KR20030077019A - 호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체 - Google Patents

호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 신규한 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제 조성물 및 이의 치료학적 용도, 특히 호흡기 질환의 예방 및 치료에 있어서의 이드의 용도에 관한 것이다.

Description

호흡기 질환 치료용 펜에탄올아민 유도체 {PHENETHANOLAMINE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES}
본 발명은 펜에탄올아민 유도체, 이들의 제조 방법, 이를 함유하는 조성물, 및 치료, 특히 호흡기 질환의 예방 및 치료에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
특정 펜에탄올아민 화합물은 β2-아드레노수용체에서 선택적인 자극 활동을 가지며, 따라서 기관지 천식 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 것으로 당해분야에 공지되어 있다. 이와 같이, GB 2 140 800에는 이러한 내과 질환의 치료에 임상적으로 사용되는 4-히드록시-α1-[[[6-(4-페닐부톡시)헥실]아미노]메틸]-1,3-벤젠디메탄올 1-히드록시-2-나프탈렌카르복실레이트(살메테롤 지나포에이트)를 포함하는 펜에탄올아민 화합물이 기재되어 있다.
살메테롤 및 기타 통상적으로 구입가능한 β2-아드레노수용체 아고니스트가 효과적인 기관지 확장제이나, 최대 작용 기간은 12시간 이며, 따라서, 1일 2회의 투여가 요구된다. 따라서, β2-아드레노수용체에서 잠재적이고 선택적인 자극 활동을 가지며, 활동의 유리한 프로파일을 갖는 화합물의 임상적으로 요구되고 있다.
본 발명에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
m은 2 내지 8의 정수이며;
n은 3 내지 11, 바람직하게는 3 내지 7의 정수이며;
단 m+n은 5 내지 19, 바람직하게는 5 내지 12이고;
R1은 -XSO2NR6R7이며,
여기서, X는 -(CH2)p- 또는 C2-6알케닐렌이며,
R6및 R7은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C(O)NR8R9, 페닐 및 페닐(C1-4알킬)-로부터 선택되거나, R6및 R7은 이들이 결합되는 질소와 함께 5-, 6- 또는 7-원 질소 함유 고리를 형성하고,
R6및 R7은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록시-치환된 C1-6알콕시, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9또는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 선택적으로 치환되거나 치환되지 않으며,
R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-4알킬)-로부터 독립적으로 선택되며,
p는 0 내지 6, 바람직하게는 0 내지 4의 정수이며;
R2및 R3는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4및 R5는 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단 R4및 R5에서 총 탄소수는 4개 이하이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물에서, 기 R1은 바람직하게는 -O-(CH2)n- 결합과 관련하여메타-위치에 부착된다.
R1은 바람직하게는 -SONR6R7이며, 여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는, R1은 -SO2NH2이다.
R4및 R5는 바람직하게는, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 더욱 바람직하게는 R4및 R5둘 모두 수소이다.
m은 적합하게는, 4, 5 또는 6이며, n은 적합하게는 3, 4, 5 또는 6이다. 바람직하게는, m은 5 또는 6이며, n은 3 또는 4이며, 단 m+n은 8, 9 또는 10, 바람직하게는 9이다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰa)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다;
상기 식에서,
R1은 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, 하기 화학식 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, 기 R1은 바람직하게는, -O-(CH2)n-, -O-(CH2)4- 또는 -O-(CH2)3- 결합 각각에 관련하여메타-위치에 부착된다.
화학식 (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에서, 기 R1은 바람직하게는 -SO2NR6R7이며,여기서, R6및 R7은 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는, R1은 -SO2NH2이다.
본 발명이 상기 언급된 특정하고, 바람직한 기의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함한다:
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
4-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
2-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)-N-메틸벤젠술폰아미드;
2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)-페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
N-(3차-부틸)-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(모르폴린-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀;
1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드;
3-(5-{[5-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)펜틸]옥시}펜틸)벤젠술폰아미드;
3-(5-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
3-{6-[4-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)부톡시]헥실}벤젠술폰아미드;
4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]부탄-1-술폰아미드;
3-(5-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}펜틸)벤젠술폰아미드;
3-(6-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}헥실)벤젠술폰아미드;
3-(3-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
3-(4-{[5-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)펜틸]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드;
1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드;
N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
N-벤질-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(에틸아미노)카르보닐]아미노}술포닐)페닐]부톡시}-헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-1-히드록시-2-(히드록시메틸)벤젠;
3-(4-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]아세트아미드;
N-시클로부틸-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
N-시클로헥실-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드;
N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
N-(4-플루오로페닐)-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드;
5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-펜틸벤젠술폰아미드;
(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]-N-메틸에텐벤젠술폰아미드;
2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]에탄벤젠술폰아미드;
5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드;
3-플루오로-5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 아세테이트;
N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}글리신;
N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}글리신아미드.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물, 및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함한다:
3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
3-(3-{[7-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R/S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드.
이들 화합물중 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드가 특히 바람직하다.
R6및 R7이 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 5-, 6- 또는 7-원 질소 함유 고리를 형성하는' R1의 정의에서, 용어 "5-, 6- 또는 7-원 질소 함유 고리"는 5-, 6- 또는 7-원 포화되거나 불포화된 고리로서, 술폰아미드 질소 원자, 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기타 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 고리를 의미한다. 이러한 고리의 적합한 예로는 피페리디닐, 모프폴리닐 및 피페라지닐이 있다.
특히 R6및 R7이 선택적 치환기인 R1의 정의에서, 용어 "5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리"는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원의 완전하게 또는 부분적으로 포화되거나 불포화된 고리를 의미한다. 이러한 고리의 적합한 예로는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 있다.
X의 정의에서, 용어 "알케닐렌"은 시스 및 트랜스 구조 둘 모두를 포함한다. 알케닐렌 기의 적합한 예로는 -CH=CH-를 포함한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물은 비대칭 중심 즉,기의 탄소 원자를 포함한다. 본 발명은 실질적으로 순수한 형태이거나 임의의 비로 혼합된 (S) 및 (R) 거울상이성질체를 포함한다.
유사하게는, R4및 R5가 상이한 기인 경우, 이들이 부착하는 탄소 원자는 비대칭 중심이며, 본 발명은 이들의 중심에서 실질적으로 순수한 형태이거나 임의의 비로 혼합된 (S) 및 (R) 거울상이성질체 둘 모두를 포함한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 임의의 비로 혼합된 이들의 혼합물을 포함한다.
약제에 사용되기에 적합한 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물의 염 및 용매화물은, 반대이온 또는 관련된 용매가 약제학적으로 허용되는 것들이다. 그러나, 예를 들어, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 기타 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체의 제조에서 중간물로서 사용하기 위한 약제학적으로 허용되지 않는 반대이온 또는관련된 용매를 갖는 염 및 용매화물은 본 발명의 범위에 속한다.
용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는 예를 들어, 신체에서 변환가능하여 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 어미 화합물과 동일한 생리학적 작용을 갖는 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물의 화학적 유도체를 의미한다. 본 발명에 있어서, 생리학적으로 작용성인 유도체의 예는 에스테르를 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기 산 또는염기로 형성된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산부가염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루빈산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 술파닐산, 숙신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말릭산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아릴술폰산(에를 들어, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌디술폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카르발릴산, 신남산, 치환된 신남산(에를 들어, 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산, 4-메틸 및 4-메톡시신남산 포함), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 히드록시나프토산(예를 들어, 1- 또는 3-히드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예를 들어, 아프탈렌-2-아크릴산), 벤조산,4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤소산, 벤젠아크릴산(예를 들어, 1,4-벤젠디아크릴산) 및 이세티온산으로부터 형성된 산부가염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대, 나트륨 및 칼륨의 금속염, 알칼리 토금속염 예컨대, 칼슘 및 마그네슘의 염, 및 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기성 염기를 갖는 염을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 바람직한 화합물 예컨대, 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 및 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드는 예를 들어, 하기 실시예에서 예시된 염으로부터 선택된 결정질 염의 형태로 제공된다. 상기 결정질 염은 흡습성 및/또는 개선된 안정성과 같은 유리한 물리적 특성을 갖는다. 특히 바람직한 염은 신난메이트, 4-메톡시신나메이트, 4-메틸신나메이트, 나프탈렌프로페노에이트 및 4-페닐신나메이트 염을 포함한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1-6알킬, 아릴, 아릴 C1-6알킬 또는 아미노산에스테르로 전환되는 히드록실기를 가질 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물은 하기 설명된 사람 베타-아드레노수용체로 트랜스펙트된 세포주로부터 작용 또는 수용체 유전자 해독을 사용하여 입증된 바와 같은 선택적인 β2-아드레노수용체 아고니스트이다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 효과의 오랜 지속성과 작용의 신속한 개시성을 겸한 특성을 갖는다. 게다가, 특정 화합물은 장기간-작용하는 β2-아고니스트 기관지 확장제가 존재하기에 적절한 동물 모델에서 개선된 치료학적 지표를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1일 1회 투여에 적합할 수 있다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체는 선택적인 β2-아드레노수용체 아고니스트로 처방되는 임상적 질환의 예방 및 치료에 사용된다. 이러한 질환으로는 역 기도 폐쇄와 관련된 질환 예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)(예를 들어, 만성 및 씩씩거리는(wheezy) 기관지염, 폐기종), 기도감염 및 상기도 질환(예를 들어, 계절성 및 알레르기성 비염을 포함한 비염)을 포함한다.
치료될 수 있는 기타 질환으로는 조기 진통, 우울증, 울혈성 심부전, 피부 질환(예를 들어, 염증성, 알레르기성, 건선 및 증식성 피부 질환), 소화기관의 산성을 저하시키는 것이 바람직한 질환(예를 들어, 소화기관 및 위 궤양), 및 근육소모병을 포함한다.
따라서, 본 발명은 사람과 같은 포유동물에서 선택적인 β2-아드레노수용체 아고니스트로 처방되는 임상적 질환을 예방하거나 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 역 기도 폐쇄와 관련된 질환 예컨대, 천식, 만성페쇄성 폐질환(COPD), 기도감염 또는 상기도 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 조기 진통, 우울증, 울혈성 심부전, 피부 지로한(에를 들어, 염증성, 알레르기성, 건선 및 증식성 피부 질환), 소화기관의 산성을 저하시키는 것이 바람직한 질환(예를 들어, 소화기관 및 위 궤양) 또는 근육소모병을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
대안적으로, 의학적 치료 특히, 사람과 같은 포유동물에서 선택적인 β2-아드레노수용체 아고니스트로 처방되는 임상적 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다. 특히, 역 기도 폐쇄와 관련된 질환 예컨대, 천식, 만성 페쇄성 폐질환(COPD), 기도감염 또는 상기도 질환을 예방하거나 치료하기 위한 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다. 추가의 양태에서, 조기 진통, 우울증, 울혈성 심부전, 피부 지로한(에를 들어, 염증성, 알레르기성, 건선 및 증식성 피부 질환), 소화기관의 산성을 저하시키는 것이 바람직한 질환(예를 들어, 소화기관 및 위 궤양) 또는 근육소모병으로부터 선택된 임상 질환을 예방하거나 치료하기 위한 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 제공한다.
본 발명은 또한, 선택적인 β2-아드레노수용체 아고니스트로 처방되는 임상적 질환 예를 들어, 역 기도 폐쇄와 관련된 질환 예컨대, 천식, 만성 페쇄성 폐질환(COPD), 기도감염 또는 상기도 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조시 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체의 용도를 제공한다. 추가의 양태에서, 조기 진통, 우울증, 울혈성 심부전, 피부 지로한(에를 들어, 염증성, 알레르기성, 건선 및 증식성 피부 질환), 소화기관의 산성을 저하시키는 것이 바람직한 질환(예를 들어, 소화기관 및 위 궤양) 또는 근육소모병으로부터 선택된 임상 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조시 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체의 용도를 제공한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체의 치료학적 효과를 달성하는데 요구되는 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로, 처리 대상 및 치료할 특정 질병 또는 질환에 따라 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 0.0005mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.005mg 내지 0.5mg의 투여량으로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 성인의 1일 투여량은 일반적으로, 0.0005mg 내지 100mg, 바람직하게는, 0.01mg 내지 1mg이다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체가 단독으로 투여되는 것이 가능하나, 약제 제형으로서 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 선택적하는 하나 이상의 기타 치료 성분을 포함하는 약제 제형을 추가로 제공한다.
이하, 용어 "활성 성분"은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체를 의미한다.
모두 적합한 투여 경로가 예를 들어, 수용자의 상태 및 질병에 의존적일 수 있으나, 제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내 및 관절내를 포함함), 흡입(다양한 유형의 계량된 용량 가압된 에어로졸, 분무기 및 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 가루(dust) 또는 미스트(mist)를 포함), 직장 및 국부적(피부, 구강, 설하 및 안구 포함) 투여에 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 용량 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보저 성분을 구성하는 담체와 함께 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미세하게 분할된 고형 담체 또는 이 둘 모두의 담체와 함께 균일하고, 친밀하게 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 원하는 제형으로 형상화하므로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 소정량의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 캐세이(cachet) 또는 정제와 같은 분리된 단위체; 분말 또는 과립; 수성액 또는 비수성액중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 환약, 연약 또는 페이스트로서존재할 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 자유-유동성 형태 예컨대, 분말 또는 과립 형태의 활성 성분을 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 함께 혼합되어 적합한 기기에서 압축에 의해 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 습식시킨 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기기에서 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있으며, 제형화되어 제형물내의 활성 성분을 느리게 또는 조절하여 방출시킬 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화방지제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 수령자의 혈액과 제형이 등장성을 띠게 하는 용질을 함유하는 수성 및 비수성 멸균 주입 용액; 및 현탁제 및 농후제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일-용량 또는 멀티-용량 콘터이네 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 약병에 존재할 수 있으며, 사용 직전에 단지 멸균액 담체 예를 들어, 염수 또는 주입용 물을 첨가하기만 하면 되는 냉동-건조(동결건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 상기 설명된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
흡입에 의한 폐로의 국부 전달을 위한 건식 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에 사용되는 예를 들어, 젤라틴 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블라스터내에 존재할 수 있다. 제형은 일반적으로, 본 발명의 화합물과 적합한 분말 염기(담체 물질) 예컨대, 락토오스 또는 전분과의 흡입용 분말 혼합물을 함유한다. 락토오스가 바람직하다. 일반적으로 각각의 캡슐 또는 카트리지는 선택적으로 다른 치료학적 활성 성분과 함께 20㎍-10mg의 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 존재할 수 있다. 제형의 패키징은 단일 용량 또는 멀티-용량 전달에 적합할 수 있다. 멀티-용량 전달의 경우, 제형은 미리 계량되거나[예를 들어, 디스쿠스(Diskus)(GB 2242134 참조), 또는 디스크할러(Diskhaler)(GB 2178965, 2129691 및 2169265 참조)에서와 같이] 사용시계량될 수 있다[예를 들어, 터부할러(Turbuhaler)(EP 69715 참조)에서와 같이]. 단일-용량 기기의 예로는 로타할러(Rotahaler)(GB 2064336 참조)가 있다. 디스쿠스 흡입기는 기판 시이트를 따라 이격된 다수의 리세스가 구비된 기판 시이트로부터 형성된 긴 스트립 및 이 스트립에 밀폐적으로 그러나, 필링가능하게(peelably) 밀봉된 덮개 시이트를 포함하여 다수의 콘테이너를 한정하며, 각각의 콘테이너는 바람직하게는 락토오스와 혼합된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 함유하는 흡입가능한 제형이 담겨있다. 바람직하게는, 스트립은 충분히 가요성을 띠어서 둥글게 말아진다. 덮개 시이트 및 기판 시이트는 바람직하게는, 리딩(leading) 말단부를 가져서 서로 밀봉되지 않으며, 이 리딩 말단부의 적어도 일부는 와인딩 수단에 부착되는 형태를 띤다. 또한, 바람직하게는 기판 시이트와 덮개 시이트 사이의 밀폐적 밀봉은 이들 전체 폭에까지 확장된다. 덮개 시이트는 바람직하게는, 기판 시이트의 제 1 말단부로부터 세로 방향으로 기판 시이트로부터 필링될 수 있다.
