SK10212003A3 - Fenetanolamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt - Google Patents

Fenetanolamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt Download PDF

Info

Publication number
SK10212003A3
SK10212003A3 SK1021-2003A SK10212003A SK10212003A3 SK 10212003 A3 SK10212003 A3 SK 10212003A3 SK 10212003 A SK10212003 A SK 10212003A SK 10212003 A3 SK10212003 A3 SK 10212003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
oxy
phenyl
hexyl
amino
Prior art date
Application number
SK1021-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Keith Biggadike
Diane Mary Coe
Dean David Edney
Abigail Halton
Brian Edgar Looker
Michael John Monteith
Rebecca Jane Moore
Rajnikant Patel
Panayiotis Alexandrou Procopiou
Stephen Barry Guntrip
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0126998A external-priority patent/GB0126998D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK10212003A3 publication Critical patent/SK10212003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka fenetanolamínových zlúčenín, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú, a ich použitia v medicíne, osobitne na profylaxiu a liečenie respiračných chorôb.
Doterajší stav techniky
V problematike sú známe určité fenetanolamínové zlúčeniny, ktoré majú selektívny stimulačný účinok na p2-adrenoreceptory a dajú sa preto použiť na liečenie bronchiálnej astmy a príbuzných chorôb. V patente GB 2 140 800 sa opisujú zlúčeniny fenetanolamínu včítane 4-hydroxy-a1-[[[6-(4-fenylbutoxy)hexyljamino]metylj-1,3-benzéndimetanol 1 -hydroxy-2-naftalénkarboxylátu (xinafoát salmeterolu), ktorý sa dnes klinicky používa na liečenie takýchto medicínskych stavov.
Hoci salmeterol a ostatné komerčne dostupné agonisty p2-adrenoreceptorov sú účinné bronchodilatátory s maximálnym trvaním účinku 12 hodín, často sa vyžaduje dávkovanie dvakrát denne. Existuje preto klinická potreba, aby boli k dispozícii zlúčeniny so silným a selektívnym stimulačným účinkom na β2adrenoreceptory, ktoré majú výhodný profil účinku.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú fenetanolamínové zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I)
-2alebo ich soli, solváty alebo ich fyziologicky funkčné deriváty, kde m znamená celé číslo od 2 do 8, n znamená celé číslo od 3 do 11, výhodne od 3 do 7, s podmienkou, že m + n je 5 až 19, výhodne 5 až 12,
R1 znamená -XSO2NR6R7, kde X znamená -(CH2)P- alebo C2.6 alkenylén,
R6 a R7 môže byť nezávisle od seba vodík, Ci_6 alkyl, C3.7 cykloalkyl, C(O)NR8R9, fenyl a fenyl(Ci-4 alkyl)-, alebo R6 a R7, spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci dusík, a R6 a R7 sú voliteľne substituované jednou alebo dvomi skupinami, ktoré môžu byť halogén, C-i.6 alkyl, C-i„6 halogénalkyl, alkoxy, hydroxy-substituovaná C-i-6 alkoxyskupina, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9, alebo 5-, 6- alebo 7členný heterocyklický kruh,
R8 a R9 môžu byť nezávisle od seba vodík, Cf.6 alkyl, C3.6 cykloalkyl, fenyl a fenyl(C-i-4 alkyl)-, a p znamená celé číslo od 0 do 6, výhodne od 0 do 4,
R2 a R3 môže byť nezávisle od seba vodík, C-i-6 alkyl, Ci_6 alkoxy, halogén, fenyl a C-i-6 halogénalkyl, a
R4 a R5 môže byť nezávisle od seba vodík a Cm alkyl s podmienkou, že celkový počet atómov uhlíka v R4 a R5 nie je vyšší ako 4.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I skupina R1 je vhodne naviazaná v polohe metá voči -O-(CH2)n-.
R1 výhodne znamená -SO2NR6R7, kde R6 a R7 môže byť nezávisle od seba vodík a Ci-6 alkyl, výhodnejšie R1 znamená -SO2NH2.
R4 a R5 výhodne môže byť nezávisle od seba vodík a metyl, výhodnejšie R4 aj R5 znamená vodík.
m znamená výhodne 4, 5 alebo 6, a n znamená výhodne 3, 4, 5 alebo 6. Výhodne m znamená 5 alebo 6, a n znamená 3 alebo 4, tak aby m + n bolo 8, 9 alebo 10, výhodne 9.
-3Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca la
(la) alebo jej soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, v ktorom R1 bolo určené vyššie pre všeobecný vzorec I.
Podľa ďalšieho výhodného aspektu vynálezu sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca lb
alebo jej soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát, v ktorom R1 bolo určené vyššie pre všeobecný vzorec I.
V zlúčeninách všeobecného vzorca la a lb skupina R1 je výhodne naviazaná v polohe metá voči -O-(CH2)n-, -O-(CH2)4- alebo -O-(CH2)3-.
V zlúčeninách všeobecného vzorca la a lb skupina R1 je výhodne -SO2NR6R7, kde R6 a R7 môže byť nezávisle od seba vodík a C-|.6 alkyl, výhodnejšie R1 znamená -SO2NH2.
Je potrebné uviesť, že vynález sa týka všetkých kombinácií osobitných a výhodných skupín opísaných vyššie.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú:
3- (4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
4- (4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
2-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexy!]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
-43-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-A/-metylbenzénsulfónamid,
2- (hydroxymetyl)-4-{(1R)-1-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl )a m i no] e ty I }f e nol,
3- (4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-W,/V-dimetylbenzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2f?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-izopropylbenzénsulfónamid,
A/-(ŕerc-butyl)-3-(4-([6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
2- (hydroxymetyl)-4-{(17?)-1-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperidín-1-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol,
1-[3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid,
3- (5-{[5-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[7-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid,
3- {6-[4-(((2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)butoxy]hexyljbenzénsulfónamid,
4- [3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]bután-1-sulfónamid,
3-(5-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)benzénsulfónamid,
3-(6-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[6-({(2f?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyI)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid,
3-(4-{[5-({(2f?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)pentyl]oxy} butyl)benzénsulfónamid,
1-[2-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid,
-51- [4-(4-{[6-({(2ft)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid,
A/-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
A/-benzyl-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
4- {(1/?)-2-[(6-{4-[3-({(etylamino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]butoxy}-hexyl)amino] 1 -hydroxyetyl}-1 -hydroxy-2-(hydroxymetyl)benzén,
3-(4-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl) benzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}· butyl)benzénsulfónamid, /V-[4-({[3-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]acetamid,
A/-cyklobutyl-3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid, /V-cyklohexyl-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyI]oxy}butyl)-/V-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid,
A/-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydiOxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid, /V-(4-fluórfenyl)-3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid, /V-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
2- (hydroxymetyl)-4-{(1 f?)-1 -hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyl]butoxy} hexyl)amino]etyl}fenol,
3- (4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}· butyl)-A/-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)benzénsulfónamid,
5- (4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}· butyl)-2-metoxybenzénsulfónamid,
-63-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-pentylbenzénsulfónamid, (E)-2-[3-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]-/\/-metyleténsulfónamid,
2- [3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]etánsulfónamid,
5-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyi]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)[ 1,1 '-bifenylj-3-sulfónamid,
3- fluór-5-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
5-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-3-trifluórmetylbenzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-metylbenzénsulfónamid acetát,
A/-{[3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyljoxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycín,
A/2-{[3-(4-{[6-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycínamid, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
Osobitne výhodné zlúčeniny podľa vynálezu zahŕňajú: 3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyi)fenyl]etyl}amino)hexyljoxy}butyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[7-({(2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy} propyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[7-({(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy} propyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[7-({(2/?/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyljoxy}propyl)benzénsulfónamid,
-7a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
Z týchto zlúčenín sú zvlášť výhodné 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid a 3-(3-{[7-({(2R)2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid.
V definícii R1, kde R6 a R7 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoria 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci dusík, výraz 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci dusík znamená 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý zahŕňa dusíkový atóm sulfónamidu a voliteľne 1 alebo 2 iné heteroatómy, ktoré môžu znamenať nezávisle od seba dusík, síru a kyslík. Vhodné príklady takéhoto kruhu zahŕňajú piperidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
V definícii R1, špecificky voliteľné substituenty na R6 a R7, výraz 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh znamená 5-, 6- alebo 7-členný plne alebo čiastočne nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý zahŕňa 1,2,3 alebo 4 heteroatómy, ktoré môžu znamenať nezávisle od seba dusík, síru a kyslík. Vhodné príklady takéhoto kruhu zahŕňajú pyrolyl, furyl, tienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, oxazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, piperidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
V definícii X, výraz alkenylén zahŕňa cis aj trans štruktúry. Vhodné príklady alkenylénových skupín zahŕňajú -CH=CH-.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, la a Ib zahŕňajú asymetrické centrum, menovite atóm uhlíka skupiny
-CHI
OH
Vynález zahŕňa (S) aj (R) enantioméry buď v podstate v čistej forme alebo vo forme prímesí v akomkoľvek pomere.
Podobne, ak R4 a R5 sú rôzne skupiny, atóm uhlíka, na ktorý sú naviazané, je asymetrickým centrom a vynález zahŕňa (S) aj (R) enantioméry v tomto centre buď v podstate v čistej forme alebo vo forme prímesí v akomkoľvek pomere.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, la a Ib preto zahŕňajú všetky enantioméry a diastereoméry, ako aj ich zmesi v akomkoľvek pomere.
-8Soli a solváty zlúčenín všeobecného vzorca I, la a Ib, ktoré sú vhodné na použitie v medicíne, sú tie, v ktorých protiión alebo asociované rozpúšťadlo sú farmaceutický prijateľné. Avšak soli a solváty, ktoré nemajú farmaceutický prijateľné protiióny alebo asociované rozpúšťadlá, sú tiež v rozsahu vynálezu, napríklad na použitie ako medziprodukty na prípravu iných zlúčenín všeobecného vzorca I, la a Ib a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a fyziologicky funkčných derivátov.
Výraz fyziologicky funkčný derivát znamená chemický derivát zlúčeniny vzorca I, la alebo Ib s rovnakou fyziologickou funkciou akú má pôvodná zlúčenina vzorca I, la alebo Ib, napríklad tým, že sa môže na ňu v tele prekonvertovať.
Podľa vynálezu príklady fyziologických derivátov zahŕňajú aj estery.
Vhodné soli podľa vynálezu zahŕňajú soli, ktoré sa tvoria s organickými aj anorganickými kyselinami alebo zásadami. Farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli zahŕňajú soli, ktoré sa tvoria z kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, citrónovej, vínnej, fosforečnej, mliečnej, pyrohroznovej, octovej, trifluóroctovej, trifenyloctovej, sulfámovej, sulfanilovej, jantárovej, oxálovej, fumárovej, maleínovej, jablčnej, glutámovej, aspartovej, oxáloctovej, metánsulfónovej, etánsulfónovej, arylsulfónovej (napríklad p-toluénsulfónovej, benzénsulfónovej, naftalénsulfónovej alebo naftaléndisulfónovej), salicylovej, glutarovej, glukónovej, trikarbalylovej, škoricovej, substituovanej škoricovej (napríklad fenyl, metyl, metoxy alebo halogénom substituovanej škoricovej včítane kyseliny 4-metyl a
4-metoxyškoricovej), askorbovej, olejovej, naftoovej, hydroxynaftoovej (napríklad 1alebo 3-hydroxy-2-naftoovej), naftalénakrylovej (napríklad naftalén-2-akrylovej), benzoovej, 4-metoxybenzoovej, 2- alebo 4-hydroxybenzoovej, 4-chlórbenzoovej, 4fenylbenzoovej, benzénakrylovej (napríklad 1,4-benzéndiakrylovej) a isetiónovej. Farmaceutický prijateľné bázické soli zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov, napríklad sodíka a draslíka, soli alkalických zemín, napríklad vápnika a horčíka, a solí s organickými bázami ako je napríklad dicyklohexylamín a /V-metyl-D-glukamín.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu, ako je napríklad 3-(4-{[6-({(2R)-2hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)-fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid a 3-(3-{[7-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid, sa poskytujú vo forme kryštalickej soli, napríklad sa volia zo zlúčenín, ktoré sú uvedené nižšie v experimentálnej časti.
-9Uvedené kryštalické soli majú priaznivé fyzikálne vlastnosti, ako je napríklad hygroskopičnosť a/alebo zvýšená stabilita. Osobitne výhodné soli zahŕňajú cinamát,
4-metoxycinamát, 4-metylcinamát, naftalénpropenoát a 4-fenylcinamát.
Farmaceutický prijateľné estery zlúčenín všeobecného vzorca I, la a lb môžu mať hydroxylovú skupinu prekonvertovanú na C1-6 alkyl, aryl C1-6 alkyl, alebo ester aminokyseliny.
Ako sa uvádza vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I, la a lb sú selektívne agonisty p2-adrenoreceptorov, ako bolo dokázané s použitím prepisu funkčných alebo reportérových génov z bunkových línií, ktoré boli transfekované ľudskými beta-adrenoreceptormi podľa opisu nižšie. Zlúčeniny podľa vynálezu majú aj potenciál skombinovať dlhé trvanie účinku s jeho rýchlym nástupom. Okrem toho sa ukázalo, že určité zlúčeniny majú zlepšený terapeutický index vo zvieracích modeloch v porovnaní s existujúcimi p2-agonistovými bronchodilatátormi s dlhodobým účinkom. Ako také, zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť vhodné na podávanie raz denne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, la a lb a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty sa uplatňujú v profylaxii a liečení klinických stavov, pre ktoréje indikovaný selektívny agonista p2-adrenoreceptorov. Tieto stavy zahŕňajú choroby asociované s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest ako je napríklad astma, chronická obštrukčná respiračná choroba (COPD) (napríklad chronická a sipivá bronchitída, emfyzém), infekcia respiračného traktu a choroba horných dýchacích ciest (napríklad rinitída včítane sezónnej a alergickej rinitídy).
Iné stavy, ktoré sa môžu liečiť, zahŕňajú predčasný pôrod, depresia, kongestívne zlyhanie srdca, kožné choroby (napríklad zápalové, alergické, psoriatické a proliferatívne choroby kože), stavy, v ktorých sa vyžaduje zníženie peptickej acidity (napríklad peptický a žalúdočný vred) a chradnutie svalov.
Podľa toho vynález poskytuje spôsob profylaxie alebo liečenia klinického stavu u cicavca, ako je napríklad človek, pre ktorý je indikovaný selektívny agonista p2-adrenoreceptorov, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu. Osobitne, vynález poskytuje spôsob profylaxie alebo liečenia choroby spojenej s reverzibilnou obštrukciou dýchacích
-10ciest, ako je napríklad astma, chronická obštrukčná respiračná choroba (COPD), infekcia respiračného traktu alebo choroba horných dýchacích ciest. V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob profylaxie alebo liečenia klinického stavu, ktorý môže byť predčasný pôrod, depresia, kongestívne zlyhanie srdca, kožné choroby (napríklad zápalové, alergické, psoriatické a proliferatívne choroby kože), stavy, v ktorých sa vyžaduje zníženie peptickej acidity (napríklad peptický a žalúdočný vred) a chradnutie svalov.
Alternatívnym spôsobom sa poskytuje aj zlúčenina všeobecného vzorca I, la alebo lb, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie v medicínskej terapii, osobitne na použitie na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu u cicavca, ako je napríklad človek, pre ktorého je indikovaný selektívny agonista β2 adrenoreceptorov. Osobitne sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca I, ia alebo lb alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie na profylaxiu alebo liečenie choroby spojenej s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest, ako je napríklad astma, chronická obštrukčná respiračná choroba (COPD), infekcia respiračného traktu alebo choroba horných dýchacích ciest. V ďalšom aspekte vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na použitie na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu, ktorý môže byť predčasný pôrod, depresia, kongestívne zlyhanie srdca, kožné choroby (napríklad zápalové, alergické, psoriatické a proliferatívne choroby kože), stavy, v ktorých sa vyžaduje zníženie peptickej acidity (napríklad peptický a žalúdočný vred) a chradnutie svalov.
Vynález poskytuje aj použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu na výrobu lieku na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu, pre ktorý je indikovaný selektívny agonista p2-adrenoreceptorov, napríklad choroby spojenej s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest ako je napríklad astma, chronická obštrukčná respiračná choroba (COPD), infekcia respiračného traktu alebo choroba horných dýchacích ciest. V ďalšom aspekte sa poskytuje zlúčenina všeobecného vzorca I, la alebo lb, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát na výrobu lieku na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu, ktorý môže byť
-11 predčasný pôrod, depresia, kongestívne zlyhanie srdca, kožné choroby (napríklad zápalové, alergické, psoriatické a proliferatívne choroby kože), stavy, v ktorých sa vyžaduje zníženie peptickej acidity (napríklad peptický a žalúdočný vred) a chradnutie svalov.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo Ib, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu, ktoré je potrebné na dosiahnutie terapeutického účinku, bude samozrejme závisieť od danej zlúčeniny, od spôsobu podania, od liečeného pacienta, a od danej liečenej poruchy alebo choroby. Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať inhaláciou v dávke 0,0005 mg až 10 mg, výhodne 0,005 mg až 0,5 mg. Rozsah dávky pre dospelých ľudí je všeobecne 0,0005 mg až 100 mg denne a výhodne 0,01 mg až 1 mg denne.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo Ib, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát možno podávať aj samostatne, je však výhodné podávať ju vo forme farmaceutického prostriedku.
Podľa toho, vynález okrem toho poskytuje farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo Ib, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient a voliteľne jednu alebo viac iných terapeutických ingrediencií.
Výraz účinná látka ďalej znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo Ib, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
Farmaceutické prostriedky zahŕňajú také prostriedky, ktoré sú vhodné na ústne a parenterálne podávanie (včítane subkutánneho, intradermálneho, intramuskulárneho, intravenózneho a intraartikulárneho podávania), inhaláciu (včítane jemných práškov alebo hmiel, ktoré možno generovať prostredníctvom rôznych typov dávkovaných tlakových aerosólov, nebulizátorov alebo insuflátorov), rektálne a topické podávanie (včítane dermálneho, bukálneho, sublinguálneho a intraokulárneho podávania), hoci najvýhodnejšia cesta môže závisieť napríklad od stavu a choroby pacienta. Farmaceutické prostriedky môžu byť výhodne v jednotkovej dávkovej forme a možno ich pripraviť ktorýmkoľvek spôsobom známym vo farmácii. Všetky spôsoby zahŕňajú krok, v ktorom sa účinná látka asociuje s nosičom, ktorý sa skladá z jednej alebo viacerých prídavných
- 12ingrediencií. Farmaceutické prostriedky sa všeobecne pripravujú tak, že účinná látka sa rovnomerne a dôkladne zmieša s tekutými nosičmi alebo s jemne rozdelenými nosičmi alebo s oboma, a v prípade potreby sa potom produkt upraví do požadovaného prostriedku.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, ktoré sú vhodné na ústne podávanie, môžu byť vo forme diskrétnych jednotiek, ako sú napríklad tobolky, kapsuly, alebo tablety, z ktorých každá obsahuje dopredu určené množstvo účinnej látky vo forme prášku alebo granúl, vo forme roztoku alebo suspenzie v tekutine obsahujúcej vodu, alebo v tekutine bez obsahu vody, alebo v tekutej emulzii s obsahom oleja vo vode, alebo v tekutej emulzii s obsahom vody v oleji. Účinná látka môže byť aj vo forme bolusu, masti alebo pasty.
Tableta sa môže pripraviť lisovaním alebo tvarovaním, voliteľne s jednou alebo viacerými prídavnými ingredienciami. Lisované tablety možno pripraviť vylisovaním účinnej látky vo vhodnom zariadení vo voľnej forme ako je napríklad prášok alebo granuly, voliteľne zmiešané so spojivom, mazadlom, inertným rozpúšťadlom, mazacím prostriedkom, povrchovo aktívnou látkou alebo dispergačným činidlom. Formované tablety možno pripraviť tvarovaním zmesi práškovej zlúčeniny navlhčenej s inertným tekutým rozpúšťadlom vo vhodnom zariadení. Tablety možno voliteľne obaliť a možno ich formulovať tak, aby poskytovali pomalé alebo kontrolované uvoľňovanie v nich obsiahnutej účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky na parenterálne podávanie zahŕňajú vodné a nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidačné a tlmivé prostriedky, bakteriostatiká a činidlá, ktoré upravia roztok tak, aby bol izotonický s krvou plánovaného recipienta, a vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu zahŕňať suspendujúce prostriedky a zahusťovadlá. Formulácie môžu byť nádobkách na jednotkové dávky alebo na opakované dávky, napríklad v zatavených ampulách a fľaštičkách, a možno ich skladovať v lyofilizovanom stave, čo vyžaduje iba pridanie sterilného tekutého nosiča, napríklad fyziologického roztoku alebo vody na injekcie bezprostredne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie pripravené podľa lekárskeho predpisu možno pripraviť zo sterilných práškov, granúl a tabliet podľa spôsobu opísaného vyššie.
-13Suché práškové prípravky na topické podávanie do pľúc inhaláciou môžu byť napríklad v kapsulách a nádobkách napríklad zo želatíny, alebo vo forme blisterov napríklad z laminovanej hliníkovej fólie na použitie v inhalátore alebo insuflátore. Formulácie všeobecne obsahujú práškovú zmes na inhaláciu zlúčeniny podľa vynálezu a vhodnú práškovú bázu (nosičovú látku), ako je napríklad laktóza alebo škrob. Výhodné je použitie laktózy. Každá kapsula alebo nádobka môže všeobecne obsahovať 20 pg až 10 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I voliteľne v kombinácii s inou terapeuticky účinnou ingredienciou. Podobne zlúčenina podľa vynálezu sa môže pripraviť aj bez excipientov. Balenie formulácie môže byť vhodné na podávanie jednotkovej dávky alebo opakovanej dávky. V prípade opakovaného podávania formulácia môže byť dávka dopredu vymedzená (napríklad v zariadení typu Diskus, pozri GB 2242134, alebo Diskhaler, pozri GB 2178965, 2129691 a 2169265) alebo sa môže vymedziť použitím (napríklad v zariadení typu Turbuhaler, pozri EP 69715). Príkladom zariadenia na jednotkové dávky je Rotahaler (pozri GB 2064336). Inhalačné zariadenie Diskus zahŕňa podlhovastý prúžok vytvorený zo základnej fólie, na ktorej je množstvo výklenkov umiestnených pozdĺžne, a kryciu fóliu, ktorá tieto výklenky hermeticky ale odstrániteľné uzatvára. Každá nádobka obsahuje formuláciu na inhaláciu zlúčeniny vzorca I výhodne v kombinácii s laktózou. Prúžok je výhodne dostatočne ohybný na to, aby sa dal zrolovať. Krycia fólia a základná fólia na jednom konci výhodne nie sú k sebe pripojené napevno, a aspoň jedna z uvedených koncových častí je uspôsobená na pripojenie k rolovaciemu zariadeniu. Okrem toho hermetický uzáver medzi základnou a krycou fóliou výhodne presahuje cez okraj po celej šírke. Kryciu fóliu možno výhodne odtrhnúť od základnej fólie pozdĺžnym smerom od konca uvedenej základnej fólie.
