KR101577177B1 - 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형 - Google Patents

13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정형의 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 에 관한 것이다.

Description

13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형 {CRYSTALLINE FORM OF 13-[(N-TERT-BUTOXYCARBONYL)-2'-O-HEXANOYL-3-PHENYLISOSERINYL]-10-DEACETYLBACCATIN III}
본 발명은 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 신규 결정형 (이후 화합물 (1) 로서 지칭됨) 에 관한 것이다. US 2009/0130163 및 WO 2009/126175 에 전술된 화합물 (1) 은 세포 증식 및 이동을 억제시키는 역할을 한다. 혈관의 후 혈관성형술 폐쇄의 발생을 감소시키기 위해서, 스텐트와 같은 의료 기기에 효과적으로 포함될 수 있다. 화합물 (1) 은 또한 종양에 대항하는 약제로서 사용될 수 있다.
Figure 112015078350418-pat00001
US 2009/0130163 및 WO 2009/126175 에는 화합물 (1) 의 여러 가능한 적용이 보고되어 있지만, 그의 어떤 물성도 개시되어 있지 않다. 아마도 2'-O-위치에서의 고도의 가용성 펜틸-카르보닐 부분의 존재로 인해, 화합물 (1) 은 용이하게 결정화될 수 없어서, 보통 비결정질형으로 제조된다. 그러나 이러한 형태는 주로 바카틴 코어의 10-위치의 산화로부터 기인하는 불순물에 관한 ICH 안정성 연구 동안 화학적 안정성의 문제를 나타낸다. 결정질 물질이 비결정질형에 비해 더 낮은 기브스 자유 에너지를 갖기 때문에, 결정질 물질의 경우 분해속도가 더 낮으므로 안정성 연구 동안 더 양호한 거동이 예상된다. 따라서 화학적 및 열역학적으로 안정한 화합물 (1) 의 결정형을 찾는 것이 바람직하다. 화합물 (1) 의 고체 형태의 계속적이고 끊임없이 제조하는 방법은 강건한 제조 공정의 개발을 위한 전제 조건이다.
발명의 개시
화합물 (1) 이 결정형으로 존재할 수 있음을 이제 밝혀내었다. 따라서, 제 1 양상에 따르면, 본 발명은 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형을 제공한다.
도 1 은 비결정질의 X-레이 분말 회절 패턴을 나타낸 도이다.
도 2 는 비결정질의 TG/DT 분석을 나타낸 도이다.
도 3 은 비결정질의 FTIR-ATR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4 내지 6 은 XRPD, TG/DT, 및 FTIR-ATR 측정값을 나타낸 도이다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 고체가 결정형인지 아닌지 확인할 수 있는 측정 방법들이 있다. 결정도는 예를 들어 회절 기술, 예컨대 X-레이 분말 회절 또는 시차열분석 (예, 용융 및/또는 결정화 온도 측정용) 에 의해 검출될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형은 결정형 A 이다. 따라서, "형 A" 로 지칭되는 다형체는 이의 제조 방법과 더불어 본 발명의 바람직한 대상이다.
바람직하게는, 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형 A 는 하기 피크를 특징으로 하는 XRPD 회절도를 갖는다: 6.1, 9.1, 10.1, 10.6, 11.7, 13.0, 18.5, 19.8, 22.0 deg 2-세타±0.2°. 더욱 바람직하게는, 결정형 A 는 추가적으로 XRPD 회절도에서 하기 피크를 갖는다: 9.8, 14.0, 15.4, 16.4, 17.5, 17.8, 19.2, 20.6, 22.7, 24.1, 25.4, 27.0, 28.0, 30.2, 31.5, 31.7, 34.6 deg 2-세타±0.2°.
바람직한 구현예에서, 결정형 A 는 수화물이다.
바람직하게는, 결정형 A 의 수화물은 4.0 wt% 이하, 더욱 바람직하게는 1.0 wt% 내지 2.5 wt% 의 물 함량을 가는다.
바람직한 구현예에서, 결정형 A 의 수화물은 일수화물이다.
바람직한 구현예에서, 결정형 A 는 10℃/분의 가열속도에서 시차열분석에 의해 피크 온도로서 측정된 130 ± 2 ℃ 의 융점을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 형 A 는 약 2 % 의 물을 함유하고/하거나 약 130℃ 에서 용융하는 일수화물 형태이다.
바람직한 구현예에서, 형 A 는 10℃/분의 가열 속도에서 약 1.0 내지 1.5 wt% 의 양으로 시차열분석에 의해 측정된 바와 같이 70-120℃ 의 온도 범위에서 방출되는 결정수를 함유하는 수화물이다.
바람직하게는, 결정형 A 는 3444, 3265, 2971, 2940, 1732, 1697, 1367 1240, 1157, 1063, 973, 756, 704 cm-1 ± 2 cm-1 에서 흡수 주파수를 나타내는 FTIR-ATR 스펙트럼을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 결정형 A 는 추가적으로 FTIR-ATR 스펙트럼에서 하기 피크를 갖는다: 3063, 2902, 2875, 1641, 1603, 1586, 1538, 1497, 1454, 1316, 1277, 1023, 946, 918, 884, 849, 802, 776, 644, 609, 577 cm-1 ± 2 cm-1.
추가 양상에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상술된 바와 같은 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2-O'-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형을 제공한다.
바람직하게는, 결정형, 특히 결정형 A 는 세포 증식 및 이동 억제, 혈관의 후 혈관성형술 폐쇄 발생의 감소 및/또는 종양 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다.
추가 양상에 따르면, 본 발명은 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 을 알코올 용매와 물의 혼합물에서 교반하는 단계를 포함하는 상술된 바와 같은 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 교반 시간은 2 시간 이상, 더욱 바람직하게는 12 시간 이상이다.
바람직한 구현예에서, 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III, 바람직하게는 비결정질형을 알코올 용매에서 적어도 부분적으로 용해시킨 후, 알코올 용액을 물과 혼합하고 알코올 용매와 물의 혼합물을 교반한다.
바람직하게는, 혼합물은 0 내지 45℃ 의 범위의 온도, 더욱 바람직하게는 실온에서 교반된다. 바람직하게는, 알코올 용매는 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물이다.
바람직하게는, 알코올 용매 대 물의 부피비는 0.3 내지 0.6 이다.
화합물 (1) 의 결정형, 바람직하게는 형 A 의 중요성 주로 화합물 (1) 의 화학적 안정성에 있다. 바카틴 코어의 10-위치의 산화는 상기 신규 형태에서 방지된다. 여과 또는 원심 분리에 의한 단리의 용이성이 형 A 의 다른 장점이다. 이미 앞서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 형 A 의 제조는 미정제 화합물 (1) (예를 들어, 이의 비결정질형) 을 적합한 양의 알코올 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올에 용해하고, 이 용액을 적합한 양의 물에 첨가하여 완수될 수 있다. 생성된 혼합물을 다양한 온도, 바람직하게는 0-45 ℃, 가장 바람직하게는 약 실온에서 12 시간 이상 동안 교반함으로써 형 A 를 유도할 것이다. 알코올 용매 및 물의 전형적인 부피비는 0.3-0.6 이다.
정의
X-레이 분말 회절 (XRPD), 열 무게 측정 및 시차열분석 (TG/DTA) 및 푸리에 변환 적외분광법 (FTIR) 은 화합물 (1) 의 비결정질 상과 형 A 를 구분시킨다.
X-레이 분말 회절 (XRPD)
X-레이 분말 회절 패턴을 Philips PW1800 Diffractometer 에서 수집하였다. X-레이 발생기는 방사선원으로서 Cu Kα 라인을 사용하여 45 kV 및 35 mA 에서 작동시켰다. 샘플을 적합한 슬릿에서 패킹하였고 조사된 길이는 10 mm 였다. 스텝 사이즈가 0.02 deg 2-세타인 2 내지 65 deg 2-세타에서 데이터를 수집하였다.
열 무게 측정 및 시차열분석 (TG/DTA)
개봉된 알루미늄 팬 (40 ㎕ 부피) 을 사용하는 Seiko TG/DTA6200 동시 시스템을 사용하여 분석을 수행하였다. TG/DT 신호를 200 ㎖/분 질소 흐름 하에 선형 가열 속도 (10℃/분) 를 이용하여 30 에서부터 300℃ 까지 기록하였다. 약 10 mg 의 분말을 각 측정에 대해 사용하였다.
푸리에 변환 적외분광법 (FTIR)
푸리에 변환 분광기 Perkin Elmer Spectrum One 를 사용하는 ATR 기술을 이용하여 적외선 스펙트럼을 기록하였다. 스펙트럼은 4 cm-1 의 분해능에서 4000-550 cm-1 스펙트럼 영역에서 16 개의 동반추가된 스캔의 포착 및 변환의 결과였다.
비결정질
비결정질의 X-레이 분말 회절 패턴 (도 1, 2 ≤ 2θ ≤ 40˚ 각도 범위) 은 회절 피크의 부재 및 비결정질 샘플의 전형적인 넓은 노이즈를 나타낸다.
비결정질의 TG/DT 분석 (도 2) 은 약 123℃ 에서 유리 전이를 특징으로 하는 DT 프로파일을 나타낸다. TG 프로파일에서, 잔여 수분의 방출로 인해 30 에서부터 120℃ 까지의 약 1.0 % 의 중량 감소 후 분해 반응으로 인해 200℃ 에서 대량 감소가 일어난다.
비결정질의 FTIR-ATR 스펙트럼을 도 3a (4000-2500 cm-1 스펙트럼 영역) 및 3b (1900-550 cm-1 스펙트럼 영역) 에 나타냈다. 3443, 2959, 2935, 1707, 1496, 1453, 1367, 1242, 1159, 1068, 1024, 982, 776, 708 cm-1 ± 2 cm-1 에서 흡수 주파수를 나타낸다.
형 A
결정형 A 의 바람직한 구현예는 도 4 내지 6b 에 나타낸 XRPD, TG/DT, 및 FTIR-ATR 측정값을 참고함으로써 하기 논의된다.
형 A 의 X-레이 분말 회절 패턴 (도 4, 2 ≤ 2θ ≤ 40˚ 각도 범위) 은 대략 6.1, 9.1, 9.8, 10.1, 10.6, 11.7, 13.0, 14.0, 15.4, 16.4, 17.5, 17.8, 18.5, 19.2, 19.8, 20.6, 22.0, 22.7, 24.1, 25.4, 27.0, 28.0, 30.2, 31.5, 31.7, 34.6 deg 2-세타에서의 유용한 특유의 반사를 갖는 결정질 구조를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2-O'-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형은 실질적으로 도 4 에 따른 X-레이 분말 회절 패턴을 갖는다.
형 A 의 TG/DT 분석 (도 5) 은 약 2.5 % 의 (TG 프로파일에서) 중량 감소와 관련된, 잔여 수분의 방출로 인한 70℃ 미만에서의 약 흡열성 피크를 특징으로 하는 DT 프로파일; 70 내지 120℃ (수화물 생성물과 밀착됨) 에서 약 1.2 % 의 (TG 프로파일에서) 중량 감소와 관련된, 결정수의 방출로 인한 약 82℃ 에서 최대치를 갖는 흡열성 피크; 약 123℃ 에서 시작하고 약 130℃ 에서 최대치를 갖는 용융 피크를 나타낸다. TG 프로파일에서, 중량의 제 1 진행성 감소 후 분해 반응으로 인해 180℃ 에서 대량 감소가 일어난다.
바람직한 구현예에서, 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형은 실질적으로 도 5 에 따른 시차열분석 프로파일을 갖는다.
형 A 의 FTIR-ATR 스펙트럼은 도 6a (4000-2500 cm-1 스펙트럼 영역) 및 6b (1900-550 cm-1 스펙트럼 영역) 에 나타난다. 이는 3444, 3265, 3063, 2971, 2940, 2902, 2875, 1732, 1697, 1641, 1603, 1586, 1538, 1497, 1454, 1367, 1316, 1277, 1240, 1157, 1063, 1023, 973, 946, 918, 884, 849, 802, 776, 756, 704, 644, 609, 577 cm-1 에서 흡수 주파수를 보여준다.
바람직한 구현예에서, 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2-O'-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형은 실질적으로 도 6a 및 6b 에 따른 FTIR-ATR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명되며, 이는 청구범위의 실제 범주를 한정하는 것으로 의도되지 않는다:
실시예 1
결정형 A 의 제조
비결정질 화합물 (1) (10 g) (WO 2009/126175, 실시예 2 에 기재된 바와 같이 제조됨) 을 실온에서 에탄올 (70 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 용액을 1 시간에 걸쳐 정제수 (140 ㎖) 에 첨가하고 생성된 슬러리를 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 수중 에탄올의 33 % 용액으로 세척하고, 진공 하에 40 ℃ 에서 16 시간 동안 건조시켜 도 4, 5 및 6 각각에 기록된 특유의 XRPD, TG/DTA 및 IR 을 갖는 화합물 (1) 을 산출하였다.
실시예 2
화합물 (1) 의 비결정질 및 형 A 의 25 ± 2 ℃ 및 60 ± 5% 상대 습도에서의 안정성 데이터. 포장은 둘 모두의 고체 형태에 대해 동일하다 (앰버 유리 바이알 + 폴리에틸렌 백 + 진공 밀봉된 PET/알루미늄 /PE 다층 백).
화합물 (1)의 비결정질 형태
측정 T =0 3 개월 6 개월
무수 및 용매 없는 기준을 참고로 하는 화합물 (1) 의 HPLC 어세이 (%) 99.7 % 99.0 % 98.9 %
IR 식별 도 3A-3B 에 따름 따름 따름
비선광도 (˚)
(c=1 에탄올, 20℃)		 -46.0 -46.3 -46.0
잠재적 불순물-HPLC (면적 %)
10-데히드로 화합물 (1) 0.29 % 0.36 % 0.53 %
화합물 (1) 의 형 A
측정 T =0 3 개월 6 개월
무수 및 용매 없는 기준을 참고로 하는 화합물 (1) 의 HPLC 어세이 (%) 99.0 % 99.0 % 99.1 %
IR 식별 도 6A -6B 에 따름 따름 따름
비선광도 (˚)
(c=1 에탄올, 20℃)		 -46.2 -46.3 -46.3
잠재적 불순물-HPLC (면적 %)
10-데히드로 화합물 (1) 0.29 % 0.29 % 0.29 %

Claims (4)

  1. 알코올 용매와 물의 혼합물에서 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 을 교반하는 단계를 포함하고, 상기 교반 시간은 2시간 이상인, 하기 피크를 특징으로 하는 XRPD 회절도를 갖는 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형의 제조 방법:
    6.1, 9.1, 10.1, 10.6, 11.7, 13.0, 18.5, 19.8, 22.0 deg 2-세타±0.2°, 및
    9.8, 14.0, 15.4, 16.4, 17.5, 17.8, 19.2, 20.6, 22.7, 24.1, 25.4, 27.0, 28.0, 30.2, 31.5, 31.7, 34.6 deg 2-세타±0.2°.
  2. 제 1 항에 있어서, 비결정질형인 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 이 알코올 용매에서 적어도 부분적으로 용해된 후, 상기 알코올 용액을 물과 혼합하고 알코올 용매와 물의 혼합물을 교반하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 혼합물이 0 내지 45℃ 범위의 온도에서 교반되는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 알코올 용매가 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물이고/이거나 알코올 용매 및 물의 부피비가 0.3 내지 0.6 인 방법.
KR1020157021873A 2010-10-29 2011-10-27 13-[(N-tert-부톡시카르보닐)-2'-O-헥사노일-3-페닐이소세리닐]-10-데아세틸바카틴 III 의 결정형 KR101577177B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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