EA006646B1 - Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний - Google Patents

Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA006646B1
EA006646B1 EA200300776A EA200300776A EA006646B1 EA 006646 B1 EA006646 B1 EA 006646B1 EA 200300776 A EA200300776 A EA 200300776A EA 200300776 A EA200300776 A EA 200300776A EA 006646 B1 EA006646 B1 EA 006646B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
oxy
phenyl
Prior art date
Application number
EA200300776A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300776A1 (ru
Inventor
Кейт Биггадик
Дайан Мэри Коу
Дин Дейвид Эдни
Абигайль Хэлтон
Брайан Эдгар Лукер
Майкл Джон Монтейт
Ребекка Джейн Мур
Рэджникант Пэйтил
Панайотис Александру Прокопиу
Стивен Барри Гантрип
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0126998A external-priority patent/GB0126998D0/en
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA200300776A1 publication Critical patent/EA200300776A1/ru
Publication of EA006646B1 publication Critical patent/EA006646B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности к их применению при профилактике и лечении респираторных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к производным фенэтаноламина, к способам их получения, к композициям, содержащим их, и их применению в медицине, в частности в профилактике и лечении респираторных заболеваний.
В данной области техники известно, что некоторые фенэтаноламинные соединения обладают селективным стимулирующим действием на в2-адренорецепторы и, следовательно, являются полезными при лечении бронхиальной астмы и родственных нарушений. Так в ОВ 2140800 описаны фенэтаноламинные соединения, включая 4-гидрокси-а1-[[[6-(4-фенилбутокси)гексил]амино]метил]-1,3-бензолдиметанола 1-гидрокси-2-нафталинкарбоксилат (сальметерола ксинафоат), который в настоящее время используется клинически при лечении таких медицинских состояний.
Хотя сальметерол и другие имеющиеся в продаже агонисты в2-адренорецепторов являются эффективными бронходилататорами, максимальная длительность их действия составляет 12 ч, следовательно, часто требуется принимать дозу лекарства два раза в сутки. Следовательно, существует клиническая потребность в соединениях, обладающих сильным и селективным стимулирующим действием на β2адренорецепторы и имеющих полезные характеристики действия.
Согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I)
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где т представляет собой целое число от 2 до 8;
η представляет собой целое число от 3 до 11, предпочтительно от 3 до 7; при условии, что т+η равно от 5 до 19, предпочтительно от 5 до 12;
К1 представляет собой -Х8О2КК6К7, где X представляет собой -(СН2)Р- или С2-6алкенилен;
К6 и К7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С(О)КК8К9, фенила и фенил(С1-4алкил)-, или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-, 6-или 7-членное азотсодержащее кольцо, и К6 и К7 каждый возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогено, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С1-6алкокси, гидроксизамещенного С1-6алкокси, -СО2К , -8О2КК К , -СОНК К , -КК8С(О)К9 или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца;
К8 и К9 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, фенила и фенил(С1-4алкил)-; и р представляет собой целое число от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 4;
К2 и К3 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогено, фенила и С1-6галогеналкила; и
К4 и К5 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила, при условии, что общее количество атомов углерода в К4 и К5 не превышает 4.
В соединениях формулы (I) группа К1 предпочтительно присоединена в мета-положении относительно -О-(СН2)п- связи
К1 предпочтительно представляет собой -8О2КК6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, более предпочтительно К1 представляет собой -8О2КН2.
К4 и К5 независимо выбраны из водорода и метила, более предпочтительно К4 и К5 оба являются водородом.
т соответственно равно 4, 5 или 6, и η соответственно равно 3, 4, 5 или 6. Предпочтительно т равно 5 или 6 и η равно 3 или 4, так что т+η равно 8, 9 или 10, предпочтительно 9.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения, предложено соединение формулы (1а)
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где
К1 такой, как определено выше для формулы (I).
Согласно еще одному предпочтительному аспекту изобретения, предложено соединение формулы (1б)
- 1 006646 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где
К1 такой, как определено выше для формулы (I).
В соединениях формул (1а) и (1б) группа К1 предпочтительно присоединена в мета-положении к -О(СН2)П-, -О-(СН2)4- или -О-(СН2)3- связи соответственно.
В соединениях формул (1а) и (1б) группа К1 предпочтительно представляет собой -8Ο2ΝΚ6Κ7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила, более предпочтительно К1 представляет собой -8Ο2ΝΗ2.
Очевидно, что настоящее изобретение охватывает все комбинации отдельных и предпочтительных групп, описанных в заявке выше.
Предпочтительные соединения по изобретению включают в себя
3- (4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамид;
4- (4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамид;
2- (4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамид;
3- (4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)Ν-метилбензолсульфонамид;
2- (гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино] этил} фенол;
3- (4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-^№диметилбензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-№изопропилбензолсульфонамид;
№(трет-бутил)-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси }бутил)бензолсульфонамид;
2- (гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино] этил} фенол;
1-[3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]метансульфонамид;
3- (5-{[5-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пентил]окси}пентил)бензолсульфонамид;
3-(3-{[7-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
3- {6-[4-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)бутокси]гексил} бензолсульфонамид;
4- [3-(4-{(6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил)окси}бутил)фенил] бутан-1-сульфонамид;
3-(5-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}пентил)бензолсульфонамид;
3-(6-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}гексил)бензолсульфонамид;
3-(3-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
3- (4-{[5-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пентил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
1-[2-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]метансульфонамид;
1-[4-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]метансульфонамид;
№[3-(аминосульфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил] этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
№бензил-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфонамид;
4- {(1К)-2-[(6-{4-[3-({[(этиламино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-1-гидрокси-2-(гидроксиметил)бензол;
3-(4-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(28)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамид;
№[4-({[3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]сульфонил}амино)фенил]ацетамид;
- 2 006646
Ы-циклобутил-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси }бутил)бензолсульфонамид;
Ы-циклогексил-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси }бутил)бензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид;
Ы-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил] этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
Ы-(4-фторфенил)-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
Ы-[4-(аминосульфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил] этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
2- (гидроксиметил)-4-{(1Я)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино] этил} фенол;
3- (4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)N-(1 -метил-1 -фенилэтил)бензолсульфонамид;
5-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-2-метоксибензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-
5-пентилбензолсульфонамид;
(Е)-2-[3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]-этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]-№метилэтенсульфонамид;
2- [3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]этансульфонамид;
5-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) [1,1'-бифенил]-3 -сульфонамид;
3- фтор-5-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
5-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)3-трифторметилбензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-
5- метилбензолсульфонамида ацетат;
№{[3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]сульфонил}глицин;
И-{[3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]сульфонил}глицинамид и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
В частности предпочтительные соединения по изобретению включают в себя 3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(28)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамид;
3-(4-{[6-({(2Я/8)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
3-(3-{[7-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
3-(3-{[7-({(28)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
3-(3-{[7-({(2Я/8)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
Из этих соединений 3-(4-{[6-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид и 3-(3-{ [7-({(2Я)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил) фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид являются особенно предпочтительными.
В определении К1, где Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-,
6- или 7-членное азотсодержащее кольцо, термин 5-, 6- или 7-членное азотсодержащее кольцо означает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое содержит сульфонамидный атом азота и возможно 1 или 2 другие гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода. Подходящие примеры такого кольца включают в себя пиперидинил, морфолинил и пиперазинил.
В определении Я1, а именно возможных заместителей на Я6 и Я7, термин 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо означает 5-, 6- или 7-членное полностью или частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и ки
- 3 006646 слорода. Подходящие примеры такого кольца включают в себя пирролил, фурил, тиенил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, имидазолил, тетразолил, тетрагидрофуранил, оксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, морфолинил и пиперазинил.
В определении X термин алкенилен включает в себя как цис, так и транс структуры. Подходящие примеры алкениловых групп включают в себя -СН=СН-.
-СНI
Соединения формул (I), (1а) и (1б) содержат центр асимметрии, а именно углеродный атом он группы. Настоящее изобретение включает в себя как (8), так и (К) энантиомеры, либо, по существу, в чистой форме, либо в смеси в любых соотношениях.
Аналогично, когда К4 и К5 являются разными группами, атом углерода, к которому они присоединены, является центром асимметрии, и настоящее изобретение включает в себя как (8), так и (К) энантиомеры в этом центре, либо, по существу, в чистой форме, либо в смеси в любых соотношениях.
Таким образом, соединения формул (I), (1а) и (1б) включают в себя все энантиомеры и диастереомеры, а также их смеси в любых соотношениях.
Соли и сольваты соединений формулы (I), (1а) и (1б), которые подходят для применения в медицине, являются такими, где противоион или ассоциированный растворитель является фармацевтически приемлемым. Однако соли и сольваты, имеющие фармацевтически неприемлемые противоионы или ассоциированные растворители, входят в объем данного изобретения, например, для применения в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формул (I), (1а) и (1б) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и физиологически функциональных производных.
Под термином физиологически функциональное производное подразумевается химическое производное соединения формулы (I), Ца) или Цб), обладающее таким же физиологическим действием, как родительское соединение формулы (I), Ца) или Цб), например, при привращении в него в организме.
Согласно настоящему изобретению, примеры физиологически функциональных производных включают в себя сложные эфиры.
Подходящие соли по данному изобретению включают в себя соли, образованные как органическими, так и неорганическими кислотами или основаниями. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот включают в себя соли, образованные соляной, бромисто-водородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пировиноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаровой, малеиновой, яблочной, глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этансульфоновой, арилсульфоновой (например пара-толуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсульфоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, коричной, замещенной коричной (например фенил, метил, метокси или галогено замещенной коричной, включая 4-метил и 4-метоксикоричную кислоту), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например 1- или 3-гидроксиднафтойной), нафталинакриловой (например нафталин-2-акриловой), бензойной, 4-метоксибензойной, 2или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например 1,4бензолдиакриловой) и изетионовой кислотами. Фармацевтически приемлемые соли оснований включают в себя соли аммония, щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний, и соли с органическим основаниями, например дициклогексиламином и Νметил-Ό -глюкамином.
Преимущественно, предпочтительные соединения по изобретению, такие как 3-(4-{[6-({(2К)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид и 3-(3-{[7-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид предложены в форме кристаллической соли, например выбранной из приведенных в качестве примера в экспериментальном разделе ниже. Указанные кристаллические соли обладают благоприятными физическими свойствами, такими как низкая гигроскопичность и/или улучшенная стабильность. Особенно предпочтительные соли включают в себя циннамат, 4-метоксициннамат, 4метилциннамат, нафталинпропеноат и 4-фенилциннамат.
Фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формул (I), Ца) и Цб) могут иметь гидроксильную группу, превращенную в С1-6алкил, арил, арилС1-6алкил или аминоэфир кислоты.
Как указано выше, соединения формул (I), Ца) и Цб) являются селективными агонистами β2адренорецепторов, как показано с использованием считывания с функционального гена или генарепортера клеточных линий, трансфектированных человеческими бета-адренорецепторами, как описано ниже. Соединения по настоящему изобретению также обладают способностью объединять большую длительность действия с быстрым началом действия. Кроме того, некоторые соединения показали улучшенный терапевтический индекс в моделях на животных по сравнению с существующими β2агонистическими бронходилататорами длительного действия. В качестве таковых соединения по данному изобретению могут быть полезными для введения один раз в сутки.
Соединения формулы (I), Ца) и Цб) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и физиологически функциональные производные имеют применение в профилактике и лечении клинических со
- 4 006646 стояний, для которых показан селективный агонист [С-адренорецепторов. Такие состояния включают в себя заболевания, связанные с обратимой непроходимостью дыхательных путей, такие как астма, хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) (например хронический и сопровождающийся шумами бронхит, эмфизема), инфекция дыхательных путей и заболевание верхних дыхательных путей (например ринит, включая сезонный и аллергический ринит).
Другие состояния, которые можно лечить, включают в себя преждевременные роды, депрессию, застойную сердечную недостаточность, кожные заболевания (например воспалительные, аллергические, псориазные и пролиферативные кожные заболевания), состояния, когда желательна пониженная кислотность желудка (например изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки) и гипотрофии мышц.
Соответственно, в настоящем изобретении предложен способ профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которых показан селективный агонист β2адренорецепторов, при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (1а) или (1б) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного. В частности, в настоящем изобретении предложен такой способ профилактики или лечения заболевания, связанного с обратимой непроходимостью дыхательных путей, такого как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), инфекция дыхательных путей или заболевание верхних дыхательных путей. В еще одном аспекте изобретения предложен такой способ профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из преждевременных родов, депрессии, застойной сердечной недостаточности, кожных заболеваний (например воспалительных, аллергических, псориазных и пролиферативных кожных заболеваний), состояний, когда желательна пониженная кислотность желудка (например изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки), и гипотрофии мышц.
Альтернативно в изобретении также предложено соединение формулы (I), (1а) или (1б) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в терапевтическом лечении, в частности, для применения в профилактике или лечении клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан селективный агонист β2адренорецепторов. В частности, в изобретении предложено соединение формулы (I), (1а) или (1б) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения заболевания, связанного с обратимой непроходимостью дыхательных путей, такого как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), инфекция дыхательных путей или заболевание верхних дыхательных путей. В еще одном аспекте предложено соединение формулы (I), (1а) или Дб) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из преждевременных родов, депрессии, застойной сердечной недостаточности, кожных заболеваний (например воспалительных, аллергических, псориазных и пролиферативных кожных заболеваний), состояния, когда желательна пониженная кислотность желудка (например изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки), и гипотрофии мышц.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения формулы (I), Да) или Дб) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного в изготовлении лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист [С-адренорецепторов. например заболевания, связанного с обратимой непроходимостью дыхательных путей, такого как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), инфекция дыхательных путей или заболевание верхних дыхательных путей. В еще одном аспекте предложено соединение формулы (I), Да) или Дб) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного в изготовлении лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, выбранного из преждевременных родов, депрессии, застойной сердечной недостаточности, кожных заболеваний (например воспалительных, аллергических, псориазных и пролиферативных кожных заболеваний), состояния, когда желательна пониженная кислотность желудка (например изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки), и гипотрофии мышц.
Количество соединения формулы (I), Да) или Дб) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного, которое требуется, чтобы достичь терапевтического действия, будет, конечно, меняться в зависимости от конкретного соединения, пути введения, субъекта, которого лечат, и конкретного нарушения или заболевания, которое лечат. Соединения по данному изобретению можно вводить путем ингаляции в дозе от 0,0005 до 10 мг, предпочтительно от 0,005 до 0,5 мг. Интервал дозировки для взрослых людей составляет обычно от 0,0005 до 100 мг в сутки и предпочтительно от 0,01 до 1 мг в сутки.
Хотя соединение формулы (I), Да) или Дб) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное можно вводить само по себе, предпочтительно представлять его в виде фармацевтического препарата.
Соответственно, в настоящем изобретении, кроме того, предложен фармацевтический препарат, содержащий соединение формул (I), Да) или (!б) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или
- 5 006646 физиологически функциональное производное и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и возможно один или более чем один терапевтический ингредиент.
Ниже термин активный ингредиент означает соединение формулы (I), (1а) или (1б) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
Данные препараты включают в себя препараты, пригодные для перорального, парентерального (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное и внутрисуставное), ингаляционного (включая тонкодисперсные порошки или тонкое распыление, которое можно получить при помощи различных типов дозированных аэрозолей под давлением, небулайзеров или инсуффляторов), ректального и местного (включая кожное, защечное, подъязычное и внутриглазное) введение, хотя наиболее подходящий путь может зависеть от, например, состояния и нарушения у пациента. Препараты могут быть представлены для удобства в виде стандартной лекарственной формы, и их можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармации. Все способы включают стадию, на которой объединяют активный ингредиент с носителем, который составляет один или более чем один вспомогательный ингредиент. В общем случае препараты получают путем равномерного и однородного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонко диспергированными твердыми носителями, или обоими из них, и затем, если необходимо, доводят продукт до желаемого препарата.
Препараты по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, можно представить в виде отдельных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит определенное заранее количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии масло-в воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также можно представить в виде болюса, электуария или пасты.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формовки, возможно с одним или более чем одним дополнительным ингредиентом. Прессованные таблетки можно получить путем прессования на подходящем аппарате активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, замасливающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки можно получить путем формовки на подходящем аппарате смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут быть возможно покрыты оболочкой или иметь риску, и их можно приготовить в виде препарата таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента.
Препараты для парентерального введения включают в себя водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства, и растворы, которые делают препарат изотоническим с кровью намеченного реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Препараты могут быть представлены в контейнерах для единичной дозы и многодозовых контейнерах, например в герметично закупоренных ампулах и флаконах, и их можно хранить высушенными сублимационной сушкой (лиофилизированными), требующими только добавления стерильного жидкого носителя, например солевого раствора или воды для инъекции, непосредственно перед применением. Приготовленные для немедленной инъекции растворы и суспензии можно готовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, предварительно описанного типа.
Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие путем ингаляции можно, например, представить в виде капсул или картриджей из, например, желатина, или блистеров из, например, ламинированной алюминиевой пленки, для применения в ингаляторе или инсуффляторе. Препараты обычно содержат порошковую смесь соединения по изобретению для ингаляции и подходящую порошковую основу (вещество-носитель), такую как лактоза или крахмал. Применение лактозы является предпочтительным. Каждая капсула или картридж может в общем случае содержать 20 мкг -10 мг соединения формулы (I), возможно в комбинации с другим терапевтически активным ингредиентом.
Альтернативно, соединение по изобретению может быть представлено без эксципиентов. Упаковка препарата может подходить для доставки единичной дозы или многих доз. В случае многодозовой доставки, препарат можно предварительно дозировать (например как в Э15ки5, смотри СВ 2242134 или ЭЫйийсг. смотри СВ 2178965, 2129691 и 2169265) или дозировать при применении (например как в ТигЬи11а1сг. смотри ЕР 69715). Примером однодозового устройства является Ро1а11а1сг (смотри СВ 2064336). Ингаляционный аппарат Э15ки5 содержит удлиненную полоску, образованную из основного листа, имеющего множество углублений, расположенных вдоль его длины, и закрывающий лист, который герметично, но легко снимаясь, закрывает его с получением множества контейнеров, причем каждый контейнер содержит вдыхаемый препарат, включающий в себя соединение формулы (I), предпочтительно объединенное с лактозой. Предпочтительно, полоска является достаточно гибкой, чтобы ее можно было смотать в валик. Покрывающий лист и основной лист предпочтительно имеют части передней кромки, которые не припаяны друг к другу, и по меньшей мере одна из указанных частей передней кромки сконструирована так, чтобы прикрепляться к средствам для намотки. Также предпочтительно, чтобы герметичное запечатывание между основным и покрывным листами распространялось на всю ширину. По
- 6 006646 крывной лист можно предпочтительно снять с основного листа в продольном направлении с первой кромки указанного основного листа.
Спреевые композиции для местного высвобождения в легких путем ингаляции можно, например, приготовить в виде водных растворов или суспензий или аэрозолей, высвобождаемых из упаковок под давлением, таких как дозированный ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой либо суспензию, либо раствор, и обычно содержат соединение формулы (I), возможно в комбинации с другим терапевтически активным ингредиентом и подходящим пропеллентом, таким как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смесь, в частности гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетра-фторэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-нпропан или их смесь. Диоксид углерода или другой подходящий газ также можно использовать в качестве пропеллента. Аэрозольная композиция может быть без эксципиента или может возможно содержать дополнительные эксципиенты для препаратов, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота или лецитин, и сорастворители, например этанол. Препараты под давлением в общем случае содержат в контейнере (например алюминиевом контейнере), закрытом клапаном (например дозирующим клапаном) и прилегающем к исполняющему механизму с мундштуком.
Лекарства для введения путем ингаляции имеют контролируемый размер частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в систему бронхов составляет обычно 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы, имеющие размер около 20 мкм, обычно слишком велики при ингаляции для того, чтобы достичь мелких дыхательных путей. Чтобы достичь таких размеров, частицы активного ингредиента при производстве можно уменьшить в размере традиционными способами, например микронизацией. Требуемую фракцию можно отделить при помощи пневмоклассификации или просеивания. Предпочтительно частицы являются кристаллическими. Когда используют эксципиенты, такие как лактоза, в общем случае размер частиц эксципиента будет намного больше, чем в ингаляционном лекарстве по настоящему изобретению. Когда эксципиент представляет собой лактозу, она обычно представлена истолченной лактозой, где не более 85% частиц лактозы имеет ΜΜΌ (средний массовый диаметр) 60-90 мкм и не менее 15% имеют ΜΜΌ менее 15 мкм.
Интраназальные спреи можно приготовить в виде препарата с водными или неводными разбавителями с добавлением агентов, таких как загущающие агенты, буферные соли или кислота, или щелочь для доведения рН, агентов, регулирующих изотоничность или антиоксидантов.
Растворы для ингаляции путем распыления можно изготовить с водным разбавителем с добавлением агентов, таких как кислота или щелочь, буферных солей, агентов, доводящих изотоничность, или противомикробных агентов. Их можно стерилизовать фильтрацией или нагреванием в автоклаве или представлять в виде нестерильного продукта.
Препараты для ректального введения можно представить в виде суппозитория с обычными носителями, такими как какао-масло или полиэтиленгликоль.
Препараты для местного введения в рот, например защечно или подъязычно, включают в себя лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированном основании, таком как сахароза и гуммиарабик или трагакант, и пастилки, содержащие активный ингредиент в основании, таком как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Предпочтительными стандартными лекарственными препаратами являются препараты, содержащие эффективную дозу, как изложено ранее, или соответствующую часть активного ингредиента.
Очевидно, что в дополнение к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, препараты по изобретению могут включать в себя другие агенты, традиционные в данной области техники, имеющие отношение к рассматриваемому вопросу, например препараты, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизирующие агенты.