Sprejové prípravky na topické podávanie do pľúc inhaláciou môžu byť formulované napríklad vo forme vodných roztokov alebo suspenzií alebo aerosólov podávaných z tlakových nádob, ako je napríklad inhalátor na presne vymedzené dávky s použitím vhodnej tekutej hnacej látky. Aerosólové prípravky vhodné na inhaláciu môžu byť buď suspenzia alebo roztok a všeobecne obsahujú zlúčeninu vzorca I voliteľne v kombinácii s inou terapeuticky účinnou látkou a vhodnou hnacou látkou, ako je napríklad fluórkarbón alebo chlórfluórkarbón s obsahom vodíka, alebo ich zmesi, osobitne hydrofluóralkány, napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluór- 14metán, dichlórtetrafluóretán, osobitne 1,1,1,2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán alebo ich zmes. Možno použiť aj oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn ako hnací plyn. Aerosólový prípravok môže byť aj bez excipientu alebo formulácia môže voliteľne obsahovať ďalšie excipienty známe v problematike, ako sú napríklad povrchovo aktívne látky, napríklad kyselina olejová alebo lecitín, a rozpúšťadlá, ako je napríklad etanol. Formulácie v tlakovej forme sa všeobecne prechovávajú v nádobách (napríklad v hliníkových nádobách) uzavretých ventilom (napríklad dávkovacím ventilom) spojených so spúšťacím zariadením vybaveným náustkom.
Liečivá na inhalačné podávanie majú podľa možnosti kontrolovanú veľkosť čiastočiek. Optimálna veľkosť čiastočiek na inhaláciu do bronchiálneho systému je obyčajne 1 až 10 pm, výhodne 2 až 5 pm. Častice s veľkosťou nad 20 pm sú všeobecne príliš veľké, ak sa majú inhalovať tak, aby sa dostali až k úzkym dýchacím cestám. Takáto veľkosť čiastočiek účinnej látky sa dá dosiahnuť konvenčnými spôsobmi mikronizácie. Požadovaná frakcia sa dá odseparovať prostredníctvom klasifikácie vzduchu alebo preosiatím. Čiastočky sú výhodne kryštalické. Ak sa použije excipient ako je napríklad laktóza, veľkosť čiastočiek excipientu je všeobecne oveľa väčšia ako je inhalované liečivo podľa vynálezu. Ak excipient je laktóza, typicky je prítomná vo forme mletej laktózy, v ktorej menej ako 85 % čiastočiek laktózy má MMD 60 až 90 pm a aspoň 15 % má MMD menej ako 15 pm.
Intranazálne spreje môžu byť formulované s vodnými alebo nevodnými pomocnými látkami s pridaním prostriedkov ako sú napríklad zahusťovadlá, tlmiace soli alebo kyseliny alebo zásady na úpravu pH, činidlá na úpravu izotonicity, alebo antioxidanty.
Roztoky na inhaláciu prostredníctvom nebulácie možno formulovať s vodnou pomocnou látkou s pridaním prostriedkov, ako sú napríklad kyseliny alebo zásady, tlmiace soli, činidlá na úpravu izotonicity alebo antimikrobiálne prostriedky. Možno ich sterilizovať filtráciou alebo ohrievaním v autokláve alebo môžu byť vo forme nesterilných produktov.
Formulácie na rektálne podávanie môžu byť vo forme čapíkov s obvyklými nosičmi ako je napríklad kakaové maslo alebo polyetylénglykol.
-15Formulácie na topické podávanie do úst, napríklad bukálne alebo sublinguálne, zahŕňajú čapíky obsahujúce účinnú látku v ochutenej báze ako je napríklad sacharóza a arabská guma alebo tragant, a pastilky obsahujúce účinnú látku v báze ako je napríklad želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Výhodné jednotkové dávkové formulácie sú tie, ktoré obsahujú účinnú dávku podľa opisu vyššie, alebo primeranú frakciu účinnej látky.
Je potrebné si uvedomiť, že okrem zložiek osobitne uvedených vyššie formulácie podľa vynálezu môžu obsahovať aj iné činidlá konvenčné používané v problematike, ktoré sú vo vzťahu k danej formulácii, napríklad také, ktoré sú vhodné na ústne podanie, môžu obsahovať dochucovadlá.
Zlúčeniny a farmaceutické formulácie podľa vynálezu možno použiť v kombinácii alebo môžu obsahovať jeden alebo viaceré terapeutické prostriedky, napríklad môžu obsahovať protizápalové prostriedky, anticholinergné prostriedky (osobitne antagonisty Μ-ι, M2, M1/M2 alebo M3 receptorov), iné agonisty p2-adrenoreceptorov, protiinfekčné prostriedky (napríklad antibiotiká, antivírusové prostriedky) alebo antihistaminiká. Vynález takto v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu zahŕňajúcu zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát spolu s jedným alebo viacerými terapeuticky účinnými látkami, ktoré môžu byť napríklad protizápalový prostriedok (napríklad kortikosteroid alebo NSAID), anticholinergný prostriedok, ďalší agonista p2-adrenoreceptorov, protiinfekčný prostriedok (napríklad antibiotikum alebo antivírusový prostriedok), alebo antihistaminikum. Výhodné sú kombinácie zahŕňajúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát spolu s kortikosteroidom a/alebo anticholinergným prostriedkom, a/alebo inhibítorom PDE4. Výhodné kombinácie zahŕňajú jeden alebo dva ďalšie terapeutické prostriedky.
Osobe oboznámenej s problematikou bude jasné, že tam, kde sa to hodí, tie ďalšie terapeutické komponenty sa môžu použiť vo forme solí, (napríklad vo forme solí alkalických kovov alebo aminových solí alebo vo forme kyslých adičných solí), alebo prekurzorov, alebo esterov (napríklad nižších alkylových esterov), alebo vo forme solvátov (napríklad hydrátov), aby sa optimalizovala aktivita a/alebo stabilita a/alebo fyzikálne vlastnosti (napríklad rozpustnosť) terapeutickej zložky. Bude mu
- 16jasné, že tam, kde sa to hodí, terapeutické zložky možno použiť v opticky čistej forme.
Vhodné protizápalové prostriedky zahŕňajú kortikosteroidy a NSAID. Vhodné kortikosteroidy, ktoré možno použiť v kombinácii so zlúčeninami podľa vynálezu, sú tie ústne a inhalované kortikosteroidy a ich prekurzory, ktoré majú protizápalovú aktivitu. Príklady zahŕňajú metyi-prednisolón, prednisolón, dexametazón, flutikazón propionát, S-fluórmetylester kyseliny 6a,9a-difluór-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11βhydroxy-16a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej, S-(2-oxo-tetrahydrofurán-3S-yl)ester kyseliny 6a,9a-difluór-1 1 β-hydroxy-l 6a-metyl-3-oxo-17apropionyloxy-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej, beklometazón estery (napríklad 17propionát ester alebo 17,21-dipropionát ester), budesonid, flunisonid, mometazón estery (napríklad furoát ester), triamcinolon acetonid, rofleponid, ciklesonid, butixokort propionát, RPR-106541 a ST-126. Výhodné kortikosteroidy zahŕňajú flutikazón propionát, S-fluórmetylester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l 6ametyl-17a-[(4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dién-17βkarbotiovej a S-fluórmetylester kyseliny 6a,9a-difluór-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]11 β-hydroxy-l 6a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej, výhodnejšie Sfluórmetylester kyseliny 6a,9a-difluór-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11 β-hydroxy-l 6a -metyl-3-oxo-androsta-1,4-d ién-17p-karbotiovej.
Vhodné NSAID zahŕňajú kromoglykát sodný, nedokromil sodný, inhibítory fosfodiesterázy (PDE) (napríklad teofylín, inhibítory PDE4 alebo zmiešané inhibítory PDE3/PDE4), antagonisty leukotriénov, inhibítory syntézy leukotriénov, ÍNOS inhibítory, inhibítory tryptázy a elastázy, antagonisty beta-2 integrínu a agonisty alebo antagonisty adenozínových receptorov (napríklad adenozín 2a agonisty), antagonisty cytokínov (napríklad antagonisty chemokínov) alebo inhibítory syntézy cytokínov. Vhodné iné agonisty β2-30ΓβηοΓβοβρίθΓον zahŕňajú salmeterol (napríklad vo forme xinafoátu), salbutamol (napríklad vo forme sulfátu alebo voľnej zásady), formoterol (napríklad vo forme fumarátu), fenoterol alebo terbutalín a ich soli.
Osobitne významné je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s inhibítorom fosfodiesterázy 4 (PDE4) alebo so zmiešaným inhibítorom PDE3/PDE4. PDE4-špecifický inhibítor užitočný v tomto aspekte vynálezu môže byť
-17akákoľvek zlúčenina, o ktorej je známe, že inhibuje enzým PDE4, alebo o ktorej sa zistilo, že pôsobí ako inhibítor PDE4 a ktoré sú inhibítormi iba PDE4, a nie zlúčeniny, ktoré inhibujú jednak iné členy skupiny PDE a aj PDE4. Všeobecne je výhodné použiť inhibítor PDE4, ktorého pomer IC50 je približne 0,1 alebo vyšší, čo sa týka IC50 tej PDE4 katalytickej formy, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, delené s IC50 tej formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou. Pre účely tohto vynálezu katalytické miesto cAMP, ktoré viaže R a S rolipram s nízkou afinitou, sa označuje ako väzobné miesto s nízkou afinitou (LPDE4), a druhá forma tohto katalytického miesta, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, sa označuje ako väzobné miesto s vysokou afinitou (HPDE4). Výraz HPDE4 sa nesmie zameniť s výrazom hPDE4, ktorý znamená ľudskú PDE4.
Počiatočné experimenty možno vykonať s cieľom zaviesť a validovať test na viazanie [3H]-rolipramu. Podrobnosti tejto práce sú uvedené v časti Testy na väzbu, ktoré sú podrobne opísané nižšie.
Testy na väzbu fosfodiesterázy a rolipramu
Spôsob 1A
Zistilo sa, že izolovaná ľudská monocytárna PDE4 a hrPDE (ľudská rekombinantná PDE4) existuje hlavne vo forme s nízkou afinitou. Aktivita testovaných zlúčenín voči PDE forme s nízkou afinitou sa môže stanoviť s použitím štandardných testov na stanovenie katalytickej aktivity PDE4 s použitím 1 μΜ [3HjcAMP ako substrátu (Torphy a spol., J. Biol. Chem., 267, 3, 1798-1804, 1992). Ako zdroj proteínov sa použili high-speed supernatanty z potkaních mozgov a oba enantioméry [3H]-rolipramu sa pripravili so špecifickou aktivitou 25,6 Ci/mmol. Štandardné testovacie podmienky boli modifikované z publikovaného spôsobu, ktoré boli identické s podmienkami PDE testu s výnimkou posledného cAMP: 50 mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mM MgCI2, 50 μΜ 5-AMP a 1 nM [3H]-rolipramu (Torphy a spol., J. Biol. Chem., 267, 3, 1798-1804, 1992). Test prebiehal 1 hodinu pri 30 °C. Reakcia sa ukončila a naviazaný ligand sa oddelil od voľného Ugandu pomocou zariadenia na zber buniek firmy Brandel. Kompetícia o väzobné miesto s vysokou afinitou bola sledovaná v podmienkach, ktoré boli rovnaké ako podmienky na
-18stanovovanie aktivity PDE s nízkou afinitou s tým rozdielom, že [3H]-cAMP nebol prítomný.
Spôsob 1B
Stanovenie aktivity fosfodiesterázy
Aktivita PDE bola stanovená s použitím testu na [3H]cAMP SPA alebo [3H]cGMP SPA podľa návodu uvádzaného výrobcom (Amersham Life Sciences). Reakcie sa uskutočnili v 96-jamkových platničkách pri izbovej teplote v 0,1 ml reakčného tlmivého roztoku, ktorý obsahoval (výsledné koncentrácie): 50 mM TrisHCI, pH 7,5, 8,3 mM MgCI2, 1,7 mM EGTA, [3H]cAMP alebo [3H]cGMP (približne 2000 dpm/pmol) enzým a rôzne koncentrácie inhibítorov. Test prebiehal 1 hodinu a ukončil sa pridaním 50 μΙ SPA ytriumsilikátových guličiek v prítomnosti síranu zinočnatého. Platničky sa potrepali a nechali sa stáť 20 min pri izbovej teplote. Tvorba rádioaktívne značeného produktu bola sledovaná scintilačnou spektrometriou.
Test na väzbu [3H]R-rolipramu
Test na väzbu [3H]/?-rolipramu sa uskutočnil modifikáciou spôsobu podľa Schneidera a spol., pozri Nicholson a spol., Trends Pharmacol. Sci., 12, 19-27 (1991) a McHale a spol., Mol. Pharmacol., 39, 109-113 (1991). F?-rolipram sa viaže na katalytické miesto enzýmu PDE4, pozri Torphy a spol., Mol. Pharmacol., 39, 376-384 (1991). V dôsledku toho kompetícia na väzbu [3H]F?-rolipramu poskytuje nezávislé potvrdenie inhibičnej potencie PDE4 neznačených kompetítorov. Test sa uskutočnil pri 30 °C počas 1 hodiny v 0,5 μΙ tlmivého roztoku, ktorý obsahoval (výsledné koncentrácie): 50 mM Tris-HCI, pH 7,5, 5 mM MgCI2, 0,05 % hovädzieho sérového albumínu, 2 nM [3H]R-rolipramu (5,7 x 104 dpm/pmol) a rôzne koncentrácie inhibítorov bez rádioaktívneho značenia. Reakcia sa zastavila pridaním 2,5 ml ľadovo studeného reakčného tlmivého roztoku (bez [3H]-F?rolipramu) a rýchlou vákuovou filtráciou (zariadenie na zber buniek firmy Brandel) cez filtre Whatman GF/B, ktoré boli predtým napustené 0,3%-ným polyetylénimínom. Filtre sa premyli ďalšími 7,5 ml studeného tlmivého roztoku, vysušili sa a vyhodnotili sa prostredníctvom kvapalinovej scintilačnej spektrometrie. Výhodné
-19inhibítory PDE4 na použitie podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, ktoré majú salutárny terapeutický pomer, t.j. zlúčeniny, ktoré výhodne inhibujú katalytickú aktivitu cAMP v tom prípade, ak enzým je vo forme viažucej rolipram s nízkou afinitou, čím sa znižujú vedľajšie účinky, ktoré sú zrejme spojené s inhibíciou tej formy, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou. Ďalší spôsob na potvrdenie uvedeného je ten, že výhodné zlúčeniny majú pomer IC5o približne 0,1 alebo vyšší, čo sa týka IC50 katalytickej formy PDE4, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou delené IC50 formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou.
Ďalšie jemné doladenie tohto štandardu spočíva v tom, že inhibítor PDE4 má pomer IC50 približne 0,1 alebo vyšší; uvedený pomer je pomer hodnoty IC50 na kompetíciu s väzbou 1 nM [3H]R-rolipramu, čím vznikne PDE4, ktorá viaže rolipram s vysokou afinitou, delené hodnotou IC50 na inhibovanie katalytickej aktivity PDE4 formy, ktorá viaže rolipram s nízkou afinitou s použitím 1 μΜ [3H]-cAMP ako substrátu.
Príklady užitočných PDE4 inhibítorov sú:
(R) -(+)-1-(4-brómbenzyl)-4-[(3-cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-2-pyrolidón, (ŕ?)-(+)-1-(4-brómbenzyl)-4-[(3-cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]-2-pyrolidón, 3-(cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)-1-(4-/\/’-[N2-kyano-S-metyl-izotioureido]benzyl)-2pyrolidón, kyselina c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1-karboxylová], c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluórmetoxyfenyl)cyklohexán-1-ol], (F?)-(+)-etyl-[4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)pyrolidín-2-ylidén]acetát, a (S) -(-)-etyl-[4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)pyrolidín-2-ylidén]acetát.
Výhodnejšie sú inhibítory PDE4, ktoré majú pomer IC50 vyšší ako 0,5 a osobitne tie zlúčeniny, ktoré majú pomer vyšší ako 1,0. Výhodné zlúčeniny sú kyselina c/s-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-metoxyfenyl)cyklohexán-1 -karboxylová, 2-karbometoxy-4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluórmetoxyfenyl)cyklohexán-1ón a c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmetoxy-4-difluórmetoxyfenyl)cyklohexán-1-olj. Sú to príklady zlúčenín, ktoré sa viažu hlavne na väzobné miesto s nízkou afinitou a ktorých pomer IC50 je 0,1 alebo vyšší.
Iné zaujímavé zlúčeniny zahŕňajú:
-20Zlúčeniny uvedené v US patente 5,552,438 udelenom 3. septembra 1996, tento patent a zlúčeniny, ktoré sú v ňom uvedené, sa týmto referenčne včleňujú v plnom rozsahu. Zlúčenina osobitného záujmu, ktorá je uvedená v US patente 5,552,438, je kyselina c/s-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-metoxyfenyl]cyklohexán1-karboxylová (známa aj ako cilomalast) a jej soli, estery, prekurzory alebo fyzikálne formy;
AWD-12-281 firmy Asta Medica (Hofgen, N. a spol., 15. EFMC Int. Symp. Med. Chem., (6. až 10. september, Edinburgh) 1998, abstrakt P.98; CAS referencia č. 247584020-9); derivát 9-benzyladenínu označený NCS-613 (INSERM); D-4418 firmy Chiroscience and Schering Plough; benzodiazepinový inhibítor PDE4 označený ako CI-1018 (PD-168787) a pripisovaný firme Pfizer; derivát benzodioxolu firmy Kyowa Hakko opísaný v patente W099/16766; K-34 firmy Kyowa Hakko; V11294A firmy Napp (Landells, L. J. a spol., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Soc. (19.-23. september, Ženeva) 1998] 1998, 12 (dodatok 28): abstrakt P2393); roflumilast (CAS referencia č. 162401-32-3) a ftalazinón (WO99/47505, opis ktorého sa týmto referenčne včleňuje) firmy Byk-Gulden; Pumafentrín, (-)-p[(4aR*,10bS*)-9-etoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-metoxy-2-metylbenzo[c][1,6]naftyridín-6-yl]-A/,/\/-diizopropylbenzamid, ktorý je zmiešaným inhibítorom PDE3/PDE4, ktorý pripravila a zverejnila firma Byk-Gulden, v súčasnosti Altana; arofylín vyvíjaný firmou Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 firmy Vemalis; alebo T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162), a T2585.
Iné možné inhibítory PDE4 a zmiešané inhibítory PDE3/PDE4 zahŕňajú inhibítory uvedené v WO01/13953, opis ktorých sa týmto referenčne včleňuje.
Vhodné anticholinergné prostriedky sú zlúčeniny, ktoré pôsobia ako antagonisty na receptory muskarínu, osobitne zlúčeniny, ktoré sú antagonistami receptorov Mi aM2.
Príklady zahŕňajú alkaloidy ľuľkovitých rastlín, ako je napríklad atropín, skopolamín, homatropín, hyosciamín; tieto zlúčeniny sa normálne podávajú vo forme soli, pretože sú to terciárne amíny. Tieto liečivá, osobitne vo forme solí, sú ľahko dostupné z mnohých komerčných zdrojov, alebo ich možno vyrobiť alebo pripraviť podľa literárnych údajov:
-21 atropín - CAS-51-55-8 alebo CAS-51-48-1 (bez-vodá forma), atropín sulfát - CAS5908-99-6, atropín oxid - CAS-4438-22-6 alebo jeho hydrochloridová soľ - CAS4574-60-1 a metylatropín nitrát - CAS-52-88-0;
homatropín - CAS-87-00-3, hydrobromidová soľ - CAS-51-56-9, metylbromidová soľ - CAS-80-49-9;
hyosciamín (d,ľ) - CAS-101-31-5, hydrobromidová soľ - CAS-306-03-6 a sulfát CAS-6835-16-1;
skopolamín - CAS-51-34-3, hydrobromidová soľ - CAS-6533-68-2, metylbromidová soľ-CAS-155-41-9.
Výhodné anticholinergné látky zahŕňajú ipratropium (napríklad vo forme bromidu), komerčne dostupný pod názvom Atrovent, oxitropium (napríklad vo forme bromidu) a tiotropium (napríklad vo forme bromidu) (CAS-139404-48-1). Zaujímavé sú aj nasledujúce zlúčeniny: metántelín (CAS-53-46-3), propántelínbromid (CAS50-34-9), anizotropín metylbromid alebo Valpin 50 (CAS-80-50-2), klidíniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), kopyrolát (Robinul), izopropamid jodid (CAS-71-81-8), mepenzolátbromid (U.S. patent 2,918,408), tridihexetylchlorid (Pathilone, CAS4310-35-4) a hexocyklium metylsulfát (Tral, CAS-115-63-9). Pozri aj cyklopentolát hydrochlorid (CAS-5870-29-1), tropikamid (CAS-1508-75-4), trihexyfenidyl hydrochlorid (CAS-144-11-6), pirenzepín (CAS-29868-97-1), telenzepín (CAS-80880-909), AF-Dx 116, alebo metoktramín, a zlúčeniny opísané vW001/04118, opis ktorých sa týmto referenčne včleňuje.
