CZ20032189A3 - Fenethanolaminové deriváty - Google Patents

Fenethanolaminové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20032189A3
CZ20032189A3 CZ20032189A CZ20032189A CZ20032189A3 CZ 20032189 A3 CZ20032189 A3 CZ 20032189A3 CZ 20032189 A CZ20032189 A CZ 20032189A CZ 20032189 A CZ20032189 A CZ 20032189A CZ 20032189 A3 CZ20032189 A3 CZ 20032189A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
oxy
phenyl
hexyl
butyl
Prior art date
Application number
CZ20032189A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Monteith
Rebecca Jane Moore
Rajnikant Patel
Panayiotis Alexandrou Procopiou
Keith Biggadike
Diane Mary Coe
Dean David Edney
Abigail Halton
Brian Edgar Looker
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0126998A external-priority patent/GB0126998D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ20032189A3 publication Critical patent/CZ20032189A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/27—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Fenethanolaminové deriváty
Oblast techniky
Vynález se týká fenethanolaminových derivátů, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem, které jsou určeny zvláště pro prevenci a léčení chorob dýchacích cest.
Dosavadní stav techniky
Některé fenethanolaminové sloučeniny jsou známé jako selektivní stimulační látky na p2-adrenoreceptorech, takže jsou využívány při léčení průduškového asthmatu a příbuzných poruch. Například v dokumentu GB 2140800 se popisují fenethanolaminové sloučeniny včetně
4-hydroxy-cti- [ [ [S- (4-fenylbutoxy) hexyl] amino] methyl] -1,3-benzendimethanol -1 -hydroxy- 2 -naftalenkarboxylátu, to znamená salmeterolxinafoátu, který je nyní široce klinicky využíván při léčení chorob dýchacích cest.
Přestože salmeterol a další běžně dodávané agonistické látky pro p2-adrenoreceptory jsou účinnými bronchodilatačními látkami, je jejich maximální účinnost přibližně 12 hodin, to znamená, že je nutno je podávat 2krát denně. Bylo by však žádoucí mít k dispozici sloučeniny s účinnou a selektivní stimulací p2-adrenoreceptorů s příznivějším profilem účinku.
> ) » » ) * · >
> i >
> : i ) > ) > >
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I
nebo jejich solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů těchto látek, kde m znamená celé číslo 2 až 8, n znamená celé číslo 3 až 11, s výhodou 3 až 7 za předpokladu, že m+n je 5 až 19, s výhodou 5 až 12,
R1 znamená -XSO2NRsR7, kde
X znamená -(CH2)P- nebo C2-CGalkenylenovou skupinu,
Rsa R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C(O)NR8R9, fenyl a fenyl(Cl-C4alkyl)-, nebo tvoří Rs a R7 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5-, 6- nebo 7-členný kruh, obsahující dusík, přičemž Rs a R7 jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6halogenalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C(O)R9 nebo 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým kruhem,
R3 a R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, fenyl a fenyl (Cl-Céalkyl)-, p znamená celé číslo 0 až 6, s výhodou 0 až 4,
R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, atom halogenu, fenyl a Cl-C6halgoenalkyl a
R4 a R5 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a
Cl-C4alkyl za předpokladu, že celkový počet uhlíkových atomů ve skupinách R4 a R5 je nejvýš 4.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je skupina R1 s výhodou vázána v poloze meta vzhledem k vazbě -O-(CH2)nR1 s výhodou znamená skupinu -SO2NRsR7, kde R6 a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl, s výhodou znamená R1 skupinu -SO2NH2.
R4 a R5 se s výhodou nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a methyl, ve zvláště výhodném provedení znamená R4 i R5 atom vodíku.
Vhodným významem pro m j e 4, 5 nebo 6 a pro n 3, 4, 5 nebo 6. S výhodou m znamená 5 nebo 6 a n znamená 3 nebo 4, takže m+n je 8, 9 nebo 10, s výhodou 9.
Podle výhodného provedení vynálezu se vynález týká sloučeniny vzorce Ia
HOCH.
HO
CHCH2NH(CH2)S _o—(ch2)4OH
(la) nebo její soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, v němž R1 má význam, uvedený ve vzorci I.
Podle dalšího výhodného provedení se vynález týká sloučenin vzorce Ib
nebo jejich soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, v němž R1 má význam, uvedený ve vzorci I.
Ve sloučeninách vzorců Ia a Ib je skupina R1 s výhodou vázána v poloze meta vzhledem k vazbě -O-(CH2)n-, -O-(CH2)4nebo -O-(CH2)3Ve sloučeninách obecného vzorce Ia a Ib R1 s výhodou znamená skupinu -SO2NR6R7, kde Rs a R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl, zvláště výhodným významem pro R1 je skupina -SO2NH2.
Je zřejmé, že vynález zahrnuje všechny kombinace uvedených i výhodných skupin, tak jak byly svrchu popsány.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
> i )
3- (4- { [δ- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxyjbutyl)benzensulfonamid,
4- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl)benzensulfonamid,
2- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid,
3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-N-methylbenzensulfonamid,
2- (hydroxymethyl)-4-{(IR)-l-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]ethyl}fenol,
3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxyjbutyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamid,
3- (4-{ [6-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-N-isopropylbenzensulfonamid,
N-(terc.butyl)-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid,
2-(hydroxymethyl)-4-{(IR)-l-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperidin -1-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]ethyl}fenol,
1- [3 - (4-{ [6 - ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3) ) ) ) > ) } J > S ->
i :· i i y i i > > >
j > > » >
-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl)fenyl] methansulfonamid,
3-(5_{[5_({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)pentyl]oxy }pentyl)benzensulfonamid,
3-(3-{[7-(((2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzensulfonamid,
3- {6-[4-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)butoxy]hexyl}benzensulfonamid,
4- [3-(4-( [-6 ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxyjbutyl)fenyl] butan-1-sulfonamid,
3-(5-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)benzensulfonamid,
3-(6-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)benzensulfonamid,
3-(3-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxyjpropyl)benzensulfonamid,
3-(4-([5-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)pentyl]oxy}butyl)benzensulfonamid,
1-[2-(4-( [6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[ 4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl] methansulfonamid,
1-[4-(4-( [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3J '» ) ϊ
- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid,
N- [3- (aminosulfonyl) fenyl] -3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamid,
N-benzyl - 3 - (4 - { [6 - ({ (2R) -2 -hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamid,
4- { (IR) -2-[(6-{4-[3-({[ (ethylamino) karbonyl] amino} sul f ony 1) f enyl ] butoxy}hexyl) amino] -1-hydroxyethyl}-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)benzen,
3-(4-{ [6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulf onamid,
3- (4-{ [6- ({ (2S) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulf onamid,
N- [4- ({ [3 - (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy} butyl) fenyl]sulfonyl}amino)fenyl]acetamid,
N-cyklobutyl-3 -(4 -{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamid,
N-cyklohexyl-3-(4-{[6- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid,
3- (4- { [6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -N- (2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid,
N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] -3- (4- { [6-({(2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid,
N-(4-fluorfenyl)-3 - (4-{ [δ - ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid,
N- [4- (aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamid,
2- (hydroxymethyl)-4-{ (IR)-1-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperazin-1-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) amino] ethyl}fenol,
3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -N- (1-methyl-1-fenylethyl)benzensulfonamid,
5- (4- { [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -2-methoxybenzensulfonamid,
3-(4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) - 5-pentylbenzensulfonamid, (E) -2- [3- (4-{ [6 - ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] -N> I !
-methylethensulfonamid,
2- [3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl)fenyl]ethansulfonamid,
5-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)1,1'-bifenyl]-3-sulfonamid,
3-fluor-5-(4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)hexyl] oxyjbutyl)benzensulfonamid,
5-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-3 -trifluormethylbenzensulfonamid,
3-(4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-5-methylbenzensulfonamidacetát,
N-{[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycin,
N2-{[3-(4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]sulfonyl}glycinamid, jakož i soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
) ) >
Zvláště -výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxyjbutyl)benzensulfonamid,
3-(4-{ [6- ({ (2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid,
- (4-{ [6 - ({ (2R/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)hexyl]oxyjbutyl)benzensulfonamid,
3- (3-{ [7- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzensulfonamid,
3- (3 — { [7 — ({ (2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzensulfonamid,
3-(3-{ [7- ({ (2R/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzensulfonamid, jakož i soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty těchto látek.
Z těcho látek jsou zvláště výhodnými sloučeninami 3- (4-{ [6- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid a 3-(3-{[7-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}-amino)heptyl]oxy)propyl)benzensulfonamid. V
V definici symbolu R1, kde Rs a R7 mohou spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvořit 5-, S- nebo 7-členný
Ϊ J ϊ kruh, obsahující dusík, jde o nasycený nebo nenasycený 5-,
6- nebo 7-členný kruh, který obsahuje dusíkový atom sulfonamidu a popřípadě jeden nebo dva další heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny dusík, síra a kyslík. Jako příklady takových kruhů je možno uvést piperidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
V definici symbolu R1, kde skupiny R6 a R7 mohou spolu tvořit 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, jde o plně nebo částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který obsahuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny dusík, síra a kyslík. Příkladem takových kruhů mohou být pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, piperidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
V definici symbolu X zahrnuje alkenylenová skupina strukturu cis a trans. Vhodným příkladem alkenylenové skupiny může být skupina -CH=CH-.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia a Ib obsahují středy asymetrie, specificky jde o uhlíkový atom ve skupině
-CHI
OH
Vynález zahrnuje enanciomery (S) a (R) ve v podstatě čisté formě nebo ve směsi v jakýchkoliv poměrech.
Podobně v případě, že skupiny R4 a R5 jsou odlišné, stává se uhlíkový atom, na nějž jsou vázány, středem asymetrie a také v tomto případě vynález zahrnuje enanciomery (S) a (R) ve v podstatě čisté formě nebo ve směsi v jakýchkoliv poměrech.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia a Ib tedy mohou tvoři enanciomery a diastereomery, přičemž vynález zahrnuje všechny tyto formy a jejich směsi v jakémkoliv poměru.
Soli a solváty sloučenin obecného vzorce I, Ia a Ib, které jsou vhodné pro použití v lékařství, jsou takové soli a solváty, kde použitý vyrovnávací ion nebo rozpouštědlo jsou přijatelné z farmaceutického hlediska. Do rozsahu vynálezu však spadají i solí a solváty, které nejsou farmaceuticky přijatelné, protože tyto soli a solváty lze použít například jako meziprodukty pří přípravě jiných sloučenin obecného vzorce I, Ia a Ib a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Pod pojmem „fyziologicky funkční derivát se rozumí chemický derivát sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib, který má tutéž fyziologickou funkci jako původní látka, protože je například transformovatelný na tuto látku v živém organismu. Podle vynálezu mohou být příklady fyziologicky funkčních derivátů například estery.
Vhodné soli podle vynálezu jsou například soli, vytvořené s organickými a anorganickými kyselinami nebo bázemi. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyrohrožňovou, octovou, trifluoroctovou, trifenyloctovou sulfamovou, sulfanilovou, jantarovou, šfavelovou, fumarovou, maleinovou, jablečnou, glutamovou, asparagovou,
1))1 oxaloctovou, methansulfonovou, ethansulfonovou, arylsulfonovou, jako p-toluensulfonovou, benzensulfonovou, naftalensulfonovou nebo naftalendisulfonovou, salicylovou, glutarovou, glukonovou, trikarballylovou, skořicovou, substituovanou skořicovou, substituovanou například fenylovou skupinou, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu včetně 4-methylskořicové a
4-methoxyskořicové kyseliny, s kyselinou askorbovou, olejovou, naftoovou, hydroxynaftoovou, například 1- nebo
3- hydroxy-2-naftoovou, naftalenakrylovou, například naftalen-2-akrylovou, benzoovou, 4-methoxybenzoovou,
2- nebo 4 -hydroxybenzoovou, 4-chlorbenzoovou,
4- fenylbenzoovou, benzenakrylovou, například
1,4-benzendiakrylovou a isethionovou. Farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou soli amonné, soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté a soli s organickými bázemi, například s dicyklohexylaminem nebo N-methyl-D-glukaminem.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu, například
3- (4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) -fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid a 3-(3-( [7- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} -amino) heptyl] oxy} propyl)benzensulfonamid je možno připravit v formě krystalických solí, jak bude dále uvedeno v příkladové části. Tyto krystalické soli mají výhodné fyzikální vlastnosti, například malou hygroskopičnost a/nebo dobrou stálost. Zvláště výhodnými solemi jsou soli s kyselinou skořicovou, 4-methoxyskořicovou, 4-methylskořicovou, naftalenpropenovou a 4-fenylskořicovou.
i >
> i t >
> ) > >
> >
j » > j ) ? í í t >
) > >
) ) > ) ) ) Ί >
Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I, Ia a Ib mohou být vytvořeny na hydroxylové skupině, která je převedena na Cl-C6alkyl, aryl, aryl(C1-C6)alkyl nebo může jít o ester aminokyseliny.
Jak již bylo uvedeno svrchu, mají sloučeniny obecného vzorce I, Ia a Ib selektivní agonistický účinek na P2-adrenoreceptorech, jak je možno prokázat při použití funkčních nebo reportérových genů z buněčných linií po transfekci lidskými β-adrenoreceptory, jak bude dále popsáno. Sloučeniny podle vynálezu kombinují dlouhou dobu účinku s rychlým nástupem účinku. Mimoto mají na živočišném modelu některé z těchto látek zlepšený therapeutický index ve srovnání se známými dlouhopůsobícími p2-agonistickými bronchodilatačními látkami. Z těchto důvodů mohou být sloučeniny podle vynálezu vhodné pro podání jednou denně.
Sloučeniny obecného vzorce I, Ia a Ib a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty budou mít své použití při prevenci a léčení klinických stavů, u nichž je zapotřebí podávat látky se selektivním agonistickým účinkem na
P2-adrenoreceptorech. Jde o choroby s vratnou obstrukcí dýchacích cest, jako je asthma, chronické obstruktivní plicní choroby COPD, například chronický zánět průdušek nebo rozedma, dále může jít o infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest, jako je rýma včetně alergické a sezónní rýmy.
Další stavy, které je uvedenými látkami možno léčit zahrnují předčasný porod, deprese, městnavé srdeční selhání, některé kožní choroby, například zánětlivé ϊ
» > i f
) ) ) ) ) > » >
'i i 1 i í ) i » / t ) » >
Ϊ ) J } } choroby, alergické choroby a proliferativní kožní choroby včetně lupenky a také stavy, při nichž je vhodné snížit kyselost žaludeční šťávy, jako jsou žaludeční a peptické vředy a také choroby, při nichž dochází k úbytku svalové hmoty.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je tedy možno použít pro prevenci nebo léčení klinických stavů u savců, zvláště tam, kde jsou vyžadovány látky se selektivním agonistickým účinkem na p2-adrenoreceptory. V tom případě se podává léčebně účinné množství sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo účinné množství farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Zvláště se uvedené látky podávají při prevenci nebo léčení chorob, jako jsou asthma, chronické obstruktivní plicní choroby COPD, například chronický zánět průdušek nebo rozedma, dále může jít o infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest, jako je rýma včetně alergické a sezónní rýmy. Mimoto je možno tyto prostředky použít i u dalších chorob, jako jsou předčasný porod, deprese, městnavé srdeční selhání, některé kožní choroby, například zánětlivé choroby, alergické choroby a proliferativní kožní choroby včetně lupenky a také stavy, při nichž je vhodné snížit kyselost žaludeční šťávy, jako jsou žaludeční a peptické vředy a také choroby, při nichž dochází k úbytku svalové hmoty.
Podstatu vynálezu tedy tvoří také sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo funkční deriváty pro použití k léčebným účelům, a to pro prevenci nebo léčení klinických stavů, při nichž se vyžaduje selektivní agonistický účinek na p2-adrenoreceptorech. Zvláště se uvedené látky podávají při prevenci nebo léčení chorob, jako jsou asthma, chronické ) > ) 1 )
> ) y
ϊ i y y y > » » j , ϊ ϊ > > i > > >>» , > ) >
j i j j , ) ϊ >
) i y y y i y > i . >
) > í >
obstruktivní plicní choroby COPD, například chronický zánět průdušek nebo rozedma, dále může jít o infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest, jako je rýma včetně alergické a sezónní rýmy. Mimoto je možno tyto prostředky použít i u dalších chorob, jako jsou předčasný porod, deprese, městnavé srdeční selhání, některé kožní choroby, například zánětlivé choroby, alergické choroby a proliferativní kožní choroby včetně lupenky a také stavy, při nichž je vhodné snížit kyselost žaludeční šťávy, jako jsou žaludeční a peptické vředy a také choroby, při nichž dochází k úbytku svalové hmoty.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k prevenci nebo léčení klinických stavů, při nichž je zapotřebí použít látku se selektivním agonistickým účinkem na p2-adrenoreceptorech. Zvláště se uvedené prostředky podávají při prevenci nebo léčení chorob, jako jsou asthma, chronické obstruktivní plicní choroby COPD, například chronický zánět průdušek nebo rozedma, dále může jít o infekce dýchacích cest a horních dýchacích cest, jako je rýma včetně alergické a sezónní rýmy. Mimoto je možno tyto prostředky použít i u dalších chorob, jako jsou předčasný porod, deprese, městnavé srdeční selhání, některé kožní choroby, například zánětlivé choroby, alergické choroby a proliferativní kožní choroby včetně lupenky a také stavy, při nichž je vhodné snížit kyselost žaludeční šťávy, jako jsou žaludeční a peptické vředy a také choroby, při nichž dochází k úbytku svalové hmoty.
> > >.»»>»>
? 1 < > i » y ) >
; > » ) : , i t -> ,
-*· ' ))ϊ)ϊϊ »>}}> >) 5 -)
Množství sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, jehož je zapotřebí k dosažení léčebného účinku, se bude měnit v závislosti na použité sloučenině, způsobu podání a také na léčené chorobě a celkovém zdravotním stavu nemocného. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat inhalací v dávce 0,0005 až 10 mg, s výhodou 0,005 až 0,5 mg. Dávka pro dospělého člověka se obecně pohybuje v rozmezí 0,0005 až 100 mg denně, s výhodou 0,01 až 1 mg denně.
I když je možné podávat sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologicky funkční deriváty jako chemické látky, je výhodnější je podávat ve formě farmaceutických prostředků.
Součást podstaty vynálezu tedy tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát této látky spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnými látkami a popřípadě s jednou nebo větším počtem dalších účinných látek.
Pod pojmem „účinná složka se rozumí sloučenina obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát této látky.
Farmaceutické prostředky mohou být určeny pro perorální podání, parenterální podání včetně podání podkožního, intradermálního, nitrosvalového nitrožilního a nitrokloubního, pro podání inhalací včetně podání ve 'formě > ) >
jemného prášku nebo aerosolu, který může být vytvořen různými typy aerosolových přístrojů pod tlakem, opatřených odmšrnými ventily, rozprašovači nebo insuflátory, prostředek může být určen také pro rektální podání a pro místní podání, včetně podání na pokožku, sliznici dutiny ústní, pod jazyk a do oka, nejvhodnější způsob podání bude záviset například na léčené poruše a na celkovém stavu nemocného. Farmaceutický prostředek může být dodáván tak, aby obsahoval v rozdělených formách jednotlivé dávky a může být připraven běžným způsobem. Všechny postupy zahrnují stupeň, v němž se účinná látka smísí s nosičem, který může být tvořen jednou nebo větším počtem složek. Obvykle se účinná složka mísí s kapalným nosičem nebo jemně práškovým pevným nosičem nebo oběma typy nosičů, načež se v případě potřeby výsledná směs zpracovává na požadovaný prostředek.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, vhodné pro perorální podání, mohou být dodávány rozděleně na jednotlivé dávky, uložené například v kapslích, oplatkách, sáčcích nebo tabletách s předem určeným množstvím účinné látky. Může jít také o prášky nebo granuláty, roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo o emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Účinná složka může mít také formu pasty nebo mazání.
Tabletu je možno vyrobit lisováním nebo odléváním, popřípadě při použité jedné nebo většího počtu přídatných složek. Lisované tablety se připravují tak, že se ve vhodném lisovacím stroji lisuje směs účinné složky ve volně sypné formě, například prášek nebo granulát, popřípadě ve směsi s pojivém, kluznou látkou, inertním ředidlem, smáčedlem nebo dispergačním činidlem. Odlévané tablety je možno připravit odléváním směsi práškové látky, zvlhčené ) 3
19 3 · ; : ; 3 , , ; 3 i ) t '> ' 1 3)33 ř . 3 i i ) 3 i 3 1 > ) 3 3 3
inertním kapalným ředidlem ve vhodném popřípadě možno opatřit povlakem nebo zařízení dělicími Tablety je rýhami a
mohou být zpracovány tak, aby zajistily prodloužené nebo řízené uvolňování obsažené účinné látky.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání zahrnují vodné a nevodné sterilní injekční roztoky, které mohou obsahovat antioxidační látky, pufry, bakteriostatické látky a rozpustné soli k dosažení isotonicity s krví příjemce. Může také jít o vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspenzní činidla a zahušfovadla. Tyto prostředky mohou být uloženy do obalu s obsahem jedné dávky nebo většího počtu dávek, může jít například o zatavené ampule nebo lékovky, mimoto je takový prostředek možno skladovat v lyofilizovaném stavu, takže je těsně před použitím nutno přidat pouze sterilní kapalný nosič, například fyziologický roztok chloridu sodného nebo vodu pro injekční podání. Také ze sterilních prášků, granulátů a tablet je možno připravit injekční roztoky nebo suspenze.
Prostředky s obsahem práškové látky, určené pro inhalaci do plic mohou být dodávány například ve formě kapslí, například želatinových kapslí, nebo ve formě blistrů, například ve formě hliníkové fólie pro použití v inhalačním nebo insuflačním zařízení. Tyto prostředky obvykle obsahují práškovou směs pro inhalaci, která kromě účinné látky obsahuje vhodný práškový nosič, například laktózu nebo škrob. Zvláště výhodná je laktóza. Každá kapsle obvykle obsahuje 20 μg až 10 mg sloučeniny obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s další účinnou látkou. Sloučenina podle vynálezu může být přítomna i bez pomocných látek. Balení může být vhodné po jednotlivých dávkách nebo '/ , 5 i ) i ί » >
po větším počtu dávek. V tomto případě obsahuje balení s větším počtem dávek přesně odměřené dávky, například v prostředku Diskus podle GB 2242134 nebo Diskhaler podle GB 2178965, GB 2129691 a GB 2169265, nebo dochází k odměření určené dávky v průběhu použití, například v prostředku Turbuhaler podle EP 69715. Příkladem zařízení s jednotlivou dávkou může být prostředek Rotahaler podle GB 2064336. V inhalačním přístroji Diskus je uložen proužek, který je tvořen podkladem s celou řadou vyhloubení v průběhu délky, tato vyhloubení jsou hermeticky uzavřena, uzávěr je však možno odstranit, čímž je definována celá řada jednotek, obsahujících určené množství sloučeniny obecného vzorce I, předem smísené s laktózou. Proužek je s výhodou dostatečně ohebný pro navinutí na válec. Základní proužek a krycí proužek budou obvykle mít koncové části, které nejsou spolu spojeny a mohou být zachyceny k odstranění krycí části. Jinak se krycí část, hermeticky uzavírající vyhloubení na základním proužku nachází po celé délce proužku. Krycí část může být s výhodou oddělena od základního proužku v podélném směru od konce základního proužku.
Prostředky pro aplikaci účinných látek ve formě spreje do plic pomocí inhalace mohou mít například formu vodných roztoků nebo suspenzí nebo aerosolů, aplikovaných z tlakového balení, například pomocí inhalátoru s odměrným ventilem při použití vhodného zkapalněného hnacího prostředku. Aerosolovým prostředkem, vhodným pro inhalaci může být suspenze nebo roztok, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě v kombinaci s další účinnou látkou a vhodný hnací prostředek, například fluorovaný nebo částečně fluorovaný nebo chlorovaný a fluorovaný uhlovodík nebo směsi těchto látek, vhodné jsou zejména částečně fluorované alkany, například dichlordifluormethan, i j trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, zvláště 1,1,2tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan nebo směsi těchto látek. Jako hnací prostředek je také možno použít oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosolový prostředek může popřípadě obsahovat další pomocné látky, běžně používané v oboru, například smáčedla, jako jsou kyselina olejová nebo lecithin nebo pomocná rozpouštědla, například ethanol. Prostředky budou uchovávány pod tlakem obvykle v nádobce, například z hliníku, která je uzavřena ventilem, například odměrným ventilem a náústkem s ovládacím prostředkem.
Prostředky pro podání inhalací mají obvykle řízený průměr částic. Optimální průměr částic pro inhalaci do průduškového systému je obvykle v rozmezí 1 až 10, s výhodou 2 až 5 gm. Částice s průměrem vyšším než 20 μηη jsou při inhalaci obvykle příliš veliké, takže se nedostanou do nejmenších průdušek. Aby bylo možno dosáhnout správného průměru částic, zpracovává se účinná látka obvyklým způsobem, například mikronizací. Požadovanou frakci je možno oddělit proséváním nebo klasifikací pomocí proudu vzduchu. S výhodou jde o krystalické částice. V případě použití pomocné látky, například laktózy, bude průměrná velikost částic daleko větší než průměr částic účinné látky. V případě laktózy jde obvykle o mletou laktózu, v níž nejvýš 85 % částic má střední průměr 60 až 90 μτη a alespoň 15 % částic má střední průměr menší než 15 μτη.
Spreje do nosu mohou být zpracovány ve vodném nebo nevodném nosném prostředí za použití různých pomocných látek, jako jsou zahušťovadla, pufry, obvykle soli kyselin a zásad k úpravě pH, látky, zajišťující požadovaný osmotický tlak a antioxidační látky.
Roztoky pro inhalaci rozprašováním obsahují vodné nosné prostředí s přísadou různých pufrů, látek pro úpravu osmotického tlaku nebo antimikrobiálních látek. Tyto prostředky mohou být sterilizovány filtrací nebo zahříváním v autoklávu nebo mohou být dodávány jako nesterilní výrobky.
Prostředky pro rektální podání jsou obyvkle čípky, připravené při použití běžných nosičů, například kakaového másla nebo polyethylenglykolu.
Prostředky pro místní podání do úst, například pro vstřebávání ústní slizničí nebo pod jazyk, mohou být tablety, obsahující účinnou látku v ochuceném základu, například spolu se sacharózou nebo akáciovou nebo tragakanthovou gumou, tyto prostředky mohou obsahovat účinou látku v základu, kterým může být želatina s glycerolem nebo sacharóza s akaciovou gumou.
Výhodné lékové formy obsahují v jednotlivé dávce množství látky, vyvolávající léčebný účinek, nebo jeho předem určený podíl, jak již bylo uvedeno svrchu.
Je zřejmé, že kromě svrchu uvedených složek mohou prostředky podle vynálezu obsahovat ještě jiné složky, které se běžně v oboru užívají v závislosti na použitém typu prostředku, například v případě perorálního podání mohou prostředky obsahovat látky pro úpravu chuti.
Sloučeniny podle vynálezu a farmaceutické prostředky, které je obsahují, je možno použít v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například ze skupiny protizánětlivých látek, anticholinergních látek, zvláště jde o antagonisty receptoru Μχ, M2, Mx/M2 nebo M3, mimoto je možno použít látky s agonistickým účinkem na p2-adrenoreceptory, protiinfekční látky, jako antibiotika a protivirové látky nebo antihistaminika. Součást podstaty vynálezu tvoří tedy podle dalšího provedení také kombinace, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát spolu s jedním nebo větším počtem dalších účinných látek, například ze skupiny protizánětlivých látek, jako jsou kortikosteroidy nebo NSAID, dále je možno použít anticholinergní látky, jiné látky s agonistickým účinkem na P2-adrenoreceptory, protiinfekční látky, jako antibiotika a protivirové látky nebo antihistaminika. Výhodné jsou kombinace, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát spolu s kortikosteroidem a/nebo anticholinergní látkou a/nebo inhibitorem PDE-4. Výhodné jsou zvláště kombinace, které obsahují 1 nebo 2 další účinné látky.
Je zřejmé, že v případě potřeby je možno použít další účinné látky ve formě solí, například solí s alkalickými kovy nebo s aminy nebo ve formě adičních solí s kyselinami, ve formě prekursorů, ve formě esterů, například nižších alkylesterů nebo ve formě solvátů, například hydrátů k optimalizaci účinnosti a/nebo stálosti a/nebo jiných fyzikálních vlastností, například rozpustnosti účinných látek. Je také zřejmé, že v případě potřeby je možno použít účinné látky v opticky čisté formě.
Vhodné protizánětlivé látky zahrnují kortikosteroidy a NSAID. Vhodnými kortikosteroidy pro použití v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu jsou kortikosteroidy, určené pro perorální podáni a inhalaci a jejich prekursory s protizánětlivým účinkem. Příkladem těchto látek mohou být methylprednisolon, prednisolon, dexamethason, fluticasonpropionát, 6a,9a-difluor-17a-[ (2- furanylkarbonyl) oxy] -11 β-hydroxy-16a-methy 1 - 3 -oxoandrosta -1,4-dien-17P-karbothiokyselina ve formě
S-trifluormethylesteru, 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-3 -oxo- 17a-propionyloxyandrosta-1,4 -άϊεη-17β-karbothiokyselina ve formě S- (2-oxotetrahydrofuran-2S-yl)esteru, estery beclomethasonu, například 17-propionát nebo 17,21-dipropionát, budesonid, flunisolid, estery mometasonu, například furoát, triamcinolonacetonid, rofleponid, ciclesonid, butixocortpropionát, RPR-106541 a ST-126. Výhodnými kortikosteroidy jsou zejména fluticasonpropionát, 6a,9a-difluor-17a-[ (2- f uranyl karbonyl) oxy] - 11β - hydroxy- 16a-methyl - 3 - oxoandros ta -1,4-dien-17β-karbothiokyselina ve formě
S-trifluormethylesteru, 6a,9a-difluor-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-17a-propionyloxyandrosta-l, 4-άίεη-17β-karbothiokyselina ve formě S-(2-oxotetrahydrofuran-2S-yl)esteru, zvláště výhodná je 6a,9a-difluor-17a- [ (2-furanylkarbonyl)oxy]-l^-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta -1,4-dien-17β-karbothiokyselina ve formě
S-trifluormethylesteru.
Vhodnými látkami typu NSAID jsou například sodná sůl cromoglycatu, sodná sůl nedocromilu, inhibitory fosfodiesterázy PDE (například theofylin, inhibitory PDE4 nebo směs inhibitorů PDE3/PDE4), látky, antagonizující leukotrien, inhibitory syntézy leukotrienu, inhibitory iNOS, inhibitory tryptázy a elastázy, látky antagonizující β-2 integrin a látky s agonistickým nebo antagonistickým účinkem na receptor adenosinu, například na receptor adenosinu 2a, látky, antagonizující cytokin, například chemokin nebo inhibitory syntézy cytokinu. Vhodnými dalšími látkami s agonistickým účinkem na p2-adrenoreceptor jsou například salmeterol, například ve formě xinafoátu, salbutamol ve volné formě nebo jako sulfát, formoterol, například jako fumarát, fenoterol nebo terbutalin a soli těchto látek.
Zvláště výhodným provedením je kombinace sloučenin obecného vzorce I s inhibitory fosfodiesterázy 4, PDE4 nebo s inhibitorem PDE3/PDE4. Specifickým inhibitorem PDE4 pro toto použití může být jakákoliv látka, která vyvolává inhibici PDE4 nebo působí jako inhibitor PDE4 bez inhibice dalších členů ze skupiny PDE. Obecně je výhodné použít inhibitor PDE4 s hodnotou IC50 přibližně 0,1 nebo vyšší, při srovnání hodnoty IC50 pro katalytickou formu PDE4, která váže rolipram s vysokou afinitou, vydělené hodnotou IC50 pro formu, která váže rolipram s nízkou afinitou. Pro účely vynálezu bude katalytické místo cAMP, které váže rolipram RS s nízkou afinitou označováno jako vazné místo pro nízkou afinitu, LPDE4 a druhá forma tohoto katalytického místa, která váže rolipram s vysokou afinitou bude označována jako vazné místo pro vysokou afinitu,
HPDE4. Tento termín HPDE4 by neměl být ztotožňován s označením hPDE4, který je užíván pro označení lidské PDE4 .
Dále bude uveden postup, jímž je možno zhodnotit vazbu 3H-rolipramu.
Zkoušky na vazbu fosfodiesterázy a rolipramu
Postup IA
Bylo stanoveno, že izolovaná PDE4 z lidských monocytů a hrPDE (lidská rekombinantní PDE4), existuje převážně ve formě s nízkou afinitou. To znamená, že účinnost sloučeniny podle vynálezu proti formě PDE4 s nízkou afinitou při použití standardních zkoušek na katalytickou účinnost PDE4 a 1 mmmM 3H-cAMP jako substrátu podle publikace Torphy a další, J. of Biol. Chem., sv. 267, č. 3, s. 1798-1804,
1992. Jako zdroj bílkovin byly použity supernatanty z krysího mozku po odstředění vysokou rychlostí. Oba enanciomery 3H-rolipramu byly připraveny se specifickou aktivitou 25,6 Ci/mmol. Standardní podmínky byly modifikovány tak, aby bylo totožné s podmínkami pro zkoušky na PDE: 50 mM tris HCl o pH 7,5, 5 mM MgCl2, 50 μΜ 5'-AMP a 1 nM 3H-rolipramu podle publikace Torphy a další, J. of Biol. Chem., sv. 267, č. 3, s. 1798-1804, 1992. Zkouška byla prováděna 1 hodinu při 30 °C. Pak byla reakce ukončena a vázaný ligand byl oddělen od volného ligandu při použití přístroje Brandel cell harvester. Kompetice pro vazné místo s vysokou afinitou byla stanovena za totožných podmínek s tím rozdílem, že zkoušky byly prováděny v nepřítomnosti 3H-cAMP.
Postup IB
Měření účinnosti fosfodiesterázy
Účinnost PDE byla stanovena zkouškou s použitím 3H-cAMP SPA nebo 3H-cGMP SPA jako enzymatické zkoušky podle pokynů dodavatele (Amersham Life Sciences). Rakce byla provedena na plotnách s 96 vyhloubeními při teplotě místnosti v 0,1 ml reakčního pufru, který v konečné koncentraci obsahoval 50 mM tris-HCl o pH 7,5, 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EGTA, 3H-cAMP nebo 3H-cGMP (přibližně 2000 dpm/pmol) enzym a různé koncentrace inhibitorů. Zkouška trvala 1 hodinu a byla ukončena přidáním 50 μΐ kuliček s křemičitanem yttria SPA v přítomnosti síranu zinečnatého. Plotny byly protřepány a po stání 20 minut při teplotě místnosti byla tvorba radioaktivně značeného produktu prokazována scintilační spektrometrií.
Zkouška na vazbu 3H-R-rolipramu
Tato zkouška byla provedena jako modifikace metody Schneidera a dalších, která je uvedena v publikaci Nicholson a další, Trends Pharmacol. Sci., sv. 12, s.
19-27, 1991 a McHale a další, Mol. Pharmacol., sv. 39, 109-113, 1991. R-rolipram se váže na katalytické místo PDE4, jak je popsáno v Torphy a další, Mol. Pharmacol., sv. 39, s. 376-384, 1991. V důsledku kompetice vazby 3H-R-rolipramu je možno dosáhnout nezávislého potvrzení účinnosti inhibitoru PDE4 při použití neznačených kompetitivních látek. Zkouška byla provedena 1 hodinu při 30 °C v 0,5 μΐ pufru, který v konečné koncentraci obsahoval 50 mM tris-HCl o pH 7,5, 5 mM MgCl2, 0,05 % sérového albuminu skotu, 2 nM 3H-R-rolipramu (5,7 x 104 dpm/pmol) a různé koncentrace radioaktivně neznačených inhibitorů. Reakce byla zastavena přidáním 2,5 ml reakčního pufru, zchlazeného ledem, bez 3H-R-rolipramu a rychlou filtrací ve vakuu při použití zařízení BrandelCell Harvester a filtru Whatman GF/B, který byl předem nasycen 0,3% polyethyleniminem. Filtry byly omyty dalšími 7,5 ml chladného pufru, usušeny a radioaktivita byla stanovena scintilační spektrometrií. Výhodnými inhibitory PDE4 pro použití podle vynálezu jsou ty látky, které přednostně vyvolávají inhibici katalytické účinnosti cAMP, přičemž enzym je ve formě, která váže rolipram s nízkou afinitou, takže dochází ke snížení vedlejších účinků, které jsou zjevně vázány na formu, která váže rolipram s vysokou afinitou. Dalším způsobem, kterým je tento předpoklad možno ověřit, je skutečnost, že výhodné sloučeniny budou mít IC50 přibližně 0,1 nebo vyšší při vydělení IC50 pro katalytickou formu PDE4, která váže rolipram s vysokou afinitou hodnotou IC50 pro formu, která váže rolipram s nízkou afinitou.
V případě, že inhibitor PDE4 má hodnotu IC50 přibližně 0,1 nebo vyšší, jde o poměr hodnoty IC50 pro kompetici vazby s 1 nM 3H-R-rolipramu pro formu PDE4, která váže rolipram s vysokou afinitou a hodnoty IC50 pro inhibici.. katalytické účinnosti PDE4, která váže rolipram s nízkou afinitou při použití 1 μΜ 3H-cAMP jako substrátu.
Jako použitelné inhibitory PDE4 je možno uvést následující látky:
(R) -( + ) -1-(4-brombenzyl)-4-[(3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon, (R) -( + )-1-(4-brombenzyl)-4-[(3-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon,
3-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl) -1- (4-N' - [N2-kyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon, kyselina cis-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1-karboxylová, cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] , (R) -( + )-ethyl-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-yliden] acetát a (S) -(-)-ethyl-[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetát.
Zvláště výhodné jsou ty inhibitory PDE4, které mají uvedený poměr hodnot IC50 vyšší než 0,5 nebo dokonce mají tento poměr vyšší než 1,0. Výhodnými látkami jsou zvláště kyselina cis-4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) cyklohexan-1 -karboxylová,
- karbomethoxy-4 - kyano-4 - (3 -cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-on a cis-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-dífluormethoxyfenyl)cyklohexan-l-ol] , tyto látky se váží přednostně na vazné místo pro nízkou afinitu a jejich porně]? IC50 je 0,1 nebo vyšší.
Další použitelné látky jsou například sloučeniny, uvedené v US 5552438 z 3. září 1996. Zvláště výhodnou sloučeninou, která je uvedena v tomto dokumentu, je kyselina cis-4-kyano-4-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl] cyklohexan-1-karboxylová, známá také jako cilomalast a její soli, estery, prekurzory a různé fyzikální formy.
Dalšími použitelnými látkami jsou AWD-12-281 od Asta Medica podle publikace Hofgen, N. a další, 15th EFMC Int Symp Med Chem, 6.-10. září, Edinburgh, 1998, Abst P.98, CAS referece č. 247584020-9, 9-benzyladeninový derivát, označený NCS-613 (INSERM), D-4418 od Chiroscience and Schering-Plough, ebnzodiazepinový inhibitor PDE4, označený jako CI-1018 (PD-168787) od Pfizer, benzodioxolový derivát, popsaný Kyowa Hakko v dokumentu WO 99/16766, K-34 od Kyowa Hakko, V-11294A od Napp podle Landells, L. J. a další, Eur Resp J, Annu Cong Eur Resp Soc, 19.-23. září, Ženeva 1998, 12, suppl. 28, abst P2393, roflumilast (CAS reference č. 162401-32-3) a ftalazinon (WO 99/47505, Byk-Gulden) , (-)-p- [(4aR*, 10bS*)-9-ethoxy-1,2,3,4,4a,lOb-hexahydro-8 -methoxy-2-methylbenzo [c] [1,6] naftyridin-6-yl] -N,N-diisopropylebnzamid, který je směsným inhibitorem PDE3/PDE4, tento inhibitor byl připraven a publikován Byk-Gulden, nyní Altana, arofyllin (Almirall-Prodesfarma), VM554/UM565 (Vemalis) nebo T-440 popsanýv Tanabe Seiyaku, Fuji, K. a další, J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1), 162 a také T2585.
Dalšími použitelnými inhibitory PDE4 a směsnými inhibitory PDE3/PDE4 jsou látky, uvedené v dokumentu WO 01/13953.
Vhodnými anticholinergními látkami jsou ty sloučeniny, které působí jako antagonisté na muskarinovém receptoru a zvláště ty látky, které antagonizují receptory Mi a M2.
Jako příklady těchto látek je možno uvést alkaloidy rostlin Beladona, například atropin, skopolamin, homatropin, hyoscyamin, tyto látky se obvykle podávají ve formě soli vzhledem k tomu, že jde o terciární aminy. Sloučeniny se běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, uvedenými v literatuře:
Atropin - CAS-51-55-8 nebo CAS-51-48-1 (bezvodá forma), atropinsulfát - CAS-5908-99-6, atropinoxid - CAS-4438-22-6 nebo jeho hydrochlorid CAS-4574-60-1 a methylatropinnitrát CAS-52-88-0.
Homatropin - CAS-87-00-3, jeho hydrobromid - CAS 51-56-9, jeho methylbromid - CAS-80-49-9.
Hyoscyamin (d,l) - CAS-101-31-5, jeho hydrobromid CAS-306-03-6 a jeho sulfát - CAS 6835-16-1.
Skopolamin - CAS-51-34-3, jeho hydrobromid - CAS-6533-68-2 a jeho methylbromid - CAS-155-41-9.
Výhodné anticholinergní látky zahrnují ipratropium, například ve formě bromidu, dodávaného pod názvem Atrovent, oxitropium, například ve formě bromidu a tiotropium, například ve formě bromidu, CAS-139404-48-1. Použitelný jetaké methanthelin, CAS-53-46-3, propanthelinbromid, CAS-50-34-9, anisotropinmethylbromid nebo Valpin 50, CAS-80-50-2, clinidiumbromid, Quarzan, CAS-3485-62-9, copyrrolát (Robinul), isopropamidjodid, CAS-71-81-8, mepenzolatbromid podle US 2918408, tridihexethylchlorid, Pathilon, CAS-4310-35-4 a hxocycliummethylsulfát, Tral, CAS-115-63-9. Použít lze také cyclopentoláthydrochlorid CAS-5870-29-1, tropicamid, CAS-1508-75-4 , trihexyfenidylhydrochlorid, CAS-144-11-6, pirenzepin,
CAS-2 9868 - 97-1, telenzepin, CAS-80880-90-9, AF-DX 116 nebo methoctramin a také látky, popsané v dokumentu WO 01/0418.
Vhodná antihistaminika, označovaná také jako látky, antagonizující receptor Hx zahrnují látky, o nichž je známo, že vyvolávají inhibici uvedených receptorů a jejich použití u člověka je bezpečné. Jde vždy o reversibilní, kompetitivní inhibitory interakce histaminu s receptory Hi. Většina těchto inhibitorů má strukturu, kterou je možno vyjádřit vzorcem
Tato obecná struktura reprezentuje 3 typy antihistaminových látek, které se běžně užívají. Jde • - ’ > > ), ί > J 7 > } ; > » # < > > ϊ » ϊ > ) > 3 5 > i > t ') > j ->
ethanolaminy, ethylendiaminy a alkylaminy. Mimoto zahrnuje první generace antihistaminových látek ty látky, které mohou být charakterizovány jako sloučeniny, odvozené od piperizinu a fenothiazinu. Druhá generace těchto antagonistických látek, které nemají sedativní účinek, mají podobný vztah mezi strukturou a účinností v tom smyslu, že si uchovávají ethylenovou skupinu v jádru (alkylaminy) nebo napodobují terciární aminoskupinu piperizinu nebo piperidinu. Jako příklady je možno uvést následující látky: Ethanolaminy: carbinoxaminmaleát, clemastinfumarát, difenylhydraminhydrochlorid a dimenhydrinát.
Ethylendiaminy: pyrilaminmaleát, tripelennaminhydrochlorid a tripelennamincitrát.
Alkylaminy: chlorfeniramin a jeho soli, například maleát a acrivastin.
Piperaziny: hydroxyzinhydrochlorid, hydroxyzinpamoát, cyclizinhydrochlorid, cyclizinlaktát, meclizinhydrochlorid a cetirizinhydrochlorid.
Piperidiny: astemizol, levocabastinhydrochlorid, loratadin nebo jeho deskarboethoxyanalog, terfenadin a fexofenadinhydrochlorid nebo jeho jiná farmaceuticky přijatelná sůl.
Azelastinhydrochlorid je ještě další látka, antagonizující receptor Ηχ, kterou je možno použít v kombinaci s inhibitorem PDE4.
Výhodnými příklady antihistaminových látek mohou být methapyrilen a loratadin.
Podle dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a inhibitoru PDE4.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a kortikosteroidu.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přij,atelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a anticholinergní látky.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu a antihistaminika.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, inhibitoru PDE4 a kortikosteroidu.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká kombinace sloučeniny obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, anticholinergní látky a inhibitoru PDE4.
Svrchu uvedená kombinace může být zpracována na farmaceutický prostředek, který obsahuje tuto kombinaci spolu s fyziologicky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tento farmaceutický prostředek tvoří další provedení vynálezu.
: 3 i >
Jednotlivé sloučeniny, které tvoří uvedené kombinace, je možno podávat současně nebo následně, v kombinovaném farmaceutickém prostředku nebo odděleně. Příslušné dávky známých účinných látek snadno určí každý odborník.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib nebo jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů, dále budou uvedeny postupy a) , b) , c) nebo d) , přičemž po ukončení těchto postupů je možno v jakémkoliv pořadí
i) případně odstranit jakoukoliv ochrannou skupinu, ii) případně rozdělit enanciomery z jejich směsi, iii) popřípadě převést získaný produkt na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
Podle způsobu a) je možno získat sloučeninu obecného vzorce I, Ia nebo Ib odstraněním ochranné skupiny z chráněného meziproduktu, například ze sloučeniny obecného vzorce II
nebo ze soli nebo solvátů této sloučeniny, kde R1, R2, R3, R4, R5, man mají význam, uvedený u vzorce I, Ia nebo Ib, R8, R9 a R±o se nezávisle volí z atomu vodíku nebo ochranné skupiny za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená ochrannou skupinu a R14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu.
Vhodnými ochrannými skupinami mohou být jakékoliv běžně užívané skupiny, tak jak jsou popsány například v souhrnné publikaci „Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, 3. vyd., John Wiley & Sons, 1999. Jako příklad vhodných ochranných skupin pro hydroxylové skupiny ve významu R8 a R9 lze uvést esterové skupiny, například zbytek acetátu, aralkylové skupiny, jako benzyl, difenylmethyl nebo trifenylmethyl a také tetrahydropyranyl. Příkladem vhodných ochranných skupin pro aminoskupinu ve významu R10 může být benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl,'acyl, jako trichloracetyl nebo trifluoracetyl.
