JP2019526625A - スガマデクスナトリウムの精製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
有益な効果は、以下のとおりである。
本発明では、特別な断りがない限り、使用される試薬、計器、設備は、いずれも市販の商品である。
反応フラスコに3-メルカプトプロピオン酸(12.2mL、140mol)を投入し、N,N-ジメチルホルムアミド450mLを加え、室温下、窒素の保護下で三回に分けて水素化ナトリウム(12.3g、308mol、60%)を加え、その後室温下で30分撹拌し、γ-ヨードシクロデキストリン(31.2g、14mmol、N,N-ジメチルホルムアミド450mLに溶解する)を滴下し、滴下が完了後、70℃まで昇温し、12h反応させた。反応完了後、室温まで冷却し、水100mLを加えて撹拌し、溶媒が400mLになるまで減圧蒸留し、エタノール2Lを加えてろ過し、固体を回収し、真空乾燥して淡黄色固体45gを得た。純度は91.92%であった。スガマデクスナトリウムの粗製物の測定結果を図1に示す。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらグルタチオン3gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品33gを得た。純度は99.56%であった(図2を参照)。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらシステイン3gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品35gを得た。純度は99.3%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらメルカプトエタノール3gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品28gを得た。純度は99.2%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらジチオエリトリトール3gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品32gを得た。純度は99.3%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらトリフェニルホスフィン5gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品31gを得た。純度は99.1%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩5gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品34gを得た。純度は99.5%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらグルタチオン1mgを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にN,N-ジメチルホルムアミド8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品36gを得た。純度は99.4%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらグルタチオン0.1gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にN,N-ジメチルホルムアミド8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品35gを得た。純度は99.5%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、撹拌しながらグルタチオン20gを加え、窒素の保護下で昇温して還流させ、溶液にN,N-ジメチルホルムアミド8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温し、大量の白色固体を析出させ、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品27gを得た。純度は99.6%であった。
スガマデクスナトリウムの粗製物100gを、水3Lで透明になるまで溶解し、厳格に制御された無酸素の不活性ガスで複数回置換した保護の条件下で、昇温して還流させ、溶液にアセトニトリル8Lを加えた。その後、撹拌して室温まで降温したところ、白色固体の析出があり、吸引ろ過してスガマデクスナトリウムの精製品32gを得た。その純度測定結果は97.84%であった(図3を参照)。
市販の先発のスガマデクスナトリウム注射液の純度測定結果は97.77%であった(図4参照)。
Claims (5)
- スガマデクスナトリウムの粗製物に保護剤を加え、不活性ガスの保護下で、再結晶によりスガマデクスナトリウムの精製品を得るスガマデクスナトリウムの精製方法であって、前記保護剤は、メルカプトエタノール、チオグリコレート、チオグリコレートエステル、メルカプトプロピオネート、メルカプトプロピオネートエステル、グルタチオン、システイン、シスタミン、ジチオエリトリトール、ジチオトレイトール、三置換有機リン化合物、三置換有機リン化合物の塩から選ばれる1つ又は2つ以上の任意の割合での混合物であることを特徴とするスガマデクスナトリウムの精製方法。
- 加えられる保護剤とスガマデクスナトリウムの粗製物との質量比は、0.001%以上であることを特徴とする請求項1に記載の精製方法。
- 加えられる保護剤とスガマデクスナトリウムの粗製物との質量比は、0.1%〜20%であることを特徴とする請求項2に記載の精製方法。
- 再結晶溶媒は、水とスガマデクスナトリウムの貧溶媒の組合せから選ばれ、前記スガマデクスナトリウムの貧溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの1つ又は複数の混合物であることを特徴とする請求項1に記載の精製方法。
- 前記三置換有機リン化合物は、トリフェニルホスフィン(TPP)、トリエチルホスフィン(TEP)、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TECP)、トリス(2-フラニル)ホスフィン(TFP)から選ばれる1つ、又は前記化合物の塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩から選ばれる1つであることを特徴とする請求項1に記載の精製方法。
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