CN102060941B - 6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及制备和应用 - Google Patents

6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精，是以氨基酸衍生物在碱存在下与卤代环糊精缩合得到目的物。所述6-脱氧α-氨基酸环糊精衍生物包括6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精、6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精和6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精。本发明提供的化合物可用于逆转病人或动物肌松药诱导的神经肌肉松驰现象，对肌松药诱导的肌肉松驰具有快速逆转、拮抗作用，可在制备肌松拮抗作用的药物中应用，并具有生产成本低和逆转、拮抗肌松药范围广的特点，有效增加了临床应用范围，最为重要的是本发明化合物的安全剂量比已知化合物提高了至少一倍，本发明具有的通式(Ⅰ)为。

Description

6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及制备和应用
技术领域
本发明属于化工制药领域，涉及6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精及其制备方法，主要涉及6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精、6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精、6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精及其制备方法，以及在制备肌松拮抗作用药物中的用途，所述化合物能快速逆转肌松药引起的的肌松现象，并且安全性高，还具有反应原料易得、生产成本低的特点。 
技术背景
1986年Tubashi.I.在J.A.C.S.上报道合成了邻羧基苯基硫代环糊精；1995年Guillo.F.报道合成了羧基甲基硫代环糊精；1996年Baer.H.H.和Santoyo-Gonzalez.F.制备了2，3-二羟基丙硫代环糊精。其结构式为： 
Figure BSA00000366973300011
B＝HOOCCH2；PhCOOH；HOCH2(HO)CHCH2； 
专利CN1402737报道了类似的化合物的制备，其化学结构为式(A)： 
Figure BSA00000366973300012
其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8； 
R是(C1-C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)r-亚苯基-(CH2)t-取代r和t各自独立地是0至4； 
X1是COOH、CONHR6、NHCOR7、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)u-H、OH或四唑-5-基；R6是氢、(C1-3)烷基；R7是羧基苯基；u是1至3中。 
所述化合物结构中不存在氨基酸类结构的取代物。 
Sugammadex是一种CN1402737中的6-硫醚基环糊精衍生物，2007年7月先灵葆雅公司的sugammadex(Bridion)上市，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。 
Sugammadex的主要不足之处在于只能拮抗罗库溴铵、维库溴铵引起的肌松拮抗作用，对其它众多肌松药泮库溴铵、哌库溴铵、达库溴铵、喹度溴铵等存在逆转或拮抗效果不好的缺点。 
专利CN101591402中报道了6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的结构(B)及其制备方法，但该方法为先合成出卤代环糊精，然后将巯基化合物在碱存在下与卤代环糊精缩合而得到6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物。 
Figure BSA00000366973300021
其中d是0，1，2，3，4，5，6，7，8中的一个e是1，2，3，4，5，6，7，8，9中的一个d+e是6，7，8或9中的一个； 
q是1或2中的一个； 
R0是(C1-C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)x-亚苯基-(CH2)g-取代，其中x是0、1、2、3或4中的一个，g是0、1、2、3或4中的一个； 
X是COOH、CONHR8、NHCOR9、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)h-H、OH或四唑-5-基中的一个，其中R8是氢、(C1-3)烷基或含有COOH的(C1-3)烷基中的一个，R9是羧基苯基，h是1、2或3中的一个。 
发明的化合物在制备肌松拮抗作用药物中的应用，逆转病人或动物肌松药诱导的神经肌肉松驰现象，对肌松药诱导的肌肉松驰具有逆转、拮抗作用。 
优点是具有更好的选择性，但所述化合物结构中不包括α-位的氨基酸及其衍生物的取代物。 
发明内容
本发明的目的是提供一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精，具有通式(Ⅰ)的结构： 
Figure BSA00000366973300031
其中a是0，1，2，3，4，5，6，7或8中的一个； 
b是1，2，3，4，5，6，7，8或9中的一个； 
a+b是6，7，8或9中的一个； 
f是0、1或2中的一个； 
R1是(C1-C6)亚烷基，任选被1至2个CH3基团、1至2个OH基团或(CH2)v-亚苯基-(CH2)k-取代，其中v是0、1、2、3或4中的一个，k是0、1、2、3或4中的一个； 
R2、R3是-H、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧羰酰基、-CH2COOM、羟苯基中的一个，取代基可相同或不同； 
M是-H、NH4或碱金属离子。 
所述的6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精，当f为0时，为6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精，具有式(Ⅱ)的结构； 
当f为1时，为6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精，具有式(Ⅲ)的结构； 
当f为2时，为6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精，具有式(Ⅳ)的 
Figure BSA00000366973300032
Figure BSA00000366973300041
式(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)中：a、b、R1、R2、R3、M如化合物(Ⅰ)所述。 
本发明的另一个目的是提供一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精的制备方法，通过以下步骤实现： 
氨基酸衍生物(2)在碱存在下与卤代环糊精(1)缩合得到6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精(Ⅰ)。反应式如下： 
Figure BSA00000366973300042
