WO2021115413A1 - 神经肌肉阻滞剂及其制备方法 - Google Patents

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WO2021115413A1
WO2021115413A1 PCT/CN2020/135612 CN2020135612W WO2021115413A1 WO 2021115413 A1 WO2021115413 A1 WO 2021115413A1 CN 2020135612 W CN2020135612 W CN 2020135612W WO 2021115413 A1 WO2021115413 A1 WO 2021115413A1
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尤启冬
姜正羽
陈学涛
张子健
吴雪璇
罗涵
许大平
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江苏恒瑞医药股份有限公司
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Abstract

涉及神经肌肉阻滞剂及其制备方法。具体而言，提供了式I所示化合物及其制备方法以及其用于神经肌肉阻滞的用途。其中式I的各基团的定义与说明书中相同。

Description

神经肌肉阻滞剂及其制备方法 技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及一种式I所示的神经肌肉阻滞剂及其制备方法，以及其用于神经肌肉阻滞的用途。
背景技术
神经肌肉阻滞剂(Neuromuscular-blocking drugs，NMBD)通过作用于神经肌肉接头，阻断神经肌肉传递而引起相关肌肉麻痹。由于NMBD单独使用并不会引起意识消失，此类药物在临床中常与麻醉剂联合使用，以配合气管插管或引起肌肉松弛、优化手术视野等。NMBD的作用方式主要包括抑制突触前乙酰胆碱的合成或释放，及作用于突触后动作纤维终板上的乙酰胆碱受体。根据作用机制，NMBD大体可分两类：具有去极化活性的分子和非去极化分子。去极化活性的分子与乙酰胆碱类似，均可去极化肌肉纤维；但此类药物相对不容易被胆碱酯酶降解，因此可通过持续去极化肌纤维膜，使肌纤维对后续乙酰胆碱的刺激耐受。典型代表为琥珀酸乙酰胆碱，是目前临床可用的唯一快速起效、持续时间超短(＜10min)的神经肌肉阻滞药。由于诱导肌纤维持续去极，去极化型分子常引起肌肉震颤，且易发术后疼痛。
非去极化分子在临床NMBD中占据大多数，主要通过与乙酰胆碱竞争性结合乙酰胆碱受体而发挥作用，不会引发肌纤维终板去极化。此类药物包括罗库溴铵、维库溴铵、加拉明等。与去极化型分子不同，非去极化分子的作用大都可被乙酰胆碱脂酶抑制剂逆转。
若根据作用时效不同，NMBD又可分为超短效、短效、中效和长效药物，其中超短效、短效、中效的神经肌肉阻滞剂在临床实践中占主导地位。WO2014005122公开了一系列非去极化的超短效、短效、中效的神经肌肉阻滞剂，其中由所述药剂诱导的神经肌肉阻滞(NMB)是可逆的，例如可通过施用半胱氨酸或相关化合物进行逆转。
发明内容
本公开的目的在于提供一类非去极化的超短效、短效或中效的神经肌肉阻滞剂，其中由所述神经肌肉阻滞剂诱导的神经肌肉阻滞可通过药物逆转。
因此，本公开提供一种式I所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2020135612-appb-000001
其中，
R 1和R 2各自独立地选自氢原子和卤素；
T选自-CH 2-和-CH 3，其中如果T为-CH 3，则不存在具有Y 1～Y 5取代基的苯基；
W选自-CH 3和
Figure PCTCN2020135612-appb-000002
其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地选自氢、羟基和甲氧基，或者任意两个相邻的Z 1、Z 2、Z 3、Z 4或Z 5共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自氢、羟基和甲氧基，或者任意两个相邻的X 1、X 2、X 3和X 4共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自独立地选自氢、羟基和甲氧基，或者任意两个相邻的Y 1、Y 2、Y 3、Y 4或Y 5共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
A选自
Figure PCTCN2020135612-appb-000003
其中，
R 3和R 4各自独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 5和R 6各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；
环G 1选自芳基和杂芳基；
R 7选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 9和R 10各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；
环G 2各自独立地选自芳基和杂芳基；
环B为4-8元杂环基；
R 8选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；
每个R 11各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者任意相邻的两个R 11与相邻的环G 1共同形成环M 1，所述环M 1为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
每个R 12各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者任意相邻的两个R 12与环G 2共同形成环M 2，所述环M 2为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m选自0、1、2和3；
n选自1、2、3、4、5和6；
p选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
q 1、q 2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
x 1、x 2各自独立地选自0、1、2、3、4和5。
在某些实施方案中，本公开所述的式I所示的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中每个R 11各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者任意相邻的两个R 11与环G 1共同形成环M 1，所述环M 1为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
每个R 12各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者任意相邻的两个R 12与环G 2共同形成环M 2，所述环M 2为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，R 3和R 4均为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，R 5和R 6各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基和C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子。
在某些实施方案中，q 1选自0或1。
在某些实施方式中，每个R 11各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和C 1-C 6烷氧基；或者任意相邻的两个R 11与环G 1共同形成环M 1，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，环M 1选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000004
在某些实施方式中，环G 1选自苯基。
在某些实施方式中，环M 1选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000005
在某些实施方式中，基团A中的
Figure PCTCN2020135612-appb-000006
选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000007
Figure PCTCN2020135612-appb-000008
在某些实施方式中，q 1不为0。
在某些实施方式中，R 3和R 4均为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 5和R 6各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基、C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子；R 11各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和C 1-C 6烷氧基；或者任意相邻的两个R 11与环G 1共同形成环M 1，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，R 3和R 4均为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 5和R 6各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基、C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子；基团A 中的
Figure PCTCN2020135612-appb-000009
选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000010
Figure PCTCN2020135612-appb-000011
在某些实施方式中，环B选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000012
在某些实施方式中，环B选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000013
在某些实施方式中，R 7为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。在某些实施方式中，R 9和R 10各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基和C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子。
在某些实施方式中，q 2选自0、1或2。
在某些实施方式中，每个R 12各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和C 1-C 6烷氧基；或者任意相邻的两个R 12与环G 2共同形成环M 2，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，环M 2选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000014
在某些实施方式中，环G 2选自苯基；
在某些实施方式中，环M 2选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000015
在某些实施方式中，基团A中的
Figure PCTCN2020135612-appb-000016
选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000017
Figure PCTCN2020135612-appb-000018
在某些实施方式中，q 2不为0。
在某些实施方式中，R 7为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基和C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子；每个R 12各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和C 1-C 6烷氧基；或者任意相邻的两个R 12与环G 2共同形成环M 2，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，R 7为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 9和R 10各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基和C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子；环B选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000019
基团A中的
Figure PCTCN2020135612-appb-000020
选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000021
Figure PCTCN2020135612-appb-000022
在某些实施方式中，所述的化合物可任选地结合药学上可接受的阴离子。
本公开进一步提供式Ia所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2020135612-appb-000023
其中，X 1-X 4、Y 1-Y 5、W、T、R 1、R 2、A、m、n的定义如前所述；
Q为药学上可接受的阴离子，例如可各自独立地选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根；
y为0.1至4；