Соединения и фармацевтические препараты по изобретению могут быть использованы в комбинации с терапевтическими агентами или могут включать один или более чем один терапевтический агент, например выбранный из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (в частности антагонистов М1, М2, М1/М2 или М3 рецепторов), других антагонистов в2-адренорецепторов, противоинфекционных агентов (например антибиотиков, противовирусных средств) или противогистаминных средств. Таким образом, в данном изобретении предложена, в еще одном аспекте, комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с одним или более чем одним терапевтически активным агентом, например выбранным из противовоспалительного агента (например кортикостероида или Ν8ΑΙΌ), антихолинергического агента, другого агониста в2-адренорецепторов, противоинфекционного агента (например антибиотика или противовирусного средства) или антигистаминного средства. Предпочтительными являются комбинации, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с кортикостероидом и/или антихоли
- 7 006646 нергическим средством, и/или ингибитором ΡΌΕ-4. Предпочтительными комбинациями являются содержащие один или два других терапевтических агента.
Специалистам в данной области техники очевидно, что, когда это удобно, другой(ие) терапевтический(е) ингредиент(ы) можно использовать в форме солей (например солей щелочного металла или аминных солей, или в виде солей присоединения кислот) или пролекарств, или в виде сложных эфиров (например низших алкилэфиров), или в виде сольватов (например гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности, и/или физических характеристик (например растворимости) терапевтического ингредиента. Также очевидно, что, когда это удобно, терапевтические ингредиенты можно использовать в оптически чистой форме.
Подходящие противовоспалительные агенты включают в себя кортикостероиды и Ν8ΆΙΌ8 (нестроидные противовоспалительные средства). Подходящими кортикостероидами, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, являются такие пероральные и ингаляционные кортикостероиды и их пролекарства, которые обладают противовоспалительной активностью. Примеры включают в себя метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, 6а,9а-дифтор17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тионовой кислоты 8-фторметиловый эфир, 6а,9а-дифтор-11а-гидрокси-16а-метил-3-оксо-17а-пропионилоксиандроста-
1.4- диен-17[-карботионовой кислоты 8-(2-оксотетрагидрофуран-38-ил) эфир, сложные эфиры беклометазона (например 17-пропионатный сложный эфир или 17,21-дипропионатный сложный эфир), будесонид, флунизолид, сложные эфиры мометазона (например фуроатный эфир), триамцинолона ацетонид, рофлепонид, циклесонид, бутиксокорта пропионат, ΚΡΚ-106541 и 8Т-126. Предпочтительные кортикостероиды включают в себя флутикозона пропионат, 6а,9а-дифтор-11[-гидрокси-16а-метил-17а-[(4метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3 -оксоандроста-1,4-диен-17[-тионкарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир и 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11[-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-
1.4- диен-17[-тионкарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир, более предпочтительно 6а,9а-дифтор17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-тионкарбоновой кислоты 8-фторметиловый эфир.
Подходящие Ν8ΛΙΩ5 (нестероидные противовоспалительные средства) включают в себя хромогликат натрия, недохромил натрия, ингибиторы фосфодиэстеразы (ΡΌΕ) (например теофиллин, ингибиторы ΡΌΕ4 или смешанные ΡΌΕ3/ΡΌΕ4 ингибиторы), антагонисты лейкотриена, ингибиторы лейкотриенового синтеза, ингибиторы 1ΝΟ8 (индуцибельной синтазы окиси азота), ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2-интегрина и антагонисты или агонисты аденозиновых рецепторов (например антагонисты аденозина-2а), антагонисты цитокина (например антагонисты хемокина) или ингибиторы синтеза цитокина. Другие подходящие агонисты [Т-адренорецепторов включают в себя сальметерол (например, в виде ксинафоата), сальбутамол (например, в виде сульфата или свободного основания), формотерол (например, в виде фумарата), фенотерол или тербуталин и их соли.
Особенный интерес представляет применение соединения формулы (I) в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4) или смешанным ΡΌΕ3/ΡΌΕ4 ингибитором. Ингибитором, специфичным к ΡΌΕ4, полезным в данном аспекте изобретения, может быть любое соединение, про которое известно, что оно ингибирует ΡΌΕ4 фермент, или у которого обнаружено действие в качестве ингибитора ΡΌΕ4, и которые являются только ΡΌΕ4 ингибиторами, но не соединениями, которые ингибируют другие члены ΡΌΕ семейства также как и ΡΌΕ4. Обычно предпочтительно применять ΡΌΕ4 ингибитор, который имеет отношение 1С50 около 0,1 или выше, рассчитанное как 1С50 ΡΌΕ4 каталитической формы, которая связывает ролипрам с высоким сродством, разделенное на 1С50 формы, которая связывает ролипрам с низким сродством. Для целей настоящего описания, каталитический сайт сАМР (циклический аденозинмонофосфат), который связывает К и 8 ролипрам с низким сродством, назван сайтом связывания с низким сродством (ΕΡΌΕ 4) и другая форма этого каталитического сайта, которая связывает ролипрам с высоким сродством, называется сайтом связывания с высоким сродством (ΗΡΌΕ 4). Этот термин ΗΡΌΕ4 не следует путать с термином ΗΡΌΕ4, который используют для обозначения человеческой ΡΌΕ4.
Можно выполнить начальные эксперименты для установления и подтверждения анализа связывания [3Н]-ролипрама. Подробности этой работы приведены в Анализах связывания, подробно описанных ниже.
Анализы связывания фосфодиэстеразы и ролипрама
Метод анализа 1А.
Было определено, что изолированная человеческая моноцитарная ΡΌΕ4 и ΗτΡΌΕ (человеческая рекомбинантная ΡΌΕ4) существуют в основном в форме с низким сродством. Следовательно, активность испытуемых соединений по сравнению с формой ΡΌΕ4 с низким сродством можно оценить, используя стандартные анализы ΡΌΕ4 каталитической активности, используя 1 мкМ [3Н]сАМР в качестве субстрата (Тотрйу е! а1., I. о£ ΒίοΙ. СЬет.. Уо1. 267, Νο.3. рр. 1798-1804, 1992). Высокоскоростные супернатанты мозга крысы использовали как источник протеина, и оба энантиомера [3Н]-ролипрама готовили со специфической активностью 25,6 Ки/ммоль. Стандартные условия анализа были модифицированы по сравнению с опубликованной методикой так, чтобы они стали аналогичными условиям ΡΌΕ анализа, за ис
- 8 006646 ключением остатка сАМР: 50 мМ Трис НС1 (рН 7,5), 5 мМ МдС12, 50 мкМ 5'-АМР и 1 нМ [3Н]-ролипрама (Тогрйу е! а1., 1. οί Βίο1. Сйет., νοί. 267, Νο. 3, рр. 1798-1804, 1992). Анализ выполняли в течение 1 ч при 30°С. Реакцию заканчивали, и связанный лиганд отделяли от свободного лиганда, используя сборщик клеток Бранделя (Вгаибе1). Конкуренцию за сайт связывания с высокой активностью оценивали в условиях, идентичных используемым для измерения ΡΌΕ активности с низким сродством, за исключением того, что отсутствовал [3Н]-сАМР.
Метод анализа 1Б.
Измерение фосфодиэстеразной активности.
ΡΌΕ активность измеряли, используя [3Н]-сАМР 8ΡΑ (полиакрилат натрия) или [3Н]-сСМР (циклический гуанинмонофосфат) 8ΡΑ ферментный анализ, как описано поставщиком (Атегайат ЫГе 8с1еисе5). Реакции осуществляли в 96-ячеечных планшетах при комнатной температуре в 0,1 мл реакционного буфера, содержащего (конечные концентрации): 50 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 8,3 мМ МдС12, 1,7 мМ ЕСТА (Этиленгликоль-бис(в-аминоэтилэфир)тетрауксусную кислоту), [3Н]-сАМР или [3Η]<6ΜΡ (приблизительно 2000 брт/пмоль), фермент и различные концентрации ингибиторов. Анализ проходил в течение 1 ч, и его заканчивали добавлением 50 мкл бусинок силиката иттрия на 8ΡΑ в присутствии сульфата цинка. Планшеты встряхивали и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 20 мин. Образование меченого изотопами продукта оценивали при помощи сцинтилляционной спектрометрии.
Анализ связывания [3Н]-К-ролипрама
Анализ связывания [3Н]-К-ролипрама осуществляли при помощи модифицированного метода Шнайдера и сотрудников, смотри Мсйокои, е! а1. Тгеибк Ρ1ι;·ιηη;κο1. 8ск, Уо1. 12, рр. 19-27 (1991) и МсНа1е е! а1. Мо1. Ρ1ι;·ιηη;κο1.. Уо1. 39, 109-113 (1991). К-Ролипрам связывается с каталитическим сайтом ΡΌΕ4, см. Тогрйу е! а1. Мо1. Ρйа^тасο1.. Уо1. 39, рр. 376-384 (1991). Следовательно, конкуренция за связывание [3Н]-К-ролипрама обеспечивает независимое подтверждение ΡΌΕ4 ингибирующих возможностей немеченных конкурентов. Анализ осуществляли при 30°С в течение 1 ч в 0,5 мкл буфера, содержащего (конечная концентрация): 50 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 8,3 мМ МдС12, 0,05% бычьего сывороточного альбумина, 2 нМ [3Н]-К-ролипрама (5,7 х 104 брт/пмоль) и различные концентрации немеченных изотопами ингибиторов. Реакцию останавливали добавлением 2,5 мл ледяного реакционного буфера (без [3Н]К-ролипрама) и быстрой вакуумной фильтрацией (сборщик клеток Бранделя) через фильтры \Уйа1тап СЕ/В, которые были пропитаны 0,3%-ным полиэтиленимином. Фильтры промывали дополнительно 7,5 мл холодного буфера, сушили и обсчитывали при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии. Предпочтительные ингибиторы ΡΌΕ4 для применения по данному изобретению представляют собой те соединения, которые обладают полезным терапевтическим соотношением, то есть которые преимущественно ингибируют сАМР каталитическую активность, где фермент находится в форме, которая связывает ролипрам с низким сродством, таким образом уменьшая побочные эффекты, которые предположительно связаны с ингибированием формы, связывающей ролипрам с высоким сродством. Другим способом установления того, что предпочтительные соединения будут иметь отношение 1С50 около 0,1 или выше, рассчитанное как 1С50 ΡΌΕ4 каталитической формы, которая связывает ролипрам с высоким сродством, разделенное на 1С50 формы, которая связывает ролипрам с низким сродством.
Еще одним усовершенствованием этих стандартных условий является то, что когда ингибитор ΡΌΕ4 имеет 1С50 отношение приблизительно 0,1 или выше; указанное отношение представляет собой отношение 1С50 значения для конкуренции со связыванием 1 нМ [3Н]-К-ролипрама с образование ΡΌΕ4, который связывает ролипрам с высоким сродством по сравнению к 1С50 значению для ингибирования ΡΌΕ4 каталитической активности формы, которая связывает ролипрам с низким сродством, используя 1 мкМ [3Н]-сАМР в качестве субстрата. Примерами полезных ингибиторов ΡΌΕ4 являются:
(К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон; (К)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон;
3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-№-[№-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2пирролидон;
цис-[4-циано-4-(3 -циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота]; цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол];
(К)-(+)-этил-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат и (8)-(-)-этил-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат.
Наиболее предпочтительными являются те ингибиторы ΡΌΕ4, которые имеют отношение 1С50 более 0,5, и в частности соединения, имеющие отношение более 1,0. Предпочтительными соединениями являются цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано4(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол]; они являются примерами соединений, которые предпочтительно связываются с сайтом связывания с низким сродством и которые имеют отношение 1С50 0,1 или выше.
Другие полезные соединения включают в себя соединения, описанные в патенте США 5552438, опубликованном 03 сентября 1996; этот патент и соединения, которые он раскрывает, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. Особый интерес представляет соединение, раскры
- 9 006646 тое в патенте США 5552438, цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1карбоновая кислота (также известное как циломаласт) и ее соли, сложные эфиры, пролекарства или физические формы;
ААЭ-12-281 от Аз 1а Мед1са (НоГдеп, N. е! а/ 15!Е ЕЕМС I п!. Зутр. Мед. СЕет. (ЗерТ 6-10, ΕάΐηЬигдЕ) 1998, АЬз! Р. 98; СА8 геГегепсе Νο. 247584020-9); 9-бензиладениновое производное, обозначенное NС8-613 (ΙΝ8ΕΚΜ); Э-4418 от СЕ1гозс1епсе и ЗЕеппд-Р1оидЕ; бензодиазепиновый ингибитор РЭЕ4, обозначенный как С1-1018 (РЭ-168787) и приписываемый РГ1/ег; производное бензодиоксозола, раскрытое Куо\та Накко в АО 99/16766; К-34 от Куо^а Накко; У-11294А от Ναρρ (Бапде11з, Б.1. е! а1., Еиг. Кезр. I. [Аппи. Сопд. Еиг. Кезр. 8ос. (ЗерТ 19-23, Женева) 1998] 1998, 12 (8ирр1. 28): АЬз!. Р2393); рофлумиласт (СА8 ссылка № 162401-32-3) и фталазинон (АО 99/47505, описание которого включено в данное описание изобретения посредством ссылки) от Вук-Си1деп; РишаГепЕгпе, (-)-пара-[(4аК*,10ЬЗ*)-9-этокси1,2,3,4,4а,10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-^№диизопропилбензамид, который является смешанным ингибитором РПЕ3/РЭЕ4, который был получен и описан в публикации Вук-СиИеп, теперь А1!апа; арофиллин в разработке А1ш1га11-РгодезГагша; УМ554/ИМ565 от УетаЕз; или Т-440 (ТапаЬе Зе1уаки; Еир К. е! а1., I. РЕагтасо1. Ехр. ТЕег. 1998, 284 (1) и Т2585.
Другие возможные РЭЕ-4 и смешанные РПЕ3/РЭЕ4 ингибиторы включают перечисленные в АО 01/13953, описания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Подходящими антихолинергическими агентами являются соединения, которые действуют как антагонисты на мускариновый рецептор, в частности такие соединения, которые являются антагонистами М1 и М2 рецепторов. Примеры соединений включает в себя алкалоиды растения белладонны, что продемонстрировано такими алкалоидами как атропин, скополамин, гоматропин, гиосциамин; эти соединения, являющиеся третичными аминами, обычно вводят в виде соли. Эти лекарственного средства, в частности их солевые формы, легко доступны из коммерческих источников или их можно получить по литературным данным, а именно:
Атропин - СА8-51-55-8 или СА8-51-48-1 (безводная форма), атропина сульфат - СА8-5908-99-6; атропина оксид-СА8-4438-22-6 или его НС1 соль - СА8-4574-60-1 или метилатропина нитрат - СА8-5288-0.
Гоматропин - СА8-87-00-3, бромисто-водородная соль - СА8-51-56-9, метилбромидная соль - СА880-49-9.
Гиосциамин (ά, 1) - САЗ-101-31-5, бромисто-водородная соль - СА8-306-03-6 и сульфатная соль САЗ-6835-16-1.
Скополамин - САЗ-51-34-3, бромисто-водородная соль - СА8-6533-68-2, метилбромидная соль САЗ-155-41-9.
Предпочтительные антихолинергические агенты включают в себя ипратропий (например в виде бромида), продаваемые под названием А1готеп1, окситропий (например в виде бромида) и тиотропий (например в виде бромида) (СА8-139404-48-1). Также представляют интерес: метантелин (СА8-53-46-3), пропантелина бромид (СА8-50-34-9), анизотропина метилбромид или Уа1рш 50 (СА8-80-50-2), клидиния бромид (Онаг/ап, СА8-3485-62-9), копирролат (КоЬши1), изопропамида иодид (СА8-71-81-8), мепензолата бромид (патент США 2918408), тридигексэтила хлорид (Ра!Е11опе, СА8-4310-35-4) и гексоциклия метилсульфат (Тга1, САЗ-15-63-9). Смотри также циклопентолата гидрохлорид (СА8-5870-29-1), тропикамид (сАз-1508-75-4), тригексифенидила гидрохлорид (СА8-144-11-6), пирензепин (САЗ-29868-97-1), телензепин (САЗ-80880-90-9), АЕ-ЭХ 116 или метоктрамин, и соединения, раскрытые в АО 01/04118, описания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Подходящие антигистаминные средства (также упоминаемые как антагонисты Н1-рецепторов) включают в себя один или более чем один из многочисленных известных антагонистов, которые ингибируют Н1-рецепторы и безопасны для применения у человека. Все они представляют собой обратимые, конкурентные ингибиторы взаимодействия гистамина с Н1-рецепторами. Большинство этих ингибиторов, главным образом антагонисты первого поколения, имеют структуру с активным ядром, которое можно представить следующей формулой:
Ά—с—С—мС
Аг2
Эта обобщенная формула представляет три типа обычно доступных антигистаминных средств: этаноламинов, этилендиаминов и алкиламинов. Кроме того, другие антигистаминные средства первого поколения включают в себя средства, которые можно охарактеризовать как основанные на пиперизине и фенотиазинах. Антагонисты второго поколения, которые не являются седативными, обладают сходным соотношением структура-активность, они содержат центральную этиленовую группу (алкиламины) или имитируют третичную аминную группу пиперазином или пиперидином. Примерами антагонистов являются следующие:
этаноламины: карбиноксамина малеат, клемастина фумарат, дифенгидрамина гидрохлорид и дименгидринат;
- 10 006646 этилендиамины: пириламина амлеат, трипеленнамина НС1 и трипеленнамина цитрат; алкиламины: хлорфенирамин и его соли, такие как малеатная соль и акривастин;
пиперазины: гидроксизина НС1, гидроксизина памоат, циклизина НС1, циклизина лактат, меклизина НС1 и цетиризина НС1.
пиперидины: астемизол, левокабастина НС1, лоратадин или его дезкарбоэтокси аналог, и терфанадина и фексофенадина гидрохлорид или другая фармацевтически приемлемая соль. Азеластина гидрохлорид является еще одним антагонистом ^-рецепторов, который можно применять в комбинации с ингибитором ΡΏΕ4.
Примеры предпочтительных антигистаминных средств включают в себя метапирилен и лоратадин.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с ингибитором ΡΏΕ4.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с кортикостероидом.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антихолинергическим средством.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антигистаминным средством.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с ингибитором ΡΏΕ4 и кортикостероидом.
Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антихолинергическим средством и ингибитором ΡΏΕ4.
Комбинации, упоминаемые выше, могут для удобства быть представлены в форме фармацевтического препарата, и таким образом фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, как она определена выше, вместе с физиологически приемлемым разбавителем или носителем представляют собой еще один аспект изобретения.
Отдельные соединения из таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в раздельных и объединенных фармацевтических препаратах. Подходящие дозы известных терапевтических агентов очевидны для специалиста в данной области техники.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), (Ы) или (I б) или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, который включает в себя процедуру (а), (б), (в) или (с), как определено ниже, за которыми в любом порядке следуют следующие стадии:
(1) возможно удаляют любые защитные группы;
(2) возможно выделяют энантиомер из смеси энантиомеров;
(3) возможно превращают продукт в его соответствующую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
В одном общем процессе (а), можно получить соединение формулы (I), (Ы) или (I б) путем удаления защиты с защищенного промежуточного соединения, например формулы (II)
или его соли или сольвата, где К1, К2, К3, К4, К5, т и η такие, как определено для соединения формулы (I), (Ы) или (I б), К8, К9 и К10 каждый независимо является либо водородом, либо защитной группой, при условии, что по меньшей мере один из К8, К9 и К10 является защитной группой, и К14 является либо водородом, либо защитной группой.
Подходящими защитными группами могут быть любые подходящие защитные группы, такие как описанные в ΡΐΌίουΐίνο Огоирз ΐη Огдашс 8упШез1з Тйеобога Огеепе апб 1’с1сг О. М. \\'и1з, 3-е издание (,ΙοΙιη \\'11су & 8опз, 1999). Примерами подходящих защитных групп, представленных К8 и К9, являются сложные эфиры, такие как уксусный эфир, аралкильные группы, такие как бензил, дифенилметил или трифенилметил или тетрагидропиранил. Примеры подходящих защитных групп амина, представленных К10, включают в себя бензил, α-метилбензил, дифенилметил, трифенилметил, бензилоксикарбонил, третбутоксикарбонил и ацильные группы, такие как трихлорацетил или трифторацетил.
- 11 006646
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что применение таких защитных групп может включать в себя ортогональную защиту групп в соединениях формулы (II) для облегчения селективного удаления одной группы в присутствии другой, таким образом делая возможной селективную функционализацию одной амино или гидроксильной функции. Например, СН(ОН) группу можно ортогонально защитить как -СНОК14, используя, например триалкилсилильную группу, такую как триэтилсилил. Специалисту в данной области техники также будут очевидны другие стратегии ортогональной защиты, доступные традиционными способами, такими как описано в Тйеобога Сгеепе (смотри выше).
Удаление защиты с получением соединения формулы (I), (1а) или (1б) можно осуществить, используя традиционные методики. Так, например, когда К8, К9 и/или К10 представляют собой аралкильную группу, ее можно расщепить путем гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора (например палладия на угле).
Когда К8 и/или К9 представляет собой тетрагидропиранил, его можно расщепить гидролизом в кислых условиях. Ацильную группу, представленную К10, можно удалить гидролизом, например основанием, таким как гидроксид натрия, или такую группу, как трихлорэтоксикарбонил, можно удалить восстановлением, например, цинком и уксусной кислотой. Другие способы удаления защиты можно найти в Тйеобога Сгеепе (смотри выше). В частном воплощении способа (а), К8 и К9 могут вместе представлять собой защитную группу, как в соединении формулы (III)
или его соли или сольвате, где К1, К2, К3, К4, К5, К14, т и п такие, как определено для соединения формулы (I), (!а) или (К), К11 и К12 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила или арила. В предпочтительном аспекте оба К11 и К12 являются метилом.