Vhodné antihistaminiká (známe aj pod názvom antagonisty H1-receptorov) zahŕňajú akéhokoľvek antagonistu alebo viacerých z množstva známych antagonistov, ktoré inhibujú H1-receptory a sú bezpečné na ľudské použitie. Všetky sú reverzibilné, kompetitívne inhibítory interakcie histamínu s H-i-receptormi. Väčšina týchto inhibítorov, väčšinou antagonisty prvej generácie, majú základnú štruktúru, ktorú možno vyjadriť nasledujúcim vzorcom:
Ar.
/
-22Táto zovšeobecnená štruktúra znamená tri typy všeobecne dostupných antihistamínov: etanolamínov, etyléndiamínov a alkylamínov. Okrem toho iné histamíny prvej generácie zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sa vyznačujú tým, že sú odvodené z piperazínu a fenotiazínov. Antagonisty druhej generácie, ktoré nemajú sedatívne účinky, majú podobný vzťah medzi štruktúrou a aktivitou, pretože si ponechávajú hlavnú etylénovú skupinu (alkylamíny) alebo napodobňujú terciárnu aminoskupinu piperazínom alebo piperidínom. Príklady antagonistov sú: Etanolamíny: karbinoxamín maleát, klemastín fumarát, difenylhydramín hydrochlorid a dimenhydrinát;
Etyléndiamíny: pyrilamín maleát, tripelenamín HCI a tripelenamín citrát;
Alkylamíny: chlórfeniramín a jeho soli, ako je napríklad maleát, a akrivastín; Piperazíny: hydroxyzín HCI, hydroxyzín pamoát, cyklizín HCI, cyklizín laktát, meklizín HCI a cetirizín HCI;
Piperidíny: astemizol, levokabastín HCI, loratadín alebo jeho dekarboetoxy analóg, a terfenadín a fexofenadín hydrochlorid alebo iná farmaceutický prijateľná soľ.
Azelastín hydrochlorid je ďalší antagonista Hi receptorov, ktorý možno použiť v kombinácii s inhibítorom PDE4.
Príklady výhodných antihistamínov zahŕňajú metapyrilén a loratadín.
Vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca í a farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát spolu s inhibítorom PDE4.
Vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát spolu s kortikosteroidom.
Vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát spolu s anticholinergným prostriedkom.
Vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát spolu s antihistamínom.
-23Vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát spolu s inhibítorom PDE4 a s kortikosteroidom.
Vynález tak v ďalšom aspekte poskytuje kombináciu obsahujúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo jej fyziologicky funkčný derivát spolu s anticholinergným prostriedkom a s inhibítorom PDE4.
Kombinácie uvedené vyššie môžu byť konvenčné prezentované na použitie vo forme farmaceutického prípravku a preto farmaceutické prípravky obsahujú kombináciu podľa definície vyššie spolu s fyziologicky prijateľným riedidlom alebo nosičom sú ďalším aspektom vynálezu.
Jednotlivé zlúčeniny týchto kombinácií možno podávať buď po sebe alebo simultánne v samostatných alebo kombinovaných farmaceutických prípravkoch. Osoby oboznámené s problematikou rýchlo odhadnú primerané dávky známych terapeutických prostriedkov.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb alebo jej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu, ktorý zahŕňa spôsob (a), (b), (c) alebo (d) podľa definície nižšie, po ktorom nasledujú tieto kroky v ľubovoľnom poradí:
(i) voliteľné odstránenie všetkých ochranných skupín, (ii) voliteľná separácia enantioméru zo zmesi enantiomérov, (iii) voliteľné prekonvertovanie produktu na jej zodpovedajúcu soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
V jednom všeobecnom spôsobe (a) zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb možno získať odstránením ochranných skupín z medziproduktu napríklad všeobecného vzorca II
R8OCHCHCH2NR1°CR4R5(CH2)m—Ό —(CH^ OR'4 (H)
R alebo jeho soli alebo solvátu, v ktorom R1, R2, R3, R4, R5, m a n sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb, R8, R9, a R10 znamenajú nezávisle
-24od seba vodík alebo ochrannú skupinu za predpokladu, že aspoň jedna skupina z R8, R9 a R10 znamená ochrannú skupinu a R14 znamená buď vodík alebo ochrannú skupinu.
Vhodné ochranné skupiny môžu byť akékoľvek konvenčné ochranné skupiny ako sú napríklad skupiny opísané v knihe Theodora W. Greene a Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 3. vydanie (John Wiley & Sons , 1999). Príklady vhodných hydroxylových ochranných skupín znamenajúcich R8 a R9 sú estery, ako je napríklad acetátester, aralkylové skupiny, ako je napríklad benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl, a tetrahydropyranyl. Príklady vhodných amino ochranných skupín znamenajúcich R10 zahŕňajú benzyl, α-metylbenzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, a acylové skupiny, ako je napríklad trichlóracetyl alebo trifluóracetyl.
Osoba oboznámená s problematikou bude vedieť, že použitie takýchto ochranných skupín môže zahŕňať ortogonálnu ochranu skupín v zlúčeninách vzorca II, aby sa uľahčilo selektívne odstránenie jednej skupiny v prítomnosti inej, čím sa umožní selektívna funkcionalizácia jedinej amino- alebo hydroxylovej funkcie. Napríklad skupinu -CH(OH) možno ortogonálne chrániť ako -CHÓR14 s použitím napríklad trialkylsilylovej skupiny, ako je napríklad trietylsilyl. Osoba oboznámená s problematikou bude tiež poznať iné ortogonálne ochranné stratégie dostupné konvenčnými prostriedkami, ktoré sú opísané v knihe Theodory W. Greene (pozri vyššie).
Odstránenie ochranných skupín, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, la alebo Ib, možno uskutočniť s použitím konvenčných spôsobov. Napríklad ak R8, R9 a/alebo R10 znamená aralkylovú skupinu, možno ju odštiepiť hydrogenolýzou v prítomnosti kovového katalyzátora (napríklad paládia na aktívnom uhlí).
Ak R8 a/alebo R9 znamená tetrahydropyranyl, môže sa odštiepiť hydrolýzou v kyslých podmienkach. Acylové skupiny znamenajúce R10 možno odstrániť hydrolýzou, napríklad s použitím zásady ako je napríklad hydroxid sodný, alebo trichlóretoxykarbonylovú skupinu možno odstrániť redukciou napríklad zinkom a kyselinou octovou. Iné spôsoby na odstránenie ochrany sú uvedené v knihe Theodory W. Greene (pozri vyššie). Vo výhodnom uskutočnení spôsobu (a) R a R
-25môže spolu znamenať ochrannú skupinu ako napríklad v zlúčenine všeobecného vzorca III
OCH2 °-\\ //
CHCH2NHCR*Rs(CH2)—O—(CH2)n OR14
alebo v jej soli alebo solváte, kde R1, R2, R3, R4, R5, R14, m a n sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb, R11 a R12 znamenajú nezávisle od seba vodík, Ci.6 alkyl alebo aryl. Vo výhodnom uskutočnení R11 aj R12 znamená metyl.
Zlúčeninu všeobecného vzorca III možno prekonvertovať na zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb hydrolýzou so zriedeným vodným roztokom kyseliny, napríklad kyseliny octovej alebo chlorovodíkovej vo vhodnom rozpúšťadle, alebo transketalizáciou v alkohole, napríklad v etanole, v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad kyselina (napríklad kyselina toluénsuifónová) alebo soľ (napríklad pyridínium tosilát) pri normálnej alebo zvýšenej teplote.
Ocení sa, že ochranné skupiny R8, R9, R10 a R14 (včítane cyklizovanej ochrannej skupiny, ktorú tvorí R8 a R9 podľa opisu vo všeobecnom vzorci III) možno odstrániť v jedinom kroku alebo postupne. Presné poradie, v ktorom sa ochranné skupiny odstraňujú, závisí čiastočne od povahy uvedených skupín a osobe oboznámenej s problematikou bude postup zrejmý. Výhodne ak R8 a R9 spolu tvoria ochrannú skupinu ako vo všeobecnom vzorci III, táto ochranná skupina sa odstráni spolu so všetkými ochrannými skupinami v časti CH(OH) a potom sa uskutoční odstránenie R10.
Zlúčeniny všeobecného vzorca ll a III, v ktorých R10 znamená vodík, možno pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca všeobecného IV
(IV)
-26alebo jej soli alebo solvátu, kde R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, m a n sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo lll.
Prekonvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV na zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo lll možno uskutočniť pôsobením zásady, napríklad nevodnej zásady, ako je napríklad trimetylsilanoát draselný, alebo vodnej zásady, ako je napríklad vodný hydroxid sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca V
alebo jej soli alebo solvátu, kde R4, R5, R8, R9, m a n sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca IV, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
kde R1, R2, a R3 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca IV, a L je odstupujúca skupina, ako je napríklad halogénová skupina (typicky bróm alebo jód) alebo sulfonátový ester, ako je napríklad halogénalkylsulfonát (typicky trifluórmetánsulfonát), potom sa uskutoční redukcia.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa dá ľahko uskutočniť v prítomnosti katalyzačného systému ako je napríklad bis(trifenylfosfín)paládiumdichlorid s organickou zásadou, ako je napríklad trialkylamín, napríklad trietylamín, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetonitrile alebo v dimetylformamide. Výsledný alkín sa potom môže zredukovať buď,tak, že sa vyizoluje, alebo bez izolácie, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IV.
-27 Redukcia sa môže uskutočniť akýmkoľvek vhodným spôsobom, ako je napríklad hydrogenácia v prítomnosti katalyzátora, napríklad paládia na aktívnom uhlí alebo oxidu platičitého.
Podobne, v zlúčeninách všeobecného vzorca VI, R1, R2 a R3 môže znamenať skupiny, ktoré sa dajú prekonvertovať na R1, R2 a R3, napríklad na halogénové skupiny. Toto je osobitne užitočné vtedy, ak jedna zo skupín R1, R2 a R3 môže byť postihnutá ktoroukoľvek z nasledujúcich transformácií. Tak napríklad ak R1 obsahuje alkylénovú časť, táto sa výhodne zavádza po redukcii alkínu vytvoreného reakciou zlúčenín V a VI.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú komerčne dostupné alebo ich možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú osobe oboznámenej s problematikou dobre známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
alebo jej soli alebo solvátu, kde R8 a R9 sú určené pre zlúčeninu vzorca V, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII
L1CR4R5(CH2)m - O - (CH2)n-2 - C £CH (VIII) kde R4, R5, m a n sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca V, a L1 je odstupujúca skupina, napríklad halogénová skupina (typicky bróm alebo jód), alebo sulfonát, ako je napríklad alkylsulfonát (typicky metánsulfonát), arylsulfonát (typicky toluénsulfonát), alebo halogénalkylsulfonát (typicky trifluórmetánsulfonát).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII sa môže uskutočniť v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid kovu, napríklad hydrid sodný, alebo anorganickej zásady, ako je napríklad uhličitan cézny, v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII možno pripraviť zo zodpovedajúceho dihalogénalkánu a hydroxyalkánu konvenčnými chemickými spôsobmi, typicky
-28v prítomnosti anorganickej zásady, ako je napríklad vodný hydroxid sodný, v podmienkach fázového prenosu v prítomnosti soli ako je napríklad bromid tetraalkylamónny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII možno pripraviť uzavretím kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(IX) kde R8 a R9 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca VII a R13 znamená C-i-6 alkyl, napríklad ŕerc-butyl, alebo aryl, napríklad fenyl. Uzavretie kruhu sa môže uskutočniť ovplyvnením so zásadou, ako je napríklad hydríd kovu, napríklad hydrid sodný, v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, napríklad dimetylformamidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX možno pripraviť zo zodpovedajúceho ketónu všeobecného vzorca X
(X) kde R8 a R9 a R13 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca IX, redukciou akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad ovplyvnením bóranom, v prítomnosti chirálneho katalyzátora, ako je napríklad CBS-oxazaborolidín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán.
Zlúčenina všeobecného vzorca X sa môže pripraviť zo zodpovedajúceho halogenidu všeobecného vzorca XI
-29kde R8 a R9 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca X, a Y je halogén, vhodne bróm.
Prekonvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca XI na zlúčeninu všeobecného vzorca X sa môže uskutočniť reakciou s chráneným amínom HN(COOR13)2, kde R13 je určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca X v prítomnosti anorganickej zásady, ako je napríklad uhličitan cézny, potom sa uskutoční selektívne odstránenie jednej COOR13 skupiny, napríklad ovplyvnením s kyselinou, ako je napríklad kyselina trifluóroctová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcej zlúčeniny s voľnými hydroxymetylovými a hydroxy-substituentami (ktorá samotná sa môže pripraviť z 2-bróm-1-(4-hydroxy)-3-hydroxymetyl-fenetyl)etanónu, ktorého príprava je opísaná v GB 2140800 ovplyvnením s 2-metoxypropánom v acetóne v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej v dusíkovej atmosfére alebo inými štandardnými spôsobmi) vytvorením ochranných skupín R8OCH2- a R9O-, kde R8 a R9 sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca XI. Takéto spôsoby sú opísané v DE 3513885 (Glaxo).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo III, kde R10 znamená ochrannú skupinu, možno pripraviť podľa spôsobu (b) nižšie, alebo spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobom (c) nižšie.
V ďalšom spôsobe (b) zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo Ib možno získať alkyláciou amínu vzorca XII
(XII) kde R8, R9, R10 a R14 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo ochrannú skupinu, pričom vhodné ochranné skupiny sú uvedené v definícii zlúčenín všeobecného vzorca II;
so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII
-30 L2CR4R5(CH2)m—O—(CH2)n-
(XIII) kde R1, R2, R3, R4, R5, m a n sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb a L2 znamená odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén (typicky bróm), potom sa uskutoční odstránenie všetkým prítomných ochranných skupín s použitím konvenčných spôsobov podľa opisu vyššie v prípade odstránenia ochranných skupín zlúčenín všeobecného vzorca II.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca XII a XIII sa voliteľne uskutoční v prítomnosti organickej zásady, ako je napríklad trialkylamín, napríklad diizopropyletylamín, a vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dimetylformamide.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII sú v problematike známe (napríklad EP-A 0947498) alebo ich môže osoba oboznámená s problematikou ľahko pripraviť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI podľa definície vyššie, alebo jej prekurzoru (kde jeden alebo viaceré substituenty R1, R2 alebo R3 znamená skupinu, ktorá sa dá prekonvertovať na požadovanú skupinu R1, R2 alebo R3) so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII ako je uvedené vyššie, kde R4, R5, m a n sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca XIII a L1 je odstupujúca skupina ako je určené vyššie.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca VI sa môže uskutočniť spôsobmi, ktoré sú analogické so spôsobmi opísanými vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI, po ktorej sa uskutoční redukcia výsledného alkínu všeobecného vzorca XIV
L2CR4R5(CH2)mO(CH2)n-2:=
(XIV)
-31 tiež podľa opisu vyššie. V prípade potreby substituenty R1, R2 a/alebo R3 sa môžu vytvoriť konvenčnými konverziami, ak prekurzor je prítomný.
Alkín všeobecného vzorca XIV možno tiež pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV
L2CR4R5(CH2)mL3 (XV) so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI
(XVI) s použitím konvenčných spôsobov, napríklad podľa opisu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca VIII.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI možno pripraviť reakciou hydroxyalkínu so zlúčeninou všeobecného vzorca VI s použitím spôsobov, ktoré sú analogické so spôsobmi opísanými vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca VI.
V ďalšom spôsobe (c) zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb možno pripraviť reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
R OCH, r9oV_j^~?HCH2L4
OR kde R8, R9 a R14 sú určené vyššie a L4 je odstupujúca skupina, reakciou s amínom všeobecného vzorca XVIII (XVII)
-32.R1
R10HNCR4R5(CH2)m—O — (CH2)n-(λ Z (XVIII) po ktorej sa odstránia všetky prítomné ochranné skupiny s použitím konvenčných spôsobov podľa opisu vyššie na odstránenie ochrany zlúčenín všeobecného vzorca
II.
Reakcia sa môže uskutočniť s použitím konvenčných podmienok pre takéto vytesňovacie reakcie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVII možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v problematike známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII s aminom R10NH2.
V ďalšom spôsobe (d) zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo Ib možno pripraviť odstránením chirálnej pomocnej zložky zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ha
kde R1 až R5, R8, R9, m a n sú určené vyššie a R15 znamená chirálnu pomocnú zložku.
Chirálna pomocná zložka je časť, ktorá sa zavádza do molekuly s cieľom ovplyvniť stereochémiu vytvoreného produktu, a odstraňuje sa neskôr, vcelku alebo čiastočne. Chirálna pomocná zložka môže zároveň fungovať aj ako ochranná skupina.
Mnohé chirálne pomocné zložky sú komerčne dostupné, a 1 osoby oboznámené s problematikou si vedia vybrať na základe požadovaných vlastností,
-33t.j. podľa požadovanej absolútnej stereochémie a kompatibility s použitým spôsobom. Chirálne pomocné zložky vhodné na použitie podľa tohto spôsobu zahŕňajú, no neobmedzujú sa iba na S-izomér a/alebo R-izomér fenylglycinolu a jeho substituovaných derivátov.
Chirálna pomocná zložka je výhodne časť vzorca p16 alebo jej jediný enantiomér, v ktorej R16 znamená Ci.6 alkyl alebo voliteľne substituovaný fenyl alebo benzyl, kde voliteľná substitúcia, jedna alebo viaceré, môže byť C-i-6 alkyl, halogén, hydroxy, Cm alkoxy alebo nitro, napríklad parahydroxyfenyl.
Výhodnejšie, chirálna pomocná zložka je časť:
R16 *SVX^'OH v ktorej R16 je určené vyššie. Podobne, môže to byť časť vzorca
OH v ktorej R16 je určené vyššie.
Výhodne R16 znamená fenyl voliteľne substituovaný podľa opisu vyššie. Najvýhodnejšie R znamená nesubstituovaný fenyl.
Chirálnu pomocnú zložku v tomto spôsobe možno typicky odstrániť hydrogenolýzou s použitím napríklad paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátora, alebo výhodne s použitím hydroxidu paládnatého (Pearlmanov katalyzátor). Výhodne, odstránenie chirálnej pomocnej zložky je najúčinnejšie, ak sa použije Pearlmanov katalyzátor. Tento spôsob odstraňovania je osobitne vhodný vtedy, ak R je fenyl alebo substituovaný fenyl. Podobne aj dusík, na ktorý je pomocná látka naviazaná, sa môže derivatizovať v oxidačných podmienkach, čím vznikne N-oxid pred elimináciou ohrievaním, čím sa získa sekundárny amín.
-34Zlúčeninu všeobecného vzorca Ha možno pripraviť redukciou alkínu vzorca XIX príslušného
CH-CH2NR15CR4R5(CH2)—o—(CHJ^ OH
R2 r-=>
W
R3
R1 (XIX)
Výhodne v zlúčeninách všeobecného vzorca lla a XIX ochranné skupiny R8 a R9 spolu tvoria skupinu -CR11R12- ako v zlúčeninách všeobecného vzorca III.
Redukciu alkínu všeobecného vzorca XIX možno uskutočniť spôsobmi známymi v problematike, napríklad katalytickou hydrogenáciou s použitím paládia na aktívnom uhlí, alebo výhodnejšie hydroxidu paládnatého (Pearlmanov katalyzátor). Chirálnu pomocnú zložku možno tiež odstrániť v redukčných podmienkach. Výhodne, redukciu alkínu a odstránenie chirálnej pomocnej zložky možno uskutočniť reakciou v jedinom kroku.
Alkín všeobecného vzorca XIX možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX
so zlúčeninou všeobecného vzorca VI v podmienkach opísaných vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca V a zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Zlúčeninu všeobecného vzorca XX možno pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIla
(Xlla)
-35s aldehydom všeobecného vzorca XXI O
II
HG-(CH2)mO)CH2)n S (XXI ) s použitím známych spôsobov na uskutočnenie redukčnej aminácie, napríklad s triacetoxybórhydridom v rozpúšťadle, napríklad v chloroforme.
Aldehyd všeobecného vzorca XXI možno pripraviť zo zodpovedajúceho halogenidu všeobecného vzorca Vili s použitím štandardných spôsobov, ako je napríklad ovplyvnenie hydrogenuhličitanom sodným v rozpúšťadle ako je napríklad DMSO a pri zvýšenej teplote, výhodne v rozpätí 130 až 160 °C.
Zlúčeninu všeobecného vzorca Xlla možno pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
ReOCH.
NHR (XXII) kde R8, R9 a R15 sú určené vyššie, pôsobením redukčného činidla ako je napríklad zdroj hydridu, napríklad bórhydrid sodný. Tento spôsob sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti inertnej kovovej soli, napríklad chloridu vápenatého, výhodne pri neextrémnych teplotách, napríklad nižších ako je izbová teplota, napríklad pri 0 °C. Toto umožní, aby sa požadovaná stereochémia účinne zaviedla v správnom enantiomérnom nadbytku v ranom štádiu syntézy s použitím lacných a pomerne neškodných reagencií. Okrem toho enantiomérny nadbytok možno zvýšiť kryštalizáciou produktu podľa tohto spôsobu.
Zlúčeninu všeobecného vzorca XXII možno pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca Xi podľa definície vyššie reakciou s vhodným chirálnym amínom, napríklad s (S)-fenylglycinolom, v prítomnosti nenukleofilnej zásady v inertnom rozpúšťadle pri neextrémnych teplotách.
Podrobný opis spôsobu, ktorý je analogický so spôsobom (d), je uvedený v zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO/0196278.
-36Vo vyššie uvedenom spôsobe (d) je výhodné, aby ochranné skupiny R8 a R9 spolu tvorili ochrannú skupinu ako je znázornené vo všeobecnom vzorci III.
Oceňuje sa, že v ktoromkoľvek zo spôsobov (a) až (d) opísaných vyššie, presné poradie jednotlivých fáz syntézy, ktorými sa do molekuly zavádzajú rôzne skupiny a časti, bude rôzne. Bude to závisieť od zručnosti osoby s praxou v problematike, aby sa zabezpečilo, že skupiny alebo časti zavedené v jednom štádiu spôsobu nebudú ovplyvňované následným transformáciami a reakciami, a aby sa podľa toho zvolilo poradie jednotlivých krokov syntézy.
Enantiomérne zlúčeniny podľa vynálezu možno získať (i) separovaním zlúčenín zodpovedajúcej racemickej zmesi, napríklad prostredníctvom chirálnej stĺpcovej chromatografie, enzymatickými rezolučnými spôsobmi alebo prípravou a separáciou vhodných diastereoizomérov, alebo (ii) priamou syntézou z vhodných chirálnych medziproduktov s použitím vyššie opísaných spôsobov.