z选自1、2、3、4；
其中，y与z的组合确保化合物中阴离子所携带的负电荷总量与阳离子所携带的正电荷总量相等。
本公开进一步提供一种式II所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2020135612-appb-000024
其中，A、n的定义如前所述；Y 1、Y 2、Y 3，Y 4和Y 5各自独立地选自氢原子、羟基和甲氧基。
在某些实施方式中，Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的1个为甲氧基，其余4个为氢 原子，例如，Y 3为甲氧基；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的2个为甲氧基，其余3个为氢原子，例如，Y 2、Y 3为甲氧基；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的3个为甲氧基，其余2个为氢原子，例如，Y 2、Y 3、Y 4为甲氧基；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的4个为甲氧基，其余1个为氢原子，例如，Y 1、Y 2、Y 4、Y 5为甲氧基；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的均为甲氧基；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的均为氢原子。
本公开进一步提供一种式IIa所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure PCTCN2020135612-appb-000025
其中，A、n、Y 1、Y 2、Y 3，Y 4和Y 5的定义如式II所定义；
Q为药学上可接受的阴离子，例如可各自独立地选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根；
y为0.1至4；
z选自1、2、3、4；
其中，y与z的组合确保化合物中阴离子所携带的负电荷总量与阳离子所携带的正电荷总量相等。
在某些实施方式中，式I的化合物选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000026
Figure PCTCN2020135612-appb-000027
所述的化合物可任选地结合药学上可接受的阴离子，例如选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。
在某些实施方式中，式I的化合物选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000028
所述的化合物可任选地结合药学上可接受的阴离子，例如选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。
在某些实施方式中，式Ia的化合物选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000029
Figure PCTCN2020135612-appb-000030
在某些实施方式中，式Ia的化合物选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000031
其中X选自氯、溴和碘。
在某些实施方式中，式Ia的化合物选自：
Figure PCTCN2020135612-appb-000032
为避免误解，虽然本公开中的化合物结构中双键处以某种形式画出，但除非特别在化合物的命名中指明，本公开所述的化合物结构中的碳碳双键并未指定构型，即本公开所述的化合物可以为E型、Z型或E型和Z型的混合物。在某些实施方式中，本公开所述的化合物为E型或Z型。
本公开还提供了制备前述式I化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转 异构体或互变异构体的方法，其包括将式III化合物与式IV化合物混合反应的步骤，
Figure PCTCN2020135612-appb-000033
其中，X 1-X 4、Y 1-Y 5、W、T、R 1、R 2、A、m、n的定义如前所述；
R a选自羟基、卤素；
R b选自羟基。
或者，可将化合物III未形成季铵盐结构的形式与化合物IV未形成季铵盐结构的形式进行反应，然后再进行季铵盐化反应。
例如，本公开的一些化合物大致可采用以下的方式进行制备：
Figure PCTCN2020135612-appb-000034
其中的R为本公开的化合物中的侧链部分；
或者还可采用以下的方式进行制备：
Figure PCTCN2020135612-appb-000035
其中的R’为本公开的化合物中的侧链部分未形成季铵盐的形式。
本公开还提供了一种药物组合物，其包含至少一种前述化合物或其可药用的盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还涉及上述方案中所述化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体或含有其的药物组合物在制备用于神经肌肉阻滞的药物中的用途。
在某些实施方式中，所述神经肌肉阻滞的药物诱发的神经肌肉传导阻滞可以 被神经肌肉阻滞剂拮抗剂所逆转。所述的神经肌肉阻滞剂拮抗剂例如L-半胱氨酸、D-半胱氨酸或其混合物；N-乙酰半胱氨酸；谷胱甘肽；同型半胱氨酸；蛋氨酸；S-腺苷甲硫氨酸；或青霉胺；或上述化合物的组合。
本公开进一步提供一种用于治疗目的的诱导哺乳动物神经肌肉阻滞的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的本公开所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体或含有其的药物组合物，所述哺乳动物可以为人或非人哺乳动物，所述哺乳动物可以进行全身麻醉，所述治疗目的可包括外科手术。
在某些实施方式中，所述方法还可包括逆转哺乳动物神经肌肉传导阻滞的步骤，包括向哺乳动物施用神经肌肉阻滞剂拮抗剂。所述的神经肌肉阻滞剂拮抗剂例如L-半胱氨酸、D-半胱氨酸或其混合物；N-乙酰半胱氨酸；谷胱甘肽；同型半胱氨酸；蛋氨酸；S-腺苷甲硫氨酸；或青霉胺；或上述化合物的组合。
本公开进一步提供一种试剂盒，其包含本公开所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体或含有其的药物组合物。在某些实施方式中，所述试剂盒还可包含神经肌肉阻滞剂拮抗剂。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基 团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000036
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000037
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的 全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000038
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000039
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻 的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000040
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000041
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000042
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环 可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000043
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“稠环芳基”可以是含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，环原子优选8-12个。例如包括全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2020135612-appb-000044
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠杂芳基”可以是含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子，优选“5-12元稠杂芳基”、 “7-12元稠杂芳基”、“9-12元稠杂芳基”等，例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“巯基”指-SH基团。
术语“氧代”指＝O基团。例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。
术语“硫代”指＝S基团。例如，碳原子与硫原子通过双键连接，形成硫代羰基-C(S)-。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
本公开所述化合物的化学结构中，键“
Figure PCTCN2020135612-appb-000045
”并未指定构型，即键“
Figure PCTCN2020135612-appb-000046
”可以为“
Figure PCTCN2020135612-appb-000047
”或“
Figure PCTCN2020135612-appb-000048
”，或者同时包含“
Figure PCTCN2020135612-appb-000049
”和“
Figure PCTCN2020135612-appb-000050
”两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键“
Figure PCTCN2020135612-appb-000051
”并未指定构型，即键“
Figure PCTCN2020135612-appb-000052
”的构型可以为E型或Z型，或者同时包含E和Z两种构型。
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本公开可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure PCTCN2020135612-appb-000053
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的 原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)、碘-125(125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。HRMS使用Aglient 6230。
高效液相制备使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
2-(3-((4-(3-(苄基二甲基铵)丙基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物(1)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000054
步骤1：N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000055
将2-(4-甲氧基苯基)乙酸(10.00g,60.18mmol)与2-(3,4-二甲氧基苯基_乙-1-胺(12.00g，66.19mmol)加入250ml圆底烧瓶中，加入140ml二甲苯。利用Dean-Stark装置在140℃共沸回流，TLC监测反应结束。缓慢冷却到室温后，转移至烧杯中并加入200ml正庚烷搅拌。抽滤后滤饼在45℃减压干燥得到粗品。乙醇重结晶后得到N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺15.86g，产率80％。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.66–6.56(m,2H),5.38(s,1H),3.93–3.83(m,9H),3.51(s,2H),2.71(t,J＝6.9Hz,2H),1.30(s,2H)。
ESI-MS：m/z 330.2。
步骤2：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000056
在氩气氛下，将N-(3,4-二甲氧基苯乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(39.1g，118.7mmol)溶解在无水乙腈(250mL)中，然后滴加三氯氧磷(47mL，593.5mmol)。将混合物在100℃搅拌，TLC监测反应结束，减压除去溶剂。残余物溶解在100ml水中，缓慢降温至室温后冰浴冷却，有大量淡黄色固体析出。抽滤后将滤饼用冰水淋洗，减压干燥后得到产物6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉35g，产率94.69％。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.29–7.21(m,2H),7.00(s,1H),6.88–6.81(m,2H),6.68(s,1H),4.01(s,2H),3.91(s,3H),3.84–3.68(m,8H),2.68(dd,J＝8.7,6.4Hz,2H)。
ESI-MS：m/z 312.2。
步骤3：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000057
