JP4029042B2 - 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明はフェネタノールアミン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、及び医学、特には呼吸器疾患の予防又は治療でのそれらの使用に関する。
あるフェネタノールアミン化合物は、当技術分野において、β2-アドレナリン受容体での選択的な刺激作用を有し、それゆえに気管支喘息及びその関連疾患の治療に有用性を有することが知られている。このように、GB 2 140 800は、そのような医学的状態の治療において今日臨床的に用いられている4-ヒドロキシ-α1-[[[6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ]メチル]-1,3-ベンゼンジメタノール 1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシレート (キシナホ酸サルメテロール)を含むフェネタノールアミン化合物を記載している。
サルメテロール及び他の市販のβ2-アドレナリン受容体アゴニストは有効な気管支拡張薬であるけれども、作用の最大持続時間は12時間であり、それゆえにしばしば1日に2回の投与を必要とする。したがって、β2-アドレナリン受容体に潜在的且つ選択的刺激作用を有し、有利な作用特性を有する化合物の臨床的な必要性がある。
本発明によれば、式(I)：
Figure 0004029042
 ［式中、
mは、2〜8の整数であり;
nは、3〜11、好ましくは3〜7の整数であり;
但し、m+nは5〜19、好ましくは5〜12であり;
R1は、-XSO2NR6R7（ここで、Xは、-(CH2)p-又はC2-6アルケニレンであり; R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR8R9、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、又はR6及びR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-、又は7-員含窒素環を形成し、そしてR6及びR7は、それぞれ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9、又は5-、6-若しくは7-員複素環基から選択される１個以上の基により任意に置換されていてもよく; R8及びR9は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から選択され; そして、
Pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数である。）であり；
R2及びR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニル、及びC1-6ハロアルキルから選択され; そして、
R4及びR5は、独立して、水素及びC1-4アルキルから選択される。但し、R4及びR5中の炭素原子の総数は4を越えない。］
の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
式(I)の化合物において、基R1は好ましくは-O-(CH2)n- 結合に関してメタ位に結合する。
R1は、好ましくは-SO2NR6R7(式中、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、より好ましくはR1は-SO2NH2である)を表す。
R4及びR5は、好ましくは、独立して、水素及びメチルから選択され、より好ましくはR4及びR5は両方とも水素である。
Mは好適には4、5、又は6であり、そしてnは好適には3、4、5又は6である。好ましくは、m+nが8、9又は10、好ましくは9となるような、mが5又は6であり、nが3又は4である。
本発明の好ましい態様によれば、式(Ia)：
Figure 0004029042
 ［式中、R1は式(I)について定義したとおりである。］
の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
本発明のさらに好ましい態様によれば、式(Ib)：
Figure 0004029042
 ［式中、R1は式(I)について定義したとおりである。］
の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
式(Ia)及び(Ib)の化合物では、基R1好ましくはそれぞれ-O-(CH2)n-、-O-(CH2)4-又は-O-(CH2)3-結合に関してメタ位に結合する。
式(Ia)及び(Ib)の化合物では、R1は、好ましくは-SO2NR6R7(式中、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択され、より好ましくはR1は-SO2NH2である)である。
本発明は、上記の特定の及び好ましい基の全ての組合せを包含することが理解されるべきである。
本発明の好ましい化合物としては：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)-フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]-ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール;
1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド;.
3-(5-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ペンチル]オキシ}ペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{6-[4-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ブトキシ]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド;
4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド;
3-(5-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ペンチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド;
N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-ベンジル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}スルホニル)フェニル]ブトキシ}-ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゼン;
3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]アセトアミド;
N-シクロブチル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-シクロヘキシル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-フルオロフェニル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-ペンチルベンゼンスルホンアミド;
(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N-メチルエテンスルホンアミド;
2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エタンスルホンアミド;
5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)[1,1'-ビフェニル]-3-スルホンアミド;
3-フルオロ-5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド ;
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルベンゼンスルホンアミド アセテート;
N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}グリシン;
N2-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}グリシンアミド;
並びにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体、が挙げられる。
特に好ましい本発明の化合物としては：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R/S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
並びにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体、が挙げられる。
これらの化合物のうち、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド及び3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドが極めて好ましい。
R1の定義において、“R6及びR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-、又は7-員含窒素環を形成する”場合、用語“5-、6-、又は7-員含窒素環”はスルホンアミド窒素原子と場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される1又は2個の他のヘテロ原子とを含む、5-、6-、又は7-員飽和又は不飽和環を意味する。そのような環の好適な例はピペリジニル、モルホリニル及びピペラジニルが挙げられる。
R1の定義において、特にR6及びR7上にあってもよい置換基の用語“5-、6-、又は7-員複素環基”は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、5-、6-、又は7-員の完全に若しくは部分的に飽和の又は不飽和の環を意味する。そのような環の好適な例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、及びピペラジニルが挙げられる。
Xの定義において、用語“アルケニレン”はシス及びトランスの両方の構造を包含する。アルケニレン基の好適な例としては-CH=CH-が挙げられる。
式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物は不斉中心、即ち基：
Figure 0004029042
 の炭素原子を含む。本発明は、実質的に純粋形態か又は任意の比率の混合物かのいずれかの(S)及び(R)のエナンチオマーの両方を包含する。
同様に、R4及びR5が異なる基の場合、それらが結合している炭素原子は不斉中心であり、本発明は、実質的に純粋形態か又は任意の比率の混合物かのいずれかで、この不斉中心に関して(S)及び(R)のエナンチオマーの両方を包含する。
このように、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物は、全てのエナンチオマー及びジアステレオマーと同様にその任意の比率の混合物も包含する。
医薬に有用な式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物の塩及び溶媒和物は、対イオンや会合する溶媒が薬学的に許容されるようなものである。しかしながら、薬学的に許容されない対イオンや会合溶媒を有する塩や溶媒和物は、例えば、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物並びにその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体の製造における中間体として使用するための本発明の範囲内である。
用語“生理学的に機能的な誘導体”は、例えば、体内で式(I)、(Ia)又は(Ib)の親化合物に変換されてそれと同一の生理学的機能を有する式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物の化学的誘導体を意味する。本発明によれば、生理学的に機能的な誘導体の例としてはエステルが挙げられる。
本発明の好適な塩としては、有機及び無機の酸又は塩基とで形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸(例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はナフタレンジスルホン酸)、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸 (例えば、フェニル、メチル、メトキシ又はハロ置換桂皮酸、4-メチル及び4-メトキシ桂皮酸を含む)、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸、(例えば、1-又は3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸)、ナフタレンアクリル酸(例えば、ナフタレン-2-アクリル酸)、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸、4-フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸(例えば、1,4-ベンゼンジアクリル酸)及びイセチオン酸から形成されるものが挙げられる。薬学的に許容される塩基の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム及びカリウム等のもの）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム等のもの）並びにジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
好都合には、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、及び3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド等の本発明の好ましい化合物は、例えば下記の実施例の章で例示されるものから選択される結晶塩の形態で提供される。前記結晶塩は、低吸湿性及び／又は改善された溶解性等の好ましい物性を有する。特に好ましい塩としては、桂皮酸塩、4-メトキシ桂皮酸塩、4-メチル桂皮酸塩、ナフタレンプロペン酸塩及び4-フェニル桂皮酸塩が挙げられる。
式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物の薬学的に許容されるエステルはC1-6アルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、又はアミノ酸エステルに変換されたヒドロキシル基を有していてもよい。
上述のように、式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物は下記に示したようなヒトベータ-アドレナリン受容体で形質移入された細胞系から読み取られた機能又はレポーター遺伝子を用いて示されたように選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストである。また、本発明の化合物は長期の効果持続時間と素早い作用開始とを組合せる可能性も有している。さらには、ある化合物は、動物モデルにおいて、現存の長期作用β2-アゴニスト気管支拡張薬と比較して向上した治療指標を示す。このようであるから、本発明の化合物は1日1回の投与が好適である。
式(I)、(Ia)及び(Ib)の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが必要とされる臨床的症状の予防及び治療で使用される。そのような症状としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば、慢性及び呻軋音を発する気管支炎、肺気腫)、気道感染及び上気道疾患(例えば、鼻炎、季節性及びアレルギー性鼻炎を含む)等の可逆的な(reversible)気道閉塞に関連した疾患が挙げられる。
治療可能な他の症状としては、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性及び増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性及び胃潰瘍)及び筋肉萎縮病が挙げられる。
したがって、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが必要とされるヒト等の哺乳類における臨床的症状の予防又は治療方法であって、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の治療上有効な量を投与することを含む前記方法を提供する。特には、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染及び上気道疾患等の可逆的な気道閉塞に関連する疾患・症状の予防又は治療方法を提供する。本発明のさらなる態様では、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性及び増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性及び胃潰瘍)及び筋肉萎縮病から選択される臨床的症状の予防又は治療方法が提供される。
あるいは、医学治療での使用のための、特には、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが必要とされるヒト等の哺乳類における臨床的症状の予防又は治療に使用するための式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体も提供される。特には、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染及び上気道疾患等の可逆的な気道閉塞に関連する疾患・症状の予防又は治療のための式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。さらなる態様においては、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性及び増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性及び胃潰瘍)及び筋肉萎縮病から選択される臨床的症状の予防又は治療のための式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体が提供される。
また、本発明は、選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが必要とされる臨床的症状（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道感染及び上気道疾患等の可逆的な気道閉塞に関連する疾患・症状）の予防又は治療のための医薬の製造における式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用も提供する。さらなる態様では、早産、うつ病、うっ血性心不全 、皮膚病(例えば、炎症性、アレルギー性、乾癬性及び増殖性皮膚疾患)、消化液の酸性度の低下が望ましい場合の疾患(例えば、消化性及び胃潰瘍)及び筋肉萎縮病から選択される臨床的症状の予防又は治療のための医薬の製造における式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体使用を提供する。
治療効果を達成するのに必要な式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の量は、当然のことながら、特定の化合物、投与経路、治療する患者、及び治療する特定の障害又は疾患によって変化する。本発明の化合物は、0.0005mg〜10 mg、好ましくは0.005mg〜0.5mgの投与量で吸入により投与することができる。成人のための投与量範囲は、一般的には1日あたり0.0005 mg〜100mg、好ましくは1日あたり0.01 mg〜1mgである。
式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤とすることが好ましい。
したがって、本発明はさらに式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、場合により1つ以上の他の治療成分とを含む医薬製剤を提供する。
以下、用語“活性成分”は式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
製剤としては、経口、非経口(皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び間接内を含む)、吸入(種々のタイプの計量投与用加圧エアロゾル、ネブライザー(nebulisers)又はインサフレーター(insufflators)により生成される微細粒子ダスト又はミストを含む)、直腸及び局所的(経皮、頬側、舌下及び眼内を含む)投与に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えばレシピエントの症状及び疾患に依存する。該製剤は、好都合には、単位投与形態で存在し、薬学の技術分野で任意の周知の方法により製造することができる。全ての方法は、活性成分を1つ以上の補助(accessory)成分を構成する担体との組合に供する工程を含む。一般には、該製剤は、均一且つ完全に該活性成分と液体担体又は微細に分割した固体担体若しくは両方とを混合し、次いで、必要であれば、製品を所望の製剤に成形することにより製造される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤(cachets)又は錠剤等の分離単位（それぞれ予め決めた量の活性成分を含む）として; 粉末又は顆粒として; 水性液体又は非水性液体の溶液若しくは懸濁液として; 或いは水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして存在してもよい。活性成分は巨丸剤(bolus)、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。
錠剤は、場合により１つ以上の補助成分と一緒に、圧縮又は成形により製造できる。圧縮錠剤は、活性成分を含む粉末又は顆粒等の自由流れ形態(free-flowing form)を好適な機械で圧縮することにより製造でき、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性又は分散剤と混合する。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造できる。該錠剤は、場合により、被覆されたり印をつけてもよく、そしてそれに含まれる活性成分がゆっくりと又は制御されて放出されるように製剤化してもよい。
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌薬及び該製剤を対象とするレシピエントの血液と等浸透圧性にする溶質;並びに懸濁剤及び濃厚剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌注射液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。該製剤は単位用量の又は複数用量の容器(例えば、シールしたアンプル及びバイアル)で提供されてもよく、そして使用直前に滅菌液体担体(例えば、注射用水又は注射用の水)の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存してもよい。即時(extemporaneous)注射溶液及び懸濁液は先に述べた種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末製剤は、吸入器又はインサフレーターでの使用のために、例えばゼラチン又は例えば積層アルミホイルブリスター(blisters)の例えばカプセル及びカートリッジで提供されてもよい。製剤は、一般には、本発明の化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基体(担体物質)との吸入のための粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセル又はカートリッジは、一般には、20μg-10mgの式(I)の化合物（場合により、別の治療活性成分と組合せて）を含む。あるいは、本発明の化合物は賦形剤無しで提供してもよい。製剤の包装は単位投与又は複数投与送達に好適であってもよく、該製剤は予め計量されているか(例えば、Diskus、GB 2242134又はDiskhaler、GB 2178965、2129691及び2169265を参照のこと)又は使用の際に計量する(例えば、Turbuhaler、EP 69715を参照のこと)。単位投与装置の例はRotahaler(GB 2064336を参照のこと)である。Diskusの吸入装置は、長さ方向に沿って複数の凹んだ空間を有するベースシートから形成される細長い条片(strip)と、複数の容器（各容器はその中に、好ましくはラクトースと組合せて、式(I)の化合物を含有する吸入製剤を有する）を区画するためのそれを密封するが剥がすことが可能な蓋(lid)シートとを含む。好ましくは、該条片は巻いてロールにするのに十分柔軟である。該蓋シート及びベースシートは、好ましくは、互いに密閉されないリーディングエンド部分(leading end portions)を有し、前記リーディングエンド部分の少なくとも1つは巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースと蓋シート間の密封シールはその全幅にわたって広がっている。該蓋シートは、好ましくは前記ベースシートの先頭の末端から長軸方向でベースシートから剥がされる。
吸入により肺へ局所送達するためのスプレー組成物は、好適な液化性プロペラントを使用して計量投与吸入器等の加圧パックから送達される、例えば、水溶液若しくは懸濁液として、又はエアロゾルとして製剤化されてもよい。吸入に好適なエアロゾル組成物は溶液又は懸濁液のいずれかであってもよく、そして一般的には式(I)の化合物（場合により別の治療活性成分と組合せて）と、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンもしくはそれらの混合物等の好適なプロペラント、特にはハイドロフルオロアルカン(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ-フルオロエタン、特には、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はそれらの混合物)とを含む。二酸化炭素又は他の好適な気体もプロペラントとして使用できる。エアロゾル組成物は賦形剤無しであってもよいし、又は場合により界面活性剤（例えば、オレイン酸又はレクチン）及び共溶媒(例えば、エタノール)等の当技術分野で周知の製剤賦形剤を含んでいてもよい。加圧製剤は一般にはバルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられ、マウスピースを備えたアクチュエーターを装着したキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)に保持される。
吸入により投与するための薬物は、望ましくは、制御された粒子径を有する。気管支系への投与のための最適な粒子径は、通常1-10μm、好ましくは2-5μmである。20μmを超える径を有する粒子は、一般に、吸入されて小さな気道に到達するには大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造される活性成分粒子は慣用の方法（例えば微粒子化）で小さくした径であってもよい。望ましい画分は空気分級又はふるい分けによって分離してもよい。好ましくは、該粒子は結晶である。ラクトース等の賦形剤を用いた場合は、一般には、賦形剤の粒子径は本発明の範囲内の吸入医薬よりもずっと大きいであろう。賦形剤がラクトースの場合は、典型的には粉砕(milled)ラクトースであり、ラクトース粒子の85％以下は60-90μmのMMDを有し、且つ15％以上のものが15μm未満のMMDを有する。
鼻腔内スプレーは、増粘剤、pHを調整するためのバッファー塩、酸又はアルカリ、等張性調整剤又は抗酸化剤等の添加剤とともに水性又は非水性ビヒクルで製剤化できる。
ネブレーション(nebulation)による吸入のための溶液は、酸又はアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤又は抗菌剤等の添加剤とともに水性ビヒクルで製剤化できる。それらはろ過又はオートクレーブでの加熱により滅菌するか、又は非無菌製品として提供されてもよい。
直腸投与用の製剤は、ココアバター又はポリエチレングリコール等の通常の担体との坐剤として提供できる。
口内(例えば、頬又は舌下)の局所投与のための製剤は、スクロース及びアカシア又はトラガカント等の香料基材に活性成分を含むロゼンジ(lozenges)、及びゼラチン、及びグリセリン又はスクロース及びアカシア等の基材に活性成分を含む錠剤(pastilles)が挙げられる。
好ましい単位投与製剤は、活性成分の前述した有効投与量又はその適当な分画を含むものである。
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は議論している製剤のタイプに応じて当技術分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよい(例えば、 経口投与に好適なものは香料を含んでいてもよい)ことが理解されるべきである。
