ES2915423T3 - Proceso de preparación de sugammadex - Google Patents
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Abstract
Un proceso de síntesis de sugammadex que comprende las etapas de: a. Sustituir los grupos hidroxilo primarios de la γ-ciclodextrina por halógeno dando el compuesto de 6-per-desoxi- 6-per-halo-γ-ciclodextrina correspondiente de la fórmula (3) **(Ver fórmula)** en donde X es F, Br, I b. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (3) con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de una base de sodio y DMSO.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso de preparación de sugammadex
La invención se refiere a un novedoso proceso de preparación del producto farmacéutico sugammadex.
Visión general del estado de la técnica
Sugammadex, es decir, 5-ciclooctaquis-(1^4H6-S-(2-carboxietil)-6-tio-alfa-D-glucopiranosilo] de la fórmula (1)
es una Y-ciclodextrina modificada.
Sugammadex es el primer agente selectivo de unión a relajantes para la inversión del bloqueo neuromuscular por el agente rocuronio o vecuronio en anestesia general. Fue autorizado en 2008 por la EMEA. Se comercializa en forma de una disolución estéril para inyección intravenosa con la marca comercial Bridion®.
Sugammadex fue desvelado por primera vez en el documento de patente WO20001040316.
El documento de patente WO20001040316 desvela un proceso para la preparación de sugammadex como se representa a continuación
La primera etapa implica la preparación in situ de un reactivo de Vilsmeier-Haack mediante la reacción de dimetilformamida (DMF), trifenilfosfina (PPhb) y yodo para formar una Y-ciclodextrina activada. El óxido de trifenilfosfina se forma como un subproducto de la primera etapa. La retirada de este subproducto de la mezcla de reacción es muy difícil. Este subproducto reaccionará en la segunda etapa formando la impureza de la fórmula (2)
La segunda etapa implica la reacción de la Y-ciclodextrina funcionalizada con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de NaH, que es peligroso, y en presencia de DMF, que es tóxico, dando sugammadex. Además, el rendimiento de la reacción es bajo (43 %).
El documento de patente WO2012025937 describe la primera etapa de la síntesis usando reactivos diferentes de los del documento de patente WO20001040316. Según el solicitante, el uso de PX5 o PX3, donde X es F, Cl, Br, I en lugar de PPh3/I2, da mejor rendimiento y pureza del producto de la etapa 1. El uso de PX5 y PX3 no es deseable debido a su toxicidad; además, estos compuestos son corrosivos y producen humos, lo que dificulta su manipulación a gran escala.
El documento de patente WO2014125501 desvela la preparación de sugammadex que implica el uso de alcóxidos de metal alcalino en la segunda etapa en lugar de NaH. Estos alcóxidos son inflamables y, por lo tanto, es difícil trabajar con ellos.
Por lo tanto, existe la necesidad de un proceso mejorado y eficiente para la preparación de sugammadex.
Breve descripción de la presente invención
El objeto de la presente invención es una novedosa ruta de síntesis hacia sugammadex.
La invención proporciona un proceso de síntesis de sugammadex que comprende las etapas de:
a) Sustituir los grupos hidroxilo primarios de la Y-ciclodextrina por halógeno dando el compuesto de 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina correspondiente de la fórmula (3)
en donde X es F, Cl, Br, I;
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (3) con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de una base de sodio y DMSO.
Descripción detallada de la presente invención
La presente invención proporciona una vía alternativa para la preparación de sugammadex de la fórmula (1) basada en emplear DMSO y una base de sodio metálico.
La invención proporciona un proceso de síntesis de sugammadex que comprende las etapas de:
a. Sustituir los grupos hidroxilo primarios de la Y-ciclodextrina por halógeno dando el compuesto de 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina correspondiente de la fórmula (3)
en donde X es F, Cl, Br, I;
b. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (3) con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de una base de sodio y DMSO.
El material de partida de la etapa a) es la Y-ciclodextrina. Esta ciclodextrina está disponible comercialmente.
La primera etapa del proceso de la presente invención incluye proporcionar el compuesto de la fórmula (3). Este compuesto se puede obtener sustituyendo los grupos hidroxilo primarios de la Y-ciclodextrina con un grupo halógeno usando un reactivo de Vilsmeier-Haack (4)
en donde X es F, Cl, Br, I, más preferentemente X es Br.
El reactivo de Vilsmeier-Haack se puede formar de diferentes formas, por ejemplo, usando PX3 o PX5 y DMF o PPh3/C6H5NMe3X3 y DMF. En donde X es F, Cl, Br, I, más preferentemente X es Br.
En una realización preferida, el reactivo de Vilsmeier-Haack se forma según el Esquema 1
en donde X es F, Cl, Br, I, más preferentemente X es Br
El reactivo de Vilsmeier-Haack se puede preparar in situ o antes de la reacción con Y-ciclodextrina sin proteger. En una realización preferida, el reactivo de Vilsmeier-Haack se prepara y se lava con N,N-dimetilformamida fría antes de la reacción con Y-ciclodextrina sin proteger. De esta forma, se puede retirar una porción significativa del óxido de trifenilfosfina antes de la reacción con Y-ciclodextrina, por lo que se reduce el esfuerzo posterior requerido para retirar este subproducto persistente y evitar la formación de la impureza (2).
El reactivo de Vilsmeier-Haack recién preparado se suspende en DMF y se añade Y-ciclodextrina. Es importante que la reacción se haga en condiciones secas para evitar las impurezas, por lo tanto la Y-ciclodextrina se seca, por ejemplo a vacío, antes de ser usada. También se debe secar el disolvente de DMF.
Para obtener una reacción completa se usan normalmente al menos 16 equivalentes del reactivo de Vilsmeier-Haack.
La suspensión resultante se calienta. Una temperatura adecuada es una temperatura de reacción desde 40 hasta 60 °C, más preferentemente desde 45 hasta 55 °C. A este intervalo de temperaturas, el rendimiento y la pureza son óptimos. Si la temperatura es demasiado alta, por ejemplo superior a 70 °C, tiene lugar la degradación.
El tiempo de reacción puede variar desde 6 hasta 24 horas. En una realización preferida, el tiempo de reacción es entre 15 y 20 horas. Después de este tiempo se usa una base fuerte para llevar la mezcla de reacción a pH básico. Sin establecer limitaciones, una base adecuada es metóxido de sodio. Un pH adecuado es desde 9 hasta 10. Alternativamente, la mezcla de reacción se puede concentrar antes de añadir la base fuerte.
Después del procesamiento, precipita el compuesto deseado de la fórmula (3). Opcionalmente, el compuesto de la fórmula (3) se puede purificar aún más por recristalización o ser lavado con un disolvente orgánico, tal como metanol, diclorometano o acetona. Un disolvente orgánico preferido que se va a usar en la recristalización es metanol.
Sin embargo, se descubrió que no era posible retirar los haluros sustituidos inferiores mediante lavado. La generación de haluros sustituidos inferiores se previene finalizando la reacción de sustitución en la medida de lo posible. En el supuesto caso de que la sustitución no finalice, la adición de reactivo de Vilsmeier-Haack adicional pueden seguir aun impulsando la reacción.
En la segunda etapa del proceso de la presente invención, el compuesto de la fórmula (3) se convierte en sugammadex en presencia de una base de sodio y DMSO.
En el estado de la técnica, la segunda etapa se realizó en DMF (dimetilformamida), que es un disolvente tóxico que causa defectos congénitos. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la reacción se puede realizar en DMSO (sulfóxido de dimetilo), que no es peligroso.
La Y-ciclodextrina tiene 8 grupos hidroxilo primarios (grupos unidos a un CH2-) y 16 grupos hidroxilo secundarios (grupos unidos a un CHR-), en la presente invención los 8 grupos hidroxilo primarios se sustituyen para formar sugammadex. La síntesis de sugammadex es complicada por el hecho de que requiere la conversión completa de ocho grupos funcionales idénticos por molécula, que da lugar a altos niveles de impurezas. La mayoría de estas impurezas son Y-ciclodextrinas estructuralmente relacionadas y tienen características fisicoquímicas y pesos moleculares comparables a los de la sustancia activa. Esto explica por qué las impurezas estructuralmente relacionadas son difíciles de identificar completamente y de retirar de la sustancia activa. Los inventores han encontrado que cuando los grupos hidroxilo primarios de la Y-ciclodextrina se sustituyen con un halógeno, preferentemente Br, y reacción aún más con DMSO en presencia de base de sodio, el rendimiento hacia el sugammadex final aumenta hasta por encima del 95 %. Conseguir un mayor rendimiento final es muy importante debido a las dificultades de purificación antes mencionadas. Además, de esta forma se evita el uso de DMF que no es peligrosa.
En la segunda etapa de la reacción se disuelve 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina en DMSO, se añade ácido 3-mercaptopropiónico, seguido de la adición de una base de sodio.
Otra opción es añadir la base de sodio al ácido 3-mercaptopropiónico. A la disolución resultante se añade 6-perdesoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina disuelta en DMSO. Esta última opción es la preferida debido a que existe un exceso de reactivo durante la adición de 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina, y de esta forma se minimizan las impurezas.
Una base de sodio adecuada para realizar la segunda etapa es, sin limitaciones, NaOH, NaH y Na2CO3. Una base preferida es NaOH acuoso. Preferentemente, la concentración de NaOH es desde 2 hasta 9 M, más preferentemente desde 3 hasta 7 M, incluso más preferentemente 5 M. Cuando la concentración de NaOH(ac) es superior a 10 M, puede ocurrir la epimerización. Cuando las concentraciones de NaOH(ac) son inferiores a 1 M, el producto final puede no ser completamente sustituido.
Preferentemente se añaden 8-20 equivalentes de ácido 3-mercaptopropiónico, más preferentemente se añaden 8 a 15 equivalentes de ácido 3-mercaptopropiónico, lo más preferentemente 9 a 12, incluso más preferentemente se añaden 10 equivalentes de ácido.
En el caso de la base de sodio, cuando se añadieron menos de 21 equivalentes, la impureza de éster interna (compuesto de fórmula (5)) fue sustancialmente mayor
Por lo tanto, se añaden más de 21 equivalentes, preferentemente 25 a 45 equivalentes, más preferentemente 25 a 35 equivalentes, de base de sodio, se añaden más preferentemente 27 a 32, incluso más preferentemente 30 equivalentes.
En el caso de que el ácido 3-mercaptopropiónico se añada a la 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina, seguido de la adición de la base, la velocidad y la temperatura de adición de la base de sodio son importantes para la composición del producto aislado final. En caso de que la mezcla de reacción se caliente antes de la adición de la base de sodio, el producto aislado muestra un contenido bastante bajo de sugammadex, pero una cantidad relativamente grande
del compuesto 5. Los mejores resultados se obtuvieron cuando se añadió hidróxido sódico acuoso a temperatura ambiente, justo antes del calentamiento.
En una realización preferida, la base de sodio se añade durante un periodo de al menos 8 minutos, en una realización más preferida la base de sodio se añade a temperatura ambiente, justo antes del calentamiento durante un periodo entre 8 y 40 minutos. Si la base de sodio se añade rápido (en menos de 3 minutos), la conversión puede no ser completa. Por otra parte, la duración del tiempo de adición hasta 40 minutos no mostró ningún cambio en la conversión y la composición del producto aislado, en comparación con menores temperaturas.
En el estado de la técnica, la reacción de 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina para dar sugammadex se realizó a temperaturas de aproximadamente 70 °C. Normalmente, cuando la temperatura de una reacción aumenta, se obtienen más impurezas, pero se logran tiempos más cortos. Los inventores han descubierto sorprendentemente que cuando se usa DMSO y una base de sodio, preferentemente NaOH, la reacción tiene lugar a temperaturas más bajas (entre 30 y 65 °C) y en tiempo más corto (alrededor 2 horas) que lo que se describe en el estado de la técnica. El tiempo de reacción más corto en el estado de la técnica fue 12 horas (documento de patente WO2012025937). En una realización preferida, la etapa b de la mezcla de reacción se calienta desde 30 hasta 70 °C, más preferentemente desde 35 hasta 65 °C, incluso más preferentemente desde 40 hasta 60 °C, lo más preferido entre 40 y 55 °C.
Después de finalizar la reacción, el sugammadex en bruto se puede purificar para retirar las impurezas no relacionadas con sugammadex, como DMSO, ácido 3-mercaptopropiónico y el disulfuro del mismo (formado durante la síntesis). El lavado del sólido en bruto aislado por, por ejemplo, metanol o etanol no parece suficiente para retirar estas impurezas completamente. Se pueden usar diferentes formas para purificar sugammadex, por ejemplo, usando celda de ultrafiltración con agitación, membranas o por cristalización o precipitación.
Preferentemente, se usan cristalización o precipitación. En una realización preferida, se añade metanol al sugammadex en bruto, seguido de la adición de etanol. La adición de metanol permite que precipiten cristales finos de sugammadex y la adición de etanol da un sólido no pegajoso libre de impurezas no relacionadas con sugammadex. En otra realización preferida, se añade agua hasta la disolución completa, seguido de la adición de uno o más disolventes orgánicos, en donde uno de los disolventes orgánicos es miscible con agua. Cuando se añade agua, se disuelve la mezcla de reacción completa, lo que permite una mejor homogeneidad. A partir de aquí, se añaden uno o más disolventes orgánicos y disminuye la temperatura hasta -5-15 °C, preferentemente 0-10 °C, lo más preferentemente 0-5 °C, para obtener sugammadex sólido. Disolventes orgánicos que se pueden usar según esta etapa de la invención son DMSO, alcoholes (tales como etanol, metanol o isopropanol), acetona, tolueno o mezcla de los mismos. Los disolventes preferidos son DMSO o alcoholes (tal como etanol, metanol o isopropanol). El sugammadex sólido obtenido se puede purificar aún más, por ejemplo, por recristalización o por formación del ácido libre de sugammadex (compuesto 6), seguido de la formación de la sal de sodio correspondiente, sugammadex.
En una realización preferida de la presente invención, se hace reaccionar Y-ciclodextrina con PPh3, Br2 y DMF a una temperatura de reacción entre 40 y 60 °C para obtener 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextrina, que se disuelve en DMSO y se añade a una disolución de ácido 3-mercaptopropiónico en NaOH acuoso. La mezcla de reacción se calienta hasta una temperatura entre 40 y 60 °C. Después de que finalice la reacción, se añade agua hasta la disolución de la mezcla de reacción, seguido de la adición de DMSo o alcoholes. A partir de aquí, se añaden uno o más disolventes orgánicos y la temperatura se reduce hasta 0-5 °C para obtener sugammadex sólido.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar el alcance de la presente invención pero no limitarlo a ellos.
Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis del reactivo de Vilsmeier-Haack
Se disolvió trifenilfosfina (22,5 g, 86 mmoles) en W,A/-dimetilformamida (100 ml). La disolución se enfrió con un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota bromo (4,60 ml, 90 mmoles) durante 10 minutos. La suspensión se agitó durante 1 hora en agua con hielo. El sólido se aisló por filtración bajo nitrógeno y se lavó con W,W-dimetilformamida fría. Se usó inmediatamente el reactivo de Vilsmeier-Haack aislado (sólido blanco ligeramente amarillento) en la
reacción con Y-ciclodextrina.
Ejemplo 2
Síntesis de 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextrina
Se suspendió la cantidad total de reactivo de Vilsmeier-Haack recién preparado del Ejemplo 1 en N,N-dimetilformamida (75 ml). Se añadió Y-ciclodextrina (5 g, 3,85 mmoles) (se secó durante la noche a vacío a 80 °C). Se calentó la suspensión amarilla resultante hasta 50 °C (=Tbaño de aceite) y se mantuvo a esta temperatura. Después de 20 horas, se dejó que se enfriara la disolución amarilla hasta temperatura ambiente. La disolución se enfrió con un baño de agua con hielo. Se añadió metanolato de sodio, 30 % en peso en metanol, hasta pH=9-10. En total, se necesitaron 12 ml. La disolución amarilla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El sólido/aceite ligeramente amarillo se enfrió con un baño de agua con hielo y se añadió agua (75 ml). La suspensión se agitó durante la noche a 4 °C. El sólido se aisló por filtración y se lavó con agua (20 ml) y metanol (3 x 25 ml).
El sólido se secó durante la noche a vacío a 40 °C.
Producto aislado: 6,84 g (99 %) de sólido blanco (blanquecino)
RMN: confirmó la estructura esperada
Ejemplo 3
Síntesis de sugammadex
Se disolvió 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextrina (200 mg, 0,111 mmoles) del Ejemplo 2 en sulfóxido de dimetilo (4 ml). Se añadió ácido 3-mercaptopropiónico (99 pl, 1,138 mmoles). Se añadió gota a gota hidróxido sódico (667 pl, 3,34 mmoles), 5 M en agua, durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó hasta 50 °C (=Tbaño de aceite). La mezcla de reacción se mantuvo a 50 °C (=Tbaño de aceite). El progreso de la reacción se monitorizó con HPLC.
Después de 2 horas a 50 °C, se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió etanol (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. El sólido se aisló por filtración y se lavó con etanol (5 ml). El sólido se transfirió a un matraz de 50 ml. Se lavó el filtro con agua (2 ml). Este líquido se añadió al sólido en el matraz de 50 ml, dando como resultado una disolución transparente. A la disolución se añadió metanol (10 ml). La suspensión se agitó durante 5 minutos. Se añadió etanol (5 ml) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
El sólido se aisló por filtración y se lavó con etanol (10 ml).
El sólido se secó durante 6 días a vacío a 60 °C.3
Sólido aislado: 236 mg (98 %) de sólido blanco (blanquecino)
HPLC: 88,4 % de pureza
RMN: confirmó la estructura esperada
Síntesis de sugammadex
Ejemplo 4
Se suspendió 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextrina (5 g, 2,78 mmoles) del Ejemplo 2 en sulfóxido de dimetilo (40 ml) y se agitó a 25 °C hasta la disolución completa. Se enfrió hidróxido sódico (16 ml, 81 mmoles), 5 M en agua, en un baño de agua con hielo. A esta de disolución acuosa de NaOH se añadió gota a gota ácido 3-mercaptopropanoico (3,63, 41,7 mmoles) durante 10 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 10 °C. La mezcla se calentó hasta 40 °C, seguido de la adición de disolución de 6-per-desoxi-6-perbromo-Y-ciclodextrina en DMSO. La mezcla se calentó a 45 - 50 °C durante 3 horas. A la mezcla se añadió lentamente 28 ml de agua, seguido de 10 ml de DMSO. La mezcla se enfrió hasta 0 - 5 °C, se agitó durante 30 min y se filtró. La torta de filtración se lavó con acetona fría y el producto se secó a temperatura ambiente proporcionando sugammadex con casi el 100 % de rendimiento.
Ejemplo 5
Se suspendió 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextrina (1 g, 0,56 mmoles) del Ejemplo 2 en sulfóxido de dimetilo (8 ml) y se agitó a 25 °C hasta la disolución completa. Se enfrió disolución de hidróxido sódico 5 M en agua (3,22 ml, 16,11 mmoles) en un baño de agua con hielo. A esta de disolución acuosa de NaOH se añadió gota a gota ácido 3-mercaptopropanoico (0,73 ml, 8,33 mmoles) durante 10 minutos. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 10 °C. Se añadió disolución de 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextrina en sulfóxido de dimetilo y la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 20 °C. Entonces se calentó la mezcla hasta 45 - 50 °C. Tan pronto como se alcanzó la temperatura de la mezcla, se añadió agua (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 45 - 50 °C. A la mezcla se añadió sulfóxido de dimetilo (4 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 - 5 °C, se agitó durante 30 min y se filtró. La torta de filtración se lavó con acetona fría y el producto se secó a temperatura ambiente proporcionando sugammadex con casi el 100 % de rendimiento.
Claims (15)
1. Un proceso de síntesis de sugammadex que comprende las etapas de:
a. Sustituir los grupos hidroxilo primarios de la Y-ciclodextrina por halógeno dando el compuesto de 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina correspondiente de la fórmula (3)
en donde X es F, Br, I
b. hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (3) con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de una base de sodio y DMSO.
2. El proceso según la reivindicación 1, en donde la base de sodio es hidróxido sódico acuoso.
3. El proceso según la reivindicación 2, en donde el hidróxido sódico acuoso se usa en una concentración desde 3 hasta 7 molar.
4. El proceso de la reivindicación 1, en donde se usan 8 a 15 equivalentes de ácido 3-mercaptopropiónico.
5. El proceso de las reivindicaciones anteriores, en donde se usan desde 25 hasta 35 equivalentes de base de sodio.
6. El proceso según las reivindicaciones 1 a 5, en donde X es Br.
7. El proceso según las reivindicaciones anteriores, en donde la base de la etapa b) se añade durante un periodo de al menos 8 min.
8. El proceso según las reivindicaciones anteriores, en donde la base de sodio de la etapa b) se añade al ácido 3-mercaptopropiónico y a la disolución resultante se añade 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina en DMSO.
9. El proceso según las reivindicaciones 1 a 7, en donde se disuelve 6-per-desoxi-6-per-halo-Y-ciclodextrina en DMSO, se añade ácido 3-mercaptopropiónico, seguido de la adición de la base de la etapa b).
10. El proceso según las reivindicaciones anteriores, en donde la temperatura de reacción de la etapa b) es desde 30 hasta 70 °C.
11. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde se precipita sugammadex añadiendo posteriormente metanol y etanol.
12. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde se aísla sugammadex
a) añadiendo agua hasta la disolución completa, seguido de la adición de uno o más disolventes orgánicos, en donde uno de los disolventes orgánicos es miscible con agua, y
b) disminuyendo la temperatura de la mezcla hasta 0-10 °C para obtener sugammadex sólido.
13. El proceso según la reivindicación 12, donde el disolvente orgánico es DMSO.
14. El proceso según la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (3) se ha sintetizado haciendo reaccionar Y-ciclodextrina con PPh3, X2 y DMF, en donde X es Br, I.
15. El proceso según la reivindicación 14, en donde X es Br.
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