CN101864003A - 一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，是将巯基化合物的钠盐与反应完全的卤代环糊精反应液直接缩合，一步法合成得到6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物。本发明方法操作简单，设计合理，反应条件温和，有利于工业化生产。

Description

一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于化工制药领域，涉及一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法。
技术背景
1980年Fujita.K.在Tetr.Lett.首次报道合成了单取代的2-羟基乙基硫代环糊精，1993年Ling.C.和Darry.R.报道合成了全取代的2-羟基乙基硫代环糊精，其结构式为：
Figure BSA00000156671200011
1986年Tubashi，I.在J.A.C.S.上报道合成了邻羧基苯基硫代环糊精；1995年Guillo，F.报道合成了羧基甲基硫代环糊精；1996年Baer，H.H.和Santoyo-Gonzalez，F.制备了2，3-二羟基丙硫代环糊精。其结构式为：
Figure BSA00000156671200012
B＝HOOCCH2；PhCOOH；HOCH2(HO)CHCH2；
专利CN1402737报道了类似的化合物的制备，其化学结构为式(II)：
Figure BSA00000156671200013
其中m是0至7、n是1至8和m+n＝7或8；
R是(C1-C6)亚烷基，任选被1至3个OH基团或(CH2)r-亚苯基-(CH2)t-取代；
r和t各自独立地是0至4；
X1是COOH、CONHR6、NHCOR7、SO2OH、PO(OH)2、O(CH2-CH2-O)u-H、OH或四唑-5-基；
R6是氢、(C1-3)烷基；
R7是羧基苯基；
u是1至3中。
专利CN101591402中报道了6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的结构及其制备方法，但该方法为先合成出卤代环糊精，然后将巯基化合物在碱存在下与卤代环糊精缩合而得到6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，通过以下步骤实现：将三苯基膦溶解在干燥的有机溶剂中，加入卤化试剂，并有热放出，然后加入干燥的环糊精，混合物加热并保持24-36小时，冷却混合物至-5℃～-10℃之间，在搅拌的条件下分批加入碱，加完后继续搅拌至不再冒泡，直接将该含有卤代环糊精(a)的反应液加入到巯基化合物(b)钠盐的反应液中，将反应液温度逐渐升至50-70℃并保持12-24小时，冷却后，加入冰醋酸调PH值为2-3，再将反应液倒入丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得目的化合物6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物(I)；
反应式为：
Figure BSA00000156671200021
其中m是0，1，2，3，4，5，6，7，8中的一个；
    n是1，1，2，3，4，5，6，7，8，9中的一个；
    m+n是6，7，8或9中的一个；
R1是Cl、Br、I中的一个；
R2是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、C(CH3)3或C6H5中的一个；
R3是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH3(CH3)CH、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH3SCH2CH2或H2NC(O)CH2中的一个。
本发明还提供了巯基化合物(b)钠盐的合成方法，通过以下步骤实现：称取巯基化合物(b)，并量取干燥的有机溶剂加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠，氩气保护，搅拌，温度控制在-5℃～-10℃，加完后继续搅拌30min，再转入0-5℃左右反应至无气泡冒出，即得含有巯基化合物(b)钠盐的反应液，待用。
所述的卤化试剂选用氯素、溴素、碘；
所述的三苯基磷∶卤化试剂∶环糊精∶碱的摩尔比为1∶1.04-1.046∶0.05-0.056∶1.644-1.65；
所述的混合物加热的温度为50-70℃；
所述的碱选用氢化钠、氢化钾、氨基钠、氨基钾、醇钠或醇钾中的一种，优选氢化钠；
所述的巯基化合物(b)与氢化钠的摩尔比为1∶2-2.5。
所述的有机溶剂选用DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、THF(四氢呋喃)和DMSO(二甲基亚砜)。优选DMF(N，N-二甲基甲酰胺)做为反应溶剂。
本发明应用新方法合成6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物，具有方法操作简单，反应条件温和的优点，有利于工业化生产。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但不是用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸钠盐的合成
Figure BSA00000156671200031
称取N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸26.22g(175.79mmol)，量取干燥过的DMF150ml，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠(60％)17.58g(439.47mmol)(用时约1h)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌30min，再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，补加10mlDMF，反应液待用。
实施例2
Figure BSA00000156671200041
将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.53g，143.8mmol)并有热放出.然后加入干燥的γ-环糊精(10g，7.71mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.08g(226.88mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸钠的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物1。
产物1在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.33(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，s，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。
实施例3N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸钠盐的合成
Figure BSA00000156671200042
称取N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸25.6g(156.86mmol)，量取干燥过的DMF160ml，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠(60％)14.43g(360.79mmol)(用时约1h)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌30min，再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，补加10mlDMF，反应液待用。
将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.32g，143mmol)并有热放出.然后加入干燥的γ-环糊精(8.92g，6.88mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.04g(226.05mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸钠的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物2。
产物2在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.48(CH3，d，3H)、2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(2CH，m，2H)、3.65(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，d，2H)、4.19(CH，s，H)、5.03(CH，s，H)ppm。
实施例5 N-(2-巯基苯甲酰基)-甘氨酸钠盐的合成
Figure BSA00000156671200052
称取N-(2-巯基苯甲酰基)-甘氨酸38.83g(172.37mmol)，量取干燥过的DMF170ml，加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠(60％)16.55g(413.68mmol)(用时约1h)，氩气保护，机械搅拌，温度控制在-5℃以下，加完后继续搅拌30min，再转入5℃左右反应至无气泡冒出(约需2～3h)，搅拌过程中反应液会变粘稠，补加10mlDMF，反应液待用。
实施例6
Figure BSA00000156671200061
将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(70ml)中.在10分钟内加入碘(36.5g，143.7mmol)并有热放出.然后加入干燥的γ-环糊精(9.81g，7.56mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.04g(226.05mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基苯甲酰基)-甘氨酸钠的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物3。
产物3在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69，2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.73(2CH，d，2H)、4.14(CH2，s，2H)、4.19(CH，m，H)、4.76(CH，s，H)、5.03(CH，s，H)、7.06(2CH，d，2H)、7.25(CH，m，H)、7.34(2CH，t，2H)ppm。
实施例7
将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.5g，143.8mmol)并有热放出.然后加入干燥的α-环糊精(7.5g，7.71mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.04g(226.05mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基乙酰基)-甘氨酸钠(138.78mmol)的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物4。
产物4在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(CH，m，H)、3.33(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，s，2H)、4.19(CH，m，H)、5.03(CH，s，H)ppm。
Figure BSA00000156671200071
将三苯基膦(36.06g，137.5mmol)搅拌溶解在干燥的DMF(60ml)中.在10分钟内加入碘(36.36g，143.14mmol)并有热放出.然后加入干燥的β-环糊精(7.81g，6.88mmol)，混合物加热70℃并保持24小时.冷却混合物至-5℃以下，在搅拌的条件下分批加入NaH(60％)9.05g(226.19mmol)，加完后继续搅拌至不再冒泡。淀粉指示剂检测无单质碘，直接将该反应液加入到N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸钠(137.6mmol)的反应液中，将反应液温度逐渐升至70℃并保持12小时。冷却后，加入冰醋酸调PH至2-3，再将反应液倒入1000ml丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得产物5。
产物5在重水中(D2O)的’H核磁共振谱：δ1.48(CH3，d，3H)、2.69；2.44(CH2，m，2H)、3.02(2CH，m，2H)、3.65(CH2，s，2H)、3.73(2CH，m，2H)、4.14(CH2，d，2H)、4.19(CH，s，H)、5.03(CH，s，H)ppm。

Claims (8)

1.一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，通过以下步骤实现：将三苯基膦溶解在干燥的有机溶剂中，加入卤化试剂，并有热放出，然后加入干燥的环糊精，混合物加热并保持24-36小时，冷却混合物至-5℃～-10℃，在搅拌的条件下分批加入碱，加完后继续搅拌至不再冒泡，直接将该含有卤代环糊精(a)的反应液加入到巯基化合物(b)钠盐的反应液中，将反应液温度逐渐升至50-70℃并保持12-24小时，冷却后，加入冰醋酸调PH值为2-3，再将反应液倒入丙酮中搅拌，过滤，再用丙酮洗涤后干燥得目的化合物6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物(I)；
反应式为：
Figure FSA00000156671100011
其中m是0，1，2，3，4，5，6，7，8中的一个；
    n是1，1，2，3，4，5，6，7，8，9中的一个；
    m+n是6，7，8或9中的一个；
    R1是Cl、Br、I中的一个；
R2是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、(CH2)3CH3、C(CH3)3或C6H5中的一个；
R3是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH3(CH3)CH、CH2CH(CH3)2、CH2C6H5、CH3SCH2CH2或H2NC(O)CH2中的一个。
2.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，巯基化合物(b)钠盐的合成方法，通过以下步骤实现：称取巯基化合物(b)，并量取干燥的有机溶剂加入到干燥的三口烧瓶中，搅拌，冷浴下分批缓慢加入氢化钠，氩气保护，搅拌，温度控制在-5℃～-10℃，加完后继续搅拌30min，再转入0-5℃反应至无气泡冒出，即得含有巯基化合物(b)钠盐的反应液，待用。
3.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的卤化试剂选用氯素、溴素、碘。
4.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的三苯基磷：卤化试剂∶环糊精∶碱的摩尔比为1∶1.04-1.046∶0.05-0.056∶1.644-1.65。
5.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的混合物加热的温度为50-70℃。
6.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的加入的碱选用氢化钠或钾，氨基钠或钾，醇钠或钾。
7.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的巯基化合物(b)与氢化钠的摩尔比为1∶2-2.5。
8.根据权利要求1所述的一种6-脱氧硫醚氨基酸环糊精衍生物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜。
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