CN109988256A - 一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法 Download PDF

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    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
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Abstract

本发明提供了一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法，所述方法包括式(I)化合物与溴化试剂进行溴代反应，其中，溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。本方法工艺过程简单、收率高、纯度高、污染小，适合工业化生产。

Description

一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法。
背景技术
舒更葡糖钠(Sugammadex sodium)是由默沙东制药公司开发的全球首个氨基甾体类肌松药的选择性拮抗剂。于2008年首先在瑞典上市，用于逆转由罗库溴铵或维库溴铵导致的肌肉松弛症状。2015年12月15日获美国FDA批准上市，商品名为Bridion(布瑞亭)。
舒更葡糖钠是一种人工合成的γ-环糊精衍生物，分子式：C72H104O48S8Na8，相对分子质量：2178.006。其化学结构为8个葡萄糖分子均以D-(+)-吡喃葡萄糖椅式构象通过α-1，4-糖苷键首尾相连形成环状，并通过羧乙基硫醚基取代天然γ-环糊精中每个葡萄糖分子第6位碳上的羟基，通过羧基负离子的亲水性使分子的内腔加深，能够选择性容纳氨基甾体类肌松药分子，而分子体积过大的苄基异喹啉类肌松药分子无法被舒更葡糖钠包裹。同时舒更葡糖钠通过羧基负离子与氨基甾体类肌松药的季铵正离子结合，形成1∶1的稳定而牢固的无活性复合物。
与既往临床中应用的如新斯的明等乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂类肌松药拮抗剂不同的是，舒更葡糖钠逆转氨基甾体类神经肌肉阻滞药的作用包括2个阶段：①舒更葡糖钠可迅速分布在细胞外液中，包裹氨基甾体类神经肌肉阻滞药形成复合物；②形成的复合物不易解离，由此形成从神经肌肉接头到血浆的药物浓度梯度，有助于残留的肌松药因浓度梯度而重新分布到血浆中，并迅速被舒更葡糖钠包裹，可以快速、有效、安全拮抗不同深度的神经肌肉阻滞作用。舒更葡糖钠与罗库溴铵的亲和力极高，1mol·L-1舒更葡糖钠与罗库溴铵的聚合/解聚率高达25 000 000∶1，而与维库溴铵相对较小，为10 000 000∶1。
关于舒更葡糖钠的合成技术主要是Akzo Nobel公司的专利(WO-0140316)的技术，其合成路线如下：
该路线以γ-环糊精为原料，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中，先与三苯基膦、碘、N，N-二甲基甲酰胺发生Vilsmeier-Hack反应；再和硫醇发生取代反应，最后与NaH成盐，生成舒更葡糖钠。而在荷兰欧加农公司(N.V.Organon)舒更葡糖钠注射液(JXHL1100467)药学审评报告中，所提工艺路线用到的是类似反应，不同之处是用溴素代替碘作为卤代试剂。但是工业上溴素无论是反应还是后处理都非常麻烦而且相当危险，因此需要对该工艺进行优化改良。为了寻找到一条高纯度、高收率、安全、操作简单、反应条件温和的合成舒更葡糖钠的方法，经过深入研究，发明了适用于工业化舒更葡糖钠及其中间体的生产方法。
发明内容
本发明旨在提供一种操作简单、条件温和、产品收率高、纯度高的适用于工业化的舒更葡糖钠及其中间体的生产方法。
本发明提供一种式(II)的舒更葡糖钠中间体的制备方法，所述方法包括式(I)化合物与溴化试剂进行溴代反应，其中，溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，所述方法包括：
(A)惰性气体氛下，将三苯基膦溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温，在-10～30℃温度下，将三溴化吡啶鎓盐溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴加到三苯基膦的 N，N-二甲基甲酰胺溶液中，优选在氮气氛下，进一步优选0～10℃下滴加；
(B)将式(I)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液滴加至步骤(A)得到的反应体系中，升温至50～100℃反应；优选50～80℃搅拌反应；更优选60～70℃搅拌反应，反应温度进一步优选65～70℃；
(C)将步骤(B)反应体系冷却，用碱调节体系至碱性，然后将反应液倒入水中析出固体，过滤得到式(II)化合物；优选调节体系的pH值至8～10，进一步优选pH值8～9。
本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，所述溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，步骤(B)反应温度优选为60～ 70℃；进一步优选，反应温度65～70℃。
本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，步骤(C)中碱选自无机碱和有机碱，优选有机碱，进一步优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
本发明优选方案，一种式(II)所示的化合物的制备方法，步骤(C)体系中体系溶液调至碱性的pH值为8～10，优选8～9。
本发明优选方案，原料γ-环糊精与溴化试剂反应的当量比例为1∶10～1∶40；优选1∶16～ 1∶34；进一步优选1∶16～1∶24。
一种舒更葡糖钠的制备方法，包括：
(1)式(I)化合物与溴化试剂反应得到式(II)化合物，其中，溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐；
(2)式(II)化合物与3-巯基丙酸反应制备得到舒更葡糖钠：
本发明优选方案，在式(II)化合物与3-巯基丙酸反应制备得到舒更葡糖钠的反应中，式(II)化合物与3-巯基丙酸反应的当量比例为1∶10以上；优选1∶10～1∶30；进一步优选1∶11～1∶16。
本发明优选方案，式I的原料γ-环糊精与溴化试剂反应的当量比例为1∶10～1∶40；优选 1∶16～1∶34；进一步优选1∶16～1∶24。
本发明优选方案，其中式(II)所示的化合物的制备方法包括：
(A)惰性气体氛下，将三苯基膦溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温，在-10～30℃温度下，将三溴化吡啶鎓盐溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴加到三苯基膦的 N，N-二甲基甲酰胺溶液中，优选在氮气氛下，进一步优选0～10℃下滴加；
(B)将式(I)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液滴加至步骤(A)得到的反应体系中，升温至50～100℃下反应；优选50～80℃搅拌反应；更优选60～70℃搅拌反应，反应温度进一步优选65～70℃；
(C)将步骤(B)反应体系冷却，用碱调节体系溶液至碱性，然后将反应液倒入水中析出固体，过滤得到式(II)化合物；优选调节体系pH值至8～10，进一步优选pH值8～9。
本发明优选方案，其中，步骤(1)中溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
本发明优选方案，其中，步骤(B)中反应温度优选为60～70℃；进一步优选，反应温度 65～70℃。
本发明优选方案，其中，步骤(C)中体系用碱调节pH，碱选自无机碱和有机碱，优选有机碱，进一步优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
本发明优选方案，其中，步骤(C)体系中pH值为8～10，优选8～9。
本发明优选方案，其中，步骤(1)中溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
本发明优选方案，其中，步骤(2)反应温度为60～120℃，优选80～100℃，进一步优选 80～85℃。
本发明通过HPLC监测反应进程，判断反应是否结束。
本发明所提供的舒更葡糖钠的制备方法尤其适于工业生产舒更葡糖钠。
由本发明的制备方法制备得到的舒更葡糖钠中间体式(II)产率高、纯度高，而且过程简单、易操作，通过本发明制备的舒更葡糖钠中间体式(II)再进一步制备舒更葡糖钠，得到的产率和纯度更高。
具体实施方式
下面通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构通过核磁共振氢谱(1HNMR)和/或质谱(MS)表征。1HNMR用BrukerSpectrometer AVIII HD核磁共振仪(500MHz)测定，化学位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移：δ，s：单峰；d：双重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰。质谱用Agilent Accurate-Mass Q-TOF LC/MS质谱仪测定。
无特殊说明，三溴化吡啶鎓盐购买于湖北威德利化学科技有限公司；γ-环糊精购买于江苏丰园生物科技有限公司；三苯基膦购买于南京康满林化工实业有限公司。
实施例1
6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫基-γ-环糊精(舒更葡糖钠)的制备
第一步：全溴代γ-环糊精(化合物II)的制备
将干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10L)加入50L的干燥反应釜中，用氮气置换空气，冰水冷却，搅拌下加入三苯基膦(6.48Kg)。将三溴化吡啶鎓盐(7.89kg)溶于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10L)，然后在5～10℃下将此溶液滴加到三苯基膦的N，N-二甲基甲酰胺溶液中。滴完后升温至20～25℃搅拌2小时，然后滴加γ-环糊精(2kg)的N，N-二甲基甲酰胺(5L) 混悬液，控温20～25℃。滴完后将反应液升温至65～70℃，继续反应16小时，然后将反应液冷却至5～10℃，并在此温度下加入30wt％的甲醇钠甲醇溶液，调节pH值至8～9。将此反应液加入到水(40L)中，有大量固体析出，此混悬液在室温20～25℃继续搅拌1小时，离心，所得固体用甲醇(40L)热打浆1小时，然后热过滤，干燥得到全溴代γ-环糊精(化合物II)(2.63Kg，产率：95％，HPLC：99％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：6.01-5.94(m，6H)，5.01(d，J＝5Hz，8H)，4.01-3.95(m，8H)，3.84-3.78(m，1H)，3.71-3.58(m，16H)，3.43-3.34(m，16H).
ESI-MSm/z：Calcd.For C48H72Br8O32+Na：1822.74；Found：1822.73.
第二步：6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫基-γ-环糊精(舒更葡糖钠)
在氮气氛和冰水浴下，将3-巯基丙酸(1.45Kg)在0～10℃下滴加到氢氧化钠水溶液(5M， 6.4L)中，滴完后将此反应液加热到40℃，搅拌1小时。将全溴代γ-环糊精(化合物II)(2Kg) 溶于二甲基亚砜(16L)中，然后加入到上述反应液中，加完后升温至50℃继续反应8小时。将反应液冷却至室温，加水10L，然后在0～10℃搅拌1小时，离心，将滤饼加到乙醇(60L)和水(20L)混合溶剂中打浆1.5小时，离心，将滤饼加到N，N-二甲基甲酰胺(20L)和水(8L)的混合溶剂中打浆，离心，减压干燥，得到舒更葡糖钠(2.32Kg，产率：96％，HPLC：98.7％)。
1HNMR(500MHz，D2O)δ：5.06(d，J＝5Hz，8H)，4.06-3.99(m，8H)，3.83(t，J＝10Hz，8H)，3.66-3.56(m，16H)，3.15-3.05(m，8H)，3.01-2.91(m，8H)，2.88-2.79(m，16H)，2.51-2.42 (m，16H).
ESI-MSm/z：Calcd.For C72H112O48S8+Na+2H：2025.41；Found：2025.37。

Claims (11)

1.一种式(II)的舒更葡糖钠中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括式(I)化合物与溴化试剂进行溴代反应，其中，溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
(A)惰性气体氛下，将三苯基膦溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺中，冰水浴降温，在-10～30℃温度下，将三溴化吡啶鎓盐溶解在干燥的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴加到三苯基膦的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，优选在氮气氛下，进一步优选0～10℃下滴加；
(B)将式(I)化合物与N，N-二甲基甲酰胺的混悬液滴加至步骤(A)形成的反应体系中，升温至30～90℃反应(HPLC监测反应)；
(C)将步骤(B)反应体系冷却，搅拌下加入到水中，用碱调节体系至碱性，析出固体，过滤得到式(II)化合物。
3.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于，所述溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(B)中反应温度为60～70℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(C)中的碱选自无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(C)中碱选自无机碱和有机碱，优选有机碱，进一步优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(C)中体系的pH值为8～10。
8.一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)式(I)化合物与溴化试剂反应得到式(II)化合物，其中溴化试剂选用三溴化吡啶鎓盐。
(2)式(II)化合物与3-疏基丙酸反应制备得到舒更葡糖钠：
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中溴化试剂选自三溴化吡啶鎓盐。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为50～130℃。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(2)反应温度为70～80℃。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111607020A (zh) * 2020-06-23 2020-09-01 湖南如虹制药有限公司 舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法
CN114181331A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种舒更葡糖钠中间体的合成方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105273095A (zh) * 2014-05-28 2016-01-27 四川海思科制药有限公司 一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法
WO2017144734A2 (en) * 2016-06-23 2017-08-31 Synthon B.V. Process for making sugammadex
CN108290964A (zh) * 2015-11-25 2018-07-17 费森尤斯卡比依普莎姆有限责任公司 用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法
CN108794557A (zh) * 2018-03-09 2018-11-13 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种鹅去氧胆酸及中间体的制备方法
US20190062459A1 (en) * 2017-08-23 2019-02-28 Formosa Laboratories, Inc. Method for preparation of sugammadex sodium

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105273095A (zh) * 2014-05-28 2016-01-27 四川海思科制药有限公司 一种舒更葡糖钠及其中间体的制备方法
CN108290964A (zh) * 2015-11-25 2018-07-17 费森尤斯卡比依普莎姆有限责任公司 用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法
WO2017144734A2 (en) * 2016-06-23 2017-08-31 Synthon B.V. Process for making sugammadex
US20190062459A1 (en) * 2017-08-23 2019-02-28 Formosa Laboratories, Inc. Method for preparation of sugammadex sodium
CN108794557A (zh) * 2018-03-09 2018-11-13 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种鹅去氧胆酸及中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KENNETH M. DOXSEE等著，任玉杰译: "《绿色有机化学-理念和实验》", 30 November 2005, 华东理工大学出版社 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111607020A (zh) * 2020-06-23 2020-09-01 湖南如虹制药有限公司 舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法
CN111607020B (zh) * 2020-06-23 2021-03-09 湖南如虹制药有限公司 舒更葡糖钠浊度和可见异物的去除方法
CN114181331A (zh) * 2020-09-15 2022-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种舒更葡糖钠中间体的合成方法
CN114181331B (zh) * 2020-09-15 2023-07-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种舒更葡糖钠中间体的合成方法

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