FR2783422A1

FR2783422A1 - Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire

Info

Publication number: FR2783422A1
Application number: FR9811747A
Authority: FR
Inventors: Catherine Cazaubon; Jean Marc Herbert; Dino Nisato
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1998-09-21
Filing date: 1998-09-21
Publication date: 2000-03-24
Also published as: AU5522399A; WO2000016773A1

Abstract

La présente invention a pour objet une nouvelle association de principes actifs et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les principes actifs de l'association sont d'une part un antagoniste des récepteurs de l'AT1 de l'angiotensine II et d'autre part un antiagrégant plaquettaire.

Description

La présente invention a pour objet une nouvelle association de principes actifs et les compositions pharmaceutiques en contenant. Les principes actifs de l'association sont d'une part un antagoniste des récepteurs de l'AT, de l'angiotensine II et d'autre part un antiagrégant plaquettaire.

Les principes actifs constituants l'association sont présents à l'état libre ou sous forme d'un de leurs sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables.

L'association est utilisée chez les patients pour une thérapie qui consiste à abaisser la pression artérielle et à inhiber l'agrégation plaquettaire ainsi que pour prévenir les troubles liés à l'agrégation plaquettaire et à l'hypertension artérielle.

La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II en association avec une quantité thérapeutiquement efficace d'un antiagrégant plaquettaire, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Selon un mode de réalisation, la présente composition est une composition unitaire adaptée pour l'administration orale, et comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II en association avec une quantité thérapeutiquement efficace d'un antiagrégant plaquettaire avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Ainsi, un composé qui antagonise les récepteurs de l'angiotensine II est utilisé en association avec un antiagrégant plaquettaire pour la mise en oeuvre de la présente invention.

Les accidents vasculaires constituent les causes les plus fréquentes de mortalité et de morbidité cardiovasculaire. Le risque de la récurrence d'attaque ou attaque ischémique transitoire (TIA) chez les patients qui ont un antécédent de maladie cérébrovasculaire se situe à 5% la première année et est de 20 à 25% à 5 ans. Le risque d'événement cardiovasculaire majeur y compris une attaque, un infarctus du myocarde (MI), et de mort cardiovasculaire est de 30 à 40% à 5 ans. Les niveaux normaux de pression artérielle systolique et diastolique sont directement et continuellement associés à ce risque.

Il a été démontré qu'une pression artérielle diastolique plus faible (DBP), indépendamment de l'existence d'une hypertension, est associée à un risque inférieur d'accident vasculaire et à une moindre progression de la maladie coronarienne.

Néanmoins, un tiers des attaques se produit à une tension diastolique de plus de 95 mmHg mais aucun seuil n'a été observé au-dessous duquel un plus faible niveau de pression artérielle n'était plus associé à un risque inférieur d'attaque (United

Kingdom Transient Ischemic Attack, UKTIA, Journal of Neurology 1991,54, 1044- 1054).

Il est donc envisagé qu'une réduction de pression artérielle au-dessous des limites considérées comme normales pourrait s'avérer bénéfique pour la prévention secondaire des accidents vasculaires.

Les résultats d'une étude clinique nommée HOT (Hypertension Optimal Treatment Scrip 1998,15 juin) qui utilisait l'aspirine comme antiagrégant plaquettaire ont montré l'intérêt de l'abaissement de la pression artérielle dans la prévention primaire du risque cardiovasculaire. Les résultats des études en prévention primaire se sont révélés positifs mais aussi contradictoires. En effet, le bénéfice de l'utilisation de l'aspirine suggéré par les résultats de l'étude américaine n'a pas été confirmé par l'étude réalisée en Grande Bretagne. L'administration de l'aspirine est associée à une réduction statistiquement significative des événements cardiovasculaires majeurs, et réduit les infarctus du myocarde de 36% par comparaison au placebo.

L'incidence d'hémorragies fatales dues au traitement avec l'aspirine s'est révélée similaire chez les patients traités à l'aspirine ou avec un placebo. En revanche, les hémorragies non fatales ont été significativement plus nombreuses chez les patients traités à l'aspirine que chez ceux ayant reçu un placebo. Les patients ayant un diabète mellitus ont également montré une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs après administration d'aspirine en comparaison avec les autres groupes de patients.

