KR100617953B1 - 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항작용을 통해 안지오텐신 Ⅱ 수용체에서 기인된 심장순환계 질환에 유용한 피리미디논 유도체를 고수율은 물론 보다 편리한 방법으로 제조할 수 있는 하기 화학식 (1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 (1)
Figure 112006035642314-pat00001
( 단, 상기 식에서, R1은 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4 의 알콕시, 또는 C1 ~ C4의 알킬머캡토이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 C1 ~ C4의 알킬이며;
R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있는, 수소, C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1~ C4의 알콕시카르보닐 또는 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 치환된 아미노카르보닐이거나; 또는
R3 와 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 C 3 ~ C6의 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노( 각 알킬 잔기는 C1 ~ C5), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 링은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N-R5를 더 함유할 수 있으며;
여기서 R5는 수소, C1 ~ C4의 알킬, C2 ~ C6의 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1 ~ C4의 알콕시 카르보닐, 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이고;
n 은 1내지 6이다.)

Description

피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법{A preparing process of pyrimidinone compound and the pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것으로서, 더 상세하게는, 안지오텐신 Ⅱ 수용체에 대한 길항작용을 통해 안지오텐신 Ⅱ 수용체에서 기인된 심장순환계 질환에 유용한 피리미디논 유도체를 고수율은 물론 보다 편리한 방법으로 제조할 수 있는 하기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006035642314-pat00002
상기 식에서, R1은 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4 의 알콕시, 또는 C1 ~ C4의 알킬머캡토이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 C1 ~ C4의 알킬이며;
R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있는, 수소, C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1~ C4의 알콕시카르보닐 또는 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 치환된 아미노카르보닐이거나; 또는
R3 와 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 C 3 ~ C6의 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노( 각 알킬 잔기는 C1 ~ C5), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 링은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N-R5를 더 함유할 수 있으며;
여기서 R5는 수소, C1 ~ C4의 알킬, C2 ~ C6의 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1 ~ C4의 알콕시 카르보닐, 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이고;
n 은 1내지 6이다.
삭제
최근에 비펩타이드성 안지오텐신 Ⅱ 길항제에 대한 연구 결과가 많이 발표되었다 ( 미합중국 특허 제 4,207,324호, 제 4,340,598호, 제 4,576,958, 제 4,582,847호 및 제 4,880,804호; 유럽 특허 공고 제 028,834호, 제 245,310호, 제 291,969호, 제323,841호 및 제 324,377호 등 ). 이들 가운데, 유럽 특허 공고 제 028,834호 및 제 253,310호에는 비페닐그룹이 치환되어 있는 이미다졸 유도체( 예;Losartan )가, 유럽 특허 공고 제 245,637호에는 이미다졸피리딘 유도체( 예;L 158,809 )가 발표되어 있는데, 모두 강한 안지오텐신 Ⅱ 길항 효과를 나타내는 것으로 되어 있다. 이 밖에도, 상기의 5각환 이미다졸 유도체와는 특이하게 다른 질소를 포함하고 있는 6각환의 헤테로 화합물인 피리미디논 화합물들이 유럽 특허 공고 제 407,342호, 제 419,048호 및 제 445,811호 등에 개시되어 있으나, 상기 이미다졸 유도체보다는 낮은 활성을 나타내고 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기 피리미디논 화합물에 대한 연구를 계속적으로 수행하여 선행 기술의 화합물과는 근본적으로 다른 피리미디논 화합물들을 제조하여 그 활성을 시험한 결과, 상기 이미다졸 유도체와 같거나 50배 이상 현저하게 뛰어난 활성[in vitro(rabbit arota), 10-8 ∼ 10-9 몰농도에서 60 ∼ 70%의 저해율]을 갖는 신규 화합물을 창출하였고, 이를 대한민국 특허청에 출원을 진행한 바 있다( 국제 출원 번호 PCT KR 9500121, 1995. 9. 15. ＆ 국제출원번호 PCT KR 9900198, 1999. 4. 26). 이러한 화학식(1)의 피리미디논 화합물은 상기 양 출원에 개시된 바와 같이, 일반적으로 하기의 반응식(1)에 의해 제조되어 왔다.
Figure 112000005710456-pat00003
(단, 여기에서 R1, R2, R3, R4, n은 상기 정의한 바와 동일하다.)
그러나, 상기와 같은 종래 방법은 전체 공정이 다단계로 복잡하고, 화학식(5)의 화합물 제조시, N, O 알킬화 화합물의 비선택적인 반응으로 인해 이의 분리가 매우 어려울 뿐 아니라, 반드시 칼럼으로 정제해야 하는 불편함과 결과적으 로 수율(1.28%)이 매우 낮은 문제점이 있어 이에 대한 개선이 절실하게 필요하였다.
본 발명의 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 혼합 유기용매 하에서 상기 화학식(3)의 화합물과 화학식(4)의 화합물에 염기를 가해 선택적으로 N-알킬화 반응을 유도하여 상기 화학식(5)의 화합물을 제조한 후, 상기 화학식(5)의 화합물에 가수분해 및 아미드화 반응을 동시에 진행시켜 화학식(7)의 화합물을 얻은 다음, 상기 화학식(7)의 화합물에 산처리 공정 없이 로신 시약(Lawessons's reagent)을 사용한 티오아미드화 반응을 실시하고, 알코올류 시약으로 처리함으로써 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명은 보다 단순한 공정을 통해 고수율로 피리미디논 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는 데에 그 특징이 있다.
본 발명은 하기 반응식(2)에서와 같이 하기 화학식(7)의 화합물에 로신 시약을 사용한 티오아미드화 반응을 실시하고, 알코올류 시약으로 처리하는 단계를 포함하는 하기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006035642314-pat00004
상기 식에서, R1은 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4 의 알콕시, 또는 C1 ~ C4의 알킬머캡토이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 C1 ~ C4의 알킬이며;
R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있는, 수소, C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1~ C4의 알콕시카르보닐 또는 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 치환된 아미노카르보닐이거나; 또는
R3 와 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 C 3 ~ C6의 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노( 각 알킬 잔기는 C1 ~ C5), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 링은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N-R5를 더 함유할 수 있으며;
여기서 R5는 수소, C1 ~ C4의 알킬, C2 ~ C6의 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1 ~ C4의 알콕시 카르보닐, 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이고;
n 은 1내지 6이다.
삭제
이를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 화학식(7)의 화합물에 로신 시약을 사용한 티오아미드화 반응을 실시하고, 알코올류 시약으로 처리하는 단계를 포함하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것으로, 티오아미드화 반응을 실시하여 한 단계의 편리한 공정으로 고수율의 화학식(1)의 피리미디논 화합물을 제조하거나, 또는 상기에서 수득된 피리미디논 화합물에 염을 첨가하여 통상의 방법에 따라 이의 염을 제조한다. 이 때, 상기 티오아미드화 반응 시, 로신 시약은 0.5 ∼ 2.0 당량을 사용하는데, 바람직하게는 1.0 당량 사용 시 가장 반응이 잘 일어난다. 그 다음, 알코올류 시약으로 보호기를 처리하는데, 이러한 알코올류는 메탄올, 에탄올, 프로판올 중 선택된 하나 이상을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 염은 포타슘(Potassium)염이나 소듐(Sodium)염을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
그리고 상기 화학식(7)의 화합물은 하기 반응식(3)에서와 같이, 화학식(5)의 화합물로부터 가수분해 및 아미드화 반응을 동시에 진행시켜 제조한다. 이 때, 가수분해 반응은 과량의 수산화나트륨으로 처리하고, 아미드화 반응은 아민과 N-히드록시벤조트리아졸, N-메틸모폴린 및 디시클로펠실카보디이미드를 클로로포름하에서 당량 처리하는 것이 바람직하다.
Figure 112000005710456-pat00005
또한 상기 화학식(5)의 화합물은 하기 반응식(4)에서와 같이, 혼합 유기 용매 하에서 하기 화학식(3)의 화합물과 하기 화학식(4)의 화합물에 염기를 가하여 선택적으로 N-알킬화 화합물을 형성함으로서 용이하게 제조할 수 있다.
Figure 112000005710456-pat00006
이 때, 상기 혼합 유기용매는 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트의 혼합용매이며, 이들의 바람직한 혼합비는 1 ∼ 50 : 50 ∼ 1이고, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 10 : 10 ∼ 1이다. 또한, 이 때 사용되는 염기에는 수소화 알칼리금속 또는 알칼리금속의 유기염이 있는데, 특히, 수소화 알칼리금속 중에서 수소화리튬을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
결과적으로, 본 발명은 종래의 방법에 비해 현저히 우수한 고수율(28.2%)은 물론 N-알킬화 화합물만을 선택적으로 반응을 진행시킬 수 있어 분리 정제시 편리한 효과가 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 다만, 다음 실시예들은 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로. 어떤 형태로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제조예 1 : 2-n-부틸-5-에톡시카르보닐메틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘의 제조
발레로아미딘 1.41㎏과 디에틸 아세틸석시네이트 1.41㎏을 메탄올 4.5L에 용해한 후, 수산화 칼륨 1.16㎏을 가하여 실온에서 15시간 교반한 다음, 물 14L를 가하여 교반하였다. 생성된 고체를 여과 건조한 후, 에탄올 6L에 용해하여 티오닐 클로라이드 840g을 2시간에 걸쳐 적가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 1.22㎏을 15L의 물에 용해하여 위의 혼합 용액에 가하여 생성된 고체를 여과 건조하여 표제 화합물 1.35㎏(47.8%)을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1 : 1740, 1665, 1620.
1H NMR(DMSO-d6) : δ0.89(t, 3H), 1.1.2(t,3H), 1.20∼1.40(m, 2H), 1.52∼1.70(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.50(t, 2H), 3.45(s, 2H), 4.08(q, 2H), 12.38(brs, 1H).
실시예 1 : 2-n-부틸-5-에톡시카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온의 제조
제조예 1의 화합물 1.35㎏을 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트를 1:8의 혼합비로 섞은 혼합 용액 18L 에 용해한 후, 0℃로 냉각하여 리튬하이드라이드 47g을 분가하고, 30분간 교반하였다. 위의 혼합용액에 4-[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)페닐]벤질 브로마이드 4.26㎏을 가하여 55℃에서 90시간 교반한 후, 생성된 고체를 여과 건조하여 N-선택적 알킬화된 표제 화합물 3.54㎏(90%)을 수득하였다.
IR(neat)cm-1 : 1740, 1665, 1600.
1H NMR(CDCl3) : δ0.86(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.52∼1.70(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.52(t, 2H), 3.63(s, 2H), 4.18(q, 2H), 5.19(s, 2H), 6.85∼6.98(m. 7H), 7.05∼7.12(m. 3H), 7.20∼7.40(m. 9H), 7.40∼7.50(m. 3H), 7.90∼7.95(dd. 1H).
실시예 2 : 2-n-부틸-5-디메틸아미노카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(N-트리페닐메틸테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]-피리미딘-4(3H)-온의 제조
실시예 1의 화합물 2.75㎏을 메탄올과 테트라히드로퓨란을 1:3의 혼합비로 섞은 혼합 용액 8L 에 용해하여 0℃로 냉각한 후, 10%의 수산화나트륨 수용액 2L 를 2시간에 걸쳐 가하였다. 4시간 교반 후 4N 염산 1.2L를 가하여 중화한 다음, 감압 농축하여 클로로포름 10L로 추출하였다. 클로로포름을 6L가 될 때까지 농축한 다음, 0℃에서 디메틸아민 염산염 330g, N-히드록시벤조트리아졸 550g, N-메틸모폴린 900㎖ 및 디시클로헥실카보디이미드 920g을 차례로 가하여 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 여액을 물 2L와 포화 중탄산나트륨 2L로 세척한 후 감압 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 5L에 용해한 후에 핵산 10L를 적가하여 고체를 생성시킨 후 여과 건조하여 표제 화합물 1.97㎏(82%)을 수득하였다.
IR(KBr)cm-1 : 1660, 1620, 1555.
1H NMR(CDCl3) : δ0.87(t, 3H), 1.25∼1.40(m, 2H), 1.55∼1.75(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.58(t, 2H), 2.87(s, 3H), 3.11(s, 3H), 3.56(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.85∼6.98(m, 8H), 7.11(dd. 2H), 7.22∼7.38(m, 10H), 7.48(m, 2H), 7.98 (dd, 1H).
실시예 3 : 2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르보닐메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]피리미딘-4(3H)-온의 제조
실시예 2의 화합물 1.97㎏을 8L의 톨루엔에 용해한 후 실온에서 로신 시약 1.1㎏ 정도를 가하였다. 상기 혼탁액을 80℃에서 6시간 동안 반응시킨 후 실온으로 냉각하여 불필요한 고체 물질을 여과하여 감압 농축하였다. 잔사물에 메탄올 6L를 가하여 3시간 동안 환류반응 시킨 후 농축하였다. 농축물을 에틸 아세테이트 4.5L 에 용해시킨 후, 물 4.5L를 가하여 고체를 생성시켰다. 얻어진 고체 생성물을 여과하고 물 1L, 에틸 아세테이트 1L와 이소프로필에테르 3L로 각각 세척하고 60℃에서 24시간 건조하여 표제 화합물 1.1㎏(80%)을 수득하였다.
융점 : 96.8∼101.8℃
TLC Rf ; 0.28(CHCl3 중 5% MeOH)
1H NMR(CDCl3) : δ0.89(t, 3H), 1.28∼1.45(m, 2H), 1.58∼1.74(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.63(t, 2H), 3.44(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.77(s, 2H), 5.22(s, 2H), 7.07(s, 5H), 7.33∼7.60(m, 3H), 7.94 (dd, 1H).
이상에서와 같이, 본 발명은 화학식(7)의 화합물에 로신 시약을 사용한 티오아미드화 반응을 실시하고, 알코올류 시약으로 처리하는 단계를 포함하는 화학식(1)의 피리미디논 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 공정을 단순화시킴은 물론, 상기 실시예 (1)로부터 알 수 있듯이, N-알킬화 반응만을 선택적으로 진행시켜 화학식(5)의 화합물을 제조할 수 있어, 전공정상에서 칼럼을 통한 정제 공정을 실시할 필요가 없고, 동시에 종래의 방법에 비해 현저히 우수한 고수율로 피리미디논 화합물 및 이의 염을 제조할 수 있는 등의 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식(7)의 화합물에 로신 시약을 사용한 티오아미드화 반응을 실시하고, 알코올류 시약으로 처리하는 단계를 포함하는 하기 반응식(2)에 의한 하기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법:
    반응식(2)
    Figure 112006035642314-pat00007
    단, 상기 식에서, R1은 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4 의 알콕시, 또는 C1 ~ C4의 알킬머캡토이고;
    R2는 수소, 할로겐, 또는 C1 ~ C4의 알킬이며;
    R3, R4는 서로 동일하거나 다를 수 있는, 수소, C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬, C3 ~ C6의 시클로알킬, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1~ C4의 알콕시카르보닐 또는 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(각 알킬 잔기의 탄소원자수는 1 내지 5임), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐 또는 카르복시에 의해 치환된 아미노카르보닐이거나; 또는
    R3 와 R4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4 내지 8원의 시클릭 고리를 형성하되, 이 고리는 C 3 ~ C6의 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, C1 ~ C4의 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노( 각 알킬 잔기는 C1 ~ C5), C1 ~ C4의 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C1 ~ C4의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로시클릭 링은 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N-R5를 더 함유할 수 있으며;
    여기서 R5는 수소, C1 ~ C4의 알킬, C2 ~ C6의 알케닐, 피리딜, 피리미딜, C1 ~ C4의 알킬카르보닐, C1 ~ C4의 알콕시 카르보닐, 아미노카르보닐, CN 또는 SO2NR3R4이고;
    n 은 1내지 6이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 로신 시약은 0.5 ∼ 2.0 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 알코올류 시약은 메탄올, 에탄올, 프로판올 중 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 화학식(7)의 화합물은 하기 반응식(3)에 의해 화학식(5)의 화합물로부터 가수분해와 아미드화 반응을 동시에 진행시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    반응식(3)
    Figure 112000005710456-pat00008
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식(5)의 화합물은 혼합 유기용매 하에서 하기 반응식(4)에 의해 하기 화학식(3)의 화합물과 하기 화학식(4)의 화합물에 염기를 가하여 제조하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
    반응식(4)
    Figure 112000005710456-pat00009
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 혼합 유기용매는 디메틸포름아미드와 에틸아세테이트의 혼합 용매임을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 염기는 수소화 알칼리금속 또는 알칼리금속의 유기염을 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 수소화 알칼리금속은 수소화리튬인 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염은 포타슘염 또는 소듐염인 것을 특징으로 하는 상기 화학식(1)의 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법.
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