Je zřejmé, že tyto ochranné skupiny je možno ve sloučeninách obecného vzorce II volit tak, aby bylo usnadněno selektivní odstranění jedné skupiny v přítomnosti druhé skupiny a tak bylo umožněno selektivní zavedení funkčních skupin na jediné aminoskupině nebo hydroxylové funkci. Například je možno skupinu -CH(OH) orthogonálně chránit ve formě -CHOŘ14 například při použití trialkylsilylové skupiny, jako triethylsilylové skupiny. Odborník snadno navrhne i j inou orthogonální ochranu v souladu se svrchu uvedenou souhrnnou publikací, týkající se ochranných skupin.
Odstranění ochranných skupin za vzniku sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib je možno uskutečnit obvyklými postupy. Například v případě, že R8, R9 a/nebo R10 znamená aralkylovou skupinu, je tuto skupinu možno odstranit hydrogenolýzou v přítomnosti kovového katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí.
V případě, že R8 a/nebo R5 znamená tetrahydropyranylovou skupinu, je tuto skupinu možno odštěpit hydrolýzou v kyselém prostředí. Acylové skupiny ve významu R10 je možno odstranit hydrolýzou, například působením baze, jako hydroxidu sodného, nebo jinou skupinu, například trichlorethoxykarbonyl je možno odstranit redukcí, například působením zinku a kyseliny octové. Další postupy, vedoucí k odštěpení vedoucích skupin je možno nalézt ve svrchu uvedené souhrnné publikaci. Ve specifickém provedení mohou R8 a R9 tvoři ochrannou skupinu společně, tak jak je tomu například ve sloučenině obecného vzorce III
nebo v její soli nebo solvátu, kde R1, R2, R3, R4, R5, R14, m a n mají význam, uvedený ve vzorci I, Ia nebo Ib, R a R se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo aryl. Ve výhodném provedení znamenají oba symboly R11 a R12 methylové skupiny.
Sloučeninu obecného vzorce III je možno převést na sloučeninu vzorce I, Ia nebo Ib hydrolýzou působením zředěné vodné kyseliny, například kyseliny octové nebo chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle nebo transketalizací v alkoholu, například ethanolu v přítomnosti katalyzátoru například kyseliny, jako kyseliny toluensulfonové nebo soli, jako pyridiniumtosylátu při teplotě místnosti nebo při vyšší teplotě.
> y
Je zřejmé, že ochranné skupiny R8, R9, R10 a R14 včetně cyklizované ochranné skupiny, vytvořené z R8 a R9 tak, jak je znázorněno ve vzorci III, je možno odstranit v jediném stupni nebo postupně. Přesné pořadí odstranění těchto skupin bude zčásti záviset na jejich povaze a snadno, je' určí každý odborník. V případě, že R8 a R9 společně tvoří skupinu, uvedenou ve vzorci III, je možno takovou skupinu odstranit společně s jakoukoliv ochrannou skupinou na skupině CH(OH), a pak je možno odstranit ochrannou skupinu ve významu R10.
Sloučeniny obecného vzorce II a III, v nichž R10 znamená atom vodíku, je možno připravit z odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV
nebo z její soli nebo solvátu, kde R1, R2, R3, R4, Rs, R8, R9, man mají význam, uvedený ve vzorcích II nebo III.
Přeměnu sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce II nebo III je možno uskutečnit působením baze, například nevodné baze, jako je trimethylsilanoát draselný nebo působením vodné baze, například vodného hydroxidu sodného ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit z odpovídajících sloučenin vzorce V
nebo jejich solí nebo sol vátu, kde R4, R5, R8, mají význam, uvedený ve sloučenině vzorce IV, reakcí se sloučeninou obecného vzorce VI
R-
kde R1, R2 a R3 mají význam, uvedený ve vzorci IV a L znamená odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu, typicky atom bromu nebo jodu nebo zbytek sulfonátu, například halogenalkylsulfonátu jako trifluormethansulfonátu s následnou redukcí.
Vazbu sloučeniny obecného vzorce V a sloučeniny obecného vzorce VI je možno snadno uskutečnit v přítomnosti katalytického systému, jako bis(trifenylfosfin)paladiumdichloridu s organickou baží, jako je trialkylamin, například triethylamin ve vhodném rozopouštědle,například acetonitrilu nebo dimethylformamidu. Výsledný alkin je pak možno redukovat s izolací nebo bez izolace za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Redukci je možno uskutečnit jakýmkoliv vhodným způsobem, například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí nebo oxidu platiny.
Ve sloučeninách obecného vzorce VI mohou symboly R1,
R2 a R3 také představovat skupiny, které lze převést na skupiny R1, R2 a R3, například atomy halogenu. To je zvláště vhodné v případě, že jedna z těchto skupin má být podrobena další transformaci. Například v případě, že R1 obsahuje alkenylenovou skupinu, je výhodné tuto skupinu zavést po redukci alkinu, vytvořeného reakcí mezi sloučeninami obecného vzorce V a VI.
Sloučeniny obecného vzorce VI se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
RsOCH2
(VII) nebo její soli nebo jejího solvátu, kde R8 a R9 mají význam, uvedený v obecném vzorci V, se sloučeninou obecného vzorce VIII
L1CR4R\CH2)m—O —C = CH (Vlil) kde R4, R5, man mají význam, uvedený ve vzorci V a L1 znamená odštěpitelnou skupinu například atom halogenu, typicky atom bromu nebo jodu nebo zbytek sulfonátu, například halogenalkylsulfonátu jako trifluormethansulfonátu.
Reakci sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII je možno uskutečnit v přítomnosti baze, například hydridu kovu, jako hydridu sodíku, nebo anorganické baze, jako uhličitanu česného v aprotickém rozpouštědle, například dimethylformamidu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je mošno připravit z odpovídajícího dihalogenalkanu a hydroxyalkinu obvyklým způsobem, typicky v přítomnosti anorganické baze, například vodného hydroxidu sodného za vhodných podmínek pro přenos fáze v přítomnosti soli, například tetraalkylamoniumbromidu.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině obecného vzorce IX
kde R8 a R9 mají význam, uvedený ve vzorci VII a R13 Cl-C6alkyl, například terc.butyl nebo aryl, například fenyl. Uzávěr kruhu je možno uskutečnit působením baze, například hydridu kovu jako hydridu sodíku v přítomnosti aprotického rozpouštědla, například dimethylformamidu .
Sloučeniny obecného vzorce IX je možno připravit z odpovídajícího ketonu obecného vzorce X znamená
kde R8 a R9 a R13 mají význam, uvedený u vzorce IX, redukcí jakýmkoliv vhodným způsobem, například působením boranu v přítomnosti chirálního katalyzátoru, jako
CBS-oxazaborolidinu ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit z odpovídajícího halogenidu obecného vzorce XI
R8OCH2k r9ci 0 (XI)
II II
kde R8 a R9 maj í význam atom halogenu, vhodným , uvedený významem u vzorce X a Y j e atom bromu. znamená
Přeměnu sloučeniny vzorce XI na sloučeninu vzorce X je možno uskutečnit reakcí s chráněným aminem vzorce HN(COOR13)2/ kde R13 má význam, uvedený u vzorce X v přítomnosti anorganické baze, jako uhličitanu česného s následným selektivním odstraněním jedné ze skupin COOR13, například působením kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno připravit s odpovídajících sloučenin s volnou hydroxymethýlovou a hydroxylovou skupinou, tyto látky je pak možno připravit z 2-bromo-l- (4-hydroxy) -3-hydroxymethylfenethyl) ethanonu, příprava těchto látek je popsána v dokumentu GB 2140800, působí se 2-methoxypropanem v acetonu v přítomnosti kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové v atmosféře dusíku nebo jiným standardním způsobem. Tímto postupem se vytvoří chráněná skupina R8OCH2- a R90-, kde R8 a R9 mají význam, uvedený u vzorce XI. Postup je také uveden v dokumentu DE 3513885 (Glaxo).
Sloučeniny obecného vzorce II nebo III, kde R10 znamená ochrannou skupinu, je možno připravit také dále uvedeným postupem b) nebo způsobem, který je analogický způsobu c).
Podle dalšího způsobu b) je možno sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib připravit alkylací aminu obecného vzorce XII
(XI!)
1. ;
kde R8, R9, R10 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu. Vhodné ochranné skupiny jsou uvedeny u sloučenin obecného vzorce II. Sloučenina se alkyluje působením sloučeniny obecného vzorce XIII
kde R1, R2, R3, R4, R5, man mají význam, uvedený ve vzorci I, Ia nebo Ib a L2 znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, typicky atom bromu, s následným odštěpením jakýchkoliv ochranných skupin obvyklým způsobem tak, jak je svrchu popsáno pro odstranění ochranných skupin ze sloučenin vzorce II.
Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce XII a XIII se popřípadě provádí v přítomnosti organické baze, například trialkylaminu jako diisopropylethylaminu ve vhodném rozpouštědle, například dimethylformamidu .
Sloučeniny obecného vzorce XII jsou látky, známé například z dokumentu EP 947498 nebo je možno snadno připravit na základě literárních údajů.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravit tak, že se sloučeniny obecného vzorce VI ve svrchu uvedeném významu nebo její prekursor, v němž jeden nebo větší počet substituentů R1, R2 nebo R3 znamená skupinu, kterou je možno převést na požadovanou skupinu R1, R2 nebo R3, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VIII, v nichž R4, R5, man mají význam, uvedený u vzorce XIII a L1 znamená odštěpítelnou skupinu ve svrchu uvedeném významu.
Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce VIII a VI je možno uskutečnit analogickým způsobem jako svrchu uvedenou reakci mezi sloučeninami obecného vzorce V a VI s následnou redukcí výsledného alkinu obecného vzorce XIV
L2CR4R5(CH2)mO(CH2)n-2
tak jak je popsáno svrchu. V případě potřeby je možno uskutečnit transformaci substituentů R1, R2 a/nebo R3 na požadované skupiny běžnými postupy.
Alkin vzorce XIV je také možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XV
L2CR4R5(CH,)m L3 (XV) se sloučeninou obecného vzorce XVI
HO(CH2)n-2
-Ť-Z (XVI)
R' běžnými postupy, například způsobem, popsaným pro přípravu sloučeniny vzorce VIII.
Sloučeniny vzorce XVI je možno připravit tak, že se nechá reagovat hydroxyalkin vzorce se sloučeninou vzorce VI při použití analogických postupů jako při reakci mezi sloučeninami vzorce V a VI.
Podle dalšího způsobu c) je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII
R on-H
RO
(XVII) kde R8, R9 a R14 má svrchu uvedený význam a L4 znamená odštěpítelnou skupinu, s aminem obecného vzorce XVIII
RiaHNCR4R5(CH2)m—O — (CH2)n—< Z
(XVIII)
R' s následným odstraněním jákékoliv ochranné skupiny běžnými postupy, tak jak je popsáno svrchu pro odstranění ochranných skupin ze sloučenin obecného vzorce II. Reakci je možno uskutečnit běžným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce XVII je mošno připravit některým ze známých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravit reakcí sloučenin obecného vzorce XIII s aminem obecného vzorce R10NH2.
Podle dalšího postupu d) je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, Ia nebo Ib odstraněním pomocné chirální skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Ha
(lla) kde R1 až R5, Rs, R9, man mají svrchu uvedený význam a R15 znamená pomocnou chirální skupinu.
Pomocná chirální skupina je skupina, která se do molekuly zavádí k ovlivnění stereochemie vytvořeného produktu a později je zcela nebo zčásti odstraněna. Pomocná chirální skupina může současně splňovat i funkci ochranné skupiny.
v
Řada pomocných chirálních skupin se běžně dodává, takže odborník může takovou skupinu zvolit v závislosti na požadovaných vlasnostech, to znamená na absolutní stereochemii a kompatibilitě s prováděným postupem. Chirální pomocné látky, vhodné pro použití při provádění popsaného postupu zahrnují například S-isomer a/nebo R-isomer fenylglycinolu a jeho substituované deriváty.
Chirální pomocnou skupinou je s výhodou skupina obecného vzorce
OH nebo její jednotlivý enanciomer, v němž R16 znamená
Cl-C6alkyl nebo případně substituovaný fenyl nebo benzyl, kde se případný substituent nezávisle volí z jednoho nebo většího počtu substituentů ze skupiny Cl-C6alkyl, atom halogenu, hydroxyskupina, Cl-CSalkoxyskupina nebo nitroskupina, jde tedy například o p-hydroxyfenyl.
Další výhodnou chirální skupinou je skupina
OH kde R1S má svrchu uvedený význam. Může také jít o skupinu obecného vzorce
OH kde R16 má svrchu uvedený význam.
S výhodou znamená R1S fenyl, popřípadě substituovaný svrchu uvedený způsobem, nej výhodně j ším významem pro R15 je nesubstituovaný fenyl.
Chirální pomocnou skupinu je možno typicky odstranit hydrogenolýzou, například při použití katalyzátoru typu palladia na aktivním uhlí nebo s výhodou hydroxidu paladnatého (Pearlmanův katalyzátor) . Výhodou použití Pearlmanova katalyzátoru je účinné odstranění pomocné chirální skupiny. Tento způsob odstranění je zvláště vhodný v případě, že R1 znamená fenyl nebo substituovaný fenyl. Je také možno postupovat tak, že se derivatizuje atom dusíku, na nějž je vázána pomocná chirální skupina, za oxidačních podmínek za vzniku N-oxidu před odstraněním pomocí zahřátí za vzniku sekundárního aminu.
Sloučeninu obecného vzorce Ha je možno připravit redukcí odpovídajícího alkinu obecného vzorce XIX
,3 (XIX)
Ve sloučeninách obecného vzorce Ha a XIX tvoří ochranné skupiny ve významu R8 a R9 s výhodou spolu skupinu -CR11R12 jako ve sloučeninách vzorce III.
Redukci alkinu obecného vzorce XIX je možno uskutečnit známými postupy, například katalytickou hydrogenací při použití paladia na aktivním uhlí a zvláště výhodně hydroxidu paladnatého. Chirální pomocnou skupinu je také mošno odstranit za redukčních podmínek. S výhodou je tedy možno redukovat alkin a odstranit chirální pomocnou skupinu současně v jediném stupni.
Alkin obecného vzorce XIX je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XX r3och2
OH (XX) se sloučeninou vzorce VI za podmínek, které byly popsány svrchu pro reakci mezi sloučeninami vzorce V a VI.
Sloučeninu vzorce XX je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Xlla
R°no.w
(Xlla)
CH-CH2NHR15
OH s aldehydem obecného vzorce XXI
(XXi) při použití známých postupů pro uskutečnění reduktivní aminace, například působením triacetoxyhydroborátu sodného v rozpouštědle, například chloroformu.
Aldehyd vzorce XXI je možno připravit z odpovídajícího halogenidu vzorce VIII při použití běžných postupů, například působením hydrogenuhličitanu sodného v rozpouštědle, jako DMSO při vyšší teplotě, s výhodou v rozmezí 130 až 160 °C.
Sloučeniny vzorce Xlla je možno připravit ze sloučenin vzorce XXII
R°nr.n
NHR15 (XXII) kde R8, R9 a R15 mají svrchu uvedený význam, působením redukčního činidla, například zdroje hydridu jako hydroborátu sodného. Tento postup se obvykle provádí v přítomnosti inertní soli kovu, jako chloridu vápenatého, například při nižší teplotě než je teplota místnosti, jako 0 °C. Tímto způsobem je možno dosáhnout požadované stereochemie s dobrým přebytkem požadovaného enanciomeru v časném stupni syntézy při použití levných a poměrně neškodných reakčních činidel. Přebytek požadovaného enanciomeru je možno ještě dále zvýšit překrystalováním získaného produktu.
Sloučeninu vzorce XXII je možno připravit ze sloučeniny vzorce XI reakcí s příslušným chirálním aminem, jako (S)-fenylglycinolem v přítomnosti nenukleofilní baze v interním rozpouštědle při neextrémní teplotě.
Podrobný popis postupu, analogického postupu d) je možno nalézt v dokumentu WO 01/95278.
Při provádění způsobu d) je výhodné, aby symboly R8 a R9 společně tvořily ochrannou skupinu, znázorněnou v obecném vzorci III.
Je zřejmé, že v kterémkoliv postupu a) až d) je možno měnit přesné pořadí jednotlivých stupňů syntézy, při nichž jsou do molekuly zaváděny různé skupiny. Každý odborník může upravit jednotlivé stupně tak, aby zavedení jednotlivých skupin nebylo ovlivněno následujícími přeměnami a dalšími reakcemi.
Enanciomerní sloučeniny podle vynálezu je možno připravit i) rozdělením složek odpovídající racemické směsi, například s použitím chirálního chromátografického sloupce, enzymatickým rozdělením nebo přípravou a oddělením vhodných diastereoisomerů nebo ii) přímou syntézou z příslušného chirálního meziproduktu svrchu popsaným způsobem.
Případnou přeměnu sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib na odpovídající sůl, je možno snadno uskutečnit reakcí s příslušnou kyselinou nebo baží. Případnou přeměnu na odpovídající solvát nebo fyziologicky funkční derivát může snadno uskutečnit každý odborník.
Podle dalšího provedení se vynález týká nových meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, Ia nebo Ib, jde například o sloučeniny vzorce II a III ve svrchu uvedeném významu, a také o jejich optické isomery, soli nebo chráněné deriváty, zvláště se vynález týká sloučenin ze skupiny:
3- {4 - [ (6 - { [ (2R) -2- (2,2 -dimethyl-4H-1, 3 -benzodioxin-6-yl) -2
-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy]butyljbenzensulfonamid,
4- {4-[(6-{[(2R)-2 - (2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyljbenzensulfonamid,
-{4 -[(6 - { [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl] aminojhexyl) oxy] butyl}benzensulfonamid,
3- {4 - [(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} -N-methylbenzensulfonamid, (IR) -1-(2,2 -dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2-[(6-{4-[3- (morfolin-4-ylsulfonyl) fenyl] butoxyjhexyl) amino] ethanol,
3-{4- [ (6-{ [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl }-N,N-dimethylbenzensulfonamid,
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl] aminojhexyl) oxy] butyl} -N- isopropylbenzensulfonamid,
N-(terč.butyl)-3-{4 - [ (6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,353
-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid, a (IR) -1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(piperidin-l-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]ethanol, (IR)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-[(6-{4-[3-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]ethanol,
3-{4- [ (6-{ [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-N-(1-methyl-1-fenylethyl)benzensulfonamid,
N- [4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid, {3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl}benzensulfonamid,
5-{4-[(6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-2 -methoxybenzensulfonamid,
-{5 - [ (5 - { [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl]amino}pentyl)oxy]pentyl}benzensulfonamid,
3-{3- [ (7-{ [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzensulfonamid,
- [6 - (4 -{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2 -hydroxyethyl]amino}butoxy)hexyl]benzensulfonamid,
3-{3- [ (6 - {[(2R)-2-(2 ,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]propyl}benzensulfonamid,
3-{4-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}pentyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
N- [3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
N-benzyl-3 -{4 -[ (6-{ [ (2R) -2-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
-{4-[(6- {[2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
3-{4-[(6-{[(2S)-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2- hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
N- (4-{ [ (3-{4-[(6-{ [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)sulfonyl]amino}fenyl)acetamid,
N-cyklobutyl-3 -{4-[(6- { [(2R)-2-(2 ,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
N-cyklohexyl-3 -{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid,
3-{4-[(6 - {[(2R)-2 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2 -hydroxyethyl] aminojhexyl) oxy] butyl} -N- (4 - fluor fenyl) benzensulfonamid,
3-{4-[(6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl]aminojhexyl)oxy]butyl}-N-(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid, (E)-2-(3-{4-[(6-{ [ (2R) -2 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] aminojhexyl)oxy]butyl}fenyl) -N-methylensulfonamid, (E) - 2- (3-{4 - [ (6 - { [ (2R) -2 - (2,2 -dimethyl -4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} fenyl) ethensulfonamid,
5-{4- [ (6-{ [ (2R) - 2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl]aminojhexyl)oxy]butyl} [1,1' -bifenyl]-3 -sulfonamid,
3-{4- [ (6-{ [ (2R) -2 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl} - 5-pentylbenzensulfonamid, dále jde o sloučeniny vzorce IV ve svrchu uvedeném významu nebo jejich optické isomery, soli nebo chráněné deriváty, zvláště o sloučeniny ze skupiny:
- [4-({6 - [ (5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] benzensulfonamid,
N-[4-(aminosulfonyl)fenyl] -3 - [4 - ({ 6 - [(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3 56
-yl] hexyl }oxy) butyl] benzensulf onamid,
- [4 - ({6- [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl }oxy) butyl] -N- (4-fluorfenyl)benzensulfonamid,
- [4 - ({6- [ (5R) - 5- (2,2 - dimethyl-4H-1,3 - benzodioxin-6 - yl) - 2 -oxo-1,3 - oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy) butyl] -N- (2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid,
N-cyklohexyl-3 - [4- ({6- [ (5R) -5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl]benzensulfonamid,
- [4 - ({ 6- [ (5R) - 5- (2,2 - dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6 - yl) - 2 -oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] hexyl }oxy) butyl] benzensulf onamid,
2- [4- ((6 - [ (5R) -5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2-oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] hexyl }oxy) butyl] benzensulf onamid, (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 3- (6 - {4- [3- (piperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] buzoxy}hexyl) -1,3-oxazolidin-2-on,
- [4 - ({6 - [ (5R) - 5- (2 ,2 - dimethyl-4H-1,3 - benzodioxin - 6 - yl) -2 -oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] -N- (1-methyl-l-fenylethyl)benzensulfonamid,
- [4 - ({6- [ (5R) - 5 - (2,2 - dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 - yl) -2 -oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] -N-methylbenzensulfonamid, (5R) - 5 - (2,2 - dimethyl -4H-1,3 - benzodioxin-6-yl) - 3- (6-{4 - [357
- (morfolin-4-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) -1,3-oxazolidin -2-on,
- [4 - ({ 6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] -N,N-dimethylbenzensulfonamid,
- [4 - ({6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl] hexyl }oxy) butyl] -N-isopropylbenzensulfonamid,
N-(terč.butyl)-3 - [4 - ({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl} oxy) butyl] benzensulf onamid, (5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{4-[3 - (piperidin-l-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) -1,3-oxazolidin-2-on,
3- [4- ({ 6- [ (5R) -5 - (2 ,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] fenylmethansulfonamid,
- [5-({5-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3 - oxazolidin-3 -yl] pentyl }oxy) pentyl] benzensulf onamid,
- [4 - ({ 6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] -2-methoxybenzensulfonamid,
- [3 - ({ 7-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2
-οχο-1,3-oxazolidin-3-yl] heptyl }oxy) propyl] benzensulfonamid,
3- (6-{4-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3 - oxazolidin-3 -yl] butoxy}hexyl) benzensulfonamid,
4- {3-[4-({6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] f enyl} butan-1-sulfonamid,
3-[5-({6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] hexyl }oxy) pentyl] benzensulf onamid,
3-[6-({6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -oxo-1,3 - oxazolidin-3 -yl] hexyl }oxy) hexyl] benzensulf onamid,
3-[3-({6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-S-yl)-2-oxo-1,3 - oxazolidin-3 -yl] hexyl }oxy) propyl] benzensulf onamid,
- [4- ({5-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]pentyl}oxy)butyl] benzensulfonamid,
N-[3 -(aminosulfonyl)fenyl]-3 -[4-({6-[(5R)-5 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl] hexyl }oxy) butyl] benzensulf onamid,
N-benzyl-3-[4- ({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid,
3-[4-({6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-N-[(ethylamino)karbonyl]benzensulfonamid, » ) ) > » ί i ) > ) > ί » 1 > >
- [4 - ({6 - [5 - (2,2-dimethyl-4Η-1, 3-benzodioxin-6-yl) -2-οχο-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl }oxy) butyl] benzensulf onamid,
N-{4-[({3-[4-({6-[(5R)-5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}sulfonyl)amino]fenyl}acetamid,
N-cyklobutyl-3 - [4- ((6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid,
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl] -N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]benzensulfonamid, (E)-2-{3-[4-({6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}-N-methylethensulfonamid, (E)-2-{3-[4-({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}ethensulfonamid,
3-[((terč.butoxykarbonyl) { [2 -(trimethylsilyl)ethoxy]methyljamino)sulfonyl]-5- [4- ({6- [(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-1,1'-bifenyl, terč.butyl-{3 - [4 - ({6 - [ (5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-5-pentylfenyl}sulfonyl{[2- (trimethylsilyl)ethoxy] methyl}karbamát,
Jí)';
1-{4-[4-((6-[(5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1, 3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}methansulfonamid, a l-{2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodíoxín-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}methansulfonamid.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
V průběhu příkladové části přihlášky budou použity následující zkratky:
LC kapalinová chromatografie
LCMS kapalinová chromatografie s hmotovou spektrometrií
RT doba retence
THF tetrahydrofuran
DMF N,N-dimethylformamid
bp teplota varu
ca přibližně
h hodina
min minuta
XRPD prášková difrakce v rtg-záření
Všechny teploty jsou uvedeny ve °C. Jako silikagel je použit silikagel 60 Merck č. 7734. Pro rychlou chromatografii byl použit silikagel 60 Merck č. 9385. Pod názvem Biotage se rozumí předem balené sloupce silikagelu, ) ) , * ) 1 ) ϊ
Ϊ J i i i ) které obsahují KP-Sil na chromatografickém modulu 12i. Bond Elut jsou předem naplněné sloupce, použité pro paralelní čištění, obvykle za sníženého tlaku. Tyto sloupce se běžně dodávají (Varian).
