BR112013025222B1 - Composição farmacêutica anti-hipertensiva e uso da mesma - Google Patents
Composição farmacêutica anti-hipertensiva e uso da mesma Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013025222B1 BR112013025222B1 BR112013025222-7A BR112013025222A BR112013025222B1 BR 112013025222 B1 BR112013025222 B1 BR 112013025222B1 BR 112013025222 A BR112013025222 A BR 112013025222A BR 112013025222 B1 BR112013025222 B1 BR 112013025222B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- antihypertensive
- fact
- angiotensin
- calcium channel
- Prior art date
Links
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 23
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims abstract description 19
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N fimasartan Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(CC(=S)N(C)C)C(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229960003489 fimasartan Drugs 0.000 claims description 36
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 19
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 abstract description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 18
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 30
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 25
- 239000005475 Fimasartan Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 8
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical class [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 5
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 5
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- -1 1-acetate Chemical compound 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 3
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJVJMFXCINSXFF-UHFFFAOYSA-N Arctic acid Natural products S1C(C#CC)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 SJVJMFXCINSXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Natural products CCCCC(C)C GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXVCBNVNUORTP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CCCCC(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl BGXVCBNVNUORTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006731 SLCO1B1 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027233 Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YVSCCMNRWFOKDU-UHFFFAOYSA-N hexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.OC(=O)CCCCC(O)=O YVSCCMNRWFOKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
composição farmacêutica anti-hipertensiva a presente invenção fornece uma composição farmacêutica anti-hipertensiva contendo fimasaetan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvagto do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos recptores da angiotensina ii; e anlodipino, um isômero da mesma, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ANTI-HIPERTENSIVA E USO DA MESMA Domínio Técnico [001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica anti-hipertensiva. Técnica Anterior [002] A hipertensão é uma das doenças cardiovasculares mais comuns. Normalmente, uma pessoa é diagnosticada com hipertensão quando a sua pressão sanguínea está no intervalo de 140/90 mmHg. Recentemente, a incidência de doenças relacionadas ao estilo e vida, como hipertensão, aumentou rapidamente. Como a hipertensão pode provocar a ocorrência de doenças cardíacas agudas ou enfarte do miocárdio, há uma necessidade permanente de desenvolvimento de um agente anti-hipertensivo mais eficaz.
[003] De acordo com vários ensaios clínicos de agentes anti-hipertensivos, verificou-se que a redução da pressão sanguínea de pacientes hipertensos leva a uma diminuição na mortalidade e morbidez de doenças cardíacas ou de enfarte do miocárdio (Collins R, Peto R, MacMahon S, Hebert P, Fiebach NH, Eberlein KA, Godwin J, Qizilbash N, Taylor JO, Hennekens CH, Lancet 1990, 335(8693):827-38). Embora uma variedade de fármacos tenham sido usados e administrado com a finalidade de tratar essa condição clínica, o controle adequado da pressão sanguínea não é sempre bem sucedido (White B, Brunner HR, Am. J. Hypertens 1997. 10(7 Pt 2):131S-137S).
[004] Entre os vários modos de administração aplicáveis de fármacos anti-hipertensivos, uma preparação de combinação ou terapia de combinação de fármacos é um método para alcançar os resultados terapêuticos desejados. Por outro lado, a seleção arbitrária de várias classes de agentes anti-hipertensivos para aplicação de fármacos a uma prescrição de terapia de combinação nem sempre é útil para alcançar um nível de pressão sanguínea desejado no mamífero hipertenso, incluindo um ser humano (MacGregor GA, Markandu ND, Banks RA, Bayliss J. Roulston JE, Jones JC, Br Med J (Clin Res Ed), 284 (6317): 693-6).
[005] Para este efeito, há uma necessidade óbvia de desenvolvimento de métodos terapêuticos adicionas, preparações de combinação e composições farmacêuticas contra hipertensão.
[006] Fimasartan, que é quimicamente definido como 2-n-butil-5-dimetilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil]pirimidin-4(3H)-ona tem a fórmula estrutural abaixo, é um agente anti-hipertensivo da classe dos bloqueadores do receptor da angiotensina (ARB) II e foi atualmente aprovado como um produto farmacêutico de nome KANARB.
[Fimasartan] [007] De acordo com o ensaio clínico randomizado duplo-cego realizado para fins de comparação dos efeitos anti-hipertensivos em pacientes com hipertensão primária de leve a moderada, na dose de 6 0 mg a 12 0 mg de fármacos entre Fimasartan potássico e Losartan, que é um composto representativo da classe dos ARB, foi demonstrado que os efeitos anti-hipertensivos em termos de alterações na pressão sanguínea diastólica (DBP) na posição sentada na Semana 12 de administração do fármaco drogas foram respectivamente de -11,26 ± 7,53 mmHg para o grupo tratado com Fimasartan e -8,56 ± 7,72 mmHg para o grupo tratado com Losartan, em relação a uma linha de base, mostrando assim que os efeitos anti-hipertensivos após administração durante 12 ou 24 semanas foram melhores no grupo do Fimasartan do que no grupo do Losartan (um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por Losartan, de titulação de dose de comparação de grupo paralelo para avaliar a eficácia anti-hipertensiva e a segurança do Fimasartan (BR-A-657 K) 60 mg ~ 120 mg em pacientes com hipertensão primária de leve a moderada (estudo de fase III)).