冰浴下，将6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉(8.60g，27.62mmol)溶于50ml甲醇中，分批加入硼氢化钠(1.36g，35.90mmol)。缓慢升温到室温搅拌，TLC监测反应结束。减压浓缩除去溶剂，加入水(50ml)，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂DCM:MeOH＝100:1)分离纯化，得6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉6.32g，产率72.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.22–7.15(m,2H),6.93–6.85(m,2H),6.66(s,1H),6.61(s,1H),4.12(dd,J＝9.1,4.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(d,J＝5.8Hz,6H),3.29–3.11(m,3H),2.97–2.66(m,4H)。
ESI-MS：m/z 314.2。
步骤4：3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000058
将6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.32g，4.21mmol)与3-溴丙烷-1-醇(585.42mg，4.21mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，并用40ml乙腈完全溶解，然后向上述溶液加入碘化钠(1.89g，12.64mmol)和无水碳酸钾(1.16g，8.42mmol)。在氮气氛下置于80℃反应，TLC监测反应结束。待反应冷却至室温后过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干，溶于60ml乙酸乙酯后，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅 胶柱层析色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离纯化，得3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-醇1.26g，产率80.53％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.89–6.81(m,2H),6.60(s,1H),5.90(s,1H),4.00(dd,J＝8.2,5.4Hz,1H),3.85(d,J＝7.4Hz,5H),3.81(s,3H),3.54(s,3H),3.41–3.25(m,2H),3.16(dd,J＝13.3,6.3Hz,1H),2.99(dt,J＝11.5,6.0Hz,3H),2.83–2.75(m,1H),2.69(d,J＝3.8Hz,1H),1.83(t,J＝5.4Hz,2H),1.45(s,1H)。
ESI-MS：m/z 372.2。
步骤5：4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-4-氧丁-2-烯酸的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000059
将3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙-1-醇(1.70g，4.4mmol)和顺丁烯二酸酐(516.05mg，5.26mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，加入50ml乙腈溶解后冰浴冷却至0℃，缓慢滴加三乙胺(0.84ml，5.95mmol)，滴毕，升温至室温搅拌，TLC监测反应完全。反应液减压浓缩至干，溶于50ml二氯甲烷后，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷：甲醇(1‰乙酸)＝30:1)得到4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-4-氧丁-2-烯酸1.45g，产率68.03％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ7.04(d,J＝8.7Hz,2H),6.82(d,J＝8.7Hz,2H),6.61(d,J＝12.3Hz,2H),5.92–5.27(m,2H),4.39–4.16(m,2H),3.86(s,3H),3.77(s,6H),3.43(d,J＝4.3Hz,3H),3.30–2.70(m,7H),1.28(d,J＝9.6Hz,2H)。
ESI-MS：m/z 470.2。
步骤6：3-(苄基(甲基)氨基)丙-1-醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000060
将3-(甲基氨基)丙-1-醇(1.80g，20.19mmol)和苯甲醛(2.36g，22.21mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml异丙醇，室温搅拌。缓慢滴加冰醋酸(2.43g，40.39mmol)，加毕，再缓慢滴加硼烷-5-乙基-2-甲基吡啶硼烷络合物(1.35g，10.10mmol)，TLC监测反应结束。加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，减压浓缩至干，向残余物中加入乙酸乙酯(30ml)和水(25ml)，以1N的盐酸水溶液调节pH<2，分液取水相，将水相以2M的氢氧化钠水溶液调节pH>9，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法(EA:PE＝3:1)分离纯化，得到3-(苄基(甲基)氨基)丙-1-醇3.15g， 产率87.75％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ7.28(dtd,J＝12.4,6.5,6.0,3.8Hz,5H),3.83–3.65(m,2H),3.58–3.37(m,2H),2.70–2.55(m,2H),2.29–2.11(m,3H),1.72(dd,J＝10.8,5.6Hz,2H),1.23(pd,J＝6.9,5.6,3.6Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 180.2。
步骤7：3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基4-氯-4-氧代丁-2-烯酸酯的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000061
于0℃，在氮气氛下，向4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酸(1.3g，2.77mmol)的无水1,2-二氯乙烷(40mL)溶液中加入草酰氯(1.1mL，13.84mmol)。反应体系在0℃搅拌。反应结束后，将溶液于室温真空中除去溶剂，再使用干燥的1,2-二氯乙烷将残余物在真空中进行两次溶剂蒸馏循环除去草酰氯，得到3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基-4-氯-4-氧丁-2-烯酸酯1.29g，产率97.06％。
步骤8：3-(苄基(甲基)氨基)丙基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000062
将1.29g(2.64mmol)的3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸酯溶于干燥的1,2-二氯乙烷(8mL)中，并加入到搅拌的3-(苄基(甲基)氨基)丙-1-醇(473.89mg，2.64mmol)和4A分子筛粉末(0.3g)的干燥二氯乙烷(35mL)和乙腈(20mL)的混合物浆液中，于室温搅拌，TLC监测反应结束。真空过滤并在真空中除去溶剂，残余物溶于60ml乙酸乙酯，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离纯化，得到3-(苄基(甲基)氨基)丙基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯1.23g，产率73.76％。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d)δ7.32(d,J＝4.4Hz,5H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.86–6.77(m,4H),6.59(s,1H),4.29(t,J＝6.5Hz,2H),4.23–4.00(m,3H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.67(s,3H),3.52(s,2H),3.07–2.99(m,1H),2.84–2.77(m,1H),2.68(q,J＝6.0,5.2Hz,4H),2.49(t,J＝7.0Hz,4H),2.24(s,3H),1.91(t,J＝6.8Hz,2H),1.79–1.73(m,2H),1.28(s,1H)。
ESI-MS：m/z 631.3/316.2。
步骤9：2-(3-((4-(3-(苄基二甲基铵)丙基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物(化合物1)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000063
于室温，将3-(苄基(甲基)氨基)丙基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯(150mg，0.237mmol)溶于10ml干燥的乙腈中，缓慢加入碘甲烷(337.53mg，2.37mmol)，搅拌反应。反应结束后，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，超声5分钟，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，减压干燥后得到化合物1123.60mg，产率78.65％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ8.65(s,1H),7.64(s,2H),7.44(t,J＝6.9Hz,3H),7.05–6.85(m,4H),6.74(d,J＝8.3Hz,2H),6.64(d,J＝6.2Hz,1H),5.66(d,J＝11.1Hz,1H),4.97(d,J＝47.9Hz,6H),4.40(d,J＝36.6Hz,4H),4.17(s,4H),3.96(s,3H),3.77(d,J＝35.2Hz,9H),3.36(d,J＝4.1Hz,4H),3.20(s,4H),2.42(d,J＝45.1Hz,4H)。
HRMS(HESI +)：m/z[M] 2+：330.1880。
实施例2
2-(3-((4-((1-苄基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物(2)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000064
步骤1：(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000065
根据实施例1步骤8的方法，用(1-苄基吡咯烷-3-基)甲醇(505.65mg，2.64mmol)替换3-(苄基(甲基)氨基)丙-1-醇，得到(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯1.32g，产率77.68％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),7.31(s,1H),7.30(s,2H),7.27–7.21(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(s,1H),6.61(s,1H),6.45(s,1H),5.75(s,2H),4.14–3.81(m,4H),3.69(d,J＝5.3Hz,6H),3.59(s,4H),2.90–2.68(m,6H),2.57(d,J＝12.4Hz,2H),2.34(s,2H),1.96–1.83(m,2H),1.54(dq,J＝39.2,6.5Hz,3H),1.32–1.13(m,2H)。
ESI-MS：m/z 643.3/322.2。
步骤2：2-(3-((4-((1-苄基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物(化合物2)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000066
根据实施例1步骤9的方法，用(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯(152.34mg，0.237mmol)替换3-(苄基(甲基)氨基)丙基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯，得到化合物2 116.72mg，产率73.19％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ7.43(s,2H),6.86(d,J＝17.7Hz,3H),6.76(d,J＝8.2Hz,3H),6.61(d,J＝19.4Hz,5H),5.59(s,1H),4.77(d,J＝41.6Hz,2H),4.33(s,4H),3.86–3.68(m,9H),3.60(s,3H),3.36(s,6H),3.28–2.70(m,8H),2.28(d,J＝106.2Hz,6H)。
HRMS(HESI+)m/z[M] 2+:336.1883。
实施例3
4-苄基-2-(((4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓-2-基)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)-4-甲基吗啉-4-鎓碘化物(3)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000067
