CN110882249A - 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备、制剂和用途，特别是(S)‑2‑[(2‑氨基乙氧基)甲基]‑4‑(2‑氯苯基)‑6‑甲基‑1，4‑二氢‑3，5‑吡啶二羧酸‑3‑乙酯，5‑甲酯苯磺酸水合物的组合物及其制备方法和用途。在纯水中结晶并经干燥的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物易于工业化生产，无有机溶剂残留，热稳定性好，固体制剂的溶出度好。

Description

含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及苯磺酸左氨氯地平技术领域，尤其是含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物、及其制备方法、制剂和用途。
背景技术
氨氯地平由美国辉瑞公司开发，1994年以商品名“络活喜”进入中国市场，用于治疗高血压和心绞痛的药物。氨氯地平是由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平组成的消旋体，其左旋体和右旋体药理学功能不同。右旋氨氯地平缺乏钙通道阻滞剂活性，是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂；左旋氨氯地平是长效钙通道拮抗剂，具有治疗高血压和心绞痛的作用。因此，现有技术中存在将氨氯地平进行拆分，获得左旋氨氯地平，基于其长效钙离子拮抗作用而治疗高血压、心绞痛的技术(例如WO9525722A1、WO0160799A1、WO9310779A1)。
游离碱形式的氨氯地平显示低稳定性，因此优选以药学可接受的酸加成盐的形式给药。因此开发了左旋氨氯地平的不同的酸加成盐，如苯磺酸左氨氯地平、马来酸左氨氯地平、烟酸左氨氯地平、天冬酸左氨氯地平等。
在制备相应的氨氯地平或左氨氯地平盐的水合物中，往往需要使用有机溶剂。如WO03089414A1公开了氨氯地平烟酸盐二水合物，通过氨氯地平和烟酸在甲醇和异丙醇或水和异丙醇的混合溶剂中重结晶制备。CN101495451A公开了左氨氯地平樟脑磺酸盐水合物的制备，其是通过将左氨氯地平游离碱加入异丙醇和蒸馏水的混合物中，并向其中加入樟脑磺酸，经搅拌过滤并用异丙醇和蒸馏水洗涤。CN102342937A公开了马来酸氨氯地平水合物的制备，其采用的溶剂是乙醇、二甲亚砜和去离子水。WO2007017538A2公开了用异丙醇处理氨氯地平苯磺酸盐，得到其晶体的方法。JP2007015978A公开了将氨氯地平碱与苯磺酸一水合物在乙酸乙酯溶剂中反应得到苯磺酸氨氯地平。KR20120066691A公开了向左旋氨氯地平的乙醇溶液中加入苯磺酸的乙醇溶液，搅拌2小时后加入水，过滤并用水洗涤，得到苯磺酸左氨氯地平水合物。CN105111137B、CN102659672B公开的制备苯磺酸左氨氯地平水合物的方法中，结晶过程都涉及使用有机溶剂。
可见，现有技术中多是采用有机溶剂制备苯磺酸左氨氯地平水合物。也有少量使用水性介质制备苯磺酸左氨氯地平水合物或苯磺酸氨氯地平水合物的技术。WO03/043635A1公开了使用水将苯磺酸氨氯地平盐从水中制得其水合物。但使用的是苯磺酸氨氯地平或氨氯地平，以及苯磺酸水合物，并非左旋氨氯地平和苯磺酸。CN1152013C公开了将左旋氨氯地平置于水中，加入苯磺酸并搅拌，在氮气保护下加热，然后冷却，结晶过夜，然后过滤洗涤，得到苯磺酸左旋氨氯地平水合物，但并未就该产物在制剂中的性能参数进行研究，并提供具有适宜性质的特定苯磺酸左氨氯地平水合物组合物。WO2006/043148A1公开了从氨氯地平消旋体中分离左旋体和右旋体的方法，并记载了用左氨氯地平-L-半酒石酸二甲基甲酰胺溶剂化物与水的混合物，向其中加入苯磺酸的水溶液，在氮气下升温搅拌，冷却至室温并结晶过夜，获得左氨氯地平苯磺酸盐二水合物。该方法需要先制得左氨氯地平-L-半酒石酸二甲基甲酰胺溶剂化物。这些技术方案要么仅是在以分离左旋体为主要目的过程中对左旋氨氯地平盐或其水合物形式的描述，要么是涉及氨氯地平本磺酸盐而非左旋氨氯地平本磺酸盐，要么仅描述了制备水合物的方法，但这些技术方案均未对在纯水中制备苯磺酸左氨氯地平水合物的方法进行优化，也未对所制得的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的溶出度、稳定性、以及以该水合物组合物进行制剂所获得的药物制剂的各方面性能进行实验研究。可见，现有技术中尚缺乏对苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的纯水制备方法、以及对以该水合物组合物进行制剂的相关性能效果的研究，更没有在这些研究成果的基础上提出具有更为有益的制剂效果的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物产品。
此外，现有技术中已知在药物制剂中苯磺酸氨氯地平的溶解性差、溶出度低，不利于快速起效，往往需要通过采用特殊的制剂工艺，例如微粉化、将苯磺酸氨氯地平和乳糖溶液分别在双喷头喷雾干燥机上喷雾制粒的制剂工艺(例如，CN103006600A)，或者添加崩解剂，但这样的制剂工艺又往往因为崩解剂、微粉化等工艺而降低了药物制剂的稳定性。
发明内容
发明概述
本发明发现，苯磺酸左氨氯地平水合物组合物中结晶水含量与其在药物制剂中的溶出度具有相关性，筛选确定了适于产业化应用的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物中的结晶水的含量范围，以及具有更好稳定性的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物中结晶水的含量范围，并提供了制备出具有上述有益效果的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的安全、简便、环保、低成本的制备方法。
本发明的一个目的在于提供一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。所述组合物是在纯水中制备的。采用该组合物制得的药物制剂溶出度高、稳定性好。
具体的，本发明制备的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物具有以下有益效果：本发明制备的水合物组合物无有机溶剂成分残留；苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物有更好的热稳定性；由该水合物组合物制成的固体制剂具有更好的溶出度；并且适宜于大规模的产业化生产。
本发明的另一目的在于提供所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法。
进一步的，本发明提供了一种优化的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物制剂。
进一步的，本发明提供了包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的复方制剂。优选的复方制剂包含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物与叶酸。另一优选的复方制剂包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、富马酸比索洛尔，或者包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、富马酸比索洛尔和叶酸。
本发明的另一目的在于提供一种苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的口服液制剂。
本发明的另一目的在于提供上述苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、包含该组合物的单方、复方制剂的制药用途，所述制药用途是指作为长效钙离子拮抗剂，治疗高血压、心绞痛以及相关疾病的用途。
发明详述
本发明涉及的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物是含有不同结晶水的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。该组合物的制备是基于在无有机溶剂的纯水溶剂中析出苯磺酸左氨氯地平水合物，再经常温常压条件下干燥而制得。
本发明涉及的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其化学名为(4s)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸-3-乙酯，5-甲酯苯磺酸盐水合物的组合物。
所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中的每个化合物可用如下结构式表示：
Figure BSA0000195218560000031
所述组合物中所含有的化合物的分子式为：C20H25ClN2O5·C6H6O3S·nH2O，1＜n＜2。
所述组合物是在纯水中制备的。本发明发现，含结晶水较高的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物颗粒变软，原料药和辅料易粘结在一起，无法满足制剂的制备要求。水合物组合物的结晶水含量在5.8％以下可以满足制剂要求，优选的，水合物组合物的结晶水含量在5.5％以下。
本发明还发现，结晶水含量在4.5％以上的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的热稳定性好于其他结晶水含量的产品。
本发明还发现，苯磺酸左氨氯地平水合物组合物溶出度与组合物的结晶水含量成正相关。那么，制备苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的药物组合物能够使固体制剂有更好的溶出度。
基于以上发现，本发明制备的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物具有以下有益效果：本发明制备的水合物组合物不含乙醇溶剂或丙酮溶剂的苯磺酸左氨氯地平水平合物，不会产生苯磺酸脂类基因毒物质；苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物有更好的热稳定性；由该水合物组合物制成的固体制剂具有更好的溶出度；适合于产业化生产应用。
具有上述有益效果的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其中所含的水合物化合物具有不同的结晶水个数，每个化合物的结晶水数量范围为1-2个，且结晶水含量为3-6％，优选的结晶水含量为3-5.8％，更优选的结晶水含量为4.0-5.5％，更优选的结晶水含量为4.4-5.5％，更优选的结晶水含量为4.5-5.4％。
本发明涉及的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，是在水溶液中通过搅拌及加温使苯磺酸和左氨氯地平生成盐而溶解，经冷却结晶而析出产物。而过量的苯磺酸则留在溶液中，从而得到纯净的苯磺酸左氨氯地平水合物并经适量水离心洗涤，经过常温干燥后，获得产物为具有不同结晶水的产物，因该粉末不再是纯净化合物而是组合物。该种方法制备的是苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。
选择乙醇和水混合溶剂，可以制备出含2.5个结晶水的苯磺酸左氨氯地平乙醇水合物。在丙酮、异丙醇、丙二醇分别与水的混合溶剂可以制备出含1.5个结晶水的苯磺酸左氨氯地平酮/醇水合物。然而上述方法都含有一定量的有机溶剂。苯磺酸与醇类可以生成磺酸酯类化合物，该化合物具有基因毒性。而丙酮本身就有毒性。
在-5℃～10℃纯水中结晶的是苯磺酸左氨氯地平水合物，该结晶是片状晶体，而且易碎，将结晶溶液置于玻璃皿上，可见结晶物类似粥状，在离心过程中结晶物粘结在一起，包裹的水可占干燥后质量的25％，这部分水无法通过离心去除，这说明结晶物力学强度很低，且很软，具有粘合性。干燥后仍含结晶水的化合物被逐渐升温，样品变软直至变为粘稠物而非液体。
本发明涉及的优化的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法是：称量苯磺酸和左氨氯地平，苯磺酸∶左氨氯地平摩尔比＝1-1.05，称量纯化水经加料口投入中和釜内，升温至46℃，加入原料药苯磺酸及左氨氯地平，直至左氨氯地平固体溶解消失。将水溶液置于在罐内结晶，温度控制在-5℃～10℃范围内，优选的温度为-5℃～1℃，时间≥12小时，然后离心过滤，并用少量近纯化水淋洗离心，然后室温干燥，制备结晶水含量控制在3-6％，优选为5％左右，更优选为4-5.8％，更优选为4.5-5.5％，更优选为4.5％-5.4％的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，该结晶水含量为3-6％、4-5.8％、4.5-5.5％、以及4.5-5.4％的苯磺酸左氨氯地平具有1-2个结晶水。
经专业人员努力目前仍无法在纯水中培养出苯磺酸左氨氯地平水合物单晶。
本发明还涉及由上述方法所制得的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物。
本发明还涉及苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物制剂。所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物制剂可以是片剂、胶囊剂、缓释剂、口服液、速-缓释剂、控释剂、微囊、微球、脂质体等药学上可以接受的制剂，通过以所述水合物组合物与本领域已知的辅料为原料而制得。
本发明所述的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物可以制备各种适于服用的单方制剂和复方制剂。
本发明还涉及包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和叶酸的复方制剂。其中，苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和叶酸的质量比为：2-3(以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物，下同)∶0.1-1.2，优选为2.5∶0.4。
苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物与叶酸作为有效成分的复方制剂在治疗I级、II级H型高血压患者时，能同时显著降血压、降低同型半胱氨酸，明显改善颈动脉内中膜厚度，缓解动脉粥样硬化速度，有效减少脑血管事件的发生。该复方制剂不仅治疗高血压也可以减少脑血管事件的发生，使高血压患者改善生活质量、延长寿命。
本发明还涉及包含苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、富马酸比索洛尔、和/或叶酸的复方制剂。其中，苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、富马酸比索洛尔和叶酸的质量比为：2-3(以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物，下同)∶2-3∶0.1-1.2，优选为2.5∶2.5∶0.4。
本发明还提供了苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的口服液制剂。本发明中的经纯水制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，制备口服液不含有机溶剂残留，也不需添加辅剂，将苯磺酸左氨氯地平水合物组合物溶于纯水中，苯磺酸左氨氯地平和纯水的质量比例为1-10(以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物，下同)∶1-15，优选为1-5∶1.2-7，更优选为2-3∶3-4，更优选为2.5∶3.5，例如：采用以左氨氯地平计为2.5mg的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，溶于3.5mg纯水中。由于苯磺酸左氨氯地平味苦，可以适当添加矫味剂，如天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，安全性高，代谢不需胰岛素参与，不致龋齿，有效地降低热量，收载于U.S.Pharmacopeia X XIII版，用量重量浓度范围在0.1％～0.6％，适用于糖尿病、肥胖症患者。对于儿童用药，可以用吸管吸取适量液体进行口服。
具体的，本发明涉及苯磺酸左氨氯地平速-缓释制剂，其配方按照质量比例为：缓释层包含：以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平4-5、聚乙烯吡咯烷酮30-40、羟丙纤维素55-65、微晶纤维素17-30、硬脂酸镁0.1-1；速释层包含：左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平1-2、微晶纤维素40-45、预胶化淀粉35-45、交联聚乙烯吡咯烷酮1-8、聚乙烯吡咯烷酮5-15、硬脂酸镁0.1-1。
优选的，所述的苯磺酸左氨氯地平速-缓释制剂的配方按照质量比为：缓释层包含：以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平4.5、聚乙烯吡咯烷酮35、羟丙纤维素60、微晶纤维素23.9、硬脂酸镁0.5；速释层包含：以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平1.5、微晶纤维素40.5、预胶化淀粉40、交联聚乙烯吡咯烷酮5、聚乙烯吡咯烷酮10、硬脂酸镁0.5。
本发明还涉及苯磺酸左氨氯地平和叶酸复方制剂的速-缓释制剂，其配方按照质量比例为：复方缓释层包含：以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平4-5、聚乙烯吡咯烷酮30-40、羟丙纤维素55-65、微晶纤维素17-30、硬脂酸镁0.1-1；复方速释层包含：左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平1-2、叶酸0.1-1、微晶纤维素40-45、预胶化淀粉35-45、交联聚乙烯吡咯烷酮1-8、聚乙烯吡咯烷酮5-15、硬脂酸镁0.1-1。
优选的，所述的苯磺酸左氨氯地平速-缓释制剂的配方按照质量比为：复方缓释层包含：以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平4.5、聚乙烯吡咯烷酮35、羟丙纤维素60、微晶纤维素23.9、硬脂酸镁0.5；复方速释层包含：以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平1.5、叶酸0.4、微晶纤维素40.5、预胶化淀粉40、交联聚乙烯吡咯烷酮5、聚乙烯吡咯烷酮10、硬脂酸镁0.5。
本发明还涉及上述苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、包含该组合物的单方、复方制剂的制药用途，所述制药用途是指作为长效钙离子拮抗剂，在治疗高血压、心绞痛以及其他相关疾病的用途。
附图说明
图1：苯磺酸左氨氯地平水合物在水中粥样结晶照片
图2：苯磺酸左氨氯地平水合物组合物粉末衍射图，该图中从上往下分别是1.5结晶水的苯磺酸左旋氨氯地平(结晶溶剂丙酮+水)的标准粉末衍射模拟谱图，采用本发明方法制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物粉末衍射图，2.5结晶水的苯磺酸左旋氨氯地平(结晶溶剂乙醇+水)的标准粉末衍射模拟谱图
图3：样品1(结晶水含量2.0％)放置45℃烘箱0天的色谱图
图4：样品1(结晶水含量2.0％)放置45℃烘箱5天的色谱图
图5：样品2(结晶水含量4.5％)放置45℃烘箱0天的色谱图
图6：样品2(结晶水含量4.5％)放置45℃烘箱5天的色谱图
图7：样品3(结晶水含量5.4％)放置45℃烘箱0天的色谱图
图8：样品3(结晶水含量5.4％)放置45℃烘箱5天的色谱图
图9：苯磺酸左氨氯地平水合物组合物片剂的溶出度与水合物的结晶水含量相关。
图10：Beagle犬口服10mg苯磺酸左氨氯地平水合物组合物受试制剂与参比制剂后平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1 满足固体制剂素片的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的制备及理化参数测试
苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的制备
称量51千克纯化水，将纯化水经加料口投入反应釜内并搅拌，升温至46℃，加入左氨氯地平1.60千克，及苯磺酸0.65千克溶于0.2千克水中的水溶液，左氨氯地平与苯磺酸摩尔比约1∶1.05，以保证全部左氨氯地平与苯磺酸生成有机盐。纯化水的总量是51.2千克，是左氨氯地平投料量的32倍，全部溶解后，转移至结晶桶内，放置于冰柜中结晶，晶体在水中成粥样，见附图1，温度控制在-5℃～10℃范围内，本实验温度控制在-5℃，时间≥12小时，然后离心，离心机转速是2000r/min，过滤。然后用2千克纯化水淋洗：将离心机停止后，将纯化水倒在滤袋表面，然后启动离心机离心，然后干燥。室温：20℃，湿度：52％，穿流烘箱风量：12000m3/小时，烘干温度30±2℃，烘干时间1.5小时，结晶水含量5.3％。
苯磺酸左氨氯地平水合物组合物理化参数测试
在丙酮+水及乙醇+水中可以分别制备出1.5结晶水和2.5结晶水并且含有机溶剂的苯磺酸左氨氯地平丙酮水合物及苯磺酸左氨氯地平乙醇合物水合物单晶，但在纯水中还无法结晶出苯磺酸左氨氯地平水合物单晶，只能制备苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。采用本发明方法所制得的该组合物粉末与上述1.5结晶水及2.5结晶水的苯磺酸左氨氯地平单晶的模拟的粉末数据有相似性。测试情况如下：
使用的X-射线粉末衍射仪型号D8 Advance是德国Bruker公司设备。样品分别为：实施例1制备的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物、1.5结晶水苯磺酸左氨氯地平单晶、2.5结晶水苯磺酸左氨氯地平单晶。
苯磺酸左氨氯地平粉末晶型检测方法：将粉末样品置于样品台上并压平，采用D8Advance仪器收集衍射数据。仪器设置参数：Cu靶源(Kα)，波长
Figure BSA0000195218560000082
测试电压电流分别为40kV，40mA，测试范围为：5～45°，扫描速度0.02°/s。收集粉末衍射数据与标准含2.5水和1.5水的X-射线单晶数据模拟的粉末数据直接对比。标准模拟粉末数据依据X-单晶数据，采用Mercury软件获得。衍射结果见图2。可以看出苯磺酸左氨氯地平水合物组合物粉末结晶水含量介于1.5结晶水及2.5结晶水的苯磺酸左氨氯地平之间。
实施例2 特定结晶水含量的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的制备
在纯水中制备的尚未分离的苯磺酸左氨氯地平水合物应该是有固定比例的结晶水的化合物，难以大规模工业化制备，因其中一个结晶水解离温度较低，该结晶水极易解离进入空气中。使该水合物结晶水含量不变，需要化合物严格保持在较低温度、相对应的湿度和大气压，显然制备得到的这种苯磺酸左氨氯地平水合物没有药学上的需要，而且也不适于直接压片法的需要。而制备苯磺酸左氨氯地平水合物组合物可以满足各类制剂的要求。
苯磺酸左氨氯地平水合物组合物稳定性与温度相关，显然温度越低化合物越稳定，在实施1的干燥条件下可以获得相应的结晶水含量的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，并且满足相关质量标准的要求。
表1 烘干时间与水含量
Figure BSA0000195218560000081
Figure BSA0000195218560000091
要得到更低的结晶水含量苯磺酸左氨氯地平组合物需要空气的湿度更低，以减少烘干时间。苯磺酸左氨氯地平组合物的结晶水含量越低，苯磺酸左氨氯地平组合物的颗粒表面会留下结晶水解离留下后的空隙越多，空气中的氧气和苯磺酸左氨氯地平接触面积越大，发生的氧化反应机会越多，对制剂长期贮藏不利。
实施例3 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物颗粒的物料性质
为满足固体制剂素片制剂制备的要求，该制剂是直接压片法，因此原料药的颗粒需要过10目以下筛下物以保证含量均匀度。需将苯磺酸左氨氯地平水合物组合物进行整粒，整粒控制数为10目，含结晶水较高的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物颗粒软，在整粒过程中易粘结在一起，无法满足整粒要求。水合物组合物的结晶水含量在5.8％以下可以满足整粒要求。
将实施例1制得的结晶水含量为3-6％的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，经干燥，获得不同结晶水含量的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。检测其物理性质，发现，含结晶水5.8％以上的样品颗粒变软，原料药和辅料易粘结在一起，不适于制备制剂。水合物的结晶水含量控制在5.5％以下可以更好的满足制剂要求。
1、样品的制备：采用实施例2的方法制备相应含水量的样品。
2、结果：
表2 制粒结果
Figure BSA0000195218560000092
Figure BSA0000195218560000101
实施例4 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的热稳定性
采用本发明实施例2的方法，可以制备不同含量结晶水的组合物，作为样品，检测热稳定性。
将样品分别放置于棕色瓶中，置于烘箱中，调节温度45℃，放置5天后进行有关物质检验。
检验方法如下：色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液(75∶25)为流动相，检测波长为238nm，理论板数按左氨氯地平计算应不低于500。
供试品溶液的制备取本品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，即得。
测定法精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，测定峰面积，以外标法计算，即得。
检验数据如下：
表3
Figure BSA0000195218560000102
样品1-3放置45℃烘箱5天后的色谱图，见附图3-附图8。
可见，在纯水中制备的苯磺酸左氨氯地平水合物经过滤干燥，所得到的产物中，结晶水含量为4.5-5.4％的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的热稳定性好于其他结晶水含量的组合物。样品1外观没有明显变化，结晶水部分丢失后，颗粒之间没有发生融合现象，颗粒内部留下空隙易于发生氧化反应。而样品2及3，丢失的结晶水较少，颗粒内部空隙较少，发生氧化反应程度降低。
在纯水中制备苯磺酸左氨氯地平得到的沉淀结晶是水合物是苯磺酸左氨氯地平2个结晶水的苯磺酸左氨氯地平水合物，而如上文实施例3所表明的，含有2个结晶水的苯磺酸左氨氯地平水合物原料药和辅料易粘结在一起，不适于制备制剂。而采用有机溶剂和水制备的苯磺酸左氨氯地平水合物，在制备过程中醇、酮等有机溶剂会与苯磺酸左氨氯地平反应产生苯磺酸酯类产物，本领域公知苯磺酸酯类具有基因毒性(例如，参见邵晓玮，苯磺酸酯基因毒检测与合成研究，吉林大学硕士研究生论文，CNKI中国知网硕士论文数据库，发表时间2019年5月1日)，此外，在所制得的苯磺酸左氨氯地平水合物产品中，不可避免的会残留有机溶剂成分，这些有机成分存在不同程度的危害性，例如，本领域公知，丙酮对神经系统、粘膜的毒性作用。综上可知，采用有机溶剂制备的水合物含有键合的有机分子，即使通过调整结晶水的含量而具有了改善的稳定性，但与本发明采用纯水制备的水合物组合物相比，因为其毒性而不具有药学上的优势。
实施例5 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物固体制剂的溶出度
采用本发明实施例2的方法制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，所述水合物组合物具有不同的结晶水含量，按照以下配方制备为片剂：
表4
Figure BSA0000195218560000111
片重约125mg。按上述配方称量所需片剂数量的原料药及辅料混合均匀→直接压片。其中淀粉是经制粒60目筛下物。
测试苯磺酸左氨氯地平水合物组合物片剂(每片含以左氨氯地平计2.5mg)溶出度，
溶出度检测方法避光操作。取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931)，以盐酸溶液(9→1000)200ml为溶剂，转数每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2015年版四部通则0401)，在238nm波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。
测试结果如下：
表5
Figure BSA0000195218560000121
表6 线性相关参数
因变量：溶出度(％) 自变量：结晶水含量(％)
Figure BSA0000195218560000122
苯磺酸左氨氯地平水合物组合物片剂的溶出度与水合物的结晶水含量相关图，见附图9。
上述分析表明溶出度与组合物的结晶水含量成正相关。显然制备苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的药物组合物能够使固体制剂有更好的溶出度。
实施例6 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物或者+叶酸片剂制剂
表7 单方和复方片剂配方
Figure BSA0000195218560000131
片重约125mg。本实施中所采用的苯磺酸左氨氯地平为采用实施例1的方法所制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，但在实际生产应用中并不限于实施例1的产品，本发明所保护的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物均可用于制备相应制剂。按上述配方称量所需片剂数量的原料药及辅料混合均匀→直接压片。复方片剂也可以压制双层片，即两个原料药分别与辅料混合进行双层压片。
实施例7 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物+富马酸比索洛尔或者+叶酸片剂
表8 复方及三方片剂配方
Figure BSA0000195218560000132
片重约200mg。本实施中所采用的苯磺酸左氨氯地平为采用实施例1的方法所制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，但在实际生产应用中并不限于实施例1的产品，本发明所保护的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物均可用于制备相应制剂。按上述配方称量所需片剂数量的原料药及辅料混合均匀→直接压片。
实施例8 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物+叶酸速-缓释剂
表9 单方或者复方速-缓释剂配方
Figure BSA0000195218560000141
双层片重约220mg。本实施中所采用的苯磺酸左氨氯地平为采用实施例1的方法所制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，但在实际生产应用中并不限于实施例1的产品，本发明所保护的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物均可用于制备相应制剂。
按上述配方称量所需片剂数量的原料药及辅料混合均匀→直接压片。每片含以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平6mg+叶酸0.4mg。
实施例9 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物+或者富马酸比索洛尔或者+叶酸胶囊剂
表10 单方或者复方或者三方胶囊剂配方
Figure BSA0000195218560000142
片重大约125mg。本实施中所采用的苯磺酸左氨氯地平为采用实施例1的方法所制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，但在实际生产应用中并不限于实施例1的产品，本发明所保护的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物均可用于制备相应制剂。称量上述物料→混合→装胶囊。
实施例10 苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的口服液制剂制备
固体制剂不适合儿童及吞咽困难的人服用。苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的口服液适合所有患者服用，由于苯磺酸左氨氯地平水合物组合物都适于制备口服液制剂，由苯磺酸左氨氯地平水合物组合物制备口服液不含有机溶剂残留，也不需添加辅剂，2.5mg左氨氯地平的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物溶于3.5mg纯水中，由于苯磺酸左氨氯地平味苦，可以适当添加矫味剂，如天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，其甜度是蔗糖的180～X℃300倍，甜味好，安全性高，代谢不需胰岛素参与，不致龋齿，有效地降低热量，收载于USP X XIII版，用量浓度范围在0.1％～0.6％，适用于糖尿病、肥胖症患者。对于儿童用药，可以用吸管吸取适量液体进行口服。
制备工艺，取左氨氯地平10克的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物+矫味剂(例如，天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯14克)溶于纯化水14L中→搅拌→灌装4ml棕色瓶内-盖盖。储存温度为阴凉。本实施中所采用的苯磺酸左氨氯地平为采用实施例1的方法所制备的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物，但在实际生产应用中并不限于实施例1的产品，本发明所保护的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物均可用于制备相应制剂。
实施例11 苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物片剂急性毒性
本实验片剂处方采用自实施例5片剂处方，其中苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的结晶水含量为5.3％。
本实验以两种给药途径测其LD50。口服给药和腹腔给予苯磺酸左氨氯地平水合物组合物的片剂，将药片研成均匀细粉，再用10％阿拉伯胶配制成口服与腹腔给药两组适宜浓度的混合液。动物：昆明种小白鼠，雌雄各半，每只体重为18-28g，每组动物10只，临用前禁食16小时。剂量：口服给药：1.2605、1.0714、0.910、0.7141、0.6580(g/kg)，腹腔给药：0.7743、0.6582、0.5594、0.4755、0.4042(g/kg)剂距：0.85。给药途径：口服给药与腹腔给药实验方法取上述小白鼠100只，禁食16小时，随机分为10组。前5组口服给药，给药量为0.35ml/10g；后5组腹腔给药，给药量为0.2ml/10g，观察指标动物给药后观察7天，记录其毒性反应情况及死亡数，动物给药如0分件后出现闭眼，懒动，皮毛稀松，1小时开始死亡，死前表现为平衡失调，惊厥等症状死后尸检未见明显改变。
表11 口服给药LD50结果(Bliss’法)
Figure BSA0000195218560000151
Figure BSA0000195218560000161
显著性指数G＝0.2018 X50＝2.9531 SX＝0.0164G较小。
异质性检查Ch2＝1.07 Ch2.05＝7.82 Sb＝3.3878无异质性。
折成苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物(以左氨氯地平计)为LD50＝24.925±1.7542mg/kg。
表12 腹腔给药LD，结果(Bliss’s法)
Figure BSA0000195218560000162
显著性指数G＝0.2002 X50＝2.7612 SX＝0.0172G较小，已省略。
异质性检查Ch2＝1.51 Ch2.05＝7.82 Sb＝3.3.0947无异质性。
折成苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物(以左氨氯地平计)为LD50＝16.0212±1.3774mg/kg。
实施例12 缓释剂的药代动力学
本试验用苯磺酸左氨氯地平水合物组合物速-缓释剂药品处方见实施例8。
本试验旨在研究苯磺酸左氨氯地平水合物组合物缓释片(受试制剂，规格10mg/片，)在Beagle犬体内的药代动力学行为，考察其是否具有速缓双释药动特征，并以本发明实施例1所述方法制得的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物溶液作为参比制剂，进行Beagle犬相对生物利用度评价。成年、健康Beagle犬5条，均为雄性，分成两组，进行单剂量给药试验，比格犬空腹口服受试和参比制剂，给药剂量为10mg/犬，收集不同时间点血浆样本。采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中苯磺酸左氨氯地平水合物组合物(以左氨氯地平计)的浓度，计算药动学参数，获得结果如下：
表13 单剂量口服苯磺酸左氨氯地平水合物组合物受试和参比制剂后药代动力学参数(平均值±标准差)
Figure BSA0000195218560000163
Figure BSA0000195218560000171
Beagle犬口服10mg苯磺酸左氨氯地平水合物组合物受试制剂与参比制剂后平均血药浓度-时间曲线，见附图10。
结果显示，比格犬口服苯磺酸左氨氯地平水合物组合物缓释片后，左氨氯地平在犬体内的平均达峰血药浓度为47.4ng/ml，相比参比制剂的达峰浓度69.8ng/ml降低了32％，说明缓释片可有效降低速释制剂的达峰浓度；苯磺酸左氨氯地平水合物组合物缓释片在给药后1h血药浓度可达参比制剂达峰浓度20％以上，平均达峰时间为7.3h，相比参比制剂2.0h的达峰时间的有所延长，具有速缓双释特征，能够在一定的时间内维持平稳的血药浓度；苯磺酸左氨氯地平水合物组合物缓释片相对参比制剂的生物利用度为86.0％，说明两种制剂在Beagle犬体内的吸收程度基本一致。由于犬的胃肠道较短，药物排出较快，在人体试验时预期缓释制剂的缓释效果和吸收程度均会优于犬。

Claims (60)

1.含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物含有具有不同结晶水含量的苯磺酸左氨氯地平水合物，所含的苯磺酸左氨氯地平水合物的分子式为C20H25ClN2O5·C6H6O3S·nH2O，其中1＜n＜2，并且所述组合物中所含的苯磺酸左氨氯地平水合物的结构式表示如下：
Figure FSA0000195218550000011
其中，1＜n＜2。
2.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，组合物中结晶水含量为3％-6.0％。
3.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，组合物中结晶水含量为4.0-5.5％。
4.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，组合物中结晶水含量为4.5-5.5％。
5.根据权利要求1所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，组合物中结晶水含量为4.5-5.4％。
6.含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物中结晶水含量为3.0-5.8％。
7.根据权利要求6所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物中结晶水含量为4.0-5.5％。
8.根据权利要求6所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物中结晶水含量为4.5-5.5％。
9.根据权利要求6所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物中结晶水含量为4.5-5.4％。
10.根据权利要求1-9其中任一项所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物是在纯水中制得的。
11.根据权利要求10所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物是在不含有机溶剂的纯水中结晶、沉淀、分离和干燥制备的。
12.含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于，苯磺酸左氨氯地平水合物在纯水中制备、结晶，结晶温度为-5～10℃。
13.根据权利要求12所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于，苯磺酸：左氨氯地平的摩尔比为1-1.05，加入纯水，搅拌，升温至46℃，直至左氨氯地平固体溶解，将水溶液置于罐内结晶，温度控制在-5～10℃范围内，时间≥12小时，离心后，在室温下干燥，可制得结晶水含量在3-6％的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。
14.根据权利要求13所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于，干燥后，通过控制温度、湿度，获得结晶水含量为3.0-6.0％的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物。
15.根据权利要求14所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于，优选结晶水含量4.0-5.8％的组合物。
16.根据权利要求14所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于，优选结晶水含量4.5-5.5％的组合物。
17.根据权利要求14所述的含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的制备方法，其特征在于，优选结晶水含量4.5-5.4％的组合物。
18.含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，采用权利要求12-17中的任意一项所述的方法制得。
19.含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的药物，其特征在于，其含有权利要求1-9中的任意一项的组合物，以及药学上可接受的载体。
20.含有苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物的药物，其特征在于，其含有权利要求18所述的组合物，以及药学上可接受的载体。
21.根据权利要求19所述的药物，其特征在于，所述药物被制备为口服液制剂。
22.根据权利要求20所述的药物，其特征在于，所述药物被制备为口服液制剂。
23.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂含有苯磺酸左氨氯地平水合物组合物、纯水和天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯。
24.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂中以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和纯水的质量比例为：1-5∶1.2-7。
25.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂中以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和纯水的质量比例为：2-3∶3-4。
26.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂中以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和纯水的质量比例为：2.5∶3.5。
27.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂中天门冬酰氯苯丙氨酸甲酯的浓度范围为0.1％-0.6％(重量百分比)。
28.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂适用于儿童、或吞咽困难者。
29.根据权利要求21或22所述的药物口服液制剂，其特征在于，该制剂适用于成年患者。
30.根据权利要求19所述的药物，其特征在于，该药物为复方制剂，其还含有任何药理上可接受的药物成分。
31.根据权利要求20所述的药物，其特征在于，该药物为复方制剂，其还含有任何药理上可接受的药物成分。
32.根据权利要求30或31所述的复方制剂，其特征在于，所述含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物与叶酸共同作为活性成分。
33.根据权利要求32所述的复方制剂，其特征在于，以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和叶酸的质量比为：2-3∶0.1-1.2。
34.根据权利要求32所述的复方制剂，其特征在于，以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和叶酸的质量比为：2.5∶0.4。
35.根据权利要求30或31所述的复方制剂，其特征在于，所述含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物与富马酸比索洛尔共同作为活性成分。
36.根据权利要求35所述的复方制剂，其特征在于，以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和富马酸比索洛尔的质量比为：2-3∶2-3。
37.根据权利要求35所述的复方制剂，其特征在于，以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和富马酸比索洛尔的质量比为：2.5∶2.5。
38.根据权利要求30或31所述的复方制剂，其特征在于，所述含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物与叶酸、富马酸比索洛尔共同作为活性成分。
39.根据权利要求38所述的复方制剂，其特征在于，以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和富马酸比索洛尔、叶酸的质量比为：2-3∶2-3∶0.1-1.2。
40.根据权利要求38所述的复方制剂，其特征在于，以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平水合物组合物和富马酸比索洛尔、叶酸的质量比为：2.5∶2.5∶0.4。
41.根据权利要求30或31所述的复方制剂，该制剂为片剂、缓释剂、胶囊剂、口服液、或速-缓释剂。
42.权利要求1-11、18中的任意一项所述的组合物在制备治疗高血压、和/或心绞痛药物中的用途。
43.权利要求19-22、30、31中的任意一项所述的药物在制备治疗高血压、和/或心绞痛药物中的用途。
44.权利要求23-29、32-41中的任意一项所述的药物制剂在制备治疗高血压、和/或心绞痛药物中的用途。
45.权利要求23或27所述的药物制剂在制备治疗高血压、和/或心绞痛药物中的用途，其特征在于，所述药物适用于同时患有糖尿病患者或肥胖症的患者。
46.一种苯磺酸左氨氯地平速-缓释制剂，其特征在于，其含有权利要求1-11、18中任意一项所述的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，采用以下质量比例配方制成：
缓释层包含：
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 4-5
聚乙烯吡咯烷酮 30-40
羟丙纤维素 55-65
微晶纤维素 17-30
硬脂酸镁 0.1-1；
速释层包含：
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 1-2
微晶纤维素 40-45
预胶化淀粉 35-45
交联聚乙烯吡咯烷酮 1-8
聚乙烯吡咯烷酮 5-15
硬脂酸镁 0.1-1。
47.权利要求46所述的苯磺酸左氨氯地平速-缓释制剂，其特征在于，其含有权利要求1-11、18中任意一项所述的苯磺酸左氨氯地平，采用以下质量比例配方制成：
缓释层包含：
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 4.5
聚乙烯吡咯烷酮 35
羟丙纤维素 60
微晶纤维素 23.9
硬脂酸镁 0.5；
速释层包含：
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 1.5
微晶纤维素 40.5
预胶化淀粉 40
交联聚乙烯吡咯烷酮 5
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 0.5。
48.一种苯磺酸左氨氯地平和叶酸的复方速-缓释制剂，其特征在于，其含有权利要求1-11、18中任意一项所述的苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，采用以下质量比例配方制成：
复方缓释层包含：
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 4-5
聚乙烯吡咯烷酮 30-40
羟丙纤维素 55-65
微晶纤维素 17-30
硬脂酸镁 0.1-1；
复方速释层包含
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 1-2
叶酸 0.1-1
微晶纤维素 40-45
预胶化淀粉 35-45
交联聚乙烯吡咯烷酮 1-8
聚乙烯吡咯烷酮 5-15
硬脂酸镁 0.1-1。
49.权利要求48所述的苯磺酸左氨氯地平和叶酸的复方速-缓释制剂，其特征在于，采用以下质量比例配方制成：
复方缓释层包含：
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 4.5
聚乙烯吡咯烷酮 35
羟丙纤维素 60
微晶纤维素 23.9
硬脂酸镁 0.5；
复方速释层包含
以左氨氯地平计的苯磺酸左氨氯地平 1.5
叶酸 0.4
微晶纤维素 40.5
预胶化淀粉 40
交联聚乙烯吡咯烷酮 5
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 0.5。
50.如权利要求1-9其中任一项所述的含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物，其特征在于，所述组合物中不含有机溶剂成分。
51.如权利要求19、21、30其中任一项所述的药物，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
52.如权利要求23所述的药物口服液制剂，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
53.如权利要求32所述的复方制剂，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
54.如权利要求35所述的复方制剂，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
55.如权利要求38所述的复方制剂，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
56.如权利要求42所述的用途，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
57.如权利要求43所述的用途，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
58.如权利要求44所述的用途，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
59.如权利要求45所述的用途，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
60.如权利要求46-49其中任意一项所述的速-缓释制剂，其特征在于，其中所述苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物中不含有机溶剂成分。
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