CN104829468B

CN104829468B - （r）‑沙丁胺醇盐酸盐的不对称制备方法

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Publication number: CN104829468B
Application number: CN201410046196.8A
Authority: CN
Inventors: 黄啸; 王炜; 陈军
Original assignee: Chengdu Xian Ji Biochemical Technology Co Ltd
Current assignee: Chengdu Xian Ji Biochemical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-02-10
Filing date: 2014-02-10
Publication date: 2017-03-08
Anticipated expiration: 2034-02-10
Also published as: CN104829468A

Abstract

本发明涉及采用高效手性催化剂合成(R)‑沙丁胺醇盐酸盐的不对称合成新方法，合成步骤包括：1)水杨醛与卤代乙酰卤的付克酰化反应得到卤代酮；2)所得卤代酮用叔丁胺胺解后再水解去保护后得到水杨醛胺基酮；3)此胺基酮在手性氨基醇衍生的手性硼烷催化剂存在下，被还原成(R)‑沙丁胺醇粗品，再经纯化盐酸成盐后得到高纯度的(R)‑沙丁胺醇盐酸盐。

Description

（R）-沙丁胺醇盐酸盐的不对称制备方法

技术领域

本发明涉及一种高效手性硼烷催化剂参与的合成(R)-沙丁胺醇及其盐酸盐的不对称合成新方法。

背景技术

(R)-沙丁胺醇（(R)-Salbutamol），化学名为(R)-α-[[(1,1-二甲基乙基)-氨基]甲基-4-羟基-1,3-苯二甲醇，是作为支气管舒张剂使用的β-2-拮抗剂，具有良好的市场前景。其结构式如下：

目前关于左旋沙丁胺醇制备的化学方法及物理方法已有不少实例报道。这些方法可分为两类：1）先合成沙丁胺醇外消旋体,再用色谱分离法或化学拆分法获得手性产物，如专利CN1382685A，CN1927813A，CN1934067A，CN102260179A及文献中国医药工业杂志,2006,37(6),376等；2）利用不对称催化反应直接合成得到左旋沙丁胺醇，如专利CN1413976A，CN1705634A，文献有机化学,2003,23(6),542，有机化学,2006,26(8),1103，中国医药工业杂志,2006,16(4),222，Tetrahedron Lett,1994,35(31),5551等。

化学拆分法过程通常复杂，往往需要多次结晶，理论收率只有50%，而实际收率往往在20-40%，另一半的废料还需经过较为复杂的转化才能重新形成消旋体。不对称催化只需少量手性催化剂即可得到大量手性产物，是最为科学和经济的途径，既避免使用大量手性拆分剂进行对映异构体的拆分，又不必像一般不对称合成那样需要大量的手性原料。

目前的不对称催化技术主要是铑或钌络合手性配体的不对称氢化或氢转移反应，锇络合手性配体的不对称双羟基化反应，以及手性硼烷催化还原反应。铑、钌或锇等贵金属催化的反应往往催化剂非常昂贵，有的需要氢气高压反应，增加了危险性，而且微量的重金属残留很难处理。手性硼烷催化的还原反应比较成熟，但是作为手性催化的还原剂通常是硼烷化合物与四氢呋喃/二甲硫醚的络合物，即硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲基硫醚。硼烷四氢呋喃络合物和硼烷二甲基硫醚都是高度易燃且有毒物质，运输过程中必须采用严格的密封条件，防止与空气接触，非常不便。作为氢源的硼烷危险性通常较大，现在尚未见适用于工业化生产的沙丁胺醇手性还原的合成工艺路线，亟需一种选择性好、安全性高的沙丁胺醇合成工艺路线。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中化学拆分产率不佳，不对称催化重金属残留及高压氢源的风险的缺点及不足，提供一种安全、高效、选择性好的手术合成工艺。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）在氮气保护下，以中间体V为原料，在手性硼烷催化下，以原位生成的硼烷作还原剂还原中间体V，得到R-沙丁胺醇；

（2）将R-沙丁胺醇与盐酸中和成盐，得到R-沙丁胺醇盐酸盐，式I；

其中1）[B*H]是手性硼烷催化剂。

更具体的来说，本发明方法可以经由以下工艺步骤合成得到中间体原料II，IV，V，直到合成得到(R)-沙丁胺醇盐酸盐，合成线路反应式表达如下：

其中1）[B*H]是手性硼烷催化剂。

本发明以水杨醛（式II）为原料经过与中间体III的付克酰基化反应获得中间体IV，然后中间体Ⅳ与叔丁胺反应后在酸水解得中间体V，然后在手性硼烷催化下，以原位生成的硼烷作还原剂还原中间体V得到(R)-沙丁胺醇，最后成盐得到(R)-沙丁胺醇盐酸盐I。

