CN111615522B - 用于合成环糊精衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于合成舒更葡糖或其盐的改进的方法，涉及通过所述方法获得的具有高纯度的舒更葡糖或其盐，并且涉及包含所述高纯度舒更葡糖或其盐的药物组合物。

Description

用于合成环糊精衍生物的方法
技术领域
本发明涉及用于合成6-全脱氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-环糊精或其盐的改进的方法。
背景技术
舒更葡糖(Sugammadex)是6-全脱氧-6-全(2-羧乙基)硫代-γ-环糊精的国际通用非专利名称(INN)，并且具有C72H112O48S8的经验式和2002.18g/mol的分子量。
舒更葡糖(化合物I)的八纳盐，在下文中被称为舒更葡糖纳，在逆转由罗库溴铵(rocuronium)或维库溴铵(vecuronium)引起的神经肌肉阻滞方面有治疗用处。在欧洲和美国，舒更葡糖纳以BridionTM的名称市售。
Figure BDA0002572750160000011
舒更葡糖最早是在美国专利号RE44,733中描述的。具体地，此专利的实施例4公开了用干燥的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在氢化钠的存在下3-巯基丙酸和6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精之间的反应。在后处理(work-up)后，分离舒更葡糖纳，产率是43％。6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的制备在此专利的实施例3中进行了公开并且涉及在三苯基膦(PPh3)和N,N-二甲基甲酰胺的存在下γ-环糊精与碘的反应。此过程势必(entails)形成三苯基氧化膦作为副产物。三苯基氧化膦的去除非常困难，因为其易溶于大多数的有机溶剂中并且很难从终产物中分离，因此需要反复地用水和丙酮洗涤并导致终产物的产率方面的不一致。
美国专利号9,120,876的实施例2公开了通过在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中，在氢化钠的存在下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与巯基丙酸进行反应来制备舒更葡糖纳。描述了层析纯化以获得纯的舒更葡糖纳(产率60％)。在此情况下，中间体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的制备涉及使用五氯化磷与N,N-二甲基甲酰胺(参见实施例1)。五氯化磷的使用是不期望的，因为它有毒性。
这两种过程涉及氢化钠的使用和舒更葡糖纳的层析纯化，两者在工业操作上都不是很便捷。氢化钠很难操控，因为其能在空气中引燃，尤其与水接触后释放也易燃的氢气。因此，在实践中，将氢化钠作为分散体分配在油中；通常是作为矿物油中的60％氢化钠(w/w)的混合物。利用在油中的此种分散使反应完成之后的过程的后处理变得复杂。
WO 2014/125501 A1的实施例2公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在甲醇钠的存在下6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。此粗质物质用活性炭(20％w/w)进行处理并从水和甲醇的混合物中结晶，而不是用色谱进行纯化。尽管甲醇钠比氢化钠容易操控，但是甲醇钠具有高腐蚀性且易水解，使得对其操控还需要特别的谨慎和防范。此外，出于环境原因，在工业规模上使用大量活性炭是不期望的，因为大量的饱和碳会作为残留物产生。
WO 2016/194001 A1的实施例4公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在氨基钠的存在下6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。通过制备型HPLC方法来纯化此粗质物。WO 2016/194001 A1的实施例5公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在氨基钠的存在下6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。此粗质物质用木炭进行处理并从水和甲醇的混合物中结晶。WO 2016/194001A1的实施例6公开了在N,N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钠的存在下6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的反应，从而得到粗质舒更葡糖纳。此粗质物在水中用活性炭进行处理并从甲醇和水的混合物中重结晶。在此情况下，通过使γ-环糊精与光气(参见实施例1)或乙二酰氯(参见实施例2和3)反应来产生中间体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。WO2016/194001 A1教导了按照此专利申请中公开的方法，需要制备型HPLC方法以获得更高纯度的舒更葡糖纳。此制备型HPLC方法将无法在工业规模上适用。
CN 106749771 A公开了舒更葡糖纳的几种制备，其中在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中，在碱(如氢氧化钠、叔丁醇纳、碳酸钠、碳酸氢钠或甲醇钠)的存在下中间体6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应。CN 106749771 A的实施例1公开了舒更葡糖纳的制备，其中在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺中，在氢氧化钠的存在下中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应。提供了62％至83％的产率。未提供所获得的粗质舒更葡糖纳的纯度。
WO 2017/084401 A1的实施例5-10公开了用干燥的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在氢化钠的存在下使6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。在实施例11-21中，粗质舒更葡糖纳用大量的至少20％w/w的木炭和/或氧化铝进行处理并从水和甲醇或乙醇的混合物中重结晶。
WO 2017/089966 A1的实施例7公开了用二甲基亚砜作为溶剂，在叔丁醇纳的存在下通过使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。通过超滤来纯化粗质舒更葡糖纳，超滤是一种在工业规模上不便捷的纯化技术。WO 2017/089966 A1的实施例8公开了用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在氢化钠的存在下通过使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。通过硅胶和使用Sephadex G-25柱的尺寸排阻层析来纯化粗质舒更葡糖纳。所使用的两种纯化方法在工业规模上都是不便捷的。
WO 2017/144734 A2公开了用二甲基亚砜作为溶剂，在氢氧化钠的存在下使6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。实施例3描述了所获得的舒更葡糖纳具有88.4％的纯度(HPLC)。
WO 2017/163165 A1公开了在二甲基亚砜中，在不存在碱的情况下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的二钠盐反应来制备舒更葡糖纳(实施例4-6)。通过在四氢呋喃中使3-巯基丙酸与氢氧化钠反应来制备3-巯基丙酸的二钠盐(实施例3)。然后将所得的3-巯基丙酸的二钠盐分离并通过在四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的混合物中打浆(slurrying)来进一步纯化(实施例3)。所获得的3-巯基丙酸的二钠盐具有按面积％HPLC计97％的纯度。WO 2017/163165 A1指出在6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精和3-巯基丙酸之间进行的取代反应期间，过量的碱的存在产生了不需要的杂质，该杂质很难从反应混合物中去除。实施例6公开了通过使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的二钠盐反应来制备舒更葡糖纳，其具有按面积％HPLC计98.0％的纯度。在水中用活性炭来处理粗质舒更葡糖纳。通过冻干获得最终的舒更葡糖纳。产率约40％。