[008] O alodipino é um bloqueador dos canais de cálcio (CCB) e bloqueia um influxo de íons cálcio para as membranas celulares dos músculos lisos vasculares cardíacos e periféricos e, portanto, diretamente relaxa os músculos lisos vasculares para demonstrar efeitos anti-hipertensivos. Embora o mecanismo de ação pelo qual o anlodipino reduz angina pectoris não tenha sido totalmente elucidado, verificou-se que os dois mecanismos de ação a seguir funcionam para aliviar os sintomas de isquemia.
[009] Primeiramente, o anlodipino dilata as artérias periféricas para diminuir a resistência periférica total (pós-carga), levando assim a uma diminuição do trabalho cardíaco e estabiliza a frequência cardíaca para diminuir o consumo de energia cardíaco e a demanda de oxigênio.
[010] Em segundo lugar, acredita-se que o anlodipino dilata as artérias coronárias principais e outras arteríolas coronárias de lesões isquêmicas e regiões normais. Tal vasodilatação desempenha uma função para aumentar o fornecimento de oxigênio para lesões isquêmicas do miocárdio de pacientes com convulsão de artéria coronária.
[011] Apesar da pesquisa ativa para o tratamento da hipertensão ter focado recentemente em uma preparação de combinação de anlodipino, que é um bloqueador dos canais de cálcio, com um composto que pertence à classe ARB, tal preparação de combinação pode apresentar problemas adicionais em alguns casos, tais como por interação medicamentosa e mais efeitos colaterais adversos dos fármacos individuais.
[012] Para este fim, os inventores da presente invenção reconheceram problemas de preparações de combinação simples do anlodipino e compostos da classe do ARB e realizaram uma variedade de estudos intensivos e extensivos para resolver os problemas anteriores. Como resultado, a presente invenção foi concluída.
[013] [Técnica relacionada] 1. KR 1989-0011854 A, 22 de agosto de 1989, 2. WO 00/16773, 8 de setembro de 1999, 3. KR 2001-0013626 A, 26 de fevereiro de 2001, 4. KR 2001-0079517 A, 22 de agosto de 2001, 5. KR 2001-0090193 A, 18 de outubro de 2001, 6. KR 2004-0032639, 17 de abril de 2004, 7. KR 2010-0048137, 11 de maio de 2010, 8. Yoo SD et.al., Simultaneous determination of fimasartan, a novel antihypertensive agent, and its active metabolite in rat plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry, Biomed Chromatogr. 26 de janeiro de 2011, doi:10.1002/bmc. 1592. Publicação eletrônica anterior à versão impressa 9. Yu KS, et.al., Effect of multiple doses of fimasartan, an angiotensin II receptor antagonist, on the steady-state pharmacokinetics of digoxin in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. Maio de 2011; 49(5): 321-7 10. Yu KS et. al., The Effect of the Newly Developed Angiotensin Receptor II Antagonist Fimasartan on the Pharmacokinetics of Atorvastatin in relation to OATP1B1 in Healthy Male Volunteers. J Cardiovasc Pharmacol. 14 de julho de 2011. Publicação eletrônica anterior à versão impressa Divulgação da Invenção Problema Técnico [014] Portanto, a presente invenção destina-se a fornecer uma composição farmacêutica anti-hipertensiva eficaz não só para a prevenção, alívio e tratamento da hipertensão, mas também para a prevenção, atenuação ou tratamento das complicações causadas pela hipertensão e/ou hiperlipidemia.
Solução para o Problema [015] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica anti-hipertensiva contendo fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e anlodipino, um isômero da mesma, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio.
[016] Na presente invenção, fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo pode ser cristalino ou amorfo. As formas cristalinas e/ou amorfas do mesmo também se enquadram dentro do escopo da presente invenção.
[017] Na presente invenção, anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo pode ser cristalino ou amorfo. As formas cristalinas e/ou amorfas do mesmo também se enquadram dentro do escopo da presente invenção.
[018] Conforme usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal com um ácido inorgânico, ácido orgânico ou metal, que tenha sido convencionalmente utilizado na preparação de produtos farmacêuticos por fabricantes de produtos farmacêuticos. Exemplos do ácido inorgânico incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem ácido cítrico, ácido acético, ácido lático, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico (besilato), ácido maleico, ácido benzoico, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido 4-morfolinoetanossulfônico, ácido canforsulfônico (camsilato), ácido 4- nitrobenzenossulfônico, ácido hidróxi-o-sulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido galacturônico, ácido embônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e ácido adípico (adipato). Exemplos de metal incluem sódio, potássio, cálcio e magnésio.
[019] Na presente invenção, o bloqueador do receptor da angiotensina II é preferencialmente um sal de potássio do fimasartan, cloridrato, sal de cálcio, sulfato, adipato, camsilato ou besilato, e mais preferencialmente um sal de potássio do fimasartan ou fimasartan potássico tri-hidratado. Estes materiais são comercialmente disponíveis ou, de outro modo, podem ser preparados usando um método conhecido (por exemplo, consulte as Patentes Coreanas Nos. 0354654 e 0521980).