흡입에 의해 폐로 국부적으로 전달하기 위한 스프레이 조성물은 예를 들어, 적합하게 액화된 추진제와 함께, 계량된 용량 흡입기와 같은 가압된 팩으로부터 전달되는 수용액, 현탁액 또는 에어로졸로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 선택적으로 다른 치료학적 활성 제제와 함께 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 적합한 추진제 예컨대, 플루오로카본, 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이들의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칼, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체가 또한, 추진제로서 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 선택적으로 당해분야에 널리 공지된 첨가 제형 부형제 예컨대, 올레산 또는 레시틴과 같은 계면활성제 및 에탄올과 같은 공용매를 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로, 밸브(예를 들어, 계량 밸브)로 폐쇄되고, 주둥이에 작동기가 설치된 캐니스터(예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는, 조절된 입자 크기를 갖는다. 기관지 시스템으로 흡입되기에 최적인 입자 크기는 일반적으로 1-10㎛, 바람직하게는 2-5㎛이다. 20㎛가 넘는 입자는 일반적으로 흡입될 경우, 너무 커서 작은 기도에 도달하지 못한다. 이러한 입자 크기에 도달하기 위해서는, 생성된 바와 같은 활성 성분의 입자 크기는 통상적인 방법 예를 들어, 미분화에 의해 감소될 수 있다. 원하는 분획은 공기 분류 또는 체에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정체이다. 락토오스와 같은 부형제가 사용될 경우, 일반적으로 부형제의 입자 크기는 본 발명의 흡입된 약제보다 훨씬 클 것이다. 부형제가 락토오스인 경우, 전형적으로 분쇄된 락토오스로서 존재할 것이며, 락토오스 입자의 85% 이하는 60-90㎛의 MMD를 가질 것이며, 15% 이상은 15㎛ 미만의 MMD를 가질 것이다.
비투여 스프레이는 증점제, 완충제 염, 또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조절제 또는 항산화제와 같은 제제가 첨가된 수성 또는 비수성 비히클로 제형화될 수 있다.
분무에 의한 흡입용 용액은 산 또는 알칼리, 완충 염, 등장성 조절제 또는 세균 발육 저지제와 같은 제제가 첨가된 수성 비히클로 제형화될 수 있다. 이들은 오토클레이브에서 여과시키거나 가열시키므로써 멸균될 수 있거나, 비멸균 생성물로서 존재할 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 일반적인 담체와 좌약으로서 존재할 수 있다.
입 예를 들어, 구강 또는 설하로의 국부 투여용 제형은 수크로스, 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미료중의 활성 성분을 포함하는 로겐지, 및 겔라킨, 및 글리세린 또는 수크로스, 아카시아와 같은 기본 성분중의 활성 성분을 포함하는 패스틸(pastilles)을 포함한다.
바람직한 단일 투여량 제형은 활성 성분을 하기 언급된 바와 같은 유효량, 또는 이의 적합한 분획으로 함유하는 제형이다.
특히 상기 언급된 성분 이외에, 본 발명의 제형은 제형의 유형에 따라 당해분야에 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한제형은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 약제 제형은 항염증제, 항콜린성제(특히, M1, M2, M1/M2또는 M3수용체 안타고니스트), 기타 β2-아드레노수용체 아고니스트, 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 기타 치료제와 함께 사용되거나 이들을 포함할 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서 본 발명은, 예를 들어, 항염증제(예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID), 항콜린성제, 기타 β2-아드레노수용체 아고니스트, 항감염제(예를 들어, 항생제, 항바이러스제), 또는 항히스타민제로부터 선택된 하나 이상의 기타 치료학적 활성 제제와 함께 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 혼합물을 제공한다. 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린성제 및/또는 PDE-4 억제제와 함께 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 포함하는 혼합물이 바람직하다. 바람직한 혼합물은 하나 또는 두개의 기타 치료학적 제제를 포함하는 혼합물이다.
적합하게는 기타 치료학적 제제(들)가 치료학적 성분의 활성 및/또는 안정도 및/또는 물리적 특성(예를 들어, 용해도)을 최적화시키기 위해 염(예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염), 또는 프로드러그, 또는 에스테르(예를 들어, 저급 알킬 에스테르), 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 사용될 수 있다는 것이 당업자에게는 자명할 것이다. 적합하게는 치료학적 성분이 선택적으로 순수한 형태로 사용될 수 있다는 것 또한 자명하다.
적합한 항염증제는 코르티코스테로이드 및 NSAID를 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 함께 사용될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드는 항염증 활성을 갖는 경구 및 흡입용 코르티코스테로이드 및 이들의 프로드러그이다. 예로는 메틸 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르, 베클로메타손 에스테르(예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17, 21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르(예를 들어, 푸로에이트 에스테르), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541 및 ST-126이 있다. 바람직한 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 더욱 바람직하게는, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다.
적합한 NSAID는 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, 포스포디에스테라아제(PDE) 억제제(예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 안타고니스트, 류코트리엔 합성 억제제, iNOS 억제제, 트립타아제 및 엘라스타아제 억제제, 베타-2- 인테그린 안타고니스트 및 아데노신 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트(예를 들어, 아데노신 2a 아고니스트), 시토카인 안타고니스트(예를 들어, 케모카인 안타고니스트), 또는 시토카인 합성 억제제를 포함한다. 적합한 기타 β2-아드레노수용체 아고니스트는 살메테롤(예를 들어, 지나포에이트), 살부타몰(예를 들어, 황 또는 자유 염기), 포르모테롤(예를 들어, 푸마레이트), 페노테롤 또는 테르부탈린 및 이들의 염을 포함한다.
특히, 포스포디에스테라아제 4(PDE4) 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제와 함께 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것이 유익하다. 본 발명의 양태에 유용한 PDE4-특이적 억제제는 PDE4 효소를 억제하는 것으로 공지되어 있거나 PDE4 억제제로서 작용하는 것으로 밝혀진 화합물이며, 이는 PDE4 뿐만 아니라 기타 PDE 계의 다른 구성원을 억제하는 화합물이 아니라, 단지 PDE4만을 억제하는 억제제이다. 일반적으로, 고친화도로 롤리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50를 저친화도로 롤리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50로 나눈 비에 있어서, 약 0.1 이상의 IC50을 갖는 PDE4 억제제를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발견의 목적에 있어서, R 및 S 롤리프램이 저친화도로 결합하는 cAMP 촉매 부위는 "저친화도" 결합 부위(LPDE 4)로 명명되었으며, 고친화도로 롤리프램을 결합시키는 다른 형태의 촉매 부위는 "고친화도" 결합 부위(HPDE 4)로서 명명하였다. 용어 "HPDE 4"는 사람 PDE4를 나타내는데 사용되는 "hPDE4"와 혼동되어서는 안된다.
초기 실험은 [3H]-롤리프램 결합 분석을 입증하고 확인하기 위해 수행되었다. 이러한 작업에 대한 상세한 사항은 하기 상세히 설명될 결합 분석에서 제시되어 있다.
포스포디에스테라아제 및 로리프램 결합 분석
분석 방법 1A
단리된 사람 모노사이트 PDE4 및 hrPDE(사람 재조합체 PDE4)가 저친화도 형태로 우선적으로 존재하는지를 측정하였다. 따라서, PDE4의 저친화도 형태에 대한 시험 화합물의 활성은 기질로서 1μM[3H]cAMP을 사용한 PDE4 촉매 활성에 대한 표준 분석으로 평가하였다(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No.3 pp 1798-1804, 1992). 쥐 뇌 고속 상청액을 단밸질 공급원으로써 사용하였으며, [3H]-롤리프램의 두 거울상이성질체를 25.6Ci/mmol의 특이적 활성을 갖도록 제조하였다. 표준 분석 조건을 최종의 cAMP를 제외하고는 PDE 분석 조건과 동일하도록 공지된 공정으로부터 변형시켰다: 50mM 트리스 HCl(pH7.5), 5mM MgCl2, 50μM 5'-AMP 및 1nM의 [3H]-롤리프램(Torphy et al., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3pp 1798-1804, 1992). 이러한 분석을 30℃에서 1시간 동안 수행하였다. 반응을 종결하고,브란델 세포 채집기(Brandel cell harvester)를 사용하여 결합 리간드를 자유 리간드로부터 분리시켰다. [3H]-cAMP가 존재하지 않는다는 점을 제외하고는 저친화도 PDE 활성을 측정하는데 이용된 조건과 동일한 조건하에서 고친화도 결합 부위와의 결쟁을 평가하였다.
분석 방법 1B
포스포디에스테라아제 활성의 측정
공급자(Amersham Life Sciences)에 의해 설명된 바와 같이 [3H]-cAMP SPA 또는 [3H]cGMP SPA 효소 분석을 이용하여 PDE 활성을 분석하였다. 반응을 하기 물질을 함유하는 반응 완충액(최종 농도) 0.1ml중의 실온하에서 96-웰 플레이트에서 수행하였다: 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EGTA, [3H]cAMP 또는 [3H]cGMAP(약 2000dpm/pmol), 효소 및 다양한 농도의 억제제. 분석을 1시간 동안 진행시키고, 황산아연의 존재하에 50㎕의 SPA 이트륨 실리케이트 비드를 첨가함으로써 종결시켰다. 플레이트를 쉐이킹시키고, 실온하에서 20분 동안 방치하였다. 방사선표지된 생성물을 섬광분석법에 의해 평가하였다.
[ 3 H]R-롤리프램 결합 분석
쉬나이더 및 동료의 방법을 변형시켜 [3H]R-롤리프램 결합 분석을 수행하였다[참조: Nicholson, et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, pp.19-27(1991)and McHale et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113(1991)]. R-롤리프램은 PDE4의 촉매 부위에 결합한다[참조: Torphy et al., Mol. Pharmacol., Vol. 39, pp. 376-384(1991)]. 결론적으로, [3H]R-롤리프램 결합에 대한 경쟁은 비라벨링된 경쟁물질의 PDE4 억제제 효능을 독립적인 확인할 수 있게 해준다. 분석은 하기 물질을 함유하는 0.5㎕ 완충액중에서 1시간 동안 30℃하에서 수행될 수 있다(최종 농도): 50mM Tris-HCl, pH7.5, 5mM MgCl2, 0.05% 소 혈청 알부민, 2nM [3H]R-롤리프램(5.7x104dpm/pmol) 및 다양한 농도의 비라벨링된 억제제. 2.5ml의 빙냉 반응 완충액([3H]-R-롤리프램 부재)을 첨가함으로써 반응을 중단시키고, 0.3% 폴리에틸렌이민이 적셔진 왓맨 GF/B 필터를 통해 신속하게 진공 여과시켰다(브란델 세포 채집기). 필터를 추가적인 7.5ml의 냉 완충액으로 세척하고, 건조시키고, 액체 섬광분석법을 통해 계수하였다. 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 PDE4 억제제는 유익한 치료학적 비를 갖는 화합물, 즉 효소가 로리프램을 저친화도로 결합시키는 형태를 띨 경우, cAMP 촉매 활성을 우선적으로 억제하여, 고친화도로 로리프램을 결합시키는 형태의 효소를 억제시키는 것과 분명히 관련된 부작용을 감소시키는 화합물일 것이다. 즉, 바람직한 화합물은, 고친화도로 롤리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50를 저친화도로 롤리프램을 결합시키는 PDE4 촉매 형태의 IC50으로 나눈 비에 있어서, 약 0.1 이상의 IC50비를 가질 것이다.
추가로 세밀하게 설명하면, PDE4 억제제는 약 0.1 이상의 IC50비를 가지며,이러한 비는, 기질로서 1μM[3H]-cAMP를 사용하여, 저친화도로 롤리프램을 결합시키는 형태의 PEC4 촉매 활성을 억제하는 IC50값에 대한 고친화도로 롤리프램을 결합시키는 형태의 PDE4로 1nM의 [3H]R-롤리프램의 결합을 경쟁시키는 IC50값의 비이다.
유용한 PDE4 억제제의 예는 다음과 같다:
(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4[(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;
(R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4[(3-시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈;
3-(시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈;
시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산;
시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올];
(R)-(+)-에틸[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트 및
(S)-(-)-에틸[4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트.
가장 바람직한 것은 IC50비가 0.5를 초과하는 PDE4 억제제이며, 특히 1.0을 초과하는 비를 갖는 화합물이다. 바람직한 화합물은 시스 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올]이 있으며, 이들은 IC50비가 0.1을 초과하며, 우선적으로 저친화도 결합 부위에 결합하는 화합물의 예이다.
기타 유익한 화합물은 다음과 같다:
본원에 참고 문헌으로 인용된, 1996년 9월 3일에 공개된 미국 특허 5,552,438에 기재된 화합물. 미국 특허 5,552,438에 기재된 특히 유익한 화합물은 시스-4-시아노-4-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]시클로헥산-1-카르복실산(또한, 실로말라스트(cilomalast) 및 이것의 염, 에스테르, 프로드러그 또는 물리적 형성물;
아스트라 메디카(Astra Medica)로부터의 AWD-12-281(Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); NCS-613으로써 명명된 9-벤질아데닌 유도체(INSERM); 키로사이언스(Chiroscience) 및 쉐링-플로우그(Schering-Plough)로부터의 D-4418; Cl-1018(PD-168787)로서 확인되고 피피저(Pfizer)로 유도된 벤조디아제핀 PDE4 억제제(PD-168787); WO 99/16766에 쿄와 학코(Kyowa Hakko)에 의해 기재된 벤조디옥솔 유도체; 냅(Napp)으로부터의 V-11294A(Landells, L.J. et al. Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12(Suppl. 28): AbstP2393); 비크-굴덴(Byk-Gulden)으로부터의 로플루밀라스트(roflumilast)(CAS reference No 162401-32-3) 및 프탈라지논(WO 99/47505; 본원에 참고문헌으로 인용됨); 비크-굴덴 지금은 알타나(Altana)에 의해 제조되고 공개된 혼합된 PDE3/PDE4 억제제인 (1-)-p-[(4αR*, 10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사디히드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤자미드인 푸마펜트린(Pumafentrine); 알미랄-프로데스파르마(Almirall-Prodesfarma)에 의해 개발중인 아로필린; 베말리스(Vemalis)로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), 및 T2585이다.
기타 가능한 PDE-4 및 혼합된 PDE3/PDE4 억제제는 본원에 참고 문헌으로 인용된 WO01/13953에 기재된 억제제를 포함한다.
적합한 항콜린성제는 뮤스카린 수용ㅊ에서 안타고니스트로서 작용하는 화합물, 특히 M1및 M2수용체의 안타고니스트인 화합물이다.
실례적인 화합물은 아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 히오스시아님의 유사체에 의해 예시되는 바와 같은 벨라도나 식물의 알칼로이드를 포함하며; 이들 화합물은 삼차 아민인 염으로서 정상적으로 투여된다. 이들 약물, 특히 염 형태는 많은 통상적인 공급원으로부터 용이하게 입수가능하거나, 문헌의 데이타로부터 제조된다:
아트로핀-CAS-51-55-8 또는 CAS-51-48-1(무수물 형태), 아트로핀 술페이트 -CAS-5908-99-6; 아트로핀 옥시드 -CAS-4438-22-6 또는 이의 HCl 염 -CAS-4574-60-1 및 메틸아트로핀 니트레이트-CAS-52-88-0.
호마트로핀 -CAS-87-00-3, 히드로브로마이드 염 -CAS-51-56-9, 메틸브로마이드 염 -CAS-80-49-9.
히오시아민(d,l) -CAS-101-31-5, 히드로브로마이드 염 -CAS-306-03-6 및 술페이트 염 -CAS-6835-16-1.