本発明の化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症剤、抗コリン薬(特に、M1, M2, M1/M2又はM3 受容体アンタゴニスト)、他のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、又は、抗ヒスタミン薬から選択される1つ以上の他の治療剤と組合せて使用してもよいし、或いは含んでいてもよい。したがって、本発明はさらなる態様では、例えば、抗炎症剤(例えば、副腎皮質ステロイド又はNSAID)、抗コリン薬、別のβ2-アドレナリン受容体アゴニスト、抗感染薬(例えば、抗生物質、抗ウイルス剤)、又は、抗ヒスタミン薬から選択される1つ以上の他の治療活性剤とともに式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を含む組合せが提供される。好ましくは、副腎皮質ステロイド、及び／又は抗コリン薬、及び／又は、PDE-4阻害剤とともに式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体を含む組合せである。好ましい組合せは、1つ又は2つの他の治療剤を含むものである。
当業者には、適当な場合には、他の治療成分は、その治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特性(例えば、溶解性)を最適化するために、塩(例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として)の形態で、又はプロドラッグで、又はエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、又は溶媒和物(例えば、水和物)として使用できることが明らかであろう。また、適当な場合には、該治療成分は光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明らかであろう。
好適な抗炎症剤としては、副腎皮質ステロイド及びNSAIDsが挙げられる。本発明の化合物と組み合せて使用できる好適な副腎皮質ステロイドは、経口及び吸入副腎皮質ステロイドのもの及び抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例示としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ(androsta)-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(carbothioic acid) S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、ベクロメタゾンエステル(例えば、その17-プロピオン酸エステル又はその17,21-ジプロピオン酸エステル)、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル(例えば、フランカルボン酸モメタゾン)、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド(rofleponide)、シクレソニド(ciclesonide)、プロピオン酸ブチキソコート(butixocort propionate)、RPR-106541、及びST-126が挙げられる。好ましい副腎皮質ステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、より好ましくは6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルが挙げられる。
好適なNSAIDsとしては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤(例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤又は混合PDE3/PDE4阻害剤)、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成の阻害剤、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ-2インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト(例えば、アデノシン2aアゴニスト)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、ケモカインアンタゴニスト)又はケモカイン合成の阻害剤が挙げられる。他の好適なβ2-アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、サルブタモール(例えば、硫酸塩又は遊離塩基として)、フォルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、フェノテロール又はテルブタリン及びそれらの塩が挙げられる。
特に注目すべきことは、ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害剤又は混合PDE3/PDE4阻害剤と組合せた式(I)の化合物の使用である。本発明のこの態様で有用なPDE4-特異的阻害剤は、PDE4酵素を阻害することが知られているか又はPDE4阻害剤として作用することが見出され、且つ単にPDE4阻害剤であるが、PDE4と同様にPDEファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない任意の化合物である。一般には、好ましくは、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の触媒型についてのIC50を低い親和性でロリプラムに結合する型についてのIC50で割ったものに関して、約0.1以上のIC50比を有するPDE4阻害剤を使用する。この開示の目的のために、低い親和性でR及びSロリプラムに結合するcAMP触媒部位は“低親和性”結合部位(LPDE 4)と命名され、そしてもう一方の型の高い親和性でロリプラムに結合するこの触媒部位は、“高親和性”結合部位(HPDE 4)と命名される。この用語“HPDE4”はヒトPDE4を示すのに使用される“hPDE4”と混同するべきではない。
最初の実験は、[3H]-ロリプラム結合アッセイを確立し確認するために実施した。この研究の詳細は以下に示す。
ホスホジエステラーゼ及びロリプラム結合アッセイ
アッセイ法 1A
単離したヒト単球PDE4及びhrPDE (ヒトリコンビナントPDE4)をまず低親和性型での存在を測定した。それゆえに、PDE4の低親和性型に対する試験化合物の活性は、1 μM [3H]cAMPを基質として用いるPDE4触媒活性についての標準アッセイを用いて評価した(Torphy等., J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 1798-1804頁, 1992)。
ラットの脳の高速上清をタンパク質源として使用し、[3H]-ロリプラムの両方のエナンチオマーを25.6 Ci/mmolの比活性に調製した。標準アッセイ条件は、公表された手順を改変してPDEアッセイ条件と同一（最後のcAMPを除いて: 50mM トリスHCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 50 μM 5'-AMP及び1 nMの[3H]-ロリプラム）とした(Torphy等, J. of Biol. Chem., Vol. 267, No. 3 1798-1804頁, 1992)。アッセイは30℃で1時間実施した。反応を終了させ、結合したリガンドを、ブランデルセルハーベスター(Brandel cell harvester)を用いて遊離のリガンドと分離した。高親和性結合部位についての競争を、[3H]-cAMPが存在しない以外は低親和性PDE活性の測定に用いたものと同一の条件下で評価した。
アッセイ法 1B
ホスホジエステラーゼ活性の測定
PDE活性を、供給業者(Amersham Life Sciences)により記述されたようにして、[3H]cAMP SPA又は[3H]cGMP SPA酵素アッセイを用いてアッセイした。反応を室温で96-ウェルプレートで、最終濃度: 50 mM トリス-HCl, pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, [3H]cAMP又は[3H] cGMP (約2000 dpm/pmol)、酵素及び種々の濃度の阻害剤を含む0.1 mlの反応バッファー中で実施した。アッセイを1時間続行し、硫酸亜鉛の存在下で50 μlのSPAケイ酸イットリウムビーズを添加して終了させた。そのプレートを振盪し20分間室温で置いておいた。放射標識生成物の形成をシンチレーションスペクトロメーターでアッセイした。
[ 3 H]R-ロリプラム結合アッセイ
[3H]R-ロリプラム結合アッセイは、Schneider及び共同研究者(Nicholson等, Trends Pharmacol. Sci., Vol. 12, 19-27頁(1991)及びMcHale等, Mol. Pharmacol., Vol. 39, 109-113頁 (1991)を参照のこと)の方法を改変することにより実施した。R-ロリプラムはPDE4の触媒部位に結合する（Torphy等, Mol. Pharmacol., Vol. 39, 376-384頁 (1991)を参照のこと）。その結果、[3H]R-ロリプラム結合の競争により、非標識競争相手のPDE4阻害剤の効力が独立して確認される。このアッセイを、最終濃度: 50 mM トリス-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.05％のウシ血清アルブミン, 2 nM [3H]R-ロリプラム (5.7 x 104 dpm/pmol)及び種々の濃度の非放射標識阻害剤を含む0.5 μlのバッファー中、30℃で1時間行った。該反応を2.5 mlの氷冷反応バッファー([3H]-R-ロリプラムなし)の添加、及び0.3％ポリエチレンイミンに浸漬したWhatman GF/Bフィルターを通して急速吸引ろ過(ブランデルセルハーベスター)して反応を停止させた。フィルターを追加の7.5 mlの冷バッファーで洗浄し、乾燥し、そして液体シンチレーションスペクトロメーターで計数した。
本発明の使用で好ましいPDE4阻害剤は、有益な治療上の比を有する化合物、即ち、優先的にcAMP触媒活性を阻害する化合物である（該酵素は低親和性でロリプラムに結合する型で存在し、それにより高親和性でロリプラムに結合する型の阻害に関係する副作用を減少させる）。このことを述べる別の説明は、好ましい化合物は、高い親和性でロリプラムに結合するPDE4の触媒型についてのIC50を低い親和性でロリプラムに結合する型についてのIC50で割ったものに関して、約0.1以上のIC50比を有するということである。
この基準をさらに洗練すると、PDE4阻害剤が約0.1以上のIC50比を有し; 該比は、高親和性でロリプラムに結合するPDE4の型への1nMの[3H]R-ロリプラムの結合との競争についてのIC50値の、基質として1μM[3H]-cAMPを用い、低親和性でロリプラムに結合する型のPDE4触媒活性の阻害阻害についてのIC50値に対する比である、ということになる。
有用なPDE4阻害剤の例は:
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン;
3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン;
シス 4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸];
シス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール];
(R)-(+)-エチル [4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン(ylidene)]アセテート; 及び
(S)-(-)-エチル [4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート
である。
最も好ましいものは、0.5以上のIC50比を有するPDE4阻害剤、特には1.0以上の比を有する化合物である。好ましい化合物は、シス 4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]であり; これらは低親和性結合部位に優先的に結合し、0.1以上のIC50比を有する化合物の例である。
他の興味のある化合物としては以下のものが挙げられる:
1996年9月3日発行の米国特許第5,552,438号に記載された化合物（この特許及びそれが開示する化合物はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）。米国特許第5,552,438号に開示された中で特に興味のある化合物は、シス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸 (シロミラスト（cilomalast）としても知られる)及びその塩、エステル、プロドラッグ又は身体的(physical)形態; アスタメディカ社(Asta Medica)からのAWD-12-281(Hofgen, N.等. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, エジンバラ) 1998, Abst P.98; CAS参照番号 No. 247584020-9); NCS-613 (INSERM)と命名された9-ベンジルアデニン誘導体; カイロサイエンス(Chiroscience)及びシェリングプラウ社からのD-4418; CI-1018 (PD-168787)と名付けられたベンゾジアゼピンPDE4阻害剤（ファイザーに帰属する）; 協和発酵によりWO99/16766に開示されたベンゾジオキソール誘導体; 協和発酵からのK-34; NappからのV-11294A(Landells, L.J.等. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, ジュネーブ) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); ロフルミラスト(roflumilast) (CAS参照番号No 162401-32-3)及びビック・グルデン社(Byk-Gulden)からのフタラジノン(WO99/47505, その開示は参照により本明細書に組み込まれる); ビック・グルデン社（現アルタナ社）で製造され発表されている混合PDE3/PDE4阻害剤であるプマフェントリン(Pumafentrine)、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド; アルミラル・プロデスファーマ(Almirall-Prodesfarma)で開発中のアロフィリン(arofylline); ヴェマリス(Vemalis)からのVM554/UM565; 又はT-440 (田辺製薬; Fuji, K.等. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162)及びT2585。
他の可能なPDE-4及び混合PDE3/PDE4阻害剤としては、WO01/13953（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に一覧されたものが挙げられる。
好適な抗コリン剤は、ムスカリン受容体でアンタゴニストとして作用する化合物、特にはM1及びM2受容体のアンタゴニストである化合物である。例示化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンのように例証されるベラドンナ植物のアルカロイドが挙げられ; これらの化合物は通常第三級アミンの塩として投与される。これらの薬物、特に塩の形態は数多くの市販されているものから容易に入手できるか、又は文献データから製造又は調製でき、即ち:
アトロピン-CAS-51-55-8又はCAS-51-48-1 (無水物体)、アトロピン硫酸塩-CAS-5908-99-6; アトロピンオキシド-CAS-4438-22-6又はそのHCl塩-CAS-4574-60-1及びメチルアトロピン硝酸塩-CAS-52-88-0。
ホマトロピン-CAS-87-00-3、臭化水素酸塩-CAS-51-56-9、メチルブロミド塩-CAS-80-49-9。
ヒヨスチアミン(Hyoscyamine) (d, l)-CAS-101-31-5、臭化水素酸塩-CAS-306-03-6及び硫酸塩-CAS-6835-16-1。
スコポラミン-CAS-51-34-3、臭化水素酸塩-CAS-6533-68-2、メチルブロミド塩-CAS-155-41-9。
好ましい抗コリン薬としては、アトロベントの名前で販売されているイプラトロピウム (例えば、臭化物として)、オキシトロピウム (例えば、臭化物として)及びチオトロピウム (例えば臭化物として) (CAS-139404-48-1)が挙げられる。また: メタンテリン(methantheline) (CAS-53-46-3)、臭化プロパンテリン (CAS- 50-34-9)、アニソトロピンメチルブロミド又はバルピン50 (CAS- 80-50-2)、臭化クリジニウム(clidinium) (Quarzan、CAS-3485-62-9)、コピロレート(copyrrolate) (Robinul)、ヨウ化イソプロパミド(isopropamide) (CAS-71-81-8)、臭化メペンゾラート (米国特許第2,918,408)、塩化トリジヘキセチル(tridihexethyl) (Pathilone、CAS-4310-35-4)、及びへキソシクリウムメチルサルフェート(hexocyclium methylsulfate) (Tral、CAS-115-63-9)も興味深い。また、シクロペントレート塩酸塩 (CAS-5870-29-1)、トロピカミド (CAS-1508-75-4)、トリヘキシフェニジル塩酸塩 (CAS-144-11-6)、ピレンゼピン (CAS-29868-97-1)、テレンゼピン(telenzepine) (CAS-80880-90-9)、AF-DX 116、又はメトクトラミン(methoctramine)、及びWO01/04118(その開示は参照により本明細書に組み込まれる)に開示された化合物も参照のこと。
好適な抗ヒスタミン薬(H1-受容体アンタゴニストとも呼ばれる)としては、H1-受容体を阻害し、ヒトの使用に安全である公知の数多くのアンタゴニストの任意の1つ以上が挙げられる。全てのものは、ヒスタミンとH1-受容体との相互作用の可逆的、競争的阻害剤である。これらの阻害剤の大多数、第一世代のアンタゴニストの大部分は核となる構造を有し、以下の式：
Figure 0004029042
 で表すことができる。
この一般構造は一般に入手可能な三つのタイプの抗ヒスタミン薬、即ち:得タノールアミン、エチレンジアミン、及びアルキルアミンを表す。さらに、他の第一世代抗ヒスタミン薬としてはピペリジン及びフェノチアジンを基礎とする点で特徴付けることができるものが挙げられる。非鎮静性の第二世代のアンタゴニストは、それらは核となるエチレン基 (アルキルアミン)又はピペラジン又はピペリジンによる擬第三級アミン基を保持するという点で、類似の構造活性相関を有する。アンタゴニストの例示としては以下のものが挙げられる:
エタノールアミン類:マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、ジフェンヒドラミン塩酸塩(diphenylhydramine hydrochloride)、及びジメンヒドリナート。◎
エチレンジアミン類: マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミン(tripelennamine)、及びクエン酸トリペレナミン。
アルキルアミン類:クロロフェニラミン(chlropheniramine)及びマレイン酸塩等のその塩、並びにアクリバスチン(acrivastine)。
ピペラジン類:塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジン、及び塩酸セチリジン。
ピペリジン類:アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジン又はそのデスカルボエトキシ類縁体、並びにテルフェナジン及び塩酸フェキソフェナジン若しくは他の薬学的に許容される塩。
塩酸アゼラスチンもPDE4阻害剤と組合せて用いることのできる別のH1受容体アンタゴニストである。
好ましい抗ヒスタミン薬の例としてはメタピリレン及びロラタジンが挙げられる。
したがって本発明は、さらなる態様において、PDE4阻害剤とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、副腎皮質ステロイドとともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、抗コリン薬とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン薬とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、PDE4阻害剤及び副腎皮質ステロイドとともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む組合せを提供する。
したがって本発明は、さらなる態様において、抗コリン薬及びPDE-4阻害剤とともに、式(I)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能的な誘導体を含む組合せを提供する。
上記で言及した組合せは、好都合には、使用のために医薬製剤の形態で存在していてもよく、したがって、生理学的に許容される希釈剤又は担体とともに上記定義のような組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を表す。
そのような組合せの個々の化合物は、分離された又は組み合わされた医薬製剤で、連続的にか又は同時にかのいずれかで投与することができる。公知の治療剤の適切な投与量は当業者には容易に理解できるであろう。
本発明のさらなる態様によれば、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって、下記で定義される(a)、(b) (c)又は(d)に続いて以下の工程：
(i) 場合により、任意の保護基を除去する；
(ii) 場合により、エナンチオマー混合物からエナンチオマーを分離する；
(iii)場合により、該生成物をその対応する塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体へ変換する。
を任意の順序で行う工程を含む前記製造方法が提供される。
1つの工程(a)において、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物は、例えば式(II)：
Figure 0004029042
 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物について定義したとおりであり、R8、R9、及びR10は、各々独立して、水素か又は保護基かのいずれかであり、但し、R8、R9、及びR10の少なくとも1つは保護基であり、そしてR14は水素か又は保護基かのいずれかである。］
の保護中間体又はその塩若しくは溶媒和物の脱保護により得ることができる。
好適な保護基は“有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）”（Theodora W Greene及びPeter G M Wuts、第3版(John Wiley & Sons, 1999)）に記載されたような任意の慣用の保護基である。R8及びR9により表される好適なヒドロキシル保護基の例は、酢酸エステル等のエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、又はトリフェニルメチル等のアラルキル基、及びテトラヒドロピラニル基である。R10により表される好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、及びトリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル等のアシル基が挙げられる。
当業者には理解されるであろうが、そのような保護基の使用には、式(II)の化合物において基の直交的保護(orthogonal protection)が含まれ、他のものが存在するなかで１つの基の選択的除去を容易にし、従って、アミノ又はヒドロキシル基の単独の選択的機能化を可能にする。例えば、-CH(OH)基はトリエチルシリル等のトリアルキルシリル基を用いて-CHOR14のように直交的に保護することができる。当業者であれば、Theodora W Greene (上記参照のこと)に記載されたような慣用の方法により利用可能な、他の直交的保護戦略も理解できるであろう。
式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を得るための脱保護は慣用の技術を用いることにより行うことができる。従って、例えば、R8、R9及び／又はR10がアルキル基のときは、これは金属触媒(例えば、活性炭担持パラジウム)の存在下で水素化分解により開裂することができる。
R8及び／又はR9がテトラヒドロピラニルの場合には、これは酸性条件下で加水分解により開裂することができる。R10により表されるアシル基は、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解により除去することができ、或いはトリクロロエトキシカルボニル等の基は、例えば亜鉛及び酢酸を用いて還元により除去することができる。他の脱保護法はTheodora W Greene (上記参照のこと)に見ることができる。工程(a)の特定の実施形態では、R8及びR9は一緒になって式(III)：
Figure 0004029042
 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R14、m、及びnは式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物は、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物について定義したとおりであり、R11及びR12は、独立して、水素、C1-6アルキル、又はアリールから選択される。］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物でのような保護基を表す。好ましい態様では、R11及びR12の両方はメチルである。
式(III)の化合物は、希釈酸水溶液、例えば好適な溶媒中で酢酸若しくは塩酸による加水分解によって、又は酸(例えば、トルエンスルホン酸)若しくは塩(ピリジニウムトシレート等)等の触媒の存在下、室温又は昇温下で、アルコール（例えばエタノール）中でのケタール交換（transketalisation）により式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物に変換することができる。
保護基R8、R9、R10及びR14 (式(III)で示したようなR8及びR9により形成される環状保護基を含む)は、単一工程又は連続的に除去できることが理解されるであろう。保護基の除去における正確な順序は一部には該基の性質に依存するであろうし、当業者には容易に分かるであろう。好ましくは、R8及びR9が一緒になって式(III)でのような保護基を形成する場合には、該保護基はCH(OH)部分の保護基と一緒に除去され、次いでR10が除去される。
式(II)及び(III)の化合物（式中、R10は水素である。）は、その対応する式(IV)：
Figure 0004029042
 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9 m、及びnは、式(II)又は(III)の化合物について定義したとおりである。］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物から製造することができる。
式(IV)の化合物の式(II)又は(III)の化合物への変換は、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で、塩基、例えば非水溶性塩基（カリウム トリメチルシラノエート：potassium trimethylsilanoate等）、又は水溶性塩基（水酸化ナトリウム水溶液）で処理することにより行われる。
式(IV)の化合物は、その対応する式(V):
Figure 0004029042
 ［式中、R4、R5、R8、R9、m及びnは式(IV)の化合物について定義したとおりである。］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物から、式(VI):
Figure 0004029042
 ［式中、R1、R2、及びR3式(IV)の化合物について定義したとおりであり、Lは、ハロゲン基(典型的には、臭素又はヨウ素)又はハロアルキルスルホネート(典型的には、トリフルオロメタンスルホネート)等のスルホン酸エステル等の脱離基である。］
の化合物とカップリングさせ、次いで還元することにより製造することができる。
式(V)の化合物と式(VI)の化合物とのカップリングは、好都合には、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドとトリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン)等の有機塩基との触媒系の存在下、好適な溶媒(例えば アセトニトリル又はジメチルホルムアミド)中で行うことができる。得られるアルキンは次いで単離するか又はすることなく還元されて式(IV)の化合物が形成される。この還元は、例えば、パラジウム/活性炭又は酸化白金の触媒の存在下での水素化等の任意の好適な方法により行うことができる。