Voliteľné prekonvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb na zodpovedajúcu soľ sa môže výhodne uskutočniť reakciou s vhodnou kyselinou alebo zásadou. Voliteľné prekonvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb na zodpovedajúci solvát alebo fyziologicky funkčný derivát sa môže uskutočniť spôsobmi, ktoré sú osobám oboznámeným s problematikou známe.
Podľa ďalšieho aspektu vynález poskytuje nové medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, la alebo lb, napríklad:
zlúčeniny vzorca II a III ako je uvedené vyššie, alebo ich optické izoméry, soli alebo ich chránené deriváty, výhodne ak sa zlúčenina vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
3- {4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxyjbutyljbenzénsulfónamid,
4- {4-[(6-{[(2ŕ?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
2- {4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
3- {4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-A/-metylbenzénsulfónamid, (1 R)-1 -(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyljbutoxy}hexyl)amino]etanol,
-373-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-/V,A/-dimetylbenzénsulfónamid,
3-{4-[(6-{[(2ŕ?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzod ioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-A/-izopropyl benzénsulfónamid,
A/-(terc-butyl-3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid, a (1/?)-1-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(piperidín-1-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etanol, (1 /?)-1 -(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etanol,
3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}-/V-(1-metyl-1-fenyletyl)benzénsulfónamid, /V-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid, {3-{4-[(6-{[(2fi)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl}metánsulfónamid,
5-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}-2-metoxybenzénsulfónamid,
3-{5-[(5-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}pentyl)oxy]pentyl}benzénsulfónamid,
3-{3-[(7-{[(2ŕ?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}heptyl)oxy]propyl}benzénsulfónamid,
3-[6-(4-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}butoxy)hexyljbenzénsulfónamid,
3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]propyl}benzénsulfónamid,
3-{4-[(5-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}pentyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
A/-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2/:?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
A/-benzyl-3-{4-[(6-{[(2f?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
-383-{4-[(6-{[2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
3-{4-[(6-{[(2S)-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid, /V-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)sulfonyl]amino}fenyl)acetamid,
A/-cyklobutyl-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljamino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
A/-cyklohexyl-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid,
3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}-/V-(4-fluórfenyl)benzénsulfónamid,
3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}-A/-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid, (£)-2-(3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)-A/-metyleténsulfónamid, (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)eténsulfónamid,
5-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetylJ-amino}hexyl)oxy]butyl}[1,1 '-bifenylj-3-sulfónamid,
3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}-5-pentylbenzénsulfónamid, zlúčeniny vzorca IV ako je uvedené vyššie, alebo ich optické izoméry, soli alebo chránené deriváty, najmä zlúčeniny vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 3-[4-({6-[(5F?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolÍdín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid,
A/-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid, 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yljhexyl}oxy)butyl]-/V-(4-fluórŕenyl)benzénsulfónamid,
3-[4-({6-[(5F?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid,
-39W-cyklohexyl-3-[4-({6-[(5R)-5-(2I2-dimetyl-4H-1I3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-ylJhexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid,
4- [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid,
2- [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid, (5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-(6-{4-[3-(piperazín-1-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidín-2-ón,
3- [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-A/-(1-metyl-1-fenyletyl)benzénsulfónamid,
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-A/-metylbenzénsulfónamid, (5R)-5-(2,2-dimetyl-4R-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]· butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidín-2-ón,
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexylIoxyJbutylj-A/.R-dimetylbenzénsuIfónamid,
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-izopropylbenzénsulfónamid, /V-(terc-butyl)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid, (5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1>3-benzodioxín-6-yl)-3-(6-{4-[3-(piperidín-1-ylsulfonyl)fenyl] butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidín-2-ón,
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1I3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenylmetánsulfónamid,
3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]pentyl}oxy)pentyl]benzénsulfónamid,
5- [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-2-metoxybenzénsulfónamid,
3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]heptyl}oxy)propyl]benzénsulfónamid,
3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-ýl]butoxyl}hexyľ)benzénsulfónamid,
-404- {3-[4-({6-[(5ŕ?)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}bután-1-sulfónamid,
3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)pentyl]benzénsulfónamid,
3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)hexyl]benzénsulfónamid,
3-[3-({6-[(5R)-5-(2I2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)propyl]benzénsulfónamid,
3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]pentyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid, /V-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid, A/-benzyl-3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dimetyl-4A/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid,
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4A7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-[(etylamino)karbonyl]benzénsulfónamid,
3-[4-({6-[5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid, /V-{4-[({3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dÍmetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}sulfonyl)amino]fenyl}acetamid, /V-cyklobutyl-3-[4-({6-[(5/:?)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid,
3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-A/-[2-(2-hydroxyetoxy)etyľ|benzérisulfónamid, (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dímetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3 yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}-A/-metyleténsulfónamid, (£)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3 yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}eténsulfónamid,
3-[((ferc-butoxykarbonyl){[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}amino)sulfonyl]-5-[4-({6-[(5ŕ?)5- (2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]1 ,ľ-bifenyl,
-41 te/'c-butyl-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-5-pentylfenyl}sulfonyI{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}karbamát,
-{4-[4-({6-[(5ŕ?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yljhexyl}oxy)butyl]fenyl}metánsulfónamid, a
-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4N-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}metánsulfónamid.
Na lepšie pochopenie vynálezu sa na ilustráciu uvádzajú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady syntézy
Vo všetkých príkladoch boli použité nasledovné skratky:
LC: kvapalinová chromatografia
LCMS: kvapalinová chromatografia s hmotnostnou spektrometriou
RT: retenčný čas
THF: tetrahydrofurán
DMF: Ν,Ν-dimetylformamid hod: hodina, hodiny min: minúta, minúty
XRPD: rôntgenová prášková difrakcia
Všetky teploty sú uvedené v °C.
Silikagél znamená silikagél 60, katalógové číslo 7734 firmy Merck.
Flash silikagél znamená silikagél 60, katalógové číslo 9385.
Biotage znamená silikagélové vyvíjacie komory pripravené výrobcom, ktoré obsahujú KP-Sil spúšťaný na flash 12i chromatografickom module.
Bond Elut sú výrobcom balené vyvíjacie komory používané v paralelných čisteniach, v normálnych podmienkach vo vákuu. Sú komerčne dostupné od firmy Varian.
LC bola robená na kolóne Luna C18(2) (5 cm x 2,0 mm vnútorný priemer). Elúcia sa uskutočnila s 0,05 % objemových kyseliny trifluóroctovej vo vode (rozpúšťadlo A) a
0,05 % objemových kyseliny trifluóroctovej v acetonitrile (rozpúšťadlo B) s použitím
-42elučného gradientu 0,00 až 8,00 min 0%B, 8,00 až 8,01 min 95% B, 8,01 až 10,00 min 0%B s rýchlosťou prietoku 1,0 ml/min a s teplotou kolóny 40 °C.
NMR experimenty sa uskutočnili pri 400 M Hz (pokiaľ sa neuvádza inak).
LCMS sa uskutočnila na kolóne Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm vnútorný priemer) a elúcia prebiehala s 0,1 % HCO2H a s 0,01 M octanu amónneho vo vode (rozpúšťadlo A) a s 0,05 % HCO2H 5 % vody v acetonitrile (rozpúšťadlo B) s použitím elučného gradientu 0 až 0,7 min 0 % B, 0,7 až 4,2 min 100 % B, 4,2 až
5,3 min 0 % B, 5,3 až 5,5 min 0 % B a pri rýchlosti prietoku 3 ml/min. Hmotnostné spektrá sa zaznamenávali spektrometrom Fisons VG Platform s použitím elektrosprej pozitívneho a negatívneho módu (ES+ a ES-).
Analýza XRPD uvedená na obrázkoch sa uskutočnila na práškovom difraktometri Phillips X'pert Pro, model PW3040/60, sériové číslo DY 1379. Spôsob prebieha 2 až 45 stupňov 2theta s veľkosťou kroku 0,02 stupňa 2theta a s 2 sekundami času záznamu v každom kroku.
Príklad 1
3-(4-{[6-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) Di(ŕerc-butyl)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxoetylimidodikarbonát
Do miešanej suspenzie 2-bróm-1-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)etanónu (Glaxo, DE 3513885, 1985) (61,8 g) a di-ŕerc-butyliminodikarboxylátu (47,15 g) v acetonitrile (600 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridá céziumkarbonát (70,4 g). Po prudkom miešaní pri 21 °C počas 24 hodín sa zmes zriedila vodou (približne 800 ml) a produkt sa vyextrahoval dietyléterom (1 I, potom 200 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa približne na 400 ml. Filtráciou sa získali biele kryštály, premyli sa dietyléterom a vysušili sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (24,4 g), δ (CDCI3) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) a 1,48 (18H, s).
-43Ďalším skoncentrovaním materských lúhov sa získal ďalší produkt (13,8 g). Tretia várka (7,1 g) sa získala chromatografovaním materských lúhov na silikagéli odparením primeraného eluátu a trituráciou dietyléterom.
ii) terc-Butyl-2-(2,2-dimetyl-4W-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxoetylkarbamát
Do miešaného roztoku di(ŕerc-butyl)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)2-oxoetylimidodikarbonátu (352,55 g) v dichlórmetáne (3,6 litra) sa pri 21 °C pridala kyselina trifluóroctová (92 ml) a reakcia sa miešala 1,5 h. Pridal sa vodný roztok NaOH (1,75 I) a po 10 min sa fázy oddelili. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila sa (MgSO4) a odparila sa na olej. Olej sa skladoval cez noc vo vysokom vákuu a potom sa trituroval zmesou hexánu a éteru (3:1), čím sa získal surový produkt (226,61 g). Produkt sa vyčistil rekryštalizáciou z dietyléteru, čím sa získala požadovaná zlúčenina (122,78 g). Ďalší produkt (61,5 g) sa získal z materských lúhov odparením a chromatograficky na zariadení Biotage s použitím 15%-ného etylacetátu v hexáne. LCMS RT = 3,37 min.
iii) terc-Butyl-(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetylkarbamát
Do 1M roztoku (F?)-tetrahydro-1-metyl-3,3-difenyl-1H,3H-pyrolo[1,2-c][1,2,3]oxazaborolu v toluéne (56 ml) sa pri 0 °C v dusíkovej atmosfére pomaly pridal 2M roztok bóran-dimetylsulfidu v THF (28 ml). Pomaly sa pridal roztok terc-butyl-2-(2,2dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxoetylkarbamátu (108,2 g) v THF (1,3 I), pričom sa teplota udržiavala pod 5 °C, a potom sa počas 50 min pridal 2M roztok bórandimetylsulfidu v THF (252 ml). Po 1 hodine sa počas chladenia pridal 2M HCI (170 ml) a zmes sa rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyla nasýteným roztokom NaHCO3 a roztokom soli a vysušila sa (MgSO4). Roztok sa skoncentroval a produkt sa vyčistil chromatograficky na flash silikagéli (800 g) počas elúcie s hexánom a etylacetátom (4:1, potom 3:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (93,3 g). LCMS RT = 3,31 min.
iv) (5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ón
Do miešaného roztoku hydridu sodného (60%-ná olejová disperzia, ,11,9 g) v DMF (160 ml) sa po kvapkách pridal ŕerc-butyl-(2R)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-44benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetylkarbamát (86,37 g) v DMF (600 ml) počas chladenia tak, aby vnútorná teplota ostala pri 0 °C v dusíkovej atmosfére. Zmes sa miešala 2 hodiny pri 21 °C. Zmes sa opäť ochladila na 0 °C a pridala sa 2M HCl (134 ml). Zmes sa zriedila vodou a produkt sa dvakrát vyextrahoval etylaeetátom. Roztok sa premyl dvakrát roztokom soli, vysušil sa (MgSO4) a odparil sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (63,55 g). LCMS RT = 2,66 min.
v) 6-Brómhexylbut-3-inyl-éter
3-Butín-1-ol (42,4 ml) sa 3 dni prudko miešal s 1,6-dibrómhexánom (260 ml a tetrabutylamónium hydrogensulfát (2,4 g) v 50%-nom vodnom roztoku hydroxidu sodného (200 ml) v dusíkovej atmosfére. Pridala sa voda (približne 700 ml) a organická vrstva sa odseparovala. Vodná vrstva sa dichlórmetánom dvakrát vyextrahovala (2 x 100 ml) a zlúčené organické vrstvy sa premyli vodou, vysušili sa (MgSC>4) a skoncentrovali sa. Zvyšok sa v petroléteri (teplota varu 40 až 60 °C) naniesol do kolóny silikagélu (1,5 kg) a kolóna sa eluovala petroléterom (teplota varu 40 až 60 °C), potom 10%-ným dietyléterom v petroléteri (teplota varu 40 až 60 °C), čím sa získala požadovaná zlúčenina (103,3 g), δ (CDCb) 3,56 (2H, t, J 7 Hz), 3,47 (2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7 Hz), 2,45 (2H, m), 1,99 (1H, t, J 2 Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) a 1,50 až 1,33 (4H, m).
vi) (5R)-3-[6-(But-3-inyloxy)hexylj-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ón
Do miešanej suspenzie hydridu sodného (60%-ná olejová disperzia, 2,33 g) v DMF (50 ml) sa po kvapkách počas miešania v dusíkovej atmosfére pridal (5R)-5(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ón (10 g) v DMF (100 ml), pričom vnútorná teplota sa udržiavala pri 0 °C. Miešanie pokračovalo 1 hodinu pri 0 až 5 °C. Zmes sa opäť ochladila na 0 °C a počas 1 min sa pridal roztok 6brómhexyl- but-3-inyléteru (14,7 g) v DMF (50 ml). Zmes sa potom miešala 2 hodiny pri 20 až 30 °C. Pridala sa 2M HCl (9 ml) a zmes sa rozdelila medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa vyextrahovala ďalším dietyléterom a zlúčené organické vrstvy sa dvakrát premyli roztokom soli. Po vysušení (MgSO4) sa. roztok skoncentroval a naniesol sa do silikagélovej kolóny (600 g) pozostávajúcej
-45z dietyléteru a petroléteru (teplota varu 40 až 60 °C) (1:2). Kolóna sa eluovala touto zmesou, potom (1:1) a dietyléterom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (13,88
g). LCMS RT = 3,45 min.
vii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yljhexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid (5R)-3-[6-(But-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3oxazolidín-2-ón (1,79 g) sa miešal 10 min v dusíkovej atmosfére s 3-jódbenzénsulfónamidom (1,4 g) v zmesi acetonitrilu a trietylamínu (1:1, 42 ml). Pridal sa jodid med’ný (0,083 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (0,192 g) a zmes sa miešala 17 hodín pri 21 °C v dusíkovej atmosfére. Zmes sa odparila dosucha a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (250 g) v 30%-nom etylacetáte a petroléteri (teplota varu 40 až 60 °C), potom v 50%-nom, 75%-nom a napokon v etylacetáte, čím sa získala požadovaná zlúčenina (2,35 g). LCMS RT = 3,44 min.
viii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid (2,35 g) sa miešal 2 hodiny vo vodíkovej atmosfére s oxidom platičitým (0,3 g) v THF (30 ml). Katalyzátor sa odstránil filtráciou s použitím filtra a filtrový koláč sa vylúhoval etylacetátom. Zlúčené filtráty sa nechali prejsť silikagélom (200 g) v etylacetáte a eluát sa odparil, čím sa získala požadovaná zlúčenina (2,32 g). LCMS RT = 3,49 min.
ix) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid (0,43 g) sa miešal v THF (10 ml) a cez zmes sa počas 5 min preháňal silný prúd dusíka. Pridal sa trimetylsilanoát draselný (0,43 g) a zmes sa miešala 2,5 hodiny pri 70 °C v dusíkovej atmosfére. Zmes sa rozdelila medzi dichlórmetán a fosfátmi tlmený roztok, pH 6,4, a vodná vrstva sa vyextrahovala ďalším dichlórmetánom. Zlúčené organické vrstvy sa premyli vodou,
-46vysušili sa (MgSO4) a skoncentrovali sa. Zvyšok sa vyčistil na silikagéli (60 g) a eluoval sa etylacetátom a petroléterom (teplota varu 40 až 60 °C) (1:1), potom etylacetátom, 10%-ným a 20%-ným metanolom v etylacetáte, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,286 g). LCMS RT = 2,56 min.
x) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
3-{4-[(6-{(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid (0,283 g) sa 35 min miešal s kyselinou octovou (8 ml) a vodou (4 ml) pri 70 °C a zmes sa odparila dosucha. Zvyšok sa ešte dvakrát odparil s toluénom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,318 g). LCMS RT = 2,34 min, ES+495 (MH)+.
Príklad 2
4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) 4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,47 min.
ii) 4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,47 min.
iii) 4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,65 min.
-47iv) 4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,38 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 3
2- (4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) 2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,58 min.
ii) 2-[4-({6-[(5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,61 min.
iii) 2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,80 min.
iv) 2-(4-{[6-({(2f?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,43 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 4
3- (4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-metylbenzénsulfónamid acetát
-48i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-A/-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 571 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazoiidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/\/-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 575 (MH)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-/\/-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 549 (MH)+.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-metylbenzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,45 min, ES+ 509 (MH)+.
Príklad 5
2-(HydroxymetyI)-4-{(1R)-1-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol acetát
i) (5R)-5-(2,2-DimetyI-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[6-({4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]but-3-inyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 627 (MH)+.
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidín-2-ón
-49sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 631 (MH)+.
iii) (1 R)-1 -(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etanol sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 605 (MH)+.
iv) 2-(Hydroxymetyl)-4-((1 /?)-1 -hydroxy-2-[(6-{4-[3-(morfolín-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,54 min, ES+ 565 (MH)+.
Príklad 6
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/\/,A/-dimetylbenzénsulfónamid acetát
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-/V,/V-dimetylbenzénsulfónamid
Zo zmesi (5/?)-3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6yl)-1,3-oxazolidín-2-ónu (0,256 g) a 3-bróm-/V,/V-dimetylbenzénsulfónamidu (0,208 g) v pyrolidíne (4 ml) sa odstránil plyn s použitím cyklu vákuum/dusík. Pridal sa jodid meďný (0,005 g) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (0,037 g) a zmes sa miešala 45 min pri 80 °C v dusíkovej atmosfére. Zmes s zriedila s EtOAc a premyla sa vodou. Vodná fáza sa vyextrahovala s EtOAc a zlúčené organické fázy sa premyli roztokom soli, vysušili sa (Na2SO4) a odparili sa dosucha. Zvyšok sa rozpustil v CH2CI2 a naniesol sa do kremíkovej Bond Elut vyvíjacej komory (10 g). Komora sa eluovala s CH2CI2, cyklohexánom/Et2O, Et2O a EtOAc. Odparením éterových frakcií sa získal olej, ktorý sa vyčistil pomocou kremíkového Bond Elut, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,23 g). ES+ 585 (MH)+.
-50ii) 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-A/,A/-dimetylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 587 (MH)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-/V,/\/-dimetylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 563 (MH)+.
iv) 3-(4-{[6-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V,A/-dimetylbenzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,52 min, ES+ 523 (MH)+.
Príklad 7
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-izopropylbenzénsulfónamid acetát
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-/V-izopropylbenzénsuifónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 6 i. ES+ 599 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-izopropylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 603 (MH)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2ft)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-/V-izopropylbenzénsulfónamid
-51 sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 577 (MH)+.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/\/-izopropylbenzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,56 min, ES+ 537 (MH)+.
Príklad 8
A/-(terc-Butyl)-3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) N-(terc-Butyl)-3-[4-({6-[(5ŕ?)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 6 i. ES+613(MH)+.
ii) A/-(terc-Butyl)-3-[4-({6-[(5ŕ?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+617(MH)+.
iii) A/-(ŕerc-Butyl)-3-{4-[(6-{[(2/:?)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 591 (MH)+.
iv) /V-(ŕerc-Butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,63 min, ES+ 551 (MH)+.
-52Príklad 9
2-(Hydroxymetyl)-4-{(1 R)-1 -hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperidín-1 -ylsulfonyl )fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol acetát
i) (5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[6-({4-[3-(piperidín-1 -ylsulfonyl)fenyl]but-3-inyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 6 i. ES+ 625 (MH)+.
ii) (5f?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-(6-{4-[3-(piperidín-1 -ylsulfonyl )fenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 i. ES+ 629 (MH)+.
iii) (1F?)-1-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(piperidín-1-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etanol sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 603 (MH)+.
iv) 2-(Hydroxymetyl)-4-{(1 F?)-1 -hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperidín-1 -ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,72 min, ES+ 563 (MH)+.
Príklad 10
1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}-utyl)fenyl]metánsulfónamid
i) (3-Jódfenyl)metánsulfonát sodný
Roztok 3-jódbenzylbromidu (3 g) a siričitanu sodného (1,26 g) v acetóne (15 ml) a vody (30 ml) sa ohrieval 3 hodiny na 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri
-53zníženom tlaku a zvyšok sa rozmiešal v éteri, čím sa získala požadovaná zlúčenina (3,8 g). LCMS RT = 3,66 min.
ii) (3-Jódfenyl)metánsulfonylchlorid
Miešaná zmes (3-jódfenyl)metánsulfonátu sodného (3,6 g) a fosforylchloridu (10 ml) v sulfoláne (20 ml) a acetonitrile (30 ml) sa ohrievala 2 hodiny na 70 °C. zmes sa vyliala na drvený ľad (200 ml) a vyzrážaný produkt sa vysušil, čím sa získal požadovaný produkt (2,8 g). LCMS RT = 3,47 min.
iii) (3-Jódfenyl)metánsulfónamid
Miešaný roztok (3-jódfenyl)metánsulfonylchloridu (1 g) v THF (20 ml) sa ovplyvňoval 30 min amoniakom 0.880 (25 ml) pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituroval v éteri, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,35 g). LCMS RT = 2,71 min.
iv) {3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl] hexyl}oxy)but-1-inyl]fenyl}metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 571 (MH)+.
v) 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenylmetánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 575 (MH)+.
vi) {3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl}metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 549 (MH)+.
vii) [3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid
-54sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,22 min, ES+ 509 (MH)+.