[020] Na presente invenção, o bloqueador dos canais de cálcio é preferencialmente besilato, sulfato, camsilato, cloridrato, sal de potássio, sal de cálcio ou adipato de anlodipino, e mais preferencialmente besilato de anlodipino. Estes materiais são comercialmente disponíveis ou, de outro modo, podem ser preparados usando um método conhecido (por exemplo, consulte a Patente Norte-Americana No. 4572909).
[021] Na presente invenção, o solvente no "solvato" refere-se a um solvente orgânico comum que foi utilizado na preparação de compostos orgânicos. Exemplos do solvente incluem, mas não se limitam, a metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-acetato, acetona, ácido acético, anisol, tetraidrofurano, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de isobutila, acetato de n-butila, dimetilsulfóxido, pentano e heptano.
[022] Na presente invenção, o teor de "hidrato" e "solvato" pode estar em uma faixa de 0,25 a 10 mols em relação a 1 mol de fimasartan ou anlodipino, por exemplo, 0,5 mol, 1 mol, 1,5 mol, 2 mols, 2,5 mols, 3 mols ou 5 mols, mas a presente invenção não é limitada aos mesmos.
[023] A composição da presente invenção pode conter um bloqueador do receptor da angiotensina II em uma quantidade de 0,5 a 240 mg, preferencialmente de 50 a 180 mg e, mais preferencialmente, de 60 a 120 mg.
[024] Além disso, a composição da presente invenção pode conter um bloqueador dos canais de cálcio em uma quantidade de 0,1 a 20 mg, preferencialmente de 5 a 15 mg e mais preferencialmente de 5 a 10 mg.
[025] Por outro lado, sabe-se que uma alta dose convencional (ou seja, uma alta dose/administração farmaceuticamente aceitável) destes fármacos contidos em uma composição farmacêutica compreende no máximo 240 mg ou menos de fimasartan e no máximo 20 mg ou menos de anlodipino, para um adulto normal pesando 60 kg.
[026] Em todo o relatório descritivo, a menos que seja especificamente indicado de outra forma, o termo "composição farmacêutica" destina-se a englobar geralmente não apenas uma única forma de dosagem que é tomada ou administrada em uma dose única, como comprimido, cápsula ou injeção, mas também várias formas de dosagem que são administradas em duas ou mais doses divididas. Por exemplo, o termo "composição farmacêutica contendo fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio” é interpretado para designar não apenas uma forma de dosagem única contendo estes dois ingredientes ativos juntos, mas também duas formas de dosagem, em que cada um contém um ingrediente ativo. Ou seja, onde estas duas formas de dosagem são administradas simultaneamente ou consecutivamente em intervalos regulares e, portanto, quantidades eficazes dos dois ingredientes ativos contidos em cada uma destas formas de dosagem coexistem in vivo para provocar efeitos sinérgicos, essas duas formas de dosagem também se enquadram no escopo da "composição farmacêutica contendo fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio”.
[027] A composição da presente invenção pode ainda conter um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis além dos ingredientes citados acima, a serem formulados em uma variedade de formas de dosagem para aplicações desejadas. Exemplos do veículo farmaceuticamente aceitável incluem solução salina, água estéril, solução de Ringer, salina fisiológica tamponada, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol e etanol. Estes materiais podem ser usados isoladamente ou em qualquer combinação dos mesmos. Se necessário, outros aditivos convencionais podem ser adicionados, como antioxidantes, tampões e agentes bacteriostáticos.
[028] Além disso, diluentes, dispersantes, tensoativos, aglutinantes e lubrificantes podem ser, além disso, adicionados para preparar formulações injetáveis como soluções aquosas, suspensões e emulsões, ou formulações orais, tais como pílulas, cápsulas, grânulos e comprimidos. Além disso, o agente pode ser preferencialmente formulado em uma forma de dosagem desejada, dependendo das doenças a serem tratada e dos ingredientes, usando qualquer método adequado conhecido na técnica, ou o método conforme divulgado em "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA.
[029] A composição da presente invenção pode ser administrada pela via oral ou pelas vias parenterais (por exemplo, por via intravenosa, subcutânea, intraperitonealmente ou localmente), dependendo das aplicações desejadas. A dose da composição pode variar dependendo do peso, idade, sexo, estado de saúde e hábitos alimentares dos pacientes, momentos e vias de administração, taxas de excreção e gravidade da doença. A composição da presente invenção pode ser administrada uma vez ou várias vezes ao dia.
[030] A composição da presente invenção pode ser uma formulação injetável, como uma suspensão, emulsão ou solução aquosa, ou uma formulação oral, como uma pílula, cápsula, grânulo ou comprimido, na forma de um kit. Uma forma de dosagem oral é preferível e um único comprimido é mais preferível ainda.
[031] Além disso, a composição da presente invenção, devido a ter um efeito anti-hipertensivo aumentado, pode ser utilizada para a prevenção, alívio ou tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica isquêmica, insuficiência renal hipertensiva, apoplexia cerebral ou arteriosclerose.
[032] Portanto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica isquêmica, insuficiência renal hipertensiva, apoplexia cerebral ou arteriosclerose contendo fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio.