或いは、式(VI)の化合物において、R1、R2、及びR3はR1、R2、及びR3（例えばハロゲン基）に変換可能な基を表してもよい。これはR1、R2、及びR3の基の１つがその後の任意の変換により影響されるかもしれない場合に特に有用である。従って、例えば、R1がアルケニレン部分を含有する場合、これは、好ましくは、(V)及び(VI)の化合物の反応により形成されるアルキンの還元後に導入される。
式(VI)の化合物は商業的に入手可能か、当業者に周知の方法により製造することができる。
式(V)の化合物は、式(VII):
Figure 0004029042
 ［式中、R8及びR9は式(V)の化合物について定義したとおりである。］
の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、式(VIII):
Figure 0004029042
 ［式中、R4、R5、m及びnは式(V)の化合物について定義したとおりであり、L1は例えばハロゲン基(典型的には、臭素又はヨウ素)又はアルキルスルホネート(典型的には、メタンスルホネート)、アリールスルホネート(典型的には、トルエンスルホネート)、若しくはハロアルキルスルホネート(典型的には、トリフルオロメタンスルホネート)等のスルホネート等の脱離基である。］
の化合物とのカップリングにより製造することができる。
式(VII)の化合物と式(VIII)の化合物とのカップリングは、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、又は炭酸セシウム等の無機塩基等の塩基の存在下、非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中で行うことができる。

式(VIII)の化合物は、対応するジハロアルカンとヒドロキシアルキンとから慣用の化学法、典型的には水酸化ナトリウム水溶液等の無機塩基の存在下、臭化テトラアルキルアンモニウム等の塩の存在下で相間移動条件下で調製することができる。
式(VII)の化合物は式(IX):
Figure 0004029042
 ［式中、R8及びR9は式(VII)の化合物について定義したとおりであり、R13はC1-6アルキル（例えば、tert-ブチル）、又はアリール（例えばフェニル）である。］
の化合物の閉環により製造することができる。閉環化は、非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下で、金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）等の塩基で処理することにより行うことができる。
式(IX)の化合物は式(X):
Figure 0004029042
 ［式中、R8及びR9及びR13は式(IX)の化合物について定義したとおりである。］
の対応するケトンから、任意の好適な方法による還元により、例えば、CBS-オキサザボロリジン(oxazaborolidine)等のキラル触媒の存在下、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中で、ボランで処理することにより製造することができる。
式(X)の化合物は、式(XI)：
Figure 0004029042
 ［式中、R8及びR9式(X)の化合物について定義したとおりであり、Yはハロゲン（好ましくは臭素）である。］
の対応するハロゲン化物から製造することができる。
式(XI)の化合物の式(X)の化合物への変換は、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で保護アミンHN(COOR13)2（式中、R13は式(X)の化合物について定義したとおりである。）と反応させ、次いでCOOR13基のうちの1つの選択的除去、例えばトリフルオロ酢酸等の酸で処理することにより行うことができる。
式(XI)の化合物は、遊離（free）のヒドロキシメチル及びヒドロキシ置換基を有する対応する化合物(それ自身は2-ブロモ-1-(4-ヒドロキシ)-3-ヒドロキシメチル-フェネチル)エタノンから調製することができ、この製造はGB2140800に記載されており、窒素雰囲気中、酸（例えば、p-トルエン-スルホン酸）の存在下、アセトン中で2-メトキシプロパンで処理することにより、又はその他の標準法により製造される。)から保護基R8OCH2-及びR9O-(式中、R8及びR9は式(XI)の化合物について定義したとおりである。)を形成することにより製造することができる。そのような方法はDE 3513885 (グラクソ：Glaxo)に記載されている。
式(II)又は(III)の化合物（式中、R10は保護基である。）は以下の工程(b)に記載のようにして、又は以下の工程(c)に類似の方法により製造することができる。
さらなる工程(b)では、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物は、式(XII):
Figure 0004029042
 ［式中、R8、R9、R10及びR14は、それぞれ独立して、水素か又は保護基である。好適な保護基は式(II)の化合物の定義で議論した。］
のアミンを、式(XIII):
Figure 0004029042
 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物について定義したとおりであり、L2はハロゲン(典型的には臭素)等の脱離基である。］
の化合物でアルキル化し; 次いで、式(II)の化合物の脱保護について上記したような慣用の方法によって、存在する任意の保護基の除去により得ることにより得ることができる。
式(XII)と(XIII)との化合物の反応は、場合により、トリアルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）等の有機塩基の存在下、好適な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で行うことができる。
式(XII)の化合物は当技術分野で公知(例えば、EP-A 0947498)であるか、又は当業者により容易に製造することができる。
式(XIII)の化合物は、上で定義したような式(VI)の化合物又はその前駆体(ここで、置換基R1、R2又はR3のうちの1つ以上は、望ましい基R1、R2、又はR3に変換可能な基である。)と、上で示したような式(VIII)の化合物（ここで、R4、R5、m、及びnは、式(XIII)の化合物について定義したとおりであり、L1は上記定義のような脱離基である。）とをカップリングさせることにより製造することができる。
式(VIII)の化合物と、化合物(VI)とのカップリングは、式(V)の化合物と式(VI)の化合物とのカップリングについて上述したものに類似の方法により行うことができ、次いで、これも上述したように、得られる式(XIV):
Figure 0004029042
 のアルキンを還元する。必要であれば、前駆体である場合には、置換基R1、R2、及び／又はR3は通常の変換により形成することができる。
式(XIV)のアルキンはまた、式(XV):
Figure 0004029042
 の化合物と、式(XVI):
Figure 0004029042
 の化合物とを、例えば化合物(VIII)の製造について記載したような慣用の方法を用いて反応させることにより製造することもできる。
式(XVI)の化合物は、ヒドロキシアルキン：
Figure 0004029042
 と、式(VI)の化合物とを、化合物(V)と化合物(VI)とのカップリングについて上で記載したようなものに類似の方法を用いて反応させることにより製造することができる。
さらなる工程(c)では、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物は、式(XVII):
Figure 0004029042
 ［式中、R8、R9及びR14は先に定義したとおりであり、L4は脱離基である。］
の化合物を、式(XVIII):
Figure 0004029042
 のアミンと反応させ、次いで式(II)の化合物の脱保護について上で記載したような慣用の方法により、存在する任意の保護基を除去することにより製造できる。
該反応はそのような置換反応について通常の条件を用いて行うことができる。
式(XVII)の化合物は当業者に公知の方法により製造することができる。
式(XVIII)の化合物は式(XIII)の化合物とアミンR10NH2とを反応させることにより製造できる。
さらなる工程(d)では、式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物は、式(IIa):
Figure 0004029042
 ［式中、R1 - R5、R8、R9、m及びnは上で定義したとおりであり、R15はキラル補助基を表す。］
の化合物からキラル補助基(chiral auxiliary)を除去することにより製造できる。
“キラル補助基”は、形成される生成物の立体化学に影響を与えるために分子に導入され、後になって全部又は一部が除去される部分(moiety)のことである。キラル補助基は、同時に保護基として機能することもある。
多くのキラル補助基は商業的に入手可能であり、当業者であれば、望まれる性質、即ち、望ましい絶対立体化学及び使用される工程への適合性に基づいて一つを選択することができる。本方法の使用に好適なキラル補助基としては、これに限定されないが、フェニルグリシノール及びその置換誘導体のS-異性体及び／又はR-異性体が挙げられる。
キラル補助基は、好ましくは式：
Figure 0004029042
 ［式中、R16はC1-6アルキル又は置換基を有していてもよいフェニル若しくはベンジル（ここで、その置換基としては、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はニトロから独立して選択される1つ以上である。）例えば、パラ-ヒドロキシフェニルである。］
の部分又はその単一のエナンチオマーである。
より好ましくは、キラル補助基は部分：
Figure 0004029042
 ［式中、R16は上記定義のとおりである。］
である。あるいは、それは式：
Figure 0004029042
 ［式中、R16は上記定義のとおりである。］
の部分であってもよい。
好ましくはR16は、上記記載のように置換されていてもよいフェニルであり、最も好ましくはRは無置換フェニルである。
本方法でのキラル補助基は、典型的には、例えば、パラジウム担持活性炭触媒を用いる水素化分解により、又は好ましくは水酸化パラジウム(Pearlman's触媒)を用いることにより除去することができる。有利には、Pearlman's触媒を使用する場合に、キラル補助基の除去が最も効率がよい。この除去方法は、R1がフェニル又は置換フェニルである場合に特に好適である。あるいは、キラル補助基が結合する窒素は、酸化条件下で誘導体化されてN-オキシドを形成した後に、加熱により脱離させて第２級アミンとしてもよい。
式(IIa)の化合物は、式(XIX):
Figure 0004029042
 の対応するアルキンの還元により製造することができる。
好ましくは、式(IIa)及び(XIX)の化合物において、保護基R8及びR9は一緒になって、式(III)の化合物でのような基-CR11R12-を形成してもよい。
式(XIX)のアルキンの還元は当技術分野で周知の方法により行うことができ、例えば、パラジウム担持活性炭又はより好ましくは水酸化パラジウム(Pearlman's触媒)を用いる触媒的水素化分解により行うことができる。キラル補助基も還元的条件下で除去することができる。有利には、それゆえにアルキンの還元及びキラル補助基の除去は“ワンポット：one-pot”反応で同時に行うことができる。
式(XIX)のアルキンは、式(XX)：
Figure 0004029042
 の化合物と式(VI)の化合物とを、(V)と(VI)との化合物のカップリングについて上に記載した条件下で反応させることにより製造することができる。
式(XX)の化合物は、式(XIIa):
Figure 0004029042
 の化合物と式(XXI):
Figure 0004029042
 のアルデヒドとを、還元的アミノ化を行うための公知の方法（例えば、クロロホルム等の溶媒中での水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム）を用いて反応させることにより製造することができる。
式(XXI)のアルデヒドは、対応する式(VIII)のハロゲン化物から、DMSO等の溶媒中で、加熱下（好ましくは130-160℃の範囲）において、炭酸水素ナトリウムによる処理等の標準的な方法を用いて製造することができる。
式(XIIa)の化合物は、式(XXII):
Figure 0004029042
 ［式中、R8、R9及びR15は上で定義したとおりである。］
の化合物からヒドリド源（例えば水素化ホウ素ナトリウム）等の還元剤で処理することにより製造することができる。好ましくは、この方法は、塩化カルシウム等の不活性金属塩の存在下、好適には極端でない温度において（例えば、0℃等の常温以下）行われる。これにより、安価で比較的害の無い試薬を用いて、望ましい立体化学が合成の早い段階で良好なエナンチオマー過剰率で効率的に導入される。さらには、エナンチオマー過剰率は本方法の生成物の再結晶により増加させることができる。
式(XXII)の化合物は、先に定義したような式(XI)の化合物から、極端な温度でない不活性溶媒中で非求核性塩基の存在下、適当なキラルアミン（例えば、(S)-フェニルグリシノール）と反応させることにより製造することができる。
工程(d)に類似の工程の詳細な記載は、公開されている国際出願番号WO/0196278に見ることができる。
上記の工程(d)では、保護基R8及びR9は一緒になって式(III)で示されるような保護基を形成することが好ましい。
上記の経路(a)〜(d)のいずれにおいても、種々の基及び部分が分子に導入される合成工程の正確な順序は変化してもよいことが理解されるであろう。本方法のある段階で導入される基又は部分がその後に続く変換及び反応に影響されないことを確実にすること、そしてそれに応じて合成工程の順序を選択することは当業者の創作能力の範囲内である。
本発明の鏡像異性体化合物は、(i)対応するラセミ混合物の成分の分離により（例えば、キラルクロマトグラフィーカラム、酵素的分割法、又は適切なジアステレオ異性体の製造及び分離の手段により）、又は(ii) 上記の方法による適切なキラル中間体からの直接合成により得ることができる。
式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を対応する塩へ変換する場合は、好都合には適切な酸又は塩基との反応により行うことができる。式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物を対応する溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体へ変換する場合には、当業者に公知の方法により行うことができる。
さらなる態様によれば、本発明は式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物の製造のための新規な中間体を提供し、例えば：
上記で定義したような式(II)及び(III)の化合物、又はその光学異性体、塩、若しくは保護された誘導体; 特には以下から選択される化合物である:
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド; 及び
(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{4-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール;
(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
{3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4-H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル}メタンスルホンアミド;
5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル] -アミノ}ペンチル)オキシ]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル] -アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
3-[6-(4-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ブトキシ)ヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N-ベンジル-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(6-{[2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(6-{[(2S)-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド;
N-シクロブチル-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
N-シクロヘキシル-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-(4-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}-ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N-メチルエテンスルホンアミド;
(E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)エテンスルホンアミド;
5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}[1,1'-ビフェニル]-3-スルホンアミド;
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-ペンチルベンゼンスルホンアミド;
上記で定義したような式(IV)の化合物、又はその光学異性体、塩、若しくは保護された誘導体；特には以下から選択される化合物である：
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-(4-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
N-シクロヘキシル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド;
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド;
N-(tert-ブチル)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{4-[3-(ピペリジン-1 -イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニルメタンスルホンアミド;
3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド;
5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド;
3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブトキシ}ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ブタン-1-スルホンアミド;
3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ヘキシル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-ベンジル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-[(エチルアミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド;
N-シクロブチル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド;
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド;
(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N-メチルエテンスルホンアミド;
(E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}エテンスルホンアミド;
3-[((tert-ブトキシカルボニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-1,1'-ビフェニル;
tert-ブチル {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-ペンチルフェニル}スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート;
1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}メタンスルホンアミド; 及び
1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}メタンスルホンアミド。
本発明をよりよく理解するために、以下の実施例を説明のために示す。
合成例
実施例では、以下の略語を使用した：
LC: 液体クロマトグラフィ
LCMS: 液体クロマトグラフィ質量分析器
RT : 保持時間
THF : テトラヒドロフラン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
bp : 沸点
ca : 約
h : 時間
min : 分
XRPD : 粉末X-線回折
全ての温度は摂氏で示した。シリカゲルはメルクシリカゲル(Merck silica gel)60 Art number 7734である。フラッシュシリカゲルはメルクシリカゲル60 Art number 9385である。バイオタージ(Biotage)はフラッシュ12Iクロマトグラフィモジュールで作動するKP-Silを含むプレパックシリカゲルカートリッジである。ボンドエルート(Bond Elut)は、通常は真空下で、並列精製(parallel purifications)に使用されるプレパックカートリッジである。これらはVarianより市販されている。
LCは、0.05％v/vのトリフルオロ酢酸を含む水(溶媒 A)及び0.05％v/vのトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル(溶媒 B)で溶出するLuna C18(2)カラム(5cm x 2.0mm ID)で実施し、以下の溶出グラジエント：0.00-8.00 min 0％B、8.00-8.01 min 95％B、8.01-10.00 min 0％B（流速1.0ml/min、カラム温度40℃）を使用した。
NMRは400MHz (特に言及しない限り)で測定した。
LCMSは、0.1％のHCO2Hと0.01Mの酢酸アンモニウムとを含む水(溶媒 A)、及び0.05％のHCO2Hと5％の水とを含むアセトニトリル(溶媒 B)で溶出するSupelcosil LCABZ+PLUSカラム(3.3 cm x 4.6 mm ID)で実施し、以下の溶出グラジエント：0-0.7 min 0％B、0.7-4.2 min 100％B、4.2-5.3 min 0％B、5.3-5.5 min 0％B（流速3 ml/min）を使用した。質量スペクトルは、エレクトロスプレー正負モード(ES+ve及びES-ve)を使用するFisons VG プラットフォームスペクトロメーターで記録した。
図で示したXRPD分析はフィリップス社の「Xpert Pro powder diffractometer, Model PW3040/60, serial number DY1379」で行った。この方法は、0.02度 2θステップ間隔での2〜45度 2θで実施し、各ステップでは2秒の収集時間(collection time)とした。
実施例 1: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) ジ(tert-ブチル) 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドカーボネート
窒素下で、炭酸セシウム (70.4g)を、2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo, DE 3513885, 1985) (61.8g)及びイミノジカルボン酸ジ-t-ブチル(47.15g)を含むアセトニトリル(600ml)の撹拌懸濁液に添加した。21℃で24時間激しく撹拌した後、該混合物を水(約800ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル (1l、次いで200ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)そして約400mlに濃縮した。白色結晶をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物 (24.4g)を得た。 δ (CDCl3) 7.78(1H, dd, J 8, 2Hz), 7.65 (1H, brs), 6.87(1H, d, J 8Hz), 4.97(2H, s), 4.88(2H, s), 1.56(6H, s)及び1.48 (18H, s)。母液のさらなる濃縮により追加の生成物を得た(13.8g)。母液をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、適切な溶離液を蒸発させ、ジエチルエーテルで析出させて３番目の収穫物を得た(7.1g)。
ii) tert-ブチル 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート
トリフルオロ酢酸(92ml)を、21℃でジ(tert-ブチル) 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルイミドカーボネート、(352.55g)を含むジクロロメタン(3.6リットル)の撹拌溶液に添加し、該反応を1.5時間撹拌した。NaOH水溶液(1.75リットル)を添加し、10分後に層を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)蒸発させて油状物とした。これを高真空下に終夜保存して、ヘキサン:エーテル(3:1)で析出させて粗生成物(226.61g)を得た。これをジエチルエーテルから再結晶して精製して、標題の化合物 (122.78g)を得た。母液から蒸発と15％ 酢酸エチル(ヘキサン中)を用いるBiotageのクロマトグラフィーとによりさらなる生成物(61.5g)を得た。LCMS RT = 3.37min。
iii) tert-ブチル (2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート
2Mのボラン-ジメチルスルフィドを含むTHF (28ml)溶液を、1Mの(R)-テトラヒドロ-1-メチル-3,3-ジフェニル-1H,3H-ピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(oxazaborole)を含むトルエン(56ml)溶液に0℃で窒素下ゆっくりと添加した。tert-ブチル 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソエチルカルバメート(108.2g)のTHF (1.3リットル)溶液を、5℃以下に温度を維持しながらゆっくりと添加し、次いで2Mのボラン-ジメチルスルフィドを含むTHF(252ml)溶液を50分かけて添加した。1時間後、2M HCl (170ml)を冷却しながら添加し、該混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和NaHCO3溶液と食塩水とで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。該溶液を濃縮して生成物をフラッシュシリカゲル(800g)のクロマトグラフィーでヘキサン:酢酸エチル (4:1 次いで 3:1)で連続的に溶出して精製し、標題の化合物 (93.3g)を得た。LCMS RT = 3.31min。
iv) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
tert-ブチル (2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート(86.37g)を含むDMF (600ml)を、水素化ナトリウム (60％油中分散物, 11.9g)を含むDMF (160ml)の撹拌懸濁液に、窒素下で内部温度が0℃に維持されるように冷却しながら滴下添加した。該混合物を21℃で2時間撹拌した。該混合物を0℃に再冷却し、2M HCl (134ml)を添加した。該混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルで2回抽出した。その溶液を食塩水で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発させて標題の化合物 (63.55g)を得た。LCMS RT = 2.66min。
v) 6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニル(ynyl) エーテル