步骤1：(4-苄基吗啉-2-基)甲基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000068
根据实施例1中步骤8的方法，用(4-苄基吗啉-2-基)甲醇(574.20mg，2.64mmol)替换3-(苄基(甲基)氨基)丙-1-醇，得到(4-苄基吗啉-2-基)甲基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4- 甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯1.47g，产率84.52％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.35–7.26(m,5H),7.15–7.06(m,2H),6.82–6.75(m,2H),6.70(s,2H),6.62(s,1H),6.46(s,1H),4.16(t,J＝4.5Hz,2H),4.02–3.84(m,2H),3.84–3.73(m,2H),3.70(d,J＝3.5Hz,8H),3.54(dd,J＝11.3,2.6Hz,1H),3.48(s,2H),3.24–3.14(m,1H),2.91–2.64(m,6H),2.61(s,2H),2.37(dd,J＝15.6,4.8Hz,1H),2.08(td,J＝11.2,3.3Hz,1H),1.94(t,J＝10.6Hz,2H),1.71–1.50(m,2H),1.24(dd,J＝6.1,1.3Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 659.3/330.1。
步骤2：4-苄基-2-(((4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓-2-基)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)甲基)-4-甲基morpholin-4-鎓碘化物(化合物3)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000069
根据实施例1步骤9的方法，用(4-苄基吗啉-2-基)甲基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯(156.13mg，0.237mmol)替换3-(苄基(甲基)氨基)丙基(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基)马来酸酯，得到化合物3 138.62mg，产率84.91％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ7.74(d,J＝5.9Hz,2H),7.46(t,J＝7.0Hz,4H),7.07(s,1H),7.03–6.87(m,3H),6.79–6.70(m,2H),6.65(d,J＝6.6Hz,1H),5.21(d,J＝15.3Hz,2H),4.40(d,J＝37.5Hz,5H),4.06(d,J＝28.9Hz,8H),3.87–3.70(m,9H),3.39(d,J＝5.8Hz,2H),3.36(d,J＝2.0Hz,4H),3.29(s,3H),3.19(s,3H),2.93(s,3H)。
HRMS(HESI+)m/z[M] 2+：344.1887。
实施例4
6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-((1-(4-甲氧基苄基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(4)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000070
步骤1：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000071
在100ml圆底烧瓶中，加入甲醛水溶液(2mL，30％w/w)和亚磷酸氢二钠五水合物(1.1g，5.1mmol)，然后加入6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.1g,3.51mmol)和1,4-二氧六环，并将混合物在80℃搅拌，TLC监测反应完全。用水(100mL)稀释，然后加入氢氧化钠(300mg，7.5mmol)。用甲基叔丁基醚萃取混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析色谱法(洗脱剂DCM:MeOH＝500:1)分离纯化，得6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉862.5mg，产率74.8％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.09–6.96(m,2H),6.77(dt,J＝8.7,2.4Hz,2H),6.59(d,J＝3.1Hz,1H),6.33(d,J＝3.2Hz,1H),3.68(q,J＝3.1,2.5Hz,6H),3.64(s,1H),3.53(t,J＝2.4Hz,3H),3.02–2.67(m,3H),2.65(s,1H),2.45(d,J＝12.6Hz,2H),2.36(d,J＝3.0Hz,3H)。
ESI-MS：m/z 328.2。
步骤2：3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-2-基)丙基硫酸盐的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000072
将6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(52.6g，160.65mmol)和1,3-丙二醇环硫酸酯(44.38g，321.30mmol)在450ml丙酮中充分溶解，混合物加热至65℃反应，TLC监测反应结束。将混合物冷却至室温，过滤，滤饼加入丙酮超声，过滤得到3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-2-基)丙基硫酸盐51.40g，产率69％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.02–6.91(m,2H),6.90–6.78(m,4H),4.73–4.59(m,1H),3.98–3.79(m,2H),3.71(d,J＝13.0Hz,9H),3.59(dd,J＝12.7,4.1Hz,2H),3.47(s,1H),3.37–3.26(m,4H),3.23(s,2H),3.11–2.93(m,3H),2.09(q,J＝5.1,4.7Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 466.2。
步骤3：2-(3-羟丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000073
将乙酰氯(71.1mL，78.5g，1.0mol)滴加到冰冷的MeOH(700mL)中，并将所得溶液搅拌10分钟。加入3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基-2-基)丙基硫酸盐(46.5g，0.10mol)，并将反应混合物在室温搅拌。反应结束后，加入碳酸氢钠直至无气泡产生，过滤，减压除去溶剂。将残余物溶解在CHCl 3中，过滤除去不溶物，减压除去溶剂。残余物溶于水中，并加入氯化钠固体至水溶液饱和。用CHCl 3萃取水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(3-羟丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵34.78g，产率90.0％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),6.92(dd,J＝51.4,8.6Hz,5H),5.61(d,J＝11.6Hz,1H),4.79–4.60(m,1H),3.95(s,1H),3.71(d,J＝3.2Hz,6H),3.66–3.55(m,2H),3.41(s,3H),3.39–3.27(m,4H),3.22(d,J＝2.0Hz,3H),3.10(h,J＝6.4,5.9Hz,2H),2.99(s,1H),2.95–2.82(m,1H),1.93(p,J＝5.9Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 386.2。
步骤4：2-(3-((3-羧基丙烯酰基)氧基)丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000074
在0℃，向2-(3-羟丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵(2.4g，5.7mmol)和马来酸酐(0.84g，8.5mmol)的乙腈(24mL)溶液中缓慢滴加三乙胺(0.87mL，6.3mmol)，搅拌反应。反应结束后，减压除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷中，将溶液用去离子水萃取，并使用1M盐酸调节水溶液的pH至＜2。在NaCl固体(24wt％NaCl水溶液)存在下，用DCM：ACN＝5：1(80×3ml)萃取水溶液。将DCM/ACN产物溶液用饱和氯化钠溶液洗涤并经无水硫酸钠干燥。将产物溶液过滤，减压除去溶剂，残余物溶解在H 2O/ACN＝1:1的混合溶剂中，冷冻干燥48h，得到2-(3-((3-羧基丙烯酰基)氧基)丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵2.9g，产率95％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),7.19–6.08(m,7H),5.57(d,J＝5.5Hz,1H),4.66(d,J＝7.2Hz,1H),4.09(d,J＝6.1Hz,3H),3.72(t,J＝2.2Hz,7H),3.53–3.27(m,6H),3.17–2.70(m,4H),2.42–2.10(m,4H)。
ESI-MS：m/z 484.2。
步骤5：2-(3-((4-氯-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000075
根据实施例1步骤7的方法，用2-(3-((3-羧基丙烯酰基)氧基)丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵(1.34g，2.77mmol)替换4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基))-4-氧丁-2-烯酸，得到2-(3-((4-氯-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵1.16g，产率83.25％。
步骤6：(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000076
将吡咯烷-3-基甲醇(2.04g，20.19mmol)和4-甲氧基苯甲醛(3.02g，22.21mmol)加入50ml圆底烧瓶中，用20ml异丙醇溶解并搅拌。于室温，缓慢滴加冰醋酸(2.43g，40.39mmol)，滴加结束5分钟后，缓慢滴加硼烷-5-乙基-2-甲基吡啶硼烷络合物(1.35g，10.10mmol)，搅拌反应。反应结束后，加入饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液，浓缩至干，向残余物中加入水(25ml)，以1N的盐酸调pH<2，用乙酸乙酯洗涤。取水层，以2M的氢氧化钠水溶液调pH>9，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析色谱法(EA:PE＝3:1)分离纯化，得到(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇3.92g，产率87.75％。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ7.12(dd,J＝8.7,2.2Hz,2H),6.74(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),3.96–3.88(m,1H),3.67(d,J＝2.1Hz,3H),3.50–3.40(m,3H),3.39–3.31(m,1H),2.58–2.43(m,2H),2.34(td,J＝7.2,3.4Hz,2H),2.26–2.17(m,1H),1.92–1.75(m,1H),1.55–1.39(m,1H)。
ESI-MS：m/z 222.1。
步骤7：3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000077
将(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇(132mg，0.59mmol)充分溶于13ml乙腈中，于室温加入碘甲烷(846.63mg，5.96mmol)，搅拌反应至反应结束。减压除去乙腈，得到3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵117.63mg，产率83.44％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.46(m,2H),7.07–6.98(m,2H),4.89(q,J＝5.0Hz,1H),4.57(d,J＝26.7Hz,2H),3.67–3.53(m,2H),3.49–3.35(m,4H),2.93(d,J＝20.6Hz,3H),2.81–2.61(m,3H),2.32–2.11(m,2H),1.88(p,J＝7.5Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 236.2。