Kapalinová chromatografie byla prováděna na sloupci Luna C18(2) s rozměrem 5 cm x 2,0 mm vnitřního průměru, eluce byla prováděna při použití 0,05 % objemových kyseliny trifluoroctové ve vodě jako rozpouštědlo A a 0,05 % objemových kyseliny trifluoroctové v acetonitrilu jako rozpouštědlo B při použití gradientu 0 % B v rozmezí 0,00 až 8,00 min, 95 % B v rozmezí 8,00 až 8,01 min, 0 % B v rozmezí 8,01 min až 10,00 min při rychlosti průtoku 1,0 ml/min při teplotě sloupce 40 °C.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, byly hodnoty NMR získávány při 400 MHz.
LCMS byla prováděna na sloupci Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm vnitřního průměru), k eluci byl použit 0,1% HC02H a 0,01 M octan amonný ve vodě jako rozpouštědlo A a 0,05% HCO2H a 5% voda v acetonitrilu jako rozpouštědlo B při použití následujícího gradientu: 0 až 0,7 min 0 % B, 0,7 až 4,2 min 100 % B, 4,2 až 5,3 min 0 % B, 5,3 až 5,5 min 0 % B pří rychlosti průtoku 3 ml/min. Hmotové spektrum bylo zaznamenáváno na spektrometru Fisons VG Platform při použití pozitivního a negativního elektrospreje (ES+ve a ES-ve).
Analýza XRPD, znázorněná na výkresech byla prováděna na práškovém difraktometru Philips X'pert Pro, model PW3040/60, sériové číslo DY1379. Metoda má rozsah 2 až > ) >
> >
> ) > > i
J J i ) ) ) °Theta, jednotlivé stupně jsou od sebe vzdáleny 0,02 °Theta a každý stupeň trvá 2 sekundy.
Příklad 1
3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxyjbutyl) benzensulfonamidacetát
i) di(terč.butyl)-2 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodikarbonát
70,4 g uhličitanu česného se přidá k míchané suspenzi 61,8 g 2-bromo-l-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6yl)ethanonu (Glaxo, DE 3513885, 1985) a 47,15 g diterc.butyliminodikarboxylátu v 600 ml acetonitrilu v atmosféře dusíku. Směs se energicky míchá 24 hodin při teplotě 21 °C, pak se zředí přibližně 800 ml vody a produkt se extrahuje jedním litrem a pak 200 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na přibližně 400 ml. Bílé krystalky se odfiltrují, promyjí se diethyletherem a usuší, čímž se získá 24,4 g výsledného produktu. Ó (CDC13) 7,78 (1H, dd, J8, 2 Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s),
1,56 (6H, s) a 1,48 (18H, s). Po dalším odpaření matečného louhu se získá ještě 13,8 g produktu. Třetí podíl 7,1 g produktu se získá chromatografií matečného louhu na silikagelu, odpařením příslušných frakcí a jejich rozetřením s diethyletherem.
ii) terč.butyl-2-(2,2-dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -oxoethylkarbamát ml kyseliny trifluoroctové se přidá k 352,55 g di (terč .butyl) -2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxoethylimidodikarbonátu ve 3,6 litrech dichlormethanu za stálého míchání při teplotě 21 °C a reakční směs se míchá 1,5 hodiny. Pak se přidá 1,75 litru vodného roztoku NaOH a po 10 minutách se fáze oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na olej , který se uloží na noc ve vysokém vakuu a pak se rozetře se směsí hexanu a etheru 3:1, čímž se získá 226,61 g surového produktu. Tento produkt se čistí překrystalováním z diethyletheru, čímž se získá 122,78 g výsledného produktu. 61,5 g dalšího produktu se získá z matečného louhu odpařením a chromatografií na Biotage při použití 15% ethylacetátu v hexanu. RT při LCMS = 3,3 7 min.
iii) terč . butyl - (2R) -2 - (2,2 - dimethyl) -4H-1,3 -benzodioxin-6 -yl)-2-hydroxyethylkarbamát
8 ml 2M roztoku boranu-dimethylsulfidu v PHF se pomalu přidá k 1M roztoku (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-ΙΗ,3H-pyrrolo[1,2-c] [1,3,2] oxazaborolu v 56 ml toluenu při teplot 0 °C pod dusíkem. Pak se pomalu přidá roztok 108,2 g terč.butyl-2-(2,2-dimethyl)-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylkarbamátu v 1,3 litrech THF, přičemž teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Pak se v průběhu 50 minut přidá ještě 252 ml 2M roztoku boranu -dimethylsulfidu v THF. Po 1 hodině se za chlazení přidá 170 ml 2M HCl a směs se dělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Roztok se odpaří a produkt se čistí rychlou chromatografií na 800 g silikagelu, sloupec se postupně vymývá směsí hexanu a ethylacetátu 4:1 a pak 3:1, čímž se získá 93,3 g produktu.
RT při LCMS = 3,31 min.
iv) (5R) -5- (2,2-dimethyl-4H-l, 3 -benzodioxin-6-yl) -1,3-oxazolidin-2-on
Roztok 86,37 g terč.butyl-(2R)-2-(2,2-dimethyl)-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethylkarbamátu se po kapkách přidá k míchanému roztoku 11,9 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji ve 160 ml DMF za chlazení tak, aby v atmosféře dusíku vnitřní teplota směsi byla nižší než 0 °C. Pak se směs míchá 2 hodiny při teplotě 21 °C. Směs se znovu zchladí na 0 °C a přidá se 134 ml 2M HC1. Směs se zředí vodou a produkt se 2krát extrahuje ethylacetátem. Roztok se promyje 2krát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 63,55 g produktu. RT při LCMS = 2,66 min.
v) 6-bromhexyl-but-3-inylether
42,4 ml 3-butin-l-olu se energicky míchá s 260 ml 1,6-dibromhexanu a 2,4 g tetrabutylamoniumbisulfátu ve 200 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 50 % tři dny pod dusíkem. Pak se přidá přibližně 700 ml vody a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 2krát 100 ml dichlormethanu, organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se v petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C nanese na sloupec s náplní 1,5 kg silikagelu a sloupec se vymývá petroletherem s teplotou varu 40 až 60 °C a pak 10% diethyletherem v tomtéž petroletheru, čímž se získá 103,3 g produktu, δ (CDCl3) 3,56 (2H, t, J 7Hz), 3,47
2H, t, J 7Hz), 3,42 (2H, t, J 7Hz), 2,45 (2H, m), 1,99 (1H, t, J 2Hz) , 1,87 (2H, m) , 1,60 (2H, m) , a 1,50 až 1,33 (4H,
m) .
vi) (5R) -3- [6- (but-3-inyloxy) hexyl] -5- (2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on
Roztok 10 g (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-onu ve 100 ml DMF se po kapkách přidá k 2,33 g míchané suspenze 60% disperze hydridu sodíku v oleji v 50 ml DMF za míchání pod dusíkem, přičemž vnitřní teplota směsi se udržuje na 0 °C. Pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 až 5 °C. Směs se znovu zchladí na 0 °C a v průběhu 1 minuty se přidá roztok 14,7 g 6-bromhexyl-but-3-inyletheru v 50.ml DMF. Pak se směs ještě hodiny míchá při teplotě 20 až 30 °C. Přidá se 9 ml 2M HCl a směs se dělí mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva se extrahuje dalším podílem diethyletheru,' organické vrstvy se 2krát promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok odpaří a odparek se nanesena sloupec s náplní 600 g silikagelu ve směsi diethyletheru a petroletheru s teplotou varu 40 až 6 0 °C v poměru 1:2. Sloupec se postupně vymývá uvedenou směsí a pak toutéž směsí v poměru 1:1 a nakonec diethyletherem, čímž se získá 13,88 g produktu. LCMS RT = 3,45 min.
vii) 3-[4-({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyljoxy)but-1-inyl]benzensulfonamid
1,79 g (5R)-3 -[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5 -(2,2 -dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-onu se míchá s 1,4 g 3-jodbenzensulfonamidu ve 42 ml směsi acetonitrilu a triethylaminu 1:1 pod dusíkem celkem 10 >3 3 ; ) S > } >
» 1 i 3 i ; ·, > y > , ; . y : > > J jí t , i )) minut. Pak se přidá 0,83 g jodidu mědného a 0,192 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a směs se míchá 17 hodin pod dusíkem při teplotě 21 °C. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se chromatografuje na 250 g silikagelu při použití 30% ethylacetátu v petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C, pak 50%, pak 70% a nakonec čistého ethylacetátu, čímž se získá 2,35 g produktu. LCMS RT = 3,44 min.
viii) 3-[4-({6 - [ (5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2 - oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy) butyl] benzensulfonamid
2,35 g 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzensulfonamidu se míchá s 0,3 g oxidu platiny ve 30 ml ve vodíkové atmosféře 2 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje při použití pomocného prostředku pro filtraci a filtrační koláč se extrahuje ethylacetátem. Filtráty se spojí, nechají se projít 200 g silikagelu v ethylacetátu a eluát se odpaří, čímž se získá 2,32 g výsledné látky. LCMS RT = 3,49 min.
ix) 3-{4-[(6-{ [ (5R)-2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid
0,43 g 3- [4-({6- [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy) butyl] benzensulf onamidu se míchá v 10 ml THF za současného průchodu prudkého proudu dusíku celkem 5 minut. Pak se přidá 0,43 g trimethylsilanoátu draselného a směs se míchá 2,5 hodiny pod dusíkem při teplotě 70 °C. Pak se směs dělí mezi dichlormethan a fosfátový pufr o pH 6,4 a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem dichlormethanu.
Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Odparek se čistí na 60 g silikagelu, k eluci se užije postupně směs ethylacetátu a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C v poměru 1:1, pak ethylacetát a pak 10% methanol a 20% methanol v ethylacetátu, čímž se získá 0,286 g produktu.
LCMS RT = 2,56 min.
x) 3-(4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl) benzensulfonamidacetát
0,283 g 3 - { 4 -[ (6-{ [ (5R) -2-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamidu se míchá s 8 ml kyseliny octové a 4 ml vody při teplotě 70 °C celkem 35 minut a pak se směs odpaří do sucha. Odparek se nechá 2krát znovu odpařit z toluenu, čímž se získá 0,318 g produktu. LCMS RT = 2,34 min,
ES+ve 495 (MH)+.
Příklad 2
4-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)-fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát
i) 4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyljoxy)but-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,47 min.
ii) 4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid '1 i Ί » je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,47 min.
iii) 4 -{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]aminojhexyl)oxy]butyljbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,65 min.
iv) 4-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidačetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,38 min, ES + ve 495 (MH)+.
Příklad 3
2-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)hexyl]oxyjbutyl)benzensulfonamidacetát
i) 2 - [4 - ({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyljoxy)but-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii LCMS RT = 3,58 min.
ii) 2-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii.
LCMS RT = 3,61 min.
iii) 2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-hydroxyethyl]aminojhexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,80 min.
iv) 2- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyljamino)hexyl] oxyjbutyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,43 min, ES + ve 495 (MH)+.
Příklad 4
3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) -fenyl]ethyljamino)hexyl]oxy}butyl) -N-methylbenzensulfonamidacetát
i) 3-[4-({6-[(5R )-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy) but-1-inyl]-N-methylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii ES + ve 571 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin -6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-N-methylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 575 (MH)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-N-benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 549 (MH) +.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-370
- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxyjbutyl) -N-methylbenzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,45 min ES + ve 509 (MH)+.
Příklad 5
2-(hydroxymethyl)-4-{(IR)-l-hydroxy-2-[(6- {4-[3- (morfolin-4-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) amino] ethyl} fenolacetát
i) (5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl) - 3-[6-({6-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl]but-3-inyl}oxy)hexyl]-1,3 -oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii ES + ve 627 (MH)+.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii.
ES + ve 631 (MH)+.
iii) (IR)-1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2- [ (6-(4-[3-(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxyjhexyl)amino] ethanol je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. ES + ve 605 (MH)+.
iv) 2 -(hydroxymethyl)-4- { (IR)-l-hydroxy-2-[(6-{4 -[3 -(morfolin-4-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl) amino]ethyl}fenolacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,54 min. ES + ve 565 (MH)+.
Příklad 6
3- (4- { [6- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy}butyl) -N,N-dimethylbenzensulfonamidacetát
i) 3-[4-({6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 -oxo-1,3 -oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy) but-l-inyl] -N,N-dimethylbenzensulfonamid
Směs 0,256 g (5R)-3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin-6-yl) -1,3-oxazolidin-2-onu a 0,208 g 3-brom-N,N-dimethylbenzensulfonamidu ve 4 ml pyrrolidinu se zbaví plynů střídavým podtlakem a probubláváním dusíkem. Pak se přidá 0,005 g jodidu mědného a 0,037 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a směs se míchá 45 minut pod dusíkem při teplotě 8 0 °C. Pak se směs zředí ethylacetátem a promyje se vodou. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a nanese na 10 g oxidu křemičitého ve sloupci Bond Elut Cartridge. Sloupec se vymývá methylenchloridem, směsí cyklohexanu a diethyletheru, diethyletherem a ethylacetátem. Odpařením etherových frakcí se získá olej, který se dále čistí na stejném sloupci, čímž se získá 0,23 g výsledného produktu, ES + ve 585 (MH)+.
ii) 3-[4-({6 - [ (5R)-5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] -N,N-dimethylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 587 (MH)+.
J > >
iii) 3 -(4-[(6-{ [(2R)-2 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-N,N-dimethylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 563 (MH)+.
iv) 3- (4-{ [6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl]ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl)-N,N-dimethylbenzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,52 min. ES + ve 523 (MH)+.
Příklad 7
3-(4-([6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)-N-isopropylbenzensulfonamidacetát
i) 3 - [4-((6- [ (5R)-5-(2,2 -dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-l-inyl]-N-isopropylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 6 i. ES + ve 599 (MH)+.
ii) 3- [4- ({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-N-i sopropylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 603 (MH)+.
iii) 3-(4 - [ (6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-N-isopropylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 íx. ES + ve 577 (MH)+.
iv) 3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl Jamino) hexyl] oxy}butyl) -N-isopropylbenzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,56 min. ES + ve 537 (MH)+.
Příklad 8
N- (terč .butyl) -3 - (4- { [6 - ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát
i) N-(terč.butyl)-3 - [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6- yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3- yl] hexyl}oxy) but
1-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 6 i. ES + ve 613 (MH)+.
ii) N-(terč.butyl)-3-[4-((6-[(5R) - 5- (2,2- dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3 -yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu viii. ES + ve 617 (MH)+.
iii) N-(terč.butyl)-3-(4- [(6-([ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino] }hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 591 (MH)+.
iv) N- (terč .butyl) -3- (4- ( [6- (( (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy74
-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x.
LCMS RT = 2,63 min. ES + ve 551 (MH)+.
Příklad 9
2- (hydroxymethyl)-4-{(IR)-1-hydroxy-2-[(6-(4-[3-(piperidin -1-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) amino] ethyl}fenolacetát
i) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3 - [6 - ({4-[3 -(piperidin-1-ylsulfonyl)fenyl] but-3-ínyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 6 i. ES + ve 625 (MH)+.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3 -(6-{4- [3- (piperidin-l-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) -1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 629 (MH)+.
iii) (IR)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2- [ (6- {4- [3- (piperidin-l-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) amino] ethanol je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 603 (MH)+.
iv) 2-(hydroxymethyl)-4-{(IR)-l-hydroxy-2-[(6-{4- [3- (piperidin-l-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) amino] ethyl} fenolacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,72 min. ES + ve 563 (MH)+.
Příklad 10
1- [3- (4- { [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid
i) (3-jodfenyl)methansulfonát sodný
Roztok 3 g 3-jodbenzylbromidu a 1,26 g siříčítanu sodného v 15 ml acetonu a 30 ml vody se zahřívá 3 hodiny na 70 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozetře v etheru, čímž se získá 3,8 g produktu. LCMS RT = 3,66 min.
ii) (3-jodfenyl)methansulfonylchlorid
Směs 3,6 g 3-jodfenylmethansulfonátu sodného a 10 ml fosforylchloridu ve směsi 20 ml sulfolanu a 30 ml acetonitrilu se za míchání 2 hodiny zahřívá na 70 °C. Pak se směs vlije do 2 00 ml drceného ledu a vysrážený produkt se izoluje a usuší, čímž se získá 2,8 g produktu.
LCMS RT = 3,47 min.
iii) (3 -jodfenyl)methansulfonamid
K roztoku 1 g 3-j odf enylmethansulf onylchloridu ve 2 0 ml THF se za míchání při teplotě místnosti v průběhu 3 0 minut přidá 25 ml 0,88% amoniaku. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozetře s etherem, čímž se získá 0,35 g produktu.
LCMS RT = 2,71 min.
iv) {3-[4-({6-[(5R)-5-(2, 2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxozolidin-3-yl]hexyl}oy)but-176
-inyl] fenyl}methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii ES + ve 571 (MH)+.
v) 3- [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxozolidin-3-yl] hexyl}oy) butyl] fenylmethansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 575 (MH)+.
vi) {3-{4-[(6-{[ (2R)-2 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} f enyl} methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 549 (MH)+.
vii) [3-(4-{ [6- ({ (2R)-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid je možno, připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,22 min. ES + ve 509 (MH)+.
Příklad 11
3-(5-{[5-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)pentyl]oxy}pentyl)benzensulfonamidacetát
i) 5-[(5-brompentyl)oxy]pent-l-in je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v. LCMS RT = 3,62 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[5- (pent-4-inyloxy)pentyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vi. LCMS RT = 3,50 min.
J >
i Ϊ ϊ Ϊ iii) 3-[5-({5-[(5R)-5-(2, 2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]pentyl}oxy) pent-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,42 min.
iv) 3-[5-({5-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]pentyl}oxy)pentyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,58 min.
v) 3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl]amino}pentyl)oxy]pentyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,75 min.
vi) 3- (5- { [5-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)pentyl] oxy}pentyl)benzensulfonamidacetát
LCMS RT = 2,46 min. ES + ve 495 (MH) + .
Příklad 12
3- (3-{[7-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxyjpropyl)benzensulfonamidacetát
i) 3-[(7-bromheptyl)oxy]prop-l-in je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v. LCMS RT = 3,63 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3- [778 i i
-(prop-2-inyloxy)heptyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vi.
LCMS RT = 3,57 min.
iii) 3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-l,3-oxazolidín-3-yl]heptyl}oxy)prop-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii LCMS RT = 3,51 min.
iv) 3-[3-({7-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]heptyl}oxy)propyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,58 min.
v) 3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,75 min.
ví) 3 -(3-{[7-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxyjpropyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,46 min. ES + ve 495 (MH)+.
Příklad 13
3-{6-[4-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)butoxy]hexyl}benzensulfonamidacetát
i) 6-(4-brombutoxy)hex-l-in ) > i ) je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v.
LCMS RT = 3,49 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3- [4-(hex-5-inyloxy)butyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vi. LCMS RT = 3,48 min.
iii) 3-(6-{4 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolídin-3-yl]butoxy}hex-1-inyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,42 min.
ív) 3-(6-(4-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]butoxy}hexyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,58 min.
v] 3- [6-(4-{ [ (2R) - 2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}butoxy)hexyl] benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,66 min.
vi) 3-{6- [4- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)butoxy]hexyl}benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,47 min. ES + ve 495 (MH)+.
Příklad 14
4-[3-(4-{[-6({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3» > ) Ί > 5 > ) 5 » > > » » »»> ϊ >
-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino) hexyl] oxyjbutyl)fenyl]butan-1-sulfonamid
i) 4-(3-jodfenyl)butylmethansulfonát
1,7 g 4-(3-jodfenyl)butan-1-olu se míchá s 1,74 ml diisopropylaminu a 0,66 ml methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu 2 hodiny při teplotě 21 °C. Pak se roztok postupně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, pak vodou, okyselenou několika kapkami 2M HC1 a znovu vodou, přičemž pokaždé se provádí zpětná extrakce dichlormethanem. Organické roztoky se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá 2,23 g produktu, tle Rf = 0,28 (ethylacetát a cyklohexan 1:3).
ii) 4-(3-jodfenyl)butan-1-sulfonamid
0,354 g 4-(3-jodfenyl)butylmethansulfonátu se míchá s 0,75 g jodidu sodného v 5 ml acetonu pod dusíkem 3 hodiny a pak ještě 30 minut při teplotě 35 °C. Pak se směs dělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, organické vrstvy se spoj í a promyj í se vodou. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok odpaří na olej, který se rozpustí ve směsi 10 ml ethanolu a 5 ml vody a směs se vaří 12 hodin pod zpětným chladičem na parní lázni spolu s 0,138 g siřičitanu sodného. Pak se směs zchladí a pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší. Pak se suchý produkt vaří pod zpětným chladičem se 4 ml oxychloridu fosforečného pod dusíkem celkem 4 hodiny, načež se vysuší proudem dusíku. Pak se přidá 5 ml 0,88% amoniaku a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 5 ml amoniaku a směs se ještě 45 minut vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí a pevný podíl se ) ; Í odfiltruje, promyje se vodou a usuší, čímž se získá 0,2 g produktu. LCMS RT = 3,15 min.
iii) 4-{3- [4- ({6- [ (5R) -5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyljoxy)but-1-inyl] fenyl}butan-1-sulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,62 min.
iv) 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy)butyl]fenyl} butan-1-sulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,71 min.
v) 3 -{3-[(7-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2 - hydroxyethyl] aminojheptyl) oxy] propyl} benzensulfonamid
0,097 g 4-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyljoxy) butyl]fenyl}butan-l-sulfonamidu se míchá a vaří pod dusíkem pod zpětným chladičem 2 hodiny spolu s 0,1 g trimethylsilanoátu draselného. Směs se odpaří do sucha a pak se znovu odpařuje s metanolem. Odparek se rozpustí v metanolu a nanese na sloupec s obsahem 10 g Bont Elut SCX2 v methanolu. Sloupec se nechá 30 minut stát a pak se postupně promývá methanolem a pak 1% roztokem amoniaku ve vodě v methanolu. Tímto způsobem se získá 0,064 g produktu. LCMS RT = 2,72 min. ES + ve 551 (MH)+.