[033] Além disso, a presente invenção fornece um método para a prevenção, alívio ou tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica isquêmica, insuficiência renal hipertensiva, apoplexia cerebral ou arteriosclerose, incluindo a administração de uma composição contendo uma quantidade eficaz de fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador do receptor da angiotensina II; e uma quantidade eficaz de anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio a um mamífero, incluindo um ser humano necessitado disso.
[034] A presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar hipertensão, compreendendo administrar a composição farmacêutica anti-hipertensiva da presente invenção a um mamífero, incluindo um ser humano.
[035] No método para prevenir ou tratar uma hipertensão de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica anti-hipertensiva compreende fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio.
[036] No método para prevenir ou tratar uma hipertensão de acordo com a presente invenção, o tipo ou o conteúdo de cada um dos bloqueadores do receptor da angiotensina II e o bloqueador de canal de cálcio é igual ao descrita acima em relação à composição farmacêutica anti-hipertensiva da presente invenção.
[037] No método para prevenir ou tratar uma hipertensão de acordo com a presente invenção, o bloqueador do receptor da angiotensina II é preferencialmente um sal de potássio do fimasartan, cloridrato, sal de cálcio, sulfato, adipato, camsilato ou besilato, e mais preferencialmente um sal de potássio do fimasartan.
[038] No método para prevenir ou tratar uma hipertensão de acordo com a presente invenção, o bloqueador dos canais de cálcio é preferencialmente besilato de anlodipino.
[039] No método para prevenir ou tratar uma hipertensão de acordo com a presente invenção, o conteúdo do bloqueador do receptor da angiotensina II está preferencialmente na faixa de 0,5 a 240 mg, e o teor do bloqueador dos canais de cálcio está na faixa de 0,1 a 20 mg.
[040] Além disso, a presente invenção fornece um uso de uma composição contendo uma quantidade eficaz de fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvente do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador do receptor da angiotensina II; e uma quantidade eficaz de anlodipino, um isômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um solvato do mesmo ou um hidrato do mesmo como um bloqueador dos canais de cálcio, para a fabricação de uma preparação farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica isquêmica, insuficiência renal hipertensiva, apoplexia cerebral ou arteriosclerose.
Efeitos Vantajosos da Invenção [041] A composição da presente invenção apresenta um efeito anti-hipertensivo aumentado maior do que a simples soma dos valores anti-hipertensivos das mesmas doses de ingredientes ativos individuais. Consequentemente, a composição da presente invenção permite o uso de ingredientes ativos individuais em um teor ou dose inferior do que o uso separado dos mesmos, e, portanto, pode fornecer um tratamento ou prevenção de hipertensão mais eficaz ou similar, reduzindo ao mesmo tempo os efeitos colaterais adversos devido a uma overdose de ingredientes ativos individuais.
Forma para a Invenção [042] Agora, a presente invenção será descrita mais detalhadamente com referência aos exemplos a seguir. Estes exemplos são fornecidos somente para ilustrar a presente invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo e do espírito da presente invenção.
Exemplo Experimental: efeitos anti-hipertensivos da composição da invenção [043] Este estudo destina-se a examinar a ação anti-hipertensiva dos fármacos individuais. Para este efeito, fármacos de teste, ou seja, fimasartan potássico tri-hidratado, sal de potássio do losartan, valsartan, besilato de anlodipino, uma combinação de sal de potássio do losartan com besilato de anlodipino e uma combinação de valsartan com besilato de anlodipino foram administrados repetidamente e por via oral durante 4 semanas para ratos com hipertensão primária. Alterações na pressão arterial, frequência cardíaca e peso corporal dos animais foram medidas para investigar a ação anti-hipertensiva pela administração em longo prazo dos fármacos individuais, confirmar o grau de manutenção da eficácia e pressão sanguínea estável e examinar a diferença entre uma única administração e a administração combinada de fármacos. Desta forma, a ação anti-hipertensiva foi comparada e avaliada entre os fármacos individuais. (1) Material de Teste e Método (1) Animais Experimentais [044] Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) machos com 8 semanas de idade pesando de 230 a 250 g foram comprados junto à Charles River Japan (CRJ). Os animais foram usados no teste depois de serem submetidos a um período de aclimatação, até que os animais atingissem 18 a 19 semanas de idade (340 a 380 g) para alcançar uma pressão sanguínea média de 160 a 170 mmHg. Animais com uma boa condição foram selecionados por meticulosa observação ao longo do período de aclimatação antes do teste e foram divididos em grupos de teste individuais, cada um consistindo em 8 animais (n = 8). Apenas os animais selecionados, dos quais um aumento da pressão sanguínea foi confirmado usando um sistema de monitoramento de pressão sanguínea não invasivo (CODA-6), foram alocados no grupo de teste. Através da medição pressão sanguínea SHR antes da aplicação do teste principal, indivíduos SHR com pressão sanguínea fora do intervalo de pressão sanguínea (indivíduos apresentando uma pressão sanguínea média abaixo de 140 mmHg ou acima de 220 mmHg, conforme medido) de SHR normal foram excluídos do teste. (2) Estabelecimento dos grupos tratados com fármacos e método de administração [045] Uma dose adequada capaz de apresentar um significativo efeito anti-hipertensivo através de um teste básico e um teste preliminar foi considerada como uma dose final de fármacos administrados a ratos experimentais neste teste. As doses baixa, média e alta dos fármacos, de acordo com os fármacos individuais, foram estabelecidas no ensaio preliminar. Em seguida, com base nos resultados do teste, uma dose capaz de atingir a redução significativa de uma pressão sanguínea a partir da pressão sanguínea de ratos hipertensos antes da administração dos fármacos a um intervalo de 20 a 50 mmHg após administração dos fármacos (uma dose correspondendo a 20 a 25 % de uma dose clínica habitual) foi considerada uma dose ideal do grupo de administração único. Por outro lado, com base nos resultados de revisão da literatura, uma dose capaz de apresentar uma ação anti-hipertensiva estável sem causar toxicidade em 4 semanas de administração foi definida para o grupo administrado com a preparação combinada. Todas as doses foram referidas com aquelas usadas no teste já realizado. As doses e os grupos administrados com fármaco utilizados no ensaio principal final são descritos a seguir.