스코폴아민 -CAS-51-34-3, 히드로브로마이드 염 -CAS-6533-68-2, 메틸브로마이드 염 -CAS-155-41-9.
바람직한 항콜린성제는 아트로벤트(Atrovent)의 상표명으로 시판되는 이프라트로피움(예를 들어, 브로마이드), 옥시트로피움(예를 들어, 브로마이드) 및 티오트로피움(예를 들어, 브로마이드)(CAS-139404-48-1)을 포함한다. 또한, 유익한 것으로는 메탄텔린(CAS-53-46-3), 프로판텔린 브로마이드(CAS-50-34-9), 아니소트로핀 메틸 브로마이드 또는 발핀(Valpin) 50(CAS-80-50-2), 클리디늄 브로마이드(쿠아르잔(Quarzan), CAS-3485-62-9), 코피롤레이트(로비눌(Robinul)), 이소프로프아미드 요오다이드(CAS-71-81-8), 페펜졸레이트 브로마이드(미국 특허 2,918,408), 트리디헥스에틸 클로라이드(파틸론(Pathilone), CAS-4310-35-4), 및 헥소시클리움 메틸술페이트(트랄(Tral), CAS-115-63-9). 또한, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드(CAS-5870-29-1), 트로피카미드(CAS-1508-75-4), 트리헥시페니딜 히드로클로라이드(CAS-144-11-6), 피렌제핀(CAS-29868-97-1), 텔렌제핀(CAS-80880-90-9), AF-DX 116, 또는 메토크트라민 및 본원에 참고 문헌으로써 인용된 WO01/04118에 기재된화합물을 포함한다.
적합한 항히스타민제(또한, H-수용체 안타고니스트로서 언급됨)는 H1-수용체를 억제하며, 사람에 사용하기에 안정적인 하나 이상의 다수의 공지된 안타고니스트를 포함한다. 이들 모두는 H1-수용체와 히스타민의 상호작용의 가역적이며, 경쟁적인 억제제이다. 대다수의 이들 억제제 즉, 대부분의 제 1세대 안타고니스트는 코어 구조를 가지며, 이는 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
이렇게 일반화된 구조는 일반적으로 입수가능한 세가지 유형의 항히스타민제를 나타낸다: 에탄올아민, 에틸렌디아민 및 아킬아민. 또한, 기타 제 1세대 항히스타민제로는 피페리진 및 페노티아진을 기재로 하는 것에 의해 특징화될 수 있는 것이다. 비진정적(non-sedating)인 제 2 세대 안타고니스트는, 이들이 코어 에틸렌기(알킬아민)를 보유하거나, 피페리진 또는 피페리딘을 갖는 3차 아민기를 모방한다는 점에서 유사한 구조적-활성 관계를 갖는다. 안타고니스트의 예는 다음과 같다:
에탄올아민: 카르빈옥사민 말레이트, 클레마스틴 푸마레이트, 디페닐히드라민 히드로클로라이드 및 디멘히드리네이트.
에틸렌디아민: 피릴아민 말레이트, 트리펠렌나민 HCl, 및 트리펠렌나민 시트레이트.
알킬아민: 클로로페니라민 및 이것의 염 예컨대, 말레이트 염, 및 아크리바스틴.
피페라진: 히드록시진 HCl, 히드록시진 파모에이트, 시클리진 HCl, 시클리진 락테이트, 메클리진 HCl, 및 세티리진 HCl.
피페리딘: 아스테미졸, 레보카바스틴 HCl, 롤라타딘 또는 이의 데스카르보에톡시 유사체, 및 테르펜아딘 및 펙소펜아딘 히드로클로라이드 또는 기타 약제학적으로 허용되는 염.
아젤라스틴 히드로클로라이드는 PDE4 억제제와 함께 사용될 수 있는 또 다른 H1수용체 안타고니스트이다.
바람직한 항히스타민제의 예로는 메타피릴렌 및 롤라타딘을 포함한다.
따라서, 추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 PDE4 억제제를 포함하는 혼합물을 제공한다.
따라서, 추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 코르티코스테로이드를 포함하는 혼합물을 제공한다.
따라서, 추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 항콜린성제를 포함하는 혼합물을 제공한다.
따라서, 추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 항히스타민을 포함하는 혼합물을 제공한다.
따라서, 추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 PDE4 억제제 및 코르티코스테로이드를 포함하는 혼합물을 제공한다.
따라서, 추가적 양태에서 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체와 항콜린성제 및 PDE4 억제제를 포함하는 혼합물을 제공한다.
상기에 언급된 혼합물들은 사용을 위해 편리하게는 약제 제형의 형태로 존재하며, 따라서, 약제 제형은 상기 정의된 혼합물과 본 발명의 추가적 양태를 나타내는 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함한다.
이러한 혼합물의 개별적인 화합물은 개별적이거나 혼합된 약제 제형으로 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 공지된 치료제의 적합한 투여량은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다.
본 발명의 추가적 양태에 있어서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 제조하는 방법으로서, 하기 정의된 바와 같은 공정 (a), (b), (c) 또는 (d) 후에, 임의의 순서의 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(ⅰ) 보호기의 선택적 제거하는 단계;
(ⅱ) 거울상이성질체들의 혼합물로부터 거울상이성질체를 선택적으로 분리하는 단계;
(ⅲ) 생성물의 상응하는 염, 용매화물 또는 이것의 생리학적으로 작용성인 유도체로 선택적으로 전환시키는 단계.
일반적인 공정 (a)에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물은 보호된 중간물 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물의 탈보호에 의해 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며,
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이며, 단 R8, R9및 R10중 하나 이상은 보호기이며,
R14는 수소 또는 보호기이다.
적합한 보호기는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W Green and Peter G M Wuts, 3rd edition(John Wiley and Sons, 1991)]에 설명된 바와 같은 통상적인 보호기일 수 있다. R8및 R9로 나타낸 적합한 히드록실 보호기의 예로는 에스테르 예컨대, 아세테이트 에스테르, 아랄킬 기 예컨대, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸, 및 테트라히드로피라닐을 포함한다. R10으로 나타낸 적합한 아미노 보호기의 예로는 벤질, α-메틸벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 및 아실기 예컨대, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸을 포함한다.
당업자에 의해 공지된 바와 같이, 이러한 보호기의 용도는 화학식 (Ⅱ)의 화합물에서 기를 직교 보호하여 다른 기의 존재하에 하나의 기를 선택적으로 제거하는 것을 용이하게 하며, 따라서 단일 아미노 또는 히드록실 작용기의 선택적인 작용화를 가능하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, -CH(OH)기는 예를 들어, 트리알킬실릴기 예컨대, 트리에틸실릴을 사용하여 -CHOR14로서 직교 보호될 수 있다. 당업자에게는 테오도라 더블유 그린(Theodora W Greene: 상기 참조)에 설명된 바와 같은 통상적인 수단에 의해 이용가능한 기타 직교 보호법이 인식가능할 것이다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물을 산출하기 위한 탈보호는 통상적인 기법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, R8, R9및/또는 R10이 아랄킬기인 경우, 이는 금속 촉매(예를 들어, 활성탄상의 팔라듐)의 존재하에 수소분해에 의해 절단될 수 있다.
R8및/또는 R9가 테트라히드로피라닐인 경우, 이는 산성 조건하에서 가수분해에 의해 절단될 수 있다. R10으로 나타낸 아실기는 예를 들어, 염기 예컨대, 수산화나트륨으로 가수분해에 의해 제거될 수 있거나, 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 기는 예를 들어, 아연 및 아세트산과의 환원에 의해 제거될 수 있다. 기타 탈보호 방법은 테오도라 더블유 그린(Theodora W Greene: 상기 참조)에서 찾아볼 수 있다. 방법 (a)의 특정 구체예에서, R8및 R9는 함께 하기 화학식 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물에서 보호기를 나타낸다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R14, m 및 n은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며,
R11및 R12는 독립적으로, 수소, C1-6알킬 또는 아릴로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 두 R11및 R12는 메틸이다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물은 적합한 용매하의 수성 약산 예를 들어, 아세트산 또는 염산으로의 가수분해에 의해, 또는 표준 온도 또는 상온에서 촉매 예컨대, 산(예를 들어, 톨루엔술폰산) 또는 염(예컨대, 피리디늄 토실레이트)의 존재하에 알코올 예를 들어 에탄올중의 케탈교환반응에 의해 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물로 전환될 수 있다
보호기 R8, R8, R10및 R14(화학식 (Ⅲ)에서 서술된 바와 같이 R8및 R9에 의해 형성된 환형 보호기를 포함)는 단일 단계에 의해 또는 연속적으로 제거될 수 있다. 보호기가 제거되는 정확한 순서는 부분적으로 상기 기의 특성에 의해 좌우되며, 이는 당업자에게는 자명할 것이다. 바람직하게는, R8및 R9가 화학식 (Ⅲ)에서와 같이 함께 보호기를 형성할 경우, 이들 보호기는 CH(OH) 부분상의 보호기와 함께 제거된 후, R10이 제거된다.
R10이 수소인 경우, 화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 상응하는 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이들의 염 또는 용매화물로부터 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, m 및 n은 화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물의 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물로의 전환은 적합한 용매 예컨대, 테트라히드로푸란중의 염기 예를 들어, 비수성 염기 예컨대, 칼륨 트리메틸실라노에이트, 또는 수성 염기 예컨대, 수성 수산화나트륨으로 처리하므로써 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅳ)의 화합물은 상응하는 하기 화학식 (Ⅴ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 (Ⅵ)의 화합물과 커플링시킨 후, 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, m 및 n은 화학식 (Ⅳ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며;
L은 이탈기 예컨대, 할로기(전형적으로, 브로모 또는 요오드) 또는 술폰에이트 에스테르 예컨대, 할로알킬 술포네이트(전형적으로, 트리플루오로메탄술포네이트)이다.
화학식 (Ⅴ)의 화합물과 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 커플링은 적합한 용매 예를 들어, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드중의 촉매계 예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드와 유기 염기 예컨대, 트리알킬아민 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 알맞게 수행된다. 그 후, 생성된 알킨은 분리되거나 분리되지 않으면서 환원되어 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 형성한다. 환원은 촉매 예를 들어,팔라듐/활성탄 또는 플라티늄 옥시드의 존재하에 수소화와 같은 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (Ⅵ)의 화합물에서, R1, R2및 R3은 R1, R2및 R3예를 들어, 할로기로 전환가능한 기를 나타낼 수 있다. 이는 특히 R1, R2및 R3중 하나가 후속적인 변환에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, R1이 알케닐렌 부분을 함유하는 경우, 이는 바람직하게는, 화학식 (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 반응에 의해 형성된 알킨의 환원 후에 유입된다.
화학식 (Ⅵ)의 화합물은 시중에서 구입가능하거나, 당업자에 의해 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅴ)의 화합물은 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물, 또는 이것의 염 또는 용매화물을 하기 화학식 (Ⅷ)의 화합물과 커플링시키므로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R4, R5, R8, R9, m 및 n은 화학식 (Ⅴ)에 대해 정의된 바와 같으며,
L1은 이탈기 예를 들어, 할로기(전형적으로, 브로모 또는 요오드) 또는 술포네이트 예컨대, 알킬 술포네이트(전형적으로, 메탄술포네이트), 아릴술포네이트(전형적으로, 톨루엔술포네이트), 또는 할로알킬 술포네이트(전형적으로, 트리플루오로메탄술포네이트)이다.
화학식 (Ⅶ)의 화합물의 화학식 (Ⅷ)의 화합물로의 커플링은 비양성자성 용매 예를 들어, 디메틸포름아미드중의 염기 예컨대, 메탈 히드라이드 예를 들어, 수소화나트륨, 또는 무기성 염기 예컨대, 세슘 카보네이트의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅷ)의 화합물은 염 예컨대, 테트라알킬암모늄 브로마이드의 존재하에 상이동 조건하에서 전형적으로 무기 염기 예컨대, 수성 수산화나트륨의 존재하에서 통상적인 화학 작용에 의해 상응하는 디할로알칸 및 히드록시알킨으로부터 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅶ)의 화합물은 하기 화학식 (Ⅸ)의 화합물의 고리닫힘에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R8및 R9는 화학식 (Ⅶ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, R13은 C1-6알킬 예를 들어, 3차-부틸 또는 아릴 예를 들어, 페닐이다.
고리닫힘 반응은 비양성자성 용매 예를 들어, 디메틸포름아미드의 존재하에 염기 예컨대, 금속 수소화물 예를 들어, 수소화나트륨으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (Ⅸ)의 화합물은 화학식 (Ⅹ)의 상응하는 케톤을 적합한 방법 예를 들어, 적합한 용매 예컨대, 테트라히드로푸란중의 키랄 촉매 예컨대, CBS-옥사자보롤리딘의 존재하에 보란으로 처리하여 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R8, R9및 R13은 화학식 (Ⅸ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 (Ⅹ)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 상응하는 할라이드로부터 제조될 수 있다:
상기 식에서, R8및 R9는 화학식 (X)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며, Y는 할로 적합하게는, 브로모이다.
화학식 (XI)의 화합물의 화학식 (X)의 화합물로의 변환은, 무기 염기 예컨대세슘 카보네이트의 존재하에 보호된 아민 HN(COOR13)2(여기서 R13은 화학식 (X)에 대해 정의한 바와 같음)로 반응시킨 후, 예를 들어, 산 예컨대, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 COOR13기 하나를 선택적으로 제거함으로써 수행될 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 유리 히드록시메틸 및 히드록시 치환기(이 자체는 GB2140800에 설명된 제조물인 2-브로모-1-(4-히드록시)-3-히드록시메틸-펜에틸)에타논을 질소 대기하에서 산 예를 들어, p-톨루엔-술폰산의 존재하에 아세톤중의 2-메톡시프로판으로 처리하거나 기타 표준 방법에 의해 제조됨)를 갖는 상응하는 화합물로부터 보호된 기 R8OCH2- 및 R9O-(여기서, R8및 R9는 화학식 (XI)의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)를 형성시키므로써 제조될 수 있다. 이러한 방법은 DE 3513885(글락소)에 설명되어 있다.
R10이 보호기인 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물은 하기 방법 (b)에 설명된 바와 같이 또는 하기 방법 (c)와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가의 방법 (b)에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은, 하기 화학식 (XⅡ)의 아민을 하기 화학식 (XⅢ)의 화합물로 알킬화시킨 후, 화학식 (Ⅱ)의 보호에 대해 상기 설명된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 존재하는 보호기를 제거하므로써 수득될 수 있다:
상기 식에서,
R8, R9, R10및 R14는 독립적으로 수소 또는 보호기이며,
적합한 보호기는 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 정의에서 논의되어 있으며,
R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며,
L2는 이탈기 예컨대, 할로(전형적으로 브로모)이다.
화학식 (XⅡ)의 화합물과 화학식 (XⅢ)의 화합물의 반응은 적합한 용매 예를 들어, 디메틸 포름아미드중에서 유기 염기 예컨대, 트리알킬아민 예를 들어, 디이소프로필에틸아민의 존재하에 선택적으로 수행된다.
화학식 (XⅡ)의 화합물은 공지되어 있거나(예를 들어, EP-A 0947498), 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 (XⅢ)의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅵ)의 화합물 또는이것의 전구체(여기서, 치환기 R1, R2또는 R3중 하나 이상은 원하는 기 R1, R2또는 R3로 전환되는 기임)를 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅷ)의 화합물(여기서, R, R, m 및 n은 화학식 (XⅢ)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며, L1은 상기 정의한 바와 같은 이탈기임)과 커플링시키므로써 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅷ)의 화합물과 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 커플링은, 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 화학식 (Ⅵ)의 화합물의 커플링에 대해 상기 설명한 방법과 유사한 방법으로 처리한 후, 상기 설명된 바와 같은 하기 화학식 (XⅣ)의 생성된 알킨을 환원시키므로써 수행될 수 있다:
필요에 따라, 치환기 R1, R2및/또는 R3은 전구체가 존재하는 통상적인 변환에 의해 형성될 수 있다.