上述合成工艺中，条件温和、工艺简单、操作方便的方法获得高纯度的(R)-沙丁胺醇盐酸盐，大大降低了沙丁胺醇的合成成本，提高了沙丁胺醇的总产能。

由于采用现用现配的方法制备手性硼烷催化剂，大大的减少了合成过程中高活性原料硼烷的危害，也有效的降低了手性合成过程中的生产成本。同时由于产物是R-沙丁胺醇的成盐产物，反应完成后，在成盐步骤进行纯化处理，所得到的产物光学纯度高，更加适用于成品制剂。

本发明所述技术方案包括如下步骤：

第一步：以水杨醛II与化合物III为原料，发生付克酰化反应制备中间体IV。

第一步反应原料化合物III中X为卤素，可以称化合物III为“卤乙酰卤”。化合物III为氯乙酰氯、溴乙酰氯、溴乙酰溴等，优选为溴乙酰溴；付克酰化试剂为无水氯化铁、无水氯化锌、无水氯化铝等，优选为无水氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等，优选为二氯甲烷；反应温度为0-80℃，优选为80℃；反应时间为10-48小时，优选为36小时。

第二步：中间体IV首先与叔丁胺反应，然后水解得中间体V。

第二步反应叔丁胺用量为反应摩尔比的2-10倍当量，优选为3倍当量。反应溶剂为低级醇，所述低级醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；优选为异丙醇。水解反应所用酸为各种浓度盐酸，优选为37%浓盐酸；反应温度为50-100℃，优选为75～85℃，最优选80℃；反应时间为2-20小时，优选为8～10小时，最优选10小时。

第三步：原位手性硼烷作催化剂，原位生成的硼烷作还原剂还原中间体V得到粗产品经纯化后得到成品(R)-沙丁胺醇。

具体反应如下：将硼烷前体悬浮于有机溶剂中，依次加入硼烷生成触发试剂和手性氨基醇反应，构建手性硼烷还原体系；然后加入中间体V，反应得到沙丁胺醇。

本发明第三步所述手性氨基醇为(R)-二苯基脯氨醇、(R)-二苯基缬氨醇、(R)-二苯基苯甘氨醇，优选为(R)-二苯基脯氨醇；

所述硼烷生成触发试剂为三甲基氯硅烷或三氟化硼乙醚；

所述硼烷前体为硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等，优选为硼氢化钠；

反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚等，优选为四氢呋喃；反应温度为0-70℃，优选为25℃；反应时间为2-20小时，优选为10小时。

反应是在氮气的保护下进行的。

更具体的来说，手性硼烷作催化剂，还原中间体V的工艺如下：氮气保护的条件下，将硼烷前体悬浮于有机溶剂中，加入硼烷生成触发试剂，回流反应，加入手性硼烷催化剂前体（即手性氨基醇），回流反应，降温至室温，加入中间体V，反应得到沙丁胺醇。

硼烷生成触发剂先与硼烷前体回流反应，原位生成硼烷，然后再加入手性硼烷催化剂前体即手性氨基醇，生成手性硼烷催化剂，最后加入中间体V进行还原反应，选择性还原得到高光学活性的(R)-沙丁胺醇。优选的，中间体V的加入过程为滴加。

进一步，上述反应过程中：硼烷生成触发剂与硼烷前体回流反应时间为20～60min。进一步，上述反应过程中：加入手性硼烷催化剂前体（手性氨基醇）后，回流反应时间为20～60min。

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明采用不对称催化方法获得高收率、高光学纯度的(R)-沙丁胺醇；所用催化剂比较廉价易得，而且可以回收利用；避免了低效率的拆分过程，不使用昂贵的金属催化剂，也避免了使用危险的硼烷，是一种可实现工业化的优良方法。

具体实施方式

为了更加清楚地对本发明进行说明，以下通过具体实施例对本发明的具体实施方式进行更为详细地说明。但是应该理解，以下所述具体实施例仅用于对本发明进行示例性说明，而非用于对本发明进行任何性质的限定，其中所用物料、试剂、催化剂等仅为代表性的，其并不限于所列举的情况。所属技术领域的技术人员通过阅读以下说明可以对本发明做出不脱离本发明权利要求所限定的保护范围的改动和改进，这些改动和改进也处于本发明所要求保护的范围内。所述室温是指15～30℃。

实施例1

（1）250mL三口瓶中加入无水三氯化铝200g(0.15mol)，150mL二氯乙烷，升温至70℃，滴加66.1g(0.042mol)溴乙酰氯的二氯乙烷溶液150mL，待溶解完全后，将36.6g(0.03mol)水杨醛的150mL二氯乙烷在70℃滴入反应液，滴加完后升温至80℃反应36小时。在搅拌下将反应液慢慢倒入1.0kg碎冰中，加入100mL浓盐酸，分出有机层，水层用二氯乙烷200mL萃取，合并二氯乙烷层，水洗(300mLx2),饱和食盐水洗(300mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物，用石油醚-二氯甲烷结晶，过滤，干燥得白色固体中间体III58g，收率80%；MP:118-119℃；¹H NMR(CDCl3)δ=4.35,4.65(2s,2H),7.05(d,1H,J=10Hz),8.10-8.31(m,2H),9.85(s,1H),11.36(s,1H)。

（2）将24.3g(0.01mol)中间III悬浮在100mL异丙醇中，冰浴下滴加31.5mL(0.03mol)叔丁胺,于80℃搅拌反应2小时，在慢慢加入25mL浓盐酸与25mL异丙醇的混合液，室温搅拌反应16小时。过滤，用少许冷异丙醇洗，干燥得淡黄色固体中间体V20g，收率73%；MP:232-235℃(分解)；¹H-NMR(DMSO-d6):δ=1.41(s,9H),4.66(s,1H),7.30(d,1H,J=10Hz),8.11-8.30(m,2H),10.40(s,1H)。

（3）在氮气保护下将6.0g(55.5mmol)三甲基氯硅烷的40mL四氢呋喃溶液滴加入2.1g(55.5mmol)硼氢化钠的50mL四氢呋喃悬浮液中，加热回流0.5小时后加入1.0g(4mmol)(R)-二苯基脯氨醇的10mL四氢呋喃溶液，再回流0.5小时。冷却到25℃，慢慢滴加10g(37mmol)中间体V的200mL四氢呋喃溶液，约3小时滴加完。减压浓缩到约50mL溶剂，加入100mL2N盐酸，乙酸乙酯萃取(100mLx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体即(R)-沙丁胺醇。将粗品(R)-沙丁胺醇用100mL乙酸乙酯溶解，滴加2M乙酸乙酯的氯化氢溶液30mL，有大量白色固体即(R)-沙丁胺醇盐酸盐析出，过滤，固体用异丙醇结晶两次得7.1g成品(R)-沙丁胺醇盐酸盐I，收率70%，HPLC纯度>99.5%，光学纯度>99%；MP:189-193℃(分解)；[α]²⁰ _D=-32.1(c=0.1,H2O),(文献值:[α]²⁰ _D=-32.2(c=0.1,H2O))；IR(KBr)σ:3416,1509,1440,1380cm^-1；¹HNMR(D2O)δ=1.35(s,9H),3.14-3.18(m,2H),4.71(s,2H),4.93-4.96(m,1H),6.72-6.76(m,1H),7.01-7.04(m,1H),7.23-7.27(m,1H)；MS(ESI)m/z:276[M+H]⁺。

在不采用合成后拆分处理的情况下，本发明实现了高纯度（HPLC和ee）的R-沙丁胺醇的合成，与分步法合成+化学拆分方法相比，大大的提高了产品的收率，增加了原料的利用率。

实施例2

以上述实例1制备的中间体V为原料。在氮气保20护下将95g(66.6mmol)三氟化硼乙醚的40mL四氢呋喃溶液滴加入2.1g(55.5mmol)硼氢化钠的50mL四氢呋喃悬浮液中，加热回流0.5小时后加入1.0g(4mmol)(R)-二苯基脯氨醇的10mL四氢呋喃溶液，再回流0.5小时。冷却到25℃，慢慢滴加10g(37mmol)中间体V的200mL四氢呋喃溶液，约3小时滴加完。减压浓缩到约50mL溶剂，加入100mL2N盐酸，乙酸乙酯萃取(100mLx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体即(R)-沙丁胺醇。将粗品(R)-沙丁胺醇用100mL乙酸乙酯溶解，滴加2M乙酸乙酯的氯化氢溶液30mL，有大量白色固体即(R)-沙丁胺醇盐酸盐析出，过滤，固体用异丙醇结晶两次得7.2g成品(R)-沙丁胺醇盐酸盐I，收率71%，HPLC纯度>99.5%，光学纯度>99%，[α]²⁰ _D=-32.2(c=0.1,H2O)。

实施例3

以上述实例1制备的中间体V为原料。在氮气保护下将95g(66.6mmol)三氟化硼乙醚的40mL二氧六环溶液滴加入2.1g(55.5mmol)硼氢化钠的50mL二氧六环悬浮液中，加热回流0.5小时后加入1.0g(4mmol)(R)-二苯基脯氨醇的10mL二氧六环溶液，再回流0.5小时。冷却到25℃，慢慢滴加10g(37mmol)中间体V的200mL二氧六环溶液，约3小时滴加完。减压浓缩到约50mL溶剂，加入100mL2N盐酸，乙酸乙酯萃取(100mLx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体即(R)-沙丁胺醇。将粗品(R)-沙丁胺醇用100mL乙酸乙酯溶解，滴加2M乙酸乙酯的氯化氢溶液30mL，有大量白色固体即(R)-沙丁胺醇盐酸盐析出，过滤，固体用异丙醇结晶两次得7.2g成品(R)-沙丁胺醇盐酸盐I，收率71%，HPLC纯度>99.5%，光学纯度>98%，[α]²⁰ _D=-31.8(c=0.1,H₂O)。

实施例4

以上述实例1制备的中间体V为原料。在氮气保护下将95g(66.6mmol)三氟化硼乙醚的40mL乙二醇二甲醚溶液滴加入2.1g(55.5mmol)硼氢化钠的50mL乙二醇二甲醚悬浮液中，加热回流0.5小时后加入1.0g(4mmol)(R)-二苯基脯氨醇的10mL乙二醇二甲醚溶液，再回流0.5小时。冷却到25℃，慢慢滴加10g(37mmol)中间体V的200mL乙二醇二甲醚溶液，约3小时滴加完。减压浓缩到约50mL溶剂，加入100mL2N盐酸，乙酸乙酯萃取(100mLx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体即(R)-沙丁胺醇。将粗品(R)-沙丁胺醇用100mL乙酸乙酯溶解，滴加2M乙酸乙酯的氯化氢溶液30mL，有大量白色固体即(R)-沙丁胺醇盐酸盐析出，过滤，固体用异丙醇结晶两次得7.0g成品(R)-沙丁胺醇盐酸盐I，收率69%，HPLC纯度>99.5%，光学纯度>99%，[α]²⁰ _D=-32.1(c=0.1,H2O)。

其它实例比较组

在氮气保护下，将(50mmol)手性硼烷催化剂前体（即手性氨基醇）的40mL四氢呋喃溶液滴加入等摩尔量的硼氢化钠的50mL四氢呋喃悬浮液中，加热回流0.5小时。加入4mmol手性氨基醇的10mL四氢呋喃溶液，再回流0.5小时。冷却到25℃，慢慢滴加37mmol中间体V的200mL四氢呋喃溶液，约3小时滴加完。减压浓缩到约50mL溶剂，加入100mL2N盐酸，乙酸乙酯萃取(100mLx2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色固体即(R)-沙丁胺醇。将粗品(R)-沙丁胺醇用100mL乙酸乙酯溶解，滴加2M乙酸乙酯的氯化氢溶液30mL，有大量白色固体即(R)-沙丁胺醇盐酸盐析出，过滤，固体用异丙醇结晶两次得成品(R)-沙丁胺醇盐酸盐I。具体使用试剂如下表1给出，不同组合下的反应原料对应收率亦见于表1。

表1 反应试剂及原料对比

当使用(R)-二苯基脯氨醇、硼氢化钠、四氢呋喃，制备得到的沙丁胺醇表现出较高的收率及光学纯度。

Claims

1.一种(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

（1）在氮气保护下，将硼烷前体悬浮于有机溶剂中，加入硼烷生成触发试剂，回流反应20～60min，加入手性硼烷催化剂前体，回流反应20～60min，降温至室温；加入中间体V进行还原反应；在手性硼烷催化下，以原位生成的硼烷作还原剂还原中间体V，得到R-沙丁胺醇；

所述手性硼烷催化剂前体为(R)-二苯基脯氨醇、(R)-二苯基缬氨醇或(R)-二苯基苯甘氨醇；

所述硼烷生成触发试剂为三甲基氯硅烷或三氟化硼乙醚；

所述硼烷前体为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾；

其中1）[B*H]是手性硼烷催化剂。

2.如权利要求1所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，将硼烷前体悬浮于有机溶剂中，依次加入硼烷生成触发试剂和手性氨基醇反应，构建手性硼烷还原体系；然后加入中间体V反应；

所述手性氨基醇即手性硼烷催化剂前体。

3.如权利要求1所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述手性硼烷催化剂前体为(R)-二苯基脯氨醇；所述硼烷前体为硼氢化钠。

4.如权利要求1所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应以四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚作为溶剂。

5.如权利要求4所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应以四氢呋喃作为溶剂。

6.如权利要求 1 所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，产物(R)-沙丁胺醇用低分子醇精制纯化；所述低分子醇为异丙醇，正丁醇或异丁醇。

7.如权利要求1所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体V由中间体Ⅳ与叔丁胺反应得到；

。

8.如权利要求7所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，中间体Ⅳ由水杨醛和卤代乙酰卤反应得到；

。

9.如权利要求8所述(R)-沙丁胺醇盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述卤代乙酰卤为氯乙酰氯、溴乙酰氯或溴乙酰溴。