BR112020019624A2 - Método para tratar a hipoglicemia pós-prandial - Google Patents

Método para tratar a hipoglicemia pós-prandial Download PDF

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Abstract

são divulgados aqui métodos, compostos transportadores de glicose dependentes de sódio (sglt) 1 e composições para o tratamento da hipoglicemia pós-prandial, hipoglicemia pós-prandial que ocorre como uma consequência da cirurgia gástrica.

Description

“MÉTODO PARA TRATAR A HIPOGLICEMIA PÓS-PRANDIAL” Campo da Invenção
[001] A invenção se refere a métodos e composições para o tratamento da hipoglicemia pós-prandial associada à cirurgia gástrica.
Histórico da Invenção
[002] A hipoglicemia pós-prandial (PPH) foi observada como um efeito colateral ou complicação da cirurgia gástrica, como a cirurgia de bypass gástrico. Um efeito colateral da cirurgia de redução do estômago comumente observado é a síndrome de dumping, que é consequência da ingestão de açúcares simples e do rápido esvaziamento dos alimentos no intestino delgado. O dumping precoce ocorre de 10 a 30 minutos após uma refeição. Resulta do movimento rápido do fluido para o intestino, seguido de uma adição repentina de uma grande quantidade de alimento do estômago. O intestino delgado se expande rapidamente devido à presença de conteúdos hipertônicos/hiperosmolares do estômago, especialmente alimentos doces. Isso provoca os sintomas devido ao deslocamento do fluido para o lúmen intestinal, com contração de volume plasmático e distensão intestinal aguda. O dumping tardio pode ocorrer até algumas horas após a alimentação e resulta da resposta da insulina à hiperglicemia resultante da rápida absorção de açúcares simples do intestino delgado proximal. O dumping tardio ocorre de 2 a 3 horas após uma refeição.
Resulta do movimento excessivo de açúcar no intestino, o que aumenta o nível sanguíneo de glicose do corpo e faz com que o pâncreas aumente a liberação do hormônio insulina. O aumento da liberação de insulina causa uma queda rápida nos níveis de glicose no sangue, uma condição conhecida como hipoglicemia alimentar ou baixo nível de açúcar no sangue.
[003] A hipoglicemia pós-prandial também é uma complicação frequente da fundoplicatura de Nissen, um procedimento comumente realizado para tratar o refluxo gastroesofágico grave. Até 30% dos pacientes submetidos a esse procedimento desenvolvem a síndrome de dumping. A síndrome de dumping é caracterizada por sintomas precoces ou “dumping precoce” devido às mudanças de fluidos provocadas pela carga osmótica no intestino delgado e “dumping tardio” ou hipoglicemia pós-prandial. Vide Zaloga GP, Chernow B. Postprandial hypoglycemia after Nissen fundoplication for reflux esophagitis.
Gastroenterology. 1983; 84: 840–842; Bufler P, Ehringhaus C, síndrome de Koletzko S. Dumping Syndrome: a common problem following Nissen fundoplication in young children. Pediatr Surg Int. 17 (5-6): 351–355, 2001; Samuk I, Afriat R, Horne T, Bistritzer T, Barr J, Vinograd I. Dumping syndrome following Nissen fundoplication, diagnostic and treatment. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996; 23 (3): 235–240.
[004] A hipoglicemia pós-prandial pode ocorrer em pacientes com cirurgia de bypass gástrico no contexto da síndrome de dumping. (Singh et al., Diabetes Spectrum 2012 Nov; 25 (4): 217-221. https://doi.org/10.2337/diaspect.25.4.217.
O dumping pode ocorrer no pós-operatório em até metade dos pacientes com bypass gástrico com ingestão de açúcares simples. Id. O dumping precoce, um resultado do esvaziamento rápido de alimentos no jejuno devido à anatomia cirurgicamente alterada, é caracterizado por sintomas vasomotores (rubor, taquicardia), dor abdominal e diarreia. Id. O dumping tardio, uma forma de "hipoglicemia reativa", ocorre de 1-3 horas após a ingestão da refeição e é uma consequência da resposta rápida da insulina à hiperglicemia resultante da rápida absorção de açúcares simples do intestino delgado proximal. Id. Esses pacientes apresentam tontura, fadiga, fraqueza, e diaforese, mas esses sintomas geralmente se resolvem espontaneamente e os sintomas neuroglicopênicos podem não ser proeminentes. Id. A maioria dos pacientes com síndrome de dumping responde à modificação nutricional, que inclui refeições frequentes, pequenas e com baixo teor de carboidratos. Id. Às vezes, a terapia farmacológica é necessária. Id. A acarbose e a somatostatina também foram empiricamente associadas à melhora dos sintomas em alguns pacientes, mas a primeira modalidade de tratamento desses pacientes ainda é a intervenção nutricional, e a farmacoterapia é usada apenas como uma intervenção complementar. Id. Na verdade, pode-se esperar que o uso de acarbose em pacientes que não cumprem as recomendações nutricionais tenha efeitos colaterais gastrointestinais significativos. Id.
[005] Um tratamento farmacoterápico eficaz para a hipoglicemia pós-prandial associada a cirurgias gástricas, que também não requer necessariamente a adesão do paciente às modificações nutricionais estritas, atenderia a uma necessidade de longa data por uma terapia alternativa conveniente para a HPP.
Nesse sentido, a inibição da absorção de carboidratos, como a glicose, no intestino delgado, através do bloqueio da atividade do transportador de glicose dependente de sódio (SGLT), subsequentemente, pode prevenir um aumento do nível de açúcar no sangue e, assim, reduzir ou prevenir a ocorrência da HPP.
[006] Os subtipos de SGLT incluem SGLT1, que é expresso principalmente no intestino delgado, e SGLT2, que é expresso no túbulo proximal renal. Estes são responsáveis pela absorção da glicose no intestino delgado e reabsorção da glicose no túbulo proximal. A Patente U.S. No. 7,635,684, aqui incorporada por referência em sua totalidade, descreve compostos que apresentam atividade inibitória no SGLT1 humano no intestino delgado. A Patente U.S. No. 9,200,025, aqui incorporada por referência em sua totalidade, descreve inibidores potentes de SGLT1, com inibidores específicos e seletivos para SGLT1, e certos inibidores com baixa exposição sistêmica, que atuam localmente no intestino.
[007] Mizagliflozin, 3-(3-{4-[3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-1H-pirazol-4- ilmetil-]-3-metilfenoxi} propilamino)-2,2-dimetilpropionamida, é um inibidor de SGLT1 criado pela Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nenhum inibidor de SGLT1 foi aprovado até o momento. O mizagliflozin suprime a absorção de glicose do trato digestivo ao inibir seletivamente o SGLT1. Além disso, atua principalmente na parte superior do intestino delgado e tem um efeito inibitório fraco sobre a absorção de glicose na parte inferior do intestino delgado, uma vez que é decomposta e desativada à medida que se move através do trato digestivo. Os sintomas gastrointestinais não são muito prováveis se a quantidade de glicose que permanece sem ser absorvida for pequena.
[008] Considerando que um aumento da atividade de SGLT1 no intestino delgado contribui para o aumento da absorção de carboidratos, o rápido desenvolvimento de agentes, que possuam uma potente atividade inibitória sobre o SGLT1 humano, tem sido desejado para a prevenção ou tratamento da diabetes. Vide, por exemplo, a Patente U.S. No. 8,324,176. Os compostos cristalinos de mizagliflozin foram descritos para uso na prevenção ou tratamento de uma doença associada à hiperglicemia, como diabetes, tolerância à glicose diminuída, glicemia de jejum diminuída, complicações diabéticas ou obesidade e uma doença associada ao aumento no nível de galactose no sangue, como a galactosemia. A Patente U.S. No. 8,399,418 descreve o sal monosebacato de mizagliflozin, e a Patente U.S. No. 8,354,382 descreve o sal hemifumarato de mizagliflozin desidratado. A Patente U.S. No. 9,694,027 descreve a utilização de Mizagliflozin para tratar a constipação.
Descrição Resumida da Invenção
[009] A invenção se refere a métodos e composições para o tratamento da hipoglicemia pós-prandial associada à cirurgia gástrica. Em particular, os métodos da invenção se referem ao tratamento de um indivíduo com hipoglicemia pós-prandial associada a uma cirurgia gástrica, compreendendo a etapa de administrar oralmente um composto inibidor de SGLT1 de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao referido indivíduo, em que o composto de Fórmula I é: Fórmula I em que R1 representa H, ou um grupo C1-6 alquil opcionalmente substituído; um de Q e T representa um grupo: ou
,
enquanto o outro representa um grupo C1-6 alquil, um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alcoxi ou um grupo C3-7 cicloalquil;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alquiltio,
um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo halo (C1-6 alcoxi), um grupo (C1-6 alcoxi)
substituído por C1-6 alcoxi, um grupo (C2-6 alcoxi) substituído por C3-7 cicloalquil ou —A—RA, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio,
um grupo metileno, um grupo etileno, —OCH2— ou —CH2O—; e RA representa um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo C2-6 heterocicloalquil, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C2-6 alqueniloxi, um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil), um grupo carboxi, um grupo C2-7 alcoxicarbonil, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo C1-6 alquil;
X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
Y representa um grupo C1-6 alquileno que pode ser substituído por um grupo hidroxi ou um grupo C2-6 alquenileno;
Z representa —RB, —CORC, —SO2RC, —CON(RD)RE, —SO2NHRF ou
—C(═NRG)N(RH)RI; RC representa um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino,
um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil, ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i);
R4, RB, RD, RE e RF são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil, ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i), ou ambos R4 e RB se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C 1-6 alquil, um grupo oxo,
um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino, ou ambos RD e RE se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi,
um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil
(C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por
C1-6 alquilsulfonilamino; RG, RH e RI são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoil, um grupo C2-7 acil, um grupo C2-7 alcoxicarbonil, um grupo aril (C2-7 alcoxicarbonil),
um grupo nitro, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo sulfamida, um grupo carbamimidoil ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i), ou ambos RG e RH se ligam para formar um grupo etileno, ou ambos RH e RI se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil),
um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino;
R3, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquil ou um grupo alcoxi C1-
6;
e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo amino, um grupo mono ou di (C1-6 alquil)
amino, um grupo mono ou di [hidroxi (C1-6 alquil)] amino, um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) ureido, um grupo mono ou di
(C1-6 alquil) sulfamida, um grupo C2-7 acilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo carboxi, um grupo C2-
7 alcoxicarbonil, —CON(RJ)RK, em que RJ e RK são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a
3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (C 1-6 alquil) amino, um grupo mono ou di [hidroxi (C1-6 alquil)] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) ureido, um grupo C2-7 acilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo carbamoil, ou ambos RJ e RK se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo aril (C1-6 alcoxi) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C 1-6 alquil e um grupo
C1-6 alcoxi no anel, um grupo aril (C1-6 alquiltio) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil e um grupo
C1-6 alcoxi no anel, um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo C2-6 heterocicloalquil, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil,
um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo C1-4 amino cíclico aromático que pode ter um grupo C1-6 alquil como um substituinte;
e em que o composto de Fórmula II é:
Fórmula II;
em que
R7 é hidrogênio ou C1-10 alquil opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de 5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R7A;
cada R7A é independentemente amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano,
halo, hidroxil ou C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de 5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R7B; cada
R7B é independentemente C1-4 alquil, halo ou hidroxil; n é 0, 1 ou 2;
cada R8 é independentemente F ou OR8A, em que cada R8A é independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou acil; cada R9 é independentemente halo, hidroxil ou C1-10 alquil ou C1-10 alcoxi opcionalmente substituído, cuja substituição opcional é por um ou mais R9A; cada R9A é independentemente amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo,
hidroxil ou C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de
5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R9B; cada R9B é independentemente C1-4 alquil, amino, ciano, halo ou hidroxil;
p é 0, 1 ou 2;
cada R10 é independentemente R10A, —N(R10A)(R10B), —OR10A, —SR10A,
—S(O)R10A, ou —S(O)2R10A; R10A; R10A é C4-20 alquil opcionalmente substituído ou heteroalquil de 4-20 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R10C, e que está opcionalmente ligado a outra porção R10A para gerar um dímero ou trímero; R10B é hidrogênio ou R10A; cada R10C é independentemente amino, amido, azo, carbonil, carboxil, ciano, formil, guanidino, halo, hidroxil, imido, imino, isotiocianato, nitrila, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanil, sulfinil, sulfonil, tial, tiocianato, tiona, tioureia, ureia ou X1, X1-L1-X2, ou X1-L1-X2-L2-X3, em que cada X1, X2 e X3 é independentemente C1-4 alquil opcionalmente substituído, C1-6 cicloalquil, heterociclo de 5 ou 6 membros, ou aril, cuja substituição opcional é por um ou mais R10D, e cada L1 e L2 é independentemente C1-6 alquil opcionalmente substituído ou heteroalquil de 1-10 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais de R10E; cada R10D é independentemente R10E ou C1- 6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais de R10E; cada R10E é independentemente amino, amido, azo, carbonil, carboxil, ciano, formil, guanidino, halo, hidroxil, imido, imino, isotiocianato, nitrila, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanil, sulfinil, sulfonil, tial, tiocianato, tiona ou ureia; e m é 1, 2 ou 3; em que o composto inibidor de SGLT1 inibe SGLT1 no lúmen intestinal do indivíduo.
Breve Descrição das Figuras
[010] FIG. 1 (A-B) ilustra os efeitos de uma dose única de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA-3235, e voglibose sobre os níveis plasmáticos de glicose em ratos normais após carga de carboidratos mistos.
[011] FIG. 2 ilustra os efeitos de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA- 3235, e voglibose sobre ΔAUC0-1h em ratos normais após carga oral de carboidratos mistos.
[012] FIG. 3 ilustra os efeitos de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA- 3235, e voglibose sobre ΔAUC0-1h média (% do controle) em ratos normais após carga oral de carboidratos mistos.
[013] FIG. 4 (A-B) ilustra os efeitos de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA-3235, e voglibose sobre a excursão da glicose oral em ratos diabéticos induzidos por STZ após carga oral de carboidratos mistos.
[014] FIG. 5 ilustra os efeitos de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA- 3235, e voglibose sobre ΔAUC0-1h em ratos diabéticos induzidos por STZ após carga oral de carboidratos mistos.
[015] FIG. 6A-B ilustra os efeitos de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA-3235, e voglibose sobre a excursão da glicose oral em ratos diabéticos induzidos por STZ após TOTG.
[016] FIG. 7 ilustra os efeitos de mizagliflozin, referido como sebacato de KGA- 3235, e voglibose sobre ΔAUC0-1h em ratos diabéticos induzidos por STZ após TOTG.
[017] FIG. 8 ilustra as relações de dose-resposta para ΔAUC0-1h média (% do controle) em resposta a mizagliflozin, referido como sebacato de KGA-3235, e voglibose após TOTG em ratos diabéticos induzidos por STZ.
[018] FIG. 9 ilustra os efeitos das doses de 3 mg/kg e 30 mg/kg de mizagliflozin, referido como GSK1614235, sobre as excursões de glicose oral em saguis OID.
[019] FIG. 10 (A-D) ilustra os gráficos de Dixon para calcular a constante de inibição de mizagliflozin (KGA-3235) para SGLT1 humano.
[020] FIG. 11 (A-D) ilustra os gráficos de Dixon para calcular a constante de inibição de mizagliflozin, referido como KGA-3235, para SGLT2 humano.
[021] FIG. 12 ilustra os efeitos dos inibidores de SGLT1 KGA-2727, KGA-2586, KGA-2588, KGA-2891 e KGA-3235 sobre ΔAUC(0-1h) calculada a partir da concentração de glicose plasmática após administração oral de glicose (2 g/kg) em ratos diabéticos induzidos por STZ. Os dados representam a média ± S.E.M.
Diferença do controle STZ: x, P <0,05; y, P <0,01; z, P <0,001.
[022] FIG. 13 ilustra os efeitos dos inibidores de SGLT1 KGA-2727, KGA-2586, KGA-2588, KGA-2891 e KGA-3235 sobre ΔAUC(0-1h) calculada a partir da concentração de glicose plasmática após administração oral de carboidratos mistos (2 g/kg) em ratos diabéticos induzidos por STZ. Os dados representam a média ± S.E.M. Diferença do controle STZ: x, P <0,05; y, P <0,01; z, P <0,001.
Descrição Detalhada da Invenção
[023] A invenção se refere, em geral, a métodos para o tratamento da hipoglicemia pós-prandial pela administração de compostos inibidores de SGLT1. Em particular, a invenção se refere a um método para o tratamento de um indivíduo com hipoglicemia pós-prandial associada a uma cirurgia gástrica, compreendendo a etapa de administrar oralmente um composto inibidor de SGLT1 de Fórmula I ou II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao referido indivíduo, em que o composto de Fórmula I é: Fórmula I em que R1 representa H, ou um grupo C1-6 alquil opcionalmente substituído; um de Q e T representa um grupo:
ou
,
enquanto o outro representa um grupo C1-6 alquil, um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alcoxi ou um grupo C3-7 cicloalquil;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alquiltio,
um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo halo (C1-6 alcoxi), um grupo (C1-6 alcoxi)
substituído por C1-6 alcoxi, um grupo (C2-6 alcoxi) substituído por C3-7 cicloalquil ou —A—RA, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio,
um grupo metileno, um grupo etileno, —OCH2— ou —CH2O—; e RA representa um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo C2-6 heterocicloalquil, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C2-6 alqueniloxi, um grupo halo (C1-6 alquil),
um grupo hidroxi (C1-6 alquil), um grupo carboxi, um grupo C2-7 alcoxicarbonil, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo C 1-6 alquil;
X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
Y representa um grupo C1-6 alquileno que pode ser substituído por um grupo hidroxi ou um grupo C2-6 alquenileno;
Z representa —RB, —CORC, —SO2RC, —CON(RD)RE, —SO2NHRF ou
—C(═NRG)N(RH)RI; RC representa um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C 1-6 alquilsulfonilamino,
um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil, ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i);
R4, RB, RD, RE e RF são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil, ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i), ou ambos R4 e RB se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C 1-6 alquil, um grupo oxo,
um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino, ou ambos RD e RE se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi,
um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil
(C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por
C1-6 alquilsulfonilamino; RG, RH e RI são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoil, um grupo C2-7 acil, um grupo C2-7 alcoxicarbonil, um grupo aril (C2-7 alcoxicarbonil),
um grupo nitro, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo sulfamida, um grupo carbamimidoil ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i), ou ambos RG e RH se ligam para formar um grupo etileno, ou ambos RH e RI se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino; R3, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquil ou um grupo alcoxi C1-
6;
e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo amino, um grupo mono ou di (C1-6 alquil)
amino, um grupo mono ou di [hidroxi (C1-6 alquil)] amino, um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) ureido, um grupo mono ou di
(C1-6 alquil) sulfamida, um grupo C2-7 acilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo carboxi, um grupo C2-
7 alcoxicarbonil, —CON(RJ)RK, em que RJ e RK são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a
3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (C 1-6 alquil) amino, um grupo mono ou di [hidroxi (C1-6 alquil)] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) ureido, um grupo C2-7 acilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo carbamoil, ou ambos RJ e RK se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo aril (C1-6 alcoxi) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C 1-6 alquil e um grupo
C1-6 alcoxi no anel, um grupo aril (C1-6 alquiltio) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi no anel, um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo C2-6 heterocicloalquil, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil,
um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo C1-4 amino cíclico aromático que pode ter um grupo C1-6 alquil como um substituinte;
e em que o composto de Fórmula II é:
Fórmula II;
em que
R7 é hidrogênio ou C1-10 alquil opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de 5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R7A;
cada R7A é independentemente amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano,
halo, hidroxil ou C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de 5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R7B; cada
R7B é independentemente C1-4 alquil, halo ou hidroxil; n é 0, 1 ou 2;
cada R8 é independentemente F ou OR8A, em que cada R8A é independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou acil;
cada R9 é independentemente halo, hidroxil ou C1-10 alquil ou C1-10 alcoxi opcionalmente substituído, cuja substituição opcional é por um ou mais R9A; cada
R9A é independentemente amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo,
hidroxil ou C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de
5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R9B; cada R9B é independentemente C1-4 alquil, amino, ciano, halo ou hidroxil; p é 0, 1 ou 2; cada R10 é independentemente R10A, —N(R10A)(R10B), —OR10A, —SR10A, —S(O)R10A, ou —S(O)2R10A; R10A; R10A é C4-20 alquil opcionalmente substituído ou heteroalquil de 4-20 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R10C, e que está opcionalmente ligado a outra porção R10A para gerar um dímero ou trímero; R10B é hidrogênio ou R10A; cada R10C é independentemente amino, amido, azo, carbonil, carboxil, ciano, formil, guanidino, halo, hidroxil, imido, imino, isotiocianato, nitrila, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanil, sulfinil, sulfonil, tial, tiocianato, tiona, tioureia, ureia ou X1, X1-L1-X2, ou X1-L1-X2-L2-X3, em que cada X1, X2 e X3 é independentemente C1-4 alquil opcionalmente substituído, C1-6 cicloalquil, heterociclo de 5 ou 6 membros, ou aril, cuja substituição opcional é por um ou mais R10D, e cada L1 e L2 é independentemente C1-6 alquil opcionalmente substituído ou heteroalquil de 1-10 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais de R10E; cada R10D é independentemente R10E ou C1- 6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais de R10E; cada R10E é independentemente amino, amido, azo, carbonil, carboxil, ciano, formil, guanidino, halo, hidroxil, imido, imino, isotiocianato, nitrila, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanil, sulfinil, sulfonil, tial, tiocianato, tiona ou ureia; e m é 1, 2 ou 3; em que o composto inibidor de SGLT1 inibe SGLT1 no lúmen intestinal do indivíduo.
[024] Os compostos inibidores de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II administrados nos métodos da invenção inibem SGLT1 no lúmen intestinal do indivíduo. Consequentemente, os compostos inibidores de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II atuam localmente no intestino e têm pouca exposição sistêmica.
Os compostos de ação local específicos têm uma concentração plasmática máxima (Cmax) inferior a 250, 100, 50 ou 10 nM quando administrados por via oral em uma dose de 10 mg/kg a um camundongo, rato ou humano. A exposição sistêmica (por exemplo, Cmax) pode ser medida por métodos bem conhecidos na arte, incluindo a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa. Por exemplo, após a administração oral de mizagliflozin em doses de 3, 10 e 30 mg/kg a ratos machos em jejum, exposição de mizagliflozin, a concentração máxima observada (Cmax) e a área sob a curva da concentração plasmática versus tempo desde o tempo zero até a última concentração mensurável (AUCt) aumentaram com a dose, mas não de uma maneira claramente proporcional à dose. A biodisponibilidade oral de mizagliflozin no rato foi muito baixa (faixa de 0,01 a 0,08%). A maioria do mizagliflozin permanece no intestino após a administração oral e é excretado quase exclusivamente pelas fezes nos ratos (> 97% da dose administrada por via oral) e em primatas não humanos (> 82% da dose administrada por via oral).
[025] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados aos sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de lisina, N,N′-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Os ácidos não tóxicos adequados incluem, mas não estão limitados aos ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico,
málico, mandélico, metanossulfônico, mucíco, nítrico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico e p-toluenossulfônico. Os ácidos não tóxicos específicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico e metanossulfônico.
Exemplos de sais específicos incluem sais cloridrato e mesilato. Outros são bem conhecidos na arte. Vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1990) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 ed. (Mack Publishing, Easton Pa.: 1995).
[026] A menos que indicado de outra forma, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto é uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico no tratamento ou gestão de uma doença ou condição, ou para atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença ou condição. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias, que propicia um benefício terapêutico no tratamento ou gerenciamento da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[027] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" contemplam uma ação que ocorre enquanto um paciente está sofrendo da doença ou distúrbio especificado, que reduz a gravidade da doença ou distúrbio, ou retarda ou desacelera a progressão da doença ou distúrbio.
[028] Deve-se observar também que se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não for indicada, por exemplo, por linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou a porção da estrutura deve ser interpretada como englobando todos os estereoisômeros dela. Além disso, assume-se que qualquer átomo mostrado em um desenho com valências não satisfeitas está ligado a átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências. Além disso, as ligações químicas representadas com uma linha sólida paralela a uma linha tracejada abrangem ligações simples e duplas (por exemplo, aromáticas), se as valências permitirem.
[029] A cirurgia gástrica inclui, mas não está limitada a cirurgia de bypass gástrico, cirurgia esofágica, vagotomia e piloroplastia. Exemplos não limitativos de cirurgias gástricas incluem a cirurgia de vesícula biliar, cirurgia de câncer de estômago (gastrectomia), cirurgia de câncer colorretal, cirurgia de câncer de esôfago, cirurgia de doença inflamatória intestinal, N-Y de Roux, gastrectomia vertical, desvio biliopancreático, gastroplastia vertical e banda gástrica ajustável por laparoscopia. A fundoplicatura de Nissen é uma cirurgia esofágica. Outra cirurgia esofágica é a esofagectomia. A referência para cada um destes no que se refere à hipoglicemia é encontrada em van Beek, A.P., Emous, M., Laville, M.
e Tack, J. 2017 Obesity Reviews 18: 68-85.
[030] Em um método preferencial da invenção, a hipoglicemia pós-prandial está associada à cirurgia de bypass gástrico. A cirurgia de bypass gástrico é um procedimento cirúrgico no qual o estômago é dividido em uma pequena bolsa superior e uma bolsa remanescente inferior muito maior e, em seguida, o intestino delgado é reorganizado para se conectar a ambos.
[031] Em outro método preferencial da invenção, a hipoglicemia pós-prandial está associada a fundoplicatura de Nissen. A fundoplicatura de Nissen, ou fundoplicatura de Nissen laparoscópica, quando realizada por meio de cirurgia laparoscópica, é um procedimento cirúrgico para tratar a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e hérnia de hiato. Em uma fundoplicatura, o fundo gástrico (parte superior) do estômago é enrolado, ou plicado, ao redor da extremidade inferior do esôfago e suturado no lugar, reforçando a função de fechamento do esfíncter esofágico inferior. O hiato esofágico também é reduzido por suturas para prevenir ou tratar a hérnia hiatal concomitante, na qual o fundo desliza para cima através do hiato esofágico dilatado do diafragma. Em uma fundoplicatura de Nissen, também chamada de fundoplicatura completa, o fundo é envolvido a 360 graus ao redor do esôfago.
(https://en.wikipedia.org/wiki/Nissen_fundoplication, acessado em 16 de março de 2018.)
[032] A hipoglicemia pós-prandial, em indivíduos pós-cirurgia de bypass gástrico e em indivíduos que tiveram uma fundoplicatura de Nissen, é uma forma de hipoglicemia reativa envolvendo uma resposta hiperinsulinêmica característica.
Nestes indivíduos, a resposta hiperinsulinêmica é precedida por um aumento significativo nas concentrações de glicose plasmática pós-prandial de pico.
Como uma terapia eficaz potencial, os compostos SGLT1 de Fórmula I e Fórmula II inibiriam a absorção de glicose no intestino, reduzindo o aumento pós-prandial da concentração de glicose plasmática e, assim, inibindo a resposta hiperinsulinêmica e a subsequente hipoglicemia. Em uma série de estudos pré- clínicos realizados em ratos normais, ratos diabéticos e em saguis obesos induzidos por dieta, quando administrados antes de um desafio alimentar (glicose oral ou teste de tolerância à refeição mista), o mizagliflozin reduziu significativamente a concentração de pico de glicose pós-prandial e a AUC0-1h total. Os dados pré-clínicos divulgados abaixo demonstram que mizagliflozin pode prevenir o aumento pós-prandial da concentração de glicose plasmática que precede a resposta hiperinsulinêmica. Além disso, estudos clínicos que demonstram o efeito de mizagliflozin na glicose pós-prandial e insulina também foram realizados em voluntários humanos saudáveis e em indivíduos com diabetes tipo 2 (exemplos fornecidos abaixo). Nestes estudos, os indivíduos receberam mizagliflozin antes de um teste de tolerância oral à glicose ou de tolerância a refeições mistas. Os resultados destes estudos clínicos demonstraram que o tratamento com mizagliflozin, antes de um desafio alimentar, reduziu a concentração plasmática de pico de glicose pós-prandial e retardou o tempo para a concentração de pico de glicose de uma forma dose- dependente. A insulina apresentou um perfil pós-prandial semelhante ao da glicose, em que as concentrações plasmáticas de pico de insulina foram reduzidas e o tempo para atingir a concentração de pico de insulina, retardado.
Esses dados são altamente favoráveis à capacidade de mizagliflozin em atenuar a resposta hiperglicêmica hiperinsulinêmica e mitigar a hipoglicemia pós- prandial.
[033] Conforme demonstrado nos Exemplos 9 e 10, estes vários inibidores de SGLT1 (KGA2727, KGA2586, KGA2588, KGA2891 e LX2761 reduziram a glicose no sangue após a administração de um teste de carboidrato misto (compostos KGA) ou um teste oral de tolerância à glicose (LX2761). Estes dados são altamente favoráveis à capacidade destes inibidores SGLT1 de serem eficazes na redução da glicemia em pacientes com hipoglicemia pós bariátrica, em virtude de sua capacidade de reduzir a absorção de glicose pós-prandial.
[034] Para os métodos da invenção, os inibidores de SGLT1 de Fórmula I e Fórmula II podem ser preparados por métodos conhecidos na arte. Vide, por exemplo, Patente U.S. No. 7,635,684 e Patente U.S. No. 9,200,025.
[035] Em um método preferencial da invenção, os inibidores de SGLT1 de Fórmula I e Fórmula II são selecionados do grupo que consiste em:
,
,
,
,
,e .
[036] Em alguns métodos preferenciais da invenção, o inibidor de SGLT1 é selecionado a partir de LX2671 e mizagliflozin.
[037] Em um método ainda mais preferencial da invenção, o inibidor de SGLT1 é a mizagliflozin. Mizagliflozin, 3-(3-{4-[3-(β-D-glicopiranosiloxi)-5-isopropil-1H- pirazol-4-ilmetil-]-3-metilfenoxi} propilamino)-2,2-dimetilpropionamida, pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável de acordo com métodos conhecidos na arte. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, sais de adição de ácido com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido carbônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhantes, sais com bases inorgânicas, como um sal de sódio, um sal de potássio e semelhantes, e sais com bases orgânicas, tais como N-metil-D-glucamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, 2-aminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, arginina, lisina e semelhantes.
[038] Em alguns métodos da invenção em que a mizagliflozin é administrada, o sal farmacêutico é selecionado a partir de monossebacato de mizagliflozin e hemifumarato de mizagliflozin desidratado. O hemifumarato de mizagliflozin desidratado, da Patente U.S. No. 8,354,382, é mostrado abaixo: .
[039] Monossebacato de mizagliflozin, da Patente U.S. No. 8,399,418, é mostrado abaixo: .
[040] Em um método da invenção, o composto inibidor de SGLT de Fórmula I ou Fórmula II é administrado em uma dosagem de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 160 mg/dia. Por exemplo, a dosagem é de 0,1 mg/dia, 0,2 mg/dia, 0,5 mg/dia, 1 mg/dia, 2 mg/dia, 3 mg/dia, 5 mg/dia, 10 mg/dia, 20 mg/dia, 30 mg/dia, 40 mg/dia, 50 mg/dia, 60 mg/dia, 70 mg/dia, 80 mg/dia, 90 mg/dia, 100 mg/dia, 110 mg/dia, 120 mg/dia, 130 mg/dia, 140 mg/dia, 150 mg/dia, ou 160 mg/dia. De preferência, a dosagem é de cerca de 1 mg/dia a cerca de 60 mg/dia. Por exemplo, a dosagem é de 1 mg/dia, 2 mg/dia, 3 mg/dia, 4 mg/dia, 5 mg/dia, 6 mg/dia, 7 mg/dia, 8 mg/dia, 9 mg/dia, 10 mg/dia, 11 mg/dia, 12 mg/dia, 13 mg/dia, 14 mg/dia, 15 mg/dia, 16 mg/dia, 17 mg/dia, 18 mg/dia, 19 mg/dia, 20 mg/dia, 21 mg/dia, 24 mg/dia, 27 mg/dia, 30 mg/dia, 33 mg/dia, 36 mg/dia, 39 mg/dia, 42 mg/dia, 45 mg/dia, 48 mg/dia, 51 mg/dia, 54 mg/dia, 57 mg/dia, ou 60 mg/dia.
Em alguns métodos da invenção, o composto inibidor de SGLT de Fórmula I ou Fórmula II é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em tais métodos, a dose diária refere-se a mg/dia do composto. Uma quantidade terapeuticamente eficaz para administração é determinada por um médico assistente.
[041] A dose diária pode ser dividida em uma ou mais, por exemplo, duas ou três ou quatro doses unitárias administradas por dia. Uma dose unitária é a quantidade de composto administrado de uma vez. Em um método preferencial da invenção, o composto inibidor de SGLT de Fórmula I ou Fórmula II é administrado em uma dose unitária de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg, três vezes ao dia. Por exemplo, a dosagem é de 0,1 mg, três vezes ao dia; 0,2 mg, três vezes ao dia; 0,5 mg, três vezes ao dia; 1 mg, três vezes ao dia; 2 mg, três vezes ao dia; 3 mg, três vezes ao dia; 4 mg, três vezes ao dia; 5 mg, três vezes ao dia; 6 mg, três vezes ao dia; 7 mg, três vezes ao dia; 8 mg, três vezes ao dia;
9 mg, três vezes ao dia; 10 mg, três vezes ao dia; 11 mg, três vezes ao dia; 12 mg, três vezes ao dia; 13 mg, três vezes ao dia; 14 mg, três vezes ao dia; 15 mg, três vezes ao dia; 16 mg, três vezes ao dia; 17 mg, três vezes ao dia; 18 mg, três vezes ao dia; 19 mg, três vezes ao dia; ou 20 mg, três vezes ao dia. Em alguns métodos da invenção, o composto inibidor de SGLT de Fórmula I ou Fórmula II é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em tais métodos, a dose unitária refere-se a mg do composto.
[042] Em um método preferencial da invenção, o composto inibidor de SGLT de Fórmula I ou Fórmula II, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes de uma refeição. Por exemplo, o composto inibidor de SGLT de Fórmula I ou Fórmula II, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez antes do café da manhã, uma vez antes do almoço e uma vez antes do jantar, diariamente.
[043] Nos métodos de acordo com a invenção, as composições farmacêuticas dos compostos inibidores de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II, ou o sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são empregadas utilizando-se várias formas de dosagem dependendo de seus usos. Exemplos de formas de dosagem administradas por via oral incluem pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos, triturados de comprimido, pastilhas mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos de múltiplas compressões, comprimidos não revestidos, comprimidos com revestimento entérico, cápsulas e semelhantes. Os comprimidos com revestimento entérico são comprimidos compressos revestidos com substâncias que resistem à ação do ácido do estômago, mas se dissolvem ou se desintegram no intestino, protegendo, assim, os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, mas não estão limitados aos ácidos graxos, gorduras,
salicilato de fenila, ceras, goma-laca, goma-laca amoniacal e ftalatos de acetato de celulose. Os comprimidos de múltiplas compressões são comprimidos feitos por mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos em camadas, revestidos por pressão e revestidos a seco. Os comprimidos podem ser revestidos também usando microencapsulação para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, propiciar uma ação prolongada por um período mais longo. As composições farmacêuticas de compostos inibidores de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II também incluem formulação de liberação prolongada, incluindo formulação mucoadesiva gastrointestinal (por exemplo, Publicações Internacionais Nos. WO99/10010, WO99/26606 e publicação de patente japonesa No. 2001-2567).
[044] As composições farmacêuticas podem ser preparadas pela mistura ou diluição e dissolução com um aditivo farmacêutico adequado, tal como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, enchimentos, lubrificantes, diluentes, tampões, isotônicos, antissépticos, agentes umectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes, auxiliares de dissolução e semelhantes, e pela formulação da mistura de acordo com métodos convencionais. No caso dos usos do composto dos compostos inibidores de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II em combinação com a(s) droga(s) diferente(s) dos inibidores de SGLT1, eles podem ser preparados formulando cada ingrediente ativo em conjunto ou individualmente.
[045] Em alguns métodos da invenção, o composto inibidor de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com pelo menos um inibidor de alfa-glicosidase ou antagonista do receptor do peptídeo semelhante a glucagon (GLP)-1. O inibidor de alfa-glicosidase é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em acarbose, voglibose e miglitol. De preferência, o antagonista do receptor de GLP- 1 é o fragmento peptídico de Exenatide, exendina 9-39. Nos métodos da invenção em que o composto inibidor de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com tais drogas, a dosagem do composto inibidor de SGLT1 de Fórmula I ou Fórmula II pode ser diminuída, dependendo da dosagem do inibidor da alfa- glicosidase ou do antagonista do receptor de GLP-1.
EXEMPLOS
[046] Exemplo 1
[047] Estudo de inibição seletiva. As constantes de inibição (Ki) de mizagliflozin para SGLT1 e SGLT2 de rato e humano foram determinadas pela medição dos efeitos dependentes da concentração do composto de teste sobre a absorção de metil-α-D-glucopiranosídeo radiomarcado (α-MG) em células COS-7 transitoriamente transfectadas com SGLT1 ou SGLT2 clonado. O mizagliflozin foi avaliado em concentrações de 1 a 30 µM e 3 a 100 µM para SGLT2 humano e de rato, respectivamente. Ele foi avaliado em concentrações de 30 nM a 1 µM e 10 a 30 nM para SGLT1 humano e de rato, respectivamente. As concentrações de teste de α-MG foram de 0,3 e 1 mM. Os dados foram analisados e o Ki determinado usando gráficos de Dixon das taxas de transporte iniciais. As constantes de inibição in vitro de mizagliflozin para SGLT1 de rato e SGLT2 de rato foram determinadas e um controle positivo para SGLT1 e SGLT2, florizina, foi incluído para fins de comparação. A Ki de mizagliflozin para o SGLT1 de rato foi de 31,2 nM, indicando boa seletividade quando comparada à Ki de mizagliflozin para o SGLT2 de rato de 14.000 nM. As constantes de inibição para a florizina foram 135 e 41,1 nM para SGLT1 e SGLT2, respectivamente. As constantes de inibição também foram determinadas para SGLT1 e SGLT2 humanos. Vide a FIG. 10 e FIG. 11. As constantes de inibição de mizagliflozin para SGLT1 humano e SLGT2 humano foram de 27,0 nM e 8170 nM, respectivamente. Assim, mizagliflozin teve um efeito inibitório potente sobre SGLT1 humano e alta seletividade para SGLT1 em comparação com SGLT2. Os padrões de interseção nos gráficos de Dixon das taxas de inibição de transporte indicam que a inibição de SGLT1 é competitiva com o substrato para ambas as espécies.
[048] Exemplo 2
[049] Estudo em ratos normais. A eficácia de mizagliflozin (redução dos níveis plasmáticos de glicose) em ratos Sprague Dawley normais foi determinada em um teste de tolerância a carboidratos mistos. Ratos normais jejuaram por 16 horas e então receberam uma dose de ataque oral de 2,0 g/kg de carboidrato misto (amido solúvel: sacarose: lactose monoidratada = 6:3:1). Mizagliflozin (sebacato de KGA-3235), ou água como veículo controle, foi então administrado como uma dose oral única a grupos de ratos machos (n = 8/grupo) em doses de 0,03, 0,1, 0,3 e 1 mg/kg. A voglibose, um inibidor da glicosidase semelhante à acarbose, foi usada como controle positivo e administrada em dose oral única aos ratos machos (n = 8/grupo) em doses de 0,1, 0,3 e 1 mg/kg. Amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes da carga com carboidratos mistos e 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a carga. As concentrações de glicose plasmática foram determinadas e ∆AUC0-1h (a alteração na AUC) para a glicose plasmática foi calculada.
[050] Mizagliflozin reduziu as concentrações de glicose plasmática (FIG. 1) e reduziu significativamente a ∆AUC0-1h após a carga de carboidratos mistos em comparação com o veículo controle (FIG. 2). Uma diminuição significativa na ∆AUC0-1h também foi observada após a administração de voglibose. A dose eficaz de 50% (ED50) calculada a partir da ∆AUC0-1h média (% do controle) para todos os níveis de dose de mizagliflozin foi de 0,130 mg/kg de mizagliflozin. A ED50 para a voglibose foi de 0,320 mg/kg (FIG. 3).
[051] Exemplo 3
[052] Estudo em ratos diabéticos. Mizagliflozin foi testado em um modelo de rato para diabetes e a eficácia, medida por uma diminuição relativa na glicose plasmática, foi determinada utilizando-se um teste de tolerância a carboidratos mistos. Ratos diabéticos modelo foram preparados por administração intravenosa de estreptozotocina (STZ) para induzir a diabetes. Sete dias após a administração de STZ, os ratos foram mantidos em jejum por 16 horas e, em seguida, receberam uma dose de carga oral de 2,0 g/kg de carboidrato misto (amido solúvel: sacarose: lactose monoidratada = 6:3:1). Mizagliflozin, ou água como veículo controle, foi então administrado como uma dose oral única aos grupos de ratos machos (n = 8/grupo) em doses de 0,01, 0,03, 0,1 e 0,3 mg/kg.
Outro grupo controle recebeu veículo e consistia em ratos Sprague Dawley machos normais que não receberam STZ. Voglibose também foi administrada como uma dose oral única aos ratos machos (n = 8/grupo) em níveis de dose de 0,03, 0,1 e 0,3 mg/kg. Amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes da carga com carboidratos mistos e 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a carga. As concentrações de glicose plasmática foram determinadas e a ∆AUC0-1h para a glicose plasmática foi calculada.
[053] Mizagliflozin reduziu as concentrações de glicose plasmática (FIG. 4) e reduziu significativamente a ∆AUC0-1h em ratos diabéticos induzidos por STZ após a carga de carboidratos mistos em comparação com o veículo controle (FIG. 5). Uma diminuição significativa na ∆AUC0-1h também foi observada após a administração de voglibose. A ED50 calculada a partir da ∆AUC0-1h média (%
do controle) para todos os níveis de dose de mizagliflozin foi de 0,096 mg/kg de mizagliflozin.
[054] Exemplo 4
[055] Estudo em ratos diabéticos usando teste oral de tolerância à glicose. A eficácia de mizagliflozin foi testada em um modelo de rato para diabetes utilizando-se um teste oral de tolerância à glicose (TOTG). Ratos diabéticos modelo foram preparados por administração intravenosa de STZ para induzir a diabetes. Sete dias após a administração de STZ, os ratos foram mantidos em jejum por 16 horas e, em seguida, receberam uma dose de carga oral de 2,0 g/kg de glicose. Mizagliflozin, ou água como veículo controle, foi então administrado como uma dose oral única aos grupos de ratos machos (n = 8/grupo) em doses de 0,03, 0,1, 0,3 e 1 mg/kg. Outro grupo controle recebeu veículo e consistia em ratos Sprague Dawley machos normais que não receberam STZ. Voglibose também foi administrada como uma dose oral única aos ratos machos (n = 8/grupo) em níveis de dose de 0,1, 0,3 e 1 mg/kg. Amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes da carga com carboidratos mistos e 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a carga. As concentrações de glicose plasmática foram determinadas e a ∆AUC0-1h para a glicose plasmática foi calculada.
[056] Mizagliflozin reduziu as concentrações de glicose plasmática (FIG. 6) e reduziu significativamente a ∆AUC0-1h após a carga de glicose em comparação com o veículo controle (FIG. 7). Uma diminuição significativa em ∆AUC0-1h também foi observada após a administração de voglibose. A ED50 calculada a partir da ∆AUC0-1h média (% do controle) para todos os níveis de dose de mizagliflozin foi de 0,099 mg/kg de mizagliflozin.
[057] As relações de dose-resposta para ∆AUC0-1h média (% do controle) em resposta a mizagliflozin e voglibose são mostradas na FIG. 8. A dose eficaz de
50% (ED50) calculada a partir da ∆AUC0-1h média (% do controle) foi de 0,099 mg/kg (como KGA-3235) no caso de mizagliflozin. Mesmo a ∆AUC0-1h no grupo que recebeu a dose máxima, 1 mg/kg de voglibose não foi a metade ou menos da metade do que no grupo controle, e assim a ED50 de voglibose não foi calculada.
[058] Exemplo 5
[059] Estudo sobre os níveis de glicose plasmática em saguis. Mizagliflozin foi avaliada no sagui obeso induzido por dieta (OID), um modelo primata não humano de obesidade poligênico. Rimonabant, um antagonista do receptor canabinoide (CB-1) que foi comercializado pela Sanofi-Aventis para perda de peso em pacientes obesos, foi administrado em uma dose eficaz máxima de 20 mg/kg duas vezes ao dia como controle positivo. Mizagliflozin foi administrado por via oral duas vezes ao dia a saguis machos OID (n = 8/grupo) por 2 semanas em doses duas vezes ao dia de 3 e 30 mg/kg/dia (ou apenas veículo, hidroxipropilmetilcelulose aquosa a 0,1%). Os efeitos sobre o peso corporal e a composição corporal, e os parâmetros químicos séricos foram medidos e as excursões de glicose durante os TOTGs pós-tratamento também foram determinados após a administração de uma dose de carga oral de glicose (2,0 g/kg). As doses de 3 e 30 mg/kg de mizagliflozin não tiveram efeitos significativos no peso corporal ou na composição corporal (gordura ou massa magra) ou em quaisquer parâmetros químicos séricos medidos. Dosagem de duas semanas com mizagliflozin resultou em uma redução das excursões de glicose durante o TOTG pós-tratamento (FIG. 9). Nenhum sinal de diarreia foi observado em qualquer momento durante o estudo.
[060] Exemplo 6
[061] Estudo de dose única em humanos. Uma dose oral única de 2 mg, 5 mg,
10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg e 160 mg de mizagliflozin foi administrada a voluntários adultos saudáveis do sexo masculino por um método duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. A dose única foi administrada por via oral imediatamente antes do café da manhã com aproximadamente 200 mL de água após jejum de pelo menos 10 horas. Os parâmetros do efeito farmacodinâmico (nível de glicose no sangue, insulina, GLP-1 e polipeptídeo inibidor gástrico (GIP)) foram medidos. As concentrações em cada ponto no tempo foram medidas, e as estatísticas de resumo e a variação do coeficiente (CV) foram calculadas para AUC0-t; t foi até 6 horas após a dose. Os momentos foram: antes da administração e 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 e 6 horas após a administração. O nível de glicose no sangue e a insulina foram medidos para avaliar de forma exploratória o efeito inibitório sobre a hiperglicemia pós-prandial. GLP-1 e GIP foram medidos para avaliar de forma exploratória a ação secretora da incretina.
[062] O nível de glicose no sangue e a concentração de insulina no sangue pós- prandial foram suprimidos com um aumento da dose de mizagliflozin, e o tempo para que cada um atingisse o valor de pico tendeu a ser retardado. Conforme mostrado na Tabela 1, a elevação da glicose foi suprimida em todos os grupos de mizagliflozin e a AUC tendeu a diminuir no geral. O efeito inibitório sobre a hiperglicemia foi proeminente até 1h após a alimentação. O tempo para atingir o nível máximo de glicose no sangue tendeu a ser retardado com o aumento da dose. Conforme mostrado na Tabela 2, a elevação pós-prandial da insulina foi suprimida com um aumento na dose de mizagliflozin e o tempo para atingir o valor de pico tendeu a ser retardado. A AUC da insulina tende a diminuir em geral com o aumento da dose de mizagliflozin. Quanto ao efeito da administração de mizagliflozin sobre a ação secretora da incretina, sugeriu-se a supressão da secreção do GIP (Tabela 4). A AUC para GIP foi menor em cada grupo de mizagliflozin, indicando que a elevação foi suprimida. As concentrações de GIP atingiram o pico mais de 3 horas após o tratamento. Nenhuma conclusão clara pode ser alcançada com relação ao efeito sobre o GLP-1 (Tabela 3). O GLP-1 foi maior em todos os grupos de tratamento com mizagliflozin, mas a alteração no GLP-1 não pode ser avaliada devido à grande variação no nível basal médio entre os indivíduos (1,9 a 9,9 pmol*h/L).
TABELA 1 Glicose Glicose AUC 0-6 glicose Tratamento Tempo (h) até o pico (mg/dL) (mg*h/dL) PBO 162 0,5 660,5 2 mg 128,7 1,5 628,3 5 mg 130,3 1 631,3 10 mg 143,8 1,5 661,9 20 mg 113,7 2 612,9 40 mg 130,3 1,5 629,1 80 mg 116 3 611,92 160 mg 106,5 3 606,2 TABELA 2 Insulina Tratament Insulina Tempo (h) até o AUC 0-6 Insulina o (uU/ml) pico (uU*h/ml) PBO 64,6 0,5 144,1 2 mg 40,38 1,5 123,2 5 mg 47,1 1,5 140,7 10 mg 39 2 120,4 20 mg 25,9 3 89,7 40 mg 33,8 1,5 99,7 80 mg 20,5 3 70,9 160 mg 16,2 3 62,7
TABELA 3 GLP-1 (ativo) GLP-1 AUC 0-6 GLP-1 Tratamento Tempo (h) até o pico (pmol/L) (pmol*h/L) PBO 5,5 0,5 23,6 2 mg 6,4 0,5 23,7 5 mg 6,1 0,5 28,5 10 mg 8,7 0,5 41,5 20 mg 11,6 1,5 55,8 40 mg 7,5 0,5 32,6 80 mg 5,5 2 24,1 160 mg 7,9 2 39,5 TABELA 4
GIP Tratamento GIP (pg/ml) Tempo (h) até o pico AUC 0-6 GIP (pg*h/ml) PBO 247,7 2 1064 2 mg 183,6 4 818,5 5 mg 194,5 3 856,9 10 mg 252,3 4 945,7 20 mg 216,7 4 783,9 40 mg 166,7 4 591,4 80 mg 161,6 5 621,5 160 mg 117,9 5 445,5
[063] Exemplo 7
[064] Estudo de repetição de dose em humanos. Doses orais de 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg de mizagliflozin, placebo ou 50 mg de miglitol por dose três vezes ao dia foram administradas a voluntários adultos saudáveis do sexo masculino por um método de comparação duplo-cego, grupo paralelo, controlado por placebo e randomizado. A dose foi administrada por via oral com aproximadamente 150 mL de água uma vez ao dia imediatamente antes do café da manhã nos Dias 1 e 13, e três vezes ao dia imediatamente antes de cada refeição nos Dias 3 a 12.
[065] Mudanças nos seguintes parâmetros e ΔAUC de 0 a t* horas após o café da manhã, almoço e jantar foram medidas: nível de glicose no sangue, concentração de insulina no soro, concentração de GLP-1 ativo no sangue e concentração de GIP total no sangue, onde t = 0,5, 1, 1,5, 2 e 3 (t = 0,5, 1, 1,5, 2, 3 e 5 somente após o café da manhã).
[066] No grupo miglitol, a hiperglicemia foi suprimida após o café da manhã, almoço e jantar, em comparação com o grupo placebo. Além disso, observou-se uma inibição da secreção de insulina junto com a inibição da hiperglicemia, um aumento da concentração total de GLP-1, uma tendência de aumento da concentração de GLP-1 ativo e inibição do aumento da concentração total de GIP. No grupo de mizagliflozin, a hiperglicemia foi suprimida após o café da manhã, almoço e jantar em um nível equivalente ao do grupo do miglitol. No grupo de mizagliflozin, observou-se que a inibição da secreção de insulina juntamente com a inibição da hiperglicemia foram iguais às do grupo do miglitol. No grupo de mizagliflozin, o aumento da concentração total de GLP-1 foi observado em um nível equivalente ao do grupo do miglitol. No grupo de mizagliflozin, observou-se uma tendência de aumento na concentração de GLP- 1 ativo como no caso do grupo do miglitol. No grupo de mizagliflozin, observou- se que o aumento na concentração total de GIP foi em um nível equivalente ao do grupo de miglitol. Estes efeitos farmacodinâmicos persistiram mais ou menos durante a administração repetida de 10 dias. Não houve correlação entre a concentração plasmática de mizagliflozin e os efeitos farmacodinâmicos. As medições nas Tabelas 5-8 foram realizadas no Dia 3 após o café da manhã.
TABELA 5 Glicose Glicose Tempo (h) até o AUC 0-5 glicose Tratamento (mg/dL) pico (mg*h/dL) PBO 166,9 0,5 569,2 2 mg 131,6 1 550,6 5 mg 118,6 1,5 524,6 10 mg 121,3 1,5 541,3 20 mg 121 1,5 522,4 Miglitol 50 121,6 1,5 543,7 mg
TABELA 6 Insulina Insulina Tempo (h) até o AUC 0-5 Insulina Tratamento (uU/ml) pico (uU*h/ml) PBO 121,15 0,5 246,76 2 mg 58,05 1,5 166,61 5 mg 44 2 146,08 10 mg 55,13 1 176,7 20 mg 47,69 1,5 142,25 Miglitol 50 40,4 2 138,33 mg
TABELA 7 GLP-1 (ativo) GLP-1 Tempo (h) até o AUC 0-5 GLP-1 Tratamento (pmol/L) pico (pmol*h/L) PBO 4,79 0,5 17,76 2 mg 5,98 0,5 21,21 5 mg 5,95 0,5 22,36 10 mg 10,01 0,5 41,12 20 mg 6,01 0,5 24,74 Miglitol 50 6,21 0,5 20,5 mg
TABELA 8
GIP Tratamento GIP (pg/ml) Tempo (h) até o pico AUC 0-5 GIP (pg*h/ml) PBO 335,25 2 1310,98 2 mg 285 3 1096,21 5 mg 280,88 3 1057,89 10 mg 240,75 3 839,7 20 mg 217,15 3 755,01 Miglitol 50 mg 235 3 897,03
[067] Exemplo 8
[068] Estudo em ratos diabéticos com glicose. Ratos diabéticos, induzidos por injeção intravenosa de estreptozotocina (STZ; 40 mg/kg), foram usados para determinar a concentração de glicose plasmática (PG) 1 hora após o teste oral de tolerância à glicose (TOTG). Ratos em jejum durante a noite receberam a solução da substância de teste (KGA-2727, KGA-2586, KGA-2588, KGA-2891 ou KGA-3235, a 0,03 e 0,1 mg/kg) ou o veículo (água destilada) por via oral em um volume de dosagem de 5 mL/kg, e receberam, então, imediatamente, uma solução de glicose de 400 g/L por via oral a um volume de dosagem de 5 mL/kg (2 g/kg). O sangue foi coletado através da artéria caudal imediatamente antes da dosagem e 0,5, 1, 2 e 3 horas após a dosagem. A medição da concentração de glicose plasmática foi realizada pelo kit Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd., Osaka, Japão). As variáveis usadas para avaliação da eficácia foram os valores de medição da concentração de glicose plasmática e a área sob a curva para a concentração de glicose plasmática durante 1 hora após a carga (∆AUC0-1h). A ∆AUC0-1h para a glicose plasmática foi calculada com base no método trapezoidal utilizando-se a alteração das concentrações de glicose plasmática a partir do valor anterior (0 h). KGA-2727, KGA-2586, KGA- 2588, KGA-2891 e KGA-3235 inibiram a elevação de PG após administração da glicose de forma dose-dependente (Tabela 9 e FIG. 12).
KGA-2727 Controle 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg PC (g) 292 ± 7 284 ± 6 286 ± 6 Glicose Plasmática (mg/dL) 0h 121 ± 5 120 ± 9 116 ± 6 0,5 h 395 ± 24 354 ± 34 233 ± 15y 1h 351 ± 21 342 ± 42 262 ± 19 2h 124 ± 8 155 ± 24 194 ± 12x 3h 87 ± 7 85 ± 6 102 ± 16 ΔAUC(0-1) (mg-dL-1.h) 195 ± 15 172 ± 21 95 ± 14y (% do Ctrl) 100 ± 8 89 ± 11 49 ± 7y KGA-2586 KGA-2588 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg PC (g) 274 ± 4 282 ± 5 278 ± 3 290 ± 7 Glicose Plasmática (mg/dL) 0h 128 ± 4 121 ± 8 137 ± 6 128 ± 8 0,5 h 351 ± 22 236 ± 18z 351 ± 29 249 ± 32y 1h 350 ± 32 257 ± 24x 363 ± 48 286 ± 51 2h 154 ± 20 193 ± 21x 185 ± 25 221 ± 33x 3h 86 ± 4 105 ± 12 101 ± 4 145 ± 5z ΔAUC(0-1) (mg-dL-
1.h) 167 ± 20 91 ± 11y 163 ± 23 100 ± 23x (% do 86 ± 10 47 ± 6y 84 ± 12 52 ± 12x Ctrl) KGA-2891 KGA-3235 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg PC (g) 274 ± 5 281 ± 3 288 ± 7 273 ± 12 Glicose Plasmática (mg/dL) 0h 124 ± 11 131 ± 5 128 ± 10 120 ± 12 0,5 h 384 ± 36 277 ± 23x 356 ± 25 262 ± 27y 1h 345 ± 37 288 ± 35 371 ± 33 305 ± 43 2h 160 ± 32 200 ± 32 172 ± 29 238 ± 53 3h 93 ± 9 102 ± 9 91 ± 12 137 ± 26
ΔAUC(0-1) (mg-dL-
1.h) 186 ± 20 113 ± 18x 174 ± 17 117 ± 18x (% do 95 ± 10 58 ± 9x 90 ± 9 60 ± 9x Ctrl) Média ± S.E.M. (n = 5). Diferença do controle: x, P <0,05; y, P <0,01; z, P <0,001.
[069] Exemplo 9
[070] Estudo em ratos diabéticos com carboidratos mistos. Ratos diabéticos, induzidos por injeção intravenosa de estreptozotocina (STZ; 40 mg/kg), foram usados para determinar a concentração de glicose plasmática (PG) 1 hora após o teste oral de tolerância a carboidratos mistos (TOTCM). Ratos em jejum durante a noite receberam a solução da substância de teste (KGA-2727, KGA- 2586, KGA-2588, KGA-2891 ou KGA-3235, a 0,03 e 0,1 mg/kg) ou o veículo (água destilada) por via oral em um volume de dosagem de 5 mL/kg, e receberam, então, imediatamente, uma solução de carboidrato misto de 400 g/L (amido: sacarose: lactose = 6:3:1) por via oral em um volume de dosagem de 5 mL/kg. O sangue foi coletado através da artéria caudal imediatamente antes da dosagem e 0,5, 1, 2 e 3 horas após a dosagem. A medição da concentração de glicose plasmática foi realizada pelo kit Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd., Osaka, Japão). As variáveis usadas para avaliação da eficácia foram os valores de medição da concentração de glicose plasmática e a área sob a curva para a concentração de glicose plasmática durante 1 hora após a carga (∆AUC0-1h). A ∆AUC0-1h para a glicose plasmática foi calculada com base no método trapezoidal utilizando-se a alteração das concentrações de glicose plasmática a partir do valor anterior (0 h). KGA-2727, KGA-2586, KGA- 2588, KGA-2891 e KGA-3235 inibiram a elevação de PG após administração da glicose de forma dose-dependente (Tabela 10 e FIG. 13).
TABELA 10 KGA-2727 Controle 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg Peso Corporal (g) 280 ± 11 283 ± 5 286 ± 3 Glicose Plasmática (mg/dL) 0h 123 ± 6 114 ± 7 124 ± 8 0,5 h 378 ± 34 317 ± 28 240 ± 17y 1h 267 ± 43 250 ± 30 248 ± 29 2h 128 ± 27 114 ± 5 133 ± 4 3h 110 ± 9 104 ± 7 106 ± 9 ΔAUC(0-1) (mg-dL-1.h) 163 ± 26 135 ± 20 89 ± 12 (% do Ctrl) 100 ± 16 83 ± 12 55 ± 7
KGA-2586 KGA-2588 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg Peso Corporal 295 ± 7 286 ± 6 302 ± 8 294 ± 5 (g) Glicose Plasmática (mg/dL) 0h 118 ± 8 126 ± 7 120 ± 3 123 ± 8 0,5 h 269 ± 5y 213 ± 11z 291 ± 22 258 ± 25x 1h 235 ± 8 215 ± 13 248 ± 17 224 ± 23 2h 112 ± 11 144 ± 12 109 ± 7 132 ± 4 3h 108 ± 10 108 ± 8 100 ± 6 114 ± 6 ΔAUC(0-1) (mg-dL-1.h) 105 ± 4x 65 ± 6z 117 ± 14 93 ± 13 x z (% do Ctrl) 64 ± 2 40 ± 4 72 ± 9 57 ± 8
KGA-2891 KGA-3235 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg 0,03 mg/kg 0,1 mg/kg Peso Corporal 292 ± 3 300 ± 9 298 ± 8 296 ± 8 (g) Glicose Plasmática (mg/dL) 0h 133 ± 6 124 ± 8 120 ± 9 128 ± 13 0,5 h 327 ± 27 242 ± 29x 289 ± 43 261 ± 44 1h 223 ± 14 226 ± 21 245 ± 28 234 ± 37 2h 119 ± 10 132 ± 15 129 ± 4 136 ± 16 3h 97 ± 5 114 ± 4 106 ± 4 98 ± 8 ΔAUC(0-1) (mg-dL-1.h) 120 ± 13 84 ± 15x 116 ± 25 93 ± 20
(% do Ctrl) 73 ± 8 52 ± 9x 71 ± 15 57 ± 12 Média ± S.E.M. (n = 5). Diferença do controle: x, P <0,05; y, P <0,01; z, P <0,001.
[071] Exemplo 10
[072] Estudo em camundongos. Camundongos machos adultos (C57BL/6-Tyrc- Brd) foram alimentados com uma dieta rica em glicose por 6 dias antes do teste de tolerância oral à glicose. Os camundongos foram tratados uma vez por dia durante 5 dias com LX2761 (0,009, 0,012, 0,015, 0,05 ou 0,15 mg/kg) ou veículo por administração oral. Os camundongos foram alimentados ad lib por 15 horas antes da dose final de LX2761 ou veículo e do teste de tolerância oral à glicose.
Os níveis de glicose foram determinados antes e após o desafio oral de glicose.
Doses de LX2761 de ≤ 0,15 mg/kg podem diminuir as excursões de glicose TOTG em camundongos. LX2761 diminuiu as excursões de glicose oral durante TOTG. Os resultados desses testes são mostrados na Fig. 2 do artigo de Powell et al. J Pharmacol Exp Ther. 2017 362 (1): 85-97, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Doses de LX2761 menores ou iguais a 0,15 mg/kg diminuíram significativamente as excursões de glicose no TOTG.
[073] Exemplo 11
[074] Formulações farmacêuticas. Exemplos de formulações farmacêuticas orais são constituídas por comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg, que são comprimidos revestidos por película brancos a ligeiramente amarelados com uma forma oval de 8 mm × 4,5 mm. As composições qualitativas dos excipientes do comprimido são mostradas na Tabela 11 (abaixo). O sistema de fechamento do recipiente é recipiente hermeticamente fechado.