화학식 (XⅣ)의 알킨은 또한, 통상적인 방법 예를 들어, 화합물 (Ⅷ)의 제법에 대해 설명된 방법을 이용하여 하기 화학식 (XV)의 화합물을 하기 화학식 (XⅥ)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다:
화학식 (XⅥ)의 화합물은, 화합물 (V)를 화합물 (Ⅵ)와 커플링시키기 위해 상기 설명된 방법과 유사한 방법을 이용하여 히드록시알킨을 화학식 (Ⅵ)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
추가적 방법 (c)에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은, 하기 화학식 (XⅦ)의 화합물을 하기 화학식 (XⅧ)의 아민과 반응시킨 후, 화학식 (Ⅱ)의 화합물의 탈보호를 위해 상기 설명된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 보호기를 제거하므로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R8, R9및 R14는 상기 정의된 바와 같으며, L4는 이탈기이다.
반응은 이러한 치환 반응에 대한 통상적인 조건을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (XⅦ)의 화합물은 당해분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XⅧ)의 화합물은 화학식 (XⅢ)의 화합물을 아민 R10NH2와 반응시키므로써 제조될 수 있다.
추가적 방법 (d)에서, 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물은, 하기 화학식 (Ⅱa)의 화합물로부터 키랄 보조기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서, R1-R5, R8, R9, m 및 n은 상기 정의된 바와 같으며, R15는 키랄 보조기이다.
"키랄 보조기"는 분자에 유입되어 형성된 생성물의 입체화학에 영향을 끼치고, 후에 전체적으로 또는 부분적으로 제거되는 부분이다. 키랄 보조기는 보호기와 동시에 작용할 수 있다.
많은 키랄 보조물은 시중에서 구입가능하며, 당업자는 원하는 특성에 따라, 즉 원하는 순수 입체화학 및 이용될 공정과의 양립성을 기초로 하여 키랄 보조물을 선택할 수 있을 것이다. 본 공정에 사용하기에 적합한 키랄 보조물은 페닐 글리시놀의 S-이성질체 및/또는 R-이성질체 및 이들의 치환된 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
키랄 보조기는 바람직하게는 하기 화학식의 부분, 또는 이것의 단일 거울상이성질체이다:
상기 식에서,
R16은 C1-6알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 벤질이며, 여기서 선택적인 치환기는 C알킬, 할로겐, 히드록시, C1-6알콕시 또는 니트로 예를 들어, 파라-히드록시페닐로부터 선택된 하나 이상의 기이다.
더욱 바람직하게는, 키랄 보조기는 하기 부분이다:
상기 식에서, R16은 상기 정의한 바와 같다.
대안적으로, 키랄 보조기는 하기 화학식의 부분이다:
상기 식에서, R16은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R16은 상기 설명된 바와 같이 선택적으로 치환된 페닐이다. 가장 바람직하게는, R은 비치환된 페닐이다.
본 공정에서 키랄 보조기는 예를 들어, 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하거나, 바람직하게는 팔라듐 히드록시드(펄만 촉매: Pearlman's catalyst)를 사용하여 전형적으로 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 유리하게는, 펄만 촉매가 사용되는 경우, 키랄 보조기가 가장 효과적으로 제거된다. 이러한 제거 방법은 특히 R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 경우 특히 적합하다. 대안적으로, 보조기가 부착되는 질소는 산화 조건하에서 가열에 의해 제거되기 전에 N-산화물을 형성하여 이차 아민을 제공하도록 유도될 수 있다.
화학식 (Ⅱa)의 화합물은 하기 화학식 (XIX)의 상응하는 알킨을 환원시키므로써 제조될 수 있다:
바람직하게는, 화학식 (Ⅱa) 및 (XIX)의 화합물에서, 보호기 R8및 R9는 함께 화학식 (Ⅲ)의 화합물에서와 같이 기 -CR11R12을 형성한다.
화학식 (XIX)의 알킨의 환원은 예를 들어, 탄소상 팔라듐 또는 더욱 바람직하게는 팔라듐 히드록시드(펄만 촉매)를 사용하여 촉매적 수소화시키므로써 당해분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 키랄 보조기는 또한, 환원 조건하에서 제거될 수 있다. 유리하게는, 알킨의 환원 및 키랄 보조기의 제거는 "원-팟(one-pot)" 반응에 동시에 수행될 수 있다.
화학식 (XIX)의 알킨은, 화합물 (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물을 커플링시키기 위해상기 설명된 조건하에서 하기 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (Ⅵ)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다:
화학식 (XX)의 화합물은, 환원 아민화를 수행하기 위해 공지된 방법 예를 들어, 용매 예컨대, 클로로포름중에서 나트륨 트리아세톡시보로히드리드를 사용하여 화학식 (XⅡa)의 화합물을 하기 화학식 (XXI)의 알데히드와 반응시키므로써 제조될 수 있다:
화학식 (XXI)의 알데히드는 승온, 바람직하게는 130-160℃하에서 DMSO와 같은 용매중의 중탄산나트륨으로 처리하는 것과 같은 표준 기법을 사용하여 화학식 (Ⅷ)의 상응하는 할라이드로부터 제조될 수 있다.
화학식 (XⅡ)의 화합물은 하기 화학식 (XXⅡ)의 화합물을 환원제 예컨대, 수소화물 공급원 예를 들어, 나트륨 보로히드리드로 처리하므로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R8, R9및 R15는 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 본 공정은 적합하게는 비극한 온도 예를 들어, 대기온도 미만 예컨대, 0℃에서 불활성 금속 염 예컨대, 염화칼슘의 존재하에 수행된다. 이로 인해 저렴하고 비교적 무해한 시제를 사용하여 합성 초기 단계에서 원하는 입체화학을 양호한 거울상이성질체 과량과 충분히 유입시킬 수 있다.
화학식 (XXII)의 화합물은 비극한 온도하에서 불황성 용매중의 비친핵성 염기의 존재하에 적합한 키랄 아민 예를 들어, (S)-페닐글리시놀과 바능시키므로써 하기 정의된 바와 같은 화학식 (XI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
경로 (d)와 유사한 공정의 상세한 설명은 공개된 국제출원번호 WO/0196278에서 찾아볼 수 있다.
상기 공정 (d)에서, 보호기 R8및 R9가 함께 화학식 (Ⅲ)에 설명된 바와 같은 보호기를 형성하는 것이 바람직하다.
상기 설명된 경로 (a) 내지 (d)에서, 다양한 기 및 부분이 분자로 유입되는 합성 단계의 정확한 순서는 변할 수 있다. 공정의 한 단계에서 유입되는 기 또는 부분이 후속의 변형 및 반응에 의해 영향받지 않게 하고, 이에 따라 합성 단계의순서를 선택하는 것은 당해분야의 숙련자의 기술분야에 속한다.
본 발명의 거울상이성질체 화합물은, (ⅰ) 상응하는 라세미체 혼합물의 성분을 예를 들어, 키랄 크로마토그래피 칼럼, 효소 분해 방법, 또는 적합한 입체이성질체의 제조 및 분리에 의해 분리하거나, (ⅱ) 상기 설명된 방법에 의해 적합한 키랄 중간물로부터 직접적으로 합성시키므로써 수득될 수 있다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물의 상응하는 염으로의 선택적 전환은 적합한 산 또는 염기와의 반응에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물의 상응하는 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체로의 선택적 전환은 당해분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물 제조를 위한 신규한 중간물을 제공한다;
예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물, 또는 이것의 선택적 이성질체, 염, 또는 보호된 유도체, 특히 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-메틸벤젠술폰아미드;
(1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에탄올;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
N-(3차-부틸)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
(1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(6-{4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에탄올;
(1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에탄올;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드;
N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
{3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐}메탄술폰아미드;
5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-2-메톡시벤젠술폰아미드;
3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}페닐)옥시]펜틸}벤젠술폰아미드;
3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헵틸)옥시]프로필}벤젠술폰아미드;
3-[6-(4-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}부톡시)헥실]벤젠술폰아미드;
3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]프로필}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}펜틸)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
N-벤질-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(2S)-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
N-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)술포닐]아미노}페닐)아세트아미드;
N-시클로부틸-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
N-시클로헥실-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-(4-플루오로페닐)벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드;
(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)-N-메틸벤젠술폰아미드;
(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)에텐술폰아미드;
5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-5-펜틸벤젠술폰아미드;
상기 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅳ)의 화합물, 또는 이것의 선택적 이성질체, 염, 또는 보호된 유도체, 특히 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
3-{4-[(6-{[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-{4-[(6-{[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-(4-플루오로페닐)벤젠술폰아미드;
3-{4-[(6-{[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드;
N-시클로헥실-3-{4-[(6-{[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-메틸벤젠술폰아미드;
(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-이소프로필벤젠술폰아미드;
N-(3차-부틸)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-(6-{4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐메탄술폰아미드;
3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]펜틸}옥시)펜틸]벤젠술폰아미드;
5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드;
3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헵틸}옥시)프로필]벤젠술폰아미드;
3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]부톡시}헥실)벤젠술폰아미드;
4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}부탄-1-술폰아미드;
3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)펜틸]벤젠술폰아미드;
3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)헥실]벤젠술폰아미드;
3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)프로필]벤젠술폰아미드;
3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]펜틸}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
N-벤질-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)펜틸]-N-[(에틸아미노)카르보닐]벤젠술폰아미드;
3-[4-({6-[5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}술포닐)아미노]페닐}아세트아미드;
N-시클로부틸-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]벤젠술폰아미드;
(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)펜틸]-N-메틸에텐술폰아미드;
(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)펜틸]에텐술폰아미드;
3-[((3차-부톡시카르보닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)술포닐]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-1,1'-비페닐;
3차-부틸 {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-5-펜틸페닐}술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트;
1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}메탄술폰아미드; 및
1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}메탄술폰아미드.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 실례로서 하기 실시예를 제시하고자 한다.
합성 실시예
실시예에서 하기 약어가 사용되었다:
LC: 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분광측정
RT: 보유시간
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
bp: 비점
ca: 약
h: 시간
min: 분
XRPD: X-선 분말 회절
모든 온도는 섭씨로 나타내었다.
실리카겔은 메르크 실리카 겔 60 아트 넘버 7734(Merck silica gel 60 Art number 7734)이다.
플래쉬 실리카 겔은 메르크 실리카 겔 60 아트 넘버 9385이다.
바이오태이지(Biotage)는 플래쉬 21i 크로마토그래피 모듈에서 이동하는 KP-Sil을 함유하는 미리 포장된 실리카 겔 카트리지이다.
본드 엘루트(Bond Elut)는 일반적으로 진공하에서 평행 정화에 사용되는 미리 포장된 카트리지이다. 이들은 바리언(Varian)으로부터 구입가능하다.
LC는 40℃의 칼럼 온도하의 1.0ml/min의 유속에서 0.00-8.00min 0%B, 8.00-8.01min 95%B, 8.01-10.00min 0%B의 구배를 이용하여, 물(용매 A)중의 0.05%v/v 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴(용매 B)중의 0.05%v/v 트리플루오로아세트산으로 용리시킨 루나 C18(2)(Luna) 칼럼(5cm x 2.0mmID)상에서 수행하였다.
400MHz에서 NMR을 수행하였다(다르게 언급되지 않는 한).
LCMS는 3ml/min의 유속에서 0-0.7min 0%B, 0.7-4.2min 100%B, 4.2-5.3min 0%B, 5.3-5.5min 0%B5.3-5.5min 0%B의 구배를 이용하여, 물(용매 A)중의 0.1% HCO2H 및 0.01M 암모늄 아세테이트, 및 아세토니트릴(용매 B)중의 0.05% HCO2H 및 5% 물로 용리시킨 수펠코실(Supelcosil) LCABZ+PLUS 칼럼(3.3cm x 4.6mm ID)상에서 수행하였다. 전기분무 양성 및 음성 모드(ES+ve 및 ES-ve)를 사용하여 피죤스 VG 플랫폼 분광계(Fisons VG Platform spcetrometer)상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다.
도면에 나타낸 XRPD 분석은 필립스 엑스'퍼트 프로 분말 회절계(Phillips X'pert Pro powder diffractometer: Model PW3040/60, 일련번호 DY1379)에서 수행하였다. 상기 방법은 0.02 디그리 2세타(Theta) 단계 크기로 2 내지 45 디그리 2세타(Theta)로 수행하였으며, 각 단계의 수집 시간은 2초였다.
실시예 1 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 디(삼차-부틸)2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸이미도디카르보네이트
아세토니트릴(600ml) 중에 디-t-부틸 이미노디카르복실레이트(47.15g)와 2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에타논, (Glaxo, DE 3513885, 1985)을 교반시킨 현탁액에 세슘 카르보네이트(70.4g)를 질소하에 첨가하였다. 21°에서 24시간 동안 강하게 교반 후, 혼합물을 물(ca800ml)로 희석하고 생성물을 디에틸 에테르(1ℓ, 이후 200ml)를 이용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며ca400ml까지 농축시켰다. 여과에 의해 백색 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하였으며 건조시켜 표제 화합물(24.4g)을 수득하였다 δ(CDCl3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65(1H, brs), 6.87(1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88(2H, s), 1.56(6H, s) 및 1.48(18H, s). 모 알코올을 추가로 농축시켜 부생성물(13.8g)을 수득하였다. 모 알코올을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 적절한 용리액으로 증발시키며 디에틸 에테르와 함께 분쇄함에 의해 세번째 생성물(7.1g)을 수득하였다.
ii) 삼차-부틸 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸카르바메이트
디클로로메탄(3.6ℓ) 중에 디(삼차-부틸)2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸이미도디카르보네이트(352.55g)을 교반시킨 용액에 트리플루오로아세트산(92ml)을 21°에서 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 교반하였다. NaOH 수용액(1.75ℓ)을 첨가시켜 10분 후에 상이 분리되었다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며 오일로 증발시켰다. 이것을 고진공하에 하룻밤동안 저장하고이후 헥산:에테르(3:1)와 함께 분쇄하여 미정제 생성물(226.61g)을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르로부터 재결정화에 의해 정제시켜 표제 화합물(122.78g)을 수득하였다. 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 이용하여 바이오태이지 상에서 증발 및 크로마토그래피하여 추가 생성물(61.5g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.37분.
iii) 삼차-부틸(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸카르바메이트
THF(28ml) 중의 보란-디메틸 술파이드의 2M 용액을 톨루엔(56ml) 중의 (R)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤의 1M 용액으로 0°에서 질소하에 첨가하였다. THF(1.3ℓ) 중의 삼차-부틸 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸카르바메이트(108.2g)의 용액을 5°미만의 온도를 유지하면서 천천히 첨가하고, 이어서 THF(252ml) 중의 보란-디메틸 술파이드의 2M 용액을 50분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 냉각시키며 2M HCl(170ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3용액과 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 용액을 농축시키고, 헥산:에틸 아세테이트(4:1 이후 3:1)로 연속하여 용리시키며 생성물을 플래시 실리카겔(800g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(93.3g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.31분.
iv) (5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
DMF(600ml) 중의 삼차-부틸 (2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸카르바메이트(86.37g)를 DMF(160ml) 중에 나트륨 히드라이드(60% 오일 현탁액, 11.9g)를 교반시킨 현탁액에, 내부 온도가 유지되도록 냉각시키며 0°에서 질소하에 적가하였다. 혼합물을 21°에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0°까지 재냉각하고 2M HCl(134ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 생성물을 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출하였다. 이 용액을 염수로 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며 증발시켜 표제 화합물(63.55g)을 수득하였다. LCMS RT = 2.66분.