步骤8：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-(3-((4-((1-(4-甲氧基苄基)-1-甲基吡 咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物4)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000078
将2-(3-((4-氯-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基))-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵溶于干燥的1,2-二氯乙烷(8mL)中，并加入到搅拌的3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵(590.84mg，2.5mmol)和4A分子筛粉末(0.3g)的干燥1,2-二氯乙烷(35mL)和乙腈(20mL)的混合物浆液中，于室温搅拌至反应结束。过滤，减压除去溶剂。将残余物溶解在1,2-二氯乙烷中并用去离子水萃取，水相中加入NaCl固体(25wt％水溶液)并用ACN：DCM＝4：1萃取，有机相用10％KHCO 3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。浓缩有机层，残余物经制备液相色谱法(MeOH/H 2O为5％到60％)分离纯化，经冻干后得到化合物4 1.23g，产率70.0％。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d)δ7.53(s,4H),6.94–6.85(m,3H),6.76(d,J＝5.7Hz,2H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),5.72–5.51(m,1H),4.66(d,J＝38.1Hz,3H),4.22(d,J＝44.8Hz,3H),3.91–3.76(m,9H),3.73(d,J＝4.4Hz,4H),3.62(d,J＝23.5Hz,8H),3.41–3.30(m,4H),3.27–2.97(m,6H),2.93(s,2H),2.08(s,4H)。
HRMS(HESI+)：m/z[M] 2+:351.19359。
实施例5
2-(3-((4-((1-(3,4-二甲氧基苄基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(5)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000079
步骤1：(1-(3,4-二甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000080
按实施例4步骤6的方法，用3,4-二甲氧基苯甲醛(3.69g，22.21mmol)替换4-甲氧基苯甲醛，得到(1-(3,4-二甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇4.28g(产率82.46％)。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ6.77(d,J＝1.6Hz,1H),6.72–6.63(m,2H),4.08(s,1H),3.72(d,J＝8.7Hz,6H),3.47–3.29(m,4H),2.56–2.44(m,2H),2.40– 2.16(m,3H),1.83(ddt,J＝17.2,8.2,4.7Hz,2H)。
ESI-MS：m/z 252.2。
步骤2：1-(3,4-二甲氧基苄基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000081
按实施例4步骤7的方法，用(1-(3,4-二甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇(148mg，0.59mmol)替换(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇，得到1-(3,4-二甲氧基苄基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵142.3mg(产率90.26％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.21(t,J＝2.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),4.94–4.79(m,1H),4.58(d,J＝26.1Hz,2H),3.75(s,6H),3.72–3.58(m,1H),3.51–3.38(m,4H),2.97(d,J＝23.1Hz,3H),2.84–2.60(m,1H),2.34–2.10(m,1H),2.03–1.79(m,2H)。
ESI-MS：m/z 266.2。
步骤3：2-(3-((4-((1-(3,4-二甲氧基苄基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物5)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000082
按实施例4步骤8的方法，用1-(3,4-二甲氧基苄基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵(665.9mg，2.5mmol)替换3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵，经冻干后得到化合物5 1.36g(产率74.3％)。
1H NMR(300MHz,CHCl3-d)δ8.13(s,2H),7.14(s,2H),6.83(ddd,J＝31.7,8.1,3.6Hz,6H),6.66(t,J＝5.3Hz,1H),5.72–5.55(m,1H),4.17(s,6H),3.95–3.71(m,15H),3.70–3.50(m,7H),3.38(t,J＝5.3Hz,6H),3.12(d,J＝36.4Hz,6H),2.12(s,4H)。
HRMS(HESI+)：m/z[M] 2+:366.19876。
实施例6
6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-(3-((4-((1-甲基-1-(3,4,5-tri甲氧基苄基)吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(6)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000083
步骤1：(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000084
按实施例4步骤6的方法，用3,4,5-三甲氧基苯甲醛(4.35g，22.21mmol)替换4-甲氧基苯甲醛，得到(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇5.02g(产率约为86.40％)。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ6.47(d,J＝1.7Hz,2H),3.75(dd,J＝6.9,1.7Hz,9H),3.62(qd,J＝7.1,3.2Hz,1H),3.51–3.47(m,1H),3.46–3.37(m,3H),2.66–2.46(m,2H),2.44–2.35(m,2H),2.31–2.21(m,1H),1.96–1.82(m,1H),1.59–1.44(m,1H)。
ESI-MS：m/z 282.2。
步骤2：1-(3,4,5-三甲氧基苄基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000085
按实施例4步骤7的方法，用(1-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇(165.9mg，0.59mmol)替换(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇，得到1-(3,4,5-三甲氧基苄基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵144.9mg(产率83.26％)。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ6.96(d,J＝2.4Hz,2H),4.86(s,2H),3.84(d,J＝2.4Hz,9H),3.76(d,J＝2.4Hz,4H),3.70(d,J＝7.4Hz,2H),3.21(s,1H),3.10(s,3H),2.39–2.23(m,1H),2.15(d,J＝14.5Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 296.2。
步骤3：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-(3-((4-((1-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物6)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000086
按实施例4步骤8的方法，用1-(3,4,5-三甲氧基苄基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵(740.96mg，2.5mmol)替换3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵，经冻干后得到化合物6 1.18g(产率约为62.10％)。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ8.54(s,2H),6.92–6.74(m,7H),6.66(d,J＝3.5Hz,1H),5.67(d,J＝5.2Hz,1H),4.74(d,J＝39.0Hz,4H),4.26(d,J＝52.4Hz,4H),3.93–3.72(m,18H),3.56(s,6H),3.38(t,J＝5.6Hz,3H),3.13(d,J＝27.0Hz,8H),2.39(s,4H)。
HRMS(HESI+)m/z[M] 2+：381.20412。
实施例7
2-(3-((4-((1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(7)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000087
步骤1：(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基]吡咯烷-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000088
按实施例4步骤6的方法，用2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-甲醛(3.65g，22.21mmol)替换4-甲氧基苯甲醛，得到(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基]吡咯烷-3-基)甲醇4.16g(产率80.77％)。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ6.79–6.76(m,1H),6.73(s,2H),4.17(s,6H),3.53(dd,J＝10.2,5.3Hz,1H),3.45(d,J＝3.9Hz,3H),2.58–2.51(m,1H),2.42(ddd,J＝12.2,9.0,3.5Hz,2H),2.30(hept,J＝5.0Hz,1H),1.91(tq,J＝8.8,5.1,4.4Hz,1H),1.61–1.49(m,1H)。
ESI-MS：m/z 250.2。
步骤2：1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000089
按实施例4步骤7的方法，用(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基]吡咯烷-3-基)甲醇(147.2mg，0.59mmol)替换(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇，得到1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵138.6mg(产率88.51％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.89(s,1H),4.51(d,J＝26.3Hz,2H),3.66–3.37(m,5H),3.21–3.02(m,1H),2.93(d,J＝21.2Hz,3H),2.80–2.61(m,2H),2.20(ddt,J＝18.0,13.7,9.6Hz,2H),1.87(td,J＝12.8,11.8,6.6Hz,2H)。
ESI-MS：m/z 264.2。
步骤3：2-(3-((4-((1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物7)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000090
按实施例4步骤8的方法，用1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基)甲基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵(660.86mg，2.5mmol)替换3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵，经冻干后得到化合物7 1.35g(产率74.17％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.13(s,1H),7.04–6.91(m,5H),6.87(dd,J＝6.2,2.6Hz,4H),6.67(t,J＝4.2Hz,1H),5.58(d,J＝10.0Hz,1H),4.58–4.33(m,3H),4.26(d,J＝12.7Hz,6H),4.15(d,J＝6.3Hz,1H),3.92–3.78(m,1H),3.72(t,J＝3.1Hz,9H),3.48(s,4H),3.23(d,J＝2.5Hz,4H),3.13(s,2H),3.00(d,J＝4.5Hz,4H),2.90(d,J＝8.8Hz,3H),2.29(d,J＝51.5Hz,4H),1.94(d,J＝6.7Hz,1H)。
HRMS(HESI+)m/z[M] 2+:365.19101。
实施例8
2-(3-((4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(8)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000091
步骤1：苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲醛的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000092
将3,4-二羟基苯甲醛(1.0g，7.24mmol)、二氯甲烷(3.07g，36.20mmol)、无水碳酸钾(2.5g，18.1mmol)加入到100ml圆底烧瓶中，然后加入DMF(35ml)。在氮气氛下，120℃搅拌至反应结束。将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物经硅胶柱层析色谱法(PE:EA＝30:1)分离纯化，得到苯并[d][1,3]二噁唑-5- 甲醛813.3mg(产率74.80％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.60(tt,J＝6.4,2.5Hz,1H),7.45–7.30(m,1H),7.19(dd,J＝7.3,2.8Hz,1H),6.30–6.06(m,2H)。
ESI-MS：m/z 151.0。
步骤2：(1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基)吡咯烷-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000093
按实施例4步骤6的方法，用苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲醛(3.33g，22.21mmol)替换4-甲氧基苯甲醛，得到(1-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基甲基)吡咯烷-3-基)甲醇3.96g(产率75.79％)。
1H NMR(300MHz,CHCl 3-d)δ6.76(s,1H),6.66(s,2H),5.83(s,2H),4.18(s,1H),3.48(dd,J＝10.2,5.5Hz,2H),3.41(d,J＝6.2Hz,3H),2.63–2.48(m,2H),2.38(td,J＝9.2,5.5Hz,2H),1.87(qd,J＝9.1,8.5,4.1Hz,1H),1.57–1.43(m,1H)。
ESI-MS：m/z 236.1。
步骤3：1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000094
按实施例4步骤7的方法，用((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基)吡咯烷-3-基)甲醇(139.2mg，0.59mmol)替换(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇，得到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵132.60mg(产率约为89.84％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),4.88(s,1H),4.54(d,J＝27.2Hz,2H),3.67–3.53(m,1H),3.52–3.34(m,5H),2.94(d,J＝21.5Hz,3H),2.79–2.60(m,1H),2.21(ddt,J＝18.2,14.2,8.4Hz,3H),1.92–1.84(m,1H)。
ESI-MS：m/z 250.1。
步骤4：2-(3-((4-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷-5-基甲基)-1-甲基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物8)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000095
按实施例4步骤8的方法，用1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊-5-基甲基))-3-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化物(625.78mg，2.5mmol)替换3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵，经冻干后得到化合物81.16g(产率64.80％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),7.12–6.95(m,4H),6.94–6.80(m,4H),6.71–6.61(m,1H),6.13–6.03(m,2H),5.59(d,J＝9.5Hz,1H),4.81–4.33(m,4H),4.29–4.12(m,3H),3.64(s,10H),3.35(s,4H),3.23(d,J＝2.2Hz,3H),3.18–3.06(m,4H),3.05–2.82(m,6H),2.21(d,J＝7.0Hz,3H),1.96(s,2H)。
HRMS(HESI+)m/z[M] 2+：358.18316。
实施例9
2-(3-((4-((1-苄基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-2-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(9)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000096
步骤1：1-苄基-2-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000097
按实施例4步骤7的方法，用(1-苄基吡咯烷-2-基)甲醇(112.8mg，0.59mmol)替换(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇，得到1-苄基-2-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵98.3mg(产率81.21％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J＝7.5,2.1Hz,2H),7.48(dtd,J＝7.3,5.4,2.7Hz,3H),4.88–4.67(m,3H),3.79–3.64(m,1H),3.58–3.39(m,5H),2.99(d,J＝21.9Hz,3H),2.71(dq,J＝9.1,3.9Hz,1H),2.37–2.13(m,1H),2.00–1.78(m,1H)。
ESI-MS：m/z 206.3。
步骤2：2-(3-((4-((1-苄基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-2-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物9)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000098
按实施例4步骤8的方法，用1-苄基-2-(羟甲基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化物(515.3mg，2.5mmol)替换3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵， 经冻干后得到化合物9 1.16g(产率约为64.80％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝26.7Hz,3H),7.65–7.46(m,3H),7.17–6.62(m,6H),5.60(s,1H),5.15–4.51(m,10H),4.31(d,J＝34.4Hz,3H),4.02–3.87(m,2H),3.81(d,J＝2.7Hz,8H),3.61–3.29(m,5H),3.20–3.06(m,2H),3.05–2.86(m,4H),2.84(s,1H),2.44–1.85(m,4H)。
ESI-MS：m/z 336.2。
实施例10
2-(3-((4-(3-(二甲基(苯基)铵)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(10)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000099
步骤1：N-(3-羟丙基))-N,N-二甲基苯碘化胺的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000100
按实施例4步骤7的方法，用3-(苯氨基)丙烷-1-醇(89.2mg，0.59mmol)替换(1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)甲醇，得到N-(3-羟丙基))-N，N-二甲基苯碘化胺67.2mg(产率63.2％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.55–7.49(m,3H),3.61(s,4H),3.41–3.32(m,3H),3.21(s,3H),1.60–1.34(m,3H)。
ESI-MS：m/z 180.1。
步骤2：2-(3-((4-(3-(二甲基(苯基)铵)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物10)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000101
按实施例4步骤8的方法，用N-(3-羟丙基))-N,N-二甲基苯碘化胺(450.3mg，2.5mmol)替换3-(羟甲基))-1-(4-甲氧基苄基))-1-甲基吡咯烷-1-碘化铵，经冻干后得到化合物10 567.7mg(产率约为28.3％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.33(s,1H),7.62–7.49(m,5H),7.04–6.82(m,7H),4.60(s,3H),4.32(dt,J＝31.8,5.3Hz,5H),3.87(s,2H),3.73(d,J＝3.9Hz,9H),3.37(s,4H),3.16(d,J＝7.4Hz,2H),3.02(d,J＝6.7Hz,8H),2.31(d,J＝48.1Hz,4H)。
ESI-MS：m/z 323.2。
实施例11
6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-(3-((4-((1-甲基-1-苯乙基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物(11)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000102
步骤1：(1-苯乙基吡咯烷丁-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000103
于室温，将2-苯基乙醛(317.2mg,2.64mmol)和吡咯烷-3-基甲醇(267.03mg，2.64mmol)溶于异丙醇中，缓慢加入235mml乙酸，五分钟后再加入异丙醇。反应结束后，采用盐酸调节反应液至pH为3左右，减压浓缩除去异丙醇后，加入水调节至pH<2，用乙酸乙酯萃取后取水层，将水层用氢氧化钠溶液调节至pH>10，用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离纯化，得到(1-苯乙基吡咯烷丁-3-基)甲醇449.86mg，产率83％。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.21(q,J＝1.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.15–7.12(m,2H),7.11(d,J＝3.3Hz,1H),3.61(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),3.45(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),2.87–2.56(m,7H),2.48(dd,J＝9.1,6.9Hz,1H),2.28(td,J＝9.0,7.0Hz,2H),1.94(m,J＝13.3,9.2,4.3Hz,1H),1.63(m,J＝12.7,8.5,7.1,4.1Hz,1H)。
ESI-MS：m/z 206.2。
步骤2：3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基((1-苯乙基吡咯烷丁-3-基)甲基)马来酸酯的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000104
将1.29g(2.64mmol)3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸酯溶于干燥的1,2-二氯乙烷(8mL)中，并加入到搅拌的(1-苯乙基吡咯烷丁-3-基)甲醇(542.73mg，2.64mmol)和4A分子筛粉末(0.3g)的干燥1,2–二氯乙烷(35mL)和乙腈(20mL)的混合物浆液中，于室温搅拌。反应结束后，反应液真空过滤并在真空中除去溶剂，残余物溶于60ml乙酸乙酯，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法(二氯甲烷:甲醇＝50:1)分离纯化，得到3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基((1-苯乙基吡咯烷丁-3-基)甲基)马来酸酯1.23g，产率73.76％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.16(m,5H),7.16–7.09(m,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(s,2H),6.64(s,1H),6.49(s,1H),4.18–3.80(m,4H),3.72(d,J＝3.3Hz,6H),3.62(s,3H),3.37(d,J＝20.1Hz,1H),3.21(d,J＝13.2Hz,1H),2.97–2.68(m,6H),2.68–2.30(m,10H),2.02–1.82(m,1H),1.76–1.17(m,3H)。
ESI-MS：m/z 657.4。
步骤3：6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-(3-((4-((1-甲基-1-苯乙基吡咯烷-1-鎓-3-基)甲氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓碘化物(化合物11)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000105
于室温，将3-(6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基))-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙基((1-苯乙基吡咯烷丁-3-基)甲基)马来酸酯(150mg，0.237mmol)溶于10ml干燥的乙腈中，缓慢加入碘甲烷(337.53mg，2.37mmol)，搅拌反应。反应结束后，减压除去溶剂，加入乙酸乙酯，超声5分钟，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，减压干燥后得到化合物11 123.60mg，产率78.65％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.45–7.21(m,6H),6.98(dd,J＝17.0,8.4Hz,2H),6.91–6.76(m,4H),6.71–6.64(m,1H),5.56(d,J＝12.1Hz,1H),4.83–4.64(dd,1H),4.41–4.10(m,3H),3.81(s,2H),3.73(s,6H),3.65(m,3H),3.56(m,2H),3.38(d,J＝13.4Hz,4H),3.22(t,J＝2.5Hz,3H),3.16(d,J＝5.0Hz,3H),3.11(d,J＝7.4Hz,4H),3.00(d,J＝10.1Hz,2H),2.86(q,J＝12.6Hz,2H),2.37(s,2H),2.21(s,1H),1.95(s,1H),1.24(s,1H)。
ESI-MS：m/z 343.2。
实施例12
(1R,2S)-2-(3-((4-(3-(苄基二甲基铵)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓六氟磷酸盐(1-1)和(1R,2S)-2-(3-((4-(3-(苄基二甲基铵)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(1-2)的制备
Figure PCTCN2020135612-appb-000106
Figure PCTCN2020135612-appb-000107
步骤1：3-(苄基二甲基铵)丙基硫酸盐(化合物1-1-01)的合成
将N,N-二甲基苄胺(1-1-B)(10.00g,73.96mmol)溶于100ml乙腈中，加入硫酸丙烯酯(20.43g,147.92mmol)，升温至回流反应。反应完成后，过滤，滤饼用少量乙腈洗涤，滤饼真空干燥，得19.40g化合物1-1-01，收率95.94％。
步骤2：N-苄基-3-羟基-N,N-二甲基丙烷-1-氯化铵(化合物1-1-02)的合成
将化合物1-1-01(18.00g,65.85mmol)加入到180ml甲醇中，加入硫酸(0.35ml,6.59mmol)，升温至回流反应。反应完全后自然冷却至室温，使用90ml活化好的氯离子型阴离子交换树脂LX-300C装柱，用甲醇反复洗脱4次。洗脱液减压浓缩得12.53g化合物1-1-02，收率82.8％。
步骤3：N-苄基-3-((3-甲酰基丙烯酰基)氧基)-N,N-二甲基丙烷-1-氯化铵(化合物1-1-03)的合成
将化合物1-1-02(11.60g,50.49mmol)加入到110ml乙腈中，加入顺丁烯二酸酐(5.88g,60mmol)和三乙胺(5.57g,55mmol)，室温搅拌反应。反应完全后，加入5％盐酸调节pH至3，减压浓缩蒸干，所得残余物经柱层析色谱法(洗脱剂V DCM：V MeOH＝50:1～5:1)分离纯化，得11.79g化合物1-1-03，收率71.24％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.60(d,J＝6.8Hz,2H),7.55-7.48(m,3H),6.41(d,J＝12.0Hz,1H),5.93(d,J＝12.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.15-4.13(m,2H),3.51-3.47(m,2H),3.00-2.97(m,6H),2.16(s,2H)。
步骤4：(1R,2S)-2-(3-((4-(3-(苄基二甲基铵)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓六氟磷酸盐(1-1)的合成
将化合物1-1-03(1.43g,4.35mmol)加入到20ml二氯甲烷中，搅拌下加入HATU(1.83g,4.80mmol)和DIPEA(0.62g,4.80mmol)，加入(1R,2S)-2-(3-羟基丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(化合物1-1-A，根据WO2014005122公开的方法制备)(1.84g,4.35mmol)，室温搅拌反应。反应完全后，分别用饱和碳酸钠溶液、水和饱和食盐水洗，分离出有机层，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物经柱层析色谱法(洗脱剂V DCM：V MeOH＝80:1～10:1)得2.75g化合物1-1(六氟磷酸根盐)，收率66.43％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.59-7.52(m,5H),7.01-6.94(m,2H),6.88-6.83(m,5H),5.59(s,1H),4.77(d,J＝7.6Hz,1H),4.59-4.57(m,2H),4.39-4.36(m,1H),4.28-4.25(m,2H),3.90-3.81(m,1H),3.78-3.72(m,8H),3.55-3.52(m,1H),3.45-3.41(m,2H),3.37-3.31(m,4H),3.22(s,3H),3.16-3.12(m,2H),3.02-3.00(m,7H),2.89-2.82(m,1H),2.39-2.33(m,2H),2.25-2.21(m,2H)。
ESI-MS：[C 39H 52F 12N 2O 7P 2-2PF 6 -] 2+m/z 330.39。
步骤5：(1R,2S)-2-(3-((4-(3-(苄基二甲基铵)丙氧基)-4-氧代丁-2-烯酰基)氧基)丙基)-6,7-二甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(1-2)的合成
将化合物1-1-03(5.72g,17.40mmol)加入到25ml二氯甲烷和25ml乙腈混合溶剂中，搅拌下加入草酰氯(11.04g,87.00mmol)，室温反应，之后减压浓缩除去溶剂和草酰氯。再向其中加入25ml二氯甲烷和25ml乙腈复溶，然后加入化合物1-1-A(7.36g,17.40mmol)的二氯甲烷溶液30ml，室温搅拌反应。反应完成后，减压浓缩，残余物经柱层析色谱法(洗脱剂V DCM：V MeOH＝80:1～10:1，加1‰浓盐酸)分离纯化，得7.21g化合物1-2(氯离子盐)，收率56.64％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.66-7.64(m,2H),7.54-7.48(m,3H),7.10-7.07(m,2H),6.83-6.82(m,3H),6.75(s,2H),5.54(s,1H),4.88-4.85(m,1H),4.77(s,2H),4.26(t,J＝5.6,2H),4.21-4.14(m,2H),3.97-3.94(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.72-3.64(m,7H),3.59-3.46(m,4H),3.46(s,3H),3.20(s,3H),3.11-3.08(m,8H),2.89(t,J＝11.6,1H),2.25(s,4H)。
ESI-MS:m/z[C 39H 52Cl 2N 2O 7-2Cl] 2+330.39。
测试例1：药效学试验
1、受试药物
样品：本公开的化合物1至10；WO2014005122中记载的CW1759-50(专利中记载的特定构型异构体)及其对应的消旋体(根据WO2014005122中记载的方法制备)，均采用生理盐水配置。
Figure PCTCN2020135612-appb-000108
2、实验动物
SD大鼠(来源：长沙市天勤生物技术有限公司)，雄性，试验前体重达到300g-350g；饲养环境：SPF级。
3、实验步骤
1)将大鼠进行称重，用25％的乌拉坦按照10mL/kg进行腹腔注射麻醉，然后仰卧固定于鼠手术床上，分离气管及颈外静脉，分别插入气管插管和静脉插管，准备好人工呼吸机。数分钟后翻正反射消失进行下一步实验。
2)坐骨神经-骨骼肌连接仪器：手术分别分离坐骨神经及骨骼肌后，将骨骼肌与张力换能器相连接，坐骨神经处安放刺激电极。连接完毕后，大鼠稳定10min。
3)给予TOF(四个成串刺激)刺激坐骨神经诱发骨骼肌的肌肉收缩，稳定一段时间后，记录一段正常的肌肉收缩曲线。
4)信号稳定后，经颈静脉注射不同剂量的受试化合物，记录给药后肌张力的抑制。
试验指标：
1)比较各化合物的神经肌肉阻滞药效力，即ED95(能引起95％神经肌肉阻滞的药物剂量)、起效时间、恢复时间等。
2)比较静脉注射相同剂量(200mg/kg)的L-半胱氨酸对以上化合物的逆转作用。
4、结果
本公开化合物对大鼠的肌松作用ED95、起效和持续时间，以及L-半胱氨酸对药物肌松作用的逆转情况如下表1和表2所示。
表1
Figure PCTCN2020135612-appb-000109
Figure PCTCN2020135612-appb-000110
表2
Figure PCTCN2020135612-appb-000111
相比于CW1759-50，本公开所述的化合物体现出优异的神经肌肉阻滞药效力，且具有更短效的优势。另外，本公开所述的化合物与CW1759-50均能被L-半胱氨酸结合后失活，产生逆转肌松的作用，本公开所述的化合物能被L-半胱氨酸快速逆转(<1min)，且逆转速度较CW1759-50(>3min)更快。

Claims (25)

  1. 一种式I所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
    Figure PCTCN2020135612-appb-100001
    其中，
    R 1和R 2各自独立地选自氢原子和卤素；
    T选自-CH 2-和-CH 3，其中如果T为-CH 3，则不存在具有Y 1～Y 5取代基的苯基；
    W选自-CH 3和
    Figure PCTCN2020135612-appb-100002
    其中Z 1、Z 2、Z 3、Z 4和Z 5各自独立地选自氢、羟基和甲氧基，或者任意两个相邻的Z 1、Z 2、Z 3、Z 4或Z 5共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
    X 1、X 2、X 3和X 4各自独立地选自氢、羟基和甲氧基，或者任意两个相邻的X 1、X 2、X 3和X 4共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自独立地选自氢、羟基和甲氧基，或者任意两个相邻的Y 1、Y 2、Y 3、Y 4或Y 5共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
    A选自
    Figure PCTCN2020135612-appb-100003
    其中，
    R 3和R 4各自独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 5和R 6各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；
    环G 1选自芳基和杂芳基；
    R 7选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、羟基、巯基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 9和R 10各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；
    环G 2各自独立地选自芳基和杂芳基；
    环B为4-8元杂环基；
    R 8选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；
    每个R 11各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者至少一个R 11与环G 1共同形成环M 1，所述环M 1为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    每个R 12各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者至少一个R 12与环G 2共同形成环M 2，所述环M 2为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    m选自0、1、2和3；
    n选自1、2、3、4、5和6；
    p选自0、1、2、3、4、5、6、7和8；
    q 1、q 2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；
    x 1、x 2各自独立地选自0、1、2、3、4和5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中R 3和R 4均为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中R 5和R 6各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基和C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子；q 1选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12，优选0或1。
  4. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中每个R 11各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者任意相邻的两个R 11与环G 1共同形成 环M 1，所述环M 1为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    每个R 12各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基；或者任意相邻的两个R 12与环G 2共同形成环M 2，所述环M 2为稠环芳基或稠杂芳基，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中每个R 11各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和C 1-C 6烷氧基；或者任意相邻的两个R 11与环G 1共同形成环M 1，其中所述的环M 1任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环M 1选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100004
  7. 根据权利要求1至6中任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环G 1为苯基。
  8. 根据权利要求7所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环M 1选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100005
  9. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中R 7为C 1-C 6烷基，其中所述的烷基任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  10. 根据权利要求1或9所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中R 9和R 10各自独立地选自氢原子、C 1-C 6烷基、卤素、羟基和C 1-C 6烷氧基，优选均为氢原子；q 2选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12，优选0、1或2。
  11. 根据权利要求1或9至10中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中每个R 12各自独立地选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和C 1-C 6烷氧基；或者任意相邻的两个R 12与环G 2共同形成环M 2，其中所述的环M 2任选进一步被选自烷基、卤素、羟基、巯基、氨基、氧代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  12. 根据权利要求1或9至11中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的 立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环M 2选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100006
  13. 根据权利要求1或9至12中任一项中所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环G 2为苯基。
  14. 根据权利要求13所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环M 2选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100007
  15. 根据权利要求1或9至14中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中环B选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100008
  16. 根据权利要求1-15任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中所述式I所示化合物选自式Ia所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
    Figure PCTCN2020135612-appb-100009
    其中，Q为药学上可接受的阴离子，优选Q各自独立地选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂 酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根；
    y为0.1至4；
    z选自1、2、3、4；
    其中，X 1-X 4、Y 1-Y 5、W、T、R 1、R 2、A、m、n如权利要求1所定义。
  17. 一种式II所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
    Figure PCTCN2020135612-appb-100010
    其中，A、n的定义如权利要求1所述；Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5各自独立地选自氢原子、羟基和甲氧基。
  18. 根据权利要求17所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的1个为甲氧基，其余4个为氢原子；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的2个为甲氧基，其余3个为氢原子；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的3个为甲氧基，其余2个为氢原子；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5中的4个为甲氧基，其余1个为氢原子；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5均为甲氧基；或者Y 1、Y 2、Y 3、Y 4和Y 5均为氢原子。
  19. 根据权利要求17或18所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中所述式II所示化合物选自式IIa所示化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
    Figure PCTCN2020135612-appb-100011
    其中，Q为药学上可接受的阴离子，优选Q各自独立地选自卤素、醋酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳 糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根；
    y为0.1至4；
    z选自1、2、3、4；
    其中，Y 1-Y 5、A、n如权利要求16所定义。
  20. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100012
  21. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2020135612-appb-100013
  22. 根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，其中所述化合物中的一个或多个氢被氘取代。
  23. 一种制备根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体的方法，其包括将式III化合物与式IV化合物混合反应的步骤，
    Figure PCTCN2020135612-appb-100014
    其中，X 1-X 4、Y 1-Y 5、W、T、R 1、R 2、A、m、n的定义如权利要求1所述；
    R a选自羟基、卤素；
    R b选自羟基。
  24. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  25. 根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体或根据权利要求24所述的药物组合物在制备用于神经肌肉阻滞的药物中的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023190897A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 宏 須永 筋弛緩薬

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1257483A (zh) * 1997-03-25 2000-06-21 葛兰素集团有限公司 作为超短效神经肌肉阻滞剂的取代异喹啉类
CN101588803A (zh) * 2006-12-06 2009-11-25 康乃尔研究基金会有限公司 中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂
WO2014005122A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Savarese John J Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1257483A (zh) * 1997-03-25 2000-06-21 葛兰素集团有限公司 作为超短效神经肌肉阻滞剂的取代异喹啉类
CN101588803A (zh) * 2006-12-06 2009-11-25 康乃尔研究基金会有限公司 中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂
WO2014005122A2 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Savarese John J Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOROS E E, ET AL: "Neuromuscular Blocking Activity and Therapeutic Potential of Mixed-Tetrahydroisoquinolinium Halofumarates and Halosuccinates in Rhesus Monkeys", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 46, 1 June 2003 (2003-06-01), pages 2502 - 2515, XP002324146, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm020574+ *
SAMANO VICENTE, RAY JOHN A., THOMPSON JAMES B., MOOK ROBERT A., JUNG DAVID K., KOBLE CECILIA S., MARTIN MICHAEL T., BIGHAM ERIC C.: "Synthesis of Ultra-Short-Acting Neuromuscular Blocker GW 0430: A Remarkably Stereo- and Regioselective Synthesis of Mixed Tetrahydroisoquinolinium Chlorofumarates", ORGANIC LETTERS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 1, no. 12, 1 December 1999 (1999-12-01), US, pages 1993 - 1996, XP055821126, ISSN: 1523-7060, DOI: 10.1021/ol9911573 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023190897A1 (ja) * 2022-03-30 2023-10-05 宏 須永 筋弛緩薬

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