Příklad 15
3-(5-{[6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)f i i t
> >
) > Ϊ
-fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}pentyl) benzensulfonamid
i) 5-[(6-bromhexyl)oxy]pent-l-in je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v. GCMS RT = 5,6 min.
ii) (5R)-5-(2,2 -dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[6- (pent-4-inyloxy)hexyl] -1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 iv. LCMS RT = 3,65 min.
iii) 3 -[5-({6 - [ (5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)pent-1-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,76 min.
iv) 3-[5-({6- [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)pentyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,57 min.
v) 3-(5-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}pentyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 14 v. LCMS RT = 2,47 min. ES + ve 509 (MH)+.
Příklad 16
3-(6-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}hexyl)benzensulfonamid i i > ) 3 í J J > t ) i , > > >
> » >
i > , 3 ' J > ) ) y >
i) 6-[(6-bromhexyl)oxy]hex-l-in je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v. GCMS RT = 5,99 min.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-[6-(hex-5-inyloxyj hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 iv. LCMS RT = 3,73 min.
iii) 3-[6-({6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) -2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) hex-l-inyl] benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,74 min.
iv) 3-[6-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) -2-oxo-1,3 - oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) hexyl] benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vílí. LCMS RT = 3,69 min.
v) 3-(6-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) - fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}hexyl) benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 14 v. LCMS RT = 2,57 min, ES + ve 523 (MH)+.
Příklad 17
-(3 - { [6 -({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)hexyl]oxy}propyl)benzensulfonamidacetát
i) 3-[(6-bromhexyl)oxy]prop-l-in je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v.
Í > i ί i > s ϊ > » ) > '“ >> f ) δ (CDC13) 4,13 (2Η, S) , 3,52 (2H, t, J 7Hz) , 3,41 (2H, t, J 7 Hz), 2,42 (1H, t, J 2 Hz), 1,91 až 1,82 (2H, m), 1,66 až 1,58 (2H, m) a 1,51 až 1,35 (4H, m).
ii) (5R)- 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3- [6-(prop-2-inyloxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vi. LCMS RT = 3,45 min.
iii) 3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)prop-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,52 min.
iv) 3-[3-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)propyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,48 min.
v) 3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) -2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]propyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,81 min vi) 3-(3-{[6-({(2R) -2- hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}propyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,48 min, ES + ve 481 (MH)+.
Příklad 18 ) > > )
3- (4-{ [5- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)pentyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát
i) 4-[(5-brompentyl)oxy]but-l-in je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 v. δ (MeOD) 3,43 (2H, t, J 7Hz), 3,41 až 3,32 (4H, m), 2,32 (2H, dt, J 2,7Hz), 2,15 (1H, t, J 2Hz), 1,81 až 1,73 (2H,
m) , 1,54 až 1,38 (4H, m) .
ii) (5R) - 3- [5- (but-3-inyloxy)pentyl] - 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vi. LCMS RT = 3,87 min.
iii) 3- [4 - ({5 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]pentyl}oxy)but-1-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,47 min.
iv) 3 - [4-({5 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl] pentyl}oxy)butyl]benzensulf onami d je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,37 min.
v) 3-{4 - [ (5-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) -2-hydroxyethyl] amino} pentyl) oxy] butyl} benzensulf onamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,81 min.
vi) 3-(4-{ [5-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-35 5
- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) pentyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x.
LCMS RT = 2,41 min, ES + ve 481 (MH)+.
Příklad 19
N-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamidacetát
N-[3 -(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4- { [6-({ (5R) - 5 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl] hexyl}oxy) but-l-inyl] benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,72 min.
i) N- [3- (aminosulfonyl) fenyl] - 3- [4- ({6- [ (5R) -5- (2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,61 min.
ii) N-[3 -(aminosulfonyl)fenyl] -3 - {4-[(6 - { [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl) -2- hydroxyethyl] amino} hexyl) oxy] butyl} benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,88 min.
iii) N-[3-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy}butyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,95 min, ES + ve 650 (MH)+.
Příklad 20
1-[4-(4-( [6 -({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid
i) (4-jodfenyl)methansulfonát sodný je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 10 i. tle (SiO2, 1:1 EtOAc/cyklohexan, 1% AcOH) Rf = 0,57).
ii) 1-(4-jodfenyl)methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 10 iii.
LCMS RT = 2,63 min.
iii) l-{4-[4-({6-[ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]fenyl}methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,43 min.
iv) 1- {4- [4 - ({6 - [ (2R) - 5- (2,2 - dimethyl - 4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyljoxy) butyl] fenyl} methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,50 min.
v) 1-[4-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 14 v. LCMS RT = 2,35, ES + ve 509 (MH)+.
Příklad 21 > ϊ i i i í i » 9,
1- [2- (4- { [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid
i) (2-jodfenyl)methansulfonát sodný je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 10 i. tle (SÍ02, 1:1 EtOAc/cyklohexan, 1% AcOH) Rf = 0,63).
ii) 1-(2-jodfenyl)methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 10 iii. LCMS RT = 2,44 min.
iii) 1-{2-[4-({6- [ (5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) but-1-inyl]fenyl}methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii LCMS RT = 3,46 min.
iv) l-{2-[4-({6-[ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2- oxo-l, 3- oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] fenyl} methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,50 min.
v) l-[2-(4-{[6-({(2R)-2 - hydroxy-2 - [4 - hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] methansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 14 v. LCMS RT = 2,40, ES + ve 509 (MH)+.
Příklad 22
N-benzyl-3- (4- { [6- ( { (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3f J > ϊ
- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl)benzensulfonamidacetát
i) N-benzyl-3-[4-({6- [ (5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 6 i. ES + ve 647 (MH)+ ii) N-benzyl-3- [4-({6- [ (5R) -5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 651 (MH)+.
iii) N-benzyl-3-{4-[(6-{ [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl] amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 625 (MH) + iv) N-benzyl-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2 -[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,72 min, ES + ve 585 (MH)+
Příklad 23
4-{(IR)-2-[(6-{4-[3-({[(ethylamino)karbonyl]amino}sulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino] -1-hydroxyethyl}-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)benzenacetát
i) 3-[4-((6-](5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) ) > ’
-2-οχο-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-N-[(ethylamino)karbonyl]benzensulfonamid
0,015 g ethylisokyanátu se přidá k míchané směsi 0,11 g 3- [4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamidu a 0,055 g uhličitanu draselného ve 2 ml acetonu. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se přidá 0,005 g ethylisokyanátu. Po 0,5 hodině se reakční směs zchladí a reakce se zastaví přidáním 1 ml vody. Směs se dělí mezi 20 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Vodná fáze se extrahuje 20 ml ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se spojí, promyjí se 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se čistí pomocí SPE při použití 5 g oxidu křemičitého a 2x15 ml methylenchloridu, 2x15 ml diethyletheru a 2x15 ml ethylacetátu, odpařením ethylacetátových frakcí se získá 0,067 g produktu. ES + ve 632 (MH)+.
ii) 4- { (IR) -2- [ (6- {4-[3-({[ (ethylamino) karbonyl] amino} sulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)benzenacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,86 min, ES + ve 606 (MH)+.
Příklad 24
3-(4-{[6-({2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát
i) terč.butyl-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzoodioxin-6-yl)-2-hydroxye t hy1karbamá t » >
> > t i
>
y » > y
Překrystalováním 78,94 g sloučeniny R:S v poměru 3:1 z příkladu 1 iii se získá 27,6 g produktu.
LCMS RT = 3,31 min.
ii) 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 iv. ES + ve 250 (MH)+.
iii) 3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl] -5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vi. ES + ve 402 (MH)+.
iv) 3-[4-({6- [5-(2,2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES + ve 557 (MH)+.
v) 3-[4-({6-[5-(2,2-dimethyl-4H-1, 3 -benzodioxin-6-yl)-2 -oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl] hexyl }oxy) butyl] benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu viii. ES + ve 561 (MH)+.
vi) 3-{4-[(6-{[2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2 hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 535 (MH)+.
vii) 3- (4- { [6- ({2 - hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x.
> ) ϊ ?
» »
ί > ) > ) ί J '<
ί ϊ i i i i > >
) y y >
LCMS RT = 2,90 min, ES + ve 495 (MH) + .
Příklad 25
3- (4- { [6- ({ (2S) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy} butyl) benzensulf onami dače tát
i) 3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino} hexyl) oxy] butyl} benzensulf onamid
Rozdělením 0,403 g 3-{4-[(6-{ [2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl}benzensulfonamidu pomocí HPLC na sloupci Chiralcel OJ při použití 40% ethanolu v heptanu se získá 0,096 g produktu.
ii) 3-(4-{[6-({(2S) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,44 min, ES + ve 495 (MH)+.
Příklad 26
N- [4- ({ [3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy} butyl) fenyl] sulfonyl}amino) fenyl] acetamidacetát
i) N-{4-[({3-[4-({6 - [ (5R) -5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy)but-1-inyl]fenyl}sulfonyl)amino]fenyl}acetamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES - ve 688 (M-H)'.
ii) N-{4-[({3-[4-({6- [ (5R) -5-(2,2-dimethyl-4H-1,3Π J ) η )) ϊ >
-benzodioxin-6-yl) - 2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] fenyl}sulfony 1) amino] fenyl}acetamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES - ve 692 (M-H) .
iii) N- (4 - { [ (3- {4- [ (6 - { [ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} fenyl)sulfonyl]amino}fenyl)acetamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 668 (MH)+.
iv) N-[4- ({ [3-(4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy} butyl) fenyl] sulfonyl}amino) fenyl] acetamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,59 min, ES + ve 628 (MH)+.
Příklad 27
N-cyklobutyl-3- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamidacetát
i) N-cyklobutyl-3- [4-({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin -6- yl) - 2- oxo-l, 3- oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy) but-1-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES + ve 611 (MH)+.
ii) N-cyklobutyl-3 - [4-({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3yl] hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 615 (MH)+.
) > > ;
» i , ) í ) ) . ; i ϊ
Ί ’ i i i
Dli 1 ) 1)3 J ;
iii) N-cyklobutyl-3-{4 - [(6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 589 (MH)+.
iv) N-cyklobutyl-3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,72 min, ES + ve 549 (MH)+.
Příklad 28
N-cyklohexyl-3-(4-{ (6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát
i) N-cyklohexyl-3- [4 - ({6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but -1-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii ES + ve 639 (MH)+.
ii) N-cyklohexyl-3- [4-({6- [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 643 (MH)+.
iii) N-cyklohexyl-3-{4 - [ (6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl} benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix.
ES + ve 617 (MH)+.
iv) N-cyklohexyl-3-(4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,85 min, ES + ve 577 (MH)+.
Příklad 29
3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyljamino) hexyl] oxyjbutyl) -N- (2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamidacetát
i) 3- [4 - ({6 - [ (5R)-5 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but -1-inyl] -N- (2-morfolin-4-ylethyl) benzensulf onamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii ES + ve 670 (MH)+.
ii) 3-[4-({6- [ (5R) -5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-N-(2 -morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 674 (MH)+.
iii) 3-{4- [ (6 - { [ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-N -(2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 648 (MH)+.
iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-396
- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) hexyl] oxy} butyl) -N- (2-morfolin-4-ylethyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,22 min, ES + ve 608 (MH)+.
Příklad 30
N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-3- (4- { [6- ({(2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid
i) 3_[4_({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-l-inyl]-N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 6 i.
ES + ve 645 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-l,3 -benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl] -N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 647 (MH).
iii) N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 14 v. LCMS RT = 2,62 min, ES + ve 583 (MH)+.
Příklad 31
N-(4 - fluorfenyl)-3 - (4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát
i) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4Η-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-l-inyl]-N-(4-fluorfenyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES + ve 651 (MH)+.
ii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-N-(4-fluorfenyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 655 (MH)+.
iii) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-N- (4-fluorfenyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 629 (MH)+.
iv) N-(4-fluorfenyl)-3 - (4-{ [6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,81 min, ES + ve 589 (MH)+.
Příklad 32
N-(4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát
i) N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-l-inyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii.
> ; ; ;
ES + ve 712 (MH)+.
ii) N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-[4-({6-[(5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 716 (MH)+.
iii) N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 690 (MH)+.
iv) N-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,61 min, ES + ve 650 (MH)+.
Příklad 33
2-(hydroxymethyl)-4-{(IR)-l-hydroxy-2-[(6-{4-[3-(piperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)amino] ethyl}fenolacetát
i) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3 - [6 - ({4-[3-(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]but-3-inyl}oxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES + ve 626 (MH)+.
ii) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-3-(6-{4-[3 -(piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]butoxy}hexyl)-1,3-oxazolidin-2-on je možno připravit obdobným způsobem jako v přikladu 1 viii.
ES + ve 630 (MH)+.
iii) (IR) -1- (2,2 - dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) - 2- [ (6- {4- [3 - (piperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] butoxy}hexyl) amino] ethanol je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 604 (MH)+.
iv) 2- (hydroxymethyl) -4-{ (IR) -l-hydroxy-2- [ (6-{4- [3- (piperazin-l-ylsulfonyl) fenyl] butoxy} hexyl) amino] ethyl}fenolacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,23 min, ES + ve 564 (MH)+.
Příklad 34
3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -N- (1-methyl-l-fenylethyl)benzensulfonamidacetát
i) 3 - [4 - ( { 6 - [ (5R) - 5- (2,2 -dimethyl -4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) 2-oxo-l, 3 -oxazolídin-3-yl] hexyl}oxy) but-1-inyl] -N- (1methyl-1-fenylethyl)benzensul f onamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES - ve 673 (M-H)'.
ii) 3- [4 - ( {6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6yl) -2-oxo-l, 3- oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) butyl] -N- (1-methyl-1-fenylethyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES - ve 677 (M-H)’.
100 iii) 3-(4-1 (6 - ( [ (2R)-2 - (2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} -N- (1-methyl-l-fenylethyl) benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix.
ES + ve 653 (MH)+.
iv) 3- (4- { [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -N- (1-methyl -1 - f enylethyl) benzensulf onamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,90 min, ES + ve 613 (MH)+.
Příklad 35
5- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl) -2-methoxybenzensulfonamidacetát
i) 5- [4- ((6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy) but-l-inyl]-2-methoxybenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. ES + ve 587 (MH)+.
ii) 5- [4 - ( (6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin- 6yl) -2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy) butyl]-2-methoxybenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 591 (MH)+.
iii) 5-(4-[(6-{ [ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-l,3 -benzodioxin-6-yl) - 2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl}-2-methoxybenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix.
101
ES + ve 565 (MH)+.
iv) 5- (4- { [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) hexyl] oxy}butyl) -2-methoxybenzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,41 min, ES + ve 525 (MH)+.
Příklad 36 (E)-2-[3-(4-{[6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] -N-methylethensulfonamid
i) 4-(3-bromfenyl)but-3-in-l-ol
Zchlazeným roztokem 31 g l-brom-3-jodbenzenu a 7 ml
3-butinolu ve 100 ml acetonitrilu a 100 ml triethylaminu se za míchání nechá 20 minut probublávat dusík v dusíkové atmosféře. Pak se přidá 500 mg dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a 800 mg jodidu měďného. Směs se míchá 18 hodin a pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbývající olej se rozetře s 200 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a odparek se čistí chromatografií na 90 g Biotage, jako eluční činidlo se užije směs lehkého petroleje s teplotou varu 40 až 60 °C a diethyletheru 3:2, čímž se získá 21 g produktu.
LCMS RT = 3,26 min ii) 4-(3-bromfenyl)butan-l-ol
Roztok 21 g 4-(3-bromfenyl)but-3-in-l-olu v 1000 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 500 mg oxidu platiny 4 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se
102 odpaří, čímž se získá 18 g produktu. Tle (SiO2) a diethylether, Rf = 0,38.
iii) l-brom-3- {4 - [ (6-bromhexyl) oxy] butyl}benzen
Směs 18 g 4 -(3-bromfenyl)butan-1-olu a 48 ml 1,6-dibromhexanu v 500 ml 50% vodného hydroxidu sodného se spolu s 1,5 g tetrabutylamoniumbromidu míchá 2 dny při teplotě 20 °C. Směs se vlije do 1000 ml vody a extrahuje se 3x500 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se 1000 ml vody a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající olej se čistí rychlou chromatografií na 500 mg silikagelu při použití dichlormethanu jako elučního činidla a pak směsi petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C a diethyletheru 9:1, čímž se získá 18 g produktu. LCMS RT = 4,34 min.
iv) (5R) -3 - { 6 - [4- (3 -bromf enyl) butoxy] hexyl} -5 - (2,2dimethyl-4H-1,3 - benzodioxin-6-yl) -1,3 - oxazolidin-2 -on
690 mg hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji se přidá k míchanému roztoku 3,0 g 5-(2,2-dimethyl-4H-l, 3 -benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-onu ve 35 ml bezvodého DMF při teplotě 5 °C pod dusíkem. Po 20 minutách se přidá roztok 5,64 g l-brom-3 - {4 -[ (6-bromhexyl) oxy] butyl }benzenu v 15 ml bezvodého DMF. Výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se vlije do 300 ml roztoku chloridu amonného a extrahuje se 3x100 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se 200 ml vody, vysuší síranem sodným a odpaří. Zbývající olej se čistí chromatografií na 90 g Biotage, k eluci se užije směs diethyletheru a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C 4:1, čímž se získá 5,2 g produktu. LCMS RT = 4,13 min.
i } )
103
v) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5- (2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}-N-methylethensulfonamid
Míchaná směs 1,0 g (5R)-3 - {6- [4- (3-bromf enyl) butoxy] hexyl}-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-onu, 462 mg N-methylethensulfonamidu podle WO 95/09166, 200 mg tri-o-tolylfosfinu, 165 g octanu paladnatého a 5 ml triethylaminu v 15 ml bezvodého DMF se zahřívá 18 hodin na 90 °C. Pak se směs zchladí a zfiltruje. Filtrát se vlije do 200 ml vody a pak se extrahuje 3x50 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, promyjí se 100 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbvývající olej se čistí chromatografií na 40 g Biotage, k eluci se užije směs diethyletheru a ethylacetátu 9:1, čímž se získá 220 mg produktu. LCMS RT = 3,70 min.
vi) (E)-2-(3-{4- [ (6-{ [ (2R) -2-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl] aminojhexyl)oxy]butyl}fenyl)-N-methylenethensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,96 min.
vii) (E)-2 -[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4 -hydroxy- 3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl)fenyl]-N-methylethensulfonamid
Roztok 100 mg (E)-2-(3-{4-[(6-{ [(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl] amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)-N-methylenethensulfonamidu v 15 ml methanolu se nanese na sloupec 10 g Bond Elut SCX2 v methanolu. Sloupec se vymývá 2x25 ml methanolu a pak 2x20 ml 15%
104 amoniaku v methanolu. Odpařením frakcí s amoniakem a methanolem se získá 70 mg produktu.
LCMS RT = 2,59 min, ES + ve 535 (MH)+.
viii) (E)-2- [3-(4-{[6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]-N-methylethensulfonamid kyseliny (2E)-but-2-endikarboxylové (1:1)
Roztok 60 mg (E)-2- [3 - (4- { [6-({ (2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]-N-methylethensulfonamidu a 6,5 mg kyseliny fumarové v ethanolu se odpaří do sucha, čímž se získá 66 mg produktu. LCMS RT = 2,65 min, ES + ve 537 (MH)+.
Příklad 37
2-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]ethansulfonamid
i) terč.butylvinylsulfonylkarbamát
8,62 g diterc.butyldikarbonátu se přidá za míchání k roztoku 3,4 g ethensulfonamidu, popsaného v S. Hirooka, Bull. Chem. SOc. Jpn. 1991, 64, 1431, 410 mg
4-(dimethylamíno)pyridinu a 7 ml triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu, chlazenému ledem v atmosféře dusíku. Roztok se míchá 30 minut, pak se promyje 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, 50 ml vody, vysuší se síranem sodným, čímž se získá 5,0 g produktu. Tle (SiO2) , diethylether a cyklohexan 1:1, Rf = 0,4.
ii) (E)-2-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 105
-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]fenyl}ethensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 36 v. LCMS RT = 3,6 min.
iii) (E)-2-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl] amino}hexyl)oxy]butyl}fenyl)ethensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,87 min.
iv) (E)-2- [3-(4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl] oxy}butyl)fenyl]ethensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,55 min.
v) 2- [3- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)fenyl]ethansulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 2,73 min, ES + ve 523 (MH)+.
Příklad 38
5- (4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)1,1'-bifenyl]-3-sulfonamidacetát
i) terč.butyl-(3,5-dijodfenyl)sulfonylkarbamát
1,11 g diterc.butyldikarbonátu se přidá k míchanému roztoku 1,6 g 3,5-dijodbenzensulfonamidu podle Tsatsas, Chem. Chron. 1974, 3, 143, 50 mg 4-(dimethylamino)pyridinu
106 a 0,8 ml triethylaminu ve 3 0 ml dichlormethanu při teplotě 5 °C. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, promyje se 3 0 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, 5 0 ml vody a pak se vysuší síranem sodným. Rozpoštědlo se odpaří, čímž se získá 1,6 g produktu. LCMS RT = 4,24 min.
ii) terc.butyl-(3,5-dijodfenyl)sulfonyl{[2(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}karbamát
157 mg hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji se přidá k míchanému roztoku 1,6 g terbutyl(3,5-dijodfenyl)sulfonylkarbamátu v 10 ml DMF pod dusíkem při teplotě 5 °C. Po 10 minutách se přidá ještě 0,61 ml 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu. Směs se míchá 30 minut. Pak se směs vlije do 100 ml vodného chloridu amonného a extrahuje se 3x40 ml diethyletheru. Organické extrakty se promyjí 30 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 1,95 g produktu. LCMS RT = 4,47 min.
iii) terč . butyl - {3 - [4 - ({6 - [ (5R) - 5- (2,2 - dimethyl -4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3 -yl] hexyl} oxy) but-1-inyl] - 5-jodfenyl} sulf ony 1 { [2 -(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}karbamát
Roztok 23 3 mg (5R)-3 - [6-(but-3-inyloxy) hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -1,3-oxazolidin-2-onu a 410 mg terč.butyl-(3,5-dijodfenyl) sulfonyl{ [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}karbamátu ve 3 ml bezvodého acetonitrilu a 3 ml triethylaminu se nechá 3 0 minut probublávat dusíkem. Pak se přidá 50 mg jodidu měďného a 50 mg dichlorbis(trifenylfosfin)paladia. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Zbývající olej se čistí chromatografií na 8 g Biotage, k
107 ) ) » i )
>
>
ϊ ί » ) >
> > ϊ » > ) ϊ >·>
i * ; Ϊ
3 >
' > >
') > i i f > ) >
eluci se užije směs diethyletheru a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C. Příslušné frakce se odpaří, čímž se získá 190 mg produktu. LCMS RT = 4,54 min.
iv) 3- [ ( (terč .butoxykarbonyl) { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}amino) sulfonyl] -5- [4- ({6- [ (5R) -5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl} oxy)but-l-inyl]-1,1'-bifenyl
Směs 190 mg terč.butyl-{3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3- benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3 - oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) but-l-inyl] - 5-jodfenyl} sulfonyl { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl }karbamátu, 62 mg kyseliny benzenborité ve 4 ml dimethoxyethanu a 2 ml 1M uhličitanu sodného se spolu s 25 mg tetrakis (trifenylfosf in) paladia (0) za míchání zahřívá 1 hodinu na 80 °C. Pak se směs vlije do 2 0 ml vody a směs se extrahuje 3x3 0 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Zbývající olej se čistí chromatografií na 8 g Biotage při použití směsi cyklohexanu a diethyletheru 4:1, čímž se získá 140 mg produktu. LCMS RT = 4,54 min.
v) 3- [ ( (terč .butoxykarbonyl) ( [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}amino)sulfonyl]-5-[4-({6-[ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-1,1'-bifenyl je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 4,55 min.
vi) 5-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl} [1,1' -bifenyl]-3-sulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix.