v) 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르
3-부틴-1-올(42.4ml)을 50% 수산화 나트륨 수용액(200ml) 중의 1,6-디브로모헥산(260ml) 및 테트라부틸암모늄 비술페이트(2.4g)와 함께 질소하에 3일간 강하게 교반하였다. 물(ca700ml)을 첨가하고 유기층을 분리하였다. 디클로로메탄(2x100ml)을 이용하여 수성층을 2회 추출하고 모아진 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며 농축시켰다. 석유 에테르(bp 40-60°) 중의 잔사를 실리카겔 칼럼(1.5kg) 위에 부하하고 칼럼을 석유 에테르(bp 40-60°), 이어서 석유 에테르(bp 40-60°) 중의 10% 디에틸 에테르로 용리시켜 표제 화합물(103.3g)을 수득하였다 δ(CDCl3) 3.56(2H, t, J 7Hz), 3.47(2H, t, J 7Hz), 3.42(2H, t, J 7Hz), 2.45(2H, m), 1.99(1H, t, J 2Hz), 1.87(2H, m), 1.60(2H, m) 및 1.50 내지 1.33(4H, m).
vi) (5R)-3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
질소하에 교반시키고 내부 온도를 0°에서 유지하면서, DMF(100ml) 중의 (5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(10g)을 DMF(50ml) 중에 나트륨 히드라이드(60% 오일 현탁액, 2.33g)를 교반시킨 현탁액에 적가하였다. 0 내지 5°에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 0°까지 재냉각시키고 DMF(50ml) 중의 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르(14.7g)의 용액을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 이후 혼합물을 20 내지 30°에서 2시간 동안 교반하였다. 2M HCl(9ml)을 첨가하고 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에서 분배시켰다. 수성층을 더많은 디에틸 에테르로 추출하고 모아진 유기층을 염수로 2회 세척하였다. 건조(MgSO4) 후 용액을 농축시키고 디에틸 에테르:석유 에테르(bp 40-60°)(1:2)로 준비된 실리카겔(600g)의 칼럼위에 부하시켰다. 칼럼을 상기 혼합물, 이후 (1:1), 그 다음 디에틸 에테르로 연속하여 용리시켜 표제 화합물(13.88g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.45분.
vii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드
(5R)-3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.79g)을 아세토니트릴:트리에틸아민(1:1, 42ml) 중의 3-요오드벤젠 술폰아미드(1.4g)와 함께 질소하에 10분간 교반시켰다. 제1구리 요오드화물(0.083g)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.192g)을 첨가하고 혼합물을21°에서 질소하에 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발에 의해 건조시키고 잔사를 실리카겔(250g) 상에서 30% 에틸 아세테이트:석유 에테르(bp 40-60°), 이후 50%, 그 다음 75% 및 마지막으로 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.35g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.44분.
viii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드(2.35g)를 THF(30ml) 중의 산화 백금(0.3g)과 함께 수소하에 2시간 동안 교반하였다. 여과조제(filter aid)를 이용한 여과에 의해 촉매를 제거하고 에틸 아세테이트를 이용하여 필터 케이크를 걸러냈다. 모아진 여과물을 에틸 아세테이트 중의 실리카겔(200g)로 통과시키고 용리액을 증발시켜 표제 화합물(2.32g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.49분.
ix) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드(0.43g)를 질소의 강한 스트림으로 정화시키며 5분간 THF(10ml) 중에서 교반하였다. 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.43g)를 첨가하고 혼합물을 70°에서 질소하에 2.5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄과 pH 6.4의 포스페이트 완충액 사이에서 혼합물을 분배시키고 수성층을 더많은 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰으며 농축시켰다. 에틸 아세테이트:석유 에테르(bp 40-60°)(1:1), 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 중의 10% 그 다음에 20% 메탄올로 연속하여 용리시키며, 잔사를 실리카겔(60g) 상에서 정제시켜 표제 화합물(0.286g)을 수득하였다. LCMS RT - 2.56분.
x) 3-(4-{[6-({2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 아세트산(8ml) 및 물(4ml)과 함께 70°에서 35분간 교반하고 증발에 의해 건조시켰다. 잔사를 톨루엔으로 2회 재증발시켜 표제 화합물(0.318g)을 수득하였다. LCMS RT = 2.34분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 2 : 4-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.47분.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.47분.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.65분.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.38분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 3 : 2-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.58분.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.61분.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.80분.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.43분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 4 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-메틸벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 571(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 575(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 549(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-메틸벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.45분, ES+ve 509(MH)+.
실시예 5 : 2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[6-({4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부트-3-이닐}옥시)헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 627(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 631(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에탄올을 제조하였다. ES+ve 605(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(모르폴린-4-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.54분, ES+ve 565(MH)+.
실시예 6 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드
피롤리딘(4ml) 중의 (5R)-3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(0.256g)과 3-브로모-N,N-디메틸벤젠 술폰아미드(0.208g)의 혼합물을 진공/질소 사이클을 이용하여 탈기시켰다. 제1구리 요오드화물(0.005g)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.037g)을 첨가하고 80°에서 45분간 질소하에 혼합물을 교반시켰다. EtOAc로 혼합물을 희석하고 물로 세척하였다. 수성상을 EtOAc를 이용하여 추출하고 모아진 유기상을 염수로 세척하였으며, 건조(Na2SO4) 및 증발에 의해 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고 실리카 본드 일루트(Bond Elut) 카트리지(10g)에 적용시켰다. 카트리지를 CH2Cl2, 시클로헥산/Et2O, Et2O 및 EtOAc를 이용하여 용리시켰다. 에테르 분획을 증발시켜 오일을 수득하고 이것을 실리카 본드 일루트에 의해 재정제시켜 표제 화합물(0.23g)을 수득하였다. ES+ve 585(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 587(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 563(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.52분,ES+ve 523(MH)+.
실시예 7 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-이소프로필벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 6의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 599(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 603(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-이소프로필벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 577(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-이소프로필벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.56분, ES+ve 537(MH)+.
실시예 8 : N-(삼차-부틸)-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 6의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-(삼차-부틸)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 613(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-(삼차-부틸)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 617(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-(삼차-부틸)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 591(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-(삼차-부틸)-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.63분, ES+ve 551(MH)+.
실시예 9 : 2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀 아세테이트
i) 실시예 6의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[6-({4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부트-3-이닐}옥시)헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 625(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-(6-{4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 629(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(6-{4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에탄올을 제조하였다. ES+ve 603(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(피페리딘-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.72분, ES+ve 563(MH)+.
실시예 10 : 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드
i) 나트륨 (3-요오드페닐)메탄술포네이트
아세톤(15ml)과 물(30ml) 중의 3-요오드벤질 브롬화물(3g)과 나트륨 술파이트(1.26g)의 용액을 70°에서 3시간 동안 가열하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물(3.8g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.66분.
ii) (3-요오드페닐)메탄술포닐 염화물
술포란(20ml)과 아세토니트릴(30ml) 중에 나트륨 (3-요오드페닐)메탄술포네이트(3.6g)와 포스포릴 염화물(10ml)을 교반시킨 혼합물을 70°에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음(200ml) 위에 붓고 침전 생성물을 수집하고 건조시켜 표제 화합물(2.8g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.47분.
iii) (3-요오드페닐)메탄술폰아미드
THF(20ml) 중에 (3-요오드페닐)메탄술포닐 염화물(1g)을 교반시킨 용액을 실온에서 30분간 0.88 암모니아(25ml)로 처리하였다. 감압하에 용매를 제거하고 잔사를 에테르에서 분쇄시켜 표제 화합물(0.35g)을 수득하였다. LCMS RT = 2.71분.
iv) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 571(MH)+.
v) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐메탄술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 575(MH)+.
vi) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여{3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 549(MH)+.
vii) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.22분, ES+ve 509(MH)+.
실시예 11 : 3-(5-{[5-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)펜틸]옥시}펜틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-[(5-브로모펜틸)옥시]펜트-1-인을 제조하였다. LCMS RT = 3.62분.
ii) 실시예 1의 vi에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[5-(펜트-4-이닐옥시)펜틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.50분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]펜틸}옥시)펜트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.42분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]펜틸}옥시)펜틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.58분.
v) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}펜틸)옥시]펜틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.75분.
vi) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(5-{[5-({((2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)펜틸]옥시}펜틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.46분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 12 : 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[(7-브로모헵틸)옥시]프로프-1-인을 제조하였다. LCMS RT = 3.63분.
ii) 실시예 1의 vi에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[7-(프로프-2-이닐옥시)헵틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.57분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헵틸}옥시)프로프-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.51분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헵틸}옥시)프로필]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.58분.
v) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헵틸)옥시]프로필}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.75분.
vi) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(3-{[7-({((2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.46분, ES+ve495(MH)+.
실시예 13 : 3-{6-[4-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)부톡시]헥실}벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여6-(4-브로모부톡시)헥스-1-인을 제조하였다. LCMS RT = 3.49분.
ii) 실시예 1의 vi에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[4-(헥스-5-이닐옥시)부틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.48분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]부톡시}헥스-1-이닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.42분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]부톡시}헥실)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.58분.
v) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[6-(4-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}부톡시)헥실]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.66분.
vi) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{6-[4-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)부톡시]헥실}벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.47분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 14 : 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]부탄-1-술폰아미드
i) 4-(3-요오드페닐)부틸 메탄술포네이트
4-(3-요오드페닐)부탄-1-올(1.7g)을 디클로로메탄(50ml) 중의 디이소프로필아민(1.74ml)과 메탄술포닐 염화물(0.66ml)과 함께 21°에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 나트륨 비카르보네이트 용액, 물, 몇방울의 2M HCl로 산화된 물 및 물로 연속하여 용액을 세척하였고, 매회 디클로메탄을 이용하여 역추출하였다. 모아진 유기층을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 표제 화합물(2.23g)을 수득하였다, tlc Rf= 0.28(시클로헥산 중의 에틸 아세테이트 3:1).
ii) 4-(3-요오드페닐)부탄-1-술폰아미드
4-(3-요오드페닐)부틸 메탄술포네이트(0.354g)를 아세톤(5ml) 중의 나트륨 요오드화물(0.75g)과 함께 질소하에 3시간 동안 그리고 35°에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 더많은 디클로로메탄으로 수성층을 추출하고 모아진 유기층을 물로 세척하였다. 건조(MgSO4) 후, 용액을 오일로 증발시켰다. 이것을 에탄올(10ml)과 물(5ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 스팀 배스상에서 나트륨 술파이트(0.138g)와 함께 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여과에 의해 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 잔사를 포스포러스 옥시클로라이드(4ml)와 함께 질소하에 4시간 동안 환류시키고, 질소 스트림을 이용하여 분출 건조시켰다. 0.880 암모니아 용액(5ml)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 더많은 암모니아 용액(5ml)을 첨가하고 45분간 환류를 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과에 의해 고체를 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.2g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.15분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]페닐}부탄-1-술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.62분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}부탄-1-술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.71분.
v)4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]부탄-1-술폰아미드
4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}부탄-1-술폰아미드(0.097g)를 교반하고 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.1g)와 함께 질소하에 2시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발에 의해 건조시키고 메탄올을 이용하여 재증발시켰다. 메탄올 중의 잔사를 취하여 메탄올로 사전처리된 본드 일루트 SCX2 카트리지(10g) 상에 부하시켰다. 카트리지를 30분간 방치하고, 메탄올과 메탄올 중의 1% 0.880 암모니아 수용액으로 연속하여 용리시켰다. 이에 의해 표제 화합물(0.064g)을 수득하였다. LCMS RT =2.72분, ES+ve 551(MH)+.
실시예 15 : 3-(5-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}펜틸)벤젠술폰아미드
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-[(6-브로모헥실)옥시]펜트-1-인을 제조하였다. GCMS RT = 5.6분.
ii) 실시예 1의 iv에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[6-(펜트-4-이닐옥시)헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.65분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)펜트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.76분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)펜틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.57분.
v) 실시예 14의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(5-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}펜틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.47분, ES+ve 509(MH)+.
실시예 16 : 3-(6-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}헥실)벤젠술폰아미드
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여6-[(6-브로모헥실)옥시]헥스-1-인을 제조하였다. GCMS RT = 5.99.
ii) 실시예 1의 iv에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[6-(헥스-5-이닐옥시)헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.73분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)헥스-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.74분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)헥실]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.69분.
v) 실시예 14의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(6-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}헥실)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.57분, ES+ve 523(MH)+.
실시예 17 : 3-(3-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}프로필)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[(6-브로모헥실)옥시]프로프-1-인을 제조하였다.
δ(CDCl3) 4.13(2H, s), 3.52(2H, t, J 7Hz), 3.41(2H, t, J 7Hz), 2.42(1H,t, J 2Hz), 1.91 내지 1.82(2H, m), 1.66 내지 1.58(2H, m) 및 1.51 내지 1.35(4H, m).
ii) 실시예 1의 vi에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[6-(프로프-2-이닐옥시)헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.45분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)프로프-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.52분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)프로필]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.48분.
v) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]프로필}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.81분.
vi) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(3-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}프로필)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.48분, ES+ve 481(MH)+.
실시예 18 : 3-(4-{[5-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)펜틸]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-[(5-브로모펜틸)옥시]부트-1-인을 제조하였다.
δ(MeOD) 3.43(2H, t, J 7Hz), 3.41 내지 3.32(4H, m), 2.32(2H, dt, J 2, 7Hz), 2.15(1H, t, J 2Hz), 1.81 내지 1.73(2H, m), 1.54 내지 1.38(4H, m).
ii) 실시예 1의 vi에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-3-[5-(부트-3-이닐옥시)펜틸]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. LCMS RT = 3.87분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]펜틸}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.47분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]펜틸}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.37분.
v) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}펜틸)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.81분.
vi) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[5-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)펜틸]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.41분, ES+ve 481(MH)+.
실시예 19 : N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.72분.
i) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.61분.
ii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.88분.
iii) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[3-(아미노술포닐)페닐]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.95분, ES+ve 650(MH)+.
실시예 20 : 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드
i) 실시예 10의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여나트륨 (4-요오드페닐)메탄술포네이트를 제조하였다. tlc(SiO2, 1:1 EtOAc/시클로헥산/1% AcOH) Rf=0.57.
ii) 실시예 10의 iii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-(4-요오드페닐)메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.63분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.43분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.50분.
v) 실시예 14의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.35분, ES+ve 509(MH)+.
실시예 21 : 1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]메탄술폰아미드
i) 실시예 10의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여나트륨 (2-요오드페닐)메탄술포네이트를 제조하였다. tlc(SiO2, 1:1 EtOAc/시클로헥산/1% AcOH) Rf=0.63.
ii) 실시예 10의 iii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-(2-요오드페닐)메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.44분.
iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.46분.
iv) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.50분.
v) 실시예 14의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐}메탄술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.40분, ES+ve 509(MH)+.
실시예 22 : N-벤질-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 6의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-벤질-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 647(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-벤질-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 651(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-벤질-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 625(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-벤질-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-을 제조하였다. LCMS RT = 2.72분, ES+ve 585(MH)+.
실시예 23 : 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(에틸아미노)카르보닐]아미노}술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-1-히드록시-2-(히드록시메틸)벤젠 아세테이트
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-[(에틸아미노)카르보닐]벤젠술폰아미드
에틸 이소시아네이트(0.015g)를 아세톤(2ml) 중에 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드(0.11g)와 K2CO3(0.055g)를 교반시킨 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고 에틸 이소시아네이트(0.005g)를 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고 물(1ml)로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(20ml)와H2O(20ml) 사이에서 분배시켰다. EtOAc(20ml)를 이용하여 수성상을 추출하였다. 모아진 EtOAc상을 염수(10ml)로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(2x15ml), Et2O(2x15ml) 및 EtOAc(2x15ml)를 이용하여 SPE(실리카 5g)에 의해 정제하고, EtOAc 분획을 증발시켜 표제 화합물(0.067g)을 수득하였다. ES+ve 632(MH)+.
ii) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(에틸아미노)카르보닐]아미노}술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1-히드록시에틸}-1-히드록시-2-(히드록시메틸)벤젠 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.86분, ES+ve 606(MH)+.