TABELA 11 Especificaçã Grau Fornecedo Material Função o Comercial r Sebacato de KGA- – – Katayama Substância
Especificaçã Grau Fornecedo Material Função o Comercial r 3235 Seiyakusyo medicamentos a ativa PEARLITO Merck D-Manitol USP, EP, JP Enchimento L 100SD Millipore
NIHON Amido de Milho USP, EP, JP – SHOKUHIN Enchimento
KAKO Hidroxipropilcelulos L-HPC (LH- Shin-Etsu e de baixa NF, JP Desintegrante 11) Chemical substituição Taihei Estearato de NF, EP, JP Vegetal Chemical Lubrificante magnésio Industrial Shin-Etsu Agente de Hipromelose USP, EP, JP TC-5R Chemical revestimento Hidroxipropilcelulos Nippon Agente de NF, EP, JP HPC-SL e Soda revestimento Matsumura Agente de Talco NF, EP, JP Crown talc Sangyo revestimento Cera de Carnaúba NF, EP, JP Pó Nihon Wax Abrilhantador
[075] A composição quantitativa dos excipientes do comprimido é apresentada na Tabela 12.
TABELA 12 mg por comprimido Componente 2,5 mg 5 mg Sebacato de KGA-3235 2,95 5,9 (forma livre) (2,5) (5) D-Manitol 76,05 78,1 Amido de Milho 10 10 Hidroxipropilcelulose de baixa 10 5 substituição Estearato de magnésio 1 1 Hipromelose 1,35 1,35 Hidroxipropilcelulose 1,35 1,35 Talco 0,3 0,3 Cera de Carnaúba Traço (0,02) Traço (0,02) Total 103 a) 103 a)

Claims (13)

Reivindicações
1. Método para o tratamento de um indivíduo com hipoglicemia pós- prandial associada a uma cirurgia gástrica, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar oralmente um composto inibidor do transportador de glicose dependente de sódio (SGLT)1 de Fórmula I ou Fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao referido indivíduo, em que o composto de Fórmula I é: Fórmula I; em que R1 representa H, ou um grupo C1-6 alquil opcionalmente substituído; um de Q e T representa um grupo: ou
,
enquanto o outro representa um grupo C1-6 alquil, um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alcoxi ou um grupo C3-7 cicloalquil;
R2 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alquiltio,
um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo halo (C1-6 alcoxi), um grupo (C1-6 alcoxi)
substituído por C1-6 alcoxi, um grupo (C2-6 alcoxi) substituído por C3-7 cicloalquil ou —A—RA, em que A representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio,
um grupo metileno, um grupo etileno, —OCH2— ou —CH2O—; e RA representa um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo C2-6 heterocicloalquil, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C2-6 alqueniloxi, um grupo halo (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil), um grupo carboxi, um grupo C2-7 alcoxicarbonil, um grupo ciano e um grupo nitro, ou um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio e um grupo C1-6 alquil;
X representa uma ligação simples, um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre;
Y representa um grupo C1-6 alquileno que pode ser substituído por um grupo hidroxi ou um grupo C2-6 alquenileno;
Z representa —RB, —CORC, —SO2RC, —CON(RD)RE, —SO2NHRF ou
—C(═NRG)N(RH)RI; RC representa um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino,
um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil, ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i);
R4, RB, RD, RE e RF são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil, ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i), ou ambos R4 e RB se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo,
um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino, ou ambos RD e RE se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi,
um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil
(C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por
C1-6 alquilsulfonilamino; RG, RH e RI são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo carbamoil, um grupo C2-7 acil, um grupo C2-7 alcoxicarbonil, um grupo aril (C2-7 alcoxicarbonil),
um grupo nitro, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo sulfamida, um grupo carbamimidoil ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a 5 grupos iguais ou diferentes selecionados do seguinte grupo substituinte (i), ou ambos RG e RH se ligam para formar um grupo etileno, ou ambos RH e RI se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil),
um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino;
R3, R5 e R6 são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alquil ou um grupo alcoxi C1-
6;
e o grupo substituinte (i) consiste em um grupo hidroxi, um grupo C1-6 alcoxi, um grupo C1-6 alquiltio, um grupo amino, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) amino, um grupo mono ou di [hidroxi (C1-6 alquil)] amino, um grupo ureido, um grupo sulfamida, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) ureido, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) sulfamida, um grupo C2-7 acilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonil, um grupo carboxi, um grupo C2-
7 alcoxicarbonil, —CON(RJ)RK, em que RJ e RK são iguais ou diferentes, e cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquil que pode ter 1 a
3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) amino, um grupo mono ou di [hidroxi (C1-6 alquil)] amino, um grupo ureido, um grupo mono ou di (C1-6 alquil) ureido, um grupo C2-7 acilamino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo carbamoil, ou ambos R J e RK se ligam juntos ao átomo de nitrogênio adjacente para formar um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo aril (C1-6 alcoxi) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil e um grupo
C1-6 alcoxi no anel, um grupo aril (C1-6 alquiltio) que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquil e um grupo
C1-6 alcoxi no anel, um grupo C3-7 cicloalquil, um grupo C2-6 heterocicloalquil, um grupo aril que pode ter 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxi, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilsulfonilamino, um grupo C1-6 alquil e um grupo C1-6 alcoxi, um grupo heteroaril que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo amino e um grupo C1-6 alquil,
um grupo C2-6 amino cíclico que pode ter um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidroxi, um grupo carbamoil, um grupo C1-6 alquil, um grupo oxo, um grupo carbamoil (C1-6 alquil), um grupo hidroxi (C1-6 alquil) e um grupo (C1-6 alquil) substituído por C1-6 alquilsulfonilamino e um grupo C1-4 amino cíclico aromático que pode ter um grupo C1-6 alquil como um substituinte;
e em que o composto de Fórmula II é:
Fórmula II;
em que
R7 é hidrogênio ou C1-10 alquil opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de 5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R7A;
cada R7A é independentemente amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano,
halo, hidroxil ou C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de 5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R7B; cada
R7B é independentemente C1-4 alquil, halo ou hidroxil; n é 0, 1 ou 2;
cada R8 é independentemente F ou OR8A, em que cada R8A é independentemente hidrogênio, C1-4 alquil ou acil;
cada R9 é independentemente halo, hidroxil ou C1-10 alquil ou C1-10 alcoxi opcionalmente substituído, cuja substituição opcional é por um ou mais R9A; cada
R9A é independentemente amino, éster, amida, tiol, ácido carboxílico, ciano, halo, hidroxil ou C1-4 alcoxi opcionalmente substituído, C1-5 cicloalquil ou heterociclo de
5 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais R9B; cada R9B é independentemente C1-4 alquil, amino, ciano, halo ou hidroxil;
p é 0, 1 ou 2;
cada R10 é independentemente R10A, —N(R10A)(R10B), —OR10A, —SR10A,
—S(O)R10A, ou —S(O)2R10A; R10A; R10A é C4-20 alquil opcionalmente substituído ou heteroalquil de 4-20 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais
R10C, e que está opcionalmente ligado a outra porção R10A para gerar um dímero ou trímero; R10B é hidrogênio ou R10A; cada R10C é independentemente amino, amido, azo, carbonil, carboxil, ciano, formil, guanidino, halo, hidroxil, imido, imino, isotiocianato, nitrila, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanil, sulfinil, sulfonil, tial, tiocianato, tiona, tioureia, ureia ou X1, X1-L1-X2, ou X1-L1-X2-L2-X3, em que cada X1, X2 e X3 é independentemente C1-4 alquil opcionalmente substituído, C1-6 cicloalquil, heterociclo de 5 ou 6 membros, ou aril, cuja substituição opcional é por um ou mais R10D, e cada L1 e L2 é independentemente C1-6 alquil opcionalmente substituído ou heteroalquil de 1-10 membros, cuja substituição opcional é por um ou mais de R10E; cada R10D é independentemente R10E ou C1- 6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais de R10E; cada R10E é independentemente amino, amido, azo, carbonil, carboxil, ciano, formil, guanidino, halo, hidroxil, imido, imino, isotiocianato, nitrila, nitro, nitroso, nitroxi, oxo, sulfanil, sulfinil, sulfonil, tial, tiocianato, tiona ou ureia; e m é 1, 2 ou 3; em que o composto inibidor de SGLT1 inibe SGLT1 no lúmen intestinal do indivíduo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a hipoglicemia pós-prandial está associada à cirurgia gástrica, selecionada do grupo que consiste em cirurgia da vesícula biliar, cirurgia de câncer de estômago (gastrectomia), câncer colorretal; câncer de esôfago, cirurgia para doença inflamatória intestinal, cirurgia de bypass gástrico, incluindo N-Y de Roux, e gastrectomia vertical.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a hipoglicemia pós-prandial está associada à fundoplicatura de Nissen.
4 Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3,
CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de SGLT1 é selecionado do grupo que consiste em:
,
,
,
, ,e .
5. Método, de acordo com qualquer um da reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de SGLT1 é selecionado a partir de mizagliflozin ou LX2761.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de SGLT1 é mizagliflozin.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de SGLT1 é LX2761.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal farmacêutico do composto inibidor de SGLT1 é selecionado de monossebacato e hemifumarato desidratado do composto.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de SGLT1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado como uma dose única de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg, uma a três vezes ao dia.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de SGLT1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em combinação com pelo menos um inibidor de alfa-glicosidase ou antagonista do receptor do peptídeo semelhante a glucagon (GLP)-1.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de alfa-glicosidase é selecionado do grupo que consiste em acarbose, voglibose e miglitol.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o antagonista do receptor de GLP-1 é exendina 9-39.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto inibidor de SGLT1, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes de uma refeição.
BR112020019624A 2018-03-28 2019-03-28 Método para tratar a hipoglicemia pós-prandial BR112020019624A8 (pt)

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