[046] Como um composto ARB, sal de potássio de losartan, valsartan e fimasartan potássico tri-hidratado foram respectivamente comprados e usados junto à Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. 10 mg/Kg de sal de potássio de losartan foi considerado como o grupo L, e 10 mg/Kg de valsartan foi considerado como o grupo V. Em relação ao fimasartan potássico tri-hidratado, 3 mg/Kg, foi considerado como o grupo F1, e 10 mg/Kg, foi considerado como o grupo F2.
[047] Como um bloqueador dos canais de cálcio, besilato de anlodipino (fabricação caseira, de acordo com o método descrito na Patente Norte-Americana No. 4572909) foi usado. 0,5 mg/Kg de besilato de anlodipino foi tomado como o grupo A1, e uma dose de 1,6 mg/Kg foi tomada como o grupo A2. Cada um dos materiais de teste e fármacos comparativas foram suspensos em 0,5 % de sal de carboximetilcelulose sódica (CMC-Na, Sigma) antes do uso. Como grupo de controle, CMC a 0,5 % foi administrada. (3) Método de teste [048] Administração: Após realizar a administração, a preparação do fármaco foi aquecida até uma temperatura adequada de 35 °C em banho de água, seguido por administração oral forçada de 5 mL/Kg, por meio de uma sonda no estômago.
[049] Medição da pressão sanguínea: a pressão sanguínea de ratos foi medido como a seguir. Os ratos foram imobilizados e colocados em um dispositivo de aquecimento, que foi então aquecido até uma temperatura de cerca de 40 °C (com base na temperatura de 37 °C em uma gaiola de imobilização) durante 13 minutos, de modo que o vasos sanguíneos de cauda ficaram inchados, e a pressão sanguínea dos ratos foi medida usando o equipamento CODA-6 que monitora a pressão sanguínea por meio do software do corpo principal através de um par de braçadeiras fixado à cauda. O método de medição da pressão sanguínea não invasivo por meio de CODA-6 (Kent Scientific Corporation) permite a realização de um teste de medição da pressão sanguínea a longo prazo que deve envolver a repetida administração de materiais de teste, que não é viável com o método de medição da pressão sanguínea direto através da canulação arterial, como com o fisiógrafo ou power lab convencionalmente utilizados. A fim de confirmar um padrão de desaparecimento na resposta às doses dos fármacos pela administração repetida de 4 semanas e um grau de recuperação da pressão sanguínea inicial, a pressão sanguínea foi medida uma vez por dia durante uma semana após o término da administração final.
[050] Alterações na pressão sanguínea foram confirmadas com o foco sobre as alterações da pressão sanguínea média (MAP) e alterações na pressão sanguínea sistólica e diastólica, frequência cardíaca e peso corporal foram usadas como referências para outras alterações nos resultados experimentais. (2) Processamento dos Resultados e Análise Estatística [051] A análise estatística dos valores de medição obtidos neste experimento foi realizada utilizando o programa estatístico SPSS. Para itens onde um valor significativo F é observado na ANOVA unicaudal, a comparação foi feita em níveis significativos de p < 0,001, 0,01 e 0,05 entre o grupo controle e os grupos experimentais com uma dose diferente de fármacos.
[052] No teste de eficácia de administração repetida de 4 semanas, todos os grupos, incluindo o grupo controle, exibiram um ligeiro aumento de peso corporal. O peso do corpo tendeu a diminuir no estágio inicial do teste, mas a manutenção do peso corporal foi confirmada após o estágio intermediário do teste. Acredita-se que isto ocorra como um sintoma resultante da exposição ao estresse durante a medição da pressão sanguínea indireta, como aquecimento e imobilização, e não como efeitos diretos devido aos fármacos.
[053] Com base nos resultados medidos, os tipos e doses dos fármacos administrados aos grupos administrados com fármacos individuais, juntamente com os valores anti-hipertensivos obtidos nos grupos administrados com fármacos individuais, ou seja, o grau anti-hipertensivo durante 4 semanas em resposta à administração do fármaco, conforme calculado com base na pressão sanguínea antes da administração dos fármacos, são dados na Tabela 1 abaixo. _[Tabela 1]___________________________________ [054] Como mostrado na Tabela 1 acima, pode ser observado que o Exemplo Comparativo 1 exibiu um maior efeito anti-hipertensivo mesmo com a administração de uma dose menor do que uma dose clínica comum (dose clínica comum de fimasartan potássico tri-hidratado = 60 mg, dose clínica comum de sal de potássio do losartan = 50 mg e dose clínica comum de valsartan = 80 mg) , em comparação com o Exemplo Comparativo 3 e com o Exemplo Comparativo 4.
[055] Além disso, os Exemplos 1 e 2, que usam uma preparação de combinação de fimasartan e anlodipino, que é a composição da presente invenção, exibiram um efeito anti-hipertensivo maior que uma simples soma dos efeitos anti-hipertensivos obtidos quando cada ingrediente sozinho foi administrado. Por exemplo, em comparação com um valor anti-hipertensivo de -13 mmHg para administração única de 0,5 mg/Kg de besilato de anlodipino (Exemplo Comparativo 5) e um valor anti-hipertensivo de -35 mmHg para administração única de 3 mg/Kg de fimasartan potássico tri-hidratado (Exemplo comparativo 1), o Exemplo 1 correspondente a uma preparação de combinação de ambos os fármacos (besilato de anlodipino e fimasartan potássico tri-hidratado) exibiu um valo anti-hipertensivo de -55 mmHg, que corresponde a um efeito anti-hipertensivo maior que uma simples soma dos valores anti-hipertensivos dos dois fármacos. Este efeito é um valor numérico significativo, mesmo levando em consideração um erro padrão. Além disso, em comparação com um valor anti-hipertensivo de -20 mmHg para a administração única de 1,6 mg/Kg de besilato de anlodipino (Exemplo comparativo 6) e um valor anti-hipertensivo de -50 mmHg para administração única de 10 mg/Kg de fimasartan potássico tri-hidratado (Exemplo Comparativo 2), o Exemplo 2, correspondendo a uma preparação de combinação de ambos os fármacos apresentou um valor anti-hipertensivo de -75 mmHg, que corresponde a um efeito anti-hipertensivo aumentado maior do que uma simples soma dos valores anti-hipertensivos dos dois fármacos. Este efeito é confirmado como sendo um efeito inesperado e notável, em comparação com os resultados anteriores (Exemplos Comparativos 7 e 8) em que uma preparação de combinação de outro composto ARB e anlodipino exibiu um valor anti-hipertensivo menor que uma simples soma dos valores anti-hipertensivos dos ingredientes individuais da preparação de combinação.
[056] Conforme descrito acima, uma vez que a composição da presente invenção apresenta um efeito anti-hipertensivo maior do que a soma dos efeitos anti-hipertensivos obtidos quando cada ingrediente ativo sozinho foi administrado (efeito sinérgico), o risco de efeitos colaterais adversos, devido a uma overdose dos ingredientes ativos individuais, também ser bastante reduzido pela redução adicional do teor de cada ingrediente ativo, e inconvenientes associados com a medicação dos pacientes após realizar a terapia de combinação dos ingredientes ativos individuais podem ser solucionados.
Exemplo de Preparação: Preparação da composição (comprimido) da presente invenção [057] A composição da presente invenção foi formulada em comprimidos contendo os ingredientes e teores conforme descritos na Tabela 2 abaixo, cada um dos quais sendo expresso como os Exemplos de Preparação 1 a 4. ______[Tabela 2]__________________________________________ <Preparação dos comprimidos>
[058] Fimasartan potássico tri-hidratado, besilato de anlodipino, amido de milho, celulose microcristalina e crospovidona foram colocados em um misturador de alta velocidade, seguido por mistura. Além disso, hidroxipropilcelulose e água purificada (q.s.) foram misturados para preparar uma solução aglutinante que foi, em seguida, adicionada ao misturador de alta velocidade onde o pó pré-mistura foi colocado, seguido de granulação. Os grânulos resultantes foram secos em um secador. Os grânulos secos foram peneirados através de uma peneira No. 20 e estearato de magnésio foi adicionado a isto, seguido por mistura para obter uma mistura final. A mistura final foi compactada em comprimidos correspondendo aos Exemplos de Preparação 1 a 4, utilizando uma prensa de comprimidos rotativa.
REIVINDICAÇÕES
Claims (11)
1. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, caracterizada pelo fato de compreender: a) um fimasartan potássico tri-hidratado como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e b) um besilato de anlodipino como um bloqueador dos canais de cálcio.
2. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor do bloqueador do receptor da angiotensina II está na faixa de 0,5 a 240 mg e o teor do bloqueador dos canais de cálcio está na faixa de 0,1 a 20 mg.
3. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o teor do bloqueador do receptor da angiotensina II está na faixa de 50 a 180 mg.
4. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o teor do bloqueador do receptor da angiotensina II está na faixa de 60 a 120 mg.
5. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o teor do bloqueador dos canais de cálcio está na faixa de 5 a 15 mg.
6. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o teor do bloqueador dos canais de cálcio está na faixa de 5 a 10 mg.
7. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral.
8. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um único comprimido.
9. Composição farmacêutica anti-hipertensiva, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de peso de a): b) é 3:0,5 ou 10:1,6.
10 . Uso de a) um fimasartan potássico tri-hidratado como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e b) um besilato de anlodipino como um bloqueador dos canais de cálcio, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção, alívio ou tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronariana, doença cardíaca isquêmica, doença vascular periférica isquêmica, insuficiência renal hipertensiva, apoplexia cerebral ou arteriosclerose.
11 . Uso de a) um fimasartan potássico tri-hidratado como um bloqueador dos receptores da angiotensina II; e b) um besilato de anlodipino como um bloqueador dos canais de cálcio, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a razão de peso de a): b) é 3:0,5 ou 10:1,6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20110033856 | 2011-04-12 | ||
| KR10-2011-0033856 | 2011-04-12 | ||
| PCT/KR2011/005754 WO2012141385A1 (en) | 2011-04-12 | 2011-08-08 | Antihypertensive pharmaceutical composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112013025222A2 BR112013025222A2 (pt) | 2016-12-27 |
| BR112013025222B1 true BR112013025222B1 (pt) | 2020-03-17 |
| BR112013025222B8 BR112013025222B8 (pt) | 2020-05-05 |
Family
ID=47006840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112013025222A BR112013025222B8 (pt) | 2011-04-12 | 2011-08-08 | composição farmacêutica anti-hipertensiva e uso da mesma |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8765776B2 (pt) |
| JP (1) | JP5782178B2 (pt) |
| AU (1) | AU2011365756B2 (pt) |
| BR (1) | BR112013025222B8 (pt) |
| CA (1) | CA2832758C (pt) |
| CL (1) | CL2013002905A1 (pt) |
| CO (1) | CO6821940A2 (pt) |
| CR (1) | CR20130526A (pt) |
| EA (1) | EA024096B1 (pt) |
| EC (1) | ECSP13012962A (pt) |
| GT (1) | GT201300241A (pt) |
| MA (1) | MA35107B1 (pt) |
| MX (1) | MX341450B (pt) |
| MY (1) | MY160432A (pt) |
| NI (1) | NI201300106A (pt) |
| PE (1) | PE20141049A1 (pt) |
| SG (1) | SG194162A1 (pt) |
| UA (1) | UA110244C2 (pt) |
| WO (1) | WO2012141385A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201307593B (pt) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA024096B1 (ru) | 2011-04-12 | 2016-08-31 | Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противогипертоническая фармацевтическая композиция |
| KR101490329B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2015-02-04 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR20140096514A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 보령제약 주식회사 | 암 예방 또는 치료용 조성물 |
| AU2014230182B2 (en) * | 2013-03-14 | 2016-12-22 | Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical combination drug |
| KR20150041223A (ko) * | 2013-10-04 | 2015-04-16 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄을 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN105395552A (zh) * | 2014-09-05 | 2016-03-16 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种含非马沙坦及其盐的固体制剂 |
| KR101545268B1 (ko) * | 2015-02-05 | 2015-08-20 | 보령제약 주식회사 | 정제 및 이의 제조방법 |
| WO2017091041A1 (ko) * | 2015-11-26 | 2017-06-01 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄의 신규 염 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
| CN112704667A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-04-27 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| EP0733366B1 (en) | 1988-01-07 | 1998-04-01 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics |
| KR100300566B1 (ko) | 1994-09-17 | 2001-11-22 | 조생현 | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 |
| KR19990081093A (ko) * | 1998-04-25 | 1999-11-15 | 조생현 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
| SK285863B6 (sk) * | 1998-07-10 | 2007-10-04 | Novartis Ag | Kombinovaná farmaceutická kompozícia obsahujúca AT1-antagonistu valsartan a amlodipín |
| FR2783422A1 (fr) | 1998-09-21 | 2000-03-24 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire |
| KR100617953B1 (ko) | 2000-03-23 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 |
| AU2001292386B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-22 | Boryung Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| KR100521980B1 (ko) | 2002-10-10 | 2005-10-17 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법 |
| BRPI0612674B8 (pt) * | 2005-06-27 | 2021-05-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | preparação farmacêutica, uso de um antagonista do receptor de angiotensina ii e um bloqueador do canal de cálcio |
| KR100888131B1 (ko) * | 2006-10-10 | 2009-03-11 | 한올제약주식회사 | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 |
| KR20100048137A (ko) | 2008-10-30 | 2010-05-11 | 현대약품 주식회사 | 혈압 강하용 약학 조성물 |
| KR101058284B1 (ko) | 2010-01-22 | 2011-08-22 | 보령제약 주식회사 | 2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법 |
| EA024096B1 (ru) | 2011-04-12 | 2016-08-31 | Борюн Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противогипертоническая фармацевтическая композиция |
-
2011
- 2011-08-08 EA EA201370219A patent/EA024096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-08 UA UAA201312969A patent/UA110244C2/ru unknown
- 2011-08-08 BR BR112013025222A patent/BR112013025222B8/pt active IP Right Grant
- 2011-08-08 SG SG2013075585A patent/SG194162A1/en unknown
- 2011-08-08 AU AU2011365756A patent/AU2011365756B2/en not_active Ceased
- 2011-08-08 CA CA2832758A patent/CA2832758C/en active Active
- 2011-08-08 MY MYPI2013701917A patent/MY160432A/en unknown
- 2011-08-08 JP JP2014505053A patent/JP5782178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-08 US US13/205,545 patent/US8765776B2/en active Active
- 2011-08-08 MX MX2013011879A patent/MX341450B/es active IP Right Grant
- 2011-08-08 PE PE2013002274A patent/PE20141049A1/es active IP Right Grant
- 2011-08-08 WO PCT/KR2011/005754 patent/WO2012141385A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-10-08 CO CO13238680A patent/CO6821940A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-09 GT GT201300241A patent/GT201300241A/es unknown
- 2013-10-10 CR CR20130526A patent/CR20130526A/es unknown
- 2013-10-10 CL CL2013002905A patent/CL2013002905A1/es unknown
- 2013-10-10 EC ECSP13012962 patent/ECSP13012962A/es unknown
- 2013-10-11 ZA ZA2013/07593A patent/ZA201307593B/en unknown
- 2013-10-11 NI NI201300106A patent/NI201300106A/es unknown
- 2013-11-08 MA MA36404A patent/MA35107B1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2013002905A1 (es) | 2014-04-11 |
| JP5782178B2 (ja) | 2015-09-24 |
| BR112013025222A2 (pt) | 2016-12-27 |
| US20120264772A1 (en) | 2012-10-18 |
| US8765776B2 (en) | 2014-07-01 |
| PE20141049A1 (es) | 2014-09-05 |
| NI201300106A (es) | 2014-05-05 |
| MA35107B1 (fr) | 2014-05-02 |
| AU2011365756B2 (en) | 2015-07-30 |
| CO6821940A2 (es) | 2013-12-31 |
| GT201300241A (es) | 2015-08-13 |
| CR20130526A (es) | 2014-03-11 |
| UA110244C2 (en) | 2015-12-10 |
| JP2014510785A (ja) | 2014-05-01 |
| EA024096B1 (ru) | 2016-08-31 |
| WO2012141385A1 (en) | 2012-10-18 |
| MX341450B (es) | 2016-08-19 |
| EA201370219A1 (ru) | 2014-02-28 |
| CA2832758A1 (en) | 2012-10-18 |
| MX2013011879A (es) | 2014-03-31 |
| ZA201307593B (en) | 2015-04-29 |
| MY160432A (en) | 2017-03-15 |
| SG194162A1 (en) | 2013-11-29 |
| ECSP13012962A (es) | 2013-11-29 |
| BR112013025222B8 (pt) | 2020-05-05 |
| CA2832758C (en) | 2015-12-15 |
| AU2011365756A1 (en) | 2013-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112013025222B1 (pt) | Composição farmacêutica anti-hipertensiva e uso da mesma | |
| KR101168136B1 (ko) | 혈압 강하용 약제학적 조성물 | |
| KR101454070B1 (ko) | 유기 화합물의 조합제제 | |
| PT1096932E (pt) | ''combinação anti-hipertensiva de valsartan e bloqueadores do canal de cálcio'' | |
| AU2012208863B2 (en) | Organic amine salts of azilsartan, preparation method and use thereof | |
| BR112020004107A2 (pt) | composição medicinal compreendendo inibidor de sglt-2 e bloqueador do receptor de angiotensina | |
| KR100529659B1 (ko) | 5-ｈｔ4 작동제 또는 길항제를 위한 신규한 경구 투여용제제 | |
| JP5854371B2 (ja) | カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤 | |
| CN109865139B (zh) | 一种阿利沙坦酯或其盐与钙离子通道拮抗剂的复方药物组合物 | |
| AU2005204014B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| EP2157089B1 (en) | The therapeutic uses of imidazol-5-carboxylic acid derivatives | |
| JP2015512919A (ja) | 塩酸レルカニジピンおよびロサルタンカリウム配合剤およびその調製法 | |
| JP2005509631A (ja) | Ａｔ１−レセプターアンタゴニストと心臓血管薬から形成される塩 | |
| BRPI0709967A2 (pt) | composição farmacêutica que compreende a combinação de um sal de ketorolaco e vitaminas do complexo b para o tratamento de nevralgias | |
| CN102327263B (zh) | 复方降压药物组合物及复方降压片剂 | |
| WO2006002983A1 (en) | Combination of organic compounds | |
| JP5982715B2 (ja) | 抗高血圧薬組成物 | |
| WO2011126327A2 (en) | Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof | |
| WO2011137601A1 (zh) | 左旋氨氯地平复方药物制剂 | |
| RU2558099C2 (ru) | Комбинированное лекарственное средство для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом | |
| KR101324689B1 (ko) | 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 포함하는 식욕 장애 치료용 약학 조성물 | |
| BR112018013121B1 (pt) | Comprimido compreendendo candesartan ou candesartan cilexetil e anlodipino | |
| WO2011141381A1 (en) | Association of xanthine oxidase inhibitors and calcium antagonists and use thereof | |
| CA2779417A1 (en) | Therapeutic agent for gastrointestinal disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/08/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: REF. RPI 2567 DE 17/03/2020 QUANTO AO ENDERECO. |