WO 2018/136013 A1公开了在氢氧化钠(实施例2-3)、叔丁醇纳(实施例4)或甲醇钠(实施例5)的存在下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳。WO 2018/136013 A1公开了一种纯化粗质舒更葡糖纳的方法，该方法包括将舒更葡糖纳转化为舒更葡糖酸(实施例6)，然后通过RP-18硅胶或活性炭进行纯化(实施例7)。然后将舒更葡糖酸转化为纯化的舒更葡糖纳(实施例8)。未提供最终的纯化的舒更葡糖纳的纯度。
WO 2018/185784 A1公开了用N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在甲醇中的甲醇钠的存在下使6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精和3-巯基丙酸反应来制备舒更葡糖纳(实施例3)。WO 2018/185784 A1还公开了纯化粗质舒更葡糖纳的多步骤方法，该方法包括将舒更葡糖纳转化为舒更葡糖酸，通过制备型HPLC纯化舒更葡糖酸，并还对舒更葡糖纳进行冻干以获得最终的舒更葡糖纳。制备型HPLC以及冻干是在工业规模上执行方面效率不高的过程。
现有技术中公开的方法均不涉及用碱金属来制备和分离3-巯基丙酸的单盐。
欧洲药品管理局(EMA)对BridionTM的公共评估报告(Public Assessment Report)指出，舒更葡糖的合成很复杂，因为它需要每分子八个相同的官能团完全转化，因此产生高水平的杂质，这些杂质在结构上与γ-环糊精相关，因此很难去除。
具体而言，美国食品药品监督管理局(FDA)的化学审查数据表(Chemistry ReviewData Sheet)指出，BridionTM可能含有舒更葡糖钠的高达7％的单OH-衍生物，被称为Org48302。
Figure BDA0002572750160000041
因此，需要提供改进的和工业上适用的方法，以高产率和高纯度制备舒更葡糖或其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖钠。
附图说明
图1描绘了根据实施例1获得的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物II-A)的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2描绘了根据实施例4获得的3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图3描绘了根据实施例7获得的舒更葡糖纳(化合物I)的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图4描绘了干燥后立即发生的，在80±2％的相对湿度(RH)且25℃下的水合过程中3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)和3-巯基丙酸的二钠盐(化合物V-A)在重量上的百分数增加情况。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于以大型商业规模制备舒更葡糖或其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖钠的改进的方法，该方法克服了现有技术中公开方法的缺点并允许获得具有更高纯度和更高产率的舒更葡糖或其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖钠。
本发明的方法提供了高纯度的舒更葡糖或其药学上可接受的盐，优选舒更葡糖钠，其产率更高而无需进行工业规模上不便捷的纯化过程。
具体实施方式
本发明的第一方面提供了制备舒更葡糖或其盐，优选舒更葡糖纳的方法，该方法包括：
a)使式(III)的3-巯基丙酸
Figure BDA0002572750160000051
与离子碱反应以获得式(IV)的单盐，
Figure BDA0002572750160000052
其中M是碱金属；
b)分离式(IV)的单盐；
c)在离子碱的存在下，使式(IV)的单盐与式(II)化合物或其水合物或溶剂化物反应，
Figure BDA0002572750160000053
                               
Figure BDA0002572750160000061
其中X是Cl、Br、I、或OSO2R，其中R是C1-C4烷基，任选地由F、Cl、Br或I取代；苯基或C1-C4烷基-苯基。
本发明的作者发现利用分离的式(IV)的单盐，获得了更优产率和更高纯度的舒更葡糖或其盐，优选舒更葡糖纳。此方法产生高纯度的舒更葡糖或其盐，优选产生舒更葡糖钠，其产率更高而无需进行工业规模上不便捷的纯化过程。
步骤a)的式(III)的3-巯基丙酸和离子碱之间的反应优选地发生在有机溶剂中。所用的有机溶剂可选自极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷和环己烷；醚溶剂，如二叔丁基醚、二乙醚、二异丙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷及其混合物。优选地，步骤a)的式(III)的3-巯基丙酸和离子碱之间的反应发生在醇溶剂中，所述醇溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或其混合物，更优选异丙醇。
本文所用的术语离子碱是指包含碱金属阳离子和适合的碱性阴离子的离子化合物。
本发明的方法的步骤a)中所用的碱性阴离子可选自酰胺、氢根、烃氧基、氢氧根及其混合物。
优选地，在本发明的方法的步骤a)中使用的离子碱是碱性离子碱，如钠、钾、锂或铯离子碱，更优选是钠离子碱。
本发明的方法的步骤a)中使用的钠离子碱优选地选自氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠和/或其混合物。更优选地，步骤a)中使用的离子碱是氢氧化钠。步骤a)中使用的氢氧化钠可以是固体形式或溶液形式。优选地，以固体形式使用氢氧化钠。
本发明的式(IV)的单盐还包括其任意的水合物或溶剂化物。优选地，本发明的式(IV)的单盐是非水合形式。
式(IV)的单盐优选是3-巯基丙酸的单纳盐——式(IV-A)化合物。
Figure BDA0002572750160000062
本发明的作者发现式(IV)的单盐，优选式(IV-A)的单钠盐，一旦被分离就能够直接用于制备舒更葡糖纳而无需任何进一步的纯化过程。
使用分离的3-巯基丙酸盐允许起始物料3-巯基丙酸被纯化，随后将其用于制备舒更葡糖或其盐，优选舒更葡糖纳。
本发明的作者惊奇地发现对式(IV)的单盐，优选式(IV-A)的单钠盐的分离比对相应的二盐(式V)的分离涉及了更优的对3-巯基丙酸的纯化。
Figure BDA0002572750160000071
其中M是碱金属。
本发明的作者发现式(IV-A)的单钠盐比式(V-A)的二钠盐的吸湿性更低且稳定性更高，使得式(IV-A)的单钠盐比相应的式(V-A)的二钠盐要更容易操控。例如，式(IV-A)的单钠盐能够存储更长的时间而无需特殊的存储条件，随后用于制备舒更葡糖纳，而式(V-A)的二钠盐鉴于其更高的吸湿性和更低的稳定性将会需要更多的照看。
Figure BDA0002572750160000072
非常高的吸湿性会导致潮解，潮解涉及材料吸收足够的水而形成水溶液，这对于在其使用前不得不进行处理和/或存储的产品是非常不希望的。同时，材料吸湿性越高，在其使用前保持其干燥就越难。
此外，使用吸湿性较低的盐，如式(IV-A)的单钠盐，会降低在式(IV-A)的单钠盐和式(II)化合物或其水合物或溶剂化物之间的反应中的不期望的水的存在。此反应中过量的水的存在对最终的舒更葡糖或其盐，优选舒更葡糖纳的质量是有害的，因为水的存在会产生不同的水解杂质，如Org48302。
本发明的方法的步骤a)中的离子碱(优选钠离子碱，更优选固体形式的氢氧化钠)，优选地以相对于式(III)的3-巯基丙酸的0.5和1之间的摩尔比，更优选地以0.9和1.0之间的摩尔比，甚至更优选地以0.95的摩尔比来使用。
优选地，步骤a)的式(III)的3-巯基丙酸和离子碱(优选钠离子碱，更优选固体形式的氢氧化钠)之间的反应在0℃至50℃之间的温度下发生；更优选20℃至30℃，甚至更优选20℃至25℃。
式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)的分离，优选地通过从反应混合物过滤来发生。优选地，将烃溶剂(更优选庚烷)加入，随后过滤反应混合物，以分离式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)。
当通过HPLC方法分析色谱纯度时，本发明的式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)纯度大于97％(％面积)，优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于97.5％(％面积)，优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于98％(％面积)，甚至更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于98.5％(％面积)。
在步骤c)中，在离子碱的存在下，式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)和式(II)化合物或其水合物或溶剂化物之间的反应优选地发生在有机溶剂中。所用的有机溶剂可选自极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷和环己烷；醚溶剂，如二叔丁基醚、二乙醚、二异丙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷及其混合物。优选地，在步骤c)中，在离子碱的存在下，式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)和式(II)化合物或其水合物或溶剂化物之间的反应在极性非质子溶剂(如二甲基亚砜，N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺等)与醇溶剂(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等)的混合物中发生，更优选地在N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中发生。
本发明的方法的步骤c)中所用的碱性阴离子可选自酰胺、氢根、烃氧基、氢氧根及其混合物。
优选地，在本发明的方法的步骤c)中使用的离子碱是碱性离子碱，如钠、钾、锂或铯离子碱，更优选是钠离子碱。
步骤c)中使用的钠离子碱优选地选自氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠和/或其混合物。更优选地，步骤c)中使用的离子碱是氢氧化钠。步骤c)中使用的氢氧化钠可以是固体形式或溶液形式。优选地，以固体形式使用氢氧化钠，因为它避免了反应介质中存在过量的水。
本发明的方法的步骤c)中的离子碱(优选钠离子碱，更优选固体形式的氢氧化钠)，优选地以相对于式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)的0.5和1之间的摩尔比(优选地以1的摩尔比)来使用。
在步骤c)中，在离子碱(优选钠离子碱，更优选固体形式的氢氧化钠)的存在下，式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)和式(II)化合物或其水合物或溶剂化物之间的反应在20℃和160℃之间(优选60℃和130℃之间，更优选90℃和120℃之间，甚至更优选95℃和110℃之间)的温度下发生。
在步骤c)中，在离子碱(优选钠离子碱，更优选固体形式的氢氧化钠)的存在下，式(IV)的单盐(优选式(IV-A)的单钠盐)和式(II)化合物或其水合物或溶剂化物之间的反应在95℃至100℃下发生4至8小时(优选地约6小时)，之后在105℃至110℃下发生8至12小时(优选地约10小时)。
优选地，本发明的整个方法，即步骤a)、步骤b)和步骤c)，在惰性气氛的存在下发生。可通过提供真空或惰性气体来提供惰性气氛。惰性气体可以是氮气或氩气，优选氮气。
式(II)化合物或其水合物或溶剂化物优选地选自6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精或其水合物或溶剂化物。更优选地，式(II)化合物或其水合物或溶剂化物是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精——式(II-A)化合物
Figure BDA0002572750160000091
或其水合物或溶剂化物。
在优选实施方式中，式(II)化合物或其水合物或溶剂化物(其中X是Cl、Br、I)优选地通过包括以下步骤的方法来制备：
a)使磺酰卤与叔酰胺化合物反应以形成维尔斯迈尔试剂(Vilsmeier reagent)；和
b)使维尔斯迈尔试剂与γ-环糊精反应。
γ-环糊精是可商购的或可通过现有技术的教导合成。
本发明的方法中使用的γ-环糊精优选地是干燥的γ-环糊精，更优选地包含少于5％wt.的水，更优选地少于2％wt.的水，更优选地少于1％wt.的水，以及最优选地少于0.5％wt.的水。例如，可在真空烘箱中(任选地加热)使γ-环糊精干燥。
在本发明的特别优选的实施方式中，X是Cl并且磺酰卤是磺酰氯。优选地，用于制备式(II-A)化合物或其水合物或溶剂化物的步骤a)的磺酰氯选自甲磺酰氯、乙磺酰氯、烯丙基磺酰氯、1-丙磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、4-乙基苯磺酰氯、间二甲苯-4-磺酰氯、对二甲苯-2-磺酰氯、4-十二烷基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯、2,3,5-三氯苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、十七氟辛磺酰氯(heptadecafluorooctanesulfonyl chloride)、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、1,3,6-萘三磺酰氯、2,6-萘二磺酰氯、1,5-萘二磺酰氯、1-芘磺酰氯、和/或其混合物。更优选地，磺酰氯是甲磺酰氯。
在本发明的另一优选实施方式中，步骤a)的叔酰胺化合物选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、和/或其混合物。更优选地，叔酰胺化合物是N,N-二甲基甲酰胺。
在用于制备本发明的式(II)化合物或其水合物或溶剂化物(其中X是Cl、Br、I)的方法中形成的维尔斯迈尔试剂对应于式(VI)化合物，
Figure BDA0002572750160000101
其中X是Cl、Br或I(如上文公开的)，R对应于磺酰卤试剂(RSO2X)的烷基或芳基，并且W、Y和Z对应于叔酰胺化合物(WC(O)NYZ)的不同取代基。优选地，X是氯，W是氢，并且R、Y和Z是甲基，因此式(VI)化合物是N-甲基-N-{[(甲磺酰基)氧基]亚甲基}甲基氯化铵(N-methyl-N-{[(methylsulfonyl)oxy]methylidene}methanaminium chloride)(化合物VI-A)。
Figure BDA0002572750160000102
所形成的维尔斯迈尔试剂可被分离或可与γ-环糊精直接反应而无需执行任何分离步骤。
在本发明的优选实施方式中，将磺酰卤加入包含γ-环糊精和叔酰胺化合物的混合物中。
在本发明的优选实施方式中，将甲磺酰氯加入包含充当溶剂的N,N-二甲基甲酰胺的γ-环糊精溶液。
任选地，式(II)化合物或其水合物或溶剂化物(其中X是Cl、Br、I)的制备在选自以下的溶剂的存在下进行实施：丙酮、苯甲醚、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、氯苯、氯仿、环己烷、异丙基苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、庚烷、己烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、异辛烷、异丙醚、乙酸甲酯、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮、硝基甲烷、戊烷、石油醚、乙酸丙酯、吡啶、环丁砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2,3,4-四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯、及其混合物。可用于步骤a)中的作为叔酰胺的N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮也可充当溶剂，在这种情况下，无需使用任何其它溶剂。
优选地，步骤b)的维尔斯迈尔试剂和γ-环糊精之间的反应在卤化物盐的存在下进行实施。卤化物盐可以是包含卤化物阴离子的任何无机盐或任何有机盐。优选地，卤化物盐是氯化物盐。更具体地，氯化物盐可选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铯、氯化镁、氯化钙、季铵氯化物、和/或其混合物。在最优选的实施方式中，氯化物盐是氯化锂。
在本发明的另一优选实施方式中，磺酰卤和叔酰胺化合物之间形成维尔斯迈尔试剂的反应在50℃至80℃之间的温度下实施，优选在60℃至70℃之间的温度下实施。
在本发明的优选实施方式中，甲磺酰氯和N,N-二甲基甲酰胺之间产生N-甲基-N-{[(甲磺酰基)氧基]亚甲基}甲基氯化铵(化合物VI-A)的反应在50℃至80℃之间的温度下实施，优选在60℃至70℃之间的温度下实施。
在本发明的另一优选实施方式中，维尔斯迈尔试剂和γ-环糊精之间的反应在50℃至80℃之间的温度下实施，优选在60℃至70℃之间的温度下实施。
在本发明的特别优选的实施方式中，N-甲基-N-{[(甲磺酰基)氧基]亚甲基}甲基氯化铵(化合物VI-A)和γ-环糊精之间的反应在50℃至80℃之间的温度下实施，优选在60℃至70℃之间的温度下实施。
本发明的另一方面提供了制备式(II)化合物或其水合物或溶剂化物的方法，
Figure BDA0002572750160000111
其中X是Cl、Br、I，该方法包括
a)使磺酰卤与叔酰胺化合物反应以形成维尔斯迈尔试剂；和
b)使维尔斯迈尔试剂与γ-环糊精反应
其中步骤b)在卤化物盐的存在下实施。
所形成的维尔斯迈尔试剂可被分离或可与γ-环糊精直接反应而无需执行任何分离步骤。
在本发明的优选实施方式中，将磺酰卤加入包含γ-环糊精、叔酰胺化合物和卤化物盐的混合物中。
在特别优选的实施方式中，X是Cl，磺酰卤是磺酰氯，并且卤化物盐是氯化物盐，因此获得6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物。
优选地，步骤a)的用于制备式(II-A)化合物或其水合物或溶剂化物的磺酰氯选自甲磺酰氯、乙磺酰氯、烯丙基磺酰氯、1-丙磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、4-乙基苯磺酰氯、间二甲苯-4-磺酰氯、对二甲苯-2-磺酰氯、4-十二烷基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯、2,3,5-三氯苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、十七氟辛磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、1,3,6-萘三磺酰氯、2,6-萘二磺酰氯、1,5-萘二磺酰氯、1-芘磺酰氯、和/或其混合物。更优选地，磺酰氯是甲磺酰氯。
优选地，步骤b)的用于制备式(II-A)化合物或其水合物或溶剂化物的氯化物盐选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铯、氯化镁、氯化钙、季铵氯化物、和/或其混合物。更优选地，氯化物盐是氯化锂。
Bull.Soc.Chim.Fr.1995,132,857-866公开了通过在65℃下，在干燥的N,N-二甲基甲酰胺中使γ-环糊精与甲磺酰氯反应来制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物2γ)，产率是97％。所获得的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度并未报道。
本发明的作者发现，当步骤b)的维尔斯迈尔试剂和γ-环糊精之间的反应在卤化物盐(优选氯化物盐)的存在下实施时，其中X是Cl、Br、I的式(II)化合物(优选式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物的产率和纯度更高。
在本发明的优选实施方式中，将甲磺酰氯加到γ-环糊精和氯化锂在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。
根据本发明的方法生产的式(II)化合物(优选式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物具有更高的纯度。
优选地，步骤a)的用于制备其中X为Cl、Br、I的式(II)化合物或其水合物或溶剂化物的叔酰胺化合物，选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、和/或其混合物。更优选地，叔酰胺化合物是N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的另一实施方式中，式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物，可通过在水、有机溶剂或其混合物中重结晶或打浆来纯化。用于纯化式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物的有机溶剂优选是极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮及其混合物。优选地，可通过在包含N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和水的溶剂混合物中，或在包含甲醇和水的溶剂混合物中，例如在甲醇、丙酮和水的混合物中进行重结晶或打浆来纯化式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物。在优选实施方式中，式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物的重结晶或打浆在-30℃至80℃之间，优选在-20℃至60℃之间的温度下进行。
另外，可通过在如上文所述的包含水和有机溶剂的混合物中进行重结晶或打浆来纯化式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物，其中用氢氧化钠水溶液或盐酸将混合物的pH调节在0.5至13.5之间，优选在8.0至13.0之间。
另外，可通过在如上文所述的包含水和有机溶剂的混合物中进行重结晶或打浆来纯化式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(式(II-A)化合物)或其水合物或溶剂化物，其中用氢氧化钠水溶液或盐酸将混合物的pH调节在0.5至13.5之间，优选在0.5至1.5之间。
本发明的另一方面提供了按照本发明中公开的方法所获得的式(II)化合物或其水合物或溶剂化物(其中X是Cl、Br、I)，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(II-A)或其水合物或溶剂化物。
本发明的另一方面提供了由根据本发明中公开的方法所生产的式(II)化合物或其水合物或溶剂化物(其中X是Cl、Br、I)，优选6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(II-A)或其水合物或溶剂化物制备舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)的方法。
有利地，根据本发明的任一种方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)可通过在水、有机溶剂或其混合物中进行重结晶或打浆来纯化。用于纯化舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)的有机溶剂优选是极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等；醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等；烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷和环己烷；醚溶剂，如二叔丁基醚、二乙醚、二异丙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷及其混合物。优选地，通过在水和醇溶剂的混合物中进行重结晶或打浆，更优选地通过在水和甲醇和/或乙醇的混合物中进行重结晶或打浆，任选地还使用庚烷，来纯化舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)。任选地，根据本发明中任一种方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)可通过使所获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)与丙烯酸或其盐或酯(优选丙烯酸甲酯)进行反应来进一步纯化，以降低Imp1200的含量。当使含有Imp1200的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)与丙烯酸酯(如丙烯酸甲酯)进行反应时，将所得的舒更葡糖单酯衍生物优选在碱性条件下进一步水解以回收舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)。
Figure BDA0002572750160000141
本发明的方法产生高纯度的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)，而无需进行工业规模上不便捷的纯化技术。
本文所用的术语“工业规模上不便捷的纯化技术”是指与以工业规模进行的常规操作(如过滤、萃取、结晶、重结晶或打浆)不同的所有纯化技术。诸如色谱法、吸附、渗析或超滤的纯化技术将包括在术语“工业规模上不便捷的纯化技术”内。
本发明的另一方面提供了高纯度的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)。
本文所用的术语“高纯度的”是指舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)，当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于95％(％面积)，优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于96.5％(％面积)，更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于98.0％(％面积)，以及甚至更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于99.0％(％面积)。
如下计算本发明中使用的特定化合物的％面积：将本发明的用于色谱纯度的HPLC方法中定义的所获得的HPLC色谱图中特定化合物的面积除以本发明的用于色谱纯度的HPLC方法中定义的所获得的HPLC色谱图中所有峰的面积总和。然后将所获得的值乘以100。
根据本发明的用于色谱纯度的HPLC方法包括用于确定舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)的纯度的任何HPLC方法。优选地，用于色谱纯度的HPLC方法包括在本发明中使用的用于色谱纯度的HPLC方法。
根据本发明的方法产生舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)，当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于95％(％面积)，优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于96.5％(％面积)，更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于98.0％(％面积)，以及甚至更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于99.0％(％面积)。
本发明的另一方面提供了舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)，当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于95％(％面积)，优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于96.5％(％面积)，更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于98.0％(％面积)，以及甚至更优选地当通过HPLC方法分析色谱纯度时，纯度大于99.0％(％面积)。
本发明的另一方面提供了式(IV-A)的3-巯基丙酸的单纳盐。具体地，本发明提供了分离的式(IV-A)的3-巯基丙酸的单纳盐。
优选地，分离的式(IV-A)的3-巯基丙酸的单纳盐的特征在于具有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：该图谱包括在6.1和24.9±0.2° 2θ处的峰，优选地包括在6.1、6.6、24.9、27.6、30.2、30.7和37.7±0.2° 2θ处的峰，以及更优选地包括在6.1、6.6、9.0、12.3、17.9、18.6、21.1、22.8、24.9、25.2、27.6、28.2、30.2、30.7、37.7和46.2±0.2° 2θ处的峰。在本发明的其它方面中，3-巯基丙酸的单纳盐的特征在于具有基本上等同于图2中描绘的衍射图的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。
本发明的另一方面提供了根据本发明的式(IV-A)的3-巯基丙酸的单纳盐在用于制备舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖纳)的用途。
根据本发明的方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)被用于制备用于逆转药物诱导的神经肌肉阻滞的药物。
根据本发明的方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)优选地肠胃外进行给药。注射途径可以是静脉内、皮下、皮内、肌内、或动脉内。优选静脉内途径。所使用的确切剂量将取决于要向其施用药物的个体对象的需要、要恢复的肌肉活动的程度以及麻醉师/重症监护专家的判断。
本发明的另一方面涉及包含根据本发明的方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)的药物组合物。优选地，根据本发明的药物组合物可以以溶液的形式施用，例如，作为注射制剂使用。
优选地，通过将舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)与注射用水混合来制备根据本发明的药物组合物，优选作为注射制剂使用的药物组合物。优选地，注射用水含有少于100ppm的氧气，优选少于10ppm的氧气，更优选少于1ppm的氧气。可通过用惰性气体使水鼓泡(bubbling)来制备含有少于100ppm的氧气，优选少于10ppm的氧气，更优选少于1ppm的氧气的注射用水。惰性气体可以是氮气或氩气，优选氮气。
优选地用惰性气体(优选氮气)将在使舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)与具有小于100ppm的氧气，优选小于10ppm的氧气，更优选小于1ppm的氧气的注射用水注射进行混合的过程中形成的溶液鼓泡。然后优选地将所获得的溶液过滤并填充到小瓶中。最后，可通过在高压釜中加热，以蒸汽灭菌对小瓶进行灭菌，虽然也可使用其它温度条件和时间条件，但是优选在121℃的温度下15分钟。
通过例如标准参考文献，Gennaro et al.,Remington's PharmaceuticalSciences,(18th ed.,Mack Publishing Company,1990,Part 8:PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture；具体参见第84章，关于"Parenteralpreparations,pp.1545-1569；和第85章，关于"Intravenous admixtures",pp.1570-1580)中所描述的，将根据本发明的方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)与药学上适合的液体以及任选地还与药学上适合的助剂进行混合来制备根据本发明的药物组合物。优选地，通过将根据本发明的方法获得的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)与净化水进行混合来制备根据本发明的药物组合物。
可选地，本发明的药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下存储，仅需在使用前添加无菌液体载体，例如水。
本发明的其它方面中涉及用于提供神经肌肉阻滞及其逆转的试剂盒，该试剂盒包含(a)神经肌肉阻断剂，和(b)根据本发明的方法制备的舒更葡糖或其盐，优选舒更葡糖钠。
根据本发明的优选的试剂盒含有根据本发明的方法制备的舒更葡糖或其盐(优选舒更葡糖钠)，以及选自罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵(pancuronium)、瑞库溴铵(rapacuronium)、米库氯铵(mivacurium)、阿曲库铵(atracurium)、(顺式)阿曲库铵、筒箭毒和琥珀酰胆碱的神经肌肉阻断剂。
当本发明中在数字前使用术语“约”并提及该数字时，术语“约”是指在由其数值的数字±10％所限定的范围内的任何值，优选地由数字±5％所限定的范围，更优选地由数字±2％所限定的范围，再更优选地由数字±1％所限定的范围。例如，“约10”应被解释为意指在9至11的范围内，优选在9.5至10.5的范围内，更优选在9.8至10.2的范围内，并且还更优选在9.9至10.1的范围内。
下列实例进一步说明了本发明，但当然不应以任何方式来解释为限制其范围。
实施例
一般实验条件：
用于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物II-A)的HPLC方法
使用5μm且4.6x 250mm的Inertsil C8-3在30℃下实施色谱分离是。
流动相是在梯度级水/乙腈(50:50)v/v中的0.08％v/v三氟乙酸溶液。
色谱图运行30分钟。
色谱仪配备有ELSD或CAD检测器。流速是1.0mL/min。
测试样品的浓度是1mg/mL，并且例如通过将20mg的样品在20mL容量瓶中溶于甲醇来制备。
用于3-巯基丙酸的单纳盐(式IV-A)的HPLC方法
色谱分离是使用5μm且4.6x 250mm的Atlantis T3在20-25℃下实施的。
流动相A是pH 2.5的10mM磷酸盐缓冲液。
流动相B是梯度级乙腈。
将色谱仪如下编程：最初的10min等度95％的流动相A；10-25min线性梯度达到80％的A相；25-45min等度80％的A相；45-50min线性梯度达到95％的A相；50-60min等度95％的A相。
色谱仪配备有UV Waters 2487检测器(210nm)。流速是1.0mL/min。
样品的浓度是15mg/mL，并且例如通过将150mg溶于10mL的稀释剂(稀释剂：HCl在水/乙腈(6:4)v/v中的1.0％v/v的溶液)中来制备。
用于舒更葡糖纳(化合物I)的HPLC方法
色谱分离是使用3μm,4.6x 250mm的YMC Pack Pro C18柱在40℃下实施的。
流动相A是pH 2的10mM磷酸盐缓冲液。
流动相B是梯度级甲醇/乙腈(95:5)v/v混合物。
将色谱仪如下编程：最初的4min等度95％的流动相A；4-8min线性梯度达到60％的A相；8-27min等度60％的A相；27-85min线性梯度达到50％的A相；85-90min等度50％的A相；90-95min线性梯度达到65％的A相；85-90min等度65％的A相。
色谱仪配备有UV Waters 2487检测器(210nm)。流速是0.95mL/min。
样品具有8mg/mL的浓度，并且例如通过将80mg溶解在10mL的稀释剂(稀释剂：水/甲醇(9:1)v/v)中来制备。
X射线粉末衍射(XRPD)：
在配备有具有水平样品台、X射线管、高压发生器(在45kV和35mA下工作)和标准闪烁检测器的两个对称安装的垂直测角仪(Bragg-Brentano geometry)，的Siemens D5000衍射仪上记录XRPD图谱。使用镍过滤式铜阳极源(Ni-filtered Cu-anode source)，并用石墨晶体对衍射的辐射进行进一步单色化以避免荧光效应
Figure BDA0002572750160000171
所记录的衍射图谱包括范围从2到50°的2θ值，采样速率是0.02°/秒，并且阶跃时间(step time)是1秒/阶。将粉末状样品压在两个玻璃板之间，形成膜。使用带有EVA评估软件(Bruker)的DIFFRACPlus测量软件记录数据并初步分析衍射图谱。使用石英和硅对设备进行定期校准。
实施例1：6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物II-A)的制备
在氮气氛下，在20-25℃下，将24.0g的γ-环糊精(水含量在0.5％以下)和13.5g(314.5mmol)的氯化锂溶解在840mL的N,N-二甲基甲酰胺中。加入24.4mL的甲磺酰氯，并将所得的混合物加热至60-70℃并且在此温度下搅拌，直至反应完成。将混合物冷却至25℃。所得的混合物用丙酮稀释并用氢氧化钠水溶液进行碱化，直至pH为8。通过过滤来分离固体，并用丙酮洗涤。HPLC纯度：98.1％。在50mL甲醇、125mL丙酮和125mL去离子水的混合物中使粗质固体打浆。将所得的悬浮液过滤，并用丙酮洗涤固体并在真空下干燥直至恒重，得到20g的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。产率：75％。纯度(HPLC)：99.5％。
实施例2：6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物II-A)的制备
在氮气氛下，在20-25℃下，将29.0Kg的干燥的γ-环糊精(水含量在0.5％以下)和16.2Kg的氯化锂溶解在1014L的N,N-二甲基甲酰胺中。加入60.5Kg的甲磺酰氯，并将所得的混合物加热至60-70℃并且在此温度下搅拌，直至反应完成。将混合物冷却至25℃。所得的混合物用丙酮稀释并用氢氧化钠水溶液碱化至pH>12。然后将混合物冷却至-10℃，用盐酸水溶液将pH调至(driven to)8.5，并过滤。将混合物悬浮在58L甲醇与145L水的混合物中，并用盐酸水溶液将pH调至<1.0。在50℃下将混合物加热5h，然后冷却回到20-25℃，并加入145L的丙酮。将混合物冷却至-10℃并过滤。将固体悬浮在58L的甲醇中。加入145L的水并用氢氧化钠将pH调节至8.5。加入145L的丙酮。将混合物冷却至-10℃，过滤并干燥。产率是70.9％。
实施例3：6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(化合物II-A)的制备
在室温下，在氮气下，将5.0g的干燥的γ-环糊精溶解在175mL的N,N-二甲基甲酰胺中。在溶解后，加入5.09mL的甲磺酰氯。将反应混合物加热至65℃并搅拌，直至反应完成。将混合物冷却至20-25℃，加入100mL的丙酮，随后加入100mL的水。滴加8mL的NaOH 50％w/v，然后将HCl 5M加入上述悬浮液中，直至pH＝8。在室温下将所得的浆料搅拌30分钟并过滤。用丙酮洗涤所得的固体并在真空下干燥直至恒重，从而产生粗质6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。纯度(HPLC)：94.0％。
实施例4：3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)的制备
将50g的3-巯基丙酸(471.08mmol)溶解在200mL的异丙醇中。在20-25℃下将所得的溶液搅拌至少10分钟。在20-30℃下加入19g的氢氧化钠固体(颗粒)。在20-25℃下将所得的悬浮液搅拌2h。之后，加入25mL的正庚烷并将悬浮液冷却至5-10℃。在将其于5-10℃搅拌1h后，将沉淀的固体过滤，用正庚烷洗涤并在60-65℃下于真空中干燥最少4h，从而得到48.3g的标题化合物。产率：80％。纯度(HPLC)：98.68％。
实施例5：3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)的制备
将90g的3-巯基丙酸(847.94mmol)溶解在360mL的异丙醇中。在20-25℃下将所得的溶液搅拌至少10分钟。在20-30℃下加入32.5g的氢氧化钠固体(颗粒)。在20-25℃下将所得的悬浮液搅拌2h。之后，加入44mL的正庚烷并将悬浮液冷却至5-10℃。在将其于5-10℃搅拌1h后，将沉淀的固体过滤，用正庚烷洗涤并在60-65℃下于真空中干燥最少4h，从而得到82.6g的标题化合物。产率：76％。纯度(HPLC)：97.60％.
实施例6：分离3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)的舒更葡糖纳(化合物I)制备
将根据实施例4制备的14.19g的单钠3-巯基丙酸盐、120mL的N,N-二甲基甲酰胺和30mL的甲醇装入圆底烧瓶中。在氮气下，在20-25℃下，将根据实施例1制备的10g的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精在80mL的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加入上述溶液中。在搅拌15分钟后，在氮气下，在20-25℃下，按部分地加入4.43g的NaOH(颗粒)。在20-30℃下将所得的混合物搅拌1h。在95-100℃下将所得的悬浮液搅拌6h，随后在105-110℃下搅拌10h。在将其冷却至20-25℃后，加入50mL的水和100mL的甲醇，并通过加入盐酸4-5M将pH调节至8±0.5。沉淀的固体通过过滤来收集并用甲醇洗涤。纯度(HPLC)：95.14％。
实施例7：舒更葡糖纳(化合物I)的纯化
在20-25℃下，在氮气下，将实施例6中获得的舒更葡糖纳溶解在30mL的去离子水中并通过加入200mL的甲醇来沉淀。将所得的悬浮液过滤并用甲醇洗涤，从而得到湿固体。纯度(HPLC)：95.57％。
在20-25℃下，在氮气下，将所获得的固体溶解在30mL的去离子水中并通过加入200mL的甲醇来沉淀。将所得的悬浮液过滤并用甲醇洗涤，从而得到13.58g的湿固体。纯度(HPLC)：97.70％。
在20-25℃下，在氮气下，将13.58g的湿的舒更葡糖纳溶解在30mL的去离子水中。在溶解后，通过加入氢氧化钠1M将pH调节至9.75±0.25。将24.1mg丙烯酸甲酯在5.59mL甲醇中的溶液缓慢加入上述溶液，保持温度在20-25℃之间。在20-25℃下将所得的溶液搅拌2h。在反应完成后，在20-25℃下加入30mL的正庚烷并将所得的两相溶液搅拌2h。之后，加入170mL的甲醇。在20-25℃下将所得的沉淀搅拌1h，过滤并用甲醇洗涤，从而得到10.36g的湿的舒更葡糖固体。纯度(HPLC)：98.42％。
在20-25℃下，在氮气下，将所得的湿固体溶解在45mL的去离子水中。在溶解后，通过加入氢氧化钠1M将pH调节至11.75±0.25。在20-25℃下，将所得的溶液搅拌4h，过滤并用5mL的去离子水洗涤，从而得到清澈溶液。在20-25℃下搅拌滤液并将10mL的乙醇加入滤液中。在20-25℃下将所得的溶液缓慢加入50mL的乙醇中，之后加入100mL的乙醇。在相同温度下将内容物搅拌1h，过滤，用乙醇洗涤并在70-75℃下于真空中干燥，从而得到7.38g的舒更葡糖纳。纯度(HPLC)：99.28％。X射线粉末衍射：参见表1和图3。
Figure BDA0002572750160000191
Figure BDA0002572750160000201
表1
实施例8：分离3-巯基丙酸单纳盐(化合物IV-A)的舒更葡糖纳(化合物I)制备
将根据实施例5制备的1.42Kg的单钠3-巯基丙酸盐、12L的N,N-二甲基甲酰胺和3L的甲醇装入反应器中。在氮气下，在20-25℃下，将根据实施例1制备的1Kg 6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精在8L N,N-二甲基甲酰胺中的溶液加入上述溶液中。在搅拌15分钟后，在氮气下，在20-25℃下，按部分地加入440g的NaOH(颗粒)。在20-30℃下将所得的混合物搅拌1h。在95-100℃下将所得的悬浮液搅拌6h，随后在105-110℃下搅拌10h。在将其冷却至20-25℃后，加入5L的水和10L的甲醇，并通过加入盐酸5M将pH调节至8±0.5。沉淀的固体通过过滤来收集并用甲醇洗涤。纯度(HPLC)：95.9％。
实施例9：舒更葡糖纳(化合物I)的纯化
在20-25℃下，在氮气下，将实施例8中获得的舒更葡糖纳溶解在3L的去离子水中并通过加入19.8L的甲醇来沉淀。将所得的悬浮液过滤并用甲醇洗涤，从而得到湿固体。
在20-25℃下，在氮气下，将所获得的固体溶解在3L的去离子水中并通过加入19.8L的甲醇来沉淀。将所得的悬浮液过滤并用甲醇洗涤，从而得到湿固体。
在20-25℃下，在氮气下，将所获得的湿的舒更葡糖纳溶解在3L的去离子水中。在溶解后，通过加入氢氧化钠4M将pH调节至9.75±0.25。将2.4g丙烯酸甲酯在0.56L甲醇中的溶液缓慢加入上述溶液，保持温度在20-25℃之间。在20-25℃下将所得的溶液搅拌4h。在反应完成后，在20-25℃下加入3L的正庚烷并将所得的混合物搅拌2h。之后，缓慢加入17L的甲醇。在20-25℃下将所得的沉淀搅拌1h，过滤并用甲醇洗涤，从而得到湿的舒更葡糖纳固体。
在25-30℃下，在氮气下，将所得的湿固体溶解在4.5L的去离子水中。在溶解后，通过加入氢氧化钠将pH调节至11.75±0.25。在25-30℃下将所得溶液搅拌4h。然后在25-30℃下通过加入盐酸将pH调节至9.25±0.25。将溶液过滤并用0.5L的去离子水洗涤，从而得到清澈的溶液。在20-25℃下搅拌滤液并向滤液加入1L的乙醇。在20-25℃下将所得的溶液缓慢加入5L的乙醇中，随后加入1L的乙醇。在相同温度下将内容物搅拌1h，过滤，用乙醇洗涤并在70-75℃下于真空中干燥，从而得到0.867g的舒更葡糖纳。纯度(HPLC)：98.90％。
实施例10：3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)与根据WO 2017/163165A1获得的3-巯基丙酸的二钠盐(化合物V-A)的对比吸湿性研究
根据欧洲药典(European Pharmacopoeia)5.0的吸湿性方法对如实施例4或5中公开所获得的3-巯基丙酸的单钠盐(化合物IV-A)和根据WO 2017/163165A1所获得的3-巯基丙酸的二钠盐(化合物(V-A))两者的吸湿性质进行测量，这用于提供对样品的吸湿度的指示。
对外径为50mm且高为15mm的玻璃称量容器和塞子称重(m1)。将要测试的样品置于容器中并对含有样品的盖塞的(stoppered)容器称重(m2)。在25℃下，将含有样品的未盖塞的容器置于干燥器(dissicator)中，该干燥器中装有氯化铵饱和溶液以保持80±2％的相对湿度。在不同时间对含有样品和塞子的称量容器进行称重(m3)。
使用以下表达式计算每个样品在某个时间的重量增加：
Figure BDA0002572750160000211
表2显示了每种盐的所获得的结果：
Figure BDA0002572750160000212
表2
结果示于图4中，其显示了干燥后立即发生的，在80±2％的相对湿度(RH)且25℃下的水合过程中3-巯基丙酸的单纳盐(化合物IV-A)和3-巯基丙酸的二钠盐(化合物V-A)按重量计百分数增加。相同的相对湿度下重量增加较少意味着在处理期间引入不受控制的量的多余水的风险(risc)较低。因此，对于此反应，优选单钠盐。
数据显示单钠盐(化合物IV-A)比二钠盐(化合物V-A)的吸湿性低。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均以引用的方式并入本文，其程度如同每个参考文献均被单独地且具体地指示为通过引用并入本文并在此以其全部内容进行阐述。
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求的上下文中)，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则术语“一”和“一个”以及“该”和“至少一个”以及类似指代的使用应解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则随后列举了一个或多个项目的术语“至少一个”(例如，“A和B中的至少一个”)的使用应解释为是指从所列举项目(A或B)中选择的一个项目或所列举项目(A和B)中的两个或更多个的任意组合。除非另有说明，否则术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应解释为开放式术语(即，意为“包括但不限于”)。除非本文另外指出，否则本文中数值范围的限定仅意图起到单独提及落入该范围内的每个单独值的简写(shorthand)方法的作用，并且每个单独值都被并入说明书中，就如同其在本文中被单独限定一样。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以以任意适合的顺序执行。除非另外要求，否则本文提供的任何和所有实例，或示例性语言(例如，“如”)的使用都仅意图更好地阐明本发明而不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解释为指示任何未要求保护的要素对于实施本发明是必不可少的。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前述说明后，那些优选实施方式的变型对于本领域普通技术人员而言将变得显而易见。发明人预料到熟练的技术人员会适当地采用这样的变型，并且发明人意图本发明可以除了本文所具体描述的方式来实践。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求中限定的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本发明涵盖上述要素在其所有可能的变型中的任意组合。

Claims (30)

1.制备舒更葡糖或其盐的方法，所述方法包括：
a)使式(III)的3-巯基丙酸
Figure FDA0003675029120000011
与离子碱反应以获得式(IV)的单盐，
Figure FDA0003675029120000012
其中M是碱金属；
b)将所述式(IV)的单盐分离；
c)在离子碱的存在下，使所述式(IV)的单盐与式(II)化合物或其水合物或溶剂化物反应，
Figure FDA0003675029120000013
其中X是Cl、Br、I、或OSO2R，其中R是C1-C4烷基，任选地由F、Cl、Br或I取代；苯基或C1-C4烷基-苯基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中舒更葡糖的盐是舒更葡糖钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述式(IV)的单盐是式(IV-A)的单钠盐
Figure FDA0003675029120000021
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述式(IV-A)的单钠盐的特征在于具有这样的X射线粉末衍射(XRPD)图谱：所述图谱包括在6.1和24.9±0.2°2θ处的峰。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱包括在6.1、6.6、24.9、27.6、30.2、30.7和37.7±0.2°2θ处的峰。
6.根据权利要求2所述的方法，其中步骤a)和步骤c)的所述离子碱是钠离子碱。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述钠离子碱选自氨基钠、氢化钠、醇钠和氢氧化钠中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的方法，其中步骤a)和步骤c)的所述离子碱是氢氧化钠。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤a)和c)中使用的氢氧化钠以固体形式来使用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在醇溶剂中实施步骤a)，和
其中在N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合物中实施步骤c)。
11.根据权利要求10所述的方法，其中醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇中的至少一种。
12.根据权利要求10所述的方法，其中醇溶剂是异丙醇。
13.根据权利要求10所述的方法，其中步骤c)发生在95℃至110℃之间的温度下。
14.根据权利要求13所述的方法，其中步骤c)在95至100℃下进行4至8小时，随后在105至110℃下进行8至12小时。
15.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物或其水合物或溶剂化物选自6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的水合物或溶剂化物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中式(II)化合物或其水合物或溶剂化物是式(II-A)的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精或其水合物或溶剂化物
Figure FDA0003675029120000031
17.根据权利要求15所述的方法，其中通过包含以下步骤的方法来制备式(II)化合物或其水合物或溶剂化物，所述式(II)化合物或其水合物或溶剂化物选自6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，或6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精、6-全脱氧-6-全溴代-γ-环糊精和6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的水合物或溶剂化物：
a)将磺酰卤与叔酰胺化合物反应以形成维尔斯迈尔试剂；和
b)将所述维尔斯迈尔试剂与γ-环糊精反应。
18.根据权利要求17所述的方法，其中式(II)化合物或其水合物或溶剂化物是式(II-A)的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精或其水合物或溶剂化物，并且所述磺酰卤是磺酰氯。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述磺酰氯选自甲磺酰氯、乙磺酰氯、烯丙基磺酰氯、1-丙磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、4-乙基苯磺酰氯、间二甲苯-4-磺酰氯、对二甲苯-2-磺酰氯、4-十二烷基苯磺酰氯、2-均三甲苯磺酰氯、2,3,5-三氯苯磺酰氯、2,4-二硝基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、十七氟辛烷磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、1,3,6-萘三磺酰氯、2,6-萘二磺酰氯、1,5-萘二磺酰氯和1-芘磺酰氯中的至少一种。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述磺酰氯是甲磺酰氯。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述叔酰胺化合物选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少一种。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述叔酰胺是N,N-二甲基甲酰胺。
23.根据权利要求21所述的方法，其中步骤(b)在所述维尔斯迈尔试剂和γ-环糊精之间的反应在卤化物盐的存在下实施。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述卤化物盐是选自以下中的至少一种的氯化物盐：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铯、氯化镁、氯化钙和季铵氯化物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氯化物盐是氯化锂。
26.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过在水和有机溶剂中的至少一种中进行重结晶或打浆来纯化舒更葡糖或其盐。
27.根据权利要求26所述的方法，其中舒更葡糖的盐是舒更葡糖钠。
28.根据权利要求26所述的方法，其中通过在水和甲醇或乙醇的混合物中进行重结晶或打浆来纯化舒更葡糖或其盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中舒更葡糖的盐是舒更葡糖钠。
30.根据权利要求28所述的方法，其中通过进一步使用庚烷来纯化舒更葡糖或其盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP3932391A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-05 Galenicum Health S.L.U. Method to prepare pharmaceutical compositions

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
JP2008203357A (ja) * 2007-02-16 2008-09-04 Sanyo Chem Ind Ltd コンタクトレンズ用洗浄剤
US9120876B2 (en) 2010-08-25 2015-09-01 Ramamohan Rao Davuluri Process for preparation of Sugammadex
US9879096B2 (en) 2013-02-14 2018-01-30 Neuland Laboratories Limited Process for preparation of sugammadex sodium
CN105273095A (zh) * 2014-05-28 2016-01-27 四川海思科制药有限公司 一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法
JP6946275B2 (ja) 2015-05-29 2021-10-06 ラクシュミ・プラサド・アラパルティＬａｋｓｈｍｉ Ｐｒａｓａｄ ＡＬＡＰＡＲＴＨＩ スガマデクスおよびその中間体の製造方法
CN106749771A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 成都渊源生物科技有限公司 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法
EP3380530B1 (en) 2015-11-25 2020-10-07 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. An improved process for the preparation of sugammadex and its intermediates
ES2810980T3 (es) 2016-03-22 2021-03-10 Fresenius Kabi Ipsum S R L Un proceso mejorado para la preparación de sugammadex
EP3474865B1 (en) 2016-06-23 2022-03-02 Synthon BV Process for making sugammadex
EP3421503B1 (en) 2016-06-29 2020-05-20 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co., Ltd. Sugammadex preparation and purification method
US10385142B2 (en) 2017-01-23 2019-08-20 Scinopharm Taiwan, Ltd. Method for preparing sugammadex sodium
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