Príklad 11
3-(5-{[5-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)benzénsulfónamid acetát
i) 5-[(5-Brómpentyl)oxy]pent-1 -ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v. LCMS RT = 3,62 min.
ii) (5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[5-(pent-4-inyloxy)pentyl]-1,3oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vi. LCMS RT = 3,50 min.
iii) 3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl] pentyl}oxy)pent-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,42 min.
iv) 3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl] pentyl}oxy)pentyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,58 min.
v) 3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino} pentyl)oxy]pentyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade ix. LCMS RT = 2,75 min.
-55vi) 3-(5-{[5-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade
x. LCMS RT = 2,46 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 12
3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid acetát
i) 3-[(7-Brómheptyl)oxy]prop-1-ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v. LCMS RT = 3,63 min.
ii) (5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[7-(prop-2-inyloxy)heptyl]-1,3oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vi. LCMS RT = 3,57 min.
iii) 3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]heptyl}oxy)prop-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,51 min.
iv) 3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]heptyl}oxy)propyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,58 min.
v) 3-{3-[(7-{[(2/?)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade ix. LCMS RT = 2,75 min.
- 56 v) 3-(3-({7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade
x. LCMS RT = 2,46 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 13
3-{6-[4-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)butoxy]hexyl} benzénsulfónamid acetát
i) 6-(4-Brómbutoxy)hex-1-ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v. LCMS RT = 3,49 min.
ii) (5ŕ?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[4-(hex-5-inyloxy)butyl]-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vi. LCMS RT = 3,48 min.
iii) 3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]butoxy}hex-1-inyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,42 min.
iv) 3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]butoxy}hexyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,58 min.
v) 3-[6-(4-{[(2/?)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}butoxy)hexyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade ix. LCMS RT = 2,66 min.
-57vi) 3-{6-[4-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)butoxy]hexyljbenzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade
x. LCMS RT = 2,47 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 14
4-[3-(4-{[6-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]bután-1-sulfónamid
i) 4-(3-Jódfenyl)butyl-metánsulfonát
4-(3-Jódfenyl)bután-1-ol (1,7 g) sa miešal 2 hodiny s diizopropylamínom (1,74 ml) a s metánsulfonylchloridom (0,66 ml) v dichlórmetáne (50 ml) pri 21 °C. Roztok sa premýval roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vodou okyslenou niekoľkými kvapkami 2M HCI a vodou, zakaždým sa extrahovalo dichlórmetánom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4) a odparili sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (2,23 g), tlc Rf = 0,28 (1:3 etylacetát v cyklohexáne).
ii) 4-(3-Jódfenyl)bután-1 -sulfónamid
4-(3-Jódfenyl)butyl-metánsulfonát (0,354 g) sa miešal 3 hodiny s jodidom sodným (0,75 g) v acetóne (5 ml) v dusíkovej atmosfére a 30 min pri 35 °C. Zmes sa rozdelila medzi dichlórmetán a vodu. Vodná vrstva sa vyextrahovala s ďalším dichlórmetánom a zlúčené organické vrstvy sa premyli vodou. Po vysušení (MgSO4) sa roztok odparil na olej. Olej sa rozpustil v etanole (10 ml) a vode (5 ml) a zmes sa refluxovala 12 hodín so siričitanom sodným (0,138 g) v parnom kúpeli. Zmes sa ochladila a tuhá látka sa odfiltrovala, premyla sa vodou a vysušila sa. Zvyšok sa 4 hodiny refluxoval fosforoxychloridom (4 ml) v dusíkovej atmosfére a vyfúkal sa dosucha prúdom dusíka. Pridal sa roztok amoniaku 0.880 (5 ml) a zmes sa 2 hodiny refluxovala. Pridal sa ďalší roztok amoniaku (5 ml) a refluxovanie pokračovalo ešte 45 min. Zmes sa ochladila a tuhá látka sa získala filtráciou, premyla sa vodou a vysušila sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,2 g). LCMS RT = 3,15 min.
-58iii) 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)but-1 -inyl]fenyl}bután-1 -sulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,62 min.
iv) 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}bután-1 -sulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,71 min.
v) 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]bután-1-sulfónamid
4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}bután-1 -sulfónamid (0,097 g) sa miešal a refluxoval 2 hodiny s trimetylsilanoátom draselným (0,1 g) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa odparila dosucha a ešte raz sa odparila s metanolom. Zvyšok sa rozmiešal v metanole a naniesol sa do Bond Elut SCX2 vyvíjacej komory (10 g), ktorá sa predtým kondiciovala metanolom. Komora sa nechala stáť 30 min a potom sa eluovala s metanolom, a potom s 1%-ným vodným roztokom amoniaku 0.880 v metanole. Získala sa tým požadovaná zlúčenina (0,064 g). LCMS RT = 2,72 min, ES+ 551 (MH)+.
Príklad 15
3-(5-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)benzénsulfónamid
i) 5-[(6-brómhexyl)oxy]pent-1-ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v. GCMS RT = 5,6 min.
ii) (5R)-5-(2,2-DimetyI-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[6-(pent-4-inyloxy)hexyl]-1,3-oxazolidín-2-ón
-59sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 iv. LCMS RT = 3,65 min.
iii) 3-[5-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)pent-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,76 min.
iv) 3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4A7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)pentyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,57 min.
v) 3-(5-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 14 v. LCMS RT = 2,47 min, ES+ 509 (MH)+.
Príklad 16
3-(6-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)benzénsulfónamid
i) 6-[(6-Brómhexyl)oxy]hex-1-ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v. GCMS RT = 5,99 min.
ii) (5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[6-(hex-5-inyloxy)hexyl]-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade iv. LCMS RT = 3,73 min.
-60iii) 3-[6-({6-[(5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)hex-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,74 min.
iv) 3-[6-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)hexyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,69 min.
v) 3-(6-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 14 v. LCMS RT = 2,57 min, ES+ 523 (MH)+.
Priklad 17
3-(3-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid acetát
i) 3-[(6-Brómhexyl)prop-1-ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v.
δ (CDCb) 4,13 (2H, s), 3,52 (2H, t, J 7 Hz), 3,41 (2H, t, J 7 Hz), 2,42 (1H, t, J 2 Hz), 1,91 až 1,82 (2H, m), 1,66 až 1,58 (2H, m) a 1,51 až 1,35 (4H, m).
ii) (5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yí)-3-[6-(prop-2-inyloxy)hexyl]-1,3oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vi. LCMS RT = 3,45 min.
iii) 3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)prop-1-inyl]benzénsulfónamid
-61 sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,52 min.
iv) 3-[3-({6-[(5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)propyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,48 min.
v) 3-{3-[(6-{[(2F?)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]propyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,81 min.
vi) 3-(3-{[6-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,48 min, ES+ 481 (MS)+.
Príklad 18
3-(4-{[5-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)pentyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) 4-[(5-Brómpentyl)oxy]but-1-ín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 v.
δ (MeOD) 3,43 (2H, t, J 7 Hz), 3,41 až 3,32 (4H, m), 2,32 (2H, dt, J 2, 7 Hz), 2,15 (1H, t, J 2 Hz), 1,81 až 1,73 (2H, m), 1,54 až 1,38 (4H, m).
ii) (5/?)-3-[5-(But-3-inyloxy)pentyl]-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade vi. LCMS RT = 3,87 min.
- 62 iii) 3-[4-({5-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-3-yl]pentyl}oxy)but-1 -inyljbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,47 min.
iv) 3-[4-({5-[(5ŕ?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-3-yl]pentyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,37 min.
v) 3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}pentyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,81 min.
vi) 3-(4-{[5-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)pentyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,41 min, ES+ 481 (MH)+.
Príklad 19
A/-[3-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát,
A/-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1 -inyljbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,72 min.
i) /V-[3-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsuIfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,61 min.
-63ii) A/-[3-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,88 min.
iii) /\/-[3-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,95 min, ES+ 650 (MH)+.
Príklad 20
1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyI]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid
i) (4-Jódfenyl)metánsulfonát sodný sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 10 i. tlc (SiO2, 1:1 EtOAc/cyklohexán/1 % AcOH) Rf = 0,57.
ii) 1 -(4-Jódfenyl)metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 10 iii. LCMS RT = 2,63 min.
iii) 1 -{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)but-1 -inyl]fenyl}metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,43 min.
iv) 1 -{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade viii. LCMS RT = 3,50 min.
-64v) 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 14 v. LCMS RT = 2,35 min, ES+ 509 (MH)+.
Príklad 21
1-[2-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid
i) (2-Jódfenyl)metánsulfonát sodný sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 10 i. tlc (SiO2, 1:1 EtOAc/cyklohexán/1 % AcOH) Rf = 0,63.
ii) 1 -(2-Jódfenyl)metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 10 iii. LCMS RT = 2,44 min.
iii) 1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]fenyl}metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,46 min.
iv) 1 -{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,50 min.
v) 1-[2-(4-{[6-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]metánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade
v. LCMS RT = 2,40 min, ES+ 509 (MH)+.
-65Príklad 22
A/-Benzyl-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) /\/-Benzyl-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 6 i. ES+ 647 (MH)+.
ii) A/-Benzyl-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 651 (MH)+.
iii) /V-Benzyl-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 625 (MH)+.
iv) A/-Benzyl-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyi)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,72 min, ES+ 585 (MH)+.
Príklad 23
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[Etylamino)karbonyl]amino}suifonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]1 -hydroxyetyl}-1 -hydroxy-2-(hydroxymetyl)benzén acetát
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-[(etylamino)karbonyl]benzénsulfónamid
Do miešanej zmesi 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxínľ6-yl)-2oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamidu (0,11 g) a K2CO3 (0,055
-66g) v acetóne (2 ml) sa pridal etylizokyanát (0,015 g). Zmes sa ohrievala 2 hodiny počas refluxu a pridal sa etylizokyanát (0,005 g). Po 0,5 hodine sa reakcia ochladila a zastavila sa vodou (1 ml). Zmes sa rozdelila medzi EtOAc (20 ml) a H2O (20 ml). Vodná fáza sa vyextrahovala s EtOAc (20 ml). Zlúčené EtOAc fázy sa premyli roztokom soli (10 ml), vysušili sa (Na2SO4) a skoncentrovali sa. Zvyšok sa vyčistil pomocou SPE (kremík 5 g) s CH2CI2 (2x15 ml), Et2O (2 x 15 ml) a EtOAc (2x15 ml), odparením EtOAc frakcií sa získala požadovaná zlúčenina (0,067 g). ES+ 632 (MH)+.
ii) 4-{(1ŕ?)-2-[(6-{4-[3-({[Etylamino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyetyl}-1-hydroxy-2-(hydroxymetyl)benzén acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,86 min, ES+ 606 (MH)+.
Príklad 24
3-(4-{[6-({2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) ferc-Butyl-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetylkarbamát
Kryštalizáciou zmesi 3:1 (R:S) príkladu 1 iii (78,94 g) sa získala požadovaná zlúčenina (27,6 g). LCMS RT = 3,31 min.
ii) 5-(2,2-Dimetyl-4B-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 iv. ES+ 250 (MH)+.
iii) 3-[6-(But-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade vi. ES+ 402 (MH)+.
67iv) 3-[4-({6-[5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 557 (MH)+.
v) 3-[4-({6-[5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 561 (MH)+.
vi) 3-{4-[(6-{[2-(2,2-Dimetyl-4W-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 535 (MH)+.
vii) 3-(4-{[6-({2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyI]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,90 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 25
3-(4-{[6-({(2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) 3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsuífónamid
Rozpustením 3-{4-[(6-{[2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamidu (0,403 g) na kolóne HPLC Chiralcel OJ s použitím 40%-ného etanolu/heptánu sa získala požadovaná zlúčenina (0,096).
ii) 3-(4-{[6-({(2S)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
-68sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,44 min, ES+ 495 (MH)+.
Príklad 26
A/-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]acetamid acetát
i) /\/-{4-[({3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]fenyl}sulfonyl)amino]fenyl}acetamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 688 (M-H)'.
ii) A/-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}sulfonyl)amino]fenyl}acetamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 692 (M-H)’.
iii) /V-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)sulfonyl]amino}fenyl)acetamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 668 (MH)+.
iv) /V-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]suifonyl}amino)fenyl]acetamid acetát GW671337A
R5965/48/11 sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,59 min, ES+ 628 (MH)+.
Príklad 27 /V-Cyklobutyl-3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
-69i) A/-Cyklobutyl-3-[4-({(6-[(5F?)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsu!fónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 611 (MH)+.
ii) /\/-Cyklobutyl-3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsuIfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 615 (MH)+.
iii) A/-Cyklobutyl-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 589 (MH)+.
iv) A/-Cyklobutyl-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,72 min, ES+ 549 (MH)+.
Príklad 28 /V-Cyklohexyl-3-(4-{[6-({(2f?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) A/-Cyklohexyl-3-[4-({(6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 639 (MH)+.
ii) /V-Cyklohexyl-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade viii. ES+ 643 (MH)+.
-70iii) A/-Cyklohexyl-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 617 (MH)+.
iv) /\/-Cyklohexyl-3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,85 min, ES+ 577 (MH)+.
Príklad 29
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamíd acetát
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-/V-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 670 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/\/-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 674 (MH)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2ŕ?)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]-amino}hexyl)oxy]butyl}-/V-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 648 (MH)+.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-(2-morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid acetát
-71 sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,22 min, ES+ 608 (MH)+.
Príklad 30
A/-[2-(2-Hydroxyetoxy)etyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-/V-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 6 i. ES+ 645 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 647 (MH)'.
iii) /V-[2-(2-Hydroxyetoxy)etyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 14 v. LCMS RT = 2,62 min, ES+ 583 (MH)+.
Príklad 31 /\/-(4-Fluórfenyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-A/-(4-fluórfenyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 651 (MH)+.
-72 ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-A/-(4-fluórfenyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 655 (MH)+.
i) 3-{4-[(6-{[(2ŕ?)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-A/-(4-fluórfenyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 629 (MH)+.
iv) /V-(4-Fluórfenyl)3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,81 min, ES+ 589 (MH)+.
Príklad 32 /V-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2/?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát
i) A/-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+712 (MH)+.
ii) /V-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 716 (MH)+.
iii) /V-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade ix. ES+ 690 (MH)+.
-73iv) A/-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade
x. LCMS RT = 2,61 min, ES+ 650 (MH)+.
Príklad 33
2-(Hydroxymetyl)-4-{(1 R)-1 -hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol acetát
i) (5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-[6-({4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyl]but-3-inyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 626 (MH)+.
ii) (5R 5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-3-(6-{4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyljbu'; y}hexyl)-1,3-oxazolidín-2-ón sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 630 (MH)+.
iii) (1 R)-1 -(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etanol sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 604 (MH)+.
iv) 2-(Hydroxymetyl)-4-{(1 R)-1 -hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperazín-1 -ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]etyl}fenol acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade
x. LCMS RT = 2,23 min, ES+ 564 (MH)+.
Príklad 34
-743-(4-{[6-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-Λ/-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)benzénsulfónamid acetát
i) 3-[4-({6-[(5f?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1 -i nyl]-/\/-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES- 673 (M-H)'.
ii) 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-/V-(1 -metyl-1 -fenyletyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES- 677 (M-H)'.
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)amino}hexyl)oxy]butyl}-A/(1 -metyl-1 -fenyletyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 653 (MH)+.
iv) 3-(4-{[6-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-/V-(1 -metyl-1 -fenyletyl)benzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,90 min, ES+ 613 (MH)+.
Príklad 35
5-(4-{[6-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)-fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-2-metoxybenzénsulfónamid acetát
i) 5-[4-({6-[(5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-2-metoxybenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. ES+ 587 (MH)+.
-75ϋ) 5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-2-metoxybenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 591 (MH)+.
ii) 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-2-metoxybenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 565 (MH)+.
iv) 5-(4-{[6-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-2-metoxybenzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,41 min, ES+ 525 (MH)+.
Príklad 36 (E)-2-[3-(4-{[6-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]-/\/-metyleténsulfónamid
i) 4-(3-Brómfenyl)but-3-ín-1-ol
Miešaný, chladený roztok 1-bróm-3-jódbenzénu (31 g), 3-butín-olu (7 ml) v acetonitrile (100 ml) a trietylamínu (100 ml) sa 20 min prefukoval prúdom dusíka v dusíkovej atmosfére. Pridal sa dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (500 mg) a jodid med’ný (800 mg). Zmes sa miešala 18 hodín a rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstránilo. Zvyškový olej sa trituroval etylacetátom (200 ml) a prefiltroval sa. Filtrát sa odparil dosucha a zvyšok sa vyčistil chromatograficky na Biotage (90 g) a eluoval sa ľahkým petrolejom 40 až 60 °C a dietyléterom (3:2), čím sa získala požadovaná zlúčenina (21 g). LCMS RT = 3,26 min.
ii) 4-(3-Brómfenyl)bután-1-ol
Roztok 4-(3-brómfenyl)but-3-ín-1-olu (21 g) v etanole (1000 ml) sa hydrogenoval 4 hodiny nad oxidom platičitým (500 mg). Katalyzátor sa odstránil
-76filtráciou a filtrát sa odparil, čím sa získala požadovaná zlúčenina (81 g), tlc (SiO2) dietyléter Rf = 0,38.
iii) 1 -Bróm-3-{4-[(6-brómhexyl)oxy]butyl}benzén
Miešaná zmes 4-(3-brómfenyl)bután-1-olu (18 g) a 1,6 dibrómhexánu (48 ml) v 50%-nom vodnom hydroxide sodnom (500 ml) s tetrabutylamóniumbromidom (1,5 g) sa miešala 2 dni pri 20 °C. Zmes sa vyliala do vody (1000 ml) a vyextrahovala sa do etylacetátu (3 χ 500 ml). Zlúčené extrakty sa premyli vodou (1000 ml) a vysušili sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyškový olej sa vyčistil flash chromatografiou (500 g) s použitím dichlórmetánu ako eluentu, potom ľahkého petroleja (40 až 60 °C) a dietyléteru (9:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (18 g). LCMS RT = 4,34 min.
iv) (5/?)-3-{6-[4-(3-Brómfenyl)butoxy]hexyl}-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)1,3-oxazolidín-2-ón
Do miešaného roztoku 5/?-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ónu (3,0 g) v suchom DMF (35 ml) sa pri 5 °C v dusíkovej atmosfére pridal hydrid sodný (60%-ná disperzia v oleji, 690 mg). Po 20 min sa pridal roztok 1-bróm3-{4-[(6-brómhexyl)oxy]butyl}benzén (5,64 g) v suchom DMF (15 ml). Zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa vyliala do roztoku chloridu amónneho (300 ml) a vyextrahovala sa do etylacetátu (3 x 100 ml). Zlúčené extrakty sa premyli vodou (200 ml), vysušili sa (Na2SO4) a odparili sa. Zvyškový olej sa vyčistil chromatograficky na Biotage (90 g) a eluoval sa dietyléterom a ľahkým petrolejom (teplota varu 40 až 60 °C) (4:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (5,2 g).
LCMS RT = 4,13 min.
v) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-}2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}-A/-metyleténsulfónamid
Miešaná zmes (5R)-3-{6-[4-(3-brómfenyl)butoxy]hexyl}-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3benzodioxín-6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ónu (1,0 g), /V-metyleténsuIfónamidu (WO 95/09166) (462 mg), tri-o-tolylfosfínu (200 mg), paládiumacetátu (165 mg) a trietylamínu (5 ml) v suchom DMF (15 ml) sa ohrievala 18 hodín na 90 °C. Zmes sa ochladila a prefiltrovala. Filtrát sa vylial do vody (200 ml) a vyextrahovala do
-77etylacetátu (3 χ 50 ml). Zlúčené extrakty sa premyli vodou (100 ml) a Na2SC>4 a vo vákuu sa odparili. Zvyškový olej sa vyčistil chromatograficky na Biotage (40 g), eiuoval sa dietyléterom a etylacetátom (9:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (220 mg). LCMS RT = 3,70 min.
vi) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)-/V-metyleténsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,96 min.
vii) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]-A/-metyleténsulfónamid
Roztok (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)-/\/-metyleténsulfónamidu (100 mg) v metanole (15 ml) sa naniesol do Bond Elut SCX2 vyvíjacej komory (10 g), ktorá bola predtým kondiciovaná v metanole. Komora sa eluovala v metanole (2 x 25 ml), potom 15%ným vodným amoniakom a metanolom (2x20 ml). Odparením posledne uvádzaných frakcií sa získala požadovaná zlúčenina (70 mg). LCMS RT = 2,59 min, ES+ 535 (MH)+.
viii) (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyi]oxy}butyl)fenyl]-/V-metyletánsulfónamid s kyselinou (2E)-but-2-éndiovou (1:11
Roztok (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]-/\/-metyleténsulfónamidu (60 mg) a kyseliny fumárovej (6,5 mg) v etanole sa odparil dosucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina (66 mg). LCMS RT = 2,65 min, ES+ 537 (MH)+.
Príklad 37
2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyi)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]etánsulfónamid
i) ŕerc-Butylvinylsulfonylkarbamát
-78Do miešaného, chladeného (ľadovým kúpeľom) roztoku eténsulfónamidu (S. Hirooka, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1431) (3,4 g), 4-(dimetylamino)pyridínu (410 mg) a trietylamínu (7 ml) v dichlórmetáne (40 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridal di-terc-butyldikarbonát (8,62 g). Roztok sa miešal 30 min, premyl sa 2M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), vodou (50 ml) a vysušil sa (Na2SO4), čím sa získala požadovaná zlúčenina (5,0 g), tlc (SiO2, 1:1 dietyléter/cyklohexán), Rf = 0,4.
ii) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}eténsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 36 v. LCMS RT = 3,6 min.
iii) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljamino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)eténsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,87 min.
iv) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]eténsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,55 min.
v) 2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]etánsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 2,73 min, ES+ 523 (MH)+.