I ) ) ϊ ·,
108 i ) t ) i > Ϊ i ) ) í 1 ) )
LCMS RT = 2,86 min.
vii) 5-(4-{[6-({(2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) 1,1'-bifenyl]-3-sulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,76 min, ES + ve 571 (MH)+.
Příklad 39
3- (4- { [6 - ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl) - 5-pentylbenzensulfonamidacetát
i) terč . butyl - {3 - [4 - ({6 - [ (5R) - 5- (2,2 - dimethyl -4H-1,3- benzodioxin - 6 -yl) -2 - oxo -1,3 -oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy) but-l-inyl] -5-pent-l-inylfenyl} sulfonyl { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl }karbamát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 4,77 min.
ii) terč.butyl-{3 -[4 -({6- [ (5R) -5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy)butyl]-5-pentylfenyl}sulfonyl{ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl }karbamát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 4,7 min.
iii) 3-{4 - [ (6-{ [ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} -5-pentylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 3,21 min.
> ) >
i >
» » > 3 . > ) ϊ * ’ ) : >
109 >;,> ’>»’ ’ iv) 3- (4- { [6- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3(hydroxymethyl) - fenyl] ethyl} amino) hexyl] oxy} butyl) -5-pentylbenzensulfonamidacetát je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,93 min, ES + ve 565 (MH)+.
Příklad 40
3-(4-{[6-({ (2R)-2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid
i) 6-(but-3-inyloxy)hexanal
525 mg 6-bromhexylbut-3-inyletheru podle DE3513885A1 ve 2 ml DMSO se přidá ke směsi 1 g hydrogenuhličitanu sodného v 8 ml DMSO při teplotě 150 °C za energického míchání, přičemž se roztokem nechá probublávat dusík. Pak se směs míchá ještě 20 minut při 150 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti, zředí se diethyletherem a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem, etherové vrstvy se spojí, promyjí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha, čímž se získá 325 mg produktu. IR 1726 cm'1, MS (TSP+ve) m/ z (M+MH4) + .
ii) (IR)-2-{[6-(but-3-inyloxy)hexyl] (1S)-2-hydroxy-1-fenylethyl] amino} -1- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
Směs 434 mg 6-(but-3-inyloxy)hexanalu a 710 mg (IR) -1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-{ [(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminoJethanolu podle WO 01/96278 v » ) 1 ->
110 ml chloroformu se smísí při teplotě 20 °C s 866 mg triacetoxyhydroborátu sodného a směs se míchá 2 dny pod dusíkem. Pak se směs zředí ethylacetátem a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje se roztokem.hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a čistí na sloupci 10 g Bond Elut s náplní oxidu křemičitého, k eluci se užije dichlormethan, diethylether a nakonec ethylacetát, čímž se získá 810 mg produktu. LCMS RT = 2,69 min, ES + ve m/z 496 (M+H)+.
iii) 3 -{4-[(6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6 -yl) -2-hydroxyethyl] [ (1S)-2-hydroxy-1-fenyl ethyl] amino} hexyl)oxy]but-1-inyl}benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 2,85 min iv) 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid
104 mg 3-{4- [ (6-{ [ (2R)-2 -(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] [ (.1S) -2-hydroxy-l-fenylethyl] amino} -hexyl) oxy] but-1-inyl (benzensulf onamidu se hydrogenuje v 50 ml ethanolu při použití 60 mg Pearlmanova katalyzátoru v průběhu 4 hodin a pak při použití 100 mg 10% paladia na aktivním uhlí celkem 4 dny. Katalyzátor se pak odfiltruje a promyje se ethanolem. Filtrát se odpaří a nanese na sloupec SCX-2 v methanolu, načež se sloupcem nechá projít 0,67M amoniak v methanolu. Frakce se odpaří a čistí chromatografií na 4 g Biotage, k eluci se užije směs dichlormethanu, methanolu a 2M amoniaku v methanolu v poměru 50:8:1, čímž se získá 11 mg produktu.
) i y
111 » ) i ) » > > > ϊ ) ) » » y y y > y >
) ; i 3 > ϊ ? i > ' 3 ) i i 3 3 >
LCMS RT ='2,34 min, ES + ve 495 (M+H)+.
Přiklad 41
3-fluor-5-(4- {[6- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid
i) 3-fluor-5-jodbenzensulfonamid
3,06 g 3-fluor-5-jodanilinu podle WO 96/23783 se přidá k míchané směsi 4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 4 ml vody. Pak se přidá 8 ml ledové kyseliny octové a reakční směs se zchladí na -5 °C. Pak se po kapkách přidává roztok 0,99 g dusitanu sodného v 8 ml vody, přičemž teplota se udržuje v rozmezí -5 až -2 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 10 minut míchá. V průběhu této doby se 20 ml ledové kyseliny octové nasytí plynným oxidem siřičitým v průběhů 0,25 hodiny a pak se přidá 0,353 g chloridu měďného. Pak se roztokem nechá probublávat oxid siřičitý tak dlouho, až vznikne jemná suspenze. Směs se zchladí na 5 °C a pak se k ní po částech přidá svrchu připravená směs diazoniové soli. Směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se k ní přidá 50 g ledu. Pak se směs extrahuje 100 ml etheru, organická fáze se promyje 2x100 ml hydrogenuhličitanu sodného a pak 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml THF při teplotě 0 °C a přidá se 5 ml amoniaku (0,880). Směs se míchá při teplotě místností a pak se dělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Organická fáze se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí chromatografií při použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu 5:1 a pak 3:1. Odpařením frakcí a rozetřením odparku s cyklohexanem se získá 0,886 g produktu.
ES - ve 299 (M-H) '.
ii) 3-[4 - ( {6 - [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyljoxy)but-l-inyl]-5-fluorbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii ES + ve 575 (MH)+.
iii) 3 - [4-({6-[(5R)-5-(2 ,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]-5-fluorbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 579 (MH)+.
iv) 3-{4- [ (6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl} - 5 -fluorbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. ES + ve 553 (MH)+.
v) 3 - fluor-5 -(4-{ [6-({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl}amino)hexyl]oxyjbutyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 36 vii. LCMS RT = 2,50 min, ES + ve 513 (MH)+.
Příklad 42
5- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -3 - trif luormethylbenzen sulfonamid
113
i) 3-brom-5-trifluormethylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v přikladu i.
ES - ve 302,304 (M-H) '.
ii) 3 - [4 - ({ 6 - [ (5R) -5- (2,2 - dimethyl -4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) - 2- oxo-l, 3- oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) but-l-inyl] - 5-(trifluormethyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 6 i. ES + ve 625 (MH)+.
iii) 3- [4 - ( {6 - [ (5R) - 5- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyljoxy) butyl] -5-trifluormethylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. ES + ve 629 (MH)+.
iv) 3-{4- [ (6-{ [ (2R) - 2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl} - 5-(trifluormethyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix ES + ve 603 (MH)+
v) 5-(4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -5-(trifluormethyl)benzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 36 vii. LCMS RT = 2,57 min, ES + ve 563 (MH)+.
Příklad 43
3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amíno) hexyl] oxy}butyl) -5-methylbenzensulfonamidacetát
i) 3-brom-5-methylbenzensulfonamid byl připraven z 3-brom-5-methylanilinu z EP 303387A1 při použití obdobného způsobu jako v příkladu 41 i.
LCMS RT = 2,80 min.
ii) 3 - [4 - ({6- [ (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-l-inyl] -5-methylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii. LCMS RT = 3,54 min.
iii) 3- [4-({6 - [ (5R) - 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6 -yl) - 2- oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]hexyl} oxy)butyl]-5-methylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,60 min.
iv) 3-{4- [ (6-{ [ (2R) -2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}-5-methylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,73 min.
v) 3- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) -5-methylbenzensulfonamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,43 min, ES + ve 509 (MH)+.
Příklad 44
N-{ [3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] sulfonyl}glycinacetát ·>
115 i í »>»·>
i) N2- [ (3-jodfenyl) sulfonyl]glycinamid
0,303 g (3-jodfenyl)sulfonylchloridu se míchá spolu s 0,122 g glycinamidhydrochloridu a 0,3 ml diisopropylethylaminu ve 4 ml DMF při teplotě 21 °C celkem 24 hodin. Pak se směs odpaří do sucha a nanese se na 10 g oxidu křemičitého ve sloupci Bond Elut Cartridge. Sloupec se vymývá methylenchloridem, diethyletherem a ethylacetátem. Tímto způsobem se získá 0,146 g produktu. LCMS RT = 2,36 min, ES + ve 341 (MH)+.
ii) N2-({3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2 - dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3-yl] hexyl}oxy) but-1-inyl]fenyl}sulfonyl)glycinamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 vii LCMS RT = 3,26 min, ES + ve 614 (MH)+.
iii) N2- ({ 3 - [4 - ({ 6 - [ (5R) -5-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl) -2-oxo-l, 3-oxazolidin-3 -yl] hexyl}oxy) butyl]fenyl}sulfonyl)glycinamid je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 viii. LCMS RT = 3,23 min, ES + ev 618 (MH)+.
iv) N-[(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2 - dimethyl -4H-1,3 - benzodioxin -6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl}fenyl) sulfonyl]glycin je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 ix. LCMS RT = 2,70 min, ES + ve 593 (MH)+.
v) N- { [3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] sulfonyl}glycinacetát
116 je možno připravit obdobným způsobem jako v příkladu 1 x. LCMS RT = 2,3 8 min, ES + ve 553 (MH)+.
Příklad 45
3- (4-{ [6- ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid
i) 6-bromhexylbut-3-inylether
Směs 2500 ml vodného hydroxidu sodného s obsahem 50 g hydroxidu/100 ml vody, 2610 g 1,6-dibromhexanu a 25 g tetrabutylamoniumbromidu se zahřeje na 50 °C za míchání.
Pak se k reakční směsi přidá 500 g but-3-in-l-olu takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi nepřekročila 65 °C.
Pak se reakční směs nechá stát přes noc při teplotě 50 °C a po této době se zchladí na teplotu místnosti. Ke zchlazené směsi se přidá 2500 ml terč.butylmethyletheru a 2000 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vrstvy se oddělí. Etherová vrstva se promyje 2x2000 ml vody, 2x2000 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Roztok se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá kapalný surový produkt. Tento produkt se dále čistí frakční destilací při použití 60 cm Vigreuxova sloupce za potlaku přibližně 50 Pa. Produkt se získá ve frakci s teplotou varu 92 až 98 °C. Tímto způsobem se získá 518 g produktu.
LCMS RT = 6,16, δ (CDC13) 3,55 (2H, t, J 6,9Hz), 3,46 (2H, t, J 6,9Hz), 3,41 (2H, t, J 6,9Hz), 2,46 (2H, dt, J 2,5, 6,9Hz), 1,98 (1H, t, J2,5Hz), 1,86 (2H, m) , 1,59 (2H, m) , 1,46 (2H, m), 1,38 (2H, m).
ii) 3-{4-[(6-bromhexyl)oxy]but-1-inyl}benzensulfonamid
117
Směs 625 g 3-brombenzensulfonamidu, 850,1 g 6-bromhexylbut-3-inyletheru, 62,5 g chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého, 18,1 g trifenylfosfinu a 536,3 g triethylaminu v 6250 ml tetrahydrofuranu se míchá pod dusíkem celkem 20 minut. Pak se přidá 12,5 g jodidu mědného, čímž vznikne tmavě červenohnědá směs, která se zahřívá 23 hodin na 50 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje přes 1000 g oxidu křemičitého. Vrstva oxidu křemičitého se promyje 15,6 litry tetrahydrofuranu a výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1382 g surového produktu ve formě viskozního oleje. Tento olej se čistí chromatografií na 7 kg oxidu křemičitého, k eluci se užije směs petroletheru a ethylacetátu 5:1 a pak 2:1, čímž se získá 932,9 g produktu ve formě oleje. LCMS RT = 5,69 min, δ (DMSO-ds)
7,79 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 7,6Hz), 7,56 (2H, m), 7,42 (2H, m), 3,55 (2H, t, J 6,6Hz), 3,49 (2H, t, J 6,6Hz), 3,42 (2H, t, J 6,6Hz), 2,68 (2H, t, J 6,6Hz), 1,76 (2H, m), 1,50 (2H, m) , 1,35 (4H, m) .
iii) 3-{4-[(6-bromhexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid
627 g 3-{4-[(6-bromhexyl)oxy]but-l-inyl}benzensulfonamidu v 1900 ml IMS se míchá s 314 g aktivního uhlí 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu. Vrstva se pak promyje 4300 ml IMS a filtrát se přenese do hydrogenační nádoby. Přidá se 520,1 g 5% platiny na aktivním uhlí s obsahem přibližně 50 % vody a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě 20 °C celkem 6 hodin při tlaku 0,02 MPa. Směs se pak filtruje přes vrstvu celitu a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 499 g pevného produktu. LCMS RT = 5,66, δ (DMSO-ds) 7,65 (1H, s), 7,64 (1H, d, J 9,2Hz), 7,47 (1H, m), 7,42
118
(1H, m) , 7,31 (2H, s) , 3,50 (2H, t, J 6,9Hz), 3,34 (4H, m) ,
2,66 (2H, t, J 7,5Hz), 1,78 (2H, m) , 1,62 (2H, m) , 1,49
(4H, m) , 1,37 (2H, m) , 1,30 (2H, m) .
iv) (IR)-2-brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
Roztok 75 mg R-difenylprolinolu ve 2 ml THF se smísí s 20,5 ml 1M boranu v THF v průběhu 20 minut při teplotě 20 °C pod dusíkem. Po skončeném přidávání se roztok udržuje 1 hodinu na teplotě 30 až 35 °C, pak se zchladí v ledu a přidá se 3,9 g 2-brom-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanonu z DE3513885 v 10 ml THF v průběhu 1,5 hodiny, přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Směs se míchá pod dusíkem ještě 0,5 hodiny a pak se při teplotě 0 °C přidají 4 ml methanolu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, k eluci se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu 1:4, čímž se získá 3,31 g produktu, δ (CDC13) 7,15 (1H, dd, J8, 2 Hz), 7,03 (1H, br s) , 6,82 (1H, d, J 8 Hz), 4,85 (3H, s a m) , 3,61 (1H, dd, J 10, 4 Hz), 3,50 (1H, dd, J 10, 9 Hz), 1,54 (6H, s) .
v) {[(IR)-2-brom-l-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethyl]oxy}(triethyl)silan
205 g triethylsilylchloridu se po kapkách přidá k míchané směsi 350 g (IR)-2-brom-l-(2,2-dimethyl-4H-1,3benzodioxin-6-yl)ethanolu a 108,5 g imidazolu v 875 ml DMF při 5 °C. Po skončeném přidávání se směs zahřeje na 15 °C a při této teplotě se 1 hodinu míchá. Pak se ke směsi přidá 3500 ml n-hexanu a směs se promyje 3x1750 ml vody.
Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, pak í »
119 se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 488,6 g produktu ve formě oleje. LCMS RT = 7,97 min, δ (DMSO-ds) 7,18 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,10 (1H, s) 6,75 (1H, d,
J 8,2 Hz), 4,83 (1H, m) , 4,78 (2H, d, J 6,9 HZ), 3,55 (2H,
m), 1,45 (6H, s), 0,84 (9H, t, J 8,1Hz), 0,51 (6H, m).
vi) N-benzyl-N- { (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-t(triethylsilyl)oxy]ethyljamin
Směs 130 g {[(lR)-2-brom-l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)ethyl]oxy}(triethyl)silanu a 177 ml benzylaminu v 650 ml 1,4-dioxanu se zahřívá na 105 °C přes noc za míchání. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a přidá se 150 ml vody a 1200 ml diethyletheru. Vrstvy se oddělí a etherová vrstva se promyje 3x600 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu.sodného. Roztok se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 129,9 g produktu ve formě oleje. LC RT = 5,20
min, δ (CDC13) 7,22 (5H, m) , 7,02 (1H, d, J 8,7 Hz) , 6,86
(1H, s) , 6,68 (1H, d, J 8,3 Hz) , 4,75 (2H, s) , 4,69 (1H, m)
3,73 (2H, s), 2,70 (2H, m) , 1,46 (6H, s) , 0,79 (9H, m) ,
0,44 (6H, m).
vii) (IR)-2-(benzylamino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
395 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu v THF se po kapkách přidá k míchanému roztoku 129,9 g N-benzyl-N-{(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-[ (triethylsilyl)oxy]ethyl}aminu v 900 ml THF při teplotě
120 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs udržuje 15 minut na téže teplotě a pak se přidá 600 ml vody. Výsledná suspenze se zředí 500 ml diethyletheru a zfiltruje. Filtrát se promyje 2x5 0 0 ml vody a 5 00 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší hezvodým síranem sodným. Výsledná směs se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá pevný produkt, který se rozetře s diisopropyletherem, čímž se získá 70 g produktu ve formě pevné látky. LC RT = 3,34 min, δ (CDC13) 7,31 (5H, m) , 7,09 (1H, d, J 8 Hz), 6,98 (1H, s) , 6,77 (1H, d, J 8Hz) , 4,82 (2H, s) , 4,63 (1H, m) , 3,83 (2H, d, J 4 Hz), 2,80 (2H, m) , 1,52 (6H, s) .
viii) 3-{4-[(6-{benzyl[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl} benzensulfonamid
Směs 11,1 g 3 -{4-[ (6-bromhexyl) oxy] butyl} benzensulfonamidu, 9 g (IR)-2-(benzylamino)-1-(2,2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin-6-yl) ethanolu a 8,9 ml diisopropylethylaminu ve 28 ml acetonitrilu se vaří 18 hodin pod zpětným chladičem. Výsledná směs se zchladí na teplotu místnosti, zředí se 250 ml diethyletheru, promyje se 2x10 0 ml vody a 10 0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Suspenze se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 20 g produktu ve formě oleje. LC RT = 4,68, δ (CDCl3) 7,70 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,29 (5H, m), 7,02 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,73 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,79 (2H, s) , 4,53 (1H, m) , 3,87 (1H, m) , 3,40 (5H, m) , 2,69 (2H, t,
J 7,2 Hz), 2,54 (2H, m) , 2,43 (2H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,60 (2H, m) , 1,51 (10 H, m) , 1,25 (4H,m).
121 ix) 3-(4-{[6-(benzyl{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxy }butyl) benzensulfonamid ml 1M kyseliny chlorovodíkové se po kapkách přidá k míchanému roztoku 20 g 3-{4-[(6-{benzyl[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-l, 3 -benzodioxin-6-yl) -2 -hydroxyethyl] amino} hexyl)oxy]butyl}-benzensulfonamidu ve 100 ml ethanolu při teplotě 0 °C. Po skončeném přidávání se směs 1 hodinu míchá při 5 °C a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Odebere se podíl 50 ml ethanolu za sníženého tlaku a zbývající směs se zředí 250 ml ethylacetátu. Pak se směs promyje 100 ml vody, 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší bezvodým síranem sodným. Výsledná suspenze se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 16 g produktu ve formě oleje. LC RT = 4,02 min, δ (DMSO-ds) 9,15 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,64 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,45 (2H, m), 7,27 (8H,
m) , 6,94 (1H, dd, J 8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,92 (1H, t, J 5,7 Hz), 4,67 (1H, s) , 4,56 (1H, m) , 4,45 (2H, d, J 5,7 Hz), 3,61 (2H, m) , 3,34 (2H, t, J 6,3 Hz), 3,28 (2H, t, J 6,2 Hz), 2,66 (2H, m) , 2,50 (2H, m) , 2,39 (2H, m) ,
1,61 (2H, m) , 1,50 (2H, m) , 1,39 (4H, m) , 1,16 (4H, m) .
x) 3- (4-{ [6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid g 5% paladia na aktivním uhlí s obsahem 50 % vody se přidá k roztoku 16 g 3-(4-{ [6-(benzyl{ (2R) -2-hydroxy-2-[4122
-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) hexyl] oxy} butyl)benzensulfonamidu v IMS a směs se míchá ve vodíkové atmosféře 6 hodin. Vzniklá suspenze se zfiltruje přes vrstvu celitu, která se pak promyje 160 ml IMS. Promývací kapalina se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 12,8 g produktu ve formě oleje. LC RT = 3,51 min,
δ (cd3od) 7,64 (1H, s), 7,61 (1H, m) , 7,33 (2H, m) , 7,20
(1H, s) , 7,01 (1H, dd, J 2,2 , 8,2 Hz) , 6,65 (1H, d, J 8,2
Hz) , 4,61 (1H, m), 4,54 (2H, s) , 3,33 (4H, m) , 2,72 (2H,
m) , 2,63 (2H, m), 2,57 (2H, m) , 1,62 (2H, m) , 1,46 (6H, m) ,
1,27 (4H, m) .
Příklad 46
Následující soli sloučeniny z příkladu 45 byly připraveny uvedeným způsobem.
i) cinnamát
0,3 g kyseliny skořicové se přidá k roztoku 1,0 g 3- (4- { [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl }amino) hexyl] oxyjbutyl) benzensulfonamidu v 5 ml methanolu při teplotě místnosti. Roztok se 5 minut míchá a pak se odpaří za sníženého tlaku na bledě žlutou gumu.
Přidá se 10 ml vody a vzniklá suspenze se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje, čímž se získá 0,72 g produktu ve formě bílé pevné látky, která se nechá překrystalovat z 5 ml ethanolu, čímž se získá 0,54 g bílé pevné látky s teplotou tání 127 až 128 °C. δ (CD3OD) 7,73 (1H, s), 7,71 (1H, d, J 7,5Hz), 7,50 (2H, d, J 7Hz), 7,41 (3H, m), 7,32 (4H, m), 7,16 (1H, dd, J 2,2, 8,2Hz), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,49 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,88 (1H, dd, 0
3,8, 9,5 Hz), 4,65 (2H, s) , 3,40 (4H, m) , 3,10 (2H, m) ,
123
2,99 (2H, m), 2,69 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,68 (4H, m) , 1,55 (4H, m) , 1,39 (4H, m) .
ii) 1-hydroxynaftoát
Sůl je možno připravit svrchu popsaným způsobem, izolací ze směsi methanolu a vody se získá produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 60 až 69 °C, δ (CD3OD) 8,28 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,72 (3H,
m) , 7,48 (1H, m) , 7,39 (4H, m), 7,19 (1H, d, J 8,8 Hz),
7,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,88 (1H,
m) , 4,65 (2H, s) , 3,35 (4H, m) , 3,10 (2H, m) , 2,99 (2H, m
2,66 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,65 (4H, m), 1,51 (4H, m), 1,34 (4H, m) .
iii) 4-fenylbenzoát
Sůl je možno připravit svrchu popsaným způsobem, izolací ze směsí methanolu a vody se získá produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 134 až 136 °C, δ (CD3OD)
8,01 (2H, d, J 8,1 Hz) , 7,73 (1H, S) , 7,70 (1H, d, J 6,9
Hz) , 7,62 (4H, m) , 7,43 (4H, m) , 7,34 (2H, m) , 7,16 (1H,
dd, J 2,6, 8,1 Hz) , 6,78 (1H, d, J 8,1 Hz) , 4,86 (1H, m),
4,64 (2H, s), 3,42 (4H, m), 3,08 (2H, m) , 2,98 (2H, t, J
7,5 Hz), 2,71 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,70 (4H, m), 1,57 (4H,
m), 1,40 (4H, m).
iv) Trifenylacetát
Sůl je možno připravit svrchu popsaným způsobem, izolací ze směsi methanolu a vody se získá produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 99 až 102 °C, δ (CD3OD) 7,74 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 6,2 Hz), 7,42 (2H, m), 7,32
124
(1H, s) , 7,27 (6H, m) , 7,19 (6H, m), 7,13 (4H, m) , 6,77
(1H, d, J 8,2 Hz), 4,85 (1H, dd, J 4,4, 9, 4 Hz) , 4 ,65 (2H,
s), 3,42 (4H, m), 3,04 (2H, m), 2,94 (2H, t, J 7,5 Hz) ,
2,72 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,70 (4H, m), 1,57 (4H, m) , 1,40
(4H, m) .
v) 4-methylcinnamát
Sůl je možno připravit svrchu popsaným způsobem, izolací ze směsi methanolu a vody se získá produkt jako
bílá pevná, látka s teplotou tání 110 až 113 °C, δ (CD3OD)
7,73 (1H, s), 7,71 (1H, d, J ' 7,5Hz), 7,39 (6H, m), 7,16
(3H, m), 6,78 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,45 (1H, d, J 15 ,7 Hz),
4,88 (1H, dd, J 3,8, 10,0 Hz ), 4,65 ( 2H, s), 3,40 (4H, m)
3,10 (2H, m) , 2,99 (2H, m) , 2,68 (2H, t, J 7,5 Hz) , 2,31
(3H, s) , 1,68 (4H, m) , 1,55 (4H, m), 1,39 (4H, m).
vi) 4-methoxycinnamát
Sůl je možno připravit svrchu popsaným způsobem, izolací ze směsi methanolu a vody se získá produkt jako bílá pevná látka s teplotou tání 115 až 118 °C, δ (CD3OD) 7,73 (1H, s), 7,71 (1H, d, J 6,9Hz), 7,40 (5H, m), 7,34 (1H, s) , 7,16 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,89 (2H, d, J 8,8 Hz), 6,78 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,37 (1H, d, J 16,4 Hz), 4,88 (1H, dd, J 3,2, 10,0 Hz), 4,65 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,40 (4H,
m) , 3,10 (2H, m) , 2,99 (2H, m) , 2,68 (2H, t, J 7,6 Hz), 1,68 (4H, m) , 1,55 (4H, m) , 1,39 (4H, m) .
vii) 3-(2-naftalenyl)-2-propanoát
Sůl je možno připravit svrchu popsaným způsobem, izolací ze směsi methanolu a vody se získá produkt jako
125 bílá pevná látka s teplotou tání 139 až 144 °C, δ CD3OD)
7,91 (1H, s), 7,83 (3H, m), 7,72 (3H, m) , 7,59 (1H, d, J
15,7 Hz), 7,47 (2H, m) , 7,41 (2H, m) , 7, 34 (1H, s) , 7,16
(1H, dd, J 2,5, 8,1 Hz), 6,78 (1H , d, J 8,1 Hz) , 6,6 >2 (1H,
d, J 16,4 Hz), 4,85 (1H, m), 4,65 (2H, s ), 3,40 (4H, m) ,
3,08 (2H, m) , 2,98 (2H, m), 2,70 (2H, t, J 7,5 Hz) , 1,69
(4H, m) , 1,56 (4H, m) , 1,39 (4H, m) .
Příklad 47
3-(3-( [7- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) heptyl] oxy}propyl) benzensulfonamid
i) 7-bromheptylprop-2-inylether
700 ml vodného roztoku hydroxidu sodného s koncentrací 25 % hmotnostních se přidá k míchané směsi 7 0 g propargylalkoholu, 3,5 g tetrabutylamoniumbromidu a 322 g 1,7-dibromheptanu, přičemž teplota se udržuje pod 30 °C. Reakční směs se 5 hodin míchá při 60 °C a pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Přidá se 350 ml diethyletheru a 280 ml vody a směs se dále míchá a pak se nechá usadit. Vodná vrstva se extrahuje 210 ml diethyletheru, organické vrstvy se spojí a vysuší se síranem hořečnatým. Pak se roztok odpaří, čímž se získá 280 g surového produktu. 140 g tohoto produktu se čistí chromatografií na 800 g Biotage, k eluci se užije petrolether a pak směs petroletheru a ethylacetátu 100:1 a pak 100:1,5, čímž se získá 49,6 g produktu. NMR, 300 MHz, δ (CDC13) , 4,05 (2H, d, J 2Hz) , 3,45 (2H, t, J 6,5 Hz), 3,35 (2H, t, J 7Hz), 2,35 (1H, s), 1,8 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,3 (4H, m) .
126 ii) 3- {3-[(7-bromheptyl)oxy]prop-1-inyl}benzensulfonamid
55,1 g 7-bromheptylprop-2-inyletheru ve 250 ml THF se po kapkách přidá v průběhu přibližně 8 hodin k míchané směsi 43,5 g 3-brombenzensulfonamidu, 6,48 g PdCl2 (PPh3) 2, 1,45 g PPh3, 1,4 g jodidu měďného a 52 ml triethylaminu ve 250 ml THF při teplotě 55 ± 5 °C pod dusíkem. Pak se směs míchá ještě 15 hodin. Po této době se směs zchladí, zfiltruje se přes vrstvu celitu a pevný podíl se promyje THF. Roztok se odpaří a produkt se čistí chromatografií na 600 g oxidu křemičitého, k eluci se užije směs petroletheru a ethylacetátu postupně v poměru 19:1 až 7:3, čímž se získá 33 g produktu. LC RT = 5,85 min.
NMR, 300 MHz, δ (CDC13) , 7,95 (1H, t, J 1,5 Hz), 7,78 (1H, dt, J 8, 2Hz) , 7,55 (1H, dt, J 7,75, 2 Hz), 7,40 (1H, t, J 8 Hz), 5,0 (2H, br s) , 4,3 (2H, s) , 3,4 (2H, t, J 6,5 Hz),
3,35 (2H, t, J 7,25 Hz), 1,75 (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,3 (4H, m) .
iii) 3-{3-[(7-bromheptyl)oxy]propyl}benzensulfonamid
29,4 g 3-{3-[(7-bromheptyl)oxy]prop-1-inyl}benzensulfonamidu se rozpustí ve 300 ml IMS. Pak se přidá 15 g aktivního uhlí s koncentrací 50 % hmotnostních a suspenze se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Po odfiltrování aktivního uhlí a promytí filtrátu 60 ml IMS se k roztoku přidá ve dvou oddělených podílech 11,25 g 5% paladia na aktivním uhlí s obsahem 50 % vody, směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě místnosti po dobu 1 až 2 hodiny, pak se katalyzátor odfiltruje, promyje se přibližně 10 ml IMS a filtrát se odpaří, čímž se získá surový produkt ve formě pevné látky, která se nechá ) >
127 překrystalovat ze 100 ml diisopropyletheru, čímž se získá
15,1 g produktu ve formě pevné látky. LC RT = 5,91 min.
NMR, 300 MHz, δ (CDC13) , 7,75 (2H, m) , 7,45 (2H, m) , 4,9 (2H, br s), 3,42 (6H, m), 2,8 (2H, t, J 7,5 Hz), 1,9 (4H, m), 1,65 až 1,55 (4H, m), 1,5 až 1,3 (4H, m).
iv) 3 - {3 -[7-{benzyl[ (2R)-2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzensulfonamid
Směs 55,8 g (IR)-2-(benzylamino)-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanolu, 63,65 g 3-{3-[(7-bromheptyl)oxy]propyl}benzensulfonamidu, 55 ml N,N-diisopropyletylaminu a 200 ml acetonitrilu se míchá a zahřívá pod dusíkem a vaří pod zpětným chladičem přibližně 21 hodin. Směs se pak zchladí na teplotu místnosti, přidá se 1000 ml diethyletheru a 500 ml vody a směs se dále míchá. Pak se organická fáze promyje 500 ml vody, 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Roztok se odpaří a produkt se čistí rychlou chromatografií na 1000 g silikagelu, k eluci se užije směs petroletheru a ethylacetátu v poměru postupně 4:1 až 1:1, čímž se získá 97,7 g produktu. LC RT = 1,54 min. δ (DMSO-ds) , 7,75 (2H, m) , 7,45 (1H, t, J 8Hz) , 7,4 (1H, m) , 7,35 (2H, s) , 7,25 (5H, m) , 7,05 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,0 (1H, s), 6,7 (1H, d, J 8,5 Hz), 4,9 (1H, br s), 4,78 (2H,
s), 4,6 (1H, m), 3,65 (1H, d, J 13,8 Hz), 3,55 (1H, d, J 13,8 Hz), 3,4 (1H, br s) , 3,3 (4H, m) , 2,7 (2H, m) , 2,55 (2H, m), 2,4 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,45 (8H, m), 1,35 (2H,
m) , 1,25 (2H, m) , 1,15 (4H, m) .
v) 3- (3-{[7-(benzyl{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3)))3
128
-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl] oxy]propyl)benzensulfonamid
K míchanému a ledem chlazenému roztoku 97,2 g 3 -{3 -[7-{benzyl[(2R)-2 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}heptyl)oxy]propyl}benzensulfonamidu ve 417 ml IMS se postupně přidává 417 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, přičemž teplota se udržuje pod 15 °C. Pak se směs míchá přibližně 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 417 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 1000 ml ethylacetátu. Organická vrstva se oddělí a promyje se 400 ml vody a 400 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením ve vakuu se získá 87,9 g produktu. LC RT = 4,01 min.
δ. (CDC13) , 7,75 (1H, br s) , 7,70 (1H, m) , 7,4 až 7,25 (8H, m), 7,0 (1H, d, J 8Hz), 6,95 (1H, s), 6,75 (1H, d, J 8Hz), 4,7 (2H, s), 4,55 (1H, m), 3,9 (1H, d, J 13 Hz), 3,55 (1H, d, J 13 Hz), 3,4 (4H, m), 2,75 (2H, t, J 7,5Hz), 2,65 (1H, m) , 2,55 (2H, d, J 7Hz) , 2,45 (1H, m) , 1,87 (2H, m) , 1,55 (4H, m) , 1,3 (6H, m) .
vi) 3-(3-{[7-({(2R) -2 - hydroxy-2 - [4 - hydroxy-3 -(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzensulfonamid
87,2 g 3-(3-{[7-(benzyl{(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)heptyl]oxy}propyl)benzensulfonamidu v 800 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 28 g 5% paladia na aktivním uhlí s obsahem 50 % vody za atmosférického tlaku při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu Hyflo a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získá 64,4 g produktu.
) 3 ϊ >
129 ) ϊ i i , , ) 3 ί ’ ϊ Ί i > > ) i > i > Ί ) ) li)
LC RT = 3,46 min.
δ (DMSO-d6) , 7,65 (2H, m) , 7,45 (2H, m) , 7,25 (1H, s) , 6,95 (1H, dd, J 8,2 Hz), 6,67 (1H, d, J 8Hz) , 5,0 (2H, br m, ) ,
4,45 (3H, m) , 3,35 (4H, m), 3,15 (2H, m) , 2,7 (2H, m) , 2,55-2,45 (4H, m) , 1,8 (2H, m) , 1,5 (2H, m) , 1,35 (2H, m) , 1,25 (6H, m).
Příklad 48
- (3 - { [7- ({ (2R) -2 -hydroxy-2 - [4 -hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyljamino) heptyl] oxy}propyl) benzensulf onamid- (E) -3- (naftalen-2-yl)-2-propanoát g 3 - (3-{ [7-({ (2R)-2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) heptyl] oxy}propy'l) benzensulfonamidu se rozpustí v 6 ml ethanolu při teplotě místnosti a přidá se 0,39 g kyseliny (E)-3 -(naftalen-2-yl)-2-propenové. Směs se zahřívá na teplotu přibližně 60 °C až do vzniku roztoku. Roztok se pak zchladí na teplotu místnosti a přidají se krystalky produktu k naočkování. Pak se nechá směs stát 65 hodin. Produkt se odfiltruje, promyje se 1 ml ethanolu a suší, čímž se získá 1,05 g produktu s teplotou tání 135 až 146 °C. δ (MeOH-d4) , 7,95 (1H, s) ,
7,87 (3H, m), 7,75 (3H, m), 7,60 (1H, d, J 16Hz), 7,45 (5H, m) , 7,40 (1H, m) , 6,8 (1H, d, J 8Hz) , 6,65 (1H, d, J 16
Hz), 4,9 (1H, m) , 4,65 (2H, s) , 3,4 (4H, m) , 3,12 (2H, m) ,
3,05 (2H, br, t, J 8Hz) , 2,75 (2H, t, J 8Hz) , 1,87 (2H, m) ,
1,72 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,40 (6H, m).
Další možný postup:
0,5 g 3 - (3 - { [7 - ({ (2R)-2-hydroxy-2 - [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} amino) heptyl] oxy}propyl) benzensulfonamidu se rozpustí v 10 ml methanolu a přidá se
130 ) ϊ ! 3 >
) ) f ϊ } ) ) 3 ) ϊ > ) } ) ί
0,194 g kyseliny (Ε)-3 -(naftalen-2-yl)-2-propenové . Čirý roztok se odpaří do sucha a odparek se znovu rozpustí ve 3 ml ethanolu a pak se vaří pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotu místnosti a stání 48 hodin se produkt odfiltruje, promyje se 2 ml ethanolu a suší, čímž se získá 0,58 g produktu s teplotou tání 135 až 146 °C.
ii) 4 -fenylbenzoát
Obdobným způsobem jako v předchozím příkladu se připraví 0,5 g produktu. Spektrum XRPD této látky je znázorněno na obr. 1.
δ (MeOH-d4) 8,05 (2H, d, J 8Hz) , 7,75 (2H, m) , 7,65 (4H, m) , 7,45 (4H, m) , 7,35 (2H, m) , 7,17 (1H, d, J 8Hz) , 6,8 (1H, d, J 8Hz) , 4,9 (s) , 4,65 (2H, s) , 3,42 (4H, m) , 3,12 (2H, m) , 3,02 (2H, m) , 2,80 (2H, t, J 8Hz) , 1,90 (2H, m) , 1,72 (2H, m) , 1,55 (2H, m) , 1,40 (2H, br s) .
iii) Trifenylacetát
Obdobným způsobem jako v předchozím příkladu se připraví 0,485 g produktu. Spektrum XRPD této látky je znázorněno na obr. 2.
δ (MeOH- d4) , 7, 86 ( 2H, m), 7,58 (2H, m) , 7, 48 ( 1H, m) , 7,42
(6H, m) , 7,35 (6H, m) , 7,27 (4H, m) , 6,92 (1H, d, J 8Hz) ,
5,00 (m) , 4,78 (2H , s) , 3,55 (4H, m) , 3,50 (1H , s) , 3,20
(2H, m) , 3,10 (2H, m) , 2,92 (2H, m) , 2,05 (2H, m) , 1,80
(2H, m) , 1,72 (2H, m) , 1,5 (6H, m) .
iv) 4-fenylcinnamát
131 ) ί ) ) ) > >
) i ; ) } ) f i y
Obdobným způsobem jako v předchozím příkladu se připraví 0,243 g produktu. Spektrum XRPD této látky je znázorněno na obr. 3.
δ (MeOH-d4) , 7,7 (2H, m) , 7,55 (6H, m) , 7,35 (5H, m) , 7,29 (2H, m), 7,1 (1H, d, J 8Hz), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 6,56 (1H, d, 15,5 Hz), 4,85 (m) , 4,60 (2H, s) , 3,35 (4H, m) ,
3,05 (2H, m) , 2,95 (2H, m) , 2,7 (2H, t, J 8 Hz), 1,8 (2H,
m) , 1,65 (2H, m) , 1,5 (2H, m) , 1,3 (6H, br s) .
v) Sulfamát
Obdobným způsobem jako v předchozím příkladu se připraví 0,56 g produktu. Spektrum XRPD této látky je znázorněno na obr. 4.
vi) Sulfanilát
Obdobným způsobem jako v předchozím příkladu se připraví 0,52 g produktu. Spektrum XRPD této látky je znázorněno na obr. 5. Teplota tání 117 až 123 °C. δ (MeOH-d4) 7,65 (1H, s) , 7,62 (1H, d, J 7Hz) , 7,45 (2H,
m) , 7,35 (2H, m) , 7,25 (1H, s) , 7,05 (1H, d, J 7Hz) , 6,7 (1H, d, J 8Hz) , 6,55 (2H, d, J 8Hz) , 4,9 (m) , 4,55 (2H, s) , 3,33 (4H, m) , 3,05 (2H, m) , 2,95 (2H, t, J 8Hz) , 2,65 (2H, t, J 8Hz) , 1,8 (2H, m) , 1,6 (2H, m) , 1,48 (2H, m) , 1,3 (6H, br s) .
Příklad 49
N2-{ [3 - (4 - { [6 - ({ (2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxyjbutyl) fenyl] sulfonyl}glycinamid
132
i) N2- [ (3-jodfenyl) sulfonyl] -N2- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy]methylJglycinamid
0,14 g N2-[(3-jodfenyl)sulfonyl]glycinamidu se míchá s 0,02 g hydridu sodíku ve formě 60% disperze v oleji ve 2 ml DMF při teplotě 21 °C pod dusíkem celkem 15 minut. Přidá se 0,08 ml 2-trimethylsilylethoxymethylchloridu a směs se míchá ještě 1,5 hodiny. Pak se směs vlije do fosfátového pufru o pH 6,4 a produkt se 3krát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří a produkt se nanese na 5 g oxidu křemičitého ve formě Bond Elut Cartridge v dichlormethanu s obsahem metanolu. Sloupec se vymývá dichlormethanem, diethyletherem a ethylacetátem, čímž se získá 0,16 g produktu.
LCMS RT = 3,49 min.
ii) N2-[(3-{4-[(6-jodhexyl)oxy]but-l-inyl}fenyl)sulfonyl]-N2-{ [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}glycinamin s N2-[(3-{4-[(6-bromhexyl)oxy]but-l-inyl}fenyl)sulfonyl]-N2- { [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}glycinamidem (55:45)
0,16 g N2-[ (3-jodfenyl) sulfonyl]-N2-{ [2- (trimethylsilyl)-ethoxy]methyl}glycinamidu se míchá s 0,086 g 6-bromhexylbut-3-inyletheru ve 2 ml acetonitrilu a 2 ml diisopropylethylaminu pod dusíkem celkem 10 minut. Pak se přidá 0,01 g jodidu mědného a 0,02 g dichlorbis(trifenylfosfin)paladia a směs se míchá ještě 2 hodiny. Roztok se odpaří do sucha a nanese se na 5 g Bond Elut Cartridge v dichlormethanu. Sloupec se vymývá dichlormethanem a diethyletherem, čímž se získá 0,165 g produktu. LCMS RT = 3,93 min.(bromid) a 4,02 min. (jodid).
, ) ) ! )
133 ii) 2-azido-l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)ethanon g 2-brom-l-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanonu (Glaxo DE3513885, 1985) ve 300 ml DMF se smísí s 12,24 g azidu sodíku a směs se míchá 2 hodiny při 20 °C. Pak se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 39,11 g produktu.
TSP + ve 248 (MH)+.
iii) (IR)-2-azido-l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
7,5 ml 1M roztoku R-(+)-2-methyl-CBS-oxazaborolidinu v toluenu se přidá k 75 ml THF a roztok se zchladí na 0 °C. Přidá se 125 ml 1M roztoku komplexu boranu a THF a směs se míchá pod dusíkem 15 minut. Pak se po kapkách v průběhu 1,5 hodiny při teplotě 5 °C přidá roztok 24,7 g 2-azido-l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)ethanonu ve 250 ml THF. Směs se ještě 1 hodinu míchá a pak se k ní opatrně přidá 100 ml 2M HCl. Reakční směs se extrahuje etherem, organická vrstva se promyje 2M HCl, hydrogenuhličitanem sodným, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na sloupci Biotage, k eluci se užije směs diethyletheru a petroletheru s teplotou varu 40 až 60 °C v poměru 1:9 a pak 1:1, čímž se získá 16,99 g produktu.
ES + ve 250 (MH) +.
iv) (IR)-2-amino-l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
16,99 g (IR)-2-azido-l-(2,2-dimethyl-4H-1,3> . i ·, )
-benzodioxin-6-yl)ethanolu se hydrogenuje při použití 1 g 10% paladia na aktivním uhlí ve 300 ml ethanolu.
Katalyzátor se odfiltruje a promyje se ethanolem. Promývací materiál se spojí, odpaří se za sníženého tlaku a odparek se rozetře s diethyletherem, čímž se získá 5,86 g produktu. Matečný louh se chromatografuj e na sloupci Biotage při použití směsi toluenu, ethanolu a vodného amoniaku v poměru 85:14:1, čímž se získá další podíl 5,99 g produktu.
LCMS RT = 1,68 min, ES + ve 206 (MH-H2O)+.
vi) N2- [ (3-{4- [ (6-{ [ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin -6-yl) -2 -hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] but-1 -inyl}fenyl) sulfonyl] -N2- { [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}glycinamid
0,134 g (IR)-2-amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3 -benzodioxin-6-yl)ethanolu se míchá s 0,165 g N2-[(3-{4-[(6-jodhexyl)oxy]but-l-inyl}fenyl)sulfonyl]-N2-{ [2-(trimethylsilyl) ethoxy] methyl }glycinaminu ve formě konjugátu s N2-[ (3-{4-[ (6-bromhexyl)oxy]but-1-inyl} fenyl) sulfonyl] -N2- { [2 - (trimethylsilyl) ethoxy] methyl }glycinaminem v poměru 55:45 ve 3 ml DMF 4 dny při teplotě 21 °C. Pak se směs odpaří do sucha a odparek se nanese na sloupec oxidu křemičitého s obsahem 5 g Bond Elut Cartridge v ethylacetátu. Jako eluční činidlo se užije ethylacetát a pak 10% methanol v ethylacetátu, čímž se získá 0,081 g produktu. LCMS RT = 3,04 min.
vii) N2- [ (3-{4 - [ (6-{ [ (2R) -2- (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl}fenyl) sulfonyl] -N2-{ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methylJglycinamid
135
0,09 g N2- [ (3 - {4- [ (6-{ [ (2R)-2 - (2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] but-1-inyl} fenyl) sul fonyl] -N2- { [2 - (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}glycinamidu se míchá s 0,023 g oxidu platiny ve 20 ml ethanolu v atmosféře vodíku 3,5 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu a filtrační koláč se promyje ethanolem. Filtráty se spojí a odpaří, čímž se získá 0,091 g produktu. LCMS RT = 3,10 min.
viii) N2-{ [3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 - (hydroxymethyl) fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) fenyl] sulfonyl}glycinamidacetát
0,091 g N2-[ (3-{4-[(6-{ [ (2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxyethyl] amino}hexyl) oxy] butyl}fenyl)sulfonyl]-N2- { [2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl}glycinamidu se míchá a současně vaří pod zpětným chladičem při teplotě 80 °C ve směsi 2 ml kyseliny octové a ml vody celkem 3,5 hodiny. Roztok se odpaří do sucha a pak se znovu ještě 2krát odpaří s methanolem, čímž se získá guma. Tento materiál se rozpustí v methanolu a nanese se na plotny pro preparativní chromatografii na silikagelu s rozměrem 2x20 cm, toušfka vrstvy 1 mm. Jako systém rozpouštědel se použije dichlormethan, ethanol a 0,880 amoniak v poměru 25:8:1, hlavní pás se izoluje a odpaří, čímž se opět získá gumovitý materiál, který se rozpustí ve 2 ml kyseliny octové. Roztok se odpaří do sucha a pak se materiál znovu odpaří s methanolem, čímž se získá 0,019 g produktu.
LCMS RT = 2,31 min, ES + ve 552 (MH)+.