Il a donc été constaté que l'utilisation de l'aspirine peut être associée à de sévères hémorragies. Il en a été conclu que le rapport bénéfice/risque devait être considéré individuellement pour chaque patient avant d'associer l'aspirine à un traitement antihypertenseur.

Il a été maintenant trouvé selon la présente invention, qu'en associant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II à un dérivé de thiénopyridine de formule (I), on observe un effet synergique et une potentialisation du pouvoir antithrombotique des deux composants, plus particulièrement une activité additive et/ou synergique des deux principes actifs.

Il a été également trouvé que l'association d'un dérivé de thiénopyridine de formule (I) et d'un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II est pourvue d'une activité additive et/ou synergique des deux principes actifs dans divers modèles de thrombose chez l'animal.

Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, on entend des composés non peptidiques qui présentent une forte affinité pour les

récepteurs de l'angiotensine II du sous-type AT1 : (M.I. Steinberg et al., Cardiovascular Drug Reviews, 1993, 11(3), 312-358). Il s'agit généralement d'hétérocycles azotés substitués par un groupe biphénylméthyle portant lui-même un groupe acide. Parmi les hétérocycles azotés on peut citer en particulier les imidazoles ainsi que d'autres cycles à 5 chaînons tels que des pyrroles, pyrazoles, isoxazoles, isothiazoles et triazoles. De tels composés sont décrits dans les brevets ou demandes de brevet suivants : EP 28 834 B, EP 253 310 B, EP 324 377 B, EP 392 317 B, EP 403 159 A, EP 475 206 A, EP 503 785 A, EP 514 198 A, EP 573 271 A, EP 646 584 A, US 4,207, 324, US 4,340, 598, US 4,576 958, US 4,582, 847, WO 91/14679, WO 91/17148, WO 92/20662, WO 93/00341, WO 94/08989, WO 94/08990, WO 96/00228, WO 96/40255, WO 96/40256, WO 96/40257, WO 96/40258.

D'autres composés inhibiteurs de l'angiotensine II sont décrits dans des brevets ou demandes de brevet relatifs à des dérivés formés sur des hétérocycles condensés notamment des benzimidazoles et des imidazopyridines : 245 637 B, EP 399 731 B, EP 400 974 A, EP 392 317 B, EP 260 613 A, EP 412 848 B, EP 420 237 B, EP 426 021 A, EP 459 136 B, EP 502 314 B, EP 503 162 B, EP 504 888, EP 546 358 B, EP 552 765 B, EP 595 151 A, EP 598 702 B, US 4,880, 804, WO 93/190067, WO 94/01436, WO 94/204498, DE 4 031 635.

Par ailleurs, d'autres composés inhibiteurs de l'angiotensine II sont formés à partir d'hétérocycles azotés à 6 chaînons éventuellement condensés. De tels composés sont décrits en particulier dans les brevets ou demandes de brevet suivants : EP 412 848 B, EP 434 249 A, , EP 443 983 B, EP 475 206 A, EP 487 252 A, EP 487 745 A, EP 500 409 B, EP 503 838 A, EP 514 198 A, EP 566 060 B, EP 569 013 B, EP 628 045 A, GB 2 234 748 A, US 5,187, 168, US 5,385, 894, WO 91/07404, WO 93/3018, WO 93/20816, WO 94/03449, WO 94/07492, WO 94/11369, WO 94/11379, WO 95/02596.

Enfin d'autres types de structure ont été décrits pour des composés antagonistes de l'angiotensine II, par exemple dans les brevets ou demandes de brevet suivants : EP 425 921 B, EP 488 532 A, EP 540 209 A, EP 586 513 A, EP 604 259 A, US 5,149, 699, US 5, 332, 744, WO 94/00450, WO 94/17067.

De façon particulière et non limitative, on peut citer les composés suivants parmi les antagonistes de l'angiotensine II convenant pour les associations selon l'invention et dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention ; ces composés sont connus par leur dénomination commune internationale ou par leur nom de code, la structure chimique associée à chaque code étant indiquée ci-après : irbesartan, losartan, pomisartan, saprisartan, valsartan, telmisartan, candésartan, éprosartan, embusartan,

CL-329 167 : 2-butyl-6-(1-méthoxy-1-méthyléthyl)-3-[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)[1,1'-biphényl] -4-yl]méthyl]-4(3H)-quinazolinone, CS-866 : ester 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-méthylique de l'acide 4-(1-hydroxy-1méthyléthyl)-2-propyl-1-[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylméthyl] imidazole-5carboxylique, GA-0050 = GA-0056 : 2-(6-((2-éthyl-5,7-diméthyl-3H-imidazo(4,5-b)pyridin-3-yl)méthyl) quinolin-2-yl)benzoate de sodium,

KT3-671 : 2-propyl-8-oxo-1-[[2'-(1 H tétrazol-5-yl)[1,1'-biphényl]-4-yl]méthyl]-4,5,6,7- tétrahydrocycloheptimidazole, L-159-282 ou MK-996 : N-[[4'-[(2-éthyl-5,7-diméthyl-3H-imidazol[4,5-b]pyridin-3-yl) méthyl][1,1'-biphényl]-2-yl]sulfonyl]-benzamide, milfasartan ou tiénartan ou LR-B-081 : méthyl 2-((4-butyl-2-méthyl-6-oxo-((2'-

(1 H tétrazol-5-yl}-(1,1'-biphényl)-4-yl)méthyl)-1-(6l-pyrimidinyl)méthyl)-3-thiophèn- carboxylate,

ME-3221 : 3-méthoxy-2,6-diméthyl-4-[[2'-(1 H tétrazol-5-yl)[1'-biphényl]-4-yl] méthoxy]- pyridine, SC-52458 ou forasartan : 5-[(3,5-dibutyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]-2-[2-(1H-tétrazol- 5-yl)phényl] -pyridine, SL-910-102 : 6-butyl-(2-phényléthyl)-5-((2'-(1 H-tétrazol-5-yl)(1 ,1'-biphényl)-4-yl)méthyl- 4(1 H) pyrimidinone,

TAK-536 : acide 2-éthoxy-1-( (2'-(5-oxo-2,5-dihydro-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)biphényl-4-yl) méthyl) 1H-benzimidazole-7-carboxylique, ripisartan ou UP-269-6 : 5-méthyl-7-propyl-8-((2'-(1 H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl)méthyl) -1,2,4 -triazolo(1,5-c)pyrimidin-2(3H)-one, KRH-594 = WK-1492 : sel dipotassique de l'acide 2-(5-éthyl-3-(2-(1 H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl)méthyl-1,3,4-thiadiazoline-2-ylidène)aminocarbonyl-1-cyclopentène carboxylique, YM-358 : 2,7-diéthyl-5-[[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)[1,1'-biphényl]-4-yl]méthyl]-5H-pyrazolo [1,5-b] [1,2,4]-triazole, 606-A : di sel de sodium de l'acide 5-acétyl-2-propyl-3-[2'-(1 H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- ylméthyl]-4,5,6,7-tétrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carboxylique, l'irbesartan étant particulièrement préféré, soit tel quel, soit sous forme polymorphe, soit sous forme d'un de ses sels ou solvats.

Plusieurs composés antagonistes des récepteurs AT1 de l'angiotensine II sont maintenant commercialisés pour leur action cardiovasculaire, notamment dans l'hypertension (Arie J. Man in't Veld, J. Hypertension, 1997, 15 (suppl. 7), S27-S33).

Selon la présente invention, on entend par anti-agrégant plaquettaire, un antagoniste de la glycoprotéine IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) du récepteur au fibrinogène ou un dérivé de thiénopyridine.

L'activation de l'agrégation plaquettaire est associée à des états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme dans les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de stents, à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens.

La contribution des plaquettes à ces processus pathologiques est due à leur capacité de former des agrégats ou caillots plaquettaires, en particulier sur les parois artérielles lésées suite à une rupture de la plaque athéromateuse.

Les plaquettes sont connues pour jouer un rôle essentiel dans le maintien de l'hémostase et dans les pathogénèses de la thrombose artérielle. Il a été démontré que l'activation des plaquettes augmente pendant la thrombolyse coronarienne pouvant affecter la reperfusion et entraîner la réocclusion de l'artère.

Les plaquettes sont activées par un grand nombre d'agonistes ce qui a pour conséquence la modification de leur forme, ainsi que la modification de la sécrétion du contenu granulaire et l'agrégation. L'agrégation des plaquettes contribue ensuite à la formation des caillots.

Récemment, un mode d'action commun à tous les agonistes connus a été mis en évidence. Il s'agit de l'activation du complexe membranaire des glycoprotéines GP IIb/IIIa qui fixe alors le fibrinogène circulant réalisant ainsi le pontage entre plusieurs plaquettes et donc l'agrégation plaquettaire. De récentes revues ont montré l'intérêt de produits antagonistes de la GP IIb/IIIa, par exemple Drugs of the Future, 1994, 19 (2), 135-159 ; ou 19 (5), 461-476 ou encore 19 (8), 757-764.

La GP IIb/IIIa de plaquettes non stimulées ne se lie pas aux protéines solubles. En revanche, la GP IIb/IIIa de plaquettes activées est connue pour se lier à des protéines adhésives telles que le fibrinogène, le facteur de von Willebrand, la fibronectine, ou la vitronectine. La liaison du fibrinogène et de facteur de von Willebrand à la GP IIb/IIIa entraîne une agrégation plaquettaire. La liaison du fibrinogène est médiée en partie par la séquence de reconnaissance Arg-Gly-Asp (RGD) communes aux protéines adhésives qui se fixent à la GP IIb/IIIa (Thromb. Res. 1993, 72, 231-245).

Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est réalisée à l'aide de composés qui sont des antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa du récepteur du fibrinogène.

Des exemples d'antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa sont décrits dans les brevets américains suivants : tirofiban US 5,206, 373 ; orbofiban US 5,484, 946 et YM-35337 dans US 5,585, 089 ; ainsi que dans les demandes de brevets européens ou internationales suivantes : abciximab dans WO 98/11538 ; integrelin dans WO 90/00178 ; MK-383 dans EP 478 363 ; FK-633 dans EP 513 675 ; TP-92-01 dans WO 91/15515 ; sibrafiban dans EP 656 348 ; lefradafiban (BIBU-104) et fradafiban (BIBU 52) dans EP 483 667 ; xemilofiban dans WO 93/07867 ; SB-214857 dans WO 95/18619 ; ZD-24-86 dans WO 96/38416 ; TAK-029 dans EP 529 858 ; dans EP 483 667 ; EF-5077 dans WO 94/21599 ; dans WO 96/16947 ; 121787 et SR 121566 dans EP 719 775.

Les SR 121787 et SR 121566 décrits dans EP 719 775 respectivement

- le N (1-éthoxycarbonylméthyl-pipéridin-4-yl)-N-{4-[4-{(N-éthoxycarbonylimino) (amino)méthyl}phényl]thiazol-2-yl}-3-aminopropionate d'éthyle, et - l'acide l(1-carboxyméthyl-pipéridin-4-yl)-lw{4-[4-{(amino)(imino)méthyl}phényl]-thiazol-2- yl}-3-aminopropionique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, constituent des antagonistes GP nb/nia préférés.

Par ailleurs, au cours de cette dernière décennie, un grand intérêt a été accordé à l'étude du rôle joué par les plaquettes dans le développement des maladies associées à l'athérosclérose (infarctus du myocarde, angor, attaque cérébrale, maladies artérielles périphériques....). Le rôle bien établi des plaquettes dans la thrombose artérielle a permis le développement de nombreux médicaments qui inhibent les fonctions des plaquettes et la découverte du rôle essentiel de l'ADP dans le processus thrombotique a conduit au développement de la ticlopidine, un puissant agent antithrombotique. Ce dérivé de thiéno [3,2-c]pyridine est décrit dans le brevet FR 73 03503. La ticlopidine inhibe sélectivement l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP ainsi que celle d'autres agonistes, médiée par l'ADP. (Féliste et al., Thromb.

Res., 1987, 48, 403-415).

Dans des études cliniques multicentriques en double-aveugle, la ticlopidine s'est révélée être significativement plus efficace que l'aspirine ou qu'un placebo dans la prévention de l'attaque cérébrale chez des patients présentant un haut risque d'accidents vasculaires (Gent et al., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220 ; Hass et al., N.

Engl. J. Med., 1989, 321, 501-507). Elle s'est également avérée significativement plus efficace que le placebo chez des patients présentant un fort risque d'accidents

vasculaires centraux et périphériques (Janzon et al., Scand. J. Int. Med., 1990,227, 301-308).

Un autre dérivé de thiénopyridine, le clopidogrel décrit dans EP 99 802 B et dans EP 281 459 B s'est également révélé être un puissant antithrombotique, agissant selon un mécanisme d'action identique à celui de la ticlopidine (Savi et aL, J.

Pharmacol. Exp. Ther., 1994,269, 772-777 ; Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-198).

Son utilisation s'est révélée bénéfique vis à vis d'états pathologiques tels que les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose ou au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques, à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens ou vis à vis de l'angor stable ou instable.

Ainsi selon un autre mode de réalisation de l'invention, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire est réalisée à l'aide d'un inhibiteur de l'ADP choisi parmi la ticlopidine ou le clopidogrel.

Il est connu que les dérivés de thiénopyridine de formule (I) ci-après sont des antiagrégants plaquettaires puissants, agissant par un mécanisme d'action qui les distinguent d'autres antiagrégants plaquettaires.

Ces composés, notamment la 5-(2-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno[3,2-c] pyridine de formule (I), R = hydrogène, ou ticlopidine, utilisé sous forme de

chlorhydrate, et le (+ )-(S)-a-(2-chlorophényl)-4,5,6, 7 -tétrahydrothiéno[3,2-c]pyridinyl-5 acétate de méthyle de formule (I), R = méthoxycarbonyle, ou clopidogrel, utilisé sous forme d'hydrogénosulfate, sont des agents antithrombotiques remarquables (Gent et al., Lancet, 1989, 8649, 1215-1220 - J-M. Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-188).

Selon un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant (a) un antagoniste des récepteurs de l'AT1 de l'angiotensine II, de préférence l'irbésartan et ;

(b) un dérivé de thiénopyridine de formule

dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables de préférence la ticlopidine ou le clopidogrel.

Les sels préférés de la ticlopidine et du clopidogrel sont respectivement le chlorhydrate et l'hydrogénosulfate.

L'effet antithrombotique de l'association de l'irbésartan et du clopidogrel a été confirmé par des études pharmacologiques réalisées chez l'animal, en particulier chez le rat en faisant appel à différents modèles. Des exemples d'études réalisées sont décrites ciaprès : un modèle de thrombose veineuse et un modèle de mesure de la fonction endothéliale : le modèle de l'hypertension au L-NAME (ester méthylique de la L-nitroarginine) Les EXEMPLES ci-après illustrent l'invention.

EXEMPLE 1 Etude de l'effet antithrombotique de l'association de l'irbésartan et du clopidogrel dans un modèle de thrombose veineuse chez le rat : Prévention de la mortalité.

Le rat SHR-SP est une souche d'animaux génétiquement hypertendus qui, de plus, sont victimes d'accidents vasculaires cérébraux. Des signes neurologiques et une pathologie rénale et/ou vasculaire apparaissent et entraînent la mortalité vers la 15ème semaine d'âge .

Une étude a été réalisée sur 4 souches de rats mâles provenant de l'élevage IFFACREDO : SHR, SHR-Stroke Prone (SHRSP), WKY servant de contrôles et SpragueDawley.

Les rats sont randomisés par groupe de 10 avec des traitements par voie orale aux doses suivantes : eau à 5 ml/kg , irbésartan à 100 mg/kg, hydrogénosulfate de clopidogrel à 10 mg/kg et association irbésartan + clopidogrel à 100 + 10 mg/kg.

Après anesthésie (pentobarbital par voie intrapéritonéale à 35 mg/kg), un cathéter est mis en place dans la carotide droite en vue de mesurer la pression artérielle par l'intermédiaire d'un capteur de pression relié à une chaîne de mesure Gould WindoGraf 900. La fréquence cardiaque est lue sur le tracé de pression artérielle.

Deux heures après traitement, une laparatomie médiane est effectuée, la veine cave inférieure est dégagée et une thrombose est induite en deux heures par la stase résultant de la ligature de la veine juste au-dessous du carrefour rénal. Une mesure du temps de saignement est alors réalisée sur ces rats maintenus anesthésiés, après transection de l'extrémité de la queue (section à 3 mm de l'extrémité). Cette mesure est limitée à une heure. Juste avant le prélèvement du thrombus (4 heures après traitement) des échantillons de sang sont prélevés au niveau du cathéter carotidien sur EDTA (0,5 M) pour le dosage de l'angiotensine II ou sur citrate (3,8%) pour la numération des plaquettes et des leucocytes, ainsi que pour la détermination de l'activité antiagrégante (vis à vis de l'ADP) et activité anticoagulante (APTT).

La Figure 1, en annexe, montre que l'irbésartan présente une activité antithrombotique dans un modèle de thrombose chez le rat spontanément hypertendu (SHR) et stroke-prone (SHR-SP) qui présentent tous les deux une prévalence à la thrombose, comparativement à la souche de rat contrôle (Wistar Kyoto).

L'addition de clopidogrel entraîne de façon surprenante et inattendue un effet synergique en terme d'effet antithrombotique dans ce même modèle de thrombose chez le rat SHR et SHR-SP. Cette synergie se traduit sans augmentation de l'activité hémorragique des composés pris indépendamment. Le ratio saignement/activité antithrombotique s'en trouve ainsi fortement amélioré.

EXEMPLE 2 Etude de l'effet synergique de l'association de l'irbesartan et du clopidogrel dans un modèle d'hypertension induite par L-NAME chez le rat : Prévention de la mortalité.

Le L-NAME est un inhibiteur de la NO synthase. Le NO (oxyde nitrique) étant vasodilatateur, si sa production est supprimée, on observe une puissante action vasoconstrictrice de l'angiotensine II ; une hypertension s'instaure rapidement et reste stable environ cinq semaines. Ensuite, une pathologie sévère se déclare et les animaux meurent d'ischémie cérébrale (fibroses, augmentation des molécules d'adhésion,...). Cette étude a été réalisée pour démontrer la synergie de l'interaction de l'irbesartan et du clopidogrel pour prévenir les lésions vasculaires dans ce modèle de dysfonctionnement endothélial.

Des rats mâles Wistar de 150 g sont traités de façon chronique au L-NAME dans l'eau de boisson à des doses de 50 mg/kg/jour. Un groupe de rats ne recevra pas le LNAME et servira de contrôle.

Le but de l'étude a été de mettre en évidence l'hypothèse que des doses non antihypertensive et antihypertensive d'irbesartan en association avec le clopidogrel

sont capables de prévenir l'endommagement en phase terminale des organes ou en anglais "end stage organ damages" associés à l'administration chronique de L-NAME.

Les rats sont répartis entre des traitements à faible dose d'irbesartan (3 mg/kg/jour), clopidogrel (10 mg/kg/jour), une faible dose d'irbesartan et la même dose de clopidogrel ( 3 et 10 mg/kg/jour, respectivement) et une forte dose d'irbesartan et la même dose de clopidogrel (30 et 10 mg/kg/jour, respectivement) pendant dix semaines.

Dans ce modèle, les résultats obtenus ont montré que le clopidogrel est capable de prévenir le "end stage organ damages" conséquent à l'administration chronique du LNAME et peut agir de manière synergique avec l'irbesartan pour obtenir ces résultats. Ainsi, plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant l'irbesartan et le clopidogrel en association avec au moins un excipient pharmaceutique.

L'hydrogénosulfate de clopidogrel est particulièrement préféré dans cette utilisation.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs de l'association peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les formes d'administration topique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc...), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium.

Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent être ajoutés à la formulation.

Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud.

Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées.

Les comprimés peuvent avoir une libération flash, retardée ou prolongée en réalisant des matrices polymériques ou en utilisant des polymères spécifiques au niveau du pelliculage.

On obtient une préparation en gélule par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides.

Les gélules peuvent être molles ou dures, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité flash, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir les principes actifs en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol, et un tensioactif hydrophile tel que le Tween@ 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester de glycérol.

Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres.

Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel les principes actifs peuvent être en solution alcoolique.

Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Les principes actifs peuvent être également présentés sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple, a, ss, y-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-ss-cyclodextrine, méthyl-p-cyclodextrine.

Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.

Dans chaque unité de dosage, les principes actifs de l'association sont présents dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 500 mg d'antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, de préférence de 1 à 300 mg, et de 1 à 500 mg d'antiagrégant plaquettaire, de préférence de 1 à 75 mg, ladite unité de dosage devant être administrée une à quatre fois par jour.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l'association comprenant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II, avec un antiagrégant plaquettaire pour la préparation de médicaments destinés à traiter toutes les pathologies pour lesquelles soit l'agrégation plaquettaire, soit l'angiotensine II sont impliquées.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation de l'association selon l'invention pour la préparation de médicaments destinés à traiter les affections du système cardiovasculaire, du système nerveux central, et de la sphère rénale.

Tout particulièrement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utile pour la fabrication d'un médicament pour traiter les affections du système cardiovasculaire, notamment l'insuffisance cardiaque ou l'hypertension, notamment l'hypertension maligne ou résistante, et la thrombose.

Tout particulièrement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles pour le traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation

plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, d'une insuffisance cardiaque, d'insuffisance veineuse, de glaucome, et lors de rétinopathies diabétiques.

Les compositions selon l'invention sont ainsi utilisées pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse, le glaucome, les rétinopathies diabétiques, l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, ledit traitement impliquant l'administration chez l'homme de 1 à 300 mg par jour d'irbésartan et de 1 à 75 mg par jour de clopidogrel, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel et d'irbésartan sous forme libre.

Le traitement ci-dessus implique donc l'administration par voie parentérale et/ou orale de 1 à 300 mg d'irbésartan par jour et de 1 à 75 mg de clopidogrel par jour et préférentiellement l'administration par voie parentérale et/ou orale de 65 à 300 mg, de préférence de 200 à 300 mg d'irbésartan par jour et de 5 à 75 mg, de préférence de 50 à 75 mg de clopidogrel par jour.

La présente invention concerne donc également un procédé de traitement d'une pathologie induite par l'agrégation plaquettaire comprenant l'administration d'une quantité efficace de clopidogrel et de façon concomitante l'administration d'une quantité efficace d'irbésartan, le clopidogrel et l'irbésartan étant administrés à l'état libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable.

Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté de l'association selon l'invention, d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.

Ainsi, selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques contenant l'association selon l'invention associée à un autre composé agissant sur le système rénine-angiotensine tel qu'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ou un inhibiteur de la rénine. On peut également associer l'association selon l'invention, par exemple, avec un vasodilatateur périphérique, un inhibiteur calcique, un béta-bloquant, un alpha-1-bloquant ou un diurétique. De telles compositions seront utiles en particulier dans le traitement de l'hypertension ou de l'insuffisance cardiaque.

Ces associations permettront de renforcer les activités thérapeutiques de l'association selon l'invention.

Les exemples suivants illustrent l'invention :
EXEMPLE 3 : Comprimé

<tb>
<tb> Irbésartan <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Clopidogrel <SEP> , <SEP> HS04- <SEP> 97,5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 48,5 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 44 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Polyvinylpyrolidone <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> qsp <SEP> 300 <SEP> mg
<tb>

EXEMPLE 4 : Comprimé

<tb>
<tb> Irbésartan <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Clopidogrel, <SEP> HS04- <SEP> 97,5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 72,5 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> modifié <SEP> 48 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> qsp <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
EXEMPLE 5 : Solution injectable par voie intraveineuse

<tb>
<tb> Irbésartan <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Clopidogrel, <SEP> HS04- <SEP> 97,5 <SEP> mg
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 100 <SEP> mg <SEP>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> préparation <SEP> injectable <SEP> Q/S <SEP> 5 <SEP> ml
<tb>
EXEMPLE 6 : Comprimé

<tb>
<tb> Irbésartan <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Clopidogrel, <SEP> HS04 <SEP> 97,5 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> 47,5 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Hydroxypropylméthylcellulose <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> qsp <SEP> 300 <SEP> mg
<tb>

EXEMPLE 7 : Gélule

<tb>
<tb> Irbésartan <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Clopidogrel, <SEP> HS04- <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> monohydrate <SEP> 252,35 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> modifié <SEP> 57,77 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 2,13 <SEP> mg <SEP>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,25 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 8,50 <SEP> mg
<tb> Pour <SEP> une <SEP> gélule <SEP> blanc <SEP> opaque <SEP> n 0 <SEP> remplie <SEP> à <SEP> 425 <SEP> mg <SEP>
<tb>
EXEMPLE 8 : Gélule

<tb>
<tb> Irbésartan <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> Clopidogrel, <SEP> HS04- <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Lactose <SEP> monohydrate <SEP> 113,60 <SEP> mg
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> modifié <SEP> 46,52 <SEP> mg
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> anhydre <SEP> 2,13 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,25 <SEP> mg
<tb> Talc <SEP> 33,50 <SEP> mg
<tb> Pour <SEP> une <SEP> gélule <SEP> blanc <SEP> opaque <SEP> n 0 <SEP> remplie <SEP> à <SEP> 425 <SEP> mg
<tb>

Claims

II et un antiagrégant plaquettaire.

REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique contenant une asssociation de principes actifs dans lequel les principes actifs sont un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine
2. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs dans lequel les principes actifs sont l'irbésartan et un antiagrégant plaquettaire , les deux constituants étant présent à l'état libre ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 dans laquelle l'antiagrégant plaquettaire est le clopidogrel ou la ticlopidine.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 dans laquelle l'antiagrégant plaquettaire est l'hydrogénosulfate de clopidogrel ou le chlorhydrate de ticlopidine.
5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2 dans laquelle l'antiagrégant plaquettaire est un antagoniste de la glycoprotéine IIb/IIIa.
6. Composition pharmaceutique contenant une association de principes actifs selon la revendication 1, 2, 3,4 ou 5 en association avec au moins un excipient pharmaceutique.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 sous forme administrable par voie orale ou parentérale.
8. Composition selon la revendication 3 dans laquelle la dose de clopidogrel est de

75 mg et la dose d'irbésartan est de 300 mg pour une administration journalière.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour le traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de

<Desc/Clms Page number 18>

prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto-coronariens, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse, le glaucome, les rétinopathies diabétiques.
10. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie induite par l'hypertension et/ou l'agrégation plaquettaire incluant l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse, le glaucome, les rétinopathies diabétiques, l'angor stable ou instable, les troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'athérosclérose et au diabète tels l'angine instable, l'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, l'endartérectomie ou pose de prothèses endovasculaires métalliques ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires, de pontages aorto coronariens, ledit traitement impliquant l'administration chez l'homme de 1 à 300 mg par jour d'irbésartan et de 1 à 75 mg par jour de clopidogrel, les doses étant exprimées en quantité équivalente de clopidogrel et d'irbésartan sous forme libre.
11. Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle le traitement implique l'administration par voie parentérale et/ou orale de 1 à 300 mg d'irbésartan par jour et de 1 à 75 mg de clopidogrel par jour.
12. Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle le traitement implique l'administration par voie parentérale et/ou orale de 65 à 300 mg, de préférence de

200 à 300 mg d'irbésartan par jour et de 5 à 75 mg, de préférence de 50 à 75 mg de clopidogrel par jour.