Príklad 38
5-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)[1,ľ-bifenyl]-3-sulfónamid acetát
i) terc-Butyl-(3,5-dijódfenyl)sulfonylkarbamát
-79Do miešaného roztoku 3,5 dijódbenzénsulfónamidu (Tsatsas, Chem. Chron. 1974, 3, 143) (1,6 g), 4-(dimetylamino)pyridínu (50 mg) a trietylamínu (0,8 ml) v dichlórmetáne (30 ml) sa pri 5 °C pridal di-ŕerc-butyldikarbonát (1,11 g). Roztok sa miešal 1 hodinu pri izbovej teplote, premyl sa s 1M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a vysušil sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,6 g). LCMS RT = 4,24 min.
ii) terc-Butyl-(3,5-dijódfenyl)sulfonyl{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}karbamát
Do miešaného roztoku ŕerc-butyl-(3,5-dijódfenyl)sulfonylkarbamátu (1,6 g) v DMF (10 ml) sa pri 5 °C v dusíkovej atmosfére pridal hydrid sodný (60%-ná disperzia v oleji, 157 mg). Po 10 min sa pridal 2-(trimetylsilyl)etoxymetylchlorid (0,61 ml). Zmes sa miešala 30 min. Reakčná zmes sa vyliala do vodného chloridu amónneho (100 ml) a vyextrahovala sa do dietyléteru (3 x 40 ml). Organické extrakty sa premyli vodou (30 ml), vysušili sa (Na2SO4) a odparili sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,95 g). LCMS RT = 4,47 min.
iii) terc-Butyl-{3-[4-({6-[(5ŕ?)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-5-jódfenyI}sulfonyl{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}karbamát
Cez roztok (5/?)-3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín6-yl)-1,3-oxazolidín-2-ónu (233 mg) a ŕerc-butyl-(3,5-dijódfenyl)sulfonyl{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}karbamátu (410 mg) v suchom acetonitrile (3 ml) a trietylamíne (3 ml) sa 30 min prefukoval dusík. Pridal sa potom jodid meďný (50 mg) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium (50 mg). Zmes sa miešala 18 hodín pri izbovej teplote a odparila sa dosucha. Zvyškový olej sa vyčistil chromatograficky na Biotage (8 g), eluoval sa dietyléterom a petroléterom (teplota varu 40 až 60 °C). Zodpovedajúce frakcie sa odparili, čím sa získala požadovaná zlúčenina (190 mg). LCMS RT = 4,54 min.
iv) 3-[((terc-Butoxykarbonyl){[2-(trimetylsilyl)etoxy[metyl}amino)sulfonyl]-5-[4-({6[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1 -inyl]-1,1'bifenyl
-80Miešaná zmes ŕerc-butyl-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inylj-5-jódfenyl}sulfonyl{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}karbamátu (190 mg), kyseliny benzénboritej (62 mg) v dimetoxyetáne (4 ml) a 1M uhličitanu sodného (2 ml) s tetrakis(trifenylfosfín)paládiom (25 mg) sa ohrievala 1 hodinu na 80 °C. Zmes sa vyliala do vody (20 ml) a vyextrahovala sa do etylacetátu (3 x 30 ml). Organické extrakty sa vysušili (Na2SO4) a odparili sa. Zvyškový olej sa vyčistil chromatograficky na Biotage (8 g), eluoval sa cyklohexánom a dietyléterom (4:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (140 mg). LCMS RT = 4,54 min.
v) 3-[((ŕerc-Butoxykarbonyl){[2-(trimetylsilyl)etoxy[metyl}amino)sulfonyl]-5-[4-({6[(5ŕ?)-5-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-1, ľbifenyl sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 4,55 min.
vi) 5-{4-[(6-{[(2ŕ?)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljamino}hexyl)oxy]butyl}[1,1 'bifenylj-3-sulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,86 min.
vii) 5-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)[1 ,ľbifenyl]-3-sulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,76 min, ES+ 571 (MH)+.
Príklad 39
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-pentylbenzénsulfónamid acetát
-81 i) ŕerc-Butyl-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-5-pent-1-inylfenyl}sulfonyl{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyljkarbamát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 4,77 min.
ii) terc-Butyl-{3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yí)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-5-pentylfenyl}sulfonyl{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}karbamát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 4,7 min.
iii) 3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-5-pentylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 3,21 min.
iv) 3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-pentylbenzénsulfónamid acetát sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,93 min, ES+ 565 (MH)+.
Príklad 40
3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}aminohexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid
i) 6-(But-3-inyloxy)hexanál
Do zmesi hydrogenuhličitanu sodného (1 g) v DMSO (8 ml) sa pri 150 °C a za prudkého miešania a prefukovania dusíka cez roztok pridal 6-brómhexylbut-3inyléter (DE3513885A1) (525 mg) v DMSO (2 ml). Zmes sa miešala 20 min pri 150 °C a nechala sa ochladiť na izbovú teplotu, zriedila sa dietyléterom a premyla sa vodou. Vodná vrstva sa vyextrahovala dietyléterom a zlúčené éterové vrstvy sa
-82premyli zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom soli, vysušili sa (MgSO4) a odparili sa dosucha, čím sa získala požadovaná zlúčenina (325 mg): IR 1726 cm'1 MS (TSP+) m/z 186 (M+MH4)+.
ii) (1R)-2-{[6-(But-3-inyloxy)hexyl][(1S)-2-hydroxy-1-fenyletyl]amino}-1-(2,2-dimetyl4H-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol
Zmes 6-(but-3-inyloxy)hexanálu (434 mg) a (1R)-1-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-{[(1S)-2-hydroxy-1-fenyletyl]amino}etanolu (710 mg) (WO/196278) v chloroforme (10 ml) sa ovplyvňovala pri 20 °C triacetoxybórhydridom sodným (866 mg) a v dusíkovej atmosfére sa miešala 2 dni. Zmes sa zriedila etylacetátom a vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelila a premyla sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soli, vysušila sa a vyčistila sa v kremíkovej Bond Elut vyvíjacej komore (10 g), eluovala sa dichlórmetánom, dietyléterom a nakoniec etylacetátom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (810 mg). LCMS RT = 2,69 min, ES+ m/z 496 (M+H)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl][(1 S)-2hydroxy-1-fenyletyl]amino}hexyl)oxy]but-1-inyl}benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 2,85 min.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}aminohexyljoxy}butyl)benzénsulfónamid
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl][(1S)-2hydroxy-1-fenyletyl]amino}hexyl)oxy]but-1-inyl}benzénsulfónamid (104 mg) sa počas 4 hodín hydrogenoval v etanole (50 ml) nad Pearlmanovým katalyzátorom (60 mg), potom nad 10%-ným Pd/C (100 mg) počas 4 dní. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a premyl sa etanolom. Filtrát sa skoncentroval a potom sa naniesol do SCX2 vyvíjacej komory, eluoval sa metanolom, potom 0,67 M amoniakom v metanole. Amoniakové frakcie sa skoncentrovali a vyčistili chromatograficky na Biotage (4 g vyvíjacia komora), eluovali sa dichlórmetánom, metánom 2M amoniakom v metanole (50:8:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (11 mg).
-83 LCMS RT = 2,34 min, ES+ 495 (M+H)+.
Príklad 41
3-Fluór-5-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid
i) 3-Fluór-5-jódbenzénsuifónamid
Do miešanej zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) a vody (4 ml) sa pridal 3-fluór-5-jódanilín (3,06 g) (WO 9623783). Pridala sa ľadová kyselina octová (8 ml) a reakčná zmes sa ochladila na -5 °C. Po kvapkách sa pridal roztok dusitanu sodného (0,99 g) vo vode (8 ml), pričom sa teplota udržiavala medzi -5 °C a -2 °C. Po ukončení pridávania sa reakcia miešala 10 min. Medzitým sa ľadová kyselina octová (20 ml) počas 0,25 hodiny nasýtila plynným oxidom siričitým a pridal chlorid meďný (0,353 g). Cez roztok sa potom prefukoval ďalší oxid siričitý, až kým sa nezískala jemná suspenzia. Zmes sa ochladila na 5 °C a potom sa po častiach ovplyvňovala dopredu pripravenou diazóniovou soľou. Po miešaní 1 hodinu pri izbovej teplote sa pridal ľad (50 g). Zmes sa vyextrahovala éterom (100 ml) a organické fázy sa premyli roztokom NaHCO3 (2 x 100 ml, potom vodou (100 ml), vysušili sa (MgSCU) a skoncentrovali sa. Zvyšok sa rozpustil v THF (30 ml) pri 0 °C a pridal sa vodný amoniak (0,880; 5 ml). Po miešaní pri izbovej teplote sa zmes rozdelila medzi EtOAc (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa premyla roztokom soli (50 ml), vysušila sa (MgSO4) a skoncentrovala sa. Zvyšok sa vyčistil chromatograficky s použitím cyklohexánu a EtOAc (5:1, potom 3:1). Odparením frakcií a rozmiešaním zvyšku cyklohexánom sa získala požadovaná zlúčenina (0,886 g). ES- 299 (M-H)'.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-5-fluórbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade vii. ES+ 575 (MH)+.
-84sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 553 (MH)+.
v) 3-Fluór-5-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 36 vii. LCMS RT = 2,50 min, ES+ 513 (MH)+.
Príklad 42
5-(4-{[6-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl )-3-trifluórmetylbenzénsulfónamid
i) 3-Bróm-5-trifluórmetylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 41i. ES- 302,304 (M-H).
ii) 3-[4-({6-[(5ft)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-5-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 6 i. ES+ 625 (MH)+.
iii) 3-[4-({6-[(5F?)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-5-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. ES+ 629 (MH)+.
iv) 3-{4-[(6-{[(2/?)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-5-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 603 (MH)+.
v) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid
-85iv) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-5-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. ES+ 603 (MH)+.
v) 3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-(trifluórmetyl)benzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 36 vii. LCMS RT = 2,57 min, ES+ 563 (MH)+.
Príklad 43
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydrometoxy)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-metylbenzénsulfónamid acetát
i) 3-Bróm-5-metylbenzénsulfónamid sa pripravil z 3-bróm-5-metylanilínu (EP 303387A1) s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 41 i. LCMS RT = 2,80 min.
ii) 3-[4-({6-[(5/?)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]-5-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,54 min.
iii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-5-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,60 min.
iv) 3-{4-[(6-{[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-5-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade ix. LCMS RT = 2,73 min.
-86v) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydrometoxy)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-metylbenzénsulfónamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,43 min, ES+ 509 (MH+).
Príklad 44 /V-{[3-(4-{[6-({(2ŕ?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycín acetát
i) Λ/2-[(3-Jódfenyl)sulfonyl]glycínamid (3-Jódfenyl)sulfonylchlorid (0,303 g) sa miešal 24 hodín s glycínamid hydrochloridom (0,122 g) a s diizopropyletylamínom (0,3 ml) v DMF (4 ml) pri 21 °C. Zmes sa odparila dosucha a naniesla sa do Bond Elut vyvíjacej komory (10 g). Komora sa eluovala s CH2CI2, Et2O a EtOAc, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,146 g). LCMS RT = 2,36 min, ES+ 341 (MH)+.
ii) A/2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]fenyl}sulfonyl)glycínamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 vii. LCMS RT = 3,26 min, ES+ 614 (MH)+.
iii) /V2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidín3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}sulfonyl)glycínamid sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 viii. LCMS RT = 3,23 min, ES+ 618 (MH)+.
iv) A/-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)sulfonyl]glycín sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 ix. LCMS RT = 2,70 min, ES+ 593 (MH)+.
v) A/-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycín acetát
-87sa pripravil s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom opísaným v príklade 1 x. LCMS RT = 2,38 min, ES+ 553 (MH)+.
Príklad 45
3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid
i) 6-Brómhexyl-but-3-inyléter
Zmes 50%-ného (hmotnosť/objem) vodného hydroxidu sodného (2500 ml),
1,6-dibrómhexánu (2610 g) a tetrabutylamóniumbromidu (25 g) sa počas miešania ohrievala na 50 °C. Do reakčnej zmesi sa potom pridal but-3-ín-1-ol (500 g) takou rýchlosťou, aby teplota obsahu neprekročila 65 °C. Reakcia sa nechala stáť cez noc pri 50 °C, potom sa ochladila na izbovú teplotu. Do vychladenej zmesi sa pridal ŕe/'C-butylmetyléter (2500 ml) a roztok soli (2000 ml) a vrstvy sa nechali oddeliť. Éterová vrstva sa premyla vodou (2 x 2000 ml), roztokom soli (1 x 2000 ml), potom sa vysušila nad bezvodým MgSO4. Roztok sa pri zníženom tlaku prefiltroval a skoncentroval, čím sa získal surový produkt vo forme kvapaliny. Kvapalina sa ďalej čistila frakčnou destiláciou s použitím 60 cm vákuovej kolóny Vigreux pri tlaku približne 0,05 kPa (0,5 mbarov). Produkt sa získal do frakcie, ktorá mala teplotu varu 92 až 98 °C, čím sa získala požadovaná zlúčenina (518 g).
LC RT = 6,16, δ (CDCI3) 3,55 (2H, t, J 6,9 Hz), 3,46 (2H, t, J 6,9 Hz), 3,41 (2H, t, J 6,9 Hz), 2,46 (2H, dt, J 2,5, 6,9 Hz), 1,98 (1H, t, J 2,5 Hz), 1,86 (2H, m), 1,59 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,38 (2H, m).
ii) 3-{4-[(6-brómhexyl)oxy]but-1 -inyljbenzénsulfónamid
Zmes 3-bróm-benzénsulfónamidu (625 g), 6-brómhexylbut-3-inyléteru (850,1 g), bis(trifenylfosfín)paládiumchloridu (62,5 g), trifenylfosfínu (18,1 g) a trietylamínu (536,3 g) v tetrahydrofuráne (6250 ml) sa miešala 20 min v dusíkovej atmosfére. Pridal sa jodid meďný (12,5 g), čím vznikla tmavočervená/hnedá zmes, ktorá sa 23 hodín ohrievala na 50 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a prefiltrovala sa cez krátku kremíkovú podložku (1000 g). Podložka sa premyla ďalším tetrahydrofuránom (15,6 I) a výsledná zmes sa skoncentrovala pri zníženom
-88tlaku, čím sa získal surový produkt (1382 g) vo forme viskózneho oleja. Olej sa vyčistil chromatograficky (7 kg kremíka) a eluoval sa petroléterom a etylacetátom 5:1, potom petroléterom a etylacetátom 2:1, čím sa získala požadovaná zlúčenina (932,9 g) vo forme oleja.
LC RT = 5,69 min, δ (DMSO-de) 7,79 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,56 (2H, m), 7,42 (2H, m), 7,42 (2H, m), 3,55 (2H, t, J 6,6 Hz), 3,49 (2H, t, J 6,6 Hz), 3,42 (2H, t, J 6,6 Hz), 2,68 (2H, t, J 6,6 Hz), 1,76 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,35 (4H, m).
O 3-{4-[(6-Brómhexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid
3-{4-[(6-Brómhexyl)oxy]but-1-inyl}benzénsulfónamid (627 g) v IMS (1900 ml) sa miešal 2 hodiny pri izbovej teplote s aktívnym uhlím (314 g) a potom sa prefiltroval cez krátky podložku celitu. Filter sa premyl s IMS (4300 ml) a filtrát sa preniesol do hydrogenačnej nádoby. Pridala sa 5%-ná platina na aktívnom uhlí (520,1 g, ~ 50 % vody) a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri 20 °C vo vodíkovej atmosfére (0,02 MPa (0,2 barov)). Zmes sa potom prefiltrovala cez krátku podložku celitu a skoncentrovala sa pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (499 g) vo forme tuhej látky. LC RT = 5,66, δ (DMSO-de) 7,65 (1H, s), 7,64 (1H, d, J 9,2 Hz), 7,47 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,31 (2H, s), 3,50 (2H, t, J 6,9 Hz), 3,34 (4H, m), 2,66 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,78 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,49 (4H, m), 1,37 (2H, m), 1,30 (2H, m).
iv) (1R) 2-Bróm-1-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol
Roztok R-difenylprolinolu (75 mg) v THF (2 ml) sa počas 20 min ovplyvňoval bóranom-THF (1M, 20,5 ml) pri izbovej teplote a v dusíkovej atmosfére. Po ukončení pridávania sa teplota roztoku držala medzi 30 a 35 °C 1 hodinu a roztok sa potom ochladil na ľade a počas 1,5 hodiny sa pridal 2-bróm-1-(2,2-dimetyl-4H1,3-benzodioxín-6-yl)etanón (DE 3513885) (3,9 g) v THF (10 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 5 °C. Zmes sa miešala ešte 0,5 hodiny v dusíkovej atmosfére a pridal sa metanol (4 ml) pri 0 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa vyčistil chromatograficky na flash silikagéli eluovaním s etylacetátom a cyklohexánom (1:4), čím sa získala požadovaná zlúčenina (3,31 g), δ (CDCI3) 7,15
-89(1Η, dd, J 8, 2 Hz), 7,03 (1H, br, s), 6,82 (1H, d, J 8 Hz), 4,85 (3H, s, m), 3,61 (1H, dd, J 10, 4 Hz), 3,50 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 1,54 (6H, s).
v) {[(1 R)-2-Bróm-1 -(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etyl]oxy}(trietyl)silán
Do miešanej zmesi (1F?)-2-bróm-1-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanolu (350 g) a imidazolu (108,5 g) v DMF (875 ml) pri 5 °C sa po kvapkách pridal trietylsilylchlorid (205 g). Po ukončení pridávania sa zmes ohriala na 15 °C a miešala sa 1 hodinu pri tejto teplote. Potom sa do zmesi pridal /V-hexán (3500 ml) a zmes sa premyla vodou (3 x 1750 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4, prefiltrovala a skoncentrovala sa pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (488,6 g) vo forme oleja, LC RT = 7,97 min, δ (DMSO-de) 7,18 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,10 (1H, s), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,83 (1H, m), 4,78 (2H, d, J 6,9 Hz), 3,55 (2H, m), 1,45 (6H, s), 0,84 (9H, t, J 8,1 Hz), 0,51 (6H, m).
vi) A/-Benzyl-/V-{(2R)-2-(2,2-dimetyl-4F/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-[(trietylsilyl)oxy]etyl}amín
Zmes {[(1 R)-2-bróm-1 -(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)etyl]oxy}(trietyl)silánu (130 g) a benzylaminu (177 ml) v 1,4-dioxáne (650 ml) sa cez noc počas miešania ohrievala na 105 °C. Zmes sa potom ochladila na izbovú teplotu a pridala sa voda (150 ml) a dietyléter (1200 ml). Vrstvy sa odseparovali a éterová vrstva sa premyla nasýteným roztokom chloridu amónneho (3 x 600 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (200 ml) a potom roztokom soli (200 ml). Roztok sa vysušil nad bezvodým Na2SO4, prefiltroval a skoncentroval sa pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (129,9 g) vo forme oleja. LC RT = 5,20 min, δ (CDCI3) 7,22 (5H, m), 7,02 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,86 (1H, s), 6,68 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,75 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,73 (2H, s), 2,70 (2H, m), 1,46 (6H, s), 0,79 (9H, m), 0,44 (6H, m).
vii) (1 F?)-2-(Benzylamino)-1 -(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol
Do miešaného roztoku A/-benzyl-/V-{(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín6-yl)-2-[(trietylsilyl)oxy]etyl}amínu (129,9 g) v THF (900 ml) pri 5 °C sa po kvapkách pridal tetrabutylamóniumchlorid (395 ml, 1M v THF). Po ukončení pridávania sa
-90reakčná zmes udržiavala pri tejto teplote 15 min a potom sa pridala voda (600 ml). Výsledná kaša sa zriedila dietyléterom (500 ml) a prefiltrovala sa. Filtrát sa premyl vodou (2 x 500 ml) a roztokom soli (500 ml) a vysušil sa nad bezvodým Na2SO4. Výsledná zmes sa prefiltrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala tuhá látka, ktorá sa rozmiešala diizopropyléterom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (70 g) vo forme tuhej látky, LC RT = 3,34 min, δ (CDCI3) 7,32 (5H, m), 7,09 (1H, d, J 8 Hz), 6,98 (1H, s), 6,77 (1H, d J 8 Hz), 4,82 (2H, s), 4,63 (1H, m), 3,83 (2H, d, J 4 Hz), 2,80 (2H, m), 1,52 (6H, s).
viii) 3-{4-[(6-{Benzyl[(2/?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljamino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamid
Miešaná zmes 3-{4-[(6-brómhexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamidu (11,1 g), (1/?)-2-(benzylamino)-1-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanolu (9 g) a diizopropyletylamínu (8,9 ml) v acetonitrile (28 ml) sa ohrievala 18 hodín pri spätnom toku. Výsledná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila sa dietyléterom (250 ml) a premyla sa vodou (2 x 100 ml) a roztokom soli (100 ml) a vysušila sa nad bezvodým Na2SO4. Suspenzia sa prefiltrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (20 g) vo forme oleja. LC RT = 4,68 min, δ (CDCI3) 7,70 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,29 (5H, m), 7,02 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,73 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,79 (2H, s), 4,53 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,40 (5H, m), 2,69 (2H, t, J 7,2 Hz), 2,54 (2H, m), 2,43 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,51 (10H, m), 1,25 (4H, m).
ix) 3-(4-{[6-(Benzyl{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid
Do miešaného roztoku 3-{4-[(6-{benzyl[(2R)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzénsulfónamidu (20 g) v etanole (100 ml) pri 0 °C sa po kvapkách pridala kyselina chlorovodíková (80 ml, 1M). Po ukončení pridávania sa zmes miešala 1 hodinu pri 5 °C, potom sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Časť (50 ml) etanolu sa odstránila pri zníženom tlaku a zostávajúca zmes sa zriedila etylacetátom (250 ml). Zmes sa potom premyla vodou (100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a roztokom soli
-91 (100 ml) a vysušila sa nad bezvodým Na2SO4. Suspenzia sa prefiltrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (16 g) vo forme oleja. LC RT = 4,02 min, δ (DMSO-d6) 9,15 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,64 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,45 (2H, m), 7,27 (8H, m), 6,94 (1H, dd, J 8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,92 (1H, t, J 5,7 Hz), 4,67 (1H, s), 4,56 (1H, m), 4,45 (2H, d, J 5,7 Hz), 3,61 (2H, m), 3,34 (2H, t, J 6,3 Hz), 3,28 (2H, t, J 6,2 Hz), 2,66 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,39 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,39 (4H, m), 1,16 (4H, m).
x) 3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid
Do roztoku 3-(4-{[6-(benzyl{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamidu (16 g) v IMS sa pridalo 5%-né Pd/C (8 g, 50 % za mokra) a zmes sa miešala 6 hodín vo vodíkovej atmosfére. Výsledná suspenzia sa prefiltrovala cez vrstvu celitu, ktorá sa potom premyla s IMS (160 ml). Zlúčené premyté suspenzie sa skoncentrovali pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (12,8 g) vo forme oleja, LC RT = 3,51 min, δ (CD3OD) 7,64 (1H, s), 7,61 (1H, n), 7,33 (2H, m), 7,20 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J 2,2, 8,2 Hz), 6,65 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,61 (1H, m), 4,54 (2H, s), 3,33 (4H, m), 2,72 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,57 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,46 (6H, m), 1,27 (4H, m).
Príklad 46
Pripravili sa soli zlúčeniny z príkladu 45, ktoré sú opísané nižšie.
i) Cinamát
Do roztoku 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamidu (1,0 g) v metanole (5 ml) sa pri izbovej teplote pridala kyselina škoricová (0,3 g). Roztok sa miešal 5 min, skoncentroval sa pri zníženom tlaku, čím sa získala bledožltá guma. Pridala sa voda (10 ml) a výsledná suspenzia sa miešala 24 hodín pri izbovej teplote. Suspenzia sa potom prefiltrovala, čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej tuhej látky (0,72 g), ktorá sa vykryštalizovala z etanolu (5 ml), čím sa získala biela tuhá látka (0,54 g), teplota topenia 127 až 128 °C, δ (CD3OD) 7,73 (1H, s),7,71 (1H, d, J 7,5 Hz),
-92 7,50 (2Η, d, J 7 Hz), 7,41 (3H, m), 7,32 (4H, m), 7,16 (1H, dd, J 2,2, 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,49 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,88 (1H, dd, J 3,8, 9,5 Hz), 4,65 (2H, s),
3,40 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,69 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,68 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,39 (4H, m).
ii) 1-Hydroxynaftoát
Pripravil sa s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom uvedeným vyššie, izoláciou z metanolu/vody sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 60 až 69 °C, δ (CD3OD) 8,28 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J
8,8 Hz), 7,72 (3H, m), 7,48 (1H, m), 7,39 (4H, m), 7,19 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,88 (1H, m), 4,65 (2H, s), 3,35 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,66 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,65 (4H, m), 1,51 (4H, m), 1,34 (4H, m).
iii) 4-Fenylbenzoát
Pripravil sa s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom uvedeným vyššie, izoláciou z metanolu/vody sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 134 až 136 °C, δ (CD3OD), 8,01 (2H, d, J 8,1 Hz), 7,73 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 6,9 Hz), 7,62 (4H, m), 7,43 (4H, m), 7,34 (2H, m), 7,16 (1H, dd, J 2,6,
8.1 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,1 Hz), 4,86 (1H, m), 4,64 (2H, s), 3,42 (4H, m), 3,08 (2H, m), 2,98 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,71 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,70 (4H, m), 1,57 (4H, m), 1,40 (4H, m).
iv) Trifenylacetát
Pripravil sa s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom uvedeným vyššie, izoláciou z metanolu/vody sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 99 až 102 °C, δ (CD3OD), 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 6,2 Hz), 7,42 (2H, m), 7,32 (1H, s), 7,27 (6H, m), 7,19 (6H, m), 7,13 (4H, m), 6,77 (1H, d, J
8.2 Hz), 4,85 (1H, dd, J 4,4, 9,4 Hz), 4,65 (2H, s), 3,42 (4H, m), 3,04 (2H, m), 2,94 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,70 (4H, m), 1,57 (4H, m), 1,40 (4H, m).
v) 4-Metylcinamát
-93Pripravil sa s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom uvedeným vyššie, izoláciou z metanolu/vody sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 110 až 113 °C, δ (CD3OD), 7,73 (1H, s), 7,71 (1H, d, J 7,5 Hz),
7.39 (6H, m), 7,16 (3H, m), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,45 (1H, d, J 15,7 Hz), 4,88 (1H, dd, J 3,8, 10,0 Hz), 4,65 (2H, s), 3,40 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,68 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,31 (3H, s), 1,68 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,39 (4H, m).
vi) 4-Metoxycinamát
Pripravil sa s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom uvedeným vyššie, izoláciou z metanolu/vody sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 115 až 118 °C, δ (CD3OD), 7,73 (1H, s), 7,71 (1H, d, J 6,9 Hz),
7.40 (5H, m), 7,35 (1H, s), 7,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,89 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J8,8 Hz), 6,37 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,88 (1H, dd, J 3,2, 10,0 Hz), 4,65 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,40 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,68 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,68 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,39 (4H, m).
vii) 3-(2-Naftalenyl)-2-propanoát
Pripravil sa s použitím spôsobov, ktoré sú podobné spôsobom uvedeným vyššie, izoláciou z metanolu/vody sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky, teplota topenia 139 až 144 °C, δ (CD3OD), 7,91 (1H, s), 7,83 (3H, m), 7,72 (3H, m), 7,59 (1H, d, J 15,7 Hz), 7,47 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 2,5, 8,1 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,62 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,85 (1H, m), 4,65 (2H, s), 3,40 (4H, m), 3,08 (2H, m), 2,98 (2H, m), 2,70 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,69 (4H, m), 1,56 (4H, m), 1,39 (4H, m).
Príklad 47
3-(3-{[7-({(2F?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid
i) 7-Brómheptyl-prop-2-inyléter
Do miešaného roztoku propargylalkoholu (70 g), tetrabutylamóniumchloridu (3,5 g) a 1,7-dibrómheptánu (322 g) sa pridal 25%-ný (hmotnosť/objem) vodného
-94NaOH (700 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 30 °C. Reakčná zmes sa ohrievala 5 hodín na 60 °C, potom sa ochladila na izbovú teplotu a cez noc sa miešala. Pridal sa dietyléter (350 ml) a voda (280 ml), zmes sa zamiešala a nechala sa usadiť. Vodná vrstva sa vyextrahovala dietyléterom (210 ml), organické vrstvy sa zlúčili a vysušili sa (MgSO4). Roztok sa skoncentroval, čím sa získalo 280 g surového materiálu. 140 g surového materiálu sa vyčistilo chromatograficky na Biotage (800 g), eluovalo sa petroléterom, potom petroléterom a etylacetátom (100:1, potom 100:1,5), čím sa získala požadovaná zlúčenina (49,6 g).
NMR - 300 M Hz - δ (CDCI3) - 4,05 (2H, d, J 2 Hz), 3,45 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,35 (2H, t, J 7 Hz), 2,35 (1H, s), 1,8 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (4H m).
ii) 3-{3-[(7-Brómheptyl)oxy]prop-1 -inyljbenzénsulfónamid
Do miešaného roztoku 3-brómbenzénsulfónamidu (43,5 g), PdCl2(PPh3)2 (6,48 g), PPh3 (1,45 g), Cul (1,4 g) a Et3N (52 ml) v THF (250 ml) sa pri 55 ± 5 °C a v dusíkovej atmosfére počas približne 8 hodín po kvapkách pridal 7-brómheptylprop-2-inyléter (55,1 g) v THF (250 ml) a zmes sa ohrievala ďalších približne 15 hod. Reakcia sa ochladila, prefiltrovala cez celit a tuhá látka sa premyla s THF. Roztok sa skoncentroval a produkt sa vyčistil chromatograficky na flash silikagéli (600 g), eluoval sa petroléterom a etylacetátom (v pomere postupne od 19:1 do 7:3), čím sa získala požadovaná zlúčenina (33 g) - LC RT = 5,85 min.
NMR - 300 M Hz - δ (CDCI3) - 7,95 (1H, t, J 1,5 Hz), 7,78 (1H, dt, J 8,2 Hz), 7,55 (1 H, dt, J 7,75, 2 Hz), 7,40 (1 H, t, J 8 Hz), 5,0 (2H, br s), 4,3 (2H, s), 3,4 (2H, t, J 6,5 Hz),3,35 (2H, t, J 7,24 Hz), 1,75 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,3 (4H, m).
iii) 3-{3-[(7-Brómheptyl)oxy]propyl}benzénsulfónamid
3-{3-[(7-Brómheptyl)oxy]prop-1-inyljbenzénsulfónamid (29,4 g) sa rozpustil v Industrial Methylated Spirits (IMS) (300 ml). Pridalo sa aktívne uhlie Nuchar (15 g, 50% hmotnostných) a suspenzia sa miešala približne 1,5 hodiny pri izbovej teplote. Po odfiltrovaní aktívneho uhlia a premytí filtrátu s IMS (60 ml) sa potom roztok ovplyvnil v dvoch samostatných častiach: do každej z nich sa pridalo 5% Pd/C katalyzátora (11,25 g, 50% za mokra, zmesi sa hydrogenovali pri atmosférickom tlaku a teplote približne 1 až 2 hod, katalyzátor sa odfiltroval, prepláchol sa s IMS
-95(približne 10 ml) a filtrát sa skoncentroval, čím sa získal surový produkt vo forme tuhej látky, ktorý sa vykryštalizoval z diizopropyléteru (100 ml), čím sa získala požadovaná zlúčenina vo forme tuhej látky (15,1 g) - LC RT = 5,91 min.
NMR - 300 M Hz - δ (CDCI3) - 7,75 (2H, m), 7,45 (2H, m), 4,9 (2H, br s), 3,42 (6H, m), 2,8 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,9 (4H, m), 1,65 až 1,55 (4H, m), 1,5 až 1,3 (4H, m).
iv) 3-{3-[(7-{Benzyl[(2F?)-2-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzénsulfónamid
Zmes (1 ŕ?)-2-(benzylamino)-1 -(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanolu (55,8 g), 3-{3-[(7-brómheptyl)oxy]propyl}benzénsulfónamidu (63,65 g), N,N-ďúzopropyletylamínu (55 ml) a acetonitrilu (200 ml) sa približne 21 hodín miešala a ohrievala v dusíkovej atmosfére pri spätnom toku. Zmes sa ochladila na izbovú teplotu a pridal sa dietyléter (1000 ml) a voda (500 ml) a zmes sa zamiešala. Organická fáza sa premyla vodou (500 ml), nasýteným roztokom soli (500 ml) a vysušila sa (Na2SO4). Roztok sa skoncentroval a produkt s vyčistil chromatograficky na flash silikagéli (1000 g), eluoval sa petroléterom a etylacetátom (ich pomer sa postupne menil zo 4:1 na 1:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (97,7 g).
LC RT = 1,54 min, δ (DMSO-d6) - 7,75 (2H, m), 7,45 (1H, t, J 8 Hz), 7,4 (1H, m),
7,35 (2H, s), 7,25 (5H, m), 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,0 (1H, s), 6,7 (1H, d, J 8,5 Hz),
4,9 (1H, br s), 4,78 (2H, s), 4,6 (1H, m), 3,65 (1H, d, J 13,8 Hz), 3,55 (1H, d, J 13,8 Hz), 3,4 (1H, br s), 3,3 (4H, m), 2,7 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,4 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,45 (8H, m), 1,35 (2H, m), 1,25 (2H, m), 1,15 (4H, m).
v) 3-(3-{[7-(Benzyl{(2ŕ?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid
Do miešaného, ľadom chladeného roztoku 3-{3-[(7-{benzyl[(2F?)-2-(2,2dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzénsulfónamidu (97,2 g) v IMS (417 ml) sa postupne pridala vodná 1M kyselina chlorovodíková (417 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 15 °C. Zmes sa potom miešala približne 5 hodín pri izbovej teplote. Do zmesi sa potom pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (417 ml) a etylacetát (1000 ml). Organická vrstva sa odseparovala, premyla sa vodou (400 ml), roztokom soli (400 ml) a
-96nakoniec sa vysušila (Na2SO4). Skoncentrovaním vo vákuu sa získala požadovaná zlúčenina (87,9 g).
LC RT = 4,01 min, δ (CDCI3) - 7,75 (1 H, br s), 7,70 (1 H, m), 7,4 až 7,25 (8H, m), 7,0 (1H, d, J 8 Hz), 6,95 (1H, s), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 4,7 (2H, s), 4,55 (1H, m), 3,9 (1H, d, J 13 Hz), 3,55 (1 H, d, J 13 Hz), 3,4 (4H, m), 2,75 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,65 (1H, m), 2,55 (2H, d, J 7 Hz), 2,45 (1H, m), 1,87 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,3 (6H, m).
vi) 3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid
3-(3-{[7-Benzyi{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid (87,2 g) v metanole (800 ml) sa hydrogenoval nad 5%-ným Pd/C katalyzátorom (28 g, 50 % za mokra) pri atmosférickom tlaku a izbovej teplote. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez podložku Hyflo a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získala požadovaná zlúčenina (64,4 g).
LC RT = 3,46 min, δ (DMSO-d6) - 7,65 (2H, m), 7,45 (2H, m), 7,25 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 6,67 (1H, d, J 8 Hz), 5,0 (2H, br m), 4,45 (3H, m), 3,35 (4H, m), 3,15 (2H, m), 2,7 (2H, m), 2,55 až 2,45 (4H, m), 1,8 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,35 (2H, m),
1,25 (6H, m).
Príklad 48
i) 3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid (E)-3-(naftalén-2-yl)-2-propenoát
3-(3-{[7-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyi)benzénsulfónamid (1 g) sa pri izbovej teplote počas miešania rozmiešal v etanole (6 ml) a pridala sa kyselina (£)-3-(naftalén-2-yl)-2-propénová (0,39 g). Zmes sa ohrievala približne na 60 °C, kým nevznikol roztok. Roztok sa ochladil na izbovú teplotu a pridali sa zárodočné kryštály požadovanej zlúčeniny. Zmes sa nechala stáť 65 hod, produkt sa prefiltroval, premyl sa etanolom (1 ml) a vysušil sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (1,05 g). Teplota topenia = 135 až 146 ’C.
-97δ (MeOH-d4) 7,95 (1 Η, s), 7,87 (3Η, m), 7,75 (3H, m), 7,60 (1H, d, J 16 Hz), 7,45 (5H, m), 7,40 (1H, m), 6,8 (1H, d, J 8 Hz), 6,65 (1H, d, J 16 Hz), 4,9 (1H, m), 4,65 (2H, s), 3,4 (4H, m), 3,12 (2H, m), 3,05 (2H, br t, J 8 Hz), 2,75 (2H, t, J 8 Hz), 1,87 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,40 (6H, m).
Podobne:
3-(3-{[7-({(2/?)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid (0,5 g) rozpustený v metanole (10 ml) sa ovplyvnil kyselinou (E)-3-(naftalén-2-yl)-2-propénovou (0,194 g). Číry roztok sa odparil dosucha a ešte raz sa rozpustil v etanole (3 ml) a ohrial sa do spätného toku. Roztok sa nechal ochladiť na izbovú teplotu a po 48 hodín sa produkt prefiltroval, premyl sa etanolom (2 ml) a vysušil sa, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,58 g). Teplota topenia 135 až 146 °C.
ii) 4-Fenylbenzoát
Požadovaná soľ sa pripravila podobným spôsobom ako v predchádzajúcom príklade (0,5 g). XRPD profil tohto produktu je uvedený na obrázku 1. δ (MeOH-d4) 8,05 (2H, d, J 8 Hz), 7,75 (2H, m), 7,65 (4H, m), 7,45 (4H, m), 7,35 (2H, m), 7,17 (1H, d, J 8 Hz), 6,8 (1H, d, J 8 Hz), 4,9 (s), 4,65 (2H, s), 3,42 (4H, m), 3,12 (2H, m), 3,02 (2H, m), 2,80 (2H, t, J 8 Hz), 1,90 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,40 (2H, br s).
iii) Trifenylacetát
Požadovaná soľ sa pripravila podobným spôsobom (0,485 g). XRPD profil tohto produktu je uvedený na obrázku 2.
δ (MeOH-d4) 7,86 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,48 (1H, m), 7,42 (6H, m), 7,35 (6H, m), 7,27 (4H, m), 6,92 (1H, d, J 8 Hz), 5,00 (m), 4,78 (2H, s), 3,55 (4H, m), 3,50 (1H, s), 3,20 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,5 (6H, m).
iv) 4-Fenylcinamát
-98Požadovaná soľ sa pripravila podobným spôsobom (0,243 g). XRPD profil tohto produktu je uvedený na obrázku 3. δ (MeOH-d4) 7,7 (2H, m), 7,55 (6H, m),
7,35 (5H, m), 7,29 (2H, m), 7,1 (1H, d, J 8 Hz), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,56 (1H, d, J 15,5 Hz), 4,85 (m), 4,60 (2H, s), 3,35 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,7 (2H, t, J 8 Hz), 1,8 (2H, m), 1,65 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (6H, br s).
v) Sulfamát
Požadovaná soľ sa pripravila podobným spôsobom (0,56 g). XRPD profil tohto produktu je uvedený na obrázku 4.
vi) Sulfanilát
Požadovaná soľ sa pripravila podobným spôsobom (0,52 g). XRPD profil tohto produktu je uvedený na obrázku 5. Teplota topenia 117 až 123 °C. δ (MeOH-d4) 7,65 (1H, s), 7,62 (1H, d, J 7 Hz), 7,45 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,25 (1H, s), 7,05 (1H, d, J 7 Hz), 6,7 (1H, d, J 8 Hz), 6,55 (2H, d, J 8 Hz), 4,9 (m), 4,55 (2H, s), 3,33 (4H, m), 3,05 (2H, m), 2,95 (2H, t, J 8 Hz), 2,65 (2H, t, J 8 Hz), 1,8 (2H, m),
1,6 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,3 (6H, br s).
Príklad 49
A/2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycínamid acetát
i) /V2-[(3-Jódfenyl)sulfonyl]-A/2-{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamid
A/2-[(3-Jódfenyl)sulfonyl]glycínamid (0,14 g) sa miešal 15 min pri 231 °C v dusíkovej atmosfére s hydridom sodným (60%-ná olejová disperzia, 0,02 g) v DMF (2 ml). Pridal sa 2-trimetylsilyletoxymetylchlorid (0,08 ml) sa zmes sa miešala ešte 1,5 hod. Zmes sa vyliala do fosfátmi tlmeného roztoku, pH 6,4, a produkt sa trikrát vyextrahoval s etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, vysušili sa (MgSO4), skoncentrovali sa a naniesli sa do kremíkovej vyvíjacej komory Bond Elut (5 g) v dichlórmetáne s obsahom metanolu. Komora sa eluovala dichlórmetánom, dietyléterom a etylacetátom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,16 g). LCMS RT = 3,49 min.
-99ii) A/2-[(3-{4-[(6-Jódhexyl)oxy]but-1-inyl}fenyl)sulfonyI-A/2-{[2-(trimetylsilyl)etoxyjmetyljgiycínamidová zlúčenina s N2-[(3-{4-[(6-brómhexyl)oxy]but-1-inyl}fenyl)sulfonyl]-A/2-{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamid (55:45) /^-[(S-JódfenylJsulfonylj-A^-í^-ítrimetylsilyljetoxyjmetylJglycínamid (0,16 g) sa miešal 10 min so 6-brómhexyl-but-3-inyléterom (0,086 g) v acetonitrile (2 ml) a diizopropyletylamínom (2 ml) v dusíkovej atmosfére. Pridal sa jodid meďný (0,01 g) a dichlórbis(trifenylfosfin)paládium (0,02 g) a zmes sa miešala ešte 2 hod. Roztok sa odparil dosucha a naniesol sa do vyvíjacej komory Bond Elut (5 g) v dichlórmetáne. Komora sa eluovala dichlórmetánom a dietyléterom, čím sa získali požadované zlúčeniny (0,165 g), LCMS RT 3,93 min (bromid) a 4,02 min (jodid).
ii) 2-Azido-1-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanón
2-Bróm-1-(2,2-dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)etanón (Glaxo DE 3513885, 1985) (52 g) v DMF (300 ml) sa ovplyvňoval azidom sodným (12,24 g) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 20 °C. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom a premyla sa vodou a vysušila sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, čím sa získala požadovaná zlúčenina (39,11 g). TSP+ 248 (MH)+.
iii) (2R)-2-Azido-1 -(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol
Do THF (75 ml) sa pridal roztok F?-(+)-metyl-CBS-oxazaborolidínu v toluéne (1M, 7,5 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa komplex bóran-THF (1M roztok v THF, 125 ml) a zmes sa miešala 15 min v dusíkovej atmosfére. Počas 1,5 hodiny sa pri 5 °C po kvapkách pridal roztok 2-azido-1-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6yl)etanónu (24,7 g) v THF (250 ml). Zmes sa miešala ešte 1 hodinu a potom sa opatrne ovplyvnila s 2M HCI (100 ml). Reakčná zmes sa vyextrahovala éterom a organická vrstva sa premyla s 2M HCI, NaHCO3, roztokom soli, vysušila sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo odparením a zvyšok sa chromatografoval na kolóne Biotage eluovaním dietyléterom a petroléterom (40 až 60 °C) (1:9, 1:1), čím sa získala požadovaná zlúčenina (16,99 g). ES+ 250 (MH)+.
iv) (1 R)-2-Amino-1 -(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol
-100 (1R)-2-Azido-1-(2,2-dimetyl-4/7-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol (16,99 g) sa hydrogenoval nad 10%-né Pd-C (1 g) v etanole (300 ml). Katalyzátor sa odfiltroval a premyl sa etanolom. Zlúčené premyté časti sa pri zníženom tlaku odparili a zvyšok sa rozmiešal v dietyléteri, čím sa získala požadovaná zlúčenina (5,86 g). Materské lúhy sa chromatografovali na kolóne Biotage eluovaním s toluénom, etanolom a vodným amoniakom (85:14:1), čím sa získalo ďalšie množstvo požadovanej zlúčeniny (5,99 g). LCMS RT = 1,68 min, ES+ 206 (MH-H2O)+.
vi) //-[(3-{4-[(6-{[(2R)-242,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljaminoJhexyljoxyjbut-l-inylJfenyljsulfonyl-A^-fl^-ďrimetylsilyOetoxyjmetylJglycínamid (1R)-2-Amino-1-(2,2-dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)etanol (0,134 g) sa miešal 4 dni pri 21 °C s A/2-[(3-(4-[(6-jódhexyl)oxy]but-1-inyl}fenyl)sulfonyl]-/\/24[2(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamidovou zlúčeninou s A/2-[(3-(4-[(6-brómhexyl)oxy]-but-1-inyl}fenyl)sulfonyl]-/\/24[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamidom (55:45) (0,165 g) v DMF (3 ml). Zmes sa odparila dosucha a naniesla sa do kremíkovej vyvíjacej komory Bond Elut (5 g) v etylacetáte. Zmes sa eluovala etylacetátom a potom 10%-ným metanolom v etylacetáte, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,081 g). LCMS RT = 3,04 min.
vii) //-((3-(4-((6-(((2^)-2-(2,2-Dimetyl-4/-/-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljamino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)sulfonyl-/V2-{[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamid /V24(3444(64[(2R)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyl]amino}hexyl)oxy]but-1-inyl}fenyl)sulfonyl-/\/24[2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamid (0,09 g) sa miešal 3,5 hodiny s oxidom platičitým (0,023 g) v etanole (20 ml) vo vodíkovej atmosfére. Katalyzátor sa odfiltroval s použitím celitu a filtrový koláč sa vylúhoval etanolom. Zlúčené filtráty sa odparili, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,091 g). LCMS RT = 3,10 min.
viii) A/2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycínamid acetát //-((3-(4-((6-(((2^)-2-(2,2-Dimetyl-4H-1,3-benzodioxín-6-yl)-2-hydroxyetyljamino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)sulfonyl-//-([2-(trimetylsilyl)etoxy]metyl}glycínamid
-101 (0,091 g) sa miešal 3,5 hodiny v refluxnom kondenzátore pri 80 °C v kyseline octovej (2 ml) a vode (1 ml). Roztok sa odparil dosucha a dvakrát sa odparil s metanoiom, čím sa získala guma. Zvyšok sa rozpustil v metanole a naniesol sa na dve preparatívne silikagélom potiahnuté platne 20 x 20 cm (1 mm vrstva). Platne sa spracovali v dichlórmetáne, etanole a roztoku 0.880 amoniaku (25:8:1), eluovaním hlavného prúžku a odparením sa získala guma. Guma sa rozpustila v kyseline octovej (2 ml) a odparila sa dosucha a ešte raz sa odparila s metanoiom, čím sa získala požadovaná zlúčenina (0,019 g). LCMS RT = 2,31 min, ES+ 552 (MH)+.
Príklad 50
S-Fluórmetylester kyseliny 6ot,9a-difluór-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11 β-hydroxy16a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej, nesolvátovaná forma 1
a) Kyselina 6a,9a-difluór-17a-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11p-hydroxy-16a-metyl-3oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiová
Roztok kyseliny 6a,9a-difluór-1 ip,17a-dihydroxy-16a-metyl-3-oxo-androsta1,4-dién-17p-karbotiová (pripravená v súlade so spôsobom opísanom v GB 2088877B (18 g, 43,64 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (200 ml) a trietylamíne (15,94 ml, 114 mmol) sa približne počas 40 min ovplyvňoval pri teplote nižšej ako 5 °C roztokom 2-furoylchloridu (11,24 ml, 114 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (100 ml). Roztok sa miešal 30 min pri teplote nižšej ako 5 °C. Výsledná tuhá látka sa získala filtráciou, premyla sa po sebe 3,5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysušila sa vo vákuu pri 60 °C, čím sa získala krémovo sfarbená tuhá látka. Dichlórmetánový filtrát sa premyl po sebe 3,5%-ným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysušila sa (Na2SO4) a odparil sa, čím sa získala krémovo sfarbená tuhá látka, ktorá sa zlúčila s tou, ktorá sa získala vyššie. Zlúčené tuhé látky (26,9 g) sa suspendovali v acetóne (450 ml) a zmiešali sa. Pridal sa dietylamín (16,8 ml, 162 mmol) a zmes sa miešala 4,5 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa skoncentrovala a zrazenina sa získala filtráciou a premyla sa malým objemom acetónu. Premytý materiál a filtrát sa zlúčili, skoncentrovali a naniesli sa
-102 na silikagélovú kolónu Biotage, ktorá sa eluovala chloroformom a metanolom 24:1. Frakcie, ktoré obsahovali polárnejšiu zložku, sa zlúčili a odparili sa, čím sa získala krémovo sfarbená tuhá látka. Táto látka sa zlúčila s tuhou látkou získanou vyššie a vysušila sa vo vákuu, čím sa získala bledobéžovo sfarbená tuhá látka (19,7 g). Rozpustila sa v teplej vode, pH sa upravilo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 a zmes sa vyextrahovala etylacetátom. Organický extrakt sa vysušil (Na2SO4) a odparil sa, čím sa po sušení pri 50 °C získala požadovaná zlúčenina vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky (18,081 g, 82 %). LCMS RT 3,88 min, m/z 507 MH+, NMR δ (CDCI3) zahŕňa 7,61 (1H, m), 7,18 až 7,12 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4, 2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,47 a
5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, bd, J 9 Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).
Suspenzia produktu z časti a) (2,5 g, 4,94 mmol) sa rozpustila v bezvodom Λ/,/V-dimetylformamide (25 ml) a pridal sa hydrogenuhličitan sodný (465 mg, 5,53 mmol). Zmes sa miešala pri -20 °C a pridal sa brómfluórmetán (0,77 ml, 6,37 mmol) a zmes sa miešala 2 hodiny pri -20 °C. Pridal sa dietylamín (2,57 ml, 24,7 mmol) a zmes sa miešala 30 min pri -20 °C. Zmes sa pridala do 2M kyseliny chlorovodíkovej (93 ml) a miešala sa 30 min. Pridala sa voda (300 ml) a zrazenina sa získala filtrovaním, premyla sa vodou a vysušila sa vo vákuu pri 50 °C, čím sa získala biela tuhá látka, ktorá sa vykryštalizovala z acetónu/vody (získal sa acetónový solvát Sfluórmetylester kyseliny 6a,9a-dilfuór-17a[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11 β-hydroxy-l 6ametyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej) a vysušila sa vo vákuu pri 50 °C, čím sa získala požadovaná zlúčenina (2,351 g, 88 %).
LCMS RT 3,66 min, m/z 539 MH+, NMR δ (CDCI3) zahŕňa 7,60 (1H, m), 7,18 až 7,11 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J 4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,95 a 5,82 (2H, dd, J 51, 9 Hz), 5,48 a 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,06 (3H, d, J 7 Hz).
Príklad 51
S-fluórmetylester kyseliny 6a,9a-difluór-11 β-hydroxy-l 6a-metyl-17a-[(4-metyl-1,3tiazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej
- 103 Zlúčenina z príkladu 51 sa pripravila použitím spôsobu, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 50. LCMS RT = 3,51 min, m/z 570 MH+.
Biologická aktivita
Sila vyššie uvedených zlúčenín bola stanovená s použitím žabích melanofórov transfekovaných ľudským beta-2 adrenoreceptorom. Bunky sa inkubovali melatonínom, aby sa indukovala agregácia pigmentu. Rozptyl pigmentu sa indukoval zlúčeninami pôsobiacimi na ľudský beta-2 adrenoreceptor. Beta-2 agonistická aktivita testovaných zlúčenín bola stanovená na základe ich schopnosti indukovať zmenu v prechode svetla cez tenkú vrstvu melanofórov (v dôsledku rozptylu pigmentu). Na ľudskom beta-2 adrenoreceptore zlúčeniny príkladov 1 až 49 mali hodnotu IC50 nižšiu ako 1 μΜ.
Sila na iných beta adrenoreceptorových podtypoch sa stanovovala s použitím ovariálnych buniek čínskeho škrečka transfekovaných buď ľudským beta-1 adrenoreceptorom alebo ľudským beta-3 adrenoreceptorom. Agonistická aktivita sa stanovovala meraním zmien v intracelulárnom cyklickom AMP.
Prihláška, opis a nároky ktorej sú súčasťou,· možno použiť ako základ na prioritu pre všetky následné prihlášky. Nároky takej následnej prihlášky možno zamerať na ktorúkoľvek vlastnosť alebo kombináciu vlastností opísaných v tejto prihláške. Môžu mať formu produktu, prípravku, spôsobu alebo použitia nárokov a môžu zahŕňať vo forme príkladov a bez obmedzenia nasledujúce nároky.

Claims (14)

1. Fenetanolamínové zlúčeniny všeobecného vzorca i hoch2k
CHCH2NHCR4Rs(CH2)m —O—(CH2)„· OH (I) alebo ich soli, solváty alebo ich fyziologicky funkčné deriváty, kde m znamená celé číslo od
2 do 8, n znamená celé číslo od 3 do 11, s podmienkou, že m + n je 5 až 19,
R1 znamená -XSO2NR6R7 kde X znamená -(CH2)P- alebo C2.6 alkenylén,
R6 a R7 môže byť nezávisle od seba vodík, C-i-6 alkyl, C3-7 cykloalkyl, C(O)NR8R9, fenyl a fenyl(Ci-4 alkyl)-, alebo R6 a R7, spolu s dusíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria 5-, 6- alebo 7-členný kruh obsahujúci dusík, a R6 a R7 sú voliteľne substituované jednou alebo dvomi skupinami, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej halogén, C-i-6 alkyl, C-|.6 halogénalkyl, C1-6 alkoxy, hydroxy-substituovanú C1-6 alkoxyskupinu, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9 a 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh,
R8 a R9 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ο-ι-θ alkyl, C3.6 cykloalkyl, fenyl a feny^CM alkyl)-, a p znamená celé číslo od 0 do 6,
R2 a R3 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, 0^6 alkyl, Ci.6 alkoxy, halogén, fenyl a Ο-ι-θ halogénalkyl, a
R4 a R5 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C1.4 alkyl s podmienkou, že celkový počet atómov uhlíka v R4 a R5 nie je vyšší ako 4.
- 1052. Fenetanolamínové zlúčeniny všeobecného vzorca la (la) alebo ich soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty, kde R1 bolo určené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I.
3. Fenetanolamínové zlúčeniny všeobecného vzorca lb alebo ich soli, solváty alebo jej fyziologicky funkčné deriváty, kde R1 bolo určené v nároku 1 pre všeobecný vzorec I.
4. Fenetanolamínové zlúčeniny podľa nároku 1 alebo nároku 2, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid,
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzénsulfónamid, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
5. Fenetanolamínové zlúčeniny podľa nároku 1 alebo nároku 3, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
- 106 3-(3-{[7-({(2F?)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[7-({(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid,
3-(3-{[7-({(2R/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)fenyl]etyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzénsulfónamid, a ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty.
6. Fenetanolamínové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, ktoré sú vo forme solí vytvorených s farmaceutický prijateľnou kyselinou, ktorá je vybraná zo skupiny zahrnujúcej kyselinu škoricovú, substituovanú kyselinu škoricová, kyselinu trifenyíoctovú, sulfámovú, sulfanilovú, naftalénakrylovú, benzoovú, 4metoxybenzoovú, 2- alebo 4-hydroxybenzoovú, 4-chlórbenzoovú a 4-fenylbenzoovú.
7. Fenetanolamínové zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty na použitie na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu u cicavca, ako je napríklad človek, pre ktorého je indikovaný selektívny β2adrenoreceptorový agonista.
8. Fenetanolamínové zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo ich farmaceutický prijateľné soli, solváty alebo fyziologicky funkčné deriváty na použitie v lekárskej terapii.
9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje fenetanolamínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient, a voliteľne jednu alebo viaceré ďalšie terapeutické látky.
- 10710. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje fenetanolamínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát a jednu alebo viaceré ďalšie terapeutické látky.
11. Kombinácia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že ďalšou terapeutickou látkou je inhibítor PDE4 alebo anticholinergná látka alebo kortikosteroid.
12. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje fenetanolamínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát, a S-fluórmetylester kyseliny 6a,9a-difluór-17cc-[(2-furanylkarbonyl)oxy]-11 β-hydroxy-l 6a-metyl-3-oxo-androsta-1,4-dién-17p-karbotiovej.
13. Použitie fenetanolamínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu na výrobu lieku na profylaxiu alebo liečenie klinického stavu, pre ktorý je indikovaný selektívny p2-adrenoreceptorový agonista.
14. Spôsob prípravy fenetanolamínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I, la alebo lb podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 alebo jej soli, solvátu alebo fyziologicky funkčného derivátu, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že zahŕňa:
a) odstránenie ochranných skupín z chráneného medziproduktu, napríklad všeobecného vzorca II
R8nr.n
R' ,2 (II) alebo jeho soli alebo solvátu, kde R1, R2, R3, R4, R5, m a n sú určené vyššie pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, la alebo lb, R8, R9, a R10 znamenajú nezávisle od
-108seba vodík alebo ochrannú skupinu za predpokladu, že aspoň jedna skupina z R8, R9 a R10 znamená ochrannú skupinu;
b) alkyláciu amínu všeobecného vzorca XII (XII) kde R8, R9, a R10 znamenajú nezávisle od seba vodík alebo ochrannú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII (XIII) kde R1, R2, R3, R4, R5, m a n sú určené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la a L2 znamená odstupujúcu skupinu;
c) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XVII (XVII) kde R8, R9 a R14 sú určené vyššie a L4 je odstupujúca skupina, s amínom všeobecného vzorca XVIII
R10HNCR4R5(CH2)m—O —(CH2)n(XVIII)
-109kde R1 až R5, R10, m a n boli určené vyššie; alebo
d) odstránenie chirálnej pomocnej zložky zo zlúčeniny všeobecného vzorca Ila kde R1 až R5, R8, R9, m a n boli určené vyššie a R15 znamená chirálnu pomocnú zložku;
po čom nasledujú tieto kroky v ľubovoľnom poradí:
i) voliteľné odstránenie všetkých ochranných skupín;
ii) voliteľné oddelenie enantioméru zo zmesi enantiomérov;
iii) voliteľné prekonvertovanie produktu na zodpovedajúcu soľ, solvát alebo fyziologicky funkčný derivát.
15. Medziprodukt vybraný zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III a IV na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
SK1021-2003A 2001-02-14 2002-02-11 Fenetanolamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt SK10212003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0103630.0A GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Chemical compounds
GB0126998A GB0126998D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Chemical compounds
PCT/EP2002/001387 WO2002066422A1 (en) 2001-02-14 2002-02-11 Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10212003A3 true SK10212003A3 (sk) 2004-02-03

Family

ID=26245711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1021-2003A SK10212003A3 (sk) 2001-02-14 2002-02-11 Fenetanolamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7135600B2 (sk)
EP (1) EP1360174A1 (sk)
JP (1) JP4029042B2 (sk)
KR (1) KR100880763B1 (sk)
CN (1) CN1266126C (sk)
AP (1) AP2088A (sk)
AR (1) AR035617A1 (sk)
AU (1) AU2002240924B2 (sk)
BG (1) BG108086A (sk)
BR (1) BR0207694A (sk)
CA (1) CA2437977A1 (sk)
CZ (1) CZ20032189A3 (sk)
DZ (1) DZ3500A1 (sk)
EA (1) EA006646B1 (sk)
EC (1) ECSP034732A (sk)
GB (1) GB0103630D0 (sk)
HU (1) HUP0400699A2 (sk)
IL (1) IL157149A0 (sk)
MA (1) MA26992A1 (sk)
MX (1) MXPA03007262A (sk)
MY (1) MY139552A (sk)
NO (1) NO20033594L (sk)
NZ (1) NZ527404A (sk)
OA (1) OA12551A (sk)
PE (1) PE20020872A1 (sk)
PL (1) PL367403A1 (sk)
SK (1) SK10212003A3 (sk)
UA (1) UA76443C2 (sk)
WO (1) WO2002066422A1 (sk)
ZA (1) ZA200306234B (sk)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6787532B2 (en) * 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
HU228508B1 (en) * 2001-09-14 2013-03-28 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical composition containing them
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2003205855A1 (en) * 2002-02-04 2003-09-02 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
EP1757281A3 (en) * 2002-02-04 2009-07-15 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
DK1556342T3 (da) 2002-10-28 2008-07-21 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivat til behandling af respiratoriske sygdomme
EP1567140B1 (en) * 2002-11-27 2008-07-02 Nycomed GmbH Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
DK1567139T3 (da) * 2002-11-27 2008-11-03 Nycomed Gmbh Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
DE602004024383D1 (de) 2003-05-08 2010-01-14 Theravance Inc Kristalline formen eines arylanilin-beta-2-adrenergenrezeptor-agonists
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
DE602004021921D1 (de) 2003-05-28 2009-08-20 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0323701D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
BRPI0511695A (pt) * 2004-06-03 2008-01-08 Theravance Inc agonistas de receptor (beta)2 adrenérgico diamina
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006023460A2 (en) 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
AR053346A1 (es) 2005-03-25 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Compuesto derivado de 8h -pirido (2,3-d) pirimidin -7 ona 2,4,8- trisustituida composicion farmaceutica y uso para preparar una composicion para tratamiento y profilxis de una enfermedad mediada por la quinasa csbp/ rk/p38
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
WO2007017670A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
RU2421464C2 (ru) 2005-10-21 2011-06-20 Новартис Аг Человеческие антитела к il-13 и их терапевтическое применение
TW200730498A (en) 2005-12-20 2007-08-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
BRPI0710240A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Glaxo Group Ltd composto, uso de um composto, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição ou doença, composição farmacêutica, combinação, e, processo para a preparação de um composto
NZ571429A (en) 2006-04-21 2011-09-30 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosine A2A receptor agonists
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TW200817006A (en) 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist
US20090325952A1 (en) 2006-08-01 2009-12-31 Glaxo Group Limited Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors
JP2010515729A (ja) 2007-01-10 2010-05-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
BRPI0806970A2 (pt) 2007-02-09 2014-04-08 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
WO2009074575A2 (en) 2007-12-10 2009-06-18 Novartis Ag Organic compounds
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
SG190667A1 (en) 2008-05-23 2013-06-28 Panmira Pharmaceuticals Llc 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120022142A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 1 (STAT1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
WO2010122088A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
AR077101A1 (es) 2009-06-16 2011-08-03 Schering Corp Esteroides de heteroarilo (3,2-c), como agonistas de receptor glucocorticoide, composiciones y usos de los mismos
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
SG178036A1 (en) 2009-07-15 2012-03-29 Theravance Inc Crystalline freebase forms of a biphenyl compound
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2512438B1 (en) 2009-12-16 2017-01-25 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SI2614058T1 (sl) 2010-09-08 2015-10-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi in soli N-(5-(4-(5-(((2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil)metil)-1,3-oksazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-2-(metiloksi)-3-piridinil)metansulfonamida
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
EP2630126B1 (en) 2010-10-21 2015-01-07 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
WO2012052459A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
AU2012220572A1 (en) 2011-02-25 2013-08-29 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
LT2968313T (lt) 2013-03-15 2018-05-10 Verona Pharma Plc Vaistų derinys
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3134396B1 (en) 2014-04-24 2019-09-18 Novartis AG Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
TW201625247A (zh) 2014-05-12 2016-07-16 葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 用於治療傳染性疾病之醫藥組合物
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
WO2021038426A1 (en) 2019-08-28 2021-03-04 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN113801029A (zh) * 2020-06-16 2021-12-17 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
WO2023097690A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB220054A (en) 1923-05-07 1924-08-07 Morris Weinberg Improvements in engine piston rings
US2140800A (en) 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US3994974A (en) 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
CY1308A (en) 1979-12-06 1985-12-06 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
AT396333B (de) 1982-10-08 1993-08-25 Glaxo Group Ltd Vorrichtung zur verabreichung von medikamenten an patienten, einrichtung mit mehreren solchen vorrichtungen und traeger mit medikamentbehaeltern hiefuer
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
EP0162576B1 (en) 1984-04-17 1989-07-26 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
US4853381A (en) 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
GB2159151B (en) 1984-04-17 1987-10-07 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds
FR2567510B1 (fr) * 1984-07-13 1989-02-10 Glaxo Group Ltd Composes d'aminophenol et compositions pharmaceutiques les contenant
GB8426200D0 (en) 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
DK163640C (da) 1985-07-30 1992-08-17 Glaxo Group Ltd Apparat til administrering af medikamenter
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0220054A3 (en) 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
EP0286242A3 (en) 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0228141A (ja) 1987-11-13 1990-01-30 Glaxo Group Ltd フェネタノールアミン誘導体
GB8909273D0 (en) 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
HU225869B1 (en) * 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5998428A (en) 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
US6632955B1 (en) 1996-12-02 2003-10-14 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
ATE270278T1 (de) 1998-03-14 2004-07-15 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv hemmer
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
PL367403A1 (en) 2005-02-21
NZ527404A (en) 2005-07-29
US20070004807A1 (en) 2007-01-04
UA76443C2 (en) 2006-08-15
JP4029042B2 (ja) 2008-01-09
US7442836B2 (en) 2008-10-28
DZ3500A1 (fr) 2002-09-29
AR035617A1 (es) 2004-06-16
CA2437977A1 (en) 2002-08-29
CZ20032189A3 (cs) 2004-01-14
CN1501911A (zh) 2004-06-02
AU2002240924B2 (en) 2005-03-03
NO20033594L (no) 2003-10-02
GB0103630D0 (en) 2001-03-28
US20060287389A1 (en) 2006-12-21
CN1266126C (zh) 2006-07-26
WO2002066422A1 (en) 2002-08-29
US7442719B2 (en) 2008-10-28
NO20033594D0 (no) 2003-08-13
KR20030077019A (ko) 2003-09-29
ZA200306234B (en) 2004-11-17
MY139552A (en) 2009-10-30
JP2004524308A (ja) 2004-08-12
HUP0400699A2 (hu) 2004-07-28
AP2088A (en) 2010-01-11
EA200300776A1 (ru) 2004-06-24
ECSP034732A (es) 2003-09-24
BG108086A (bg) 2005-04-30
EP1360174A1 (en) 2003-11-12
PE20020872A1 (es) 2002-11-19
KR100880763B1 (ko) 2009-02-02
MXPA03007262A (es) 2003-12-08
US7135600B2 (en) 2006-11-14
OA12551A (en) 2006-05-06
IL157149A0 (en) 2004-02-08
US20040180876A1 (en) 2004-09-16
US20060287286A1 (en) 2006-12-21
US7442837B2 (en) 2008-10-28
AP2003002842A0 (en) 2003-09-30
EA006646B1 (ru) 2006-02-24
MA26992A1 (fr) 2004-12-20
BR0207694A (pt) 2004-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10212003A3 (sk) Fenetanolamínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom, ich použitie a medziprodukt
EP1370521B1 (en) Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
US7271197B2 (en) Phenethanolamine derivatives
US7982067B2 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
AU2002240924A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
US20070135490A1 (en) Phenetanolamine derivatives
WO2003072539A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure