CN112704667A - 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法，所述组合物总重量的百分比计，所述组合物的组分包括以苯磺酸左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平或其水合物为1至10wt％；淀粉为30至90wt％；微晶纤维素为2至50wt％；助流剂为0至3wt％；崩解剂为0至5wt％；以及润滑剂为0.1至5wt％润滑剂为0.1至5wt％。借此，本发明通过提高制剂中的淀粉含量以竞争性的夺取原料药中的游离水，从而使制剂的稳定性较好，实现一种生产工艺简单、稳定性好、临床餐前餐后吸收相接近的苯磺酸左氨氯地平片。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体而言涉及含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法。
背景技术
氨氯地平由美国辉瑞公司开发，1994年以商品名“络活喜”进入中国市场，用于治疗高血压和心绞痛的药物。氨氯地平是由左氨氯地平和右氨氯地平组成的消旋体，左旋体钙离子拮抗活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。因此，现有技术中存在将氨氯地平进行拆分，获得左氨氯地平，基于其长效钙离子拮抗作用而治疗高血压、心绞痛的技术。
其中，苯磺酸左氨氯地平是目前治疗高血压常用药物。临床应用苯磺酸左氨氯地平片主要具有两种作用：一种作用是治疗高血压病，用于轻度和中度的高血压患者(单独或与其他药物合并使用)。另一种作用是治疗心绞痛，尤其自发性心绞痛(单独或与其他药物合并使用)。苯磺酸左氨氯地平具有许多独特性质而与其它钙拮抗剂有所不同，表现为长效、缓慢吸收，逐渐产生血管扩张效应。降血压和抗心绞痛作用时间长，每日服用一次即可，作用时间可维持近24小时。副作用比较轻微，病人一般都能耐受，因而越来越广泛地应用于临床。
然而，现有技术中已知在药物制剂中苯磺酸氨氯地平的溶解性差、溶出度低，不利于快速起效，往往需要通过采用特殊的制剂工艺，例如微粉化、将苯磺酸氨氯地平和乳糖溶液分别在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒的制剂工艺(例如，CN103006600A)，或者添加崩解剂，但这样的制剂工艺又往往因为崩解剂、微粉化等工艺而降低了药物制剂的稳定性。
另外，已知公开号CN110882249A公开了一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物为白色或类白色粉末，其化学名为(4s)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸-3-乙酯，5-甲酯苯磺酸盐水合物组合物，分子式C20H25ClN2O5·C6H6O3S·nH2O，1＜n＜2，是1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂。前述专利文献公开的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物具有易于工业化生产，无有机溶剂残留，固体制剂的溶出度好等优势。
值得注意的是，苯磺酸左氨氯地平对湿、热、酸具有不稳定性并未在前述技术方案中获得有效改进，且与糖醇类的填充剂兼容性差。而目前已上市的苯磺酸左氨氯地平片制备工艺复杂，且稳定性不佳，因此市售药品说明书的贮藏条件为阴凉处保存(不超过20℃)。
此外，因苯磺酸左氨氯地平容易与乳糖、甘露醇等辅料发生兼容性的问题，故在已知技术方案中能选择的填充剂只有磷酸氢钙和微晶纤维素等。其中，微晶纤维素是通过纤维酸水解而来，辅料中会包裹微量的酸，故市售的原研药络活喜采用了微晶纤维素和碱性辅料磷酸氢钙作为填充剂，然而这两个辅料都是水不溶的辅料，微晶纤维素中有很多孔道，微晶纤维素处方占比高，容易吸附药物导致临床生物利用度下降。原研药络活喜餐后服用的生物利用度要低于空腹条件，给制剂的临床用药带来有效性的隐患。
发明内容
鉴于上述情况，本发明于研究中发现，预胶化淀粉或淀粉虽是填充剂，水分较高，干燥失重约为7％～14％，但是在30℃条件下，能竞争性的夺取原料药中的游离水，从而使制剂的稳定性较好。若将淀粉类填充剂进行干燥并控制干燥失重小于6％，在40℃条件下，能竞争性夺取原料药中的游离水，使制剂更稳定。经干燥处理后的淀粉能起到干燥剂的作用。同时淀粉在体内是容易消化的，也不存在药物在体内被辅料吸附包裹的问题。是以，本发明的目的在于提供一种含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法，以实现一种生产工艺简单、稳定性好、临床餐前餐后吸收相接近的苯磺酸左氨氯地平片。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本发明的第一个方面，提供一种含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，按所述组合物总重量的百分比计，所述组合物包括以下组分：
以苯磺酸左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平或其水合物为1至10wt％；
淀粉为30至90wt％；
微晶纤维素为2至50wt％；
助流剂为0至3wt％；
崩解剂为0至5wt％；以及
润滑剂为0.1至5wt％。
本发明的第二个方面，提供一种如前所述含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，本发明使用的工艺是使用淀粉和微晶纤维素作为稀释剂，以及将苯磺酸左氨氯地平及其水合物、部分稀释剂和助流剂共同粉碎的方式，获得分散均一性更好的物料，后经混合压片制备得到生物利用度更高、稳定性更好的苯磺酸左氨氯地平片。
其中，所述淀粉选自直压型淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、玉米淀粉或其组合。所述淀粉可选择性地进行干燥处理，且较佳采用经干燥处理的淀粉材料。
其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙纤维素或其组合。
其中，所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅或其组合。
其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。
本发明由于采用了以上技术方案，使其具有以下有益效果：
(1)本发明的处方能采用粉末直压工艺，简化生产，提高生产效率。
(2)未干燥或干燥后的淀粉材料跟原料药混合粉碎，提高了制剂的稳定性，可以将贮藏条件由阴凉库保存变为常温保存。
(3)减少微晶纤维素用量，并采用淀粉共粉碎，提高了pH6.8介质的溶出曲线的溶出量，并提高了餐后的生物利用度。
本发明的这些和其它目的、特点和优势，通过下述的详细说明和权利要求得以充分体现，并可通过所附权利要求中特地指出的手段、装置和它们的组合得以实现。
附图说明
无。
具体实施方式
为利于对本发明的了解，以下结合实施例进行说明。
本发明提供的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，按所述组合物总重量的百分比计，所述组合物包括以下组分：
以苯磺酸左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平或其水合物为1至10wt％；
淀粉为30至90wt％；
微晶纤维素为2至50wt％；
助流剂为0至3wt％；
崩解剂为0至5wt％；以及
润滑剂为0.1至5wt％。
本发明提供的前述含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法包括：
步骤(1)：将苯磺酸左氨氯地平或其水合物、淀粉和助流剂初步混合后使用粉碎机进行粉碎；
步骤(2)：将步骤(1)粉碎后的物料与微晶纤维素、崩解剂、润滑剂进行混合后压片。
于本发明含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法的实施例中，所述苯磺酸左氨氯地平或其水合物包括苯磺酸左氨氯地平、苯磺酸左氨氯地平水合物及/或苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。其中，所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物含有具有不同结晶水含量的苯磺酸左氨氯地平水合物，所含的苯磺酸左氨氯地平水合物的分子式为C20H25ClN2O5·C6H6O3S·nH2O，其中1＜n＜2。具体地，所述苯磺酸左氨氯地平或其水合物是按照公开号CN110882249A制备得到，是一种苯磺酸左氨氯地平水合物组合物。
于本发明含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法实施例中，采用淀粉及微晶纤维素作为稀释剂。其中，所述淀粉可选择性地进行干燥，以降低含水量并起到竞争性的夺取原料药中的游离水的作用。进而，淀粉类填充剂进行干燥后较佳控制其失重小于6％。具体地，所述淀粉选自直压型淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、玉米淀粉或其组合；较佳为直压型淀粉。
于本发明含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法的实施例中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙纤维素或其组合；较佳为交联羧甲基纤维素钠。
于本发明含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法实施例中，所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅或其组合。
于本发明含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法实施例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。
以下列举本发明含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法的具体实施例1至实施例4。
实施例1
制备工艺：
(1)将苯磺酸左氨氯地平水合物、部分预胶化淀粉、滑石粉进行初步混合后，使用粉碎机进行粉碎；
(2)添加剩余的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠，使用料斗混合机进行混合后，加入微晶纤维素和硬脂酸镁进行总混，制备得总混颗粒；
(3)使用压片机对总混物料进行压片，制备得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例2
制备工艺：
(1)将直压型淀粉进行流化床干燥；
(2)将苯磺酸左氨氯地平水合物、部分直压型淀粉、滑石粉进行初步混合后，使用粉碎机进行粉碎；
(3)添加剩余的直压型淀粉、交联羧甲基纤维素钠，使用料斗混合机进行混合后，加入微晶纤维素和硬脂酸镁进行总混，制备得总混颗粒；
(4)使用压片机对总混物料进行压片，制备得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例3
制备工艺：
(1)将苯磺酸左氨氯地平水合物，部分直压型淀粉和滑石粉初步预混后，使用粉碎机进行粉碎；
(2)再加入微晶纤维素和硬脂酸镁进行总混，制备得总混颗粒。
(3)使用压片机对总混物料进行压片，制备得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例4
本实施例是采用原研制剂络活喜相似的处方工艺制备一批。
制备工艺：
(1)苯磺酸左氨氯地平水合物和部分的微晶纤维素混合；
(2)再加入剩余的微晶纤维素、磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠一起混合；
(3)最后加入硬脂酸镁混合，制得总混颗粒；
(4)使用压片机对总混物料进行压片，制备得苯磺酸左氨氯地平片。
实施例效果评价：
(1)稳定性
将上述实施例1、实施例2、实施例3和市售制剂(络活喜)放置于加速条件(40℃、RH75％)和长期条件(30℃、RH65％)下6个月，进行稳定性结果对比。其考察结果见表5。
实施例1和实施例2的样品在30℃条件下，稳定性差异不大，在40℃加速条件下，实施例2干燥后的淀粉体现了较强的干燥剂效果，稳定性较实施例1强。
实施例1、2、3都表现出比市售制剂(络活喜)更好的稳定性。可以将现有的市售制剂(络活喜)说明书中的贮藏条件由阴凉库保存提高到常温保存。
表5显示不同的制剂的稳定性数据。
(2)溶出和生物利用度
本发明对比研究了实施例1、2和4以及原研制剂络活喜(市售制剂)在pH6.8介质中的溶出数据，具体见下表6。实施例1和实施例2的溶出比原研制剂络活喜(市售制剂)和实施例4(无添加淀粉)要高。
随后本发明选择溶出较高的实施例1和原研制剂络活喜进行了生物等效性实验研究，本发明完成20例健康男性和女性受试者，空腹预试验为10例，餐后预试验为10例，采用单中心、开放、随机、两剂量、单次给药、双周期、双交叉生物等效性研究，周期间的洗脱期为16天。采血时间点设计为：在给药0h(空腹预试验：在服药前60min；餐后预试验：在食用高脂高热餐前30min内)和给药后1.0h、2.0h、3.0h、4.0h、4.5h、5.0h、5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、8.0h、9.0h、10.0h、12.0h、24.0h、36.0h、48.0h、72.0h共19个时间点采集静脉血，分别采集静脉血4mL。采用LC-MS/MS法测定血浆中左氨氯地平的浓度，测定结果见表7。
从表7的数据可知，本发明自研制剂的Cmax和AUC都比原研制剂要高。本发明自研制剂的餐前餐后Cmax和AUC数据接近，而原研制剂的餐后的Cmax和AUC数据比餐前要低，未达到90％。故本发明自研制剂的体内吸收比原研制剂更好，不受食物影响，且比参比制剂要高。显示本发明自研制剂有着更好的体内吸收，从而有更好的临床效果。
表6显示不同制剂在pH6.8介质下的溶出数据。
表7显示生物等效性数据。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一种含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，按所述组合物总重量的百分比计，所述组合物包括以下组分：
以苯磺酸左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平或其水合物为1至10wt％；
淀粉为30至90wt％；
微晶纤维素为2至50wt％；
助流剂为0至3wt％；
崩解剂为0至5wt％；以及
润滑剂为0.1至5wt％。
2.根据权利要求1求所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于：
所述淀粉为经过干燥处理的淀粉材料。
3.根据权利要求1或2所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于：
所述淀粉选自直压型淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、玉米淀粉或其组合。
4.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于：
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙纤维素或其组合。
5.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于：
所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅或其组合。
6.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于：
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。
7.一种含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于：
按所述组合物总重量的百分比计，所述组合物的组分包括，
以苯磺酸左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平或其水合物为1至10wt％；
淀粉为30至90wt％；
微晶纤维素为2至50wt％；
助流剂为0至3wt％；
崩解剂为0至5wt％；以及
润滑剂为0.1至5wt％；
其中，所述制备方法的步骤包括，
步骤(1)：将苯磺酸左氨氯地平或其水合物、淀粉和助流剂初步混合后使用粉碎机进行粉碎；
步骤(2)：将步骤(1)粉碎后的物料与微晶纤维素、崩解剂、润滑剂进行混合后压片。
8.根据权利要求7求所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于：
所述淀粉为经过干燥处理的淀粉。
9.根据权利要求7或8求所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于：
所述淀粉选自直压型淀粉、预胶化淀粉、可溶性淀粉、玉米淀粉或其组合。
10.根据权利要求7求所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于：
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙纤维素或其组合。
11.根据权利要求7求所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于：
所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅或其组合。
12.根据权利要求7求所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于：
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯或其组合。
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