3-ブチン-1-オール (42.4ml)を、1,6-ジブロモヘキサン(260ml)及びテトラブチルアンモニウムビスルフェート (2.4g)とともに50％水酸化ナトリウム水溶液(200ml)中、窒素下で3日間激しく撹拌した。水(約700ml)を添加し、有機層を分離した。水層を2回ジクロロメタンで抽出し(2×100ml)、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を含む石油エーテル(bp 40 - 60℃)をシリカゲル(1.5kg)のカラムにかけて、そのカラムを石油エーテル(bp 40 - 60℃)、次いで10％ ジエチルエーテルを含む石油エーテル(bp 40 - 60℃)で溶出して、標題の化合物 (103.3g)を得た。δ (CDCl3) 3.56(2H, t, J 7Hz), 3.47(2H, t, J 7Hz), 3.42(2H, t, J 7Hz), 2.45(2H, m), 1.99(1H, t, J 2Hz), 1.87(2H, m), 1.60(2H, m)及び1.50 to 1.33 (4H, m)。
vi) (5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (10g)を含むDMF (100ml)を、水素化ナトリウム (60％油中分散物, 2.33g)を含むDMF(50ml)の撹拌溶液に、窒素下で撹拌し、内部温度を0℃に維持しながら滴下添加した。撹拌を0 - 5℃で1時間続行した。該混合物を0℃に再冷却し、6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニルエーテル(14.7g)のDMF (50ml)溶液に1分間かけて添加した。該混合物を次いで20 - 30℃で2時間撹拌した。2M HCl (9ml)を添加し、該混合物を水とジエチルエーテルとに分配した。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で2回洗浄した。乾燥後(MgSO4)、該溶液を濃縮し、ジエチルエーテル: 石油エーテル(bp 40 - 60℃) (1:2)に設定したシリカゲル(600g)のカラムにかけた。このカラムを、この混合物、次いで(1:1)そしてジエチルエーテルで連続的に溶出して標題の化合物 (13.88g)を得た。 LCMS RT = 3.45min。
vii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.79g)を、3-ヨードベンゼンスルホンアミド(1.4g)とともに、アセトニトリル:トリエチルアミン(1:1, 42ml)中で窒素下で10分間撹拌した。ヨウ化銅(0.083g)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.192g)を添加し、該混合物を17時間窒素下で21℃で撹拌した。該混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をシリカゲル(250g)のクロマトグラフィーにかけて30％ 酢酸エチル: 石油エーテル(bp 40 - 60℃)、次いで50％、次いで75％、そして最後に酢酸エチルで溶出して 標題の化合物 (2.35g)を得た。LCMS RT = 3.44min。
viii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド(2.35g)を、酸化白金(0.3g)とともにTHF (30ml)中で、水素下で2時間撹拌した。該触媒をフィルターを用いてろ過により除去し、ろ過ケーキ(cake)を酢酸エチルでこし取った。合わせた濾液をシリカゲル(200g)を含む酢酸エチルに通過させ、溶出液を蒸発させて標題の化合物 (2.32g)を得た。LCMS RT = 3.49min。
ix) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド(0.43g)を、窒素気流で5分間激しくパージしながら、THF (10ml)中で撹拌した。カリウム トリメチルシラノエート(0.43g)を添加し、該混合物を70℃で窒素下、2.5時間撹拌した。該混合物をジクロロメタンとpH 6.4 リン酸緩衝液との間で分配し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をシリカゲル(60g)で精製し、酢酸エチル:石油エーテル(bp 40 - 60℃) (1:1)、酢酸エチル、10％次いで20％メタノールを含む酢酸エチルで連続的に溶出して標題の化合物 (0.286g)を得た。LCMS RT = 2.56min。
x) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド(0.283g)を、酢酸(8ml)及び水(4ml)とともに70℃で35分撹拌した後、蒸発させて乾燥した。残渣をトルエンとともに再度2回蒸発させて標題の化合物 (0.318g)を得た。LCMS RT = 2.34min, ES +ve 495 (MH)+。
実施例 2: 4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.47min。
ii) 4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.47min。
iii) 4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.65min。
iv) 4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.38min, ES +ve 495 (MH)+。
実施例 3: 2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.58min。
ii) 2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 3.61min。
iii) 2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.80min。
iv) 2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.43min, ES +ve 495 (MH)+。
実施例 4: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 571 (MH)+。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 575 (MH)+。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-メチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 549 (MH)+。
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.45 min ES+ve 509 (MH)+。
実施例 5: 2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール アセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-({4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブタ-3-イニル}オキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 627 (MH)+。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 631 (MH)+。
iii) (1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 605 (MH)+。
iv) 2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール アセテート
を実施例 1xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.54 min ES+ve 565 (MH)+。
実施例 6: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
(5R)-3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(0.256g)と3-ブロモ-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド(0.208g)の混合物を含むピロリジン(4ml)を真空／窒素サイクルを用いて脱気した。ヨウ化銅(0.005g)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.037g)を添加し、該混合物を窒素下、80℃で45分撹拌した。該混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて乾燥した。残渣をCH2Cl2に溶解し、シリカボンドエリュートカートリジ(silica Bond Elut Cartridge)(10g)にかけた。そのカートリッジをCH2Cl2、シクロヘキサン/Et2O、Et2O及びEtOAcで溶出した。エーテル画分を蒸発させて油状物を得て、それを再度シリカボンドエリュートで精製して標題の化合物 (0.23g)を得た。ES+ve 585 (MH)+。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 587 (MH)+。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 563 (MH)+。
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.52 min ES+ve 523 (MH)+。
実施例 7: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
を実施例 6 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 599 (MH)+。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 603 (MH)+。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 577 (MH)+。
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.56 min ES+ve 537 (MH)+。
実施例 8: N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) N-(tert-ブチル)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 6 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 613 (MH)+。
ii) N-(tert-ブチル)-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 617 (MH)+。
iii) N-(tert-ブチル)-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 591 (MH)+。
iv) N-(tert-ブチル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.63 min ES+ve 551 (MH)+。
実施例 9: 2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール アセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-({4-[3-( ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブタ-3-イニル}オキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 6 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 625 (MH)+。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{4-[3-(ピペリジン-1 -イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 629 (MH)+。
iii) (1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{4-[3-( ピペリジン-1 -イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 603 (MH)+。
iv) 2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(ピペリジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.72min ES+ve 563 (MH)+。
実施例 10: 1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)-ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド
i) (3-ヨードフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
3-ヨードベンジルブロミド(3g)及び亜硫酸ナトリウム(1.26g)を含むアセトン(15ml)及び水(30ml)の溶液を70℃で3時間加熱した。この溶媒を減圧下除去し、残渣をエーテルから析出させて標題の化合物 (3.8g)を得た。LCMS RT=3.66 min。
ii) ( 3-ヨードフェニル)メタンスルホニルクロリド
(3-ヨードフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム(3.6g)及び塩化ホスホリル(10ml)を含むスルホラン(20ml)及びアセトニトリル(30ml)の撹拌混合物を70℃で2時間加熱した。該混合物を砕いた氷上(200ml)に注ぎ、沈殿生成物を回収し、乾燥して標題の化合物(2.8g)を得た。LCMS RT= 3.47 min。
iii) (3-ヨードフェニル )メタンスルホンアミド
(3-ヨードフェニル)メタンスルホニルクロリド (1g)を含むTHF (20ml)の撹拌溶液を0.88アンモニア(25ml)で室温で30分間処理した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエーテルから析出させて標題の化合物 (0.35g)を得た。LCMS RT=2.71 min。
iv) {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}メタンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 571 (MH)+。
v) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニルメタンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 575 (MH)+。
vi) {3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4-H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル}メタンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。ES+ve 549 (MH)+。
vii) [3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.22 min ES+ve 509 (MH )+。
実施例 11: 3-(5-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ペンチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 5-[(5-ブロモペンチル)オキシ]ペンタ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.62min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[5-(ペンタ-4-イニルオキシ)ペンチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.50min。
iii) 3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)ペンタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
iv) 3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.58min。
v) 3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ペンチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.75min。
vi) 3-(5-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ペンチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.46min, ES+ve 495 (MH)+。
実施例 12: 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロパ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.63min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[7-(プロパ-2-イニルオキシ)ヘプチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.57min。
iii) 3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロパ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.51min。
iv) 3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘプチル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.58min。
v) 3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.75min。
vi) 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.46min, ES+ve 495 (MH)+。
実施例 13: 3-{6-[4-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ブトキシ]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 6-(4-ブロモブトキシ)ヘキサ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.49min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[4-(ヘキサ-5-イニルオキシ)ブチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.48min。
iii) 3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブトキシ}ヘキサ-1-イニル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.42min。
iv) 3-(6-{4-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブトキシ}ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.58min。
v) 3-[6-(4-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ブトキシ)ヘキシル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.66min。
vi) 3-{6-[4-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ブトキシ]ヘキシル}ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.47min, ES+ve 495 (MH)+。
実施例 14: 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド
i) 4-(3-ヨードフェニル)ブチル メタンスルホネート
4-(3-ヨードフェニル)ブタン-1-オール (1.7g)を、ジイソプロピルアミン(1.74ml)及び塩化メタンスルホニル(0.66ml)とともにジクロロメタン(50ml)中、21℃で2時間撹拌した。この溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液、水、数滴の2M HClで酸性化した水及び水で連続的に洗浄し、各回ごとにジクロロメタンで逆抽出(back extracting)した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、蒸発して標題の化合物 (2.23g)を得た。tlc Rf =0.28 (1:3 酢酸エチルを含むシクロヘキサン)。
ii) 4-(3-ヨードフェニル)ブタン-1-スルホンアミド
4-(3-ヨードフェニル)ブチル メタンスルホネート(0.354g)を、ヨウ化ナトリウム(0.75g)とともにアセトン(5ml)中で、窒素下で3時間、35℃で30分撹拌した。該混合物をジクロロメタンと水とに分配した。水層をさらにジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。乾燥後(MgSO4)、溶液を蒸発させて油状物とした。これをエタノール (10ml)と水(5ml)とに溶解し、該混合物を亜硫酸ナトリウム(0.138g)とともに12時間スチームバスで還流した。該混合物を冷却し、固体をろ過して回収し、水で洗浄して乾燥した。この残渣をオキシ塩化リン(4ml)と窒素下で4時間還流し、次いで窒素気流で通気乾燥した。0.880 アンモニア溶液(5ml)を添加し、該混合物を2時間還流した。さらにアンモニア溶液(5ml)を添加して還流を45分続行した。該混合物を冷却し、固体をろ過して回収し、水で洗浄して乾燥し、標題の化合物 (0.2g)を得た。LCMS RT=3.15 min。
iii) 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}ブタン-1-スルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.62min。
iv) 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ブタン-1-スルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.71min。
v) 4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]ブタン-1-スルホンアミド
4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}ブタン-1-スルホンアミド (0.097g)を、カリウム トリメチルシラノエート(0.1g)と窒素下2時間撹拌還流した。該混合物を蒸発乾燥しメタノールと再度蒸発させた。残渣をメタノールに取り、Bond Elut SCX2カートリッジ(10g)（メタノールで予備調節されている）にかけた。カートリッジを30分そのままにし、メタノール次いで1％ 0.880 アンモニア水溶液を含むメタノールで連続的に溶出した。これにより標題の化合物 (0.064g)を得た。LCMS RT=2.72min, ES+ve 551 (MH)+。
実施例 15: 3-(5-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ペンチル)ベンゼンスルホンアミド
i) 5-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ペンタ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。GCMS RT = 5.6min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(ペンタ-4-イニルオキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 ivに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.65min。
iii) 3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ペンタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.76min。
iv) 3-[5-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ペンチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.57min。
v) 3-(5-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ペンチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 14 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS R=2.47min, ES+ve 509 (MH)+。
実施例 16: 3-(6-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
i) 6-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ヘキサ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。GCMS RT=5.99min。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(ヘキサ-5-イニルオキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 ivに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.73min。
iii) 3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ヘキサ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.74min。
iv) 3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ヘキシル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.69min。
v) 3-(6-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ヘキシル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 14 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.57min, ES+ve 523 (MH)+。
実施例 17: 3-(3-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]プロパ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。δ (CDCl3) 4.13 (2H, s), 3.52 (2H, t, J 7Hz), 3.41 (2H, t, J 7Hz), 2.42 (1H, t J 2Hz), 1.91〜1.82 (2H, m), 1.66 to 1.58 (2H, m)及び1.51〜1.35 (4H, m)。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-(プロパ-2-イニルオキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.45min。
iii) 3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)プロパ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.52min。
iv) 3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)プロピル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.48min。
v) 3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.81min。
vi) 3-(3-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.48min, ES+ve 481 (MH)+。
実施例 18: 3-(4-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 4-[(5-ブロモペンチル)オキシ]ブタ-1-イン
を実施例 1 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。δ (MeOD) 3.43 (2H, t, J 7Hz), 3.41 to 3.32 (4H, m), 2.32 (2H, dt, J 2,7Hz), 2.15 (1H, t, J 2Hz), 1.81〜1.73 (2H, m), 1.54〜1.38 (4H, m)。
ii) (5R)-3-[5-(ブタ-3-イニルオキシ)ペンチル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.87min。
iii) 3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.47min。
iv) 3-[4-({5-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ペンチル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.37min。
v) 3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.81min。
vi) 3-(4-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.41 min, ES+ve 481 (MH)+。
実施例 19: N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.72min。
i) N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.61min。
ii) N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.88min。
iii) N-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.95min, ES+ve 650 (MH)+。
実施例 20: 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド
i) (4-ヨードフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
を実施例 10 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。tlc (SiO2, 1:1 EtOAc/シクロヘキサン/ 1％ AcOH) Rf=0.57)。
ii) 1-(4-ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
を実施例 10 iiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.63min。
iii) 1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}メタンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.43min。
iv) 1-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}メタンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.50min。
v) 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド
を実施例 14 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.35, ES +ve 509 (MH)+。
実施例 21: 1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド
i) (2-ヨードフェニル)メタンスルホン酸ナトリウム
を実施例 10 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。tlc (SiO2, 1:1 EtOAc/シクロヘキサン/ 1％ AcOH) Rf=0.63。
ii) 1-(2-ヨードフェニル)メタンスルホンアミド
を実施例 10 iiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44min。
iii) 1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}メタンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.46min。
iv) 1-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}メタンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.50min。
v) 1-[2-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]メタンスルホンアミド
を実施例 14 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.40, ES+ve 509 (MH)+。
実施例 22: N-ベンジル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) N-ベンジル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 6 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 647 (MH)+。
ii) N-ベンジル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 651 (MH)+。
iii) N-ベンジル-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 625 (MH)+。
iv) N-ベンジル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.72 min, ES+ve 585 (MH)+。
実施例 23: 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}スルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゼン アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-[(エチルアミノ)カルボニル]ベンゼンスルホンアミド
イソシアン酸エチル(0.015g)を、3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド (0.11g)及びK2CO3 (0.055g)を含むアセトン(2ml)撹拌混合物に添加した。該混合物を2時間加熱還流し、次いでイソシアン酸エチル(0.005g)を添加した。0.5時間後、反応混合物を冷却し、水(1ml)でクエンチした。該混合物をEtOAc (20ml)とH2O (20ml)とに分配した。水層をEtOAc (20ml)で抽出した。合わせたEtOAcを層を食塩水(10ml)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をSPE (シリカ 5g)によりCH2Cl2 (2x15ml)、Et2O (2x15ml)及びEtOAc (2 x15ml)で精製し、EtOAc画分を蒸発させて標題の化合物 (0.067g)を得た。ES+ve 632 (MH)+。
ii) 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-({[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}スルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-1-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ベンゼン アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.86 min, ES+ve 606 (MH)+。
実施例 24: 3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) tert-ブチル 2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチルカルバメート
を実施例 1 iii (78.94g)の3:1 (R:S)のバッチの再結晶により標題の化合物 (27.6g)を得た。LCMS RT=3.31min。
ii) 5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 ivに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 250 (MH)+。
iii) 3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 402 (MH)+。
iv) 3-[4-({6-[5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 557 (MH)+。
v) 3-[4-({6-[5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 561 (MH)+。
vi) 3-{4-[(6-{[2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 535 (MH)+。
vii) 3-(4-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.90 min, ES+ve 495 (MH)+。
実施例 25: 3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i)3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
40％ エタノール/ヘプタンを用いるHPLC キラルセル OJ カラムによる、3-{4-[(6-{[2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド (0.403g)の分割により標題の化合物 (0.096g)を得た。
ii) 3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.44 min, ES+ve 495 (MH)+。
実施例 26: N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]アセトアミド アセテート
i) N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES-ve 688 (M-H)-。
ii) N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}スルホニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES-ve 692 (M-H)-。
iii) N-(4-{[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 668 (MH)+。
iv) N-[4-({[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]アセトアミド アセテート GW671337A R5965/48/11
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.59 min, ES+ve 628 (MH)+。
実施例 27: N-シクロブチル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
(i) N-シクロブチル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 611 (MH)+。
ii) N-シクロブチル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 615 (MH)+。
iii) N-シクロブチル-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 589 (MH)+。
iv) N-シクロブチル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.72 min, ES+ve 549 (MH)+。
実施例 28: N-シクロヘキシル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) N-シクロヘキシル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 639 (MH)+。
ii) N-シクロヘキシル-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 643 (MH)+。
iii) N-シクロヘキシル-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 617 (MH)+。
iv) N-シクロヘキシル-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.85 min, ES+ve 577 (MH)+。
実施例 29: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 670 (MH)+。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 674 (MH)+。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 648 (MH)+。
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.22 min, ES+ve 608 (MH)+。
実施例 30: N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 6 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 645 (MH)+。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 647 (MH)-。
iii) N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 14 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.62 min, ES+ve 583 (MH)+。
実施例 31: N-(4-フルオロフェニル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N-(4-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 651 (MH)+。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-(4-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 655 (MH)+。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-(4-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 629 (MH)+。
iv) N-(4-フルオロフェニル)-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.81 min, ES+ve 589 (MH)+。
実施例 32: N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 712 (MH)+。
ii) N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 716 (MH)+。
iii) N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 690 (MH)+。
iv) N-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.61 min, ES+ve 650 (MH)+。
実施例 33: 2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール アセテート
i) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-[6-({4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブタ-3-イニル}オキシ)ヘキシル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 626 (MH)+。
ii) (5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 630 (MH)+。
iii) (1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エタノール
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 604 (MH)+。
iv) 2-(ヒドロキシメチル)-4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{4-[3-(ピペラジン-1-イルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}フェノール アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.23 min, ES+ve 564 (MH)+。
実施例 34: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES-ve 673 (M-H)-。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES-ve 677 (M-H)-。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]-アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 653 (MH)+。
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-N-(1-メチル-1-フェニルエチル)ベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.90 min, ES+ve 613 (MH)+。
実施例 35: 5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 587 (MH)+。
ii) 5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 591 (MH)+。
iii) 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-2-メトキシベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 565 (MH)+。
iv) 5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.41 min, ES+ve 525 (MH)+。
実施例 36: (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N-メチルエテンスルホンアミド
i) 4-(3-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-1-オール
1-ブロモ-3-ヨードベンゼン (31g)と3-ブチン-オール (7ml)とを含むアセトニトリル(100ml)とトリエチルアミン(100ml)との撹拌着色溶液を窒素下で２０分窒素でパージした。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (500mg)及びヨウ化銅 (800mg)を添加した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。残った油状物を酢酸エチル (200ml)で析出させてろ過した。濾液を蒸発させて乾燥させ、残渣をBiotage (90g)のクロマトグラフィーにより軽油（light petroleum）40-60℃-ジエチルエーテル (3:2)で精製して標題の化合物 (21g)を得た。LCMS RT=3.26min。
ii) 4-(3-ブロモフェニル)ブタン-1-オール
4-(3-ブロモフェニル)ブタ-3-イン-1-オール (21g)のエタノール (1000ml)溶液を酸化白金(500mg)を用いて4時間水素化した。触媒をろ過により除去し、濾液を蒸発させて標題の化合物 (18g)を得た。tlc (SiO2) ジエチルエーテル Rf =0.38。
iii) 1-ブロモ-3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼン
4-(3-ブロモフェニル)ブタン-1-オール (18g)及び1,6 ジブロモヘキサン(48ml)を含む50％水酸化ナトリウム水溶液(500ml)の撹拌混合物を、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.5g)とともに20℃で2日間撹拌した。該混合物を水(1000ml)に注ぎ、酢酸エチル (3x 500ml)で抽出した。合わせた抽出液を水(1000ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4 )。溶媒を真空下除去し残油物を、溶離液としてジクロロメタンから軽油(40-60℃)-ジエチルエーテル (9:1)に変化させるフラッシュクロマトグラフィ(500g)により精製して標題の化合物 (18g)を得た。LCMS RT=4.34min。
iv) (5R)-3-{6-[4-(3-ブロモフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン
水素化ナトリウム (60％油中分散物, 690mg)を、5R-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (3.0g)の乾燥DMF(35ml)撹拌溶液に窒素下5℃で添加した。20分後、1-ブロモ-3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼン (5.64g)の乾燥DMF (15ml)溶液を添加した。該混合物を周囲温度で4時間撹拌した。該混合物を塩化アンモニウム溶液(300ml)に注ぎ、酢酸エチル (3x100ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(200ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残油物をジエチルエーテル-軽油 (bp 40-60) (4:1)で溶出するBiotage (90g)のクロマトグラフィで精製して標題の化合物 (5.2g)を得得た。LCMS RT=4.13min。
v) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}-N-メチルエテンスルホンアミド
(5R)-3-{6-[4-(3-ブロモフェニル)ブトキシ]ヘキシル}-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン(1.0g)、N-メチルエテンスルホンアミド (WO 95/09166)(462mg)、トリ-o-トリルホスフィン(200mg)、酢酸パラジウム(165mg)及びトリエチルアミン(5ml)の乾燥DMF (15ml)撹拌混合物を90℃で18時間加熱した該混合物を冷却し、ろ過した。濾液を水(200ml)に注ぎ、酢酸エチル (3x50ml)で抽出した。合わせた抽出物を水(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下蒸発させた。残油物をジエチルエーテル-酢酸エチル (9:1)で溶出するBiotage (40g)のクロマトグラフィにより精製して標題の化合物 (220mg)を得た。LCMS RT=3.70min。
vi) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N-メチルエテンスルホンアミド
を実施例 1ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.96min。
vii) (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N-メチルエテンスルホンアミド
（E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)-N-メチルエテンスルホンアミド(100mg)のメタノール(15ml)溶液を、メタノールで予備調節したBond Elut SCX2 カートリッジ(10g)に投入した。そのカートリッジをメタノール (2x25ml)、次いで15％ aq.アンモニア-メタノール (2x20ml)で溶出した。後側の画分を蒸発させて標題の化合物 (70mg)を得た。LCMS RT=2.59min, ES+ve 535 (MH )+。
viii) (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N-メチルエタンスルホンアミド化合物と(2E)-ブタ-2-エン二酸(1:1)
(E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]-N-メチルエテンスルホンアミド (60mg)及びフマル酸(6.5mg)のエタノール溶液を蒸発乾燥させて標題の化合物 (66mg)を得た。LCMS RT=2.65 min, ES+ve 537 (MH)+。
実施例 37: 2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エタンスルホンアミド
i) tert-ブチル ビニルスルホニルカルバメート
ジ-tert-ブチルジカーボネート(8.62g)を、エテンスルホンアミド (S. Hirooka, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1431) (3.4g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(410mg)及びトリエチルアミン(7ml)の撹拌冷却(氷浴)ジクロロメタン溶液に窒素下添加した。該溶液を30分撹拌し、2M塩酸(30ml)、水(50ml)で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)標題の化合物 (5.0g)を得た。Tlc (SiO2, 1:1 ジエチルエーテル-シクロヘキサン) Rf=0.4。
ii) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}エテンスルホンアミド
を実施例 36 vに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.6 min。
iii) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)エテンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.87 min。
iv) (E)-2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エテンスルホンアミド
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.55min。
v) 2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]エタンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.73min, ES+ve 523 (MH)+。
実施例 38: 5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)[1,1'-ビフェニル]-3-スルホンアミド アセテート
i) tert-ブチル (3,5-ジヨードフェニル)スルホニルカルバメート
ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.11g)を、3,5 ジ-ヨード-ベンゼンスルホンアミド (Tsatsas, Chem. Chron. 1974, 3, 143) (1.6g)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(50mg)及びトリエチルアミン(0.8ml)を含むジクロロメタン(30ml)の撹拌溶液に5℃で添加した。該溶液を室温で1時間撹拌し、1M 塩酸(30ml)、水(50ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて標題の化合物 (1.6g)を得た。LCMS RT=4.24min。
ii) tert-ブチル (3,5-ジヨードフェニル)スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート
水素化ナトリウム (60％油中分散物, 157mg)を、tert-ブチル (3,5-ジヨードフェニル)スルホニルカルバメート (1.6g)のDMF(10ml)撹拌溶液に窒素下5℃で添加した。10分後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.61ml)を添加した。該混合物を30分撹拌した。反応混合物をaq.塩化アンモニウム(100ml)に注ぎ、ジエチルエーテル (3x40ml)で抽出した。有機抽出液を水(30ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて標題の化合物 (1.95g)を得た。LCMS RT=4.47min。
iii) tert-ブチル {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-5-ヨードフェニル}スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート
(5R) 3-[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル]-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン (233mg)及びtert-ブチル (3,5-ジヨードフェニル)スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート (410mg)の乾燥アセトニトリル(3ml)とトリエチルアミン(3ml)との溶液ＷＰ窒素で30分間パージした。ヨウ化銅 (50mg)とジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (50mg)を次いで添加した。該混合物を18時間室温で撹拌し、次いで蒸発乾燥した。残油物をジエチルエーテル-石油エーテル(bp 40-60℃)で溶出するBiotage (8g)のクロマトグラフィで精製した。適切な画分を蒸発して標題の化合物 (190mg)を得た。LCMS RT=4.54min。
iv) 3-[((tert-ブトキシカルボニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-1,1'-ビフェニル
tert-ブチル {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-5-ヨードフェニル}スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート (190mg)、ベンゼンボロン酸 (62mg)を含むジメトキシエタン(4ml)及び1M炭酸ナトリウム(2ml)の撹拌混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25mg)とともに80℃で1時間加熱した。該混合物を水(20ml)に注ぎ、酢酸エチル (3x30ml)で抽出した。有機抽出液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残油物をシクロヘキサン-ジエチルエーテル (4:1)で溶出するBiotage (8g)のクロマトグラフィで精製して、標題の化合物 (140mg)を得た。LCMS RT=4.54 min。
v) 3-[((tert-ブトキシカルボニル){[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)スルホニル]-5-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-1,1'-ビフェニル
を実施例 1viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.55min。
vi) 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}[1,1'-ビフェニル]-3-スルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.86min。
vii) 5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)[1,1'-ビフェニル]-3-スルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.76min, ES+ve 571(MH)+。
実施例 39: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-ペンチルベンゼンスルホンアミド アセテート
i) tert-ブチル {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-5-ペンタ-1-イニルフェニル}スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=4.77min。
ii) tert-ブチル {3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-ペンチルフェニル}スルホニル{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}カルバメート
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=4.7min。
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-ペンチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=3.21min。
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-ペンチルベンゼンスルホンアミド アセテート
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.93min, ES+ve 565 (MH )+。
実施例 40: 3-(4-{[6-({(2R)-2ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
(i) 6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキサナール
6-ブロモヘキシルブタ-3-イニル エーテル(DE3513885A1) (525mg)を含むDMSO (2ml)を炭酸水素ナトリウム (1g)を含むDMSO (8ml)の混合物に150℃で激しく撹拌して溶液に窒素をバブリングしながら添加した。該混合物を150℃で20分撹拌し、次いで室温に冷却し、 ジエチルエーテルで冷却して、水で洗浄した。水層をジエチルエーテルで抽出し、合わせたエーテル層を希塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾燥して標題の化合物 (325mg)を得た。IR 1726 cm-1 MS(TSP+ve) m/z 186 (M+MH4)+。
(ii) (1R)-2-{[6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキシル][(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
6-(ブタ-3-イニルオキシ)ヘキサナール(434mg)及び(1R)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}エタノール (710mg) (WO/0196278)を含むクロロホルム(10ml)の混合物を、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(866mg)で20℃で処理し、窒素下で2日間撹拌した。該混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液とで希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、そして最後に酢酸エチルで溶出するsilica Bond Elut カートリッジ(10g)で精製して標題の化合物 (810mg)を得た。 LCMS RT=2.69min, ES+ve m/z 496 (M+H)+。
(iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル][(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.85min。
(iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル][(1S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド (104mg)を、エタノール (50ml)中でPearlman's触媒(60mg)により4時間、次いで10％Pd/C (100mg)で4日間水素化した。触媒をろ過により除去し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、次いで、メタノールに次いで0.67M アンモニアを含むメタノールで溶出するSCX-2 カートリッジにかけた。アンモニア画分を濃縮し、ジクロロメタン-メタノール-2Mアンモニアを含むメタノール (50:8:1)で溶出するBiotage (4gカートリッジ)のクロマトグラフィーで精製して標題の化合物 (11mg)を得た。LCMS RT=2.34min ES+ve 495 (M+H)+。
実施例 41: 3-フルオロ-5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
i) 3-フルオロ-5-ヨードベンゼンスルホンアミド
3-フルオロ-5-ヨードアニリン(3.06g) (WO 9623783)を濃塩酸(4ml)と水(4ml)の撹拌混合物に添加した。氷酢酸 (8ml)を添加し、反応混合物を-5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(0.99g)の水(8ml)溶液を-5℃と-2℃の間の温度に保ちながら滴下した。滴下が完了後、反応を10分間撹拌した。一方、氷酢酸 (20ml)を二酸化硫黄ガスで0.25時間飽和させ、次いで塩化銅(I)(0.353g)を添加した。微細な懸濁液が得られるまでさらに二酸化硫黄を溶液にバブリングした。該混合物を5℃に冷却し、次いで上で製造したジアゾニウム塩で少しづつ処理した。室温で1時間撹拌後、氷(50g)を添加した。該混合物をエーテル（100ml)で抽出し、有機層をNaHCO3溶液(2×100ml)次いで水(100ml)で洗浄し、乾燥し( MgSO4)、濃縮した。残渣をTHF (30ml)に0℃で溶解し、アンモニア水溶液(0.880; 5ml)を添加した。室温で撹拌後、該混合物をEtOAc (100ml)と水(100ml)とに分配した。有機層を食塩水(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をシクロヘキサン-EtOAc (5: 1次いで3:1)を用いるクロマトグラフィーで精製した。画分の蒸発及びシクロヘキサンによる残渣の析出により標題の化合物 (0.886g)を得た。ES-ve 299 (M-H)-。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 575 (MH)+。
iii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 579 (MH)+。
iv) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-フルオロベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 553 (MH)+。
v) 3-フルオロ-5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 36 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.50 min, ES+ve 513 (MH)+。
実施例 42: 5-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-3-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
i) 3-ブロモ-5-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES-ve 302,304 (M-H)-。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 6 iに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 625 (MH)+。
iii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 629 (MH)+。
iv) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 ES+ve 603 (MH)+。
v) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
を実施例 36 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT=2.57 min, ES+ve 563 (MH)+。
実施例 43: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルベンゼンスルホンアミド アセテート
i) 3-ブロモ-5-メチルベンゼンスルホンアミド
を3-ブロモ-5-メチルアニリン(EP303387A1)から実施例 41(i)に記載されたのと類似の方法を用いて製造した。LCMS RT = 2.80 min。
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]-5-メチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT = 3.54 min。
iii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]-5-メチルベンゼンスルホンアミド を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT = 3.60 min。
iv) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}-5-メチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 ixに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT = 2.73 min。
v) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)-5-メチルベンゼンスルホンアミド
を実施例 1 xに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。 LCMS RT = 2.43 min, ES +ve 509 (MH+)。
実施例 44: N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}グリシン アセテート
N 2 -[(3-ヨードフェニル)スルホニル]グリシンアミド
(3-ヨードフェニル)スルホニルクロリド(0.303g)をグリシンアミド塩酸塩(0.122g)及びジイソプロピルエチルアミン(0.3ml)とともにDMF (4ml)中、21℃で24時間撹拌した。該混合物を蒸発乾燥して、silica Bond Elut カートリッジ(10g)にかけた。該カートリッジはCH2Cl2、Et2O及びEtOAcで溶出した。これにより標題の化合物(0.146g)を得た。LCMS RT=2.36min, ES+ve 341 (MH)+。
ii) N 2 -({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブタ-1-イニル]フェニル}スルホニル)グリシンアミド
を実施例 1 viiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.26min, ES+ve 614 (MH)+。
iii) N 2 -({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ヘキシル}オキシ)ブチル]フェニル}スルホニル)グリシンアミド
を実施例 1 viiiに記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=3.23min, ES+ve 618 (MH)+。
iv) N-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)スルホニル]グリシン
を実施例 1 ix に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.70min, ES+ve 593 (MH)+。
v) N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}グリシン アセテート
を実施例 1 x に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。LCMS RT=2.38min, ES+ve 553 (MH)+。
実施例 45: 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
(i) 6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニル エーテル
50％ w/v 水酸化ナトリウム水溶液(2500ml)、1,6-ジブロモヘキサン(2610g)及びテトラ-ブチルアンモニウムブロミド(25g)の混合物を50℃に攪拌しながら加熱した。次いでブタ-3-イン-1-オール (500g)を内容物の温度が65℃を超えないような速さで反応混合物に添加した。反応を50℃で終夜そのままにし、その後室温に冷却した。tert-ブチル メチル エーテル(2500ml)及び食塩水(2000ml)をその冷却混合物に添加し、その層を分離させた。エーテル層を水(2x2000ml)、食塩水(1x2000ml)で洗浄し、次いで無水MgSO4で乾燥した。その溶液をろ過し、減圧下濃縮して粗生成物を液体として得た。さらにこれを60cm真空ジャケットビグルーカラムを用いて、約0.5mbarで分留して精製した。92-98℃で沸騰する画分に生成物を得て、標題の化合物 (518g)を得た。LC RT = 6.16, δ (CDCl3) 3.55 (2H, t, J 6.9Hz), 3.46 (2H, t, J 6.9Hz), 3.41 (2H, t, J 6.9Hz), 2.46 (2H, dt, J 2.5, 6.9Hz), 1.98 (1H, t, J 2.5Hz), 1.86 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.46 (2H, m), 1.38 (2H, m)。
(ii) 3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド
3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド (625g), 6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニル エーテル(850.1g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロリド(62.5g)、トリフェニルホスフィン (18.1g)及びトリエチルアミン(536.3g)を含むテトラヒドロフラン(6250ml)の混合物を窒素雰囲気下で20分攪拌した。次いで、ヨウ化銅(I)(12.5g)を添加して暗赤/茶混合物を得て50℃で23時間加熱した。反応混合物を次いで室温に冷却し、短いシリカゲルのパッド(1000g)を通してろ過した。パッドを追加のテトラヒドロフランで洗浄し(15.6L)、得られた溶液を次いで減圧下濃縮して粗生成物(1382g)を粘稠油状物として得た。これを5:1石油エーテル:酢酸エチル、次いで2:1 石油エーテル:酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィ (7kg シリカ)で精製して標題の化合物 (932.9g)を油状物として得た。LC RT = 5.69min, δ (DMSO-d6) 7.79 (1H, s), 7.76 (1H, d, J 7.6Hz), 7.56 (2H, m), 7.42 (2H, m), 3.55 (2H, t, J 6.6Hz), 3.49 (2H, t, J 6.6Hz), 3.42 (2H, t, J 6.6Hz), 2.68 (2H, t, J 6.6Hz), 1.76 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.35 (4H, m)。
(iii) 3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド (627g)を含むIMS (1900ml)を活性炭(314g)と室温で2時間攪拌し、次いでセライトの短いパッドを通してろ過した。そのフィルターパッドをIMS (4300ml)で洗浄し、濾液を水素化反応用の容器に移した。5％白金担持活性炭(520.1g, 〜50％水)を添加し、その反応混合物を水素雰囲気下(0.2 bar)において20℃で6時間攪拌した。次いで該混合物をセライトの短いパッドを通してろ過し、減圧下濃縮して標題の化合物 (499g)を固体として得た。LC RT = 5.66, δ (DMSO-d6) 7.65 (1H, s), 7.64 (1H, d, J 9.2Hz), 7.47 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.31 (2H, s), 3.50 (2H, t, J 6.9Hz), 3.34 (4H, m), 2.66 (2H, t, J 7.5Hz), 1.78 (2H, m), 1.62 (2H, m), 1.49 (4H, m), 1.37 (2H, m), 1.30 (2H, m)。
(iv) (1R) 2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
R-ジフェニルプロリノール(prolinol)(75mg)のTHF (2ml)溶液を、ボラン-THF (1M, 20.5ml)で窒素下20℃で20分にわたって処理した。添加完了後、その溶液を30〜35℃の間で1時間維持し、次いで氷中で冷却して、2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(DE3513885) (3.9g)を含むTHF (10ml)を温度を5℃以下に維持しながら1.5hかけて添加した。該混合物を窒素下でさらに0.5時間攪拌し、次いでメタノール (4ml)を0℃で添加した。溶媒を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル-シクロヘキサン (1:4)で溶出するフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィにかけて精製して標題の化合物 (3.31g)を得た。δ (CDCl3) 7.15 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7.03 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J 8 Hz), 4.85 (3H, s and m), 3.61 (1H, dd, J 10, 4 Hz), 3.50 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 1.54 (6H, s)。
(v) {[(1R)-2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]オキシ}(トリエチル)シラン
トリエチルシリルクロリド(205g)を、(1R)-2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (350g)とイミダゾール(108.5g)とを含むDMF (875ml)の攪拌混合物に5℃で滴下添加した。添加完了後、該混合物を15℃に昇温し、この温度で1時間攪拌した。次いでN-ヘキサン(3500ml)を該混合物に添加し、それを水(3x1750ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥した後に、ろ過して減圧下濃縮して標題の化合物 (488.6g)を油状物として得た。LC RT = 7.97min, δ (DMSO-d6) 7.18 (1H, d, J 8.2Hz), 7.10 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8.2Hz), 4.83 (1H, m), 4.78 (2H, d, J 6.9Hz), 3.55 (2H, m), 1.45 (6H, s), 0.84 (9H, t, J 8.1Hz), 0.51 (6H, m)。
(vi)N-ベンジル-N-{(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}アミン
{[(1R)-2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エチル]オキシ}(トリエチル)シラン (130g)とベンジルアミン(177ml)とを含む1,4-ジオキサン(650ml)の混合物を攪拌しながら105℃で終夜加熱した。次いで該混合物を室温に冷却し、水(150ml)及びジエチルエーテル (1200ml)を添加した。その層を分離し、エーテル層を飽和塩化アンモニウム溶液(3x600ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200ml)次いで食塩水(200ml)で洗浄した。その溶液を無水Na2SO4で乾燥し、次いでろ過し、濃縮して標題の化合物 (129.9g)を油状物として得た。LC RT = 5.20min, δ (CDCl3) 7.22 (5H, m), 7.02 (1H, d, J 8.7Hz), 6.86 (1H, s), 6.68 (1H, d, J 8.3Hz), 4.75 (2H, s), 4.69 (1H, m), 3.73 (2H, s), 2.70 (2H, m), 1.46 (6H, s), 0.79 (9H, m), 0.44 (6H, m)。
(vii) (1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
フッ化テトラブチルアンモニウム (395ml,THF中に1M)を、N-ベンジル-N-{(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-[(トリエチルシリル)オキシ]エチル}アミン(129.9g)のTHF (900ml)攪拌溶液に5℃で滴下添加した。添加終了後、その反応混合物をこの温度で15分維持し、次いで水(600ml)を添加した。得られたスラリーをジエチルエーテル (500ml)で希釈し、ろ過した。濾液を水(2x500ml)及び食塩水(500ml)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。得られた混合物をろ過し、減圧下濃縮して固体を得て、それをジイソプロピルエーテルで析出させて標題の化合物 (70g)を固体として得た。LC RT = 3.34min, δ (CDCl3) 7.31 (5H, m), 7.09 (1H, d, J 8Hz), 6.98 (1H, s), 6.77 (1H, d J 8Hz), 4.82 (2H, s), 4.63 (1H, m), 3.83 (2H, d, J 4Hz), 2.80 (2H, m), 1.52 (6H, s)。
(viii) 3-{4-[(6-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド
3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド (11.1g), (1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (9g)とジイソプロピルエチルアミン(8.9ml)とを含むアセトニトリル(28ml)の攪拌混合物を18時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(250ml)で希釈し、水(2x100ml)と食塩水(100ml)とで洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。その懸濁液をろ過し、減圧下濃縮して標題の化合物 (20g)を油状物として得た。LC RT = 4.68min, δ (CDCl3) 7.70 (2H, m), 7.38 (2H, m), 7.29 (5H, m), 7.02 (1H, d, J 8.3Hz), 6.91 (1H, s), 6.73 (1H, d, J 8.3Hz), 4.79 (2H, s), 4.53 (1H, m), 3.87 (1H, m), 3.40 (5H, m), 2.69 (2H, t, J 7.2Hz), 2.54 (2H, m), 2.43 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.51 (10H, m), 1.25 (4H, m)。
(ix) 3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
塩酸(80ml, 1M)を3-{4-[(6-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}ベンゼンスルホンアミド (20g)のエタノール(100ml)攪拌溶液に0℃で滴下添加した。添加完了後、該混合物を5℃で1時間攪拌し、次いで室温に温めた。エタノール部分(50ml)を減圧下除去し、残った混合物を酢酸エチル (250ml)で希釈した。次いで該混合物を水(100ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。懸濁液をろ過し、減圧下濃縮して標題の化合物 (16g)を油状物として得た。LC RT = 4.02min, δ (DMSO-d6) 9.15 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.64 (1H, d, J 8.8Hz), 7.45 (2H, m), 7.27 (8H, m), 6.94 (1H, dd, J 8.2Hz), 6.67 (1H, d, J 8.2Hz), 4.92 (1H, t, J 5.7Hz), 4.67 (1H, s), 4.56 (1H, m), 4.45 (2H, d, J 5.7Hz), 3.61 (2H, m), 3.34 (2H, t, J 6.3Hz), 3.28 (2H, t, J 6.2Hz), 2.66 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.39 (2H, m), 1.61 (2H, m), 1.50 (2H, m), 1.39 (4H, m), 1.16 (4H, m)。
(x) 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド
5％ Pd/C (8g, 50％wet)を、3-(4-{[6-(ベンジル{(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド (16g)のIMS溶液に添加し、該混合物を水素下で6時間攪拌した。得られた懸濁液をセライトのプラグを通してろ過し、次いでそれをIMS (160ml)で洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下濃縮して標題の化合物 (12.8g)を油状物として得た。LC RT = 3.51min, δ (CD3OD) 7.64 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.33 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J 2.2, 8.2Hz), 6.65 (1H, d, J 8.2Hz), 4.61 (1H, m), 4.54 (2H, s), 3.33 (4H, m), 2.72 (2H, m) 2.63 (2H, m), 2.57 (2H, m) 1.62 (2H, m), 1.46 (6H, m), 1.27 (4H, m)。
実施例 46
以下の実施例 45の化合物の塩は以下に記載のようにして製造した。
(i) 桂皮酸塩
桂皮酸(0.3g)を3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド (1.0g)のメタノール (5ml)溶液に室温で添加した。その溶液を5分間攪拌し、次いで減圧下濃縮して淡黄色ガムを得た。そのガムに水(10ml)を添加し、得られた懸濁液を室温で24時間攪拌した。次いでその懸濁液をろ過して標題の化合物を白色固体として得て(0.72g)、次いでそれをエタノール(5ml)から再結晶して白色固体を得た(0.54g)。 mp 127-128℃, δ (CD3OD) 7.73 (1H, s), 7.71 (1H, d, J 7.5Hz), 7.50 (2H, d, J 7Hz), 7.41 (3H, m), 7.32 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J 2.2, 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 6.49 (1H, d, J 16.4Hz), 4.88 (1H, dd, J 3.8, 9.5Hz), 4.65 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.69 (2H, t, J 7.5Hz) 1.68 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.39 (4H, m)。
(ii) 1-ヒドロキシナフトエ酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 60-69℃, δ (CD3OD) 8.28 (1H, d, J 8.2Hz), 7.85 (1H, d, J 8.8Hz), 7.72 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.39 (4H, m), 7.19 (1H, d, J 8.8Hz), 7.16 (1H, d, J 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 4.88 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.35 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.66 (2H, t, J 7.5Hz) 1.65 (4H, m), 1.51 (4H, m), 1.34 (4H, m)。
(iii) 4-フェニル安息香酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 134-136℃, δ (CD3OD) 8.01 (2H, d, J 8.1Hz), 7.73 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 6.9Hz), 7.62 (4H, m), 7.43 (4H, m), 7.34 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J 2.6, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J 8.1Hz), 4.86 (1H, m), 4.64 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.08 (2H, m) 2.98 (2H, t, J 7.5Hz), 2.71 (2H, t, J 7.5Hz) 1.70 (4H, m), 1.57 (4H, m), 1.40 (4H, m)。
(iv) トリフェニル酢酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 99-102℃, δ (CD3OD) 7.74 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 6.2Hz), 7.42 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.27 (6H, m), 7.19 (6H, m), 7.13 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 8.2Hz), 4.85 (1H, dd, J 4.4, 9.4Hz), 4.65 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.04 (2H, m) 2.94 (2H, t, J 7.5Hz), 2.72 (2H, t, J 7.5Hz) 1.70 (4H, m), 1.57 (4H, m), 1.40 (4H, m)。
(v) 4-メチル 桂皮酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 110-113℃, δ (CD3OD) 7.73 (1H, s), 7.71 (1H, d, J 7.5Hz), 7.39 (6H, m), 7.16 (3H, m), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 6.45 (1H, d, J 15.7Hz), 4.88 (1H, dd, J 3.8, 10.0Hz), 4.65 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.68 (2H, t, J 7.5Hz) 2.31 (3H, s), 1.68 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.39 (4H, m)。
(vi) 4-メトキシ 桂皮酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 115-118℃, δ (CD3OD) 7.73 (1H, s), 7.71 (1H, d, J 6.9Hz), 7.40 (5H, m), 7.35 (1H, s), 7.16 (1H, d, J 8.2Hz), 6.89 (2H, d, J 8.8Hz) 6.78 (1H, d, J 8.8Hz), 6.37 (1H, d, J 16.4Hz), 4.88 (1H, dd, J 3.2, 10.0Hz), 4.65 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.40 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.68 (2H, t, J 7.5Hz) 1.68 (4H, m), 1.55 (4H, m), 1.39 (4H, m)。
(vii) 3-(2-ナフタレニル)-2-プロパン酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 139-144℃, δ (CD3OD) 7.91 (1H, s), 7.83 (3H, m), 7.72 (3H, m), 7.59 (1H, d, J 15.7Hz), 7.47 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.34 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J 2.5, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J 8.1Hz), 6.62 (1H, d, J 16.4Hz), 4.85 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.40 (4H, m), 3.08 (2H, m) 2.98 (2H, m), 2.70 (2H, t, J 7.5Hz) 1.69 (4H, m), 1.56 (4H, m), 1.39 (4H, m)。
実施例 47: 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド
(i)7-ブロモヘプチル プロパ-2-イニル エーテル
25％ (w/w) aq.NaOH (700ml)を、プロパルギルアルコール(70g)、テトラ-ブチルアンモニウムブロミド(3.5g)及び1,7-ジブロモヘプタン (322g)の攪拌混合物に、温度を30℃以下に維持しながら添加した。その反応混合物を60℃で5時間加熱し、次いで室温に冷却して終夜攪拌した。ジエチルエーテル (350ml)及び水(280ml)を添加し、該混合物を攪拌して静置した。水層をジエチルエーテル (210ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)した。その溶液を濃縮して280gの粗物質を得た。その140gの粗物質を、石油エーテル、次いで石油エーテル: 酢酸エチル (100 : 1次いで100 : 1.5)で溶出するBiotage (800g)のクロマトグフラフィで精製して標題の化合物 (49.6g)を得た。
NMR - 300MHz - δ (CDCl3) - 4.05 (2H, d, J 2Hz), 3.45 (2H, t, J 6.5Hz), 3.35 (2H, t, J 7Hz), 2.35 (1H, s), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (4H, m)。
(ii) 3-{3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロパ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド
7-ブロモヘプチル プロパ-2-イニル エーテル(55.1g)を含むTHF (250ml)を、約8時間かけて3-ブロモベンゼンスルホンアミド(43.5g)、PdCl2(PPh3)2(6.48g)、PPh3(1.45g)、CuI(1.4g)及びEt3N (52ml)のTHF (250ml)攪拌混合物に55±5℃で窒素下において滴下添加し、次いで該混合物をさらに約15時間加熱した。反応を冷却し、セライトでろ過し、固体をTHFで洗浄した。溶液を濃縮し、生成物を、石油エーテル:酢酸エチル(19:1から7:3に連続的に比率を上げる)で溶出するフラッシュシリカゲル(600g)のクロマトグラフィで精製し、標題の化合物 (33g)を得た。LC RT = 5.85min。
NMR - 300MHz - δ (CDCl3) - 7.95 (1H, t, J 1.5Hz), 7.78 (1H, dt, J 8, 2Hz), 7.55 (1H, dt, J 7.75, 2Hz), 7.40 (1H, t, J 8Hz), 5.0 (2H, br s), 4.3 (2H, s), 3.4 (2H, t, J 6.5Hz), 3.35 (2H, t, J 7.25Hz), 1.75 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.3 (4H, m)。
(iii) 3-{3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド
3-{3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロパ-1-イニル}ベンゼンスルホンアミド (29.4g)を工業用メチル化アルコール(Industrial Methylated Spirits (IMS)) (300ml)に溶解した。活性炭(Nuchar charcoal)(15g, 50％ w/w)を添加し、その懸濁液を室温で約1.5時間攪拌した。活性淡のろ過及びIMS (60ml)による濾液の洗浄後、次いでその溶液を2つのロットで扱った。: 5％ Pd/C触媒(11.25g, 50％ wet)をそれぞれに添加し、その混合物を常圧常温下で約1-2時間水素化し、触媒をろ過して、IMS (約10ml)ですすぎ、濾液を濃縮して粗生成物を固体として得て、それをジイソプロピルエーテル (100ml)から再結晶して標題の化合物を固体として得た(15.1g)。LC RT = 5.91min。
NMR - 300MHz - δ (CDCl3) - 7.75 (2H, m), 7.45 (2H, m), 4.9 (2H, br s), 3.42 (6H, m), 2.8 (2H, t, J 7.5Hz), 1.9 (4H, m), 1.65-1.55 (4H, m), 1.5-1.3 (4H, m)。
(iv) 3-{3-[(7-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド
(1R)-2-(ベンジルアミノ)-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (55.8g)、3-{3-[(7-ブロモヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド (63.65g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (55ml)及びアセトニトリル(200ml)の混合物を攪拌し、N2下で約21時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、次いでジエチルエーテル (1000ml)及び水(500ml)を添加し、該混合物を攪拌した。有機層を水(500ml)、次いで飽和食塩水(500ml)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。その溶液を濃縮し、生成物を、石油エーテル:酢酸エチル (比率を4:1から1:1に連続的に上げる)で溶出するフラッシュシリカゲル(1000g)のクロマトグラフィで精製して、標題の化合物 (97.7g)を得た。LC RT = 1.54min。
δ (DMSO-d6) - 7.75 (2H, m), 7.45 (1H, t, J 8Hz), 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, s), 7.25 (5H, m), 7.05 (1H, d, J 8.5Hz), 7.0 (1H, s), 6.7 (1H, d, J 8.5Hz), 4.9 (1H, br s), 4.78 (2H, s), 4.6 (1H, m), 3.65 (1H, d, J 13.8Hz), 3.55 (1H, d, J 13.8Hz), 3.4 (1H, br s), 3.3 (4H, m), 2.7 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.4 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.45 (8H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.15 (4H, m)。
(v) 3-(3-{[7-(ベンジル{(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド
3-{3-[(7-{ベンジル[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘプチル)オキシ]プロピル}ベンゼンスルホンアミド (97.2g)のIMS (417ml)攪拌氷冷溶液に、1M 塩酸水溶液(417ml)を温度を15℃以下に維持しながら徐々に添加した。次いで該混合物を室温で約5時間攪拌した。次いで飽和炭酸水素ナトリウム (417ml)及び酢酸エチル(1000ml)をその混合物に添加した。有機層を分離し、水(400ml)、食塩水(400ml)で洗浄し、最後に乾燥した(Na2SO4)。真空下で濃縮して標題の化合物 (87.9g)を得た。LC RT = 4.01min。
δ (CDCl3) - 7.75 (1H, br s), 7.70 (1H, m), 7.4-7.25 (8H, m), 7.0 (1H, d, J 8Hz), 6.95 (1H, s), 6.75 (1H, d, J 8Hz), 4.7 (2H, s), 4.55 (1H, m), 3.9 (1H, d, J 13Hz), 3.55 (1H, d, J 13Hz), 3.4 (4H, m), 2.75 (2H, t, J 7.5Hz), 2.65 (1H, m), 2.55 (2H, d, J 7Hz), 2.45 (1H, m), 1.87 (2H, m), 1.55 (4H, m), 1.3 (6H, m)。
(vi)3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド
3-(3-{[7-(ベンジル{(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド (87.2g)を含むメタノール (800ml)を、5％ Pd/C触媒(28g, 50％ wet)を用いて常圧下、周囲温度で水素化した。触媒をハイフロパッド(Hyflo pad)を通してろ過して除去し、濾液を真空下濃縮して標題の化合物 (64.4g)を得た。LC RT = 3.46min。
δ (DMSO- d6) - 7.65 (2H,m), 7.45 (2H, m), 7.25 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J 8, 2Hz), 6.67 (1H, d, J 8Hz), 5.0 (2H, br m,), 4.45 (3H, m), 3.35 (4H, m), 3.15 (2H, m), 2.7 (2H, m), 2.55-2.45 (4H, m), 1.8 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.25 (6H, m)。
実施例 48:
(i) 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド (E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸塩
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド(1g)を、室温で攪拌しながらエタノール (6ml)にとり、(E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸(0.39g)を添加した。該混合物を約60℃で、溶液が形成されるまで加熱した。溶液を室温に冷却し、標題の化合物の種結晶を添加した。該混合物を65時間熟成し、生成物をろ過して、エタノール (1ml)で洗浄し、乾燥して標題の化合物 (1.05g)を得た。M Pt. = 135℃ - 146℃。
δ (MeOH - d4) 7.95 (1H, s), 7.87 (3H, m), 7.75 (3H, m), 7.60 (1H, d, J 16Hz), 7.45 (5H, m), 7.40 (1H, m), 6.8 (1H, d, J 8Hz), 6.65 (1H, d, J 16Hz), 4.9 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.4 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.05 (2H, br t, J 8Hz), 2.75 (2H, t, J 8Hz), 1.87 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.40 (6H, m)。
別法:
エタノール(10ml)に溶解した3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド (0.5g)を、(E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸(0.194g)で処理した。その透明溶液を蒸発乾燥させ、エタノール (3ml)に再溶解して加熱還流した。その溶液を室温に冷却し、48時間後に生成物をろ過し、エタノール (2ml)で洗浄し、乾燥して標題の化合物 (0.58g)を得た。M Pt 135 - 146℃。
(ii) 4-フェニル安息香酸塩
先の実施例に類似の方法で標題の塩を製造した(0.5g)。この生成物のXRPDパターンを図１に示す。
δ (MeOH - d4) 8.05 (2H, d, J 8Hz), 7.75 (2H, m), 7.65 (4H, m), 7.45 (4H, m), 7.35 (2H, m), 7.17 (1H, d, J 8Hz), 6.8 (1H, d, J 8Hz), 4.9 (s), 4.65 (2H, s), 3.42 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.02 (2H, m), 2.80 (2H, t, J 8Hz), 1.90 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.40 (2H, br s)。
(iii) トリフェニル酢酸塩
類似の方法で標題の塩を製造した(0.485g)。この生成物のXRPDパターンを図２に示す。
δ (MeOH - d4) 7.86 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.42 (6H, m), 7.35 (6H, m), 7.27 (4H, m), 6.92 (1H, d, J 8Hz), 5.00 (m), 4.78 (2H, s), 3.55 (4H, m), 3.50 (1H, s), 3.20 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.92 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.5 (6H, m)。
(iv) 4-フェニル桂皮酸塩
類似の方法で標題の塩を製造した(0.243g)。この生成物のXRPDパターンを図３に示す。
δ (MeOH - d4) 7.7 (2H, m), 7.55 (6H, m), 7.35 (5H, m), 7.29 (2H, m), 7.1 (1H, d, J 8Hz), 6.75 (1H, d, J 8Hz), 6.56 (1H, d, J 15.5Hz), 4.85 (m), 4.60 (2H, s), 3.35 (4H, m), 3.05 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.7 (2H, t, J 8Hz), 1.8 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (6H, br s)。
(v) スルファミン酸塩
類似の方法で標題の塩を製造した(0.56g)。この生成物のXRPDパターンを図４に示す。
(vi) スルファニル酸塩
類似の方法で標題の塩を製造した(0.52g)。この生成物のXRPDパターンを図５に示す。M Pt 117℃ - 123℃◎
δ (MeOH - d4) 7.65 (1H, s), 7.62 (1H, d, J 7Hz), 7.45 (2H, m), 7.35 (2H, m), 7.25 (1H, s), 7.05 (1H, d, J 7Hz), 6.7 (1H, d, J 8Hz), 6.55 (2H, d, J 8Hz), 4.9 (m), 4.55 (2H, s), 3.33 (4H, m), 3.05 (2H, m), 2.95 (2H, t, J 8Hz), 2.65 (2H, t, J 8Hz), 1.8 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.3 (6H, br s)。
実施例 49: N 2 -{[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}グリシンアミド アセテート
i) N 2 -[(3-ヨードフェニル)スルホニル]-N 2 -{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド
N2-[(3-ヨードフェニル)スルホニル]グリシンアミド (0.14g)を、水素化ナトリウム (60％油中分散物, 0.02g)とともにDMF (2ml)中、窒素下21℃で15分間攪拌した。2-トリメチルシリルエトキシメチルクロリド(0.08ml)を添加し、攪拌を1.5時間続けた。該混合物をpH 6.4リン酸緩衝液に注ぎ、生成物を3回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、メタノールを含むジクロロメタン中のsilica Bond Elut カートリッジ(5g)に適用した。そのカートリッジをジクロロメタン、ジエチルエーテル及び酢酸エチルで溶出して標題の化合物 (0.16g)を得た。LCMS RT = 3.49min。
ii) N 2 -[(3-{4-[(6-ヨードヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)スルホニル]-N 2 -{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド化合物とN 2 -[(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)スルホニル]-N2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド (55:45)
N2-[(3-ヨードフェニル)スルホニル]-N2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド (0.16g)を、6-ブロモヘキシル ブタ-3-イニル エーテル(0.086g)を含むアセトニトリル(2ml)及びジイソプロピルエチルアミン (2ml)とともに窒素下で10分間攪拌した。ヨウ化銅 (0.01g)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.02g)を添加し、攪拌を2時間続けた。その溶液を蒸発乾燥し、ジクロロメタンのBond Elut カートリッジ(5g)に適用した。そのカートリッジをジクロロメタン及びジエチルエーテルで溶出して標題の化合物(0.165g)を得た。LCMS RT 3.93min (臭化物)及び4.02min (ヨウ化物)。
ii)2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン
2-ブロモ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(Glaxo DE 3513885, 1985)(52g)を含むDMF (300ml)をアジ化ナトリウム(12.24g)で処理し、該混合物を20℃で2時間攪拌した。その反応混合物酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下除去して標題の化合物 (39.11g)を得た。TSP+ve 248(MH)+。
iii)(1R)-2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