6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精(Ⅱ)通过氧化反应，得到6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精(Ⅲ)，(Ⅲ)进一步氧化得到6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精(Ⅳ)，反应式如下； 
Figure BSA00000366973300051
其中a、b、f、R1、R2、R3、M如化合物(Ⅰ)所述。 
所述的环糊精(1)包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精。 
所述氧化反应所用的氧化剂为过氧酸盐或有机过氧化物，选用过氧化硫酸、H2O2、KClO4、H2SO4、KMnO4、Na2O2或K2O2中的一种。 
本发明的再一个目的是提供一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精在制备肌松拮抗作用药物中的应用。 
本发明提供的化合物生产所用原料易得，制备工艺稳定，收率高，成本低，环保。对肌松药具有更强的结合力和选择性，对肌松药的具有很强的逆转、拮抗作用，提高了药效，更重要的是本发明化合物的安全性比已知同类化合物提高了一倍。 
实施例
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。 
实施例1 
Figure BSA00000366973300052
向反应瓶内加入L-半胱氨酸(1.5g，8.54mmol)的水(5ml)溶液，与1M碳酸氢钠(25.62ml)，氯甲酸苄酯1.32ml(9.41mmol)混合。反应物在0℃搅拌4小时，之后降至室温，用乙醚提取除去过量的氯甲酸苄酯。水相加盐酸酸化至PH＝3，用乙酸乙酯提取，干燥，除去溶剂，得到产物(CD-1)，收率93％。 
Figure BSA00000366973300061
称取干燥的CD-16g(0.024mol)，量取经脱水的60ml DMF，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌至全溶的无色溶液。恒温冷浴下将反应液的温度降至-20℃，分批缓慢加入氢化钠(60％)2.35g(0.059mol)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入5℃左右反应2～3h(至无气泡冒出)。 
冰浴控制温度在10℃以下，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精2.29g(1.05mmol)溶于DMF中，加入以上CD-1钠盐的溶液中，氩气保护，机械搅拌使混合均匀。将反应液的温度逐渐升至70℃，反应12h后再将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮洗至无碘离子，减压干燥，得6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰基甘氨酸甲基)硫醚-γ-环糊精(CD-2)。 
CD-2在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、4.7(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH2，s，2H)、7.33(2CH，s，2H)、7.37(CH，s，H)、7.39(2CH，s，2H)ppm。 
CD-216.86g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加0.85g(7.5mmol)30％H2O2水溶液，室温反应6小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰基甘氨酸甲基)亚砜-γ-环糊精CD-3)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-3在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.83，2.58(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.18，2.93(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.4(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH2，s，2H)、7.33(2CH，s，2H)、7.37(CH，s，H)、7.39(2CH，s，2H)ppm。 
CD-216.86g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加2.83g(25mmol)30％H2O2水溶液，保持40-60℃反应5小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰基甘氨酸甲基)砜-γ-环糊精(CD-4)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-4在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ3.02(CH，m，H)、3.66，3.41(CH2，m，2H)、4.03，3.78(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.4(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH2，s，2H)、7.33(2CH，s，2H)、7.37(CH，s，H)、7.39(2CH，s，2H)ppm。 
室温下将CD-2(11.33g，3.36mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，搅拌下通入氯化氢气体，继续搅拌TLC跟踪至反应完全，过滤除去形成的氯化钠固体，检测母液中已不含有氯离子后，在母液中加入丙酮析出沉淀，过滤，干燥得到6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)硫醚-γ-环糊精(CD-5)。 
CD-5在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.77(CH，m，H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300081
室温下将CD-3(11.76g，3.36mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，搅拌下通入氯化氢气体，继续搅拌TLC跟踪至反应完全，过滤除去形成的氯化钠固体，检测母液中已不含有氯离子后，在母液中加入丙酮析出沉淀，过滤，干燥得到6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)亚砜-γ-环糊精(CD-6)。 
CD-6在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.83，2.58(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.18，2.93(CH2，m，2H)、3.5(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300082
室温下将CD-4(12.19g，3.36mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，搅拌下通 入氯化氢气体，继续搅拌TLC跟踪至反应完全，过滤除去形成的氯化钠固体，检测母液中已不含有氯离子后，在母液中加入丙酮析出沉淀，过滤，干燥得到6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)砜-γ-环糊精(CD-7)。 
CD-7在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ3.02(CH，t，H)、3.5(CH，m，H)、3.66，3.41(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.03，3.78(CH2，m，2H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300091
将CD-53.42g(1.61mmol)溶于2ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)硫醚-γ-环糊精钠盐(CD-8)。 
CD-8在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(3CH，m，3H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300092
称取N-乙酰半胱氨酸23.7g(0.088mol)，量取干燥的160mlDMF，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌至全溶。恒温冷浴下将反应液的温度降至-10℃左右，分批缓慢加入氢化钠(60％)8.81g，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以 下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)。 
冰浴控制温度再5℃左右，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精8.38g(3.85mmol)的DMF溶液加入以上反应完全的N-乙酰半胱氨酸钠盐的反应液中。氩气保护，机械搅拌使混合均匀，继续搅拌30min。将反应液的温度逐渐升至70℃，反应12h后再将反应液冷却至室温，过滤，滤饼先用DMF洗两遍，再用丙酮洗涤至无三苯基膦和三苯基氧膦，减压干燥，得钠盐粗品。将钠盐粗品溶于冰醋酸，再在冰浴冷却的条件下向溶液中通入干燥的氯化氢气体，20min后有白色固体析出，待不再有白色固体析出时(约1h)过滤。向滤液中逐渐加入干燥的丙酮，有固体析出，过滤，滤饼用丙酮洗至无酸味，减压干燥得6-全脱氧-6-全(N-乙酰基甘氨酸甲基)硫醚-γ-环糊精(CD-9)。 
CD-9在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.02(CH3，m，3H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、4.74(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
将CD-53.96g(1.61mmol)溶于10ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)硫醚-γ-环糊精钠盐(CD-10)。 
CD-10在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.02(CH3，m，3H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、4.70(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300111
称取干燥过的N-叔丁氧羰基半胱氨酸5.31g(0.024mol)，量取干燥过的40ml DMF，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌至全溶。恒温冷浴下将反应液的温度降至-15℃左右，分批缓慢加入氢化钠(60％)2.35g(0.059mol)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入5℃左右反应2～3h(至无气泡冒出)。 
冰浴控制温度再10℃以下，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精2.29g(1.05mmol)的DMF溶液倒入以上N-叔丁氧羰基半胱氨酸钠盐的溶液中，氩气保护，机械搅拌使混合均匀后继续搅拌约30min。将反应液的温度逐渐升至70℃，反应12h后再将反应液冷却至室温，过滤，滤饼先用DMF洗两遍，用丙酮洗至无碘离子，减压干燥，得6-全脱氧-6-全(N-叔丁氧羰酰基甘氨酸甲基)硫醚-γ-环糊精(CD-11)。 
CD-11在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.42(3CH3，m，9H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.5(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、4.7(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300112
CD-1115.5g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加0.85g(7.5mmol)30％H2O2水溶液，室温反应6小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶， 得到6-全脱氧-6-全(N-叔丁氧羰酰基甘氨酸甲基)亚砜-γ-环糊精(CD-12)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-12在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.42(3CH3，m，9H)、2.83，2.58(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.18，2.93(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.4(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
CD-1115.5g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加2.83g(25mmol)30％H2O2水溶液，保持40-60℃反应5小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-叔丁氧羰酰基甘氨酸甲基)砜-γ-环糊精(CD-13)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-13在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.42(3CH3，m，9H)、3.02(CH，m，H)、3.66，3.41(CH2，m，2H)、4.03，3.78(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.4(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300121
0℃，氩气保护避光条件下，向反应瓶内加入L-高半胱氨酸(1.15g，8.54mmol)的水(5ml)溶液，与1M碳酸氢钠(25.62ml)，氯甲酸苄酯1.32ml(9.41mmol)混合。反应物在0℃搅拌4小时，之后降至室温，用乙醚提取除去过量的氯甲酸苄酯。水相加盐酸酸化至PH＝3，用乙酸乙酯提取，干燥，除去溶剂，得到产物(CD-14)。 
Figure BSA00000366973300122
称取CD-1424.93g(0.088mol)，量取干燥过的160mlDMF，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌至固体全溶。恒温冷浴下将反应液的温度降至-10℃左右，分批缓慢加入氢化钠(60％)8.81g，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，可补加DMF。 
冰浴控制温度再5℃左右，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精8.38g(3.85mmol)的DMF溶液加入以上反应完全的CD-17钠盐的反应液中，30mlDMF润洗反应瓶使产物全部进入反应液。氩气保护，机械搅拌使混合均匀，继续搅拌30min。将反应液的温度逐渐升至70℃，反应12h后再将反应液冷却至室温，过滤，滤饼先用DMF洗两遍，再用丙酮洗涤至无三苯基膦和三苯基氧膦，减压干燥，得6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰酰基甘氨酸乙基)硫醚-γ-环糊精(CD-15)。 
CD-15在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.15(CH2，m，2H)、2.44(CH2，m，2H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、4.19(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.42(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH，s，H)、7.33(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。 
Figure BSA00000366973300131
CD-1515.24g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加0.85g(7.5mmol)30％H2O2水溶液，室温反应6小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰酰基甘氨酸乙基)亚砜-γ-环糊精(CD-16)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-16在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.12(CH2，m，2H)、2.57(CH2，m，2H)、2.83，2.58(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.9(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.42(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH，s，H)、7.33(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。 
CD-1515.24g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加2.83g(25mmol)30％ H2O2水溶液，保持40-60℃反应5小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰酰基甘氨酸乙基)砜-γ-环糊精(CD-17)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-17在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.34(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.41(CH2，m，2H)、3.66，3.41(CH2，m，2H)、3.9(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.42(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH，s，H)、7.33(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。 
Figure BSA00000366973300141
室温下将CD-15(10.62g，3.36mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，搅拌下通入氯化氢气体，继续搅拌TLC跟踪至反应完全，过滤除去形成的氯化钠固体，检测母液中已不含有氯离子后，在母液中加入丙酮析出沉淀，过滤，干燥得到6-全脱氧-6-全(α-氨基酸乙基)硫醚-γ-环糊精(CD-18)。 
CD-18在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.15(CH2，m，2H)、2.44(CH2，m，2H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.49(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300142
将CD-53.54g(1.61mmol)溶于2ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固 体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(α-氨基酸乙基)硫醚-γ-环糊精钠盐(CD-19)。 
CD-19在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.15(CH2，m，2H)、2.44(CH2，m，2H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.45(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300151
0℃，氩气保护避光条件下，向反应瓶内加入D-青霉胺(1.27g，8.54mmol)的水(5ml)溶液，与1M碳酸氢钠(25.62ml)，氯甲酸苄酯1.32ml(9.41mmol)混合。反应物在0℃搅拌4小时，之后降至室温，用乙醚提取除去过量的氯甲酸苄酯。水相加盐酸酸化至PH＝3，用乙酸乙酯提取，干燥，除去溶剂，得到产物(CD-20)。 
Figure BSA00000366973300152
称取CD-2024.93g(0.088mol)，量取干燥过的160mlDMF，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，固体全溶。恒温冷浴下将反应液的温度降至-10℃左右，分批缓慢加入氢化钠(60％)8.81g，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，可补加DMF。 
冰浴控制温度再5℃左右，将6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精8.38g(3.85mmol)的DMF溶液加入以上反应完全的CD-23钠盐的反应液中，30mlDMF润洗反应瓶使产物全部进入反应液。氩气保护，机械搅拌使混合均匀，继续搅拌30min。 将反应液的温度逐渐升至70℃，反应12h后再将反应液冷却至室温，过滤，滤饼先用DMF洗两遍，再用丙酮洗涤至无三苯基膦和三苯基氧膦，减压干燥，得6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰酰基甘氨酸二甲基)硫醚-γ-环糊精(CD-21)。 
CD-21在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.35(2CH3，m，6H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、4.68(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH，s，H)、7.33(2CH，m，2H)、7.37(CH，m，H)、7.39(2CH，m，2H)ppm。 
Figure BSA00000366973300161
室温下将CD-21(12.51g，3.36mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，搅拌下通入氯化氢气体，继续搅拌TLC跟踪至反应完全，过滤除去形成的氯化钠固体，检测母液中已不含有氯离子后，在母液中加入丙酮析出沉淀，过滤，干燥得到6-全脱氧-6-全(α-氨基酸二甲基)亚砜-γ-环糊精(CD-22)。 
CD-22在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.35(2CH3，s，6H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、3.75(CH，m，H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
将CD-223.79g(1.61mmol)溶于2ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(α-氨基酸二甲基)亚砜-γ-环糊精钠盐(CD-23)。 
CD-23在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.35(2CH3，s，6H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.71(CH，m，H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300171
称取干燥过的CD-16g(0.024mol)，量取干燥过的60ml DMF，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌至全溶的无色溶液。恒温冷浴下将反应液的温度降至-20℃，分批缓慢加入氢化钠(60％)2.35g(0.059mol)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌至无气泡冒出再转入5℃左右反应2～3h(至无气泡冒出)。 
冰浴控制温度再10℃以下，将6-全脱氧-6-全碘代-β-环糊精2g(1.05mmol)溶于DMF中，加入以上CD-1钠盐的溶液中，氩气保护，机械搅拌使混合均匀。将反应液的温度逐渐升至70℃，反应12h后再将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用丙酮洗至无碘离子，减压干燥，得6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰基甘氨酸甲基)硫醚-β-环糊精(CD-24)。 
CD-24在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.19(CH，m，H)、4.7(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH2，s，2H)、7.33(2CH，s，2H)、7.37(CH，s，H)、7.39(2CH，s，2H)ppm。 
CD-2414.75g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加0.85g(7.5mmol)30％H2O2水溶液，室温反应6小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰基甘氨酸甲基)亚砜-β-环糊精(CD-25)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-25在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.83，2.58(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.18，2.93(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.4(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH2，s，2H)、7.33(2CH，s，2H)、7.37(CH，s，H)、7.39(2CH，s，2H)ppm。 
CD-2414.75g(5mmol)悬浮于20ml乙酸中，搅拌下滴加2.83g(25mmol)30％H2O2水溶液，保持40-60℃反应5小时，向反应液中加入酒精析出固体，甲醇重结晶，得到6-全脱氧-6-全(N-苄氧羰基甘氨酸甲基)砜-β-环糊精(CD-26)。滤液中过量的H2O2通过加入硫代硫酸钠除去。 
CD-26在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ3.02(CH，m，H)、3.66，3.41(CH2，m，2H)、4.03，3.78(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.9(CH，m，H)、4.4(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)、5.05(CH2，s，2H)、7.33(2CH，s，2H)、7.37(CH，s，H)、7.39(2CH，s，2H)ppm。 
室温下将CD-24(10.29g，3.36mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，搅拌下通入氯化氢气体，继续搅拌TLC跟踪至反应完全，过滤除去形成的氯化钠固体，检测母液中已不含有氯离子后，在母液中加入丙酮析出沉淀，过滤，干燥得到6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)硫醚-β-环糊精(CD-27)。 
CD-37在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(2CH，m，2H)、3.77(CH，m，H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300191
将CD-272.99g(1.61mmol)溶于2ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(α-甘氨酸甲基)硫醚-β-环糊精钠盐(CD-28)。 
CD-28在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.06，2.81(CH2，m，2H)、3.73(3CH，m，3H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
将6-全脱氧-6-全(N-甲基半胱氨酸)硫醚-β-环糊精3.6g(1.61mmol)溶于2ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟 踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(N-甲基半胱氨酸)硫醚-β-环糊精钠盐(CD-29)。 
CD-29在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.47(CH3，m，3H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、2.91，2.66(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.73(3CH，m，3H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
Figure BSA00000366973300201
将6-全脱氧-6-全(N-乙基半胱氨酸)硫醚-β-环糊精3.78g(1.61mmol)溶于2ml甲醇中，冰浴搅拌下分批加入甲醇钠0.087g(1.61mmol)，充分搅拌，点板跟踪至反应完全。将反应液倒入乙醚中使固体完全析出，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥得6-全脱氧-6-全(N-乙基半胱氨酸)硫醚-β-环糊精钠盐(CD-30)。 
CD-32在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.00(CH3，m，3H)、2.59(CH2，m，2H)、2.69，2.44(CH2，m，2H)、2.91，2.66(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.73(3CH，m，3H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。 
实施例27 
用荷兰种豚鼠，术前30min阿托品注射，用戊巴比妥钠腹腔麻醉之后，将豚鼠固定于鼠板上，气管插管后连接小动物呼吸机，TOF-Watch SX肌松监测仪刺激电极分别连接在豚鼠左侧股骨后和胫骨后皮下，用自制工具将左侧胫骨固定在小平台上，并使左后爪能活动自如。传感器固定于豚鼠左后肢爪掌面，皮温探头固定于左前爪掌面。调节4个成串刺激(TOF，频率2Hz，波宽0.2ms，串间间隔15s)，TOF刺激电压5mA；调节敏感度使T1稳定大于5min后，静脉注射罗库溴铵(荷兰欧家农公司，50mg/5ml)0.16mg/kg(2倍ED90剂量)。 
T4/T1(TOFR)消失，T1降低80％以上时，给予本发明化合物(2mg/kg)，检测指标： 
(1)TOFR从0恢复至50％、75％时间 
(2)T1恢复至25％，50％，75％时间 
结果参见表1。 
表1 
Figure BSA00000366973300211
*所有恢复时间以TOF消失，T1降低80％以上时间点开始计算，单位(分)，表明本发明化合物具有显著的拮抗罗库溴铵引起的肌松现象，其中CD-8、D-10拮抗肌松起效最快，效果也最为显著。 
实施例28 
雄性小鼠，尾静脉注射给予本发明物，观察毒性反应，结果参见表2。 
表2 
 分组   给药浓度   剂量   给药量   结果描述
 CD-8   200mg/ml   4000mg/kg   0.4ml   正常
 CD-10   200mg/ml   4000mg/kg   0.8ml   正常
 CD-19   200mg/ml   4000mg/kg   0.6ml   正常
 CD-23   200mg/ml   4000mg/kg   0.7ml   正常
 CD-28   200mg/ml   4000mg/kg   0.3ml   正常
 CD-30   200mg/ml   4000mg/kg   0.5ml   正常
 CD-32   200mg/ml   4000mg/kg   0.7ml   正常
[0150] 据文献报道，CN1402737的上市产品bridion小鼠最大不死剂量为2000mg/kg，给予本发明化合物CD-8、CD-10、CD-19、CD-23、CD-28、CD-30或CD-32的剂量为4000mg/kg时，小鼠仍正常，说明本发明化合物的安全剂量提高了一倍，用药安全性高。 

Claims (5)

1.一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精，其特征在于，具有通式（Ⅰ）的结构：
Figure FDA00002224659500011
其中：a是0，1，2，3，4，5，6，7或8中的一个；
b是1，2，3，4，5，6，7，8或9中的一个；
a+b是6，7，8或9中的一个；
f是0、1或2中的一个；
R1是（C1-C6）亚烷基，任选被1至2个CH3基团、1至2个OH基团或（CH2）v-亚苯基-（CH2）k-取代，其中v是0、1、2、3或4中的一个，k是0、1、2、3或4中的一个；
R2、R3是-H、甲酰基、乙酰基、甲基、乙基、乙酸基、苄氧羰酰基、叔丁氧羰酰基、芴甲氧羰酰基、-CH2COOM、羟苯基中的一个，取代基可相同或不同；
M是-H、NH4或碱金属离子。
2.根据权利要求1所述的一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精，其特征在于，所述的6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅰ）当f为0时，为6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精，具有式（Ⅱ）的结构：
Figure FDA00002224659500021
所述的6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅰ）当f为1时，为6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精，具有式（Ⅲ）的结构：
Figure FDA00002224659500022
所述的6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅰ）当f为2时，为6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精，具有式（Ⅳ）的结构：
所述化合物（II）、（Ⅲ）和(Ⅳ)中：a、b、R1、R2、R3、M如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精的制备方法，其特征在于，6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精（II）通过以下步骤实现：氨基酸衍生物（2）在碱存在下与卤代环糊精（1）缩合得到6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精（II）；
反应式为：
其中：a、b、R1、R2、R3、M如权利要求1所述。
4.根据权利要求2所述的一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精的制备方法，其特征在于，6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅲ）和6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅳ）通过以下步骤实现：6-脱氧硫醚α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅱ）通过氧化反应，得到6-脱氧亚砜基α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅲ），（Ⅲ）进一步氧化得到6-脱氧砜基α-氨基酸衍生物环糊精（Ⅳ），反应式为：
其中a、b、R1、R2、R3、M如权利要求1所述，
所述氧化反应所用的氧化剂为过氧酸盐或有机过氧化物，选用过氧化硫酸、H2O2、KClO4、H2SO4、KMnO4、Na2O2或K2O2中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的一种6-脱氧α-氨基酸衍生物环糊精在制备肌松拮抗作用药物中的应用。
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