실시예 24 : 3-(4-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 삼차-부틸 2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸카르바메이트
3:1(R:S) 실시예 1 iii(78.94g)의 회분 재결정화에 의해 표제 화합물(27.6g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.31분.
ii) 실시예 1의 iv에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 250(MH)+.
iii) 실시예 1의 vi에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 402(MH)+.
iv) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 557(MH)+.
v) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 561(MH)+.
vi) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 535(MH)+.
vii) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.90분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 25 : 3-(4-{[6-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드
40% 에탄올/헵탄을 이용하여 HPLC 키랄셀(Chiralcel) OJ 칼럼 상에서 3-{4-[(6-{[2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드(0.403g)를 분별하여 표제 화합물(0.096g)을 수득하였다.
ii) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.44분, ES+ve 495(MH)+.
실시예 26 : N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]아세트아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]페닐}술포닐)아미노]페닐}아세트아미드를 제조하였다. ES+ve 688(M-H)-.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}술포닐)아미노]페닐}아세트아미드를 제조하였다. ES+ve 692(M-H)-.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)술포닐]아미노}페닐)아세트아미드를 제조하였다. ES+ve 668(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}아미노)페닐]아세트아미드 아세테이트 GW671337A R5965/48/11을 제조하였다. LCMS RT = 2.59분, ES+ve 628(MH)+.
실시예 27 : N-시클로부틸-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로부틸-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 611(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로부틸-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 615(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로부틸-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 589(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로부틸-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.72분, ES+ve 549(MH)+.
실시예 28 : N-시클로헥실-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로헥실-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 639(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로헥실-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 643(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로헥실-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 617(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-시클로헥실-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.85분, ES+ve 577(MH)+.
실시예 29 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 670(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 674(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 648(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.22분, ES+ve 608(MH)+.
실시예 30 : N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
i) 실시예 6의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 645(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 647(MH)+.
iii) 실시예 14의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.62분, ES+ve 583(MH)+.
실시예 31 : N-(4-플루오로페닐)-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N-(4-플루오로페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve651(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-(4-플루오로페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 655(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-(4-플루오로페닐)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 629(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-(4-플루오로페닐)-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.81분, ES+ve 589(MH)+.
실시예 32 : N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 712(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 716(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 690(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[4-(아미노술포닐)페닐]-3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.61분, ES+ve 650(MH)+.
실시예 33 : 2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-[6-({4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부트-3-이닐}옥시)헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 626(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-3-(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 제조하였다. ES+ve 630(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에탄올을 제조하였다. ES+ve 604(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-(히드록시메틸)-4-{(1R)-1-히드록시-2-[(6-{4-[3-(피페라진-1-일술포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]에틸}페놀 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.23분, ES+ve 564(MH)+.
실시예 34 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES-ve 673(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES-ve 677(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 653(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-N-(1-메틸-1-페닐에틸)벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.90분, ES+ve 613(MH)+.
실시예 35 : 5-4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-2-메톡시벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 587(MH)+.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 591(MH)+.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-2-메톡시벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 565(MH)+.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-2-메톡시벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.41분, ES+ve525(MH)+.
실시예 36 : (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]-N-메틸에텐술폰아미드
i) 4-(3-브로모페닐)부트-3-인-1-올
아세토니트릴(100ml)과 트리에틸아민(100ml) 중에 1-브로모-3-요오드벤젠(31g)과 3-부틴-올(7ml)을 교반시킨 냉각 용액을 질소하에 20분간 질소를 이용하여 정화시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(500mg)과 제1구리 요오드화물(800mg)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고 진공으로 용매를 제거하였다. 잔여 오일을 에틸 아세테이트(200ml)와 함께 분쇄하고 여과시켰다. 여과물을 증발에 의해 건조시키고, 잔사를 경유 40-60°-디에틸 에테르(3:2)로 용리시키며 바이오태이지(90g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(21g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.26분.
ii) 4-(3-브로모페닐)부탄-1-올
에탄올(1000ml) 중의 4-(3-브로모페닐)부트-3-인-1-올(21g)의 용액을 산화 백금(500mg) 위에서 4시간 동안 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과물을 증발시켜 표제 화합물(18g)을 수득하였다. tlc(SiO2) 디에틸 에테르 Rf= 0.38.
iii) 1-브로모-3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부틸}벤젠
50% 수성 수산화 나트륨(500ml) 중에 4-(3-브로모페닐)부탄-1-올(18g)과1,6-디브로모헥산(48ml)을 교반시킨 혼합물을 테트라부틸암모늄 브롬화물(1.5g)과 함께 20°에서 2d 동안 교반하였다. 혼합물을 물(1000ml)로 붓고 에틸 아세테이트(3x500ml)로 추출하였다. 모아진 추출물을 물(1000ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 진공으로 용매를 제거하고, 잔여 오일을, 디클로로메탄을 용리액으로 이용하여, 경유(40-60°)-디에틸 에테르(9:1)까지 변화시키며 플래시 크로마토그래피(500g)에 의해 정제시켜 표제 화합물(18g)을 수득하였다. LCMS RT = 4.34분.
iv) (5R)-3-{6-[4-(3-브로모페닐)부톡시]헥실}-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
건조 DMF(35ml) 중에 5R-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(3.0g)을 교반시킨 용액에 나트륨 히드라이드(오일 중의 60% 현탁액, 690mg)를 질소하에 5℃에서 첨가시켰다. 20분 후, 건조 DMF(15ml) 중의 1-브로모-3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부틸}벤젠(5.64g) 용액을 첨가시켰다. 주위 온도에서 4시간 동안 혼합물을 교반시켰다. 혼합물을 암모늄 염화물 용액(300ml)으로 붓고 에틸 아세테이트(3x100ml)로 추출하였다. 모아진 추출물을 물(200ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 잔여 오일을 디에틸 에테르-경유(bp 40-60)(4:1)를 이용하여 용리시키며 바이오태이지(90g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(5.2g)을 수득하였다. LCMS RT = 4.13분.
v) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}-N-메틸에텐술폰아미드
건조 DMF(15ml) 중에 (5R)-3-{6-[4-(3-브로모페닐)부톡시]헥실}-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(1.0g), N-메틸에텐술폰아미드(WO 95/09166)(462mg), 트리-o-톨릴포스핀(200mg), 팔라듐 아세테이트(165mg) 및 트리에틸아민(5ml)을 교반시킨 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 물(200ml)로 붓고 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 모아진 추출물을 물(100ml)과 (Na2SO4)로 세척하고 진공으로 증발시켰다. 잔여 오일을 디에틸 에테르-에틸 아세테이트(9:1)로 용리시키며 바이오태이지(40g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(220mg)을 수득하였다. LCMS RT = 3.70분.
vi) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)-N-메틸에텐술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.96분.
vii) (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]-N-메틸에텐술폰아미드
메탄올(15ml) 중의 (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)-N-메틸에텐술폰아미드(100mg) 용액을 본드 일루트 SCX2 카트리지(10g)위에 놓고, 이것을 메탄올에서 사전처리하였다. 카트리지를 메탄올(2x25ml)과 15% 수성 암모니아-메탄올(2x20ml)에 의해용리시켰다. 후자 분획을 증발시켜 표제 화합물(70mg)을 수득하였다. LCMS RT = 2.59분, ES+ve 535(MH)+.
viii) (2E)-부트-2-엔디오익 액시드를 갖는 (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]-N-메틸에탄술폰아미드 화합물 (1:1)
에탄올 중의 (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]-N-메틸에텐술폰아미드(60mg)와 푸마르산(6.5mg)의 용액을 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물(66mg)을 수득하였다. LCMS RT = 2.65분, ES+ve 537(MH)+.
실시예 37 : 2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]에탄술폰아미드
i) 삼차-부틸 비닐술포닐카르바메이트
디클로로메탄(40ml) 중에 에텐술폰아미드(S.Hirooka,Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1431)(3.4g), 4-(디메틸아미노)피리딘(410mg) 및 트리에틸아민(7ml)을 교반시킨 냉각(얼음조) 용액에 Di-삼차-부틸디카르보네이트(8.62g)를 질소하에 첨가하였다. 용액을 30분간 교반하고, 2M 염산(30ml), 물(50ml)로 세척하였으며, 건조(Na2SO4)시켜 표제 화합물(5.0g)을 수득하였다. Tlc(SiO2, 1:1 디에틸 에테르-시클로헥산) Rf= 0.4.
ii) 실시예 36의 v에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}에텐술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.6분.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)에텐술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.87분.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸]페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]에텐술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.55분.
v) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]에텐술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.73분, ES+ve 523(MH)+.
실시예 38 : 5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 아세테이트
i) 삼차-부틸 (3,5-디요오드페닐)술포닐카르바메이트
디클로로메탄(30ml) 중에 3,5 디-요오드-벤젠술폰아미드(Tsatsas,Chem. Chron. 1974, 3, 143)(1.6g), 4-(디메틸아미노)피리딘(50mg) 및 트리에틸아민(0.8ml)을 교반시킨 용액에 Di-삼차-부틸 디카르보네이트(1.11g)를 5°에서 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1M 염산(30ml),물(50ml)로 세척하였으며, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(1.6g)을 수득하였다. LCSM RT = 4.24분.
ii) 삼차-부틸 (3,5-디요오드페닐)술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트
나트륨 히드라이드(오일 중의 60% 현탁액, 157mg)를 DMF(10ml) 중에 삼차-부틸 (3,5-디요오드페닐)술포닐카르바메이트(1.6g)을 교반시킨 용액으로 5°에서 질소하에 첨가하였다. 10분 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.61ml)를 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성 암모늄 염화물(100ml)에 붓고 디에틸 에테르(3x40ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(30ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물(1.95g)을 수득하였다. LCMS RT = 4.47분.
iii) 삼차-부틸 {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-5-요오드페닐}술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트
건조 아세토니트릴(3ml)과 트리에틸아민(3ml) 중의 (5R) 3-[6-(부트-3-이닐옥시)헥실]-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(233mg)과 삼차-부틸(3,5-디요오드페닐)술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트(410mg)의 용액을 질소를 이용하여 30분간 정화하였다. 그 다음 제1구리 요오드화물(50mg)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(50mg)을 첨가시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고 증발에 의해 건조시켰다. 잔여 오일을 디에틸 에테르-석유 에테르(bp 40-60°)로 용리시키며 바이오태이지(8g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜 표제 화합물(190mg)을 수득하였다. LCMS RT = 4.54분.
iv) 3-[((삼차-부톡시카르보닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)술포닐]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-1,1'-비페닐
삼차-부틸 {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-5-요오드페닐}술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트(190mg), 디메톡시에탄(4ml) 중의 벤젠붕산(62mg) 및 1M 나트륨 카르보네이트(2ml)를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(25mg)과 함께 교반시킨 혼합물을 80°에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물(20ml)로 붓고 에틸 아세테이트(3x30ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고 증발시켰다. 잔여 오일을 시클로헥산-디에틸 에테르(4:1)로 용리시키며 바이오태이지(8g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(140mg)을 수득하였다. LCMS RT = 4.54분.
v) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[((삼차-부톡시카르보닐){[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}아미노)술포닐]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-1,1'-비페닐을 제조하였다. LCMS RT = 4.55분.
vi) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.86분.
vii) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.76분, ES+ve 571(MH)+.
실시예 39 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-펜틸벤젠술폰암드 아세테이트
i) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여삼차-부틸 {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-5-펜트-1-이닐페닐}술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트를 제조하였다. LCMS RT = 4.77분.
ii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여삼차-부틸 {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-5-펜틸페닐}술포닐{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}카르바메이트를 제조하였다. LCMS RT = 4.7분.
iii) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-5-펜틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.21분.
iv) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-2-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-펜틸벤젠술폰아미드 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.93분, ES+ve 565(MH)+.
실시예 40 : 3-(4-{[6-({(2R)-2히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
i) 6-(부트-3-이닐옥시)헥사날
DMSO(2ml) 중의 6-브로모헥실부트-3-이닐 에테르(DE3513885A1)(525mg)를 강한 교반과 함께 용액을 통해 질소 거품이 일게 하며 DMSO(8ml) 중의 나트륨 비카르보네이트(1g)의 혼합물로 150℃에서 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 20분간 교반하고 실온까지 냉각시켰으며 디에틸 에테르를 이용하여 희석하고 물로 세척하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하고 모아진 에테르층을 묽은 염산, 염수로 세척하였으며, 건조(MgSO4) 및 증발에 의해 건조시켜 표제 화합물(325mg)을 수득하였다: IR 1726cm-1MS(TSP+ve)m/z186 (M+MH4)+.
(ii) (1 R )-2-{[6-(부트-3-이닐옥시)헥실][(1 S )-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}-1-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
클로로포름(10ml) 중의 6-(부트-3-이닐옥시)헥사날(434mg)과 (1R)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-{[(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}에탄올(710mg)(WO/0196278)의 혼합물을 20℃에서 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(866mg)를 이용하여 처리하고 질소하에 2일간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 나트륨 비카르보네이트 수용액으로 희석시켰다. 유기상을 분리하고 소듐 비카르보네이트 용액, 염수로 세척하였으며, 건조시키고, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 최종적으로 에틸 아세테이트를 이용하여 용리시키며 실리카 본드 일루트 카트리지(10g) 상에서 정제시켜 표제 화합물(810mg)을 수득하였다. LCMS RT = 2.69분, ES+vem/z496(M+H)+.
(iii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2 R )-2-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸][(1 S )-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}헥실)옥시]부트-1-이닐}벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.85분.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸][(1S)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미노}헥실)옥시]부트-1-이닐}벤젠술폰아미드(104mg)를 펄맨(Pearlman's)의 촉매(60mg)를 통하여 4시간 동안, 그 다음 10%Pd/C(100mg)를 통하여 4일 동안 에탄올(50ml)에서 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, SCX-2 카트리지에 적용시켜 메탄올, 그리고 메탄올 중의 0.67M 암모니아에 의해 용리시켰다. 암모니아 분획을 농축시키고, 디클로로메탄-메탄올-메탄올 중의 2M 암모니아(50:8:1)로 용리시키며 바이오태이지(4g 카트리지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(11mg)을 수득하였다. LCMS RT = 2.34분, ES+ve 495(M+H)+.
실시예 41 : 3-플루오로-5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
i) 3-플루오로-5-요오드벤젠술폰아미드
농축 염산(4ml)과 물(4ml)을 교반시킨 혼합물에 3-플루오로-5-요오드아닐린(3.06g)(WO 9623783)을 첨가하였다. 빙초산(8ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 -5℃까지 냉각시켰다. 온도를 -5℃ 내지 -2℃로 유지하면서 물(8ml) 중의 나트륨 니트라이트(0.99g) 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후 반응물을 10분간 교반하였다. 한편, 빙초산(20ml)은 이산화황 기체에 의해 0.25시간 동안 포화되며, 그 다음 구리(I) 염화물(0.353g)을 첨가시켰다. 묽은 현탁액이 수득될 때까지 용액을 통해 추가의 이산화황 거품이 일게 하였다. 혼합물을 5℃까지 냉각시키고 상기에서 제조된 디아조늄염을 이용하여 부분적으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 얼음(50g)을 첨가하였다. 에테르(100ml)로 혼합물을 추출하고 유기상을 NaHCO3용액(2x100ml)과 물(100ml)로 세척하였으며, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔사를 0℃에서 THF(30ml) 중에 용해시키고 수성 암모니아(0.880;5ml)를 첨가하였다. 실온에서 교반 후 혼합물을 EtOAc(100ml)와 물(100ml) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수(50ml)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔사를 시클로헥산-EtOAc(5:1 이후 3:1)을 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 분획을 증발시키고 잔사를 시클로헥산과 함께 분쇄시켜 표제 화합물(0.886g)을 수득하였다. ES-ve 299(M-H)-.
ii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-5-플루오로벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 575 (MH)+.
iii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-5-플루오로벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 579 (MH)+.
iv) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-5-플루오로벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 553 (MH)+.
v) 실시예 36의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-플루오로-5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.50분, ES+ve 513 (MH)+.
실시예 42 : 5-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
i) 실시예 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES-ve 302,304(M-H)-.
ii) 실시예 6의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 625 (MH)+.
iii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-5-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 629 (MH)+.
iv) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. ES+ve 603 (MH)+.
v) 실시예 36의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.57분, ES+ve 563 (MH)+.
실시예 43 : 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-메틸벤젠술폰아미드 아세테이트
i) 실시예 41의 i에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-브로모-5-메틸아닐린(EP303387A1)으로부터3-브로모-5-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.80분.
ii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]-5-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.54분.
iii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]-5-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.60분.
iv) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}-5-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.73분.
v) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)-5-메틸벤젠술폰아미드를 제조하였다. LCMS RT = 2.43분, ES+ve 509(MH)+.
실시예 44 : N -{[3-(4-{[6-({(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}글리신 아세테이트
N 2 -[(3-요오드페닐)술포닐]글리신아미드
(3-요오드페닐)술포닐 염화물(0.303g)을 DMF(4ml) 중의 글리신아미드 히드로클로라이드(0.122g) 및 디이소프로필에틸아민(0.3ml)과 21°에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발에 의해 건조시키고 실리카 본드 일루트 카트리지(10g)에 적용시켰다. CH2Cl2, Et2O 및 EtOAc를 이용하여 카트리지를 용리시켰다. 이에 의해 표제 화합물(0.146g)을 수득하였다. LCMS RT = 2.36분, ES+ve 341(MH)+.
ii) 실시예 1의 vii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여 N 2 -({3-[4-({6-[(5 R )-5-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부트-1-이닐]페닐}술포닐)글리신아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.26분, ES+ve 614(MH)+.
iii) 실시예 1의 viii에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여 N 2 -({3-[4-({6-[(5 R )-5-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]헥실}옥시)부틸]페닐}술포닐)글리신아미드를 제조하였다. LCMS RT = 3.23분, ES+ve 618(MH)+.
iv) 실시예 1의 ix에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)술포닐]글리신을 제조하였다. LCMS RT = 2.70분, ES+ve 593(MH)+.
v) 실시예 1의 x에서 기술한 것과 유사한 방법을 이용하여N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}글리신 아세테이트를 제조하였다. LCMS RT = 2.38분, ES+ve 553(MH)+.
실시예 45 : 3-(4-{[6-({(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
i) 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르
50% w/v 수성 수산화 나트륨(2500ml), 1,6-디브로모헥산(2610g) 및 테트라-부틸암모늄 브롬화물(25g)의 혼합물을 교반시키며 50℃까지 가온시켰다. 내용물의 온도가 65℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 부트-3-인-1-올(500g)을 반응 혼합물에 첨가시켰다. 반응물을 50℃에서 하룻밤동안 방치하고 실온까지 냉각시켰다. 삼차 메틸 에테르(2500ml)와 염수(2000ml)를 냉각된 혼합물에 첨가하고 층을 분리시켰다. 에테르성 층을 물(2x2000ml), 염수(1x2000ml)로 세척하고, 무수 MgSO4위에서 건조시켰다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜 액체로서 미정제 생성물을 수득하였다. 이것을 추가로 60cm 진공 쟈켓 비그루(Vigreux) 칼럼을 이용하여 ca.0.5mbar에서 분획 증류에 의해 정제하였다. 생성물을 92-98℃에서 비등된 분획으로 수득하고, 표제 화합물(518g)을 수득하였다. LC RT = 6.16, δ(CDCl3) 3.55(2H, t, J 6.9Hz), 3.46(2H, t, J 6.9Hz), 3.41(2H, t, J 6.9Hz), 2.46(2H, dt, J 2.5, 6.9Hz), 1.98(1H, t, J 2.5Hz), 1.86(2H, m), 1.59(2H, m), 1.46(2H, m), 1.38(2H, m).
ii) 3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부트-1-이닐}벤젠술폰아미드
테트라히드로푸란(6250ml) 중의 3-브로모-벤젠술폰아미드(625g), 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르(850.1g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(62.5g), 트리페닐포스핀(18.1g) 및 트리에틸아민(536.3g)의 혼합물을 20분간 질소 대기하에 교반하였다. 이후 구리(I) 요오드화물(12.5g)을 첨가하여 어두운 적색/갈색 혼합물을 얻고 이것을 50℃에서 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 짧은 실리카 패드(1000g)를 통해 여과시켰다. 추가의 테트라히드로푸란(15.6ℓ)으로 패드를 세척하고 생성된 용액을 감압하에 농축시켜 점성 오일로서 미정제 생성물(1382g)을 수득하였다. 이것을 5:1 석유 에테르:에틸 아세테이트와, 2:1 석유 에테르:에틸 아세테이트로 용리시키며 크로마토그래피(7kg 실리카)에 의해 정제시켜 표제 화합물(932.9g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 5.69분,
iii) 3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드
IMS(1900ml) 중의 3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부트-1-이닐}벤젠술폰아미드(627g)를 활성 목탄(314g)과 함께 실온에서 2시간 동안 교반하고 셀라이트(Celite)의 단패드를 통해 여과시켰다. 여과 패드를 IMS(4300ml)로 세척하고 여과물을 수소화 용기로 옮겼다. 목탄(520.1g, ~50% 물) 위에 5% 백금을 첨가하고 반응 혼합물을 수소 대기(0.2bar)하에 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후 셀라이트의 단패드를 통해 혼합물을여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(499g)을 고체로서 수득하였다.
iv) (1R) 2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
THF(2ml) 중의 R-디페닐프롤리놀(75mg)의 용액을 보란-THF(1M, 20.5ml)를 이용하여 질소하에 20℃에서 20분 동안 처리하였다. 첨가가 완료된 후 용액을 30 내지 35℃에서 1시간 동안 유지하고, 얼음으로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지시키며 THF(10ml) 중의 2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에타논(DE3513885)(3.9g)을 1.5시간 동안 첨가시켰다. 추가로 0.5시간 동안 질소하에 혼합물을 교반하고 0℃에서 메탄올(4ml)을 첨가하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트-시클로헥산(1:4)으로 용리시키며 플래시 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시켜 표제 화합물(3.31g)을 수득하였다.
v) {[(1 R )-2-브로모-1-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)에틸]옥시}(트리에틸)실란
트리에틸실릴 염화물(205g)을 DMF(875ml) 중에 (1R)-2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올(350g)과 이미다졸(108.5g)을 교반시킨 혼합물에 5℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후 혼합물을 15℃까지 가온하고 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 이후 이 혼합물에 N-헥산(3500ml)을 첨가하고 물(3x1750ml)로 세척하였다. 무수 MgSO4위에서 유기층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(488.6g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 7.97분,
vi) N -벤질- N -{(2R)-2-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아민
1,4-디옥산(650ml) 중의 {[(1R)-2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에틸]옥시}(트리에틸)실란(130g)과 벤질아민(177ml)의 혼합물을 교반과 함께 하룻밤동안 105℃에서 가열하였다. 이후 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(150ml)과 디에틸 에테르(1200ml)를 첨가하였다. 층을 분리하고 에테르성 층을 포화 암모늄 염화물 용액(3x600ml), 포화 나트륨 비카르보네이트 용액(200ml) 및 염수(200ml)로 세척하였다. 무수 Na2SO4위에서 용액을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물(129.9g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 5.20분,
(vii) (1 R )-2-(벤질아미노)-1-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
테트라부틸암모늄 불화물(395ml, THF 중의 1M)을 THF(900ml) 중에N-벤질-N-{(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-[(트리에틸실릴)옥시]에틸}아민(129.9g)을 교반시킨 용액으로 5℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 이 온도에서 15분간 유지하고 물(600ml)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 디에틸 에테르(500ml)로 희석하고 여과시켰다. 여과물을 물(2x500ml)과 염수(500ml)로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였고, 이것을 디이소프로필 에테르와 함께 분쇄하여 표제 화합물(70g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 3.34분,
viii) 3-{4-[(6-{벤질[(2 R )-2-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드
아세토니트릴(28ml) 중에 3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드(11.1g), (1R)-2-(벤질아미노)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올(9g) 및 디이소프로필 에틸아민(8.9ml)을 교반시킨 혼합물을 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디에틸 에테르(250ml)로 희석하고, 물(2x100ml)과 염수(100ml)로 세척하였으며, 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(20g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 4.68분, δ(CDCl3) 7.70(2H, m), 7.38(2H, m), 7.29(5H, m), 7.02(1H, d, J 8.3Hz), 6.91
ix) 3-(4-{[6-(벤질{(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
염산(80ml, 1M)을 에탄올(100ml) 중에 3-{4-[(6-{벤질[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}벤젠술폰아미드(20g)를 교반시킨 용액으로 0℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하고 실온까지 가온시켰다. 감압하에 에탄올 부분(50ml)을 제거하고 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트(250ml)로 희석하였다. 이후 혼합물을 물(100ml), 포화 나트륨 비카르보네이트 용액(100ml) 및 염수(100ml)로 세척하고 무수 Na2SO4위에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(16g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 4.02분,
x) 3-(4-{[6-({(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드
5% Pd/C(8g, 50%wet)를 IMS 중의 3-(4-{[6-(벤질{(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드(16g) 용액에 첨가하고 혼합물을 수소하에 6시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 이후 IMS(160ml)로 세척하였다. 모아진 세척물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(12.8g)을 오일로서 수득하였다. LC RT = 3.51분,
실시예 46
실시예 45의 화합물의 염을 하기 기술에 따라 제조하였다.
i) 계피산 염
계피산(0.3g)을 메탄올(5ml) 중의 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드(1.0g) 용액으로 실온에서 첨가하였다. 용액을 5분간 교반하고 감압하에 농축시켜 엷은 황색 검을 수득하였다. 이 검에 물(10ml)을 첨가하고 생성된 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후 현탁액을 여과시켜 표제 화합물(0.72g)을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 에탄올(5ml)로부터 재결정화시켜 백색 고체(0.54g)를 수득하였다.
ii) 상기에서 인용된 것과 유사한 방법을 이용하여1-히드록시나프토산 염을 제조하고, 메탄올/물로부터 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
iii) 상기에서 인용된 것과 유사한 방법을 이용하여4-페닐벤조산 염을 제조하고, 메탄올/물로부터 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
iv) 상기에서 인용된 것과 유사한 방법을 이용하여트리페닐아세트산 염을 제조하고, 메탄올/물로부터 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
v) 상기에서 인용된 것과 유사한 방법을 이용하여4-메틸 계피산 염을 제조하고, 메탄올/물로부터 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
vi) 상기에서 인용된 것과 유사한 방법을 이용하여4-메톡시 계피산 염을 제조하고, 메탄올/물로부터 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
vii) 상기에서 인용된 것과 유사한 방법을 이용하여3-(2-나프탈레닐)-2-프로판산 염을 제조하고, 메탄올/물로부터 분리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 47 : 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드
i) 7-브로모헵틸 프로프-2-이닐 에테르
온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 25%(w/w) 수성 NaOH(700ml)를 프로파질 알코올(70g), 테트라부틸 암모늄 브롬화물(3.5g) 및 1,7-디브로모헵탄(322g)을 교반시킨 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하고 실온까지 냉각되도록 하여 하룻밤동안 교반시켰다. 디에틸 에테르(350ml)와 물(280ml)을 첨가하고 혼합물을 교반시켜 침전되도록 하였다. 수성층을 디에틸 에테르(210ml)로 추출하고, 유기층을 모아서 건조(MgSO4)시켰다. 용액을 농축시켜 280g의 미정제 물질을 수득하였다. 140g의 미정제물을, 석유 에테르와 석유 에테르:에틸 아세테이트(100:1, 그 다음 100:1.5)를 이용하여 용리시키며 바이오태이지(800g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(49.6g)을 수득하였다.
NMR - 300MHz - δ(CDCl3) - 4.05(2H, d, J 2Hz), 3.45(2H, t, J 6.5Hz), 3.35(2H, t, J 7Hz), 2.35(1H, s), 1.8(2H, m), 1.5(2H, m), 1.3(4H, m).
ii) 3-{3-[(7-브로모헵틸)옥시]프로프-1-이닐}벤젠술폰아미드
THF(250ml) 중의 7-브로모헵틸 프로프-2-이닐 에테르(55.1g)를 THF(250ml) 중에 3-브로모벤젠술폰아미드(43.5g), PdCl2(PPh3)2(6.48g), PPh3(1.45g), CuI(1.4g)및 Et3N(52ml)을 교반시킨 혼합물에 ca 8시간 동안 질소하에 55±5℃에서 적가하고, 이후 혼합물을 추가로 ca 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 THF로 세척하였다. 용액을 농축시키고, 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(19:1 내지 7:3의 연속적인 비율로)로 용리시키며 플래시 실리카겔(600g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(33g)을 수득하였다 - LC RT = 5.85분.
iii) 3-{3-[(7-브로모헵틸)옥시]프로필}벤젠술폰아미드
3-{3-[(7-브로모헵틸)옥시]프로프-1-이닐}벤젠술폰아미드(29.4g)를 공업용 변성 메탄올(IMS)(300ml)에 용해시켰다. 누카(Nuchar) 목탄(15g, 50% w/w)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 ca 1.5시간 동안 교반하였다. 목탄을 여과하여 제거하고 여과물을 IMS(60ml)로 세척한 후, 용액을 두개의 분리된 로트로 처리하였다: 5% Pd/C 촉매(11.25g, 50% wet)를 각각에 첨가하고, 혼합물을 대기압 및 대기 온도에서 ca 1-2시간 동안 수소화하고, 촉매를 여과하여 제거하고, IMS(ca 10ml)로 씻어내고, 여과물을 농축시켜 미정제 생성물을 고체로서 수득하고, 이것을 디이소프로필 에테르(100ml)로부터 재결정화시켜 표제 화합물(15.1g)을 고체로서 수득하였다 - LC RT = 5.91분.
iv) 3-{3-[(7-{벤질[(2 R )-2-(2,2-디메틸-4 H -1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헵틸)옥시]프로필}벤젠술폰아미드
(1R)-2-(벤질아미노)-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올(55.8g), 3-{3-[(7-브로모헵틸)옥시]프로필}벤젠술폰아미드(63.65g), N.N-디이소프로필에틸아민(55ml) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 교반하고 N2하에 환류에서 ca 21시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 디에틸 에테르(1000ml)와 물(500ml)을 첨가시켜 혼합물을 교반하였다. 유기상을 물(500ml)과, 이후 포화 염수(500ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용액을 농축시키고 생성물을 석유 에테르:에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1의 연속적인 비율로)로 용리시키며 플래시 실리카겔(1000g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(97.7g)을 수득하였다 - LC RT = 1.54분.
v) 3-(3-{[7-(벤질{(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드
온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 IMS(417ml) 중에 3-{3-[(7-{벤질[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤젠디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헵틸)옥시]프로필}벤젠술폰아미드(97.2g)를 교반시킨 빙냉된 용액에 수성 1M 염산(417ml)을 점차 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 ca 5시간 동안 교반시켰다. 포화 나트륨 비카르보네이트(417ml)와 에틸 아세테이트(1000ml)를 이 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하여 제거하고, 물(400ml)과 염수(400ml)로 세척하고, 마지막으로 건조(Na2SO4)시켰다. 진공으로 농축시켜 표제 화합물(87.9g)을 수득하였다 - LC RT = 4.01분.
vi) 3-(3-{[7-({(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드
메탄올(800ml) 중의 3-(3-{[7-(벤질{(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드(87.2g)을 대기압 및 주위 온도에서 5% Pd/C 촉매(28g, 50% wet)를 통하여 수소화하였다. 히플로(Hyflo) 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과물을 진공으로 농축시켜 표제 화합물(64.4g)을 수득하였다 - LC RT = 3.46분.
실시예 48 :
i) 3-(3-{[7-({(2 R )-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드 (E)-3-(나프탈렌-2-일)-2-프로펜산
실온에서 교반시키며 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드(1g)를 에탄올(6ml)에녹이고 (E)-3-(나프탈렌-2-일)-2-프로펜산(0.39g)을 첨가하였다. 용액이 형성될 때까지 혼합물을 ca 60℃까지 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 표제 화합물의 시드(seed) 결정을 첨가하였다. 혼합물을 65시간 동안 숙성시키고, 생성물을 여과하고, 에탄올(1ml)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(1.05g)을 수득하였다. M Pt. = 135℃ 내지 146℃.
선택적으로, 메탄올(10ml)에 용해된 3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드(0.5g)를 (E)-3-(나프탈렌-2-일)-2-프로펜산(0.194g)으로 처리하였다. 투명한 용액을 증발에 의해 건조시키고 에탄올(3ml) 중에 재용해시키고 환류로 가열하였다. 용액이 실온까지 냉각되도록 하고, 48시간 후 생성물을 여과하고, 에탄올(2ml)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물(0.58g)을 수득하였다, M Pt 135℃ 내지 146℃.
ii) 4-페닐벤조산 염
이전 실시예와 유사한 방식으로, 표제 염(0.5g)을 제조하였다. 이 생성물의 XRPD 패턴을 도 1에 도시한다.
iii) 트리페닐아세트산 염
유사한 방식으로, 표제 염(0.485g)을 제조하였다. 이 생성물의 XRPD 패턴을 도 2에 도시한다.
iv) 4-페닐계피산 염
유사한 방식으로, 표제 염(0.243g)을 제조하였다. 이 생성물의 XRPD 패턴을 도 3에 도시한다.
v) 술파메이트 염
유사한 방식으로, 표제 염(0.56g)을 제조하였다. 이 생성물의 XRPD 패턴을 도 4에 도시한다.
vi) 술파닐레이트 염
유사한 방식으로, 표제 염(0.52g)을 제조하였다. 이 생성물의 XRPD 패턴을 도 5에 도시한다. M Pt 117℃ 내지 123℃
실시예 49 : N 2 -{[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}글리신아미드 아세테이트
i) N 2 -[(3-요오드페닐)술포닐]-N 2 -{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드
N2-[(3-요오드페닐)술포닐]글리신아미드(0.14g)를 DMF(2ml) 중의 나트륨 히드라이드(60% 오일 분산액, 0.02g)와 함께 21°에서 질소하에 15분간 교반하였다. 2-트리메틸실릴에톡시메틸 염화물(0.08ml)을 첨가하고 1.5시간 동안 계속하여 교반하였다. 혼합물을 pH 6.4의 포스페이트 완충액에 붓고 에틸 아세테이트를 이용하여 생성물을 3회 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시키고 메탄올을 함유하는 디클로로메탄에서 실리카 본드 일루트 카트리지(5g)에 적용시켰다. 카트리지를 디클로로메탄, 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트를 이용하여 용리시켜 표제 화합물(0.16g)을 수득하였다, LCMS RT = 3.49분.
ii) N 2 -[(3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부트-1-이닐}페닐)술포닐]-N 2 -{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드를 갖는 N 2 -[(3-{4-[(6-요오드헥실)옥시]부트-1-이닐}페닐)술포닐]-N 2 -{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드 화합물 (45:55)
N2-[(3-요오드페닐)술포닐]-N2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드(0.16g)를 아세토니트릴(2ml)과 디이소프로필에틸아민(2ml) 중의 6-브로모헥실 부트-3-이닐 에테르(0.086g)와 함께 질소하에 10분간 교반하였다. 제1구리 요오드화물(0.01g)과 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.02g)을 첨가하고 2시간 동안교반을 지속시켰다. 용액을 증발에 의해 건조시키고 디클로로메탄에서 본드 일루트 카트리지(5g)에 적용시켰다. 디클로로메탄과 디에틸 에테르를 이용하여 카트리지를 용리시켜 표제 화합물(0.165g)을 수득하였다, LCMS RT 3.93분 (브롬화물) 및 4.02분(요오드화물).
ii) 2-아지도-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에타논
DMF(300ml) 중의 2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에타논(Glaxo DE 3513885, 1985)(52g)을 나트륨 아지드(12.24g)로 처리하고 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 감압하에 용매를 제거시켜 표제 화합물(39.11g)을 수득하였다. TSP+ve 248(MH)+.
iii) (1R)-2-아지도-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
톨루엔(1M, 7.5ml) 중의 R-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 용액을 THF(75ml)에 첨가하고 이 용액을 0℃에서 희석하였다. 보란-THF 착물(THF 중의 1M 용액, 125ml)을 첨가하고 질소하에 15분간 혼합물을 교반시켰다. THF(250ml) 중의 2-아지도-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에타논(24.7g) 용액을 1.5시간 동안 5℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고 신중하게 2M HCl(100ml)로 처리하였다. 에테르를 이용하여 반응 혼합물을 추출하고 유기층을 2M HCl, NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르-페트롤(40-60℃)(1:9, 1:1)로 용리시키며 바이오태이지 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(16.99g)을 수득하였다. ES+ve 250(MH)+.
iv) (1R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올
에탄올(300ml) 중의 10% Pd-C(1g)를 통하여 (1R)-2-아지도-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올(16.99g)을 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 모아진 세척물을 감압하에 증발시키고 잔사를 디에틸 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물(5.86g)을 수득하였다. 모 알코올을 톨루엔:에탄올:수성 암모니아(85:14:1)로 용리시키며 바이오태이지 칼럼 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(5.99g)의 추가 회분을 수득하였다. LCMS RT = 1.68분, ES+ve 206(MH-H2O)+.
vi) N 2 -[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실}옥시]부트-1-이닐}페닐}술포닐]-N 2 -{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드
(1R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)에탄올(0.134g)을 DMF(3ml) 중의 N2-[(3-{4-[(6-브로모헥실)옥시]부트-1-이닐}페닐)술포닐]-N2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드를 갖는 N2-[(3-{4-[(6-요오드헥실)옥시]부트-1-이닐}페닐)술포닐]-N2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드 화합물(45:55)(0.165g)과 함께 21°에서 4일 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발에 의해 건조시키고 에틸 아세테이트에서 실리카 본드 일루트 카트리지(5g)로 적용시켰다. 이것을 에틸 아세테이트와 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 이용하여 용리시켜 표제 화합물(0.081g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.04분.
vii) N 2 -[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)술포닐]-N 2 -{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드
N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부트-1-이닐}페닐)술포닐]-N2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드(0.09g)를 에탄올(20ml) 중의 산화 백금(0.023g)과 함께 수소하에 3.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 도움으로 여과시켜 제거하고 필터 케이크를 에탄올로 걸러내었다. 모아진 여과물을 증발시켜 표제 화합물(0.091g)을 수득하였다. LCMS RT = 3.10분.
viii) N 2 -{[3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)페닐]술포닐}글리신아미드 아세테이트
N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤조디옥신-6-일)-2-히드록시에틸]아미노}헥실)옥시]부틸}페닐)술포닐]-N2-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}글리신아미드(0.091g)를 아세트산(2ml)과 물(1ml)에서 3.5시간 동안 80℃로 환류 응축하에 교반시켰다. 용액을 증발에 의해 건조시키고 메탄올을 이용하여 2회 재증발시켜 검을 수득하였다. 잔사를 메탄올 중에 용해시키고 두개의 20x20cm 예비 실리카겔 코팅된 플레이트(1mm 층) 위에 부하시켰다. 플레이트에서 디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아 용액, 25:8:1을 진행시키고, 주요 밴드를 용리시키고 증발시켜 검을 수득하였다. 이것을 아세트산(2ml) 중에 용해시키고, 증발에 의해 건조시키고, 메탄올로 재증발시켜 표제 화합물(0.019g)을 수득하였다. LCMS RT = 2.31분, ES+ve 552(MH)+.
실시예 50 : 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르 비용매형 1
(a) 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-(푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산
무수 디클로로메탄(200ml)과 트리에틸아민(15.94ml, 114mmol) 중의 6α,9α-디플루오로-11β,17α-디히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산(GB 2088877B에 기술된 방법에 따라 제조됨)(18g, 43.64mmol)의 용액을 <5℃에서 무수 디클로로메탄(100ml) 중의 2-푸로일 염화물(11.24ml, 114mmol) 용액을 이용하여 약 40분간 처리하였다. 용액을 <5℃에서 30분간 교반하였다. 생성된고체를 여과에 의해 수집하고, 3.5% 나트륨 수소 탄산염 수용액, 물, 1M 염산 및 물을 이용하여 연속적으로 세척하고, 60℃에서진공으로건조시켜 크림색 고체를 수득하였다. 디클로로메탄 여과물을 3.5% 나트륨 수소 탄산염 용액, 물, 1M 염산, 물을 이용하여 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고 증발시켜 크림색 고체를 수득하고, 이것을 상기에서 분리한 것과 혼합시켰다. 모아진 고체(26.9g)를 아세톤(450ml)에 현탁시키고 교반하였다. 디에틸아민(16.8ml, 162mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고 소량의 아세톤으로 세척하였다. 세척물과 여과물을 혼합하고, 농축시키고 24:1 클로로포름:메탄올로 용리되는 실리카겔 바이오태이지 칼럼상에 부하시켰다. 보다 극성인 성분을 함유하는 분획을 모으고 증발시켜 크림색 고체를 수득하였다. 이것을 상기에서 분리된 고체와 혼합하고진공으로건조시켜 엷은 베이지색 고체(19.7g)를 수득하였다. 이것을 온수에 용해시키고, 농축 염산을 이용하여 pH를 2로 조절하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 혼합물을 추출하였다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4) 및 증발시키고, 50℃에서 건조 후,표제 화합물(18.081g, 82%)을 크림색 고체로서 수득하였다: LCMS RT = 3.88분,m/z507 MH+, NMR δ(CDCl3)는 다음을 포함한다:
일부 생성물(a)(2.5g, 4.94mmol)의 현탁액을 무수N,N-디메틸포름아미드(25ml)에 용해시키고 나트륨 수소 탄산염(465mg, 5.53mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 교반하고 브로모플루오로메탄(0.77ml, 6.37mmol)을 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 디에틸아민(2.57ml, 24.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반시켰다. 혼합물을 2M 염산(93ml)에 첨가하고 30분간 교반하였다. 물(300ml)을 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서진공으로건조시켜 백색 고체를 수득하고, 이것을 아세톤/물로부터 재결정화하고(6α,9α-디플루오로-17α-[(2-(푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르의 아세톤 용매 화합물을 수득함) 50℃에서진공으로건조시켜 표제 화합물(2.351g, 88%)을 수득하였다: LCMS RT = 3.66분,
실시예 51 : 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르
실시예 50에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 51을 제조하였다: LCMS RT 3.51분,m/z570 MH+.
생물학적 활성
사람 베타 2 아드레노수용체로 트랜스펙션된 개구리 멜라닌보유세포를 이용하여 전술한 화합물의 유효성을 측정하였다. 세포를 멜라토닌과 함께 배양하여 색소 응집을 유도한다. 사람 베타 2 아드레노수용체에 작용하는 화합물에 의해 색소 분산이 유도되었다. 멜라닌보유세포 단층을 가로질러 광투과도에 변화를 유도하는 시험 화합물의 능력(색소 분산 결과)에 의해 이들의 베타 2 효능 활성을 평가하였다. 사람 베타 2 아드레노수용체에서, 실시예 1 내지 49의 화합물은 IC50수치가 1μM 미만이었다.
사람 베타 1 아드레노수용체 또는 사람 베타 3 아드레노수용체로 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소 세포를 이용하여 그밖의 베타 아드레노수용체 서브형의 유효성을 측정하였다. 세포내 순환 AMP의 변화를 측정함으로써 효능 활성을 평가하였다.
이러한 설명 및 청구항으로 구성된 본 출원은 여하한 후속 출원에 대한 우선권의 기초로서 이용될 수 있다. 이러한 후속 출원의 청구항은 본원에 기술된 임의의 특성 또는 그 특성의 조합일 수 있다. 이들은 실시예와, 비제한적으로 첨부된 청구항에 의해, 생성물, 조성물, 공정 또는 용도 청구항 형태를 취할 수 있고, 이들을 포함할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체:
    상기 식에서,
    m은 2 내지 8의 정수이며;
    n은 3 내지 11의 정수이며;
    단 m+n은 5 내지 19이고;
    R1은 -XSO2NR6R7이며,
    여기서, X는 -(CH2)p- 또는 C2-6알케닐렌이며,
    R6및 R7은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C(O)NR8R9, 페닐 및 페닐(C1-4알킬)-로부터 선택되거나, R6및 R7은 이들이 결합되는 질소와 함께 5-, 6- 또는 7-원 질소 함유 고리를 형성하고,
    R6및 R7은 각각 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, 히드록시-치환된C1-6알콕시, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9또는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리로부터 선택된 하나 또는 두개의 기에 의해 선택적으로 치환되거나 치환되지 않으며,
    R8및 R9는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-4알킬)-로부터 독립적으로 선택되며,
    p는 0 내지 6의 정수이며;
    R2및 R3는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로, 페닐 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4및 R5는 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단 R4및 R5에서 총 탄소수는 4개 이하이다.
  2. 하기 화학식 (Ⅰa)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체:
    상기 식에서,
    R1은 화학식 (Ⅰ)에 대해 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 하기 화학식 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이것의 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체:
    상기 식에서,
    R1은 화학식 (Ⅰ)에 대해 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
    3-(4-{[6-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
    3-(4-{[6-({(2R/S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드;
    및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    3-(3-{[7-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
    3-(3-{[7-({(2S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
    3-(3-{[7-({(2R/S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠술폰아미드;
    및 이들의 염, 용매화물 및 생리학적으로 작용성인 유도체로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 술팜산, 술파닐산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2-히드록시벤조산, 4-히드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산으로 형성된 염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 사람과 같은 포유동물에서 선택적 β2-아드레노수용체 아고니스트로 처방되는 임상적 질환을 예방하거나 치료하는 방법.
  8. 의학적 치료용의 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 및 선택적으로 하나 이상의 다른 치료 성분을 포함하는 약제학적 제형.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체, 및 하나 이상의 다른 치료 성분을 포함하는 혼합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 다른 치료 성분이 PDE4 억제제, 항콜린성제 또는 코르티코스테로이드임을 특징으로 하는 혼합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체, 및 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함하는 혼합물.
  13. 선택적 β2-아드레노수용체 아고니스트로 처방되는 임상적 질환을 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 따른 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 생리학적으로 작용성인 유도체를 제조하는 방법으로서,
    (a) 보호된 중간물질 예를 들어, 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 이들의 염 또는 용매화물을 탈보호시키거나;
    [상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 화학식 (Ⅰ), (Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며,
    R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이며, 단 R8, R9및 R10중 하나 이상은 보호기이다.]
    (b) 하기 화학식 (XⅡ)의 아민을 하기 화학식 (XⅢ)의 화합물로 알킬화시키거나;
    [상기 식에서,
    R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 보호기이며,
    R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰa)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며,
    L2는 이탈기이다.]
    (c) 하기 화학식 (XⅦ)의 화합물을 하기 화학식 (XⅧ)의 아민과 반응시키거나;
    [상기 식에서, R1내지 R5, R8, R9, R10, R14, m 및 n은 상기 정의된 바와 같으며, L4는 이탈기이다.]
    (d) 하기 화학식 (Ⅱa)의 화합물로부터 키랄 보호기를 제거한 후,
    [상기 식에서, R1-R5, R8, R9, m 및 n은 상기 정의된 바와 같으며, R15는 키랄 보조기이다.]
    임의의 순서로
    (ⅰ) 보호기를 선택적으로 제거하는 단계;
    (ⅱ) 거울상이성질체 혼합물로부터 거울상이성질체를 선택적으로 분리하는 단계;
    (ⅲ) 생성물을 상응하는 염, 용매화물 또는 이것의 생리학적으로 작용성인 유도체로 선택적으로 전환시키는 단계로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  15. 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물로부터 선택된 중간 생성물.
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