CN107556320B - 一种合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法 - Google Patents
一种合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体为一种合成6H‑异吲哚并[2,1‑a]吲哚‑6‑酮衍生物的方法。本发明方法，是在钯催化体系下，以2‑(1H‑吲哚‑2‑烯基)苯基对甲苯磺酸酯为原料，与一氧化碳发生羰基化反应，制备得到化合物6H‑异吲哚并[2,1‑a]吲哚‑6‑酮衍生物，其中R1是氢、卤素、烷基、烷氧基；R2是氢、烷基或苄基；R3是氢、烷基。本发明是一种操作简便、选择性高的合成单或多取代6H‑异吲哚并[2,1‑a]吲哚‑6‑酮衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法。
背景技术
6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮是一类重要的有机化合物，该类骨架结构广泛存在于天然产物和药物活性分子中。
现有制备技术中，合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法有多种报道，主要包括文献（Eur. J. Org. Chem.2013, 4280–4284）报道的以邻硝基苯甲醛等为原料，膦叶立德参与的维蒂希反应制备路线；文献（Tetrahedron2014, 70, 2999-3004）报道的以2-（2-溴代芳基）-1H-吲哚类化合物和异氰酸酯为原料的制备方法；专利（CN201510277563X, CN2016107357165）报道的以2-（2-卤代芳基）-1H-吲哚类化合物（X=Bror I）为原料的羰基合成制备方法。
上述方法合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物方法的工艺较为复杂，且其原料如邻硝基苯甲醛、（2-卤代芳基）-1H-吲哚类化合物等稳定性差、不易得到、难储存、制备方法较为复杂、成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得，且稳定性好，高选择性合成单或多取代6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法。
本发明提供的合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法，具体步骤为：
耐压反应釜中，使用钯催化体系，在碱和溶剂存在的条件下，以2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（式（I）所示）化合物为原料，与一氧化碳发生羰基化反应，一步制备得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物（式（II）所示）；
上述式中，R1是氢、卤素、烷基、烷氧基；R2是氢、烷基或苄基；R3是氢、烷基；
所述的钯催化体系包括钯盐和配体。
本发明中，所述的钯盐为：三氟乙酸钯。
本发明中，所述的配体为：1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷之一种，或其种几种的组合。
本发明中，使用的碱为：磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸钾之一中，或其中几种的组合。
本发明中，使用的溶剂为：乙腈、二甲亚砜，或其组合。
本发明中，羰基化反应温度为120-200℃，优选140-170℃。
本发明中，以摩尔比计算，式(I)化合物/钯盐/配体/碱为1.0/（0.02-0.20）/（0.02-0.30）/（0.5-3.0），优选：1.0/（0.06-0.10）/（0.08-0.12）/（1.0-2.4）。
本发明中，反应压力为0.5-3.0 MPa，优选：0.8-1.5 MPa。
本发明中，反应时间6-20 h。
本发明人通过深入细致研究，发现以简便易得的2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯和一氧化碳为原料，通过环胺羰基化反应，能一步制备得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物。与现有的工艺路线相比较，本发明方法具有以下优点：
（1）原料（式（I））大多为稳定的固体，无刺激性气味，易运输和储存，易于从价格低廉的邻羟基苯基烷基酮（如邻羟基苯乙酮、邻羟基苯丙酮，邻羟基苯基丁酮和邻羟基苯基苯丙酮等）高收率制备得到；
（2）反应选择性强，产物收率较高，制备过程和产物分离提纯简便，适用于制备各种取代6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物，应用性强。
本发明与现有技术相比较的有益效果：
采用本发明制备得到的6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物品质高，收率较高；原料2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（式（I）化合物）绝大部分为稳定固体，易于制备和分离，成本低，易于储存和运输，应用性强。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（30ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160 ℃反应12 h，停止反应，分离得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮160 mg，产率73 %。
实施例2
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（40ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，150℃反应12 h，停止反应，分离得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮157 mg，产率72 %。
实施例3
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.06 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.15 mmol）, 磷酸钠（1.4 mmol），碳酸钾（0.5mmol），乙腈（35 ml），二甲亚砜（5 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，150℃反应18 h，停止反应，分离得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮136 mg，产率62 %。
实施例4
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.12 mmol）, 磷酸氢二钾（2.0 mmol），乙腈（30ml），封釜，通入1.2 MPa的一氧化碳，150℃反应19 h，停止反应，分离得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮149 mg，产率68 %。
实施例5
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.06 mmol），1,2-双(二苯基膦)乙烷（0.06mmol）, 磷酸钾（1.8 mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入0.8 MPa的一氧化碳，150℃反应20 h，停止反应，分离得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮142 mg，产率65 %。
实施例6
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.09 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.07 mmol），1,4-双(二苯基膦)丁烷（0.05mmol）, 磷酸钾（1.8 mmol），乙腈（35 ml），封釜，通入0.9 MPa的一氧化碳，155℃反应16 h，停止反应，分离得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮145 mg，产率66 %。
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实施例7
耐压反应釜中，投入2-(5-甲基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.1 MPa的一氧化碳，160℃反应14 h，停止反应，分离得到2-甲基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮147 mg，产率63 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.67 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H),7.25-7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 2.34(s, 3H)。
实施例8
耐压反应釜中，投入2-(3-甲基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到11-甲基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮175 mg，产率75 %。
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实施例9
耐压反应釜中，投入2-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到2-氟-11-甲基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮201 mg，产率80 %。
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实施例10
耐压反应釜中，投入2-(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到2-甲氧基-11-甲基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮161 mg，产率61 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H),7.24-7.21 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.82 (d, J = 1.5Hz, 3H), 2.31 (s, 3H)。
实施例11
耐压反应釜中，投入2-(1H-吲哚-2-烯基)-4-甲基苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入0.9 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到9-甲基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮128 mg，产率55 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.11 (td, J = 7.7, 1.0Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)。
实施例12
耐压反应釜中，投入2-(3-乙基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到11-乙基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮225 mg，产率91 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16(t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
实施例13
耐压反应釜中，投入2-(3-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到2-氟-11-乙基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮204 mg，产率77 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80-7.68 (m, 2H), 7.53- 7.45 (m, 2H), 7.29(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.81(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
实施例14
耐压反应釜中，投入2-(3-乙基-5-氯-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到2-氯-11-乙基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮172 mg，产率61 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.75-7.70 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.7Hz, 3H)。
实施例15
耐压反应釜中，投入2-(5-甲基-3-乙基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到2-甲基-11-乙基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮209 mg，产率80 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (q, J = 7.4Hz, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.82 (q,J = 7.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
实施例16
耐压反应釜中，投入2-(7-甲基-3-乙基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160 ℃反应12 h，停止反应，分离得到4-甲基-11-乙基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮204 mg，产率78 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H),7.30-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 2.88-2.83 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
实施例17
耐压反应釜中，投入2-(3-苄基-1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（1.0 mmol），三氟乙酸钯（0.10 mmol），1,3-双(二苯基膦)丙烷（0.10 mmol）, 磷酸钾（2.0 mmol），乙腈（30 ml），封釜，通入1.0 MPa的一氧化碳，160℃反应12 h，停止反应，分离得到11-苄基-6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮220 mg，产率71 %。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.43 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 8H), 7.25-7.21 (m,1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H)。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (1)
1.一种合成6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物的方法，其特征在于，具体步骤为：
耐压反应釜中，使用钯催化体系，在碱和溶剂存在的条件下，以化合物2-(1H-吲哚-2-烯基)苯基对甲苯磺酸酯（I）为原料，与一氧化碳发生羰基化反应，一步制备得到6H-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮衍生物（II）；
其中，R1是氢、卤素、烷基、烷氧基；R2是氢、烷基或苄基；R3是氢、烷基；
所述的钯催化体系包括钯盐和配体；
所述的钯盐为三氟乙酸钯；
所述的配体为1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷或1,4-双(二苯基膦)丁烷；
所述的碱为磷酸钠、磷酸钾或磷酸氢二钾；
所述的溶剂为：乙腈；
羰基化反应温度为120-200℃；反应压力为0.5-3.0 MPa，反应时间为6-20 h；
以摩尔比计算：式(I)化合物/钯盐/配体/碱为1.0/（0.02-0.20）/（0.02-0.30）/（0.5-3.0）。
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