Příklad 50
S-trifluormethylester 6a,9a-difluor-17a-[(2136 ϊ ?
-furany1karbony1)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3 -oxoandrosta-1,4 -dien-17P-karbothiokyseliny, nesolvatovaná forma 1
a) 6a, 9a-difluor-17a- [ (2-furanylkarbonyl) oxy] -Ιΐβ-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4 -dien-17P-karbothiokyselina
Roztok 18 g, 43,64 mmol 6a,9a-difluor-ΙΙβ,17a-dihydroxy- 16a-methyl-3 - oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiokyseliny, připravené podle GB 2088877B ve 200 ml bezvodého dichlormethanu a 15,94 ml 114 mmol triethylaminu se smísí při teplotě nižší než 5 °C s roztokem 11,24 ml, 114 mmol 2 - furoylchloridu ve 10 0 ml bezvodého dichlormethanu v průběhu přibližně 40 minut. Pak se roztok míchá ještě 30 minut při teplotě nižší než 5 °C. Výsledná pevná látka se odfiltruje, postupně se promývá 3,5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, načež se suší ve vakuu při teplotě 60 °C, čímž se získá krémově zbarvená pevná látka. Dichlormethanový filtrát se postupně promývá 3,5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří na krémově zbarvenou pevnou látku, která se spojí s dříve izolovanou pevnou látkou. Celkem 26,9 g pevné látky se pak uvede do suspenze ve 45 0 ml acetonu a suspenze se míchá. Přidá se 16,8 ml, 162 mmol diethylaminu a směs se míchá 4,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs odpaří sraženina se odfiltruje a promyje se malým množstvím acetonu. Filtrát a promývací materiál se spojí, odpaří a nanese na sloupec silikagelu Biotage, jako eluční činidlo se použije směs chloroformu a methanolu v poměru 24:1. Frakce s obsahem polárnější složky se spojí a odpaří na
137 krémově zbarvenou pevnou látku. Tato látka se spojí se svrchu izolovanou pevnou látkou a suší ve vakuu, čímž se získá 19,7 g světle béžové pevné látky. Tato látka se rozpustí v teplé vodě, hodnota pH se upraví na 2 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se po sušení při 50 °C ve výtěžku 82 % získá 18,081 g produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky. LCMS RT = 3,88 min, m/z 507 MH+, NMR δ (CDCls) 7,61 (1H, m) , 7,18 až 7,12 (2H, m) , 6,52 (1H, dd, J'4, 2Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2 Hz), 5,47 a 5,35 (1H, 2m), 4,47 (1H, bd, J 9Hz), 3,37 (1H, m), 1,55 (3H, s) , 1,21 (3H, s) , 1,06 (3H, d, J 7 Hz).
Suspenze 2,5 g, 4,94 mmol ze stupně a) se rozpustí ve 25 ml bezvodého N, N-dimethylf ormamidu a přidá se 465 mg, 5,53 mmol hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá při -20 °C, přidá se 0,77 ml, 6,37 mmol bromfluormethanu a směs se míchá ještě 2 hodiny při téže teplotě. Pak se přidá 2,57 ml, 24,7 mmol diethylaminu a směs se míchá ještě 30 minut při -20 °C. Pak se směs přidá k 93 ml 2M kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se ještě 30 minut míchá. Přidá se 300 ml vody, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se získá bílá pevná látka, která se nechá překrystalovat ze směsi acetonu a vody, čímž se získá solvát 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbony1)oxy]-lip-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiokyseliny ve formě S-fluormethylesteru, tato látka se suší ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 88 % získá 2,351 g produktu. LCMS RT = 3,66 min, m/z 539 MH+, NMR δ (CDC13) 7,60 (1H, m) , 7,18 až 7,11 (2H, m) , 6,52 (1H, dd, J
138
4,2 Hz), 6,46 (1H, s), 6,41 (1H, dd, J 10, 2Hz), 5, 95 a
5,82 (2H dd, J 51, 9Hz) , 5,48 a 5,35 (1H, 2m), 4,48 (1H,
m) , 3,48 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,16 (3H, S) , 1,06 (3H, d,
J 7Hz).
Příklad 51
S-fluormethylester 6a, 9a-difluor-lip-hydroxy-16a-methyl-17a-[(4-methyl-1,3-thiazol-5-karbonyl)oxy]-3-oxoandrosta-1,4-dien-17P-karbothiokyseliny
Sloučenina z příkladu 51 se připraví analogickým způsobem jako sloučenina z příkladu 50.
LCMS RT = 3,51 min, m/z 570 MH+.
Biologická účinnost
Biologická účinnost svrchu popsaných sloučenin byla stanovena při použití žabích melanoforů po transfekci lidským beta 2 adrenoreceptorem. Buňky byly inkubovány s melatoninem, aby bylo možno vyvolat shlukování pigmentu. Naopak disperzi pigmentu bylo možno indukovat sloučeninami, působícími na lidský beta 2 adrenoreceptor. Beta 2 agonistická účinnost zkoumaných látek byla stanovena podle jejich schopnosti vyvolat změnu v průniku světla jednoduchou vrstvou melanoforů v důsledku disperze pigmentu. V případě lidského beta 2 adrenoreceptoru byla pro sloučeniny z příkladů 1 až 49 hodnota IC50 nižší než 1 μΜ.
Účinnost na jiné podtypy beta adrenoreceptorů byla stanovena při použití buněk vaječníku čínského křečka po transfekci lidským beta 1 adrenoreceptorem nebo lidským
139 beta 3 adrenoreceptorem. Agonistická účinnost byla sledována měřením změn obsahu cyklického AMP v buňkách.
Je zřejmé, že by bylo možno navrhnout ještě řadu změn a modifikací, rovněž spadajících do rozsahu vynálezu. Vynález proto nemůže být omezen na výhodná provedení, uvedená v příkladové části přihlášky.
Zastupuj e:

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I nebo jejich soli, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů těchto látek, kde m znamená celé číslo 2 až 8, n znamená celé číslo 3 až 11, s výhodou 3 až 7 za předpokladu, že m+n je 5 až 19, s výhodou 5 až 12,
    R1 znamená -XSO2NR6R7, kde
    X znamená -(CH2)P- nebo C2-C6alkenylenovou· skupinu,
    Rsa R7 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
    Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C(O)NR8R9, fenyl a fenyl(Cl-C4alkyl)-, nebo tvoří Rs a R7 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5-, 6- nebo 7-členný kruh,, obsahující dusík, přičemž Rs a R7 jsou popřípadě substituovány jedním nebo dvěma substituenty, které se volí ze skupiny atom halogenu, Cl-C6alkyl, Cl-C6halogenalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, popřípadě substituovaná hydr oxy skupinou, -CO2R8, -SO2NR8R9, -CONR8R9, -NR8C (O) R9 nebo 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým kruhem,
    R8 a R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku,
    Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, fenyl a fenyl(Cl-C4alkyl, p znamená celé číslo 0 až 6, s výhodou 0 až 4,
    R2 a R3 se nezávisle volí ze skupiny atom. vodíku,
    141
    Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina, atom halogenu,' fenyl a Cl-C6halgoenalkyl a
    R4 a R5 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C4alkyl za předpokladu, že celkový počet uhlíkových atomů ve skupinách R4 a R5 je nejvýš 4.
  2. 2. Fenethanolaminové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ia kde R1 má -význam, uvedený v nároku 1, nebo jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty
  3. 3. Fenethanolaminové deriváty podle nároku 1, obecného vzorce Ib kde R1 má význam, uvedený v nároku 1, nebo jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty
  4. 4. Fenethanolaminové deriváty podle nároku 1 nebo 2, ze skupiny:
    3- (4-{ [6- ({ (2R) -2-hydroxy-2- [4-hvdroxy-3- (hydroxymethyl) 142
    -fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid,
    3- (4- { [6- ( {(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid,
    3- (4- { [6- ({ (2R/S) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -fenyl] ethyl}amino) hexyl] oxy}butyl) benzensulfonamid, nebo jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
  5. 5 . Fenethanolaminové deriváty podle nároku 1 nebo 3, ze skupiny:
    3- (3-{ [7- ({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} -amino) heptyl] oxy} propyl)benzensulfonamid,
    3- (3- { [7-({(2S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} -amino) heptyl] oxy} propyl)benzensulfonamid,
    3- (3-{ [7-({(2R/S)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) fenyl] ethyl} - amino) heptyl] oxy} propyl)benzensulfonamid, nebo jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty.
  6. 6. Fenethanolaminové deriváty podle nároku 1 až 5 ve formě solí, vytvořených s farmaceuticky přijatelnou kyselinou ze skupiny kyselina skořicová, substituovaná kyselina skořicová, kyselina trifenyloctová, sulfamová, sulfanilová, naftalenakrylová, benzoová, 4-methoxybenzoová, 2- nebo 4-hydroxybenzoová, 4-chlorbenzoová a
    4 -fenylbenzoová.
  7. 7. Způsob prevence nebo léčení klinických stavů u savců, například člověka, u nichž je možno očekávat zlepšení po podání látek se selektivním agonistickým účinkem na β-adrenoreceptorech, vyznačující se tím, že se podává účinné množství derivátů obecného vzorce I, Ia
    143 nebo Ib podle některého z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu těchto látek.
  8. 8. Fenethanolaminové deriváty podle nároku 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát pro použití k léčebným účelům.
  9. 9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje fenethanolaminový derivát obecného vzorce I, Ia nebo Ib podle některého z nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát této látky spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě spolu s dalšími účinnými složkami.
  10. 10. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I, Ia nebo Ib podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a jednu nebo větší počet dalších látek s léčebným účinkem.
  11. 11. Kombinace podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že další účinnou látkou je inhibitor PDE4 nebo anticholinergní látka nebo kortikosteroid.
  12. 12. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje fenethanolaminové deriváty obecného vzorce I, Ia nebo Ib podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a S-fluormethylester 6cc, 9ct-difluor-17cc-[ (2144
    - furany 1 karbony 1) oxy] - 11β - hydroxy- 16a-methyl -3 -oxoandrosta-1,4-dien-17P~karbothiokyseliny.
  13. 13. Použití fenethanolaminových derivátů podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení klinických stavů, při nichž je zapotřebí aplikovat látku se selektivním agonistickým účinkem na adrenoreceptorech.
  14. 14. Způsob výroby fenethanolaminových derivátů podle některého z nároků 1 až 5 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu, vyznačující se tím, že se
    a) odstraní ochranná skupina z chráněného meziproduktu, například obecného vzorce II nebo ze soli nebo solvátu této sloučeniny, kde R1, R2, R3, R4, R5, man mají význam, uvedený u vzorce I, Ia nebo Ib, R8, R9 a R10 se nezávisle volí z atomu vodíku nebo ochranné skupiny za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená ochrannou skupinu a R14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu,
    145
    b) alkylací aminu obecného vzorce XII (XII) kde R8, R9, R10 a R14 nezávisle znamenají atom vodíku nebo ochrannou skupinu, působením sloučeniny obecného vzorce XIII kde R1, R2, R3, R4, R5, man mají význam, uvedený ve vzorci I, Ia nebo Ib a L·2 znamená odštěpitelnou skupinu,
    c) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII (XVII) kde Rs, R9 a R14 má svrchu uvedený význam a L4 znamená odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce XVIII (XVIII)
    146 kde R1 až R5, R10, man mají svrchu uvedený význam, nebo se
    d) odstraněním pomocné chirální skupiny ze sloučeniny obecného vzorce Ila ,15-,^4-5,
    OH ,R (Hs) kde R1 až R5, R8, R9, man mají svrchu uvedený význam a R15 znamená pomocnou chirální skupinu, přičemž po ukončení těchto postupů je možno v jakémkoliv pořadí
    i) případně odstranit jakoukoliv ochrannou skupinu, ii) případně rozdělit enanciomery z jejich směsi, iii) popřípadě převést získaný produkt na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  15. 15. Sloučeniny obecného vzorce II, III a IV
    R8OCH2 kde R1, R2, R2, R4, R5, man mají význam, uvedený u vzorce
    I, Ia nebo Ib, R8, R9 a R10 se nezávisle volí z atomu vodíku
    147 nebo ochranné skupiny za předpokladu, že alespoň jeden z těchto symbolů znamená ochrannou skupinu a R14 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu,
    R (III) kde R1, R2, R3, R4, R5, R14, man mají význam, uvedený ve vzorci I, Ia nebo Ib, R11 a R12 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo aryl, kde R1, R2, R3, R4, R5, R8, R9, man mají význam, uvedený ve vzorcích II nebo III, jako meziprodukty pro výrobu fenethanolaminových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ20032189A 2001-02-14 2002-02-11 Fenethanolaminové deriváty CZ20032189A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0103630.0A GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-02-14 Chemical compounds
GB0126998A GB0126998D0 (en) 2001-11-09 2001-11-09 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032189A3 true CZ20032189A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=26245711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032189A CZ20032189A3 (cs) 2001-02-14 2002-02-11 Fenethanolaminové deriváty

Country Status (30)

Country Link
US (4) US7135600B2 (cs)
EP (1) EP1360174A1 (cs)
JP (1) JP4029042B2 (cs)
KR (1) KR100880763B1 (cs)
CN (1) CN1266126C (cs)
AP (1) AP2088A (cs)
AR (1) AR035617A1 (cs)
AU (1) AU2002240924B2 (cs)
BG (1) BG108086A (cs)
BR (1) BR0207694A (cs)
CA (1) CA2437977A1 (cs)
CZ (1) CZ20032189A3 (cs)
DZ (1) DZ3500A1 (cs)
EA (1) EA006646B1 (cs)
EC (1) ECSP034732A (cs)
GB (1) GB0103630D0 (cs)
HU (1) HUP0400699A2 (cs)
IL (1) IL157149A0 (cs)
MA (1) MA26992A1 (cs)
MX (1) MXPA03007262A (cs)
MY (1) MY139552A (cs)
NO (1) NO20033594L (cs)
NZ (1) NZ527404A (cs)
OA (1) OA12551A (cs)
PE (1) PE20020872A1 (cs)
PL (1) PL367403A1 (cs)
SK (1) SK10212003A3 (cs)
UA (1) UA76443C2 (cs)
WO (1) WO2002066422A1 (cs)
ZA (1) ZA200306234B (cs)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6787532B2 (en) * 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20030229058A1 (en) 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
ATE396716T1 (de) * 2002-02-04 2008-06-15 Glaxo Group Ltd Zubereitung zur inhalation enthaltend ein glucocorticoid und einen beta 2-adrenorezeptor agonisten
EP1757281A3 (en) * 2002-02-04 2009-07-15 Glaxo Group Limited Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0208608D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Composition
WO2003099764A1 (en) 2002-05-28 2003-12-04 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
EP1567140B1 (en) * 2002-11-27 2008-07-02 Nycomed GmbH Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
CN100346777C (zh) * 2002-11-27 2007-11-07 奥坦纳医药公司 包括罗氟斯特和福莫特罗的新的协同组合
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
EP1615881A2 (en) 2003-04-01 2006-01-18 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2006528242A (ja) 2003-05-08 2006-12-14 セラヴァンス インコーポレーテッド アリールアニリンβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストの結晶性形態
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
DE10323966A1 (de) * 2003-05-27 2004-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US7332175B2 (en) 2003-05-27 2008-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
ES2329133T3 (es) 2003-05-28 2009-11-23 Theravance, Inc. Compuestos azabicicloalcanicos como antagonistas de receptores de muscarinicos.
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GB0323701D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324918D0 (en) * 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Composition
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI341836B (en) 2004-03-11 2011-05-11 Theravance Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
EP1751086A2 (en) * 2004-06-03 2007-02-14 Theravance, Inc. DIAMINE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
EP1786762A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ATE517908T1 (de) 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP1957530A2 (en) 2005-10-21 2008-08-20 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
US7943651B2 (en) 2006-04-20 2011-05-17 Glaxo Group Limited Compounds
PL2013211T3 (pl) 2006-04-21 2012-08-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A2A
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR061571A1 (es) 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un
JP2009545579A (ja) 2006-08-01 2009-12-24 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物、及びｐｄｅ４阻害薬としてのその使用
NZ577939A (en) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
EP2117541A1 (en) 2007-02-09 2009-11-18 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
PT2155721E (pt) 2007-05-07 2011-05-09 Novartis Ag Compostos org?nicos
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
TWI439462B (zh) 2007-12-10 2014-06-01 Novartis Ag 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物
US8431578B2 (en) 2008-01-11 2013-04-30 Novartis Ag Organic compounds
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
EP2406255B1 (en) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-yl-indazoles as inhibitors of pi3 kinases
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
US20120058984A1 (en) 2009-03-17 2012-03-08 Catherine Mary Alder Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EA201171144A1 (ru) 2009-03-19 2012-04-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. ОПОСРЕДОВАННОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА ГОМОЛОГА 1 BTB И CNC, ОСНОВНОГО ФАКТОРА ТРАНСКРИПЦИИ С ЛЕЙЦИНОВОЙ МОЛНИЕЙ 1 (Bach1) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411516A1 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120022143A1 (en) 2009-03-27 2012-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) Gene Expression Using Short Interfering Nucliec Acid (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111497A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
JP2012524754A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド
KR101679642B1 (ko) 2009-04-30 2016-11-25 글락소 그룹 리미티드 Ｐｉ3­키나아제 억제제로서 옥사졸 치환된 인다졸
CN102834406A (zh) 2009-06-16 2012-12-19 默沙东公司 作为糖皮质激素受体激动剂的新的[3.2-c]杂芳基甾体、其组合物和用途
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
BR112012000890A2 (pt) 2009-07-15 2017-10-31 Theravance Inc formas de base livre cristalina de um composto bifenil
CN102665715A (zh) 2009-10-22 2012-09-12 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗囊性纤维化和其他慢性疾病的组合物
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2011084316A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PT2614058E (pt) 2010-09-08 2015-10-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfos e sais de n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4- morfolinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2- (metiloxi)-3-piridinil]metanossulfonamida
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
JP2013544794A (ja) 2010-10-21 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP5886433B2 (ja) 2011-09-16 2016-03-16 ノバルティス アーゲー 嚢胞性線維症処置のためのヘテロ環式化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
SI2968312T1 (en) 2013-03-15 2018-06-29 Verona Pharma PLC Bradley Court Combination of Medicines
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
US20160256466A1 (en) 2013-10-17 2016-09-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
MX2016013983A (es) 2014-04-24 2017-04-06 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-ci nasa.
CA2948441A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
MX2021015133A (es) 2019-06-10 2022-01-24 Novartis Ag Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia.
US20220306617A1 (en) 2019-08-28 2022-09-29 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN113801029A (zh) * 2020-06-16 2021-12-17 盈科瑞（天津）创新医药研究有限公司 一种盐酸左旋沙丁胺醇的制备方法
WO2023097690A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种高选择性不对称催化羰基还原制备β-硝基或叠氮基醇的方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB220054A (en) 1923-05-07 1924-08-07 Morris Weinberg Improvements in engine piston rings
US2140800A (en) * 1937-04-26 1938-12-20 Metallurg De Hoboken Soc Gen Treatment of substances containing tantalum and/or niobium
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
GB2064336B (en) 1979-12-06 1984-03-14 Glaxo Group Ltd Device for dispensing medicaments
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
AT396333B (de) 1982-10-08 1993-08-25 Glaxo Group Ltd Vorrichtung zur verabreichung von medikamenten an patienten, einrichtung mit mehreren solchen vorrichtungen und traeger mit medikamentbehaeltern hiefuer
GB2169265B (en) 1982-10-08 1987-08-12 Glaxo Group Ltd Pack for medicament
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
IL74940A (en) * 1984-04-17 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK173685A (da) 1984-04-17 1985-10-18 Glaxo Group Ltd Ethanolaminderivater
US4853381A (en) * 1984-04-17 1989-08-01 Glaxo Group Limited Ethanolamine compounds
FI852755L (fi) * 1984-07-13 1986-01-14 Glaxo Group Ltd Aminofenolfoereningar.
GB8426200D0 (en) * 1984-10-17 1984-11-21 Glaxo Holdings Ltd Chemical compounds
DK163640C (da) 1985-07-30 1992-08-17 Glaxo Group Ltd Apparat til administrering af medikamenter
EP0220054A3 (en) * 1985-10-16 1987-12-02 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
FR2588474B1 (fr) 1985-10-16 1987-11-27 Cird Compositions synergetiques anti-inflammatoires a base d'un corticosteroide et d'un beta agoniste
EP0223410A3 (en) 1985-10-16 1987-11-19 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivatives
GB8525483D0 (en) 1985-10-16 1985-11-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPS6485964A (en) * 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IE883400L (en) * 1987-11-13 1989-05-13 Fuisz Technologies Ltd Phenethanolamine derivatives
GB8909273D0 (en) 1989-04-24 1989-06-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL95590A (en) * 1989-09-08 1996-06-18 Glaxo Group Ltd Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US5552438A (en) * 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
GB9313574D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
EP0947498B1 (en) 1996-12-02 2004-09-15 Chisso Corporation Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivatives, and process for preparing the same
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
EP1070056B1 (en) 1998-03-14 2004-06-30 ALTANA Pharma AG Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
AR035987A1 (es) 1999-03-01 2004-08-04 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto inhibidor de la pde 4 para la manufactura de un medicamento y el medicamento para tratar asma inducida por ejercicio
DE60026855T2 (de) 1999-08-21 2006-12-07 Altana Pharma Ag Synergistische kombination von roflumilast und salmeterol
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE365720T1 (de) 2001-03-08 2007-07-15 Glaxo Group Ltd Agonisten von beta-adrenorezeptoren

Also Published As

Publication number Publication date
NZ527404A (en) 2005-07-29
CN1501911A (zh) 2004-06-02
UA76443C2 (en) 2006-08-15
HUP0400699A2 (hu) 2004-07-28
US20060287286A1 (en) 2006-12-21
ZA200306234B (en) 2004-11-17
NO20033594D0 (no) 2003-08-13
EA200300776A1 (ru) 2004-06-24
AR035617A1 (es) 2004-06-16
ECSP034732A (es) 2003-09-24
DZ3500A1 (fr) 2002-09-29
IL157149A0 (en) 2004-02-08
AU2002240924B2 (en) 2005-03-03
WO2002066422A1 (en) 2002-08-29
US7442837B2 (en) 2008-10-28
MXPA03007262A (es) 2003-12-08
SK10212003A3 (sk) 2004-02-03
BR0207694A (pt) 2004-04-06
EA006646B1 (ru) 2006-02-24
MY139552A (en) 2009-10-30
PE20020872A1 (es) 2002-11-19
US7135600B2 (en) 2006-11-14
OA12551A (en) 2006-05-06
KR100880763B1 (ko) 2009-02-02
CN1266126C (zh) 2006-07-26
US7442836B2 (en) 2008-10-28
US20060287389A1 (en) 2006-12-21
AP2088A (en) 2010-01-11
JP2004524308A (ja) 2004-08-12
NO20033594L (no) 2003-10-02
BG108086A (bg) 2005-04-30
MA26992A1 (fr) 2004-12-20
US20040180876A1 (en) 2004-09-16
CA2437977A1 (en) 2002-08-29
AP2003002842A0 (en) 2003-09-30
US20070004807A1 (en) 2007-01-04
PL367403A1 (en) 2005-02-21
US7442719B2 (en) 2008-10-28
JP4029042B2 (ja) 2008-01-09
EP1360174A1 (en) 2003-11-12
KR20030077019A (ko) 2003-09-29
GB0103630D0 (en) 2001-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032189A3 (cs) Fenethanolaminové deriváty
EP1370521B1 (en) Formanilide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
EP1366025B1 (en) Agonists of beta-adrenoreceptors
EP1497261B1 (en) Phenethanolamine derivatives
US7982067B2 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
EP1556342B1 (en) Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
AU2002240924A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate