JP2003533440A - 隔離心収縮期高血圧症を処置するバソペプチダーゼ抑制剤 - Google Patents

隔離心収縮期高血圧症を処置するバソペプチダーゼ抑制剤

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JP2003533440A JP2001572093A JP2001572093A JP2003533440A JP 2003533440 A JP2003533440 A JP 2003533440A JP 2001572093 A JP2001572093 A JP 2001572093A JP 2001572093 A JP2001572093 A JP 2001572093A JP 2003533440 A JP2003533440 A JP 2003533440A
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ロバート・エイ・ウルフ
ポール・アイ・チャン
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Abstract

(57)【要約】 本発明はバソペプチダーゼ抑制剤、特にオマパトリラット（omapatrilat）の用途を提供する。該用途は隔離心収縮期高血圧症の処置に関し、ここで、バソペプチダーゼ抑制剤は、他の医薬的活性な作用物質と組合せて使用することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この数年間にわたって、単一分子中にアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑
制活性と中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ２４．１１；ＮＥＰ）抑制活性の両方を
有するものとして、各種の化合物が特許や技術文献で報告されている。
【０００２】 これらの化合物は、特に高血圧症、うっ血性心不全および腎疾患の処置におけ
る心臓血管作用物質として興味がある。また、これらの化合物は、バソペプチダ
ーゼ（vasopeptidase）、二元メタロプロテアーゼ、ＮＥＰ／ＡＣＥ、またはＡ
ＣＥ／ＮＥＰ抑制剤とも呼ばれている。
【０００３】 オマパトリラット（omapatrilat）は、かかるバソペプチダーゼであって、目
下のところ臨床評価を受けている。オマパトリラットは化学名が［４Ｓ−［４α
(Ｒ＊),７α,１０ａβ］］−オクタヒドロ−４−［（２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−５−オキソ−７Ｈ−ピリド［２,１−ｂ
］［１,３］チアゼピン−７−カルボン酸であって、下記の構造式を有する。
【化１】 なお、オマパトリラット、その製法および心臓血管疾患の処置用途は、Ｒobl
のＵ.Ｓ.特許Ｎo.５５０８２７２に開示されている。
【０００４】 ＢＭＳ１８９９２１（ゲモパトリラット（gemopatrilat））は、目下臨床評価
を受けている別のバソペプチダーゼ抑制剤である。ＢＭＳ１８９９２１は化学名
が［Ｓ−（Ｒ＊,Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−
アゼピン−１−酢酸であって、下記の構造式を有する。
【化２】 なお、ＢＭＳ１８９９２１、その製法および心臓血管疾患の処置用途は、Ｋar
anewskyらのＵ.Ｓ.特許Ｎo.５５５２３９７に開示されている。
【０００５】 本発明は、隔離心収縮期（isolated systolic）高血圧症を処置するバソペプ
チダーゼ抑制剤の使用に関する。この用途に好ましいバソペプチダーゼ抑制剤は
、オマパトリラットもしくはその医薬的に許容しうる塩、ＢＭＳ１８９９２１も
しくはその医薬的に許容しうる塩、またはこれらの混合物である。最も好ましい
のは、オマパトリラットの使用である。
【０００６】 またバソペプチダーゼ抑制剤は、他種の医薬的活性な作用物質、たとえば他種
の抗高血圧剤および／または発作および／または冠疾患の頻度もしくは苛酷性の
減少に使用しうることが知られている作用物質と組合せても使用することができ
る。組合せ療法は、バソペプチダーゼ抑制剤もしくはその医薬的に許容しうる塩
と、他の医薬的活性な作用物質を含有する単一投与剤形、それぞれ別々の用量の
活性作用物質の共同投与、または時差制スケジュールに合せたそれぞれ別々の用
量の活性作用物質の投与を利用することができる。
【０００７】 心収縮期血圧は少なくとも、拡張期血圧と同様、発作および／または冠疾患の
危険の重要な決定因子であるとする、やむにやまれぬ証拠がある。かかる疾患の
危険は、絶えず血圧に関連するが、高血圧症を苛酷さの段階（期）に分類するこ
とが有用である。
【０００８】 広く用いられる分類体制は、以下の通りである。 心収縮期血圧 拡張期血圧 判定基準(mmＨg) 判定基準(mmＨg) １期 １４０〜１５９ ９０〜 ９９ ２期 １６０〜１７９ １００〜１０９ ３期 ＞１８０ ＞１１０
【０００９】 １期の隔離心収縮期高血圧症（心収縮期血圧１４０〜１５９mmＨg、拡張期血
圧９０以下）は、最も一般タイプの未処置高血圧症である。６０歳以上の成人で
１期の隔離心収縮期高血圧症の有病率は、１５〜２０％の範囲にある。６０歳以
上の年齢の全ての高血圧患者の中で（段階に拘らず）、４５〜５０％が１期の隔
離心収縮期高血圧症である。
【００１０】 １期の隔離心収縮期高血圧症を持ち、臨床上明らかな心臓血管疾患が無い、か
なり年輩の未処置患者は、準臨床的心臓血管疾患、たとえば無症候性心筋虚血、
増大左心室塊および異常拡張期機能の高い有病率を有する。１期隔離心収縮期高
血圧症の患者は、男性および女性の場合、続いて起こる心臓血管の罹病率および
死亡率がそれぞれ２〜４倍もの危険に増大する。心臓血管疾患の危険因子は、隔
離心収縮期高血圧症の糖尿病患者において、いっそう重大となる。
【００１１】 本発明は、隔離心収縮期高血圧症の患者を処置することにより、致命的および
非致命的発作、致命的および非致命的心筋梗塞、および他のアテローム硬化性事
態を含む心臓血管の罹病率や死亡率を減少させる、１種以上のバソペプチダーゼ
抑制剤の使用に関係する。
【００１２】 加えて、隔離心収縮期高血圧症の初期および有効処置は、心房細動の開始を防
止し、特に糖尿病患者の腎不全の開始を防止し、かつ高血圧症の段階の進行を遅
延または中止しうる。
【００１３】 カプトプリル、ホシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、リシノプリル＋
ヒドロクロロチアジド、ラミプリル、キナプリルおよびスピラプリルを含む、種
々のアンギオテンシン変換酵素抑制剤は、隔離心収縮期高血圧症の処置に有用で
あることが文献に報告されている。
【００１４】 本発明に係るバソペプチダーゼ抑制剤の使用は、アンギオテンシン変換酵素を
抑制するだけの上記作用物質と比較して、心収縮期血圧の低下の増大をもたらす
。追加の重要な点として、バソペプチダーゼ抑制剤は、アンギオテンシン変換酵
素抑制剤よりも大いに、白色および黒色人種の両方の患者において、心収縮期血
圧の低下に有効である。
【００１５】 アンギオテンシン変換酵素抑制剤は、上述のものを含め一般に、黒色人種の患
者において、心収縮期および拡張期血圧の低下効果が低い。
【００１６】 本発明に係る隔離心収縮期高血圧症の処置に用いる好ましいバソペプチダーゼ
抑制剤は、オマパトリラットもしくはその医薬的に許容しうる塩、およびＢＭＳ
１８９９２１もしくはその医薬的に許容しうる塩、特にオマパトリラットである
。
【００１７】 バソペプチダーゼ抑制剤は、隔離心収縮期高血圧症に苦しむ患者に対し、約２
.５〜２４０mg／２４時間、好ましくは約２０〜１００mg／２４時間の範囲量で
投与することができる。バソペプチダーゼ抑制剤は、２４時間の期間にわたり１
回用量もしくはそれ以上で投与して、上記範囲内の活性作用物質の全量を付与す
ることができる。２４時間当り複数回用量で投与する場合、各用量は等量である
かあるいは強さを変えてもよい。
【００１８】 勿論、使用する活性作用物質の量は、隔離心収縮期高血圧症の苛酷さおよびそ
の処置に対する応答に従って、医師によって調整されるだろう。また、バソペプ
チダーゼ抑制剤の組合せを採用する場合、該抑制剤の一方または両方を少ない量
で投与されてよく、但し、投与する活性作用物質の総和量を上記範囲内に設定す
る。
【００１９】 バソペプチダーゼ抑制剤は、錠剤またはカプセル剤の剤形で経口投与するのが
好ましい。しかしながら、他の投与方法も利用することができ、たとえば舌下投
与、バッカル投与、皮下、静脈内または筋肉内注射もしくは注入技法などの非経
口投与、吸入噴霧などによる鼻腔投与、クリームまたは軟膏の形状などの局所投
与、皮膚に貼付するパッチ形状などの経皮投与、または坐剤形状などの直腸投与
が挙げられる。
【００２０】 各種の投与製剤は、バソペプチダーゼ抑制剤以外に、通常の医薬的に許容しう
るビヒクル、安定化剤、保存剤、潤滑剤、希釈剤およびその他の慣用成分を含有
する。製剤は、即座放出あるいは長期放出のために投与されてよい。
【００２１】 本発明の他の側面（aspect）は、上述のバソペプチダーゼ抑制剤の１種以上を
、他種の医薬的活性な作用物質と組合せて用いる、隔離心収縮期高血圧症の処置
にある。たとえば、他の抗高血圧剤をバソペプチダーゼ抑制剤と組合せて利用す
ることができる。
【００２２】 適当な作用物質としては、ヒドロクロロチアジド（これが好ましい）およびベ
ンドロフルメチアジドなどの利尿薬；塩酸プロプラノロール、マレイン酸チモロ
ール、カルベジロール（carvedilol）、酒石酸メトプロロールおよびアテノロー
ルなどのα−および／またはβ−アドレナリン作用性遮断剤；アムロジピン・ベ
シレート（amlodipine besylate）、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベラパミルな
どのカルシウム進入遮断薬；およびアーベサータン（irbesartan）、ロサータン
、バルサータン、カンデサータン・シレキセチル（candesartan cilexetil）お
よびエプロサータンなどのアンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬が挙げられる。
【００２３】 また、発作および／または冠疾患の頻度もしくは苛酷性の減少に有用であるこ
とが知られている作用物質も、バソペプチダーゼ抑制剤と組合せて利用すること
ができる。適当な作用物質としては、コレステロール降下剤、特にプラバスタチ
ン・ナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン・カルシウ
ム、セリバスタチン・ナトリウムおよびフルバスタチン・ナトリウムなどのＨＭ
Ｇ−ＣoＡレダクターゼ抑制剤；および重硫酸クロピドグレル（clopidogrel）、
塩酸チクロピジン（ticlopidine）およびアスピリンなどの血小板凝集抑制剤が
挙げられる。
【００２４】 かかる組合せ療法において、使用する他の医薬的活性な作用物質の量は、高血
圧症の処置あるいは発作および／または冠疾患の頻度もしくは苛酷性の減少用と
して以前に承認された量である。処置する医師の判定に準じ、少量の他の医薬的
活性な作用物質を使用しうる。また組合せ療法において、バソペプチダーゼ抑制
剤の量は、上記単一療法で用いる量より少なくてよい。
【００２５】 バソペプチダーゼ抑制剤および他の医薬的活性な作用物質は、単一投与剤形で
配合されてよく、あるいは別々の投与剤形により共同投与されてよく、あるいは
時差制スケジュールに合せたそれぞれ別々の投与剤形により投与されてよい。
【００２６】 語句“医薬的に許容しうる塩”としては、ナトリウムおよびカリウムなどのア
ルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；アル
ギニン、リシンなどのアミノ酸から誘導される塩；アルキルアミン（たとえばｔ
−ブチルアミン、ｔ−アミルアミン等）、置換アルキルアミン（たとえばベンジ
ルアミン）、ジアルキルアミン、置換ジアルキルアミン（たとえばＮ−メチルグ
ルカミン）、トリアルキルアミン、置換トリアルキルアミンなどのアミンから誘
導される塩；および第４級アンモニウム塩が包含される。
【００２７】 実施例 隔離心収縮期高血圧症の被験者において、オマパトリラットを実験した［４週
間のシングル−ブラインド・プラシーボ・リードイン（single−blind placebo
lead−in）後、定着した（seated）心収縮期血圧１６０〜１９９mmＨgおよび
拡張期血圧９０以下］。強制用量滴定（１週目）および選択的用量（９週目）設
計の両方を用い、オマパトリラットの３つの用量生活規制（１日１回経口投与）
の９週および１３週後の、トラフ（投与後２４±３時間）の定着心収縮期血圧に
おける、プラシーボに対する基線からの変化を比較した。
【００２８】 処置の生活規制は、定着心収縮期血圧が１４０mmＨgに匹敵もしくはそれ以上
の被験者に対し１週目はオマパトリラット１０mgリードインを１０mgで維持し、
９週目に２０mgに選択滴定し；または定着心収縮期血圧が１４０mmＨgに匹敵も
しくはそれ以上の被験者に対し１週目はオマパトリラット２０mgリードインを２
０mgで維持し、９週目に４０mgに選択滴定し；または定着心収縮期血圧が１４０
mmＨgに匹敵もしくはそれ以上の被験者に対し１週目はオマパトリラット２０mg
リードインを４０mgに増大し、９週目に８０mgに選択滴定することで構成した。
【００２９】 ４２９人の被験者を無作為に選んだ。平均年齢は６７歳で、平均基線の血圧は
１６９／８２mmＨgであった。主な効能目的は、オマパトリラットの３つの用量
生活規制（１日１回経口投与）の９週後の、トラフ（投与後２４±３時間）の定
着心収縮期血圧における、プラシーボに対する基線からの変化を比較することで
ある。
【００３０】 ９週目、３つのオマパトリラット生活規制は全て、プラシーボ生活規制よりも
大きな、心収縮期および拡張期血圧の減少をもたらした。
【表１】
【００３１】 １３週目に、プラシーボに対する心収縮期血圧の付加的な小さな減少が見られ
た。 ９週目に血圧測定した被験者の中で、正規化した被験者（トラフ定着の心収縮
期血圧１４０mmＨg以下）の割合は、オマパトリラット１０／１０mgの場合２８
％で、オマパトリラット２０／２０mgの場合５１％で；およびオマパトリラット
２０／４０mgの場合４７％であった。
【００３２】 １日１回８０mgのオマパトリラットは、投与の２４時間後での尿の心房ナトリ
ウム排泄増加性ペプチド排泄速度の永続的な向上をもたらし、これは中性エンド
ペプチダーゼの長い作用抑制に一致した。
【００３３】 かなり年輩者が優勢する、隔離心収縮期高血圧症の被験者に対し、１３週間に
わたって１日１回オマパトリラットを１０／１０／２０mg、２０／２０／４０mg
および２０／４０／８０mg投与する強制滴定および選択滴定生活規制は、トラフ
でプラシーボの生活規制よりも大きな、心収縮期血圧および拡張期血圧の減少を
もたらした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/554 Ａ６１Ｋ 31/554 ４Ｃ０８６ 31/616 31/616 ４Ｃ２０６ 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 223/10 Ｃ０７Ｄ 223/10 281/10 281/10 Ｃ 285/28 285/28 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 513/04 ３９１ 513/04 ３９１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロバート・エイ・ウルフ アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、クローカス・レイン８番 (72)発明者 ポール・アイ・チャン アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州ド イルズタウン、モリソン・ウェイ3750番 Ｆターム(参考） 4C034 DE02 DE16 4C036 AB14 AB16 AB20 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE05 FF06 GG02 JJ01 LL01 4C072 AA01 BB02 CC01 CC16 EE19 FF07 GG09 HH02 4C084 AA17 AA18 BA44 NA05 NA14 ZA06 ZA36 ZA42 4C086 BC31 BC87 BC92 CB27 CB30 DA17 MA02 MA03 NA05 NA14 ZA06 ZA36 ZA42 4C206 AA01 AA02 FA19 MA02 MA03 NA05 NA14 ZA06 ZA36 ZA42

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 隔離心収縮期高血圧症を処置する医薬組成物を製造するため
    の、バソペプチダーゼ抑制剤の単独使用、またはこれと他の抗高血圧剤および／
    または発作および／または冠疾患の頻度もしくは苛酷性の減少に用いる作用物質
    との組合せ使用。
  2. 【請求項２】 バソペプチダーゼ抑制剤がオマパトリラットもしくはその医
    薬的に許容しうる塩、［Ｓ−（Ｒ＊,Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メ
    ルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２,２−ジメチル−
    ７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸もしくはその医薬的に許容しうる塩およ
    びこれらの混合物からなる群から選ばれ；存在する場合の他の抗高血圧剤が、利
    尿薬、α−および／またはβ−アドレナリン作用性遮断剤、カルシウム進入遮断
    薬、アンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬からなる群から選ばれ；および存在す
    る場合の心臓血管事態の頻度もしくは苛酷性の減少に用いることが知られている
    作用物質が、ＨＭＧ−ＣoＡレダクターゼ抑制剤および血小板凝集抑制剤からな
    る群から選ばれる請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 利尿薬がヒドロクロロチアジドで；α−もしくはβ−アドレ
    ナリン作用性遮断剤が塩酸プロプラノロール、マレイン酸チモロール、酒石酸メ
    トプロロール、カルベジロールおよびアテノロールからなる群から選ばれ；カル
    シウム進入遮断薬がアムロジピン・ベシレート、塩酸ジルチアゼムおよび塩酸ベ
    ラパミルからなる群から選ばれ；アンギオテンシンＩＩレセプタ拮抗薬がアーベ
    サータン、ロサータン、バルサータンおよびエプロサータンからなる群から選ば
    れ；ＨＭＧ−ＣoＡレダクターゼ抑制剤がプラバスタチン・ナトリウム、シンバ
    スタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン・カルシウム、セリバスタチン・ナ
    トリウムおよびフルバスタチン・ナトリウムからなる群から選ばれ；および血小
    板凝集抑制剤が重硫酸クロピドグレル、塩酸チクロピジンおよびアスピリンから
    なる群から選ばれる請求項２に記載の使用。
  4. 【請求項４】 バソペプチダーゼ抑制剤単独の請求項１に記載の使用。
  5. 【請求項５】 バソペプチダーゼ抑制剤がオマパトリラットである請求項１
    乃至４のいずれか１つに記載の使用。
  6. 【請求項６】 バソペプチダーゼ抑制剤が［Ｓ−（Ｒ＊,Ｒ＊）］−ヘキサ
    ヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ
    ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸である請求項１
    乃至４のいずれか１つに記載の使用。
  7. 【請求項７】 バソペプチダーゼ抑制剤と利尿薬との組合せの請求項１乃至
    ３のいずれか１つに記載の使用。
  8. 【請求項８】 バソペプチダーゼ抑制剤がオマパトリラットで、利尿薬がヒ
    ドロクロロチアジドである請求項７に記載の使用。
  9. 【請求項９】 バソペプチダーゼ抑制剤が［Ｓ−（Ｒ＊,Ｒ＊）］−ヘキサ
    ヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ
    ］−２,２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸で、利尿薬がヒ
    ドロクロロチアジドである請求項７に記載の使用。
JP2001572093A 2000-04-03 2001-03-15 隔離心収縮期高血圧症を処置するバソペプチダーゼ抑制剤 Pending JP2003533440A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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