氨基基团、单或二(羟基(C1-6烷基)氨基基团、脲基基团、磺酰胺基基团、单或二(C1-6烷基)脲基基团、单或二(C1-6烷基)磺酰胺基基团、C2-7酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基基团、羧基基团、C2-7烷氧基羰基基团、—CON(RJ)RK组成，其中，RJ和RK是相同或不同的，并且各自表示氢原子或者可以具有选自由羟基基团、氨基基团、单或二(C1-6烷基)氨基基团、单或二[羟基(C1-6烷基)]氨基基团、脲基基团、单或二(C1-6烷基)脲基基团、C2-7酰基氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团和氨基甲酰基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的C1-6烷基基团，或者RJ和RK两者与相邻的氮原子结合在一起以形成可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团、可以在环上具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基(C1-6烷氧基)基团、可以在环上具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基(C1-6烷硫基)基团、C3-7环烷基基团、C2-6杂环烷基基团、可以具有选自由卤素原子、羟基基团、氨基基团、C1-6烷基磺酰基氨基基团、C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团组成的组的相同或不同的1至3个取代基的芳基基团、可以具有选自由卤素原子、氨基基团和C1-6烷基基团组成的组的取代基的杂芳基基团、可以具有选自由羟基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基基团、氧代基团、氨基甲酰基(C1-6烷基)基团、羟基(C1-6烷基)基团和C1-6烷基磺酰基氨基取代的(C1-6烷基)基团组成的组的取代基的C2-6环氨基基团、以及可以具有C1-6烷基基团作为取代基的C1-4芳香族环氨基基团；
并且，其中式II的化合物为：
Figure FDA0002780475270000041
其中，
R7是氢或任选取代的C1-10-烷基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R7A取代；每个R7A独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R7B取代；每个R7B独立地为C1-4-烷基、卤素或羟基；n为0、1或2；
每个R8独立地为F或OR8A，其中，每个R8A独立地为氢、C1-4-烷基或酰基；
每个R9独立地为卤素、羟基或任选取代的C1-10-烷基或C1-10-烷氧基，其中任选取代是用一个或多个R9A取代；每个R9A独立地为氨基、酯、酰胺、硫醇、羧酸、氰基、卤素、羟基或任选取代的C1-4-烷氧基、C1-5-环烷基或5元杂环，其中任选取代是用一个或多个R9B取代；每个R9B独立地为C1-4-烷基、氨基、氰基、卤素或羟基；
p为0、1或2；
每个R10独立地为R10A、—N(R10A)(R10B)、—OR10A、—SR10A、—S(O)R10A或—S(O)2R10A；R10A是任选取代的C4-20-烷基或4-20元杂烷基，其中任选取代是用一个或多个R10C取代，并且其任选附连到另一个R10A部分以提供二聚体或三聚体；R10B是氢或R10A；每个R10C独立地为氨基、氨酰基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基、氧代、亚硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲或X1、X1-L1-X2或X1-L1-X2-L2-X3，其中，X1、X2和X3中的每一者独立地为任选取代的C1-4-烷基、C1-6-环烷基、5元或6元杂环或芳基，其中任选取代是用一个或多个R10D取代，并且L1和L2中的每一者独立地为任选取代的C1-6-烷基或1-10元杂烷基，其中任选取代是用一个或多个R10E取代；每个R10D独立地为R10E或者用一个或多个R10E任选取代的C1-6-烷基；每个R10E独立地为氨基、氨酰基、偶氮基、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、卤素、羟基、亚氨酰基、亚氨基、异硫氰酸酯、腈、硝基、亚硝基、硝氧基、氧代、亚硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮或脲；并且m为1、2或3；
其中所述SGLT1抑制剂化合物抑制所述受试者的肠腔中的SGLT1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述餐后低血糖症与胃外科手术相关联，所述胃外科手术选自由胆囊手术、胃癌手术(胃切除术)、大肠癌手术、食道癌手术、炎症性肠病手术、包括Roux-N-Y的胃旁路手术以及袖状胃切除术)组成的组。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述餐后低血糖症与尼森胃底折叠术相关联。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002780475270000051
Figure FDA0002780475270000061
Figure FDA0002780475270000062
以及
Figure FDA0002780475270000063
5.根据权利要求4中任一项所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物选自米格列净或LX2761。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物是米格列净。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂是LX2761。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物的药用盐选自所述化合物的单癸二酸盐和半富马酸盐脱水物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以约0.1mg至约20mg的单位剂量按每天一至三次给药。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐与至少一种α-葡糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样肽(GLP)-1受体拮抗剂组合给药。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制剂选自由阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇组成的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述GLP-1受体拮抗剂是exendin 9-39。
13.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SGLT1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐在餐前给药。
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