R-(+)-2-メチル-CBS-オキサザボロリジンのトルエン(1M, 7.5ml)溶液をTHF (75ml)に添加し、その溶液を0℃に希釈した。ボラン-THF錯体(THFの1M溶液, 125ml)を添加し、該混合物を窒素下で15分間攪拌した。2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノン(24.7g)のTHF (250ml)溶液を5℃で1.5時間かけて滴下添加した。該混合物をさらに1時間攪拌し、次いで2M HCl (100ml)で注意深く処理した。その反応混合物をエーテルで抽出し、有機層を2M HCl、NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル-ガソリン(petrol)(40-60℃)(1:9; 1:1)で溶出するBiotageカラムのクロマトグラフィにかけて標題の化合物 (16.99g)を得た。ES+ve 250 (MH)+。
iv)(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール
(1R)-2-アジド-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (16.99g)を10％ Pd-C (1g)を含むエタノール (300ml)で水素化した。触媒をろ過により回収し、エタノールで洗浄した。合わせた洗浄液を減圧下蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで析出させて標題の化合物 (5.86g)を得た。母液をトルエン:エタノール:アンモニア水溶液(85:14:1)で溶出するBiotageカラムのクロマトグラフィにかけてさらに標題の化合物 (5.99g)のバッチを得た。LCMS RT=1.68 min, ES+ve 206 (MH-H2O)+。
vi) N 2 -[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)スルホニル]-N 2 -{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド
(1R)-2-アミノ-1-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)エタノール (0.134g)を、N2-[(3-{4-[(6-ヨードヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)スルホニル]-N2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド化合物とともにN2-[(3-{4-[(6-ブロモヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)スルホニル]-N2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド (55:45) (0.165g)を含むDMF (3ml)と21℃で4日間攪拌した。該混合物を蒸発乾燥し、酢酸エチルのsilica Bond Elut カートリッジ(5g)に適用した。これを酢酸エチル、次いで10％ メタノールを含む酢酸エチルで溶出して標題の化合物 (0.081g)を得た。LCMS RT = 3.04min。
vii) N 2 -[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)スルホニル]-N 2 -{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド
N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブタ-1-イニル}フェニル)スルホニル]-N2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド (0.09g)を、酸化白金(0.023g)を含むエタノール (20ml)とともに水素下で3.5時間攪拌した。触媒をセライトを用いて濾取し、フィルターケーキをエタノールですすいだ。合わせた濾液を蒸発させて標題の化合物 (0.091g)を得た。LCMS RT = 3.10min。
viii) N 2 -{[3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)フェニル]スルホニル}グリシンアミド アセテート
N2-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-ジメチル-4H-1,3-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-ヒドロキシエチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]ブチル}フェニル)スルホニル]-N2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}グリシンアミド (0.091g)を、酢酸(2ml)及び水(1ml)中、80℃で3.5時間還流冷却下で攪拌した。その溶液を蒸発乾燥し、メタノールと2回再蒸発させてガムを得た。残渣をメタノールに溶解し、2つの20×20cm分取シリカゲルコートプレート(1mm厚)に適用した。このプレートをジクロロメタン:エタノール:0.880 アンモニア溶液( 25:8:1)で展開し、主バンドを溶出して蒸発させることによりガムを得た。これを酢酸 (2ml)に溶解し、蒸発乾燥し、メタノールと再蒸発させて標題の化合物 (0.019g)を得た。LCMS RT = 2.31min, ES+ve 552 (MH)+。
実施例 50: 6α, 9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル 非溶媒和物体 1
(a) 6α, 9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1, 4-ジエン-17β-カルボチオ酸
6α, 9α-ジフルオロ-11β, 17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 (GB 2088877Bに記載の手順に従って製造) (18g, 43.64mmol)の無水ジクロロメタン(200ml)及びトリエチルアミン(15.94ml, 114mmol)溶液を、<5 ℃以下で2-フロイルクロリド(11.24ml, 114mmol)の無水ジクロロメタン(100ml)溶液で40分かけて処理した。その溶液を<5 ℃で30分攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、3.5％炭酸水素ナトリウム、水、1M 塩酸、及び水で連続的に洗浄し、真空下60℃で乾燥して、クリーム色に着色した固体を得た。ジクロロメタン濾液を3.5％炭酸水素ナトリウム溶液、水、1M塩酸、水で連続的に洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、蒸発させてクリーム色に着色した固体を得て、上で単離したものと合わせた。合わせた個体(26.9g)をアセトン(450ml)に懸濁して攪拌した。ジエチルアミン (16.8ml, 162mmol)を添加し、該混合物を室温で4.5時間攪拌した。該混合物を濃縮し、ろ過により沈殿を回収し、少量のアセトンで洗浄した。この洗浄液及び濾液を合わせて濃縮し、シリカゲルのBiotageカラムにかけて24:1 クロロホルム:メタノールで溶出した。より極性の成分を含有する画分を合わせ、蒸発させてクリーム色に着色した固体を得た。これを上で単離した固体と合わせ、真空下乾燥して淡いベージュ色に着色した固体を得た(19.7g)。これを温水に溶解し、そのpHを濃塩酸で2に調整し、該混合物酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させ、50℃で乾燥後に標題の化合物をクリーム色に着色した固体として得た(18.081g, 82％)。: LCMS 保持時間 3.88min, m/z 507 MH+, NMR δ (CDCl3) 7.61 (1H, m), 7.18 - 7.12 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4, 2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.47 and 5.35 (1H, 2m), 4.47 (1H, bd, J 9Hz), 3.37 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)。
(a)部分(2.5g, 4.94mmol)の生成物の懸濁液を無水N, N-ジメチルホルムアミド (25ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(465mg, 5.53mmol)を添加した。該混合物を-20℃で攪拌し、ブロモフルオロメタン(0.77ml, 6.37mmol)を添加し、該混合物を-20℃で2時間攪拌した。ジエチルアミン (2.57ml, 24.7mmole)を添加し、該混合物を-20℃で30分間攪拌した。該混合物を2M 塩酸(93ml)に添加し、30分間攪拌した。水(300ml)を添加し、沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄して、50℃で真空中で乾燥して白色固体を得て、それをアセトン/水から再結晶し、(6α, 9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル)のアセトン溶媒和物を得て、真空中50℃で乾燥して標題の化合物 (2.351g, 88％)を得た。: LCMS 保持時間 3.66min, m/z 539 MH+, NMR δ (CDCl3) 7.60 (1H, m), 7.18 - 7.11 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J 4.2Hz), 6.46 (1H, s), 6.41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5.95 and 5.82 (2H dd, J 51, 9Hz), 5.48 and 5.35 (1H, 2m), 4.48 (1H, m), 3.48 (1H, m), 1.55 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.06 (3H, d, J 7Hz)。
実施例 51: 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル
実施例50に記載のものと類似の方法を用いて実施例 51を製造した。: LCMS 保持時間 3.51min, m/z 570 MH+。
生物学的活性
上述の化合物の効力(potencies)をヒトベータ2アドレナリン受容体を形質移入したカエルのメラニン保有細胞を用いて測定した。細胞をメラトニンと培養して色素の凝集を誘導した。色素の分散はヒトベータ2アドレナリン受容体に作用する化合物により誘発された。試験化合物の該ベータ2アゴニストの活性は、メラニン保有細胞単層(色素分散の結果)を横切る光透過率の変化を誘発する能力により評価した。ヒトベータ2アドレナリン受容体では、実施例1-49の化合物は1μM以下のIC50値を有していた。
他のベータアドレナリン受容体サブタイプにおける効力は、ヒトベータ1アドレナリン受容体か又はヒトベータ3アドレナリン受容体かのいずれかを形質移入したチャイニーズハムスターの卵巣細胞を用いて測定した。アゴニスト活性は細胞内環状AMPでの変化を測定することにより評価した。
この記述及びクレームがその部分を形成する本願は、後に続く任意の出願に関して優先権の基礎として使用されることもある。そのような後願クレームは本明細書に記載の特徴又は特徴の組み合わせに関するものかもしれない。それらは、生成物、組成物、製造方法、又は使用クレームの形態であってもよく、そして例示の目的で且つ限定されること無く以下のクレームを包含する：
実施例４８(ii)のXRPDパターン。 実施例４８(iii)のXRPDパターン。 実施例４８(iv)のXRPDパターン。 実施例４８(v)のXRPDパターン。 実施例４８(vi)のXRPDパターン。

Claims (51)

  1. 式(I)：
    Figure 0004029042
    ［式中、
    mは、2〜8の整数であり;
    nは、3〜11の整数であり;
    但し、m+nは5〜19であり;
    R1は、-XSO2NR6R7（ここで、Xは、-(CH2)p-又はC2-6アルケニレンであり; R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR8R9、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、又はR6及びR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-、又は7-員含窒素環（場合により窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される 1 又は 2 個の他のヘテロ原子を含む）を形成し、そしてR6及びR7は、それぞれ、ハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9、又は5-、6-若しくは7-員複素環基（窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される 1 、 2 、 3 又は 4 個のヘテロ原子を含む）から選択される1又は2個の基により任意に置換されていてもよく; R8及びR9は、独立して、水素、及びC1-6アルキルから選択され; そして、
    pは、0〜6の整数である。）であり；
    R2及びR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニル、及びC1-6ハロアルキルから選択され; そして、
    R4及びR5は、独立して、水素及びC1-4アルキルから選択される。但し、R4及びR5中の炭素原子の総数は4を越えない。］
    の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  2. 基R1が-O-(CH2)n- 結合に対してメタ位に結合している、請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  3. 基R1が-SO2NR6R7(ここで、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択される)で表される、請求項1又は請求項2に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  4. R1が-SO2NH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  5. R4及びR5が両方とも水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  6. mが5又は6であり、nが3又は4であるため、m+nが8、9又は10となる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  7. 式(Ia)：
    Figure 0004029042
    ［式中、R1は式(I)について請求項１で定義したとおりである。］
    の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
  8. R1が-SO2NR6R7(ここで、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択される)で表される、請求項7に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  9. R1が-SO2NH2である、請求項7又は8に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  10. R1が-O-(CH2)4-結合に対してメタ位に結合している、請求項7〜9のいずれか1項に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  11. 式(Ib)：
    Figure 0004029042
    ［式中、R1は式(I)について請求項１で定義したとおりである。］
    の化合物又はその塩若しくは溶媒和物。
  12. R1が-SO2NR6R7(ここで、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択される)で表される、請求項11に記載の式(Ib)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  13. R1が-SO2NH2である、請求項11又は12に記載の式(Ib)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  14. R1が-O-(CH2)3-結合に対してメタ位に結合している、請求項11〜13のいずれか1項に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  15. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  16. 3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  17. 3-(4-{[6-({(2R/S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  18. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ib)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  19. 3-(3-{[7-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ib)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  20. 3-(3-{[7-({(2R/S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ib)の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物。
  21. 塩及び溶媒和物が薬学的に許容される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
  22. 前記化合物が、 桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸とで形成される塩の形態である請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
  23. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 桂皮酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  24. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 1-ヒドロキシナフトエ酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  25. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 4-フェニル安息香酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  26. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド トリフェニル酢酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  27. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 4-メチル桂皮酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  28. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 4-メトキシ桂皮酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  29. 3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 3-(2-ナフタレニル)-2-プロパン酸塩である、請求項15に記載の化合物。
  30. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド (E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸塩である、請求項18に記載の化合物。
  31. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド 4-フェニル安息香酸塩である、請求項18に記載の化合物。
  32. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド トリフェニル酢酸塩である、請求項18に記載の化合物。
  33. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド 4-フェニル桂皮酸塩である、請求項18に記載の化合物。
  34. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド スルファミン酸塩である、請求項18に記載の化合物。
  35. 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド スルファニル酸塩である、請求項18に記載の化合物。
  36. 医学治療で使用するための請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  37. 請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、任意に1つ以上の他の治療成分とを含む医薬製剤。
  38. 請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と1つ以上の他の治療成分とを含む、分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  39. 前記他の治療成分が、PDE4阻害剤又は抗コリン剤又は副腎皮質ステロイドである請求項38記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  40. 請求項1〜35のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルとを含む請求項38に記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  41. 式(I)の化合物が、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項40に記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  42. 式(I)の化合物が、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル}エチル)-アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項40に記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  43. 請求項1〜35のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルとを含む請求項38に記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  44. 式(I)の化合物が、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項43に記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  45. 式(I)の化合物が、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル}エチル)-アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩若しくは溶媒和物である、請求項43に記載の分離された又は組み合わされた医薬製剤からなる組合せ。
  46. 選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが必要とされる臨床的症状の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
  47. 請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の製造方法であって：
    例えば式(II)：
    Figure 0004029042
    ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物について定義したとおりであり、そして、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して水素か又は保護基のいずれかである。但し、R8、R9、及びR10の少なくとも１つは保護基である。またR14は水素又は保護基のいずれかである。］
    の保護された中間体又はその塩若しくは溶媒和物の脱保護を行い；
    次いで、以下の工程を任意の順序で行う：
    (i) 場合により、エナンチオマー混合物からエナンチオマーを分離する；
    (ii) 場合により、該生成物をその対応する塩又は溶媒和物へ変換する；
    ことを含む前記製造方法。
  48. 請求項 1 〜 35 のいずれか 1 項に記載の式 (I) 、 (Ia) 若しくは (Ib) の化合物又 はその塩若しくは溶媒和物の製造方法であって：
    式 (XII) ：
    Figure 0004029042
     ［式中、 R 8 と R 9 と R 10 とはそれぞれ独立して水素か又は保護基かのいずれかであり、 R 14 は水素又は保護基のいずれかである。］
    のアミンの、式 (XIII) ：
    Figure 0004029042
     ［式中、 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 m 、及び n は式 (I) 又は (Ia) の化合物について定義したとおりであり、そして、 L 2 は脱離基である。］
    の化合物を用いるアルキル化を行い；
    次いで、以下の工程を任意の順序で行う：
    (i) 場合により、任意の保護基を除去する；
    (ii) 場合により、エナンチオマー混合物からエナンチオマーを分離する；
    (iii) 場合により、該生成物をその対応する塩又は溶媒和物へ変換する；
    ことを含む前記製造方法。
  49. 請求項 1 〜 35 のいずれか 1 項に記載の式 (I) 、 (Ia) 若しくは (Ib) の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の製造方法であって：
    式 (XVII) ：
    Figure 0004029042
     ［式中、 R 8 、 R 9 及び R 14 は上記定義のとおりであり、 L 4 は脱離基である。］
    の化合物と、式 (XVIII):
    Figure 0004029042
     ［式中、 R 1 〜 R 5 、 R 10 、 m 及び n は上記定義のとおりである。］
    のアミンとを反応させ；
    次いで、以下の工程を任意の順序で行う：
    (i) 場合により、任意の保護基を除去する；
    (ii) 場合により、エナンチオマー混合物からエナンチオマーを分離する；
    (iii) 場合により、該生成物をその対応する塩又は溶媒和物へ変換する；
    ことを含む前記製造方法。
  50. 請求項 1 〜 35 のいずれか 1 項に記載の式 (I) 、 (Ia) 若しくは (Ib) の化合物又はその塩若しくは溶媒和物の製造方法であって：
    式 (IIa):
    Figure 0004029042
     ［式中、 R 1 -R 5 、 R 8 、 R 9 、 m 及び n は上記定義のとおりであり、 R 15 はキラル補助基である。］
    の化合物からキラル補助基を除去し；
    次いで、以下の工程を任意の順序で行う：
    (i) 場合により、任意の保護基を除去する；
    (ii) 場合により、エナンチオマー混合物からエナンチオマーを分離する；
    (iii) 場合により、該生成物をその対応する塩又は溶媒和物へ変換する；
    ことを含む前記製造方法。
  51. 式(II)、(III)及び(IV)の中間体から選択される新規な中間体。
    Figure 0004029042
    Figure 0004029042
    Figure 0004029042
    式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R14、m、及びnは、請求項47で定義されたとおりであり、R11及びR12は、独立して、水素、C1-6アルキル又はアリールから選択される。
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