Соединение формулы (III) можно превратить в соединение формул (I), (!а) или Пб) гидролизом разбавленной водной кислотой, например уксусной кислотой или соляной кислотой, в подходящем растворителе или путем транскетализации в спирте, например этаноле, в присутствии катализатора, такого как кислота (например толуолсульфоновая кислота) или соль (такая как пиридиния тозилат) при нормальной или повышенной температуре.
Очевидно, что защитные группы К8, К9, К10 и К14 (включая циклизованную защитную группу, образованную К8 и К9, как изображено в формуле (III)) можно удалить за одну стадию или последовательно. Точный порядок, в котором удаляют защитные группы, частично зависит от природы указанных групп и очевиден специалисту. Предпочтительно, когда К8 и К9 вместе образуют защитную группу, как в формуле (III), эту защитную группу удаляют вместе с любой защитной группой на СН(ОН) группировке, затем удаляют К10.
Соединения формулы (II) и (III), где К10 является водородом, можно получить из соответствующего соединения формулы (IV)
или его соли или сольвата, где К1, К2, К3, К4, К5, К8, К9, т и п такие, как определено для соединения формулы (II) или (III).
Превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (II) или (III) можно осуществить путем обработки основанием, например неводным основанием, таким как триметилсиланоат калия, или водным основанием, таким как водный гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения формулы (IV) можно получить из соответствующего соединения формулы (V):
или его соли или сольвата, где К4, К5, К8, К9, т и п такие, как определено для соединения формулы (IV); путем связывания с соединением формулы (VI)
- 12 006646
где К1, К2 и К3 такие, как определены для соединения формулы (IV), и I. является уходящей группой, такой как группа галогена (обычно бром или йод) или сульфонатный эфир, такой как галогеналкилсульфонат (обычно трифторметансульфонат), с последующим восстановлением.
Связывание соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) удобно осуществлять в присутствии системы катализаторов, такой как бис(трифенилфосфин)палладия дихлорида, с органическим ос нованием, таким как триалкиламин, например триэтиламин, в подходящем растворителе, например ацетонитриле или диметилформамиде. Полученный в результате алкин можно затем восстановить либо с выделением, либо без выделения, с образование соединения формулы (IV). Восстановление можно осуществить любым подходящим методом, таким как гидрирование в присутствии катализатора, например палладий/уголь или оксид платины.
Альтернативно, в соединениях формулы (VI) К1, К2 и К3 могут представлять собой группы, превращаемые в К1, К2 и К3, например группы галогена. Это особенно полезно, когда одна из групп К1, К2 и К3 может подвергаться воздействию при любой из следующих трансформаций. Так, например, когда К1 содержит алкениленовую группировку, ее предпочтительно вводить после восстановления алкина, образованного при взаимодействии соединения (V) или (VI).
Соединения формулы (VI) имеются в продаже или их можно получить способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.
Соединения формулы (V) можно получить путем связывания соединения формулы (VII)
или его соли или сольвата, где К8 и К9 такие, как определены для соединения формулы (V) с соединением формулы (VIII)
Ь1СК4К5(СН2)т-О-(СН2)п-2- С = СН (VIII) где К4, К5, т и п такие, как определено для соединения формулы (V), и I.1 является уходящей группой, например группой галогена (обычно бром или йод) или сульфонатом, таким как алкилсульфонат (обычно метансульфонат), арилсульфонатом (обычно толуолсульфонат) или галогеналкилсульфонатом (обычно трифторметансульфонат).
Связывание соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) можно осуществить в при сутствии основания, такого как гидрид металла, например гидрид натрия, или неорганического основания, такого как карбонат цезия, в апротонном растворителе, например диметилформамиде.
Соединения формулы (VIII) можно получить из соответствующих дигалогеналкана и гидроксиалкина при помощи традиционных химических методов, обычно в присутствии неорганического основания, такого как водный гидроксид натрия, в условиях фазового перехода в присутствии соли, такой как тетраалкиламмония бромид.
Соединения формулы (VII) можно получить путем замыкания кольца соединения формулы (IX)
где К8 и К9 такие, как определено для соединения формулы (VII), и К13 является С1-6алкилом, например трет-бутилом, или арилом, например фенилом. Замыкание кольца можно осуществить путем обработки основанием, таким как гидрид металла, например гидрид натрия, в присутствии апротонного растворителя, например диметилформамида.
Соединения формулы (IX) можно получить из соответствующего кетона формулы (X)
где К8 и К9, и К13 такие, как определено для соединения формулы (IX), путем восстановления любым подходящим способом, например обработкой бораном, в присутствии хирального катализатора, такого как СВ8-оксазаборолидин, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединение формулы (X) можно получить из соответствующего галогенида формулы (XI)
- 13 006646
где К8 и К9 такие, как определены для соединения формулы (X) и Υ является галогено, возможно бромо.
Превращение соединения формулы (XI) в соединение формулы (X) можно осуществить путем взаимодействия с защищенным амином 11\( СООК 13)2, где К13 такой, как определено для соединения формулы (X), в присутствии неорганического основания, такого как карбонат цезия, с последующим селективным удалением одной из СООК13 групп, например путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединения формулы (XI) можно получить из соответствующего соединения, имеющего свободные гидроксиметильные и гидроксильные заместители (которые можно получить из 2-бром-1-(4-гидрокси)-3гидроксиметил-фенетил)этанона, получение которого описано в ОВ2140800, путем обработки 2метоксипропаном в ацетоне в присутствии кислоты, например пара-толуолсульфоновой кислоты в атмосфере азота или другими стандартными методами) путем образования защищенных групп К8ОСН2- и К9О-, где К8 и К9 такие, как определены для соединения формулы (XI). Такие методы описаны в ΌΕ 3513885 (О1ахо).
Соединения формулы (II) или (III), где К10 представляет собой защитную группу, можно получить, как описано в способе (б) ниже, или способами, аналогичными нижеприведенному способу (в).
В еще одном способе (б), соединение формулы (I), (Ы) или (Σό) можно получить путем алкилирования амина формулы (XII)
где К8, К9, К10 и К14 представляют собой независимо либо водород, либо защитную группу; подходящие защитные группы обсуждаются в определении соединений формулы (II); с соединением формулы (XIII)
где К1, К2, К3, К4, К5, т и η такие, как определено для соединения формулы (I), (Ь) или (Ш), и Б2 является уходящей группой, такой как группа галогена (обычно бром); с последующим удалением любой присутствующей защитной группы традиционными способами, как описано выше, для удаления защиты с соединений формулы (II).
Взаимодействие соединений формул (XII) и (XIII) обычно осуществляют в присутствии органического основания, такого как триалкиламин, например диизопропилэтиламин, и в подходящем растворителе, например диметилформамиде.
Соединения формулы (XII) известны в данной области техники (например ЕР-А 0947498) или могут быть легко приготовлены специалистом в данной области техники.
Соединения формулы (XIII) можно легко получить путем связывания соединения формулы (VI), как определено выше, или его предшественника (где один или более чем один заместитель К1, К2 или К3 является группой, превращаемой в требуемую группу К1, К2 или К3) с соединением формулы (VIII), как показано выше, где К4, К5, т и п такие, как определено для соединения формулы (XIII), и Б1 является уходящей группой, как определено выше.
Связывание соединения формулы (VIII) с соединением формулы (VI) можно осуществить способами, аналогичными описанным выше для связывания соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), с последующим восстановлением полученного в результате алкина формулы (XIV)
Сся^снДиСхсн^п-г
(XIV) также как описано выше. Если необходимо, заместители К1, К2 и/или К3 могут быть образованы путем традиционных превращений, в которых участвует предшественник.
Алкин формулы (XIV) также можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XV): Б2СК4К5(СН2)т Б3 (XV) с соединением формулы (XVI)
- 14 006646
используя традиционные способы, например как описано для получения соединений (VIII). Соединения формулы (XVI) можно получить путем взаимодействия гидроксиалкина
с соединением формулы (VI), используя методы, аналогичные описанным выше, для связывания соединения (V) с соединением (VI).
В еще одном способе (в) соединение формулы (I), (!а) или ^б) можно получить путем взаимодействия, при котором соединение формулы (XVII)
(XVII) где К8, К9 и К14 такие, как определено ранее, и Ь4 является уходящей группой, взаимодействует с амином формулы (XVIII)
с последующим удалением любых присутствующих защитных групп, осуществляемым традиционными методами, как описано выше, для удаления защиты соединений формулы (II).
Взаимодействие можно осуществить, используя условия, стандартные для таких реакций замеще ния.
Соединения формулы (XVII) можно получить методами, известными в данной области техники.
Соединения формулы (XVIII) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XIII) с амином Κ10ΝΗ2.
В еще одном способе (г) соединение формулы (I), (Ы) или ^б) можно получить путем удаления хиральной вспомогательной группировки из соединения формулы (На)
(На) где К1-К5, К8, К9, т и η такие, как определено ранее, и К15 представляет собой хиральную вспомогательную группировку.
Хиральная вспомогательная группировка представляет собой группировку, которую вводят в молекулу, чтобы оказать воздействие на стереохимию образуемого продукта, и позже целиком или частично удаляют. Хиральная вспомогательная группировка может одновременно выступать и в качестве защитной группы.
Многие хиральные вспомогательные группировки имеются в продаже, и специалистам в данной области техники следует выбирать ее, исходя из желательных свойств, то есть желательной абсолютной стереохимии и совместимости с используемыми методиками. Хиральные вспомогательные группировки, пригодные для применения в этом способе, включают в себя 8-изомер и/или К-изомер фенилглицинола и его замещенные производные, но не ограничены ими.
Хиральная вспомогательная группировка предпочтительно представляет собой группировку формулы
- 15 006646 или ее один энантиомер, где К16 представляет собой С1-6алкил или возможно замещенный фенил или бензил, где возможный заместитель представляет собой один или более чем один, выбранный из С1-6алкила, галогена, гидрокси, С1-6 алкокси или нитро, например парагидроксифенил.
Более предпочтительно хиральная вспомогательная группировка представляет собой группировку
где К16 такой, как определен выше. Альтернативно, это может быть группировка формулы
где К16 такой, как определен выше.
Предпочтительно К16 представляет собой фенил, возможно замещенный так, как описано выше. Наиболее предпочтительно, К представляет собой незамещенный фенил.
Хиральную вспомогательную группировку в этом способе обычно можно удалить при помощи гидрогенолиза, используя, например, катализатор палладий на угле, или предпочтительно используя гидроксид палладия (катализатор Пирлмана). Удаление хиральной вспомогательной группировки наиболее эффективно преимущественно тогда, когда используют катализатор Пирлмана. Этот способ удаления особенно пригоден, когда К1 представляет собой фенил или замещенный фенил. Альтернативно, можно получить производные азота, к которому присоединена вспомогательная группировка, в условиях окисления с образованием Ν-оксида, с последующим его удалением путем нагревания с получением вторичного амина.
Соединение формулы (11а) можно получить путем восстановления соответствующего алкина формулы (XIX)
Предпочтительно в соединениях формул (Па) и (XIX) защитные группы К8 и К9 вместе образуют группу -СК11К12- как в соединениях формулы (III).
Восстановление алкина формулы (XIX) можно осуществить способами, хорошо известными в данной области техники, например, путем каталитического гидрирования, используя палладий на угле или более предпочтительно гидроксид палладия (катализатор Пирлмана). Хиральную дополнительную группу также можно удалить в восстанавливающих условиях. Следовательно, восстановление алкина и удаление хиральной вспомогательной группы можно преимущественно осуществить реакцией в одной емкости.
Алкин формулы (XIX) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (XX)
с соединением формулы (VI) в условиях, описанных выше, для связывания соединений (V) и (VI). Соединение формулы (XX) можно получить путем взаимодействия соединения формулы ^Па) с альдегидом формулы (XXI)
о
Н^-(СН2)тО(СНг)л (XXI) используя известные способы для осуществления восстановительного аминирования, например триацетоксиборгидридом натрия в растворителе, таком как хлороформ.
- 16 006646
Альдегид формулы (XXI) можно получить из соответствующего галогенида формулы (VIII), используя стандартные методики, такие как обработка бикарбонатом натрия в растворителе, таком как ΏΜ8Ο (диметилсульфоксид), при повышенной температуре, предпочтительно в пределах 130-160°С.
Соединение формулы (ХПа) можно получить из соединения формулы (XXII)
где К8, К9 и К15 такие, как определено ранее, путем обработки восстанавливающим агентом, таким как источник гидрида, например боргидрид натрия. Предпочтительно этот способ осуществляют в присутствии соли инертного металла, такой как хлорид кальция, подходящим образом при неэкстремальной температуре, например, ниже температуры окружающей среды, такой как 0°С. Это позволяет ввести требуемую стереометрию эффективно, с большим энантиомерным избытком на ранней стадии синтеза, используя недорогие и относительно безвредные реагенты. Кроме того, энантиомерный избыток можно увеличить путем перекристаллизации продукта по этому способу.
Соединение формулы (XXII) можно получить из соединения формулы (XI), как определено ранее в заявке, путем взаимодействия с соответствующим хиральным амином, например (8)-фенилглицинолом, в присутствии ненуклеофильного основания в инертном растворителе при неэкстремальных температурах.
Подробное изложение способа, аналогичного способу (г), можно найти в опубликованной международной заявке номер ΑΟ/0196278.
В изложенном выше способе (г) предпочтительно, чтобы защитные группы К8 и К9 вместе образовывали защитную группу, как показано в формуле (III).
Очевидно, что при любом из способов (а)-(г), описанных выше, точный порядок стадий синтеза, посредством которых в молекулу вводят различные группы и группировки, может меняться. Благодаря своей квалификации в данной области техники, исполнитель должен обеспечить, чтобы на группы и группировки, вводимые на одной стадии данного способа, не воздействовали последующие трансформации и реакции, и соответственно выбрать порядок стадий синтеза.
Энантиомерные соединения по изобретению можно получить (1) путем разделения компонентов соответствующей рацемической смеси, например при помощи хиральной колоночной хроматографии, методами ферментативного разделения или получая и разделяя соответствующие диастереомеры или (2) путем прямого синтеза из соответствующих хиральных промежуточных соединений методами, описанными выше.
Возможные превращения соединения формулы (I), (За) или (!б) в соответствующую соль можно легко осуществить путем взаимодействия с соответствующей кислотой или основанием. Возможное превращение соединения формулы (I), Ца) или (!б) в соответствующий сольват или физиологически функциональное производное можно осуществить способами, известными специалистам в данной области техники.
В соответствии с еще одним аспектом, в настоящем изобретении предложены новые промежуточные соединения для получения соединений формулы (I), Ца) или (!б), например:
соединения формулы (II) и (III), как определено выше, или его оптического изомера, соли, или защищенного производного, в частности, соединения, выбранного из
3- {4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил} бензолсульфонамида;
4- {4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил} бензолсульфонамида;
2- {4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил} бензолсульфонамида;
3- {4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил ΕΝ-метилбензолсульфонамида;
(1К)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]этанола;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил ΕΝ,Ν-диметилбензолсульфонамида;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил ΕΝ-изопропилбензолсульфонамида;
№(трет-бутил)-3 - {4-[(6-{ [(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил} бензолсульфониламида и (1К)-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6- {4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил] бутокси} гексил)амино]этанола;
- 17 006646 (1К)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]этанола;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил }-Ν-(1 -метил-1 -фенилэтил)бензолсульфонамида;
№[4-(аминосульфонил)фенил]-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфониламида;
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}метансульфонамида;
5-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}-2-метоксибензолсульфонамида;
3-{5-[(5-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}пентил)окси]пентил}бензолсульфонамида;
3-{3-[(7-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гептил)окси]пропил}бензолсульфонамида;
3-[6-(4-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино }бутокси)гексил] бензолсульфонамида;
3-{3-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]пропил}бензолсульфонамида;
3-{4-[(5-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}пентил)окси]бутил}бензолсульфонамида;
№[3-(аминосульфонил)фенил]-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфониламида;
№бензил-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси]бутил}бензолсульфониламида;
3-{4-[(6-{[2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил} бензолсульфонамида;
3-{4-[(6-{[(28)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфонамида;
№(4-{[(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси] бутил} фенил)сульфонил] амино } фенил)ацетамида;
№циклобутил-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино} гексил)окси]бутил}бензолсульфониламида;
№циклогексил-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино} гексил)окси]бутил}бензолсульфониламида;
3-{4-[(6-{[(2К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}-№(4-фторфенил)бензолсульфонамида;
3-{4-[(6-{[(2К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}-№(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида;
(Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}фенил)-№метилэтенсульфонамида;
(Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}фенил)этенсульфонамида;
5-{4-[(6-{[(2К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил} [1,1'-бифенил]-3 -сульфонамида;
3-{4-[(6-{[(2К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}-5-пентилбензолсульфонамида;
соединения формулы (IV), как определено выше, или их оптический изомер, соль или защищенное производное; в частности, соединение, выбранное из
3-[4-({6-[(5К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]бензолсульфонамида;
№[4-(аминосульфонил)фенил]-3-[4-({6-[(5К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3 -ил] гексил}окси)бутил]-бензолсульфонамида;
3-[4-({6-[(5К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-№(4-фторфенил)бензолсульфонамида;
3- [4-({6-[(5К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-№(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида;
№циклогексил-3-[4-({6-[(5К)-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфонамида;
4- [4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]бензолсульфонамида;
2-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]бензолсульфонамида;
- 18 006646 (5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)-1,3-оксазолидин-2-она;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-Ы-(1-метил-1 -фенилэтил)бензолсульфонамида;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-Ы-метилбензолсульфонамида;
(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)-1,3-оксазолидин-2-он;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-Ы,М-диметилбензолсульфонамида;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-Ы,М-изопропилбензолсульфонамида;
Ы-(трет-бутил)-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфонамида;
(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)-1,3-оксазолидин-2-он;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]фенилметансульфонамида;
3-[5-({5-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентил}окси)пентил]бензолсульфонамида;
5-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил]-2-метоксибензолсульфонамида;
3-[3-({7-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гептил}окси) пропил]бензолсульфонамида;
3- (6-{4-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бутокси}гексил)бензолсульфонамида;
4- {3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил] фенил}бутан-1-сульфонамида;
3-[5-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) пентил]бензолсульфонамида;
3-[6-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) гексил]бензолсульфонамида;
3-[3-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) пропил]бензолсульфонамида;
3-[4-({5-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентил}окси) бутил]бензолсульфонамида;
Ы-[3-(аминосульфонил)фенил]-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3оксазолидин-3 -ил] гексил}окси)бутил]-бензолсульфонамида;
Ы-бензил-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бутил]бензолсульфонамида;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил |-Ν - [(этиламино)карбонил]-бензолсульфонамида;
3-[4-({6-[5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфонамида;
№{4-[({3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил] фенил}сульфонил)амино] фенил}ацетамида;
№циклобутил-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфониламида;
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил ]-Ν - [2-(2-гидроксиэтокси)этил] бензолсульфонамида;
(Е)-2-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]фенил}-№метилэтенсульфонамида;
(Е)-2-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]фенил}этенсульфонамида;
3-[((трет-бутоксикарбонил){[2-(триметилсилил)этокси]метил}амино)сульфонил]-5-[4-({6-[(5К)-5(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил] - 1,1'-бифенил;
трет-бутил-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бутил]-5-пентилфенил}сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси]метил}карбамат;
1-{4-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]фенил}метансульфонамид; и
1-{2-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]фенил}метансульфонамид.
- 19 006646
Перечень фигур
Фиг. 1 - ΧΕΡΌ картина (картина дифракции рентгеновских лучей на порошке) соединения примера 48(2);
фиг. 2 - ΧΕΡΌ картина соединения примера 48(3);
фиг. 3-ΧΕΡΌ картина соединения примера 48(4);
фиг. 4 - ΧΚΡΌ картина соединения примера 48(5);
фиг. 5-ΧΚΡΌ картина соединения примера 48(6).
Для лучшего понимания данного изобретения, в качестве иллюстрации приведены следующие примеры.
Примеры синтеза
В примерах использованы следующие сокращения:
ЬС: жидкостная хроматография;
ЬСМ8: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией;
КТ: время удерживания;
ТНЕ: тетрагидрофуран;
ΌΜΕ: Ν,Ν-диметилформамид;
Ьр: точка кипения;
са: приблизительно;
1ι: час(ы);
Щ1и: минута(ы);
ΧΕΡΌ: дифракция рентгеновских лучей на порошке.
Все температуры приведены в градусах Цельсия.
Силикагель относится к Мегск силикагелю 60 с артикуляционным номером 7734.
Флэш-силикагель относится к Мегск силикагелю 60 с артикуляционным номером 9385.
Вю1аде относится к предварительно упакованным картриджам силикагеля, содержащим ΚΡ-811, нанесенный на флэш 121 хроматографический модуль.
Вопй Е1и1 представляют собой предварительно упакованные картриджи, используемые при параллельных очистках, обычно под вакуумом. Они имеются в продаже у Уапап.
ЬС осуществляют на Ьипа С 18(2) колонке (5 см х 2,0 мм внутр. диаметр), элюируя 0,05%-ной об./об. трифторуксусной кислотой в воде (растворитель А) и 0,05%-ной об./об. трифторуксусной кислотой в ацетонитриле (растворитель Б), используя следующий градиент элюирования 0,00-8,00 мин 0% Б, 8,00-8,01 мин 95% Б, 8,01-10,00 мин 0% Б со скоростью потока 1,0 мл/мин при температуре колонки 40°С.
ЯМР (ядерный магнитный резонанс) эксперименты выполняли при 400 МГ ц (если не указано иначе).
ЬСМ8 выполняли на 8ире1со811 ТСЛВ2+РЬи8 колонке (3,3 см х 4,6 мм внутр. диаметр), элюируя 0,1%-ным НСО2Н и 0,01 М ацетатом аммония в воде (растворитель А), и 0,05%-ным НСО2Н 5%-ной водой в ацетонитриле (растворитель Б), используя следующий градиент элюирования 0-0,7 мин 0% Б, 0,74,2 мин 100% Б, 4,2-5,3 мин 0% Б, 5,3-5,5 мин 0% Б со скоростью потока 3 мл/мин. Масс-спектры записывали на ΕΪ8ΟΠ8 УС Р1а11огт спектрометре, используя положительный и отрицательный режим в электроспрее (Е8+уе и Е8-уе).
ΧΕΡΌ анализ, показанный на фигурах, осуществляли на РЫБрз Χ^ή Рго порошковом дифрактометре, модель Ρ\ν3040/60. серийный номер ΌΥ1379. Метод охватывал 2-тета углы от 2 до 45 градусов с величиной шага 0,02 градуса и временем сбора 2 с на каждом шаге.
Пример 1. 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат.
1) ди(трет-Бутил)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтилимидодикарбонат.
Карбонат цезия (70,4 г) добавляли к перемешиваемой суспензии 2-бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)этанона (С1ахо, ΌΕ 3513885, 1985) (61,8 г) и ди-трет-бутилиминодикарбоксилата (47,15 г) в ацетонитриле (600 мл) в атмосфере азота. После интенсивного перемешивания при 21° в течение 24 ч, смесь разбавляли водой (приблизительно 800 мл), и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (1 л, затем 200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали до приблизительно 400 мл. Белые кристаллы собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением указанного в заголовке соединения (24,4 г) δ (СОС13) 7.78 (1Н, йй, ί 8, 2 Гц), 7.65 (1Н, Ьг8), 6.87 (1Н, й, ί 8 Гц), 4.97 (2Н, 8), 4.88 (2Н, 8), 1.56 (6Н, 8) и 1.48 (18Н, 8). После дальнейшего концентрирования маточных жидкостей получали дополнительный продукт (13,8 г). Третью порцию (7,1 г) получали путем хроматографирования маточных жидкостей на силикагеле, выпаривая соответствующий элюат и растирая с диэтиловым эфиром.
2) трет-Бутил-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтилкарбамат.
Трифторуксусную кислоту (92 мл) добавляли к перемешиваемому раствору ди(трет-бутил)-2-(2,2диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксоэтилимидодикарбоната (352,55 г) в дихлорметане (3,6 л) при
- 20 006646
21°С, и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли водный раствор ΝαΟΗ (1,75 л), и через 10 мин фазы разделяли. Органический слой промывали водой, сушили (Мд§04) и упаривали до масла. Его оставляли под глубоким вакуумом в течение ночи и затем растирали со смесью гексан:эфир (3:1) с получением неочищенного продукта (226,61 г). Его очищали перекристаллизацией из диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (122,78 г). Дополнительно продукт (61,5 г) получали из маточных жидкостей путем выпаривания и хроматографии на Вю1адс, используя 15%-ный этилацетат в гексане. ЬСМБ ВТ = 3,37 мин.
3) трет-Бутил-2В-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтилкарбамат.
2М раствор боран-диметилсульфида в ТНБ (28 мл) медленно добавляли к 1М раствору (В)тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборола в толуоле (56 мл) при 0°С в атмосфере азота. Медленно добавляли раствор трет-бутил-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксоэтилкарбамата (108,2 г) в ТНБ (1,3 л), поддерживая температуру ниже 5°С, затем 2 М раствор борандиметилсульфида в ТНБ (252 мл) за 50 мин. Через 1 ч добавляли 2М НС1 (170 мл) при охлаждении, и смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором NаНСОз и рассолом и сушили (Мд§04). Раствор концентрировали, и продукт очищали хроматографией на флэш-силикагеле (800 г), элюируя последовательно смесью гексан:этилацетат (4:1, затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (93,3 г), ЬСМБ ВТ = 3,31 мин.
4) (5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он.
трет-Бутил-(2В)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтилкарбамат (86,37 г) в ЭМБ (600 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле, 11,9 г) в ЭМБ (160 мл) при охлаждении, таким образом, чтобы внутренняя температура оставалась при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 21°С в течение 2 ч. Смесь повторно охлаждали до 0°С, и добавляли 2М НС1 (134 мл). Смесь разбавляли водой, и продукт экстрагировали дважды этилацетатом. Раствор дважды промывали рассолом, сушили (Мд§04) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (63,55 г) ЬСМБ ВТ = 2,66 мин.
5) 6-Бромгексил-бут-3-иниловый эфир.
3-Бутин-1-ол (42,4 мл) перемешивали интенсивно с 1,6-дибромгексаном (260 мл) и тетрабутиламмония бисульфатом (2,4 г) в 50%-ном водном растворе гидроксида натрия (200 мл) в атмосфере азота в течение 3 суток. Добавляли воду (приблизительно 700 мл), и органический слой отделяли. Водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (2 х 100 мл), и объединенные органические слои промывали водой, сушили (Мд§04) и концентрировали. Остаток в петролейном эфире (точка кипения 40-60°С) наносили на колонку силикагеля (1,5 кг), и колонку элюировали петролейным эфиром (точка кипения 4060°С), затем 10%-ным диэтиловым эфиром в петролейном эфире (точка кипения 40-60°) с получением указанного в заголовке соединения (103,3 г), δ (СЭС13) 3.56 (2Н, ΐ, 1 7 Гц), 3.47 (2Н, ΐ, 1 7 Гц), 3.42 (2Н, ΐ, 1 7 Гц), 2.45 (2Н, т), 1.99 (1Н, ΐ, 1 2 Гц), 1.87 (2Н, т), 1.60 (2Н, т) и от 1.50 до 1,33 (4Н,т).
6) (5В)-3 -[6-(Бут-3-инилокси)гексил] -5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2он.
(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиокси-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (10 г) в ЭМБ (100 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле, 2,33 г) в ЭМБ (50 мл) при перемешивании и поддерживая внутреннюю температуру 0°С. Перемешивание продолжали при 0-5°С в течение 1 ч. Смесь повторно охлаждали до 0°С, и добавляли за 1 мин раствор 6-бромгексилбут-3-инилового эфира (14,7 г) в ЭМБ (50 мл). Смесь затем перемешивали при 20-30°С в течение 2 ч. Добавляли 2М НС1 (9 мл), и смесь разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Водный слой экстрагировали дополнительно диэтиловым эфиром, и объединенные органические слои дважды промывали рассолом. После сушки (Мд§04) раствор концентрировали и наносили на колонку силикагеля (600 г), набитую в смеси диэтиловый эфир : петролейный эфир (точка кипения 40-60°С) (1:2). Колонку элюировали последовательно этой смесью, затем (1:1) и затем диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (13,88 г) ЬСМБ ВТ = 3,45 мин.
7) 3-[4-({6-[(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]бензолсульфониламид.
(5В)-3-[6-(Бут-3-инилокси)гексил]-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (1,79 г) перемешивали с 3-иодбензолсульфонамидом (1,4 г) в смеси ацетонитрил:триэтиламин (1:1, 42 мл) в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли иодид меди (0,083 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,192 г), и смесь перемешивали в течение 17 ч в атмосфере азота при 21°С. Смесь упаривали досуха, и остаток хроматографировали на силикагеле (250 г) в 30%-ной смеси этилацетат : петролейный эфир (точка кипения 40-60°С), затем 50%-ной, затем 70%-ной смеси, и наконец этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г), ЬСМБ ВТ = 3,44 мин.
8) 3-[4-({6-[(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]бензолсульфониламид.
3-[4-({6-[(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфониламид (2,35 г) перемешивали с оксидом платины (0,3 г) в ТНБ (30 мл) в
- 21 006646 атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, используя ускоритель фильтрования, и остаток на фильтре выщелачивали этилацетатом. Объединенные фильтраты пропускали через силикагель (200 г) в этилацетате, и элюат выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г), 1.СХ18 КТ = 3,49 мин.
9) 3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}бензолсульфониламид.
3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфониламид (0,43 г) перемешивали в ТНЕ (10 мл), продувая интенсивным потоком азота в течение 5 мин. Добавляли триметилсиланоат калия (0,43 г), и смесь перемешивали при 70° в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Смесь разделяли между дихлорметаном и фосфатным буфером с рН 6,4, и водный слой экстрагировали дополнительно дихлорметаном. Соединенные органические слои промывали водой, сушили (Μ§8Θ4) и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (60 г), элюируя последовательно смесью этилацетат:петролейный эфир (точка кипения 40-60°) (1:1), этилацетат, 10%-ный, затем 20%-ный метанол в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,286 г), ΕΟΜδ КТ = 2,56 мин.
10) 3-(4-{[6-{[(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил]амино}гексил]окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат.
3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил}окси]бутил}бензолсульфониламид (0,283 г) перемешивали с уксусной кислотой (8 мл) и водой (4 мл) при 70° в течение 35 мин, затем упаривали досуха. Остаток снова дважды выпаривали с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (0,318 г) ΕΟΜδ КТ = 2,34 мин, Е8+уе 495 (МН)+.
Пример 2. 4-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат.
1) 4-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). 1.СХ18 КТ = 3,47 мин.
2) 4-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). 1.СХ18 КТ = 3,47 мин.
3) 4-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). I .СХ18 КТ = 2,65 мин.
4) 4-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). 1.СХ18 КТ = 2,38 мин, Е8+уе 495 (МН)+.
Пример 3. 2-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат.
1) 2-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). 1.СХ18 КТ = 3,58 мин.
2) 2-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). 1.СХ18 КТ = 3,61 мин.
3) 2-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино)гексил)окси] бутил}бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). I .СХ18 КТ = 2,80 мин.
4) 2-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). 1.СХ18 КТ = 2,43 мин, Е8+уе 495 (МН)+.
Пример 4. 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-№метилбензолсульфониламида ацетат.
1) 3-[4-{(6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил) окси}бут-1-инил]-№метилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 571 (МН)+.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси}бутил]-№метилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 575 (МН)+.
3) 3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-№метилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 549 (МН)+.
- 22 006646
4) 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-Ы-метилбензолсульфониламида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,45 мин, Е8+уе 509 (МН)+.
Пример 5. 2-(Гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]этил}фенолацетат.
1) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[6-({4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил] бут-3-инил}окси)гексил]-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 627 (МН)+.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бутокси}гексил)-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 631 (МН)+.
3) (1К)-1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)амино]этанол получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 605 (МН)+.
4) 2-(Гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(морфолин-4-илсульфонил)фенил]бутокси} гексил)амино]этил}фенолацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,54 мин, Е8+уе 565 (МН)+.
Пример 6. 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-Ы,М-диметилбензолсульфониламида ацетат.
1) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]-Ы,М-диметилбензолсульфониламид.
Смесь (5К)-3-[6-(бут-3-инилокси)гексил]-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (0,256 г) и 3-бром-Ы,Ы-диметилбензолсульфонамида (0,208 г) в пирролидине (4 мл) дегазировали, используя цикл вакуум/азот. Добавляли иодид меди (0,005 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0,037 г), и смесь перемешивали при 80° в течение 45 мин в атмосфере азота. Смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали водой. Водную фазу экстрагировали ЕЮЛс, и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (Ыа28О4) и выпаривали досуха. Остаток растворяли в СН2С12 и наносили на картридж Вопй Е1и1 с силикагелем (10 г). Картридж элюировали СН2С12, смесью циклогексан/Е12О, Е12О и ЕЮЛс. После выпаривания эфирных фракций получали масло, которое снова очищали на кремнеземе Вопй Е1и1 с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г), Е8+уе 585 (МН)+.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)6утил]-Ы,М-диметилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в Примере 1 (8). Е8+уе 587 (МН)+.
3) 3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-Ы,М-диметилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в Примере 1 (9). Е8+уе 563 (МН)+.
4) 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-Ы,М-диметилбензолсульфониламида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,52 мин, Е8+уе 523 (МН)+.
Пример 7. 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-Ы-изопропилбензолсульфониламида ацетат.
1) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]-Ы-изопропилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Е8+уе 599 (МН)+.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-Ы-изопропилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 603 (МН)+.
3) 3-{4-[(6-{[(2К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-Ы-изопропилбензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 577 (МН)+.
4) 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-Ы-изопропилбензолсульфониламида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,56 мин, Е8+уе 537 (МН)+.
Пример 8. Ы-(трет-Бутил)-3-(4-{ [6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил} амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат.
1) Ы-(трет-Бутил)-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Е8+уе 613(МН)+.
2) Ы-(трет-Бутил)-3-[4-{(6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-
3-ил]гексил)окси}бутил]бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 617(МН)+.
- 23 006646
3) Н-(трет-Бутил)-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфониламид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 591 (МН)+.
4) Н-(трет-Бутил)-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)бензолсульфониламида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,63 мин, Е8+уе 551 (МН)+.
Пример 9. 2-(Гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)амино]этил}фенолацетат.
1) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[6-({4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил] бут-3-инил}окси)гексил]-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Е8+уе 625 (МН)+.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3 -(6-{4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 629 (МН)+.
3) (1К)-1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)амино]этанол получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 603 (МН)+.
4) 2-(Гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил]бутокси} гексил)амино]этил}фенолацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,72 мин, Е8+уе 563 (МН)+.
Пример 10. 1-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]метансульфонамид.
1) Натрия (3-йодфенил)метансульфонат.
Раствор 3-йодбензилбромида (3 г) и сульфита натрия (1,26 г) в ацетоне (15 мл) и воде (30 мл) нагревали при 70° в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г). ЬСМ8 КТ = 3,66 мин.
2) (3 -Йодфенил)метансульфонилхлорид.
Перемешиваемую смесь натрия (3-йодфенил)метансульфоната (3,6 г) и фосфорилхлорида (10 мл) в сульфолане (20 мл) и ацетонитриле (30 мл) нагревали при 70° в течение 2 ч. Смесь выливали на дробленый лед (200 мл), и выпавший в осадок продукт собирали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (2,8 г) ЬСМ8 КТ = 3,47 мин.
3) (3-Йодфенил)метансульфонамид.
Перемешиваемый раствор (3-йодфенил)метансульфонилхлорида (1 г) в ТНЕ (20 мл) обрабатывали 0,88 аммиаком (25 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в эфире с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г). ЬСМ8 КТ = 2,71 мин.
4) {3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]фенил}метансульфонамид; получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 571 (МН)+.
5) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]фенилметансульфонамид; получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 575 (МН)+.
6) {3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}фенил}метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 549 (МН)+.
7) [3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,22 мин Е8+уе 509 (МН)+.
Пример 11. [3-(5-{[5-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пентил]окси}пентил)фенил]бензолсульфонамида ацетат.
1) 5-[(5-Бромпентил)окси]пент-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5). ЬСМ8 КТ = 3,62 мин.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[5-(пент-4-инилокси)пентил] - 1,3-оксазолидин-
2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (6). ЬСМ8 КТ = 3,50 мин.
3) 3-[5-({5-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентил} окси)пент-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,42 мин.
4) 3-[5-({5-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентил} окси)пентил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,58 мин.
- 24 006646
5) 3-(5-{[(5-(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}пентил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,75 мин.
6) 3-(5-{[5-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пентил]окси} пентил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,46 мин, Е8+уе 495 (МН)+.
Пример 12. 3-(3-{[7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил] окси}пропил)бензолсульфонамида ацетат.
1) 3-[(7-Бромгептил)окси]проп-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5). ЬСМ8 КТ = 3,63 мин.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[7-(проп-2-инилокси)гептил] - 1,3-оксазолидин-
2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (6). ЬСМ8 КТ = 3,57 мин.
3) 3-[3-({7-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гептил} окси)проп-1-инил] бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,51 мин.
4) 3-[3-({7-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гептил} окси)пропил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,58 мин.
5) 3-{3-[(7-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гептил)окси] пропил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,75 мин.
6) 3-(3-{[7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси} пропил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,46 мин, Е8+уе 495 (МН)+.
Пример 13. 3-{6-[4-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)бутокси]гексил}бензолсульфонамида ацетат.
1) 6-(4-Бромбутокси)гекс-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5). ЬСМ8 КТ = 3,49 мин.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[4-(гекс-5-инилокси)бутил]-1,3-оксазолидин-2он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (6). ЬСМ8 КТ = 3,48 мин.
3) 3-(6-{4-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бутокси} гекс-1-инил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,42 мин.
4) 3-(6-{4-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]бутокси} гексил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,58 мин.
5) 3-[6-(4-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}бутокси)гексил] бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,66 мин.
6) 3-{6-[4-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)бутокси]гексил} бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,47 мин, Е8+уе 495 (МН)+.
Пример 14. 4-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]бутан-1-сульфонамид.
1) 4-(3 -Йодфенил)бутилметансульфонат.
4-(3-Йодфенил)бутан-1-ол (1,7 г) перемешивали с диизопропиламином (1,74 мл) и метансульфонилхлоридом (0,66 мл) в дихлорметане (50 мл) при 21°С в течение 2 ч. Раствор промывали последовательно раствором бикарбоната натрия, водой, водой, подкисленной несколькими каплями 2М НС1, и водой, каждый раз экстрагируя обратно дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Мд§О4) и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г), ТСХ (тонкослойная хроматография) К(=0.28 (1:3 этилацетат в циклогексане).
2) 4-(3 -Йодфенил)бутан-1 -сульфонамид.
4-(3-Йодфенил)бутилметансульфонат (0,354 г) перемешивали с иодидом натрия (0,75 г) в ацетоне (5 мл) в атмосфере азота в течение 3 ч и при 35°С в течение 30 мин. Смесь разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой экстрагировали еще дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали водой. После сушки (Мд§О4) раствор упаривали до масла. Его растворяли в этаноле (10 мл) и воде (5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником на паровой бане в течение 12 ч с сульфитом натрия (0,138 г). Смесь охлаждали, и твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Этот остаток кипятили с обратным холодильником с оксихлоридом фосфора (4 мл) в атмосфере азота в течение 4 ч и затем продували потоком азота. Добавляли 0,880 раствор аммиака (5 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли еще раствор аммиака (5 мл), и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 45 мин. Смесь охлаждали, и твердое вещество собирали
- 25 006646 фильтрацией, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г) ЬСМ8 КТ = 3,15 мин.
3) 4-(3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]фенил)бутан-1-сульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7) ЬСМ8 КТ = 3,62 мин.
4) 4-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]фенил}бутан-1-сульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,71 мин.
5) 4-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]бутан-1-сульфонамид.
4-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]фенил}бутан-1-сульфонамид (0,097 г) перемешивали и кипятили с обратным холодильником с триметилсиланоатом калия (0,1 г) в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь выпаривали досуха и еще раз выпаривали с метанолом. Остаток переносили в метанол и наносили на Вопб Ε1η1 8СХ2 картридж (10 г), который предварительно обрабатывали метанолом. Картридж оставляли на 30 мин и затем элюировали последовательно метанолом и затем 1% 0,880 водным раствором аммиака в метаноле. Получали указанное в заголовке соединение (0,064 г) ЬСМ8 КТ = 2,72 мин, Ε8+ΥΕ 551 (МН)+.
Пример 15. 3-(5-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}пентил)бензолсульфонамид.
1) 5-[(6-Бромгексил)окси]пент-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5). 6СМ8 КТ = 5,6 мин.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[6-(пент-4-инилокси)гексил] - 1,3-оксазолидин-
2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (4). ЬСМ8 КТ = 3,65 мин.
3) 3-[5-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)пент-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,76 мин.
4) 3-[5-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)пентил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,57 мин.
5) 3-(5-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-фенил]этил}амино)гексил]окси} пентил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 14 (5). ЬСМ8 КТ = 2,47 мин, Н8-\е 509 (МН)+.
Пример 16. 3-(6-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}гексил)бензолсульфонамид.
1) 6-[(6-Бромгексил)окси]гекс-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5). 6СМ8 КТ = 5,99 мин.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[6-(гекс-5-инилокси)гексил]-1,3-оксазолидин-
2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (4). ЬСМ8 КТ = 3,73 мин.
3) 3-[6-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)гекс-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,74 мин.
4) 3-[6-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)гексил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,69 мин.
5) 3-(6-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} гексил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 14 (5). ЬСМ8 КТ = 2,57 мин, Н8-\е 523 (МН)+.
Пример 17. 3-(3-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}пропил)бензолсульфонамида ацетат.
1) 3-[(6-Бромгексил)окси]проп-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5).
δ (СБС1з) 4.13 (2Н, 5), 3.52 (2Н, 1, 7 Гц), 3.41 (2Н, 1, 1 7 Гц), 2.42 (1Н, 1, 1 2 Гц), от 1.91 до 1.82 (2Н, т), от 1.66 до 1.58 (2Н, т) и от 1.51 до 1,35 (4Н, т).
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[6-(проп-2-инилокси)гексил] - 1,3-оксазолидин2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (6). ЬСМ8 КТ = 3,45 мин
3) 3-[3-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)проп-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,52 мин.
4) 3-[3-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)пропил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,48 мин.
- 26 006646
5) 3-{3-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] пропил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,81 мин.
6) 3-(3-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} пропил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,48 мин, Е8+уе 481 (МН)+.
Пример 18. 3-(4-{ [5-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пентил] окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат.
1) 4-[(5-Бромпентил)окси]бут-1-ин получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (5).
δ (МеОЭ) 3.43 (2Н, 1, 1 7 Гц), от 3.41 до 3.32 (4Н, т), 2.32 (2Н, άΐ, 1 2,7 Гц), 2.15 (1Н, ΐ, 1 2 Гц), от 1.81 до 1.73 (2Н, т), от 1.54 до 1,38 (4Н, т).
2) (2К)-3-[5-(Бут-3-инилокси)пентил]-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (6). ЬСМ8 КТ = 3,87 мин.
3) 3-[4-({5-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентил} окси)бут-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,47 мин.
4) 3-[4-({5-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентил} окси)бутил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,37 мин.
5) 3-{4-[(5-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}пентил)окси] бутил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,81 мин.
6) 3-(4-{[5-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пентил]окси}бутил) бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,41 мин, Е8+уе 481 (МН)+.
Пример 19. \-[3-(Аминосульфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат.
\-[3-(Аминосульфонил)фенил]-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,72 мин.
1) \-[3-(Аминосульфонил)фенил]-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,61 мин.
2) \-[3 -(Аминосульфонил)фенил] -3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,88 мин.
3) \-[3-(Аминосульфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,95 мин, Е8+уе 650 (МН)+.
Пример 20: 1-[4-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]метансульфонамид.
1) Натрия (4-йодфенил)метансульфонат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 10 (1). ТСХ (8Ю2, 1:1 Е1ОАс/циклогексан/1%АсОН) КГ=0,57.
2) 1-(4-Йодфенил)метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 10 (3). ЬСМ8 КТ = 2,63 мин.
3) 1-{4-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]фенил}метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,43 мин.
4) 1-{4-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бутил]фенил}метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,50 мин.
5) 1-[4-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 14 (5). ЬСМ8 КТ = 2,35 мин, Е8+уе 509 (МН)+.
Пример 21. 1-[2-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси }бутил)фенил]-метансульфонамид.
1) Натрия (2-йодфенил)метансульфонат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 10 (1). ТСХ (8Ю2, 1:1 Е1ОАс/циклогексан/1%АсОН) КГ=0,63.
2) 1-(2-Йодфенил)метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 10 (3). ЬСМ8 КТ = 2,44 мин.
- 27 006646
3) 1-{2-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]фенил}метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 КТ = 3,46 мин.
4) 1-{2-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]фенил}метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМ8 КТ = 3,50 мин.
5) 1-[2-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]метансульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 14 (5). ЬСМ8 КТ = 2,40 мин, Ε8+νе 509 (МН)+.
Пример 22. №Бензил-3-(4-{ [6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил} амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат.
1) №Бензил-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Ε8+νе 647 (МН)+.
2) №Бензил-3 -[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бутил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Ε8+νе 651 (МН)+.
3) №Бензил-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Ε8+νе 625 (МН)+.
4) №Бензил-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3- получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,72 мин, Ε8+νе 585 (МН)+.
Пример 23. 4-{(1К)-2-[(6-{4-[3-({[(Этиламино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]бутокси}гексил) амино]-1 -гидроксиэтил }-1-гидрокси-2-(гидроксиметил)бензола ацетат.
1) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-№[(этиламино)карбонил] бензолсульфонамид.
Этилизоцианат (0,015 г) добавляли к перемешиваемой смеси 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфонамида (0,11 г) и К2СОз (0,055 г) в ацетоне (2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем добавляли этилизоцианат (0,005 г). Через 0,5 ч реакционную смесь охлаждали и гасили водой (1 мл). Смесь разделяли между ΕΐОΑс (20 мл) и Н2О (20 мл). Водную фазу экстрагировали ΕΐОΑс (20 мл). Объединенные ΕΐОΑс фазы промывали рассолом (10 мл), затем сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали 8ΡΕ (кремнезем 5 г) с СН2С12 (2x15 мл), Εΐ2Ο (2x15 мл) и ΕΐОΑс (2x15 мл), после выпаривания ΕΐΟΑс фракций получали указанное в заголовке соединение (0,067 г). Ε8+νе 632 (МН)+.
2) 4-{(1К)-2-[(6-{4-[3-({[(Этиламино)карбонил]амино}сульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-1-гидрокси-2-(гидроксиметил)бензола ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,86 мин, Ε8+νе 606 (МН)+.
Пример 24. 3-(4-{[6-({2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)бензолсульфонамида ацетат.
1) трет-Бутил-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтилкарбамат.
После перекристаллизации партии 3:1 (К:8) примера 1 (3) (78,94 г) получали указанное в заголовке соединение (27,6 г). ЬСМ8 КТ = 3,31 мин.
2) 5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (4). Ε8+νе 250 (МН)+.
3) 3-[6-(Бут-3-инилокси)гексил] -5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (6). Ε8+νе 402 (МН)+.
4) 3-[4-({6-[5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бут-1-инил] бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Ε8+νе 557 (МН)+.
5) 3-[4-({6-[5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси) бутил] бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Ε8+νе 561 (МН)+.
6) 3-{4-[(6-{[2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил} бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Ε8+νе 535 (МН)+.
7) 3-(4-{[6-({2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,90 мин, Ε8+νе 495 (МН)+.
Пример 25. 3-(4-{ [6-(28)-({2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси }бутил)бензолсульфонамида ацетат.
- 28 006646
1) 3-(4-[(6-{ [(28)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил)бензолсульфонамид.
После разделения 3-{4-[(6-{ [2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино} гексил)окси]бутил}бензолсульфонамида (0,403 г) на НГЬС Н1гасе1 Ο1 колонке, с использованием 40%ной смеси этанол/гептан, получали указанное в заголовке соединение (0,096 г).
2) 3-(4-{[6-({(28)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,44 мин, Ε8+νе 495 (МН)+.
Пример 26. №[4-({[3-[4-({6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси)бутил)фенил]сульфонил}амино)фенил]ацетамида ацетат.
1) №{4-[({3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бут-1-инил]фенил}сульфонил)амино]фенил}ацетамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Ε8-\ό 688 (Ν-Н)-.
2) №{4-[({3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бутил]фенил}сульфонил)амино]фенил}ацетамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Ε8-\ό 692 (М-Н)-.
3) №{4-[({3-[4-({6-[(2К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил} окси)бутил]фенил}сульфонил)амино]фенил}ацетамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Ε8+νе 668 (МН)+.
4) №{4-[({3-[4-({6-[(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]сульфонил}амино)фенил]ацетамида ацетат С\У671337Л К5965/48/11 получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,59 мин, Ε8+νе 668 (МН)+.
Пример 27. №Циклобутил-3-(4-{(6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил} амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат.
1) №Циклобутил-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-
3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Ε8+νе 611 (МН)+.
2) №Циклобутил-3-[4-({6-[(2К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-
3-ил]гексил}окси)бутил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Ε8+νе 615(МН)+.
3) №Циклобутил-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил] амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Ε8+νе 589 (МН)+.
4) №Циклобутил-3-[4-({6-[(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,72 мин, Ε8+νе 549 (МН)+.
Пример 28. №Циклогексил-3-(4-({6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил] этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат.
1) №Циклогексил-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в Примере 1 (7). Ε8+νе 639 (МН)+.
2) №Циклогексил-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил)окси)бутил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Ε8+νе 643 (МН)+.
3) №Циклогексил-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Ε8+νе 617 (МН)+.
4) №Циклогексил-3-[4-({6-[(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,85 мин, Ε8+νе 577 (МН)+.
Пример 29. 3-(4-({6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси)бутил)-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида ацетат.
1) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил] №(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Ε8+νе 670 (МН)+.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил] №(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Ε8+νе 674 (МН)+.
3) 3-[4-({6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил}окси) бутил] №(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Ε8+νе 648 (МН)+.
- 29 006646
4) 3-[4-({6-[(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-№(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,22 мин, Е8+уе 608 (МН)+.
Пример 30. №[2-(2-Гидроксиэтокси)этил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид.
1) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил] №[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Е8+уе 645 (МН)+.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил] №[2-(2-гидроксиэтокси)этил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Е8+уе 647 (МН)+.
3) №[2-(2-Гидроксиэтокси)этил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 14 (5). ЬСМ8 КТ = 2,62 мин, Е8+уе 583 (МН)+.
Пример 31. №(4-Фторфенил)-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил] этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамида ацетат.
1) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил] №(4-фторфенил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 651 (МН)+.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил] №(4-фторфенил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 655 (МН)+.
3) 3-{4-[(6-{[(2К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-№(4-фторфенил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 629 (МН)+.
4) №(4-Фторфенил)-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,81 мин, Е8+уе 589 (МН)+.
Пример 32. №[4-(Аминосульфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил) бензолсульфонамида ацетат.
1) №[4-(Аминосульфонил)фенил]-3-[4-({6-[(2К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 712 (МН)+.
2) №[4-(Аминосульфонил)фенил]-3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-
1.3- оксазолидин-3-ил]гексил)окси)бутил]бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 716 (МН)+.
3) №[4-(Аминосульфонил)фенил]-3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил}окси]бутил}бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 690 (МН)+.
4) №[4-(Аминосульфонил)фенил]-3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил) фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,61 мин, Е8+уе 650 (МН)+.
Пример 33. 2-(Гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)амино]этил}фенолацетат.
1) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-[6-({4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил] бут-3-инил}окси)гексил]-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 626 (МН)+.
2) (5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-3-(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)-1,3-оксазолидин-2-он получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 630 (МН)+.
3) (1К)-1-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил] бутокси}гексил)амино]этанол получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 604 (МН)+.
4) 2-(Гидроксиметил)-4-{(1К)-1-гидрокси-2-[(6-{4-[3-(пиперазин-1-илсульфонил)фенил]бутокси} гексил)амино]этил}фенолацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 КТ = 2,23 мин, Е8+уе 564 (МН)+.
Пример 34. 3-(4-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-№(1метил-1-фенилэтил)бензолсульфонамида ацетат.
1) 3-[4-({6-[(2К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]-№(1-метил-1-фенилэтил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8-уе 673 (М-Н)-.
- 30 006646
2) 3-[4-({6-[(5Я)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-№(1-метил-1-фенилэтил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8-уе 677 (М-Н)-.
3) 3-{4-[(6-{[(2Я)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-амино}гексил)окси] бутил}-№(1-метил-1-фенилэтил)бензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 653 (М-Н)-.
4) 3-(4-{[6-({(2Я)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-№(1-метил-1-фенилэтил)бензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 ЯТ = 2,90 мин, Е8+уе 613 (МН)+.
Пример 35. 5-(4-{ [6-({(2Я)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-2-метоксибензолсульфонамида ацетат.
1) 5-[4-({6-[(5Я)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]-2-метоксибензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 587 (МН)+.
2) 5-[4-({6-[(5Я)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-2-метоксибензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8-уе 591 (МН)+.
3) 5-{4-[(6-{[(2Я)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]-амино}гексил)окси] бутил}-2-метоксибензолсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 565 (МН)+.
4) 5-(4-{[6-({(2Я)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-2-метоксибензолсульфонамида ацетат получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМ8 ЯТ = 2,41 мин, Е8+уе 525 (МН)+.
Пример 36. (Е)-2-3-(4-{ [6-({(2Я)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)-№метилэтенсульфонамид.
1) 4-(3-Бромфенил)бут-3-ин-1-ол.
Перемешиваемый охлажденный раствор 1-бром-3-йодбензола (31 г) и 3-бутинола (7 мл) в ацетонитриле (100 мл) и триэтиламине (100 мл) продували азотом в течение 20 мин в атмосфере азота. Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (500 мг) и йодид меди (800 мг). Смесь перемешивали в течение 18 ч, и затем растворитель удаляли под вакуумом. Оставшееся масло растирали с этилацетатом (200 мл) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха, и остаток очищали хроматографией на Вю1аде (90 г), элюируя смесью низкокипящий петролейный эфир (40-60°) - диэтиловый эфир (3:2) с получением указанного в заголовке соединения (21 г). ЬСМ8 ЯТ = 3,26 мин.
2) 4-(3-Бромфенил)бутан-1-ол.
Раствор 4-(3-бромфенил)бут-3-ин-1-ола (21 г) в этаноле (1000 мл) гидрировали над оксидом платины (500 мг) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией, и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (18 г) ТСХ (8Ю2) диэтиловый эфир ЯГ=0,38.
3) 1-Бром-3-{4-[(6-бромгексил)окси]бутил}бензол.
Перемешиваемую смесь 4-(3-бромфенил)бутан-1-ола (18 г) и 1,6-дибромгексана (48 мл) в 50%-ном водном гидроксиде натрия (500 мл) с тетрабутиламмония бромидом (1,5 г) перемешивали в течение 2 суток при 20°. Смесь вливали в воду (1000 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1000 мл), сушили (Να28Θ4). Растворитель удаляли под вакуумом, и оставшееся масло очищали флэш-хроматографией (500 г), используя дихлорметан в качестве элюента, меняя его на смесь низкокипящий петролейный эфир (40-60°) - диэтиловый эфир (9:1) с получением указанного в заголовке соединения (18 г). ЬСМ8 ЯТ = 4,34 мин.
4) (2Я)-3-{6-[4-(3-Бромфенил)бутокси]гексил}-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 690 мг) добавляли к перемешиваемому раствору 5Я(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (3,0 г) в безводном ИМЕ (35 мл) при 5°С в атмосфере азота. Через 20 мин добавляли раствор 1-бром-3-{4-[(6-бромгексил)окси]бутил}бензола (5.64 г) в безводном ЭМЕ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь вливали в раствор аммония хлорида (300 мл) и экстрагировали в этилацетат (3x100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (200 мл), сушили (№128О4) и упаривали. Оставшееся масло очищали хроматографией на Вю1аде (90 г), элюируя смесью диэтиловый эфир-низкокипящий петролейный эфир (точка кипения 40-60°) (4:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г). ЬСМ8 ЯТ = 4,13 мин.
5) (Е)-2-{3-[4-({6-(5Я)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бутил] фенил}-№метилэтенсульфонамид.
Перемешиваемую смесь (5Я)-3-{6-[4-(3-бромфенил)бутокси]гексил}-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-она (1,0 г), Ν-метилэтенсульфонамида (\νϋ 95/09166) (462 мг), триорто-толилфосфина (200 мг), ацетата палладия (165 мг) и триэтиламина (5 мл) в безводном ЭМЕ (15 мл) нагревали при 90° в течение 18 ч. Смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат вливали в воду (200 мл) и
- 31 006646 экстрагировали в этилацетат (3x50 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл) и Ща28О4) и выпаривали в вакууме. Оставшееся масло очищали хроматографией на Вю1аде (40 г), элюируя смесью диэтиловый эфир-этилацетат (9:1) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг). ЬСМ8 КТ = 3,70 мин.
6) (Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси]бутил}фенил)-№метилэтенсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМ8 КТ = 2,96 мин.
7) (Е)-2-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)фенил]-№метилэтенсульфонамид.
Раствор (Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино} гексил)окси]бутил}фенил)-№метилэтенсульфонамида (100 мг) в метаноле (15 мл) вводили в Вопд Е1и! 8СХ2 картридж (10 г), который предварительно подготавливали в метаноле. Картридж элюировали метанолом (2x25 мл), затем 15%-ной смесью водный аммиак-метанол (2x20 мл). После выпаривания последних фракций получали указанного в заголовке соединение (70 мг) ЬСМ8 КТ = 2,59 мин, Е8+уе 535 (МН)+
8) (Е)-2-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)фенил]-№метилэтенсульфонамидное соединение с (2Е)-бут-2-ендионовой кислотой (1:1).
Раствор (Е)-2-[3-(4-{[6-{[(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]-№метилэтенсульфонамида (60 мг) и фумаровой кислоты (6,5 мг) в этаноле упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (66 мг) ЬСМ8 КТ = 2,65 мин, Е8+уе 537 (МН)+
Пример 37. 2-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]этансульфонамид.
1) трет-Бутилвинилсульфонилкарбамат.
Ди-трет-бутилдикарбонат (8,62 г) добавляли к перемешиваемому, охлажденному (ледяная баня) растору этенсульфонамида (8. Нпоока, Ви11. СЕет. 8ос. 1рп. 1991, 64 1431) (3,4 г), 4(диметиламино)пиридина (410 мг) и триэтиламина (7 мл) в дихлорметане (40 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали в течение 30 мин, промывали 2М соляной кислотой (30 мл), водой (50 мл) и сушили (№28О4) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г). ТСХ (81О2, 1:1 диэтиловый эфирциклогексан) КГ=0,4.
2) (Е)-2-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил] гексил}окси)бутил]фенил}этенсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 36 (5). ЬСМ8 КТ = 3,6 мин.
3) (Е)-2-(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси]бутил}фенил)этенсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (9) . ЬСМ8 КТ = 2,87 мин.
4) (Е)-2-[3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]этенсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (10) . ЬСМ8 КТ = 2,55 мин.
5) 2-[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]этенсульфонамид получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 1 (8).
ЬСМ8 КТ = 2,73 мин, Е8+уе 523 (МН)+.
Пример 38. 5-(4-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)[1,1'-бифенил]-3 -сульфонамида ацетат.
1) трет-Бутил-(3,5-дийодфенил)сульфонилкарбамат.
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 г) добавляли к перемешиваемому раствору 3,5-дийодбензолсульфонамида (Тза1заз. СЕет. СЕгоп. 1974, 3, 143) (1,6 г), 4-(диметиламино)пиридина (50 мг) и триэтиламина 90,8 мл) в дихлорметане (30 мл) при 5°. Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, промывали 1М соляной кислотой (30 мл), водой (50 мл) и сушили Ща28О4). Растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г). ЬСМ8 КТ = 4,24 мин.
2) трет-Бутил-(3,5-дийодфенил)сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси]метил}карбамат.
Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в масле, 157 мг) добавляли к перемешиваемому раствору третбутил-(3,5-дийодфенил)сульфонилкарбамата (1,6 г) в ОМЕ (10 мл) при 5° в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (0,61 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в водный хлорид аммония (100 мл) и экстрагировали в диэтиловый эфир (3x40 мл). Органические экстракты промывали водой (30 мл), сушили Ща28О4) и выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г). ЬСМ8 КТ = 4,47 мин.
3) трет-Бутил-{3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бут-1-инил]-5-йодфенил}сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси]метил}карбамат.
Раствор (5К)-3-[6-(бут-3 -инилокси)гексил] -5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-1,3-оксазолидин-2-он (233 мг) и трет-бутил-(3,5-дийодфенил)сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси]метил}карбамат
- 32 006646 (410 мг) в безводном ацетонитриле (3 мл) и триэтиламине (3 мл) продували азотом в течение 30 мин. Затем добавляли йодид меди (50 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (50 мг). Смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и затем упаривали досуха. Оставшееся масло очищали хроматографией на Вю1аде (8 г), элюируя смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (точка кипения 40-60°). Соответствующие фракции выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (190 мг). ЬСМЕ КТ = 4,54 мин.
4) 3-[((трет-Бутоксикарбонил){[2-(триметилсилил)этокси]метил}амино)сульфонил]-5-[4-({6-(5К)-5(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил] -1,1'бифенил.
Перемешиваемую смесь трет-бутил-{3-[4-({[6-(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил]гексил}окси)бут-1-инил]-5-йодфенил}сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси] метил}карбамата (190 мг), бензолбороновой кислоты (62 мг) в диметоксиэтане (4 мл) и 1М карбоната натрия (2 мл) с тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (25 мг) нагревали при 80° в течение 1 ч. Смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали в этилацетат (3x30 мл). Органические экстракты сушили (Ν;·ι28Ο.·ι) и выпаривали. Оставшееся масло очищали хроматографией на Вю1;ще (8 г), элюируя смесью циклогексан-диэтиловый эфир (4:1) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг). ЬСМЕ КТ = 4,54 мин.
5) 3-[((трет-Бутоксикарбонил){[2-(триметилсилил)этокси]метил}амино)сульфонил]-5-[4-({[6-(2К)5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил] -1,1'бифенил получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЬСМЕ КТ = 4,55 мин.
6) 5-[4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил}окси) бутил}[1,1'-бифенил]-3-сульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМЕ КТ = 2,86 мин.
7) 5-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)[1,1'-бифенил]-3-сульфонамида ацетат получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМЕ КТ = 2,76 мин. ЕЕ+уе 571 (МН)+.
Пример 39. 3-(4-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-5-пентилбензолсульфонамида ацетат.
1) трет-Бутил-3-(4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бут-1-инил)-5-пент-1-инилфенил}сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси]метил}карбамат получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМЕ КТ = 4,77 мин.
2) трет-Бутил-{3-(4-({6-[(5К)-5-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил]гексил}окси)бутил]-5-пентилфенил)сульфонил{[2-(триметилсилил)этокси]метил}карбамат получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМЕ КТ = 4,7 мин.
3) 3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-5-пентилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЬСМЕ КТ = 3,21 мин.
4) 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-5-пентилбензолсульфонамида ацетат получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЬСМЕ КТ = 2,93 мин, ЕЕ+уе 565 (МН)+
Пример 40. 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}аминогексил] окси}бутил)бензолсульфонамид.
1) 6-(Бут-3-инилокси)гексанал.
6-Бромгексилбут-3-иниловый эфир (ΌΕ3513885Ά1) (525 мг) в ЭМЕО (2 мл) добавляли к смеси бикарбоната натрия (1 г) в ЭМЕО (8 мл) при 150°С при интенсивном перемешивании и продувании азота через раствор. Смесь перемешивали в течение 20 мин при 150°С и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, и объединенные эфирные слои промывали разбавленной соляной кислотой, рассолом, сушили (МдЕО4) и упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (325 мг) Щ (инфракрасный спектр) 1726 см-1 МЕ (ТЕР+уе) т/ζ 186 (М+МН4)+.
2) (1К)-2-{[6-(Бут-3-инилокси)гексил][(1Е)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино}-1-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)этанол.
Смесь 6-(бут-3-инилокси)гексанал (434 мг) и (1К)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2{[(1Е)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино}этанол (710 мг) (\УО/0196278) в хлороформе (10 мл) обрабатывали при 20°С триацетоборгидридом натрия (866 мг) и перемешивали в атмосфере азота в течение 2 суток. Смесь разбавляли этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяли и промывали раствором бикарбоната натрия, рассолом, сушили и очищали на Воий Е1и1 картридже с кремнеземом (10 г), элюируя дихлорметаном, диэтиловым эфиром и, наконец, этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (810 мг): ЬСМЕ КТ = 2,69 мин, ЕЕ+уе т/ζ 496 (М+Н)+.
- 33 006646
3) 3-{4-[(6-{[(2В)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил][(18)-2-гидрокси-1фенилэтил]амино}гексил)окси]бут-1-инил}бензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ЬСМ8 ВТ = 2,85 мин.
4) 3-(4-{[6-{(2В)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}аминогексил]окси}бутил)бензолсульфонамид.
3-{4-[(6-{[(2В)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил][(18)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино}гексил)окси]бут-1-инил}бензолсульфонамид (104 мг) гидрировали в этаноле (50 мл) над катализатором Пирлмена (60 мг) 4 ч, и затем над 10%-ным Ρά/С (100 мг) в течение 4 суток. Катализатор удаляли фильтрацией и промывали этанолом. Фильтрат концентрировали и затем наносили на 8СХ-2 картридж, элюируя метанолом, затем 0,67 М аммиаком в метаноле. Аммониевые фракции концентрировали и очищали хроматографией на Вю1адс (4 г картридж), элюируя смесью дихлорметан-метанол-2М аммиак в метаноле (50:8:1) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг) ЬСМ8 ВТ = 2,34 мин, Е8+уе 495 (М+Н)+.
Пример 41. 3-Фтор-5-(4-{[6-({(2В)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид.
1) 3-Фтор-5-йодбензолсульфонамид.
3-Фтор-5-йоданилин (3,06 г) (А0 9623783) добавляли к перемешиваемой смеси концентрированной соляной кислоты (4 мл) и воды (4 мл). Добавляли ледяную уксуную кислоту (8 мл), и реакционную смесь охлаждали до - 5°С. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (0,99 г) в воде (8 мл), поддерживая температуру между -5°С и -2°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Одновременно ледяную уксусную кислоту (20 мл) насыщали газообразным диоксидом серы в течение 0,25 ч, затем добавляли хлорид меди (I). Через раствор барботировали дополнительно диоксид серы, до тех пор, пока не получали прозрачную суспензию. Смесь охлаждали до 5°С и затем обрабатывали солью диазония, полученной выше. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляли лед (50 г). Смесь экстрагировали эфиром (100 мл), и органические фазы промывали раствором №1НС03 (2x100 мл), затем водой (100 мл), сушили (Мд804) и концентрировали.
Остаток растворяли в ТНБ (30 мл) при 0°С, и добавляли водный аммиак (0,880; 5 мл). После перемешивания при комнатной температуре смесь разделяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывали рассолом (50 мл), сушили (Мд804) и концентрировали. Остаток очищали хроматографией, используя смесь циклогексан:ЕЮАс (5:1, затем 3:1). После выпаривания фракций и растирания остатка с циклогексаном получали указанное в заголовке соединение (0,886 г). Е8-уе 299 (ΝН)-.
2) 3-[4-({6-[(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил) окси)бут-1-инил]-5-фторбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (7). Е8+уе 575 (МН)+.
3) 3-[4-({6-[(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-5-фторбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 579 (МН)+.
4) 3-{(4-[(6-{[(2В)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-5-фторбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 553 (МН)+.
5) 3-Фтор-5-(4-{[6-({(2В)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 36 (7). ЬСМ8 ВТ = 2,50 мин, Е8+уе 513 (МН)+.
Пример 42. 5-(4-{[6-({(2В)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3- (гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-3-трифторметилбензолсульфонамид.
1) 3-Бром-5-трифторметилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в Примере 1. Е8-уе 302, 304 (Ν-Н)-.
2) 3-[4-({6-[(2В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]-5-(трифторметил)бензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 6 (1). Е8+уе 625 (МН)+.
3) 3-[4-({6-[(5В)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-5-трифторметилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (8). Е8+уе 629 (МН)+.
4) 3-{4-[(6-{[(2В)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-5-(трифторметил)бензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (9). Е8+уе 603 (МН)+.
5) 3-(4-{[6-({(2В)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-5-(трифторметил)бензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 36 (7). ЬСМ8 ВТ = 2,57 мин, Е8+уе 563 (МН)+.
Пример 43. 3-(4-{[6-({(2В)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)-5-метилбензолсульфонамида ацетат.
- 34 006646
1) 3-Бром-5-метилбензолсульфонамид получали из 3-бром-5-метиланилина (ЕР303387А1), используя методы, аналогичные описанным в примере 41 (1). ΕΟΜδ КТ = 2,80 мин.
2) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бут-1-инил]-5-метилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ΕΟΜδ КТ =3,54 мин.
3) 3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил} окси)бутил]-5-метилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ЕСХ18 КТ = 3,60 мин.
4) 3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}-5-метилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЕСХ18 КТ = 2,73 мин.
5) 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-5-метилбензолсульфонамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЕСХ18 КТ = 2,43 мин, Е8+уе 509 (МН)+.
Пример 44. №{[3-(4{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)фенил]сульфонил}глицина ацетат.
1) У-[(3-Иодфенил)сульфонил] глицинамид.
(3-Йодфенил)сульфонилхлорид (0,303 г) перемешивали с глицинамида гидрохлоридом (0,122 г) и диизопропилэтиламином (0,3 мл) в ΌΜΕ (4 мл) при 21° в течение 24 ч. Смесь упаривали досуха и наносили на Βοηά Е1и1 Сайпбде с силикагелем (10 г). Картридж элюировали СН2С12, ЕьО и ЕЮАс. В результате получали указанное в заголовке соединение (0,146 г), БСМЗ КТ = 2,36 мин, Е8+уе 341 (МН)+.
2) У-({3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бут-1-инил]фенил}сульфонил)глицинамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (7). ^СΜ§ КТ = 3,26 мин. Е8+уе 614 (МН)+.
3) У-({3-[4-({6-[(5К)-5-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил]гексил}окси)бутил]фенил}сульфонил)глицинамид получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (8). ^СΜ§ КТ = 3,23 мин, Е8+уе 618 (МН)+.
4) №[(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси]бутил}фенил)сульфонил]глицин получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (9). ЕСХ18 КТ = 2,70 мин, Е8+уе 593 (МН)+.
5) №{[3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)фенил]сульфонил}глицина ацетат получали, используя методы, аналогичные описанным в примере 1 (10). ЕСХ18 КТ = 2,38 мин, Е8+уе 553 (МН)+.
Пример 45. 3-(4-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфонамид.
1) 6-Бромгексил-бут-3-иниловый эфир.
Смесь 50%-ного мас./об. водного гидроксида натрия (2500 мл), 1,6-дибромгексана (2610 г) и тетрабутиламмония бромида (25 г) нагревали до 50°С при перемешивании. Бут-3-ин-1-ол (500 г) затем добавляли к реакционной смеси с такой скоростью, чтобы гарантировать, что температура содержимого не будет превышать 65°С. Реакционную смесь оставляли при 50°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. К охлажденной смеси добавляли трет-бутилметиловый эфир (2500 мл) и рассол (2000 мл), и слои оставляли разделяться. Эфирный слой промывали водой (2x2000 мл), рассолом (1х 2000 мл) и затем сушили над безводным Μ§§04. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в виде жидкости. Ее далее очищали фракционной перегонкой, используя 60-сантиметровую колонку с вакуумной рубашкой Ущгеих при приблизительно 0,5 мбар. Продукт получали во фракции, которая кипела при 92-98°С, с получением указанного в заголовке соединения (518 г). ЬС КТ = 6,16, δ (СЭС13) 3.55 (2Н, ΐ, 1 6,9 Гц), 3.46 (2Н, ΐ, 1 6,9 Гц), 3.41 (2Н, ΐ, 1 6,9 Гц), 2.46 (2Н, άΐ, 1 2,5, 6,9 Гц), 1.98 (1Н, ΐ, 1 2,5 Гц), 1.86 (2Н, т), 1.59 (2Н, т), 1.46 (2Н, т), 1,38 (2Н, т).
2) 3-{4-[(6-Бромгексил)окси]бут-1-инил)}бензолсульфонамид.
Смесь 3-бромбензолсульфонамида (625 г), 6-бромгексил-бут-3-инилового эфира (850, 1 г), бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорида (62,5 г), трифенилфосфина (18,1 г) и триэтиламина (536,3 г) в тетрагидрофуране (6250 мл) перемешивали в атмосфере азота в течение 20 мин. Затем добавляли йодид меди (I) (12,5 г) с получением темно-красной/коричневой смеси, которую нагревали до 50°С в течение 23 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую подушку из кремнезема (1000 г). Подушку промывали дополнительно тетрагидрофураном (15,6 л), и полученный в результате раствор затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1382 г) в виде вязкого масла. Его очищали хроматографией (7 кг кремнезема), элюируя смесью 5:1 петролейный эфир: этилацетат, затем 2:1 петролейный эфир:этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (932,9 г) в виде масла, ^СΜ§ КТ = 5,69 мин, δ (ΌΜ80-ά3) 7.79 (1Н, 5),
- 35 006646
7.76 (1Н, й, 1 7,6 Гц), 7.56 (2Н, т), 7.42 (2Н, т), 3.55 (2Н, ΐ, 1 6,6 Гц), 3.49 (2Н, ΐ, 1 6,6 Гц), 3.42 (2Н, ΐ, 1 6,6 Гц), 2.68 (2Н, ΐ, 1 6,6 Гц), 1.76 (2Н, т), 1.50 (2Н,т), 1,35 (4Н, т).
3) 3-{4-[(6-Бромгексил)окси]бутил)}бензолсульфонамид 3-{4-[(6-бромгексил)окси]бут-1-инил}бензолсульфонамид (627 г) в ГМ8 (промышленный денатурат) (1900 мл) перемешивали с активированным углем (314 г) при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали через короткую подушку Се1йе. Фильтровальную подушку промывали ГМ8 (4300 мл), и затем фильтрат переносили в сосуд для гидрирования. Добавляли 5%-ную платину на угле (520,1 г, ~50% воды), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (0,2 бар (0,2х105 Па) при 20°С в течение 6 ч. Смесь затем фильтровали через короткую подушку Се1йе и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (499 г) в виде твердого вещества, ЬС КТ = 5,66, δ (ЭМ8О-Э6) 7.65 (1Н, 8), 7.64 (1Н, й, 1 9,2 ГЦ), 7.47 (1Н, т), 7.42 (1Н, т), 7.31 (2Н, 8), 3.50 (2Н, ΐ, 1 6,9 ГЦ), 3.34 (4Н, т), 2.66 (2Н, ΐ, 1 7.5 Гц), 1.78 (2Н, т), 1.62 (2Н, т), 1.49 (4Н, т), 1,37 (2Н, т), 1,30 (2Н, т).
4) (1К)-2-Бром-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанол.
Раствор К-дифенилпролинола (75 мг) обрабатывали смесью боран-ТНЕ (1 М, 20,5 мл) в течение 20 мин при 20°С в атмосфере азота. После окончания добавления раствор выдерживали между 30 и 35°С в течение 1 ч и затем охлаждали во льду и добавляли 2-бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)этанон (ЭЕ3513885) (3,9 г) в ТНЕ (10 мл) за 1,5 ч, поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение еще 0,5 ч, и затем добавляли метанол (4 мл) при 0°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на флэш-силикагеле, элюируя смесью этилацетат-циклогексан (1:4) с получением указанного в заголовке соединения (3,31 г) δ (СБС13) 7.15 (1Н, йй, 1 8,2 Гц), 7.03 (1Н, Ьг 8), 6.82 (1Н, й, 1 8 Гц), 4.85 (3Н, 8 и т), 3.61 (1Н, йй, 1 10, 4 Гц), 3.50 (1Н, йй, 1 10, 9 Гц), 1.54 (6Н, 8).
5) {[(1К)-2-Бром-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этил]окси}(триэтил)силан.
Триэтилсилилхлорид (205 г) по каплям добавляли к перемешиваемой смеси (1К)-2-бром-1-(2,2диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанола (350 г) и имидазола (108,5 г) в ОМЕ (875 мл) при 5°С. После окончания добавления смесь нагревали до 15°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем добавляли Ν-гексан (3500 мл) к этой смеси, которую промывали водой (3x1750 мл). Органический слой сушили над безводным Мд8О4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (488,6 г) в виде масла, ЬС КТ = 7,97 мин, δ (ЭМ8О-й6) 7.18 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 7.10 (1Н, 8), 6.75 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 4.83 (1Н, т), 4.78 (2Н, й, 1 6,9 Гц), 3.55 (2Н, т), 1.45 (6Н, 8), 0.84 (9Н, ΐ, 1 8,1 Гц), 0.51 (6Н, т).
6) Н-Бензил-Н-{(К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(триэтилсилил)окси]этил}амин.
Смесь {[(1К)-2-Бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этил]окси}(триэтил)силана (130 г) и бензиламина (177 мл) в 1,4-диоксане (650 мл) нагревали при 105°С при перемешивании в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (150 мл) и диэтиловый эфир (1200 мл). Слои разделяли, и эфирный слой промывали насыщенным раствором хлорида аммония (3x600 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и затем рассолом (200 мл). Раствор сушили над безводным №28О4, затем фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (129,9 г) в виде масла, ЬС КТ = 5,20 мин, δ (СЭС13) 7.22 (5Н, т), 7.02 (1Н, й, 1 8,7 Гц), 6.86 (1Н, 8), 6.68 (1Н, й, 1 8,3 Гц), 4.75 (2Н, 8), 4.69 (1Н, т), 3.73 (2Н, 8), 2.70 (2Н, т), 1.46 (6Н, 8), 0.76 (9Н, т), 0.44 (6Н, т).
7) (1К)-2-(Бензиламино)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанол.
Тетрабутиламмония фторид (395 мл, 1М в ТНЕ) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору Н-бензил-Н-{(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-[(триэтилсилил)окси]этил}амина (129,9
г) в ТНЕ (900 мл) при 5°С. После окончания добавления реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 15 мин, затем добавляли воду (600 мл). Полученную в результате взвесь разбавляли диэтиловым эфиром (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2x500 мл) и рассолом (500 мл), затем сушили над безводным №28О4. Полученную в результате смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое растирали с диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (70 г) в виде твердого вещества, ЬС КТ = 3,34 мин, δ (СЦС13) 7.31 (5Н, т), 7.09 (1Н, й, 1 8 Гц), 6.98 (1Н, 8), 6.77 (1Н, й, 1 8 Гц), 4.82 (2Н, 8), 4.63 (1Н, т), 3.83 (2Н, й, 1 4 Гц), 2.80 (2Н, т), 1.52 (6Н,8).
8) 3-{4-[(6-{Бензил[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси]бутил}бензолсульфонамид.
Перемешиваемую смесь 3-{4-[(6-бромгексил)окси]бутил}бензолсульфонамида (11,1 г), (1К)-2(бензиламино)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанола (9 г) и диизопропилэтиламина (8,9 мл) в ацетонитриле (28 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли диэтиловым эфиром (250 мл) и промывали водой (2x100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над безводным №28О4. Суспензию фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (20 г) в виде масла. ЬС КТ = 4,68 мин, δ (СЦС13) 7.70 (2Н, т), 7.38 (2Н, т), 7.29 (5Н, т), 7.02 (1Н, й, 1 8,3 Гц),
- 36 006646
6.91 (1Н, 8), 6.73 (1Н, й, 1 8,3 Гц), 4.79 (2Н, 8), 4.53 (1Н, т), 3.87 (1Н, т), 3.40 (5Н, т), 2.69 (2Н, ΐ, 1 7,2 Гц), 2.54 (2Η, т), 2.43 (2Н, т), 1.70 (2Н, т), 1.60 (2Н, т), 1.51 (10Н, т), 1.25 (4Н, т).
9) 3-(4-{[6-(Бензил{(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил] окси}бутил)бензолсульфонамид.
Соляную кислоту (80 мл, 1М) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 3-{4-[(6{бензил[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси]бутил}бензолсульфонамида (20 г) в этаноле (100 мл) при 0°С. После окончания добавления смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Часть (50 мл) этанола удаляли при пониженном давлении, и оставшуюся смесь разбавляли этилацетатом (250 мл). Смесь затем промывали водой (100 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над безводным №28О4. Суспензию фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (16 г) в виде масла. ЬС КТ = 4,02 мин, δ (ЭМ8Оф) 9.15 (1Н, 8), 7.65 (1Н, 8), 7.64 (1Н, й, 1 8,8 Гц), 7.45 (2Н, т), 7.27 (8Н, т), 6.94 (1Н, йй, 1 8,2 Гц), 6.67 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 4.92 (1Н, ΐ, 1 5,7 Гц), 4.67 (1Н, 8), 4.56 (1Н, т), 4.45 (2Н, й, 1 5,7 Гц), 3.61 (2Н, т), 3.34 (2Н, ΐ, 1 6,3 Гц), 3.28 (2Н, ΐ, 1 6,2 Гц), 2.66 (2Н, т), 2.50 (2Н, т), 2.39 (2Н, т), 1.61 (2Н, т), 1.50 (2Н, т), 1,39 (4Н, т), 1.16 (4Н, т).
10) 3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси} бутил)бензолсульфонамид.
5%-ный Рй/С (8 г, 50%-ная влажность) добавляли к раствору 3-(4-{[6-(бензил{(2К)-2-гидрокси-2-[4гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида (16 г) в 1М8, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 ч. Полученную в результате суспензию фильтровали через СеШе, который затем промывали 1М8 (160 мл). Объединенные промывные воды концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г) в виде масла. ЬС КТ = 3,51 мин, δ (СЭзОО) 7.64 (1Н, 8), 7.61 (1Н, т), 7.33 (2Н, т), 7.20 (1Н, 8), 7.01 (1Н, йй, 1 2,2, 8,2 Гц), 6.65 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 4.61 (1Н, т), 4.54 (2Н, 8), 3.33 (4Н, т), 2.72 (2Н, т), 2.63 (2Н, т), 2.57 (2Н, т), 1.62 (2Н, т), 1.46 (6Н, т), 1.27 (4Н, т).
Пример 46. Следующие соли соединения примера 45 получали, как описано ниже.
1) Циннаматная соль.
Коричную кислоту (0,3 г) добавляли к раствору 3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида (1,0 г) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 5 мин, затем концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтой смолы. К смоле добавляли воду (10 мл), и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Суспензию затем фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,72 г), которое затем перекристаллизовывали из этанола (5 мл) с получением белого твердого вещества (0,54 г) Точка плавления 127-128°С, δ (С1);О1)) 7.73 (1Н, 8), 7.71 (1Н, й, 1 7,5 Гц), 7.50 (2Н, й, 1 7 Гц), 7.41 (3Н, т), 7.32 (4Н, т), 7.16 (1Н, йй, 1 2,2, 8,2 Гц), 6.78 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 6.49 (1Н, й, 1 16,4 Гц), 4.88 (1Н, йй, 1 3,8, 9,5 Гц), 4.65 (2Н, 8), 3.40 (4Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 2.69 (2Н, ΐ, 1 7,5 Гц), 1.68 (4Н, т), 1.55 (4Н, т), 1,39 (4Н, т).
2) 1-Гидроксинафтоатная соль.
Получали, используя способы, аналогичные приведенным выше, после выделения из смеси метанол/вода получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с точкой плавления 60-69°С, δ (С1);О1)) 8.28 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 7.85 (1Н, й, 1 8,8 Гц), 7.72 (3Н, т), 7.48 (1Н, т), 7.39 (4Н, т), 7.19 (1Н, й, 1 8,8 Гц), 7.16 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 6.78 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 4.88 (1Н, т), 4.65 (2Н, 8), 3.35 (4Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 2.66 (2Н, ΐ, 1 7,5 Гц), 1.65 (4Н, т), 1.51 (4Н, т), 1,34 (4Н, т).
3) 4-Фенилбензоатная соль.
Получали, используя способы, аналогичные приведенным выше, после выделения из смеси метанол/вода получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с точкой плавления 134-136°С, δ (С1);О1)) 8.01 (2Н, й, 1 8,1 Гц), 7.73 (1Н, 8), 7.70 (1Н, й, 1 6,9 Гц), 7.62 (4Н, т), 7.43 (4Н, т), 7.34 (2Н, т), 7.16 (1Н, йй, 1 2,6, 8,1 Гц), 6.78 (1Н, й, 1 8,1 Гц), 4.86 (1Н, т), 4.64 (2Н, 8), 3.42 (4Н, т), 3.08 (2Н, т), 2.98 (2Н, ΐ, 1 7,5 Гц), 2.71 (2Н, ΐ, 1 7,5 Гц), 1.70 (4Н, т), 1.57 (4Н, т), 1.40 (4Н, т).
4) Трифенилацетатная соль.
Получали, используя способы, аналогичные приведенным выше, после выделения из смеси метанол/вода получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с точкой плавления 99-102°С, δ (С1);О1)) 7.74 (1Н, 8), 7.70 (1Н, й, 1 6,2 Гц), 7.42 (2Н, т), 7.32 (1Н, 8), 7.27 (6Н, т), 7.19 (6Н, т), 7.13 (4Н, т), 6.77 (1Н, й, 1 8,2 Гц), 4.85 (1Η, йй, 1 4,4, 9,4 Гц), 4.65 (2Η, 8), 3.42 (4Н, т), 3.04 (2Н, т), 2.94 (2Н, ΐ, 1 7,5 Гц), 2.72 (2Η, ΐ, 1 7,5 Гц), 1.70 (4Η, т), 1.57 (4Н, т), 1.40 (4Н, т).
5) 4-Метилциннаматная соль.
Получали, используя способы, аналогичные приведенным выше, после выделения из смеси метанол/вода получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества сточкой плавления 110-113°С, δ (С1);О1)) 7.73 (1Н, 8), 7.71 (1Н, й, 1 7,5 Гц), 7.39 (6Н, т), 7.16 (3Н, т), 6.78 (1Н, й, 1 8,2
- 37 006646
Гц), 6.45 (1Н, ά, 1 15,7 Гц), 4.88 (1Н, άά, 1 3,8 10,0 Гц), 4.65 (2Н, 5), 3.40 (4Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 2.68 (2Н, 1, 1 7,5 Гц), 2.31 (3Н, 5), 1.68 (4Н, т), 1.55 (4Н, т), 1,39 (4Н, т).
6) 4-Метоксициннаматная соль.
Получали, используя способы, аналогичные приведенным выше, после выделения из смеси метанол/вода получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с точкой плавления 115-118°С, δ (СО3ОЭ) 7.73 (1Н, 5), 7.71 (1Н, ά, 1 6,9 Гц), 7.40 (5Н, т), 7.35 (1Н, 5), 7.16 (1Н, ά, 1 8,2 Гц), 6.89 (2Н, ά, 1 8,8 Гц), 6.78 (1Н, ά, 1 8,8 Гц), 6.37 (1Н, ά, 1 16,4 Гц), 4.88 (1Н, άά, 1 3,2, 10,0 Гц), 4.65 (2Н, 5), 3.78 (3Н, 5), 3.40 (4Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 2.68 (2Н, 1, 1 7,5 Гц), 1.68 (4Н, т), 1.55 (4Н, т), 1,39 (4Н, т).
7) 3-(2-Нафталенил)-2-пропаноатная соль.
Получали, используя способы, аналогичные приведенным выше, после выделения из смеси метанол/вода получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с точкой плавления 139-144°С, δ ι(Ίλ()Ι)) 7.91 (1Н, 5), 7.83 (3Н, гл), 7.72 (3Н, т), 7.59 (1Н, ά, 1 15,7 Гц), 7.47 (2Н, т), 7.41 (2Н, т), 7.34 (1Н, 5), 7.16 (1Н, άά, 1 2,5, 8,1 Гц), 6.78 (1Н, ά, 1 8,1 Гц), 6.62 (1Н, ά, 1 16,4 Гц), 4.85 (1Н, т), 4.65 (2Н, 5), 3.40 (4Н, т), 3.08 (2Н, т), 2.98 (2Н, т), 2.70 (2Н, 1, 1 7,5 Гц), 1.69 (4Н, т), 1.56 (4Н, т), 1,39 (4Н, т).
Пример 47. 3-(3-{[7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил] окси}пропил)бензолсульфонамид.
1) 7-Бромгептил-проп-2-иниловый эфир.
25%-ный (об./об.) водный ЫаОН (700 мл) добавляли к перемешиваемой смеси пропаргилового спирта (70 г), тетра-бутиламмония бромида (3.5 г) и 1,7-дибромгептана (322 г), поддерживая температуру ниже 30°С. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 5 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли диэтиловый эфир (350 мл) и воду (280 мл), смесь перемешивали и давали возможность осадиться. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (210 мл), органические слои объединяли, сушили (Мд8О4). Раствор концентрировали с получением 280 г неочищенного вещества. 140 г неочищенного вещества очищали хроматографией на Вю1аде (800 г), элюируя петролейным эфиром, затем смесью петролейный эфир:этилацетат (100:1, затем 100:1,5) с получением указанного в заголовке соединения (49,6 г). ЯМР-300 МГц δ (СЭСГ) 4.05 (2Н, ά, 1 2 Гц), 3.45 (2Н, 1, 1 6,5 Гц), 3.35 (2Н, 1, 1 7 Гц), 2.35 (1Н, 5), 1.8 (2Н, т), 1.5 (2Н, т), 1,3 (4Н, т).
2) 3-{3-[(7 -Бромгептил)окси]проп-1-инил}бензолсульфонамид.
7-Бромгептил-проп-2-иниловый эфир (55,1 г) в ТНГ (250 мл) по каплям добавляли за приблизительно 8 ч к перемешиваемой смеси 3-бромбензолсульфонамида (43,5 г), ΡάΟ3(ΡΡ1ι3)3 (6,48 г), ΡΡ1ι3 (1,45 г), Си1 (1,4 г) и Ε13Ν (52 мл) в ТНР (250 мл) при 55±5°С в атмосфере азота, затем смесь нагревали в течение еще приблизительно 15 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали через Се111е, и твердые вещества промывали ТНГ. Раствор концентрировали, и продукт очищали хроматографией на флэшсиликагеле (600 г), промывая смесью петролейный эфир:этилацетат (соотношения изменялись последовательно от 19:1 до 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (33 г), ЬС КТ = 5,85 мин, ЯМР300 МГц δ (СБС1Й3) 7.95 (1Н, 1, 1,5 Гц), 7.78 (1Н, ά1, 1 8,2 Гц), 7.55 (1Н, ά1, 1 7,75, 2 Гц), 7.40 (1Н, 1, 1 8 Гц), 5,0 (2Н, Ьг 5), 4.3 (2Н, 5), 3.4 (2Н, 1, 1 6,5 Гц), 3.35 (2Н, 1, 1 7,25 Гц), 1.75 (2Н, т), 1.55 (2Н, т), 1,3 (4Н, т).
3) 3-{3-[(7 -Бромгептил)окси] пропил}бензолсульфонамид.
3-{3-[(7-Бромгептил)окси]проп-1-инил}бензолсульфонамид (29,4 г) растворяли в промышленном денатурате ЦМ8) (300 мл). Добавляли уголь ШсНаг (15 г, 50% мас./мас.), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 ч. После того, как отфильтровали уголь и фильтрат промыли ГМ8 (60 мл), раствор затем обрабатывали двумя отдельными партиями: 5%-ный Ρά/С катализатор (11,25 г, 50%-ная влажность) добавляли к каждой, смеси гидрировали при атмосферном давлении и температуре в течение приблизительно 1-2 ч, катализатор отфильтровывали, промывали ГМ8 (приблизительно 10 мл), и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывали из диизопропилового эфира (100 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (15,1 г) - ЬС КТ = 5,91 мин. ЯМР - 300 Мгц δ (СЭС13) 7.75 (2Н, т), 7.45 (2Н, т), 4.9 (2Н, Ьг 5), 3.42 (6Н, т), 2.8 (2Н, 1, 1 7,5 Гц), 1.9 (4Н, т), 1.65-1.55 (4Н, т), 1.5-1,3 (4Н, т).
4) 3-{3-[(7-{Бензил[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гептил) окси]пропил}бензолсульфонамид.
Смесь (1К)-2-(бензиламино)-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанола (55,8 г), 3-{3-[(7бромгептил)окси]пропил}бензолсульфонамида (63,65 г), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (55 мл) и ацетонитрила (200 мл) перемешивали и нагревали в атмосфере Ν2 с обратным холодильником в течение приблизительно 21 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли диэтиловый эфир (1000 мл) и воду (500 мл), и смесь перемешивали. Органическую фазу промывали водой (500 мл), затем насыщенным рассолом (500 мл) и сушили (№28О4). Раствор концентрировали, и продукт очищали хроматографией на флэш-силикагеле (1000 г), элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (соотношения ме
- 38 006646 нялись последовательно от 4:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (97,7 г) - ЬС КТ = 1,54 мин. δ (ΌΜ8Θ-ά6) - 7.75 (2Н, т), 7.45 (1Н, ΐ, I 8 Гц), 7.4 (1Н, т), 7.35 (2Н, 8), 7.25 (5Н, т), 7.05 (1Н, ά, I 8,5 Гц), 7,0 (1Н, 8), 6.7 (1Н, ά, I 8,5 Гц), 4.9 (1Н, Ьг 8), 4.78 (2Н, 8), 4.6 (1Н, т), 3.65 (1Н, ά, I 13,8 Гц), 3.55 (1Н, ά., I 13,8 Гц), 3.4 (1Н, Ьг 8), 3.3 (4Н, т), 2.7 (2Ь, т), 2.55 (2Н, т), 2.4 (2Н, т), 1.85 (2Н, т), 1.45 (8Н, т), 1,35 (2Ь, т), 1.25 (2Н, т), 1.15 (4Н, т).
5) 3-(3-{[7-(Бензил{(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил] окси}пропил)бензолсульфонамид.
К перемешиваемому, охлажденному на льду раствору 3-{3-[(7-{бензил[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гептил)окси]пропил}бензолсульфонамида (97,2 г) в ГМ8 (417 мл) постепенно добавляли водную 1М соляную кислоту (417 мл), поддерживая температуру ниже 15°С. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 5 ч. Затем к смеси добавляли насыщенный бикарбонат (417 мл) и этилацетат (1000 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (400 мл), рассолом (400 мл) и наконец сушили (№28О4). После концентрирования в вакууме получали указанное в заголовке соединение (87,9 г) - ЬС КТ =4,01 мин, δ (СБС13) 7.75 (1Н, Ьг 8), 7.70 (1Н, т), 7.4-7.25 (8Н, т), 7.0 (1Н, ά, I 8 Гц), 6.95 (1Н, 8), 6.75 (1Н, ά, I 8 Гц), 4.7 (2Н, 8), 4.55 (1Н, т), 3.9 (1Н, ά, I 13 Гц), 3.55 (1Н, ά, I 13 Гц), 3.4 (4Н, т), 2.75 (2Н, ΐ, I 7,5 Гц),
2.65 (1Н, т), 2.55 (2Н, ά, I 7 Гц), 2.45 (1Н, т), 1.87 (2Н, т), 1.55 (4Н, т), 1,3 (6Н, т).
6) 3-(3-{(7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил)окси} пропил)бензолсульфонамид.
3-(3-{[7-(Бензил{(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси} пропил)бензолсульфонамид (87,2 г) в метаноле (800 мл) гидрировали над Ρά/С катализатором (28 г, 50%ная влажность) при атмосферном давлении и температуре окружающей среды. Катализатор удаляли фильтрацией через НуДо подушку, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (64,4 г) - ЬС КТ = 3,46 мин. δ (ЭМ8ОЛ6) 7.65 (2Н, т), 7.45 (2Н, т), 7.25 (1Н, 8),
6.95 (1Н, άά, I 8,2 Гц), 6.67 (1Н, ά, I 8 Гц), 5.0 (2Н, Ьг т), 4.45 (3Н, т), 3.35 (4Н, т), 3.15 (2Н, т), 2.7 (2Н, т), 2.55-2.45 (4Н, т), 1.8 (2Н, т), 1.5 (2Н, т), 1,35 (2Н, т), 1.25 (6Н, т).
Пример 48.
1) 3-(3-{[7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамида (Е)-3 -(нафталин-2-ил)-2-пропеноат.
3-(3-{[7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}пропил) бензолсульфонамид (1 г) переносили в этанол (6 мл) при комнатной температуре при перемешивании и добавляли (Е)-3-(нафталин-2-ил)-2-пропеновую кислоту (0,39 г). Смесь нагревали до приблизительно 60°С, до тех пор пока не образовывался раствор. Этот раствор охлаждали до комнатной температуры, и добавляли затравочные кристаллы указанного в заголовке соединения. Смесь выдерживали в течение 65 ч, продукт отфильтровывали, промывали этанолом (1 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г). Точка плавления = 135-146°С. δ (МеОН-ά.-ι) 7.95 (1Н, 8), 7.87 (3Н, т), 7.75 (3Н, т), 7.60 (1Н, ά, I 16 Гц), 7.45 (5Н, т), 7.40 (1Н, т), 6.8 (1Н, ά, I 8 Гц), 6.65 (1Н, ά, I 16 Гц), 4.9 (1Н, т), 4.65 (2Н, 8), 3.4 (4Н, т), 3.12 (2Н, т), 3.05 (2Н, Ьг ΐ, I 8 Гц), 2.75 (2Н, ΐ, I 8 Гц), 1.87 (2Н, т), 1.72 (2Н, т), 1.56 (2Н, т), 1.40 (6Н,т).
Альтернативно: 3 -(3 -{[7-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид (0,5 г), растворенный в метаноле (10 мл), обрабатывали (Е)-3(нафталин-2-ил)-2-пропеновой кислотой (0,194 г). Прозрачный раствор упаривали досуха и снова растворяли в этаноле (3 мл) и нагревали до температуры дефлегмации. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и через 48 ч продукт отфильтровывали, промывали этанолом (2 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г). Точка плавления = 135-146°С.
2) 2-Фенилбензоатная соль.
Аналогично предыдущему примеру получали указанную в заголовке соль (0,5 г). ΥΗΡΌ картина этого продукта изображена на фиг. 1. δ (МеОН-ά^ 8.05 (2Н, ά, I 8 Гц), 7.75 (2Н, т), 7.65 (4Н, т), 7.45 (4Н, т), 7.35 (2Н, т), 7.17 (1Н, ά, I 8 Гц), 6.8 (1Н, ά, I 8 Гц), 4.9 (8), 4.65 (2Н, 8), 3.42 (4Н, т), 3.12 (2Н, т),
3.02 (2Н, т), 2.80 (2Н, ΐ, I 8 Гц), 1.90 (2Н, т), 1.72 (2Н, т), 1.55 (2Н, т), 1.40 (2Н, Ьг 8).
3) Трифенилацетатная соль.
Аналогично предыдущему примеру получали указанную в заголовке соль (0,485 г). ΥΗΡΌ картина этого продукта изображена на фиг. 2. δ (МеОН-ά^ 7.86 (2Н, т), 7.58 (2Н, т), 7.48 (1Н, т), 7.42 (6Н, т), 7.35 (6Н, т), 7.27 (4Н, т), 6.92 (1Н, ά, I 8 Гц), 5.00 (т), 4.78 (2Н, 8), 3.55 (4Н, т), 3.50 (1Н, 8), 3.20 (2Н, т), 3.10 (2Н, т), 2.92 (2Н, т), 2.05 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 1.72 (2Н, т), 1.5 (6Н, т).
4) 4-Фенилциннаматная соль.
Аналогично предыдущему примеру получали указанную в заголовке соль (0,243 г). ΥΗΡΌ картина этого продукта изображена на фиг. 3. δ (МеОН-ά/ΐ) 7.7 (2Н, т), 7.55 (6Н, т), 7.35 (5Н, т), 7.29 (2Н, т), 7.1 (1Н, ά, I 8 Гц), 6.75 (1Н, ά, I 8 Гц), 6.56 (1Н, ά, I 15,5 Гц), 4.85 (т), 4.60 (2Н, 8), 3.35 (4Н, т), 3.05 (2Н, т),
2.95 (2Н, т), 2.7 (2Н, ΐ, I 8 Гц), 1.8 (2Н, т), 1.65 (2Н, т), 1.5 (2Н, т), 1,3 (6Н, Ьг 8).
5) Сульфаматная соль.
- 39 006646
Аналогично предыдущему примеру получали указанную в заголовке соль (0,56 г). ΥΡΡΩ картина этого продукта изображена на фиг. 4.
6) Сульфанилатная соль.
Аналогично предыдущему примеру получали указанную в заголовке соль (0,52 г). ΥΡΡΩ картина этого продукта изображена на фиг. 5. Точка плавления 117-123°С. δ (МеОН-б4) 7.65 (1Н, 8), 7.62 (1Н, ά, 1 7 Гц), 7.45 (2Н, т), 7.35 (2Н, т), 7.25 (1Н, 8), 7.05 (1Н, ά, 1 7 Гц), 6.7 (1Н, ά, 1 8 Гц), 6.55 (2Н, ά, 1 8 Гц), 4.9 (т), 4.55 (2Н, 8), 3.33 (4Н, т), 3.05 (2Н, т), 2.95 (2Н, ΐ, 1 8 Гц), 2.65 (2Н, ΐ, 1 8 Гц), 1.8 (2Н, т), 1.6 (2Н, т), 1.48 (2Н, т), 1,3 (6Н, Ьг8).
Пример 49. \2-{ [3-(4-{ [6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино) гексил]окси}бутил)фенил]сульфонил}глицина ацетат.
1) \2-[(3-Йодфенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамид.
\2-[(3-Йодфенил)сульфонил]глицинамид (0,14 г) перемешивали с гидридом натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,02 г) в ОМЕ (2 мл) при 21° в атмосфере азота в течение 15 мин. Добавляли 2триметилсилилэтоксиметилхлорид (0,08 мл), и перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Смесь вливали в рН 6,4 фосфатный буфер, и продукт экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Мд§О4), концентрировали и наносили на ВогД Е1и1 Саг1Н0де с силикагелем (5 г) в дихлорметане, содержащем метанол. Картридж элюировали дихлорметаном, диэтиловым эфиром и этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г), ЬСМ8 КТ = 3,49 мин.
2) \2-[(3-{4-[(6-Йодгексил)окси]бут-1-инил}фенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамидное соединение с \2-[(3-(4-[(6-бромгексил)окси]бут-1-инил}фенил)сульфонил]-\2-{[2(триметилсилил)этокси]метил}глицинамидом (55:45).
\2-[(3-Йодфенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамид (0,16 г) перемешивали с 6-бромгексил-бут-3-иниловым эфиром (0,086 г) в ацетонитриле (2 мл) и диизопропиламином (2 мл) в атмосфере азота в течение 10 мин. Добавляли йодид меди (0,01 г) и дихлорбис (трифенилфосфин)палладий (0.02 г), и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Раствор упаривали досуха и наносили на ВоЫ Е1и1 Сайеде с силикагелем (5 г) в дихлорметане. Картридж элюировали дихлорметаном и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,165 г), ЬСМ8 КТ = 3,93 мин (бромид) и 4,02 мин (йодид)
2) 2-Азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-этанон.
2-Бром-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанон (С1ахо ЭЕ 3513885, 1985) (52 г) в ОМЕ (300 мл) обрабатывали азидом натрия (12,24 г), и смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и сушили (Мд§О4). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (39,11 г). Т8Р+уе 248 (МН)+.
3) (1К)-2-Азидо-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-этанол.
К-(+)-2-Метил-СВ8-оксазоборолидина раствор в толуоле (1М, 7,5 мл) добавляли к ТНЕ (75 мл), и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли комплекс боран-ТНЕ (1М раствор в ТНЕ, 125 мл), и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 15 мин. Раствор 2-азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)этанона (24,7 г) в ТНЕ (250 мл) по каплям добавляли за 1,5 ч при 5°С. Смесь перемешивали еще в течение часа, а затем осторожно обрабатывали 2М НС1. Реакционную смесь экстрагировали эфиром, и органический слой промывали 2М НС1, \аНСО3, рассолом, сушили (Мд§О4). Растворитель удаляли выпариванием, и остаток хроматографировали на Вю1аде колонке, элюируя смесью диэтиловый эфир - бензин (40-60°С) (1:9, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (16,99 г). Е8+уе 250 (МН)+.
4) (1К)-2-Амино-1 -(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-этанол.
(1К)-2-Азидо-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанол (16,99 г) гидрировали над 10%-ным Ρά/С (1 г) в этаноле (300 мл). Катализатор собирали фильтрацией и промывали этанолом. Объединенные промывки упаривали при пониженном давлении, и остаток растирали в диэтиловом эфире с получением указанного в заголовке соединения (5,86 г). Маточные растворы хроматографировали на Вю1аде колонке, элюируя смесью толуол:этанол:водный аммиак (85:14:10) с получением еще одной порции указанного в заголовке соединения (5,99 г) ЬСМ8 КТ = 1,68 мин, Е8+уе 206 (М-Н2О)+.
6) \2-[(3-{4-[(6-({(2К)-2-(2,2-Диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино)гексил) окси]бут-1-инил}фенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамид.
(1К)-2-Амино-1-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)этанол (0,134 г) перемешивали с \2-[(3-{4[(6-йодгексил)окси]бут-1-инил}фенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил} глицинамидным соединением с \2-[(3-{4-[(6-бромгексил)окси]бут-1-инил}фенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамидом (55:45) (0,165 г) в ОМЕ (3 мл) в течение 4 суток при 21°. Смесь упаривали досуха и наносили на ВоЫ Е1и1 Сайеде с кремнеземом (5 г) в этилацетате. Его элюировали этилацетатом и затем 10%-ным метанолом в этилацетате с получением указанного в заголовке соединения (0,081 г) ЬСМ8 КТ = 3,04 мин.
7) \2-[(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил) окси]бутил}фенил)сульфонил]-\2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамид.
- 40 006646 №-[(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бут-1-инил}фенил)сульфонил]-Ы2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамид (0,09 г) перемешивали с оксидом платины (0,023 г) в этаноле (20 мл) в атмосфере азота в течение 3,5 ч.
Катализатор отфильтровывали при помощи целита, и остаток на фильтре выщелачивали этанолом. Объединенные фильтраты упаривали с получением указанного в заголовке соединения (0,091 г) ЬСМ8 КТ = 3,10 мин.
8) М2-{[3-(4-{[6-({(2К)-2-Гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)фенил]сульфонил)глицинамида ацетат.
Х-[(3-{4-[(6-{[(2К)-2-(2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2-гидроксиэтил]амино}гексил)окси] бутил}фенил)сульфонил]-Ы2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}глицинамид (0,091 г) перемешивали с обратным холодильником при 80° в уксусной кислоте (2 мл) и воде (1 мл) в течение 3,5 ч. Раствор упаривали досуха и повторно упаривали дважды с метанолом с получением смолы. Остаток растворяли в метаноле и наносили на две препаративные, покрытые силикагелем пластины размером 20x20 см (1 мм слой). Пластины помещали в смесь дихлорметан:этанол:0,880 раствор аммиака, 25:8:1, и после элюирования основной полосы и выпаривания получали смолу. Ее растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и упаривали досуха и повторно упаривали с метанолом с получением указанного в заголовке соединения (0,019 г) ЬСМ8 КТ = 2,31 мин, Е8+уе 552 (МН)+.
Пример 50. 6а,9а-Дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты 8-фторметиловый эфир, несольватированная форма 1.
а) 6α,9α-Дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 в-гидрокси-16а-метил-3 -оксо-андроста-1,4диен-17в-карботионовая кислота.
Раствор 6а,9а-дифтор-11в,17а-дигидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты (полученный в соответствии со способом, описанным в СВ 2088877В) (18 г, 43,64 ммоль) в безводном дихлорметане (200 мл) и триэтиламине (15,94 мл, 114 ммоль) обрабатывали при температуре ниже 5°С с раствором 2-фуроилхлорида (11,24 мл, 114 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) примерно в течение 40 мин. Раствор перемешивали при температуре ниже 5°С в течение 30 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали 3,5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой, 1М соляной кислотой и водой и сушили в вакууме при 60°С с получением твердого вещества кремового цвета. Дихлорметановый фильтрат промывали последовательно 3,5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, водой, 1М соляной кислотой, водой, сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением твердого вещества кремового цвета, которое объединяли с выделенным выше. Объединенные твердые вещества (26,9 г) суспендировали в ацетоне (450 мл) и перемешивали. Добавляли диэтиламин (16,8 мл, 162 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Смесь концентрировали, и осадок собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством ацетона. Промывные воды и фильтрат объединяли, концентрировали и наносили на Вю1аде колонку с силикагелем, которую элюировали смесью 24:1 хлороформ:метанол. Фракции, которые содержали более полярный компонент, объединяли и упаривали с получением твердого вещества кремового цвета. Его объединяли с твердым веществом, выделенным ранее, и сушили в вакууме с получением бледно-бежевого твердого вещества (19,7
г). Его растворяли в теплой воде, рН доводили до 2 концентрированной соляной кислотой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический экстракт сушили (Ыа28О4) и упаривали с получением, после сушки при 50°С, указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета (18,081 г, 82%): ЬСМ8 время удерживания 3,88 мин, т/ζ 507 МН+, ЯМР δ(ί.Όί.Ί3) содержит 7.61 (1Н, т), 7.18-7.12 (2Н, т), 6.52 (1Н, άά, 1 4, 2 Гц), 6.46 (1Н, 8), 6.41 (1Н, 11, 1 10, 2 Гц), 5.47 и 5.35 (1Н, 2т), 4.47 (1Н, Ы, 1 9 Гц), 3.37 (1Н, т), 1.55 (3Ь, 8), 1.21 (3Н, 8), 1.06 (3Н, 1, 1 7 Гц).
Суспензию продукта из части (а) (2,5 г, 4,94 ммоль) растворяли в безводном Ν,Νдиметилформамиде (25 мл) и добавляли гидрокарбонат натрия (465 мг, 5,53 ммоль). Смесь перемешивали при -20°С и добавляли бромфторметан (0,77 мл, 6,37 ммоль), и смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Добавляли диэтиламин (2,57 мл, 24,7 ммоль), и смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин. Смесь добавляли к 2М соляной кислоте (93 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли воду (300 мл), и осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода (с получением ацетонового сольвата 8-фторметилового эфира 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16аметил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты) и сушили в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (2,351 г, 88%): ЬСМ8 время удерживания 3,66 мин, т/ζ 539 МН+, ЯМР δ (СПС13) содержит 7.60 (1Н, т), 7.18-7.11 (2Н, т), 6.52 (1Н, 11, 1 4, 2 Гц), 6.46 (1Н, 8), 6.41 (1Н, 11, 1 10, 2 Гц), 5.95 и 5.82 (2Н, 11, 1 51, 9 Гц), 5.48 и 5.35 (1Н, 2т), 4.48 (1Н, т), 3.48 (1Н, т), 1.55 (3Н, 8), 1.16 (3Н, 8), 1.06 (3Н, 1, 1 7 Гц).
Пример 51. 6а,9а-Дифтор-11в-гидрокси-16а-метил-17а-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3оксо-андроста-1,4-диен-17в-карботионовой кислоты 8-фторметиловый эфир.
Пример 51 получали, используя способ, аналогичный описанному в примере 50: ЬСМ8 время удерживания 3,51 мин, т/ζ 570 МН+.
- 41 006646
Биологическая активность
Эффективность указанных выше соединений определяли, используя меланофоры лягушки, трансфицированные человеческим бета-2-адренорецептором. Клетки инкубировали с мелатонином, чтобы вызвать агрегацию пигмента. Рассредоточение пигмента вызывали соединениями, воздействующими на человеческий бета-2-адренорецептор. Бета-2-агонистическую активность тестируемых соединений оценивали по их способности индуцировать изменение пропускания света через монослой меланофоров (результат рассредоточения пигментов). На человеческих бета-2-адренорецепторах соединения примеров 149 имеют значения 1С50 ниже 1 мкМ.
Эффективность на другие подтипы бета-адренорецепторов определяли, используя клетки яичников китайских хомячков, трансфицированные либо человеческим бета-1-адренорецептором, либо человеческим бета-3-адренорецептором. Агонистическую активность оценивали, измеряя изменения внутриклеточного циклического ΑΜΡ.
Заявку, состоящую из данного описания и формулы изобретения, можно использовать как основу для приоритета в отношении любой последующей заявки. Формула изобретения такой последующей заявки может касаться любого признака или комбинации признаков, описанных в данном описании. Они могут образовывать пункты формулы изобретения, относящиеся к продукту, композиции, способу или применению и могут включать, в качестве примера и без ограничения, следующие пункты формулы изобретения.

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где т представляет собой целое число от 2 до 8;
    η представляет собой целое число от 3 до 11; при условии, что т+η равно от 5 до 19;
    К1 представляет собой -ХЗОг^6^7, где X представляет собой -(СН2)р- или С2-6алкенилен;
    К6 и К7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С(Ο)NК8К9, фенила и фенил(С1-4алкил)- или К6 и К7 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7членное азотсодержащее кольцо и К6 и К7 каждый возможно замещен одной или двумя группами, выбранными из галогено, С1-6алкила, С!-6галогеноалкила, С!-6алкокси, гидроксизамещенного С!-6алкокси, -СО2К8, -§Ο2NК8К9, -СΟNК8К9, -NК8С(Ο)К9 или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца;
    К8 и К9 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С3-6циклоалкила, фенила и фенил(С!-4алкнл)и р представляет собой целое число от 0 до 6;
    К2 и К3 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогено, фенила и С1-6галогеноалкила; и
    К4 и К5 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила при условии, что общее количество атомов углерода в К4 и К5 не превышает 4.
    2. Соединение формулы (I) по п.1 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где группа К1 присоединена в мета-положении относительно -О-(СН2)п-связи.
    3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где группа К1 представляет собой -8О^К6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила.
    4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 представляет собой -§Ο2NΗ2.
    5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К4 и К5 оба представляют собой водород.
    6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где т равно 5 или 6 и η равно 3 или 4 с условием, что т+η равно 8, 9 или 10.
    7. Соединение формулы (!а) или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 такой, как определено в п.1 для формулы (I).
    8. Соединение формулы Оа) по п.7 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 представляет собой -§Ο2NК6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-6алкила.
    - 42 006646
    9. Соединение формулы (Та) по п.7 или 8 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 представляет собой -8Ο2ΝΗ2.
    10. Соединение формулы Ца) по любому из пп.7-9 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 присоединен в мета-положении относительно -О-(СН2)4-связи.
    11. Соединение формулы (Ю) или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 такой, как определено в п.1 для формулы (I).
    12. Соединение формулы (Σύ) по п.11 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 представляет собой -§О2ХК.6К7, где К6 и К7 независимо выбраны из водорода и С1-6 алкила.
    13. Соединение формулы (Ю) по п.11 или 12 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 представляет собой -8Ο2ΝΗ2.
    14. Соединение формулы (Ю) по любому из пп.11-13 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное, где К1 присоединен к мета-положению относительно -О-(СН2)3-связи.
    15. Соединение формулы (I) или Ца) по п.7, которое представляет собой 3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    16. Соединение формулы (I) или (Ю) по п.11, которое представляет собой 3-(3-{[7-({(2К)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    17. Соединение по любому из пп.1-16, где указанные соль или сольват являются фармацевтически приемлемыми.
    18. Соединение по любому из пп.1-17, которое находится в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4гидроксибензойной, 4-хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислоты.
    19. Соединение по п.15, которое представляет собой циннамат 3-(4-{[6-({(2К)-2-гидрокси-2-[4гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамида.
    20. Соединение по п.16, которое представляет собой (Е)-3-(нафталин-2-ил)-2-пропеноат 3-(3-{[7({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамида.
    21. Способ профилактики или лечения клинического состояния у млекопитающего, такого как человек, для которого показан селективный агонист [Т-адренорецепторов. при котором вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), Ца) или (Ю) по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного.
    22. Соединение формулы (I), Ца) или (Ю) по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или физиологически функциональное производное для применения в терапевтическом лечении.
    23. Фармацевтический препарат, содержащий соединение формулы (I), Ца) или (Ю) по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент, и возможно один или более чем один дополнительный терапевтический ингредиент.
    24. Комбинация, содержащая соединение формулы (I), (Еа) или (Еб) по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное и один или более чем один дополнительный терапевтический ингредиент.
    25. Комбинация по п.24, где дополнительным терапевтическим ингредиентом является ΡΌΕ4 ингибитор, или антихолинергическое средство, или кортикостероид.
    26. Комбинация по п.25, содержащая соединение формулы (I), Ца) или (Ю) по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное и 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11в-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17вкарботионовой кислоты 8-фторметиловый эфир.
    27. Комбинация по п.26, где соединение формулы (I) представляет собой 3-(4-{[6-({(2К)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    28. Комбинация по п.26, где соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-{[7-({(2К)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    - 43 006646
    29. Комбинация по п.25, содержащая соединение формулы (I), (1а) или (1б) по любому из пп.1-20 или его соль, сольват или физиологически функциональное производное и 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси16а-метил-17а- [(4-метил-1,3 -триазол-5-карбонил)окси]-3 -оксо-андроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты 8-фторметиловый эфир.
    30. Комбинация по п.29, где соединение формулы (I) представляет собой 3-(4-{[6-({(2Я)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    31. Комбинация по п.29, где соединение формулы (I) представляет собой 3-(3-{[7-({(2Я)-2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид или его соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    32. Применение соединения формулы (I), (Ы) или (Σό) по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или физиологически функционального производного в изготовлении лекарства для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист в2-адренорецепторов.
    33. Способ получения соединения формулы (I), (За) или (!б) по любому из пп.1-20 или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, при котором удаляют защиту с защищенного промежуточного соединения формулы (II) или его соли или сольвата, где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, т и η такие, как определено для соединения формулы (I), (За) или (Тб), а Я8, Я9 и Я10, каждый независимо, представляет собой либо водород, либо защитную группу при условии, что по меньшей мере один из Я8, Я9 и Я10 является защитной группой и Я14 представляет собой либо водород, либо защитную группу;
    после чего осуществляют следующие стадии в любом порядке:
  2. (2) возможно выделяют энантиомер из смеси энантиомеров;
  3. (3) возможно превращают продукт в его соответствующую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    34. Способ получения соединения формулы (I), (За) или (!б) по любому из пп.1-20 или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, при котором осуществляют алкилирование амина формулы (XII) где Я8, Я9 и Я10, каждый независимо, представляет собой либо водород, либо защитную группу, и Я14 представляет собой либо водород, либо защитную группу, соединением формулы (XIII) где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, т и η такие, как определено для соединения формулы (I) или (Ы), и Ь2 является уходящей группой;
    после чего осуществляют следующие стадии в любом порядке:
    (1) возможно удаляют любые защитные группы;
    (2) возможно выделяют энантиомер из смеси энантиомеров;
    (3) возможно превращают продукт в его соответствующую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    35. Способ получения соединения формулы (I), (За) или @б) по любому из пп.1-20 или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, при котором осуществляют взаимодействие соединения формулы (XVII) где Я8, Я9 и Я14 такие, как определено выше, и Ь4 является уходящей группой, с амином формулы (XVIII)
    - 44 006646 где В1-В5, В10, т и η такие, как определено выше;
    после чего осуществляют следующие стадии в любом порядке:
    (1) возможно удаляют любые защитные группы;
    (2) возможно выделяют энантиомер из смеси энантиомеров;
    (3) возможно превращают продукт в его соответствующую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    36. Способ получения соединения формулы (I), (Ы или Цб) по любому из пп.1-20 или его соли, сольвата или физиологически функционального производного, при котором удаляют хиральную вспомогательную группировку из соединения формулы (На) где В^В5, В8, В9, т и η такие, как определено выше, и В15 представляет собой хиральную вспомогательную группировку;
    после чего осуществляют следующие стадии в любом порядке:
    (1) возможно удаляют любые защитные группы;
    (2) возможно выделяют энантиомер из смеси энантиомеров;
    (3) возможно превращают продукт в его соответствующую соль, сольват или физиологически функциональное производное.
    37. Промежуточное соединение формулы (II) или его соль или сольват, где В1, В2, В3, В4, В5, т и η такие, как определено для соединения формулы (I), Ца) или Цб), а В8, В9 и В10, каждый независимо, представляет собой либо водород, либо защитную группу при условии, что по меньшей мере один из В8, В9 и В10 является защитной группой и В14 представляет собой либо водород, либо защитную группу.
    38. Промежуточное соединение по п.37 формулы (III) или его соль или сольват, где В11 и В12, каждый независимо, представляет собой С1-6алкил. 39. Промежуточное соединение формулы (IV)
EA200300776A 2001-02-14 2002-02-11 Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний EA006646B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0103630.0A GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Chemical compounds
GB0126998A GB0126998D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Chemical compounds
PCT/EP2002/001387 WO2002066422A1 (en) 2001-02-14 2002-02-11 Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300776A1 EA200300776A1 (ru) 2004-06-24
EA006646B1 true EA006646B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=26245711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300776A EA006646B1 (ru) 2001-02-14 2002-02-11 Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7135600B2 (ru)
EP (1) EP1360174A1 (ru)
JP (1) JP4029042B2 (ru)
KR (1) KR100880763B1 (ru)
CN (1) CN1266126C (ru)
AP (1) AP2088A (ru)
AR (1) AR035617A1 (ru)
AU (1) AU2002240924B2 (ru)
BG (1) BG108086A (ru)
BR (1) BR0207694A (ru)
CA (1) CA2437977A1 (ru)
CZ (1) CZ20032189A3 (ru)
DZ (1) DZ3500A1 (ru)
EA (1) EA006646B1 (ru)
EC (1) ECSP034732A (ru)
GB (1) GB0103630D0 (ru)
HU (1) HUP0400699A2 (ru)
IL (1) IL157149A0 (ru)
MA (1) MA26992A1 (ru)
MX (1) MXPA03007262A (ru)
MY (1) MY139552A (ru)
NO (1) NO20033594L (ru)
NZ (1) NZ527404A (ru)
OA (1) OA12551A (ru)
PE (1) PE20020872A1 (ru)
PL (1) PL367403A1 (ru)
SK (1) SK10212003A3 (ru)
UA (1) UA76443C2 (ru)
WO (1) WO2002066422A1 (ru)
ZA (1) ZA200306234B (ru)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) * 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
USRE44874E1 (en) 2001-09-14 2014-04-29 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
JP2005523268A (ja) * 2002-02-04 2005-08-04 グラクソ　グループ　リミテッド グルココルチコイドおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む吸入用製剤
EP1757281A3 (en) * 2002-02-04 2009-07-15 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ATE390407T1 (de) 2002-10-28 2008-04-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von atemwegserkrankungen
RS51081B (sr) * 2002-11-27 2010-10-31 Nycomed Gmbh. Nova sinergistička kombinacija koja uključuje roflumilast i formoterol
ME00488B (me) * 2002-11-27 2011-10-10 Astrazeneca Ab Sinergička kombinacija koja uključuje roflumilast i (r,r)-formoterol
GB0303396D0 (en) * 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004089892A2 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 andrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
EP1622875B1 (en) 2003-05-08 2009-12-02 Theravance, Inc. Crystalline forms of an arylaniline beta-2 adrenergic receptor agonist
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
ATE435862T1 (de) 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0323701D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
RU2006146042A (ru) * 2004-06-03 2008-07-20 Тереванс Диаминные агонисты 2-адренергических рецепторов
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
EP1786762A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
NZ567124A (en) 2005-10-21 2011-08-26 Novartis Ag Human antibodies against Interleukin-13 and therapeutic uses to treat asthma
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200811111A (en) 2006-04-20 2008-03-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5373599B2 (ja) 2006-04-21 2013-12-18 ノバルティス アーゲー アデノシンａ２ａ受容体アゴニストとして使用するためのプリン誘導体
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20080943A1 (es) 2006-06-23 2008-09-27 Smithkline Beecham Corp Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8
PT2046787E (pt) 2006-08-01 2011-06-15 Glaxo Group Ltd Compostos de pirazolo[3,4-b]piridina e sua utilização como inibidores de pde4
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
AU2008214214B2 (en) 2007-02-09 2011-09-15 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
JP5244904B2 (ja) 2007-05-07 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 有機化合物
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
MY152955A (en) 2007-12-10 2014-12-15 Novartis Ag Pyrazine-2-carboxamide derivatives to treat diseases mediated by blockade of the epithelial sodium channel
EA201001129A1 (ru) 2008-01-11 2011-02-28 Новартис Аг Пиримидины в качестве ингибиторов киназы
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
CN102137858B (zh) 2008-05-23 2014-07-23 潘米拉制药有限责任公司 5-脂氧合酶-活化蛋白抑制剂
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
EP2379507B1 (en) 2008-12-30 2013-10-16 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
BRPI1009271A8 (pt) 2009-03-19 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Molécula de ácido nucleico interferente curto de filamento duplo, composição farmacêutica, e, método para tratar um indivíduo humano que sofre de uma condição que é mediada pela ação, ou pela perda de ação, de bach1
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
WO2010122089A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
EP2899191B1 (en) 2009-04-30 2017-08-09 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as pi3-kinase inhibitors
US20120171126A1 (en) 2009-06-16 2012-07-05 Purakkattle Biju J NOVEL [3,2-c] HETEROARYL STEROIDS AS GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONISTS COMPOSITIONS AND USES THEREOF
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
SG178036A1 (en) 2009-07-15 2012-03-29 Theravance Inc Crystalline freebase forms of a biphenyl compound
CA2777245A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2614058B1 (en) 2010-09-08 2015-07-08 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS OF N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL]METHYL}-& xA;1,3-OXAZOL-2-YL)-1H-INDAZOL-6-YL]-2-(METHYLOXY)-3-PYRIDINYL]METHANESULFONAMIDE
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2678338B1 (en) 2011-02-25 2015-09-09 Novartis AG Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
TR201802725T4 (tr) 2013-03-15 2018-03-21 Verona Pharma Plc İlaç kombinasyonu.
AU2014336250A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
EP3134395B1 (en) 2014-04-24 2018-01-31 Novartis AG Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
CR20160529A (es) 2014-05-12 2017-01-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades infecciosas
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20200383960A1 (en) 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
BR112022002569A2 (pt) 2019-08-28 2022-07-19 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarila substituídos e seu uso no tratamento de doenças
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2023097690A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB220054A (en) 1923-05-07 1924-08-07 Morris Weinberg Improvements in engine piston rings
US2140800A (en) 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
LU85034A1 (fr) 1982-10-08 1985-06-19 Glaxo Group Ltd Dispositifs en vue d'administrer des medicaments a des patients
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
DK173685A (da) 1984-04-17 1985-10-18 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivater
LU85856A1 (fr) * 1984-04-17 1986-06-11 Glaxo Group Ltd Composes de phenethanolamine
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
IT1182061B (it) * 1984-07-13 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Derivati di amminofenolo, procedimento per prepararli e composizione farmaceutica che li contiene
BE905189A (fr) 1985-07-30 1987-01-29 Glaxo Group Ltd Dispositif pour administrer des medicaments a des patients.
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0228141A (ja) 1987-11-13 1990-01-30 Glaxo Group Ltd フェネタノールアミン誘導体
GB8909273D0 (en) 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL95590A (en) 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SK279958B6 (sk) * 1992-04-02 1999-06-11 Smithkline Beecham Corporation Zlúčeniny s protialergickým a protizápalovým účink
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
WO1998024753A1 (fr) 1996-12-02 1998-06-11 Chisso Corporation Derives de nitro-alcool actifs optiquement, derives d'amino-alcool actifs optiquement et leur procede de preparation
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
CA2323771A1 (en) 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100880763B1 (ko) 2009-02-02
US7442837B2 (en) 2008-10-28
US20070004807A1 (en) 2007-01-04
US7442719B2 (en) 2008-10-28
KR20030077019A (ko) 2003-09-29
MA26992A1 (fr) 2004-12-20
NO20033594L (no) 2003-10-02
BG108086A (bg) 2005-04-30
US7442836B2 (en) 2008-10-28
US7135600B2 (en) 2006-11-14
JP2004524308A (ja) 2004-08-12
OA12551A (en) 2006-05-06
EA200300776A1 (ru) 2004-06-24
EP1360174A1 (en) 2003-11-12
HUP0400699A2 (hu) 2004-07-28
GB0103630D0 (en) 2001-03-28
SK10212003A3 (sk) 2004-02-03
CN1501911A (zh) 2004-06-02
WO2002066422A1 (en) 2002-08-29
PL367403A1 (en) 2005-02-21
US20060287286A1 (en) 2006-12-21
US20040180876A1 (en) 2004-09-16
AR035617A1 (es) 2004-06-16
CN1266126C (zh) 2006-07-26
ZA200306234B (en) 2004-11-17
NO20033594D0 (no) 2003-08-13
AU2002240924B2 (en) 2005-03-03
ECSP034732A (es) 2003-09-24
US20060287389A1 (en) 2006-12-21
PE20020872A1 (es) 2002-11-19
MXPA03007262A (es) 2003-12-08
BR0207694A (pt) 2004-04-06
MY139552A (en) 2009-10-30
AP2003002842A0 (en) 2003-09-30
CA2437977A1 (en) 2002-08-29
CZ20032189A3 (cs) 2004-01-14
JP4029042B2 (ja) 2008-01-09
DZ3500A1 (fr) 2002-09-29
IL157149A0 (en) 2004-02-08
NZ527404A (en) 2005-07-29
UA76443C2 (en) 2006-08-15
AP2088A (en) 2010-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006646B1 (ru) Производные фенэтаноламина для лечения респираторных заболеваний
EP1370521B1 (en) Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
ES2438985T3 (es) Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
ES2298511T3 (es) Derivados de fenetanolamina.
US7442839B2 (en) Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
AU2002240924A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US20050209338A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US20070135490A1 (en) Phenetanolamine derivatives
WO2004039762A1 (en) Phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases
JP2004526720A (ja) βアドレナリン受容体のアゴニスト
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate