KR20100138886A

KR20100138886A - Β2 아드레날린 수용체의 효능제로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸) 페놀의 유도체

Info

Publication number: KR20100138886A
Application number: KR1020107018606A
Authority: KR
Inventors: 두란 카를로스 푸이그; 크레스포 다니엘 페레스; 크레스포 마리아 이사벨 크레스포; 페우 라이아 솔레; 키노네스 마리아 프라트
Original assignee: 알미랄 에스.에이.
Priority date: 2008-02-28
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2010-12-31
Also published as: MX2010008864A; NZ586049A; ECSP10010431A; EP2096105A1; CN101939291A; AU2009218688A1; ZA201004009B; EP2254860A1; US20110028442A1; RU2010139571A; JP2011517316A; CA2716397A1; IL206236A0; CO6251284A2; WO2009106351A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:

(식 중, R¹ 은 -CH₂OH,-NHCOH 로부터 선택되는 기이고, R² 는 수소 원자이거나; R¹ 과 R² 는 함께 -NHC(O)CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성하고, R^3a 및 R^3b 는 독립적으로 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, n 은 0 내지 6 으로부터 선택되는 정수이고, R⁴ 는 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬기, 임의 치환된 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기, 및 C₅ _-1O 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬 및 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기는 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨).

Description

Β2 아드레날린 수용체의 효능제로서의 4-(2-아미노-1-히드록시에틸) 페놀의 유도체 {DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL) PHENOL AS AGONISTS OF THE Β2 ADRENERGIC RECEPTOR}

본 발명은 신규 β2 아드레날린 수용체 효능제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환을 치료하는데 상기 화합물을 사용하는 방법, 및 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다.

β2 아드레날린 수용체 효능제는 폐질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 의 치료에 유효한 약물로 인식되고 있다. β2 아드레날린 수용체 효능제는 또한 조기 진통, 녹내장을 치료하는데 유용하고, 신경 장애 및 심장 장애를 치료하는데 잠재적으로 유용하다.

특정 β2 아드레날린 수용체 효능제로 이룬 성공에도 불구하고, 이 효능제는 원하는 것보다 적은 효능, 선택성, 개시 및/또는 작용 지속력을 가진다. 따라서, 향상된 특성을 갖는 추가의 β2 아드레날린 수용체 효능제에 대한 필요성이 존재한다. 바람직한 상기 효능제는, 기타 특성 중에서, 향상된 효능, 선택성, 개시, 향상된 안전성 차이, 향상된 치료 윈도우 및/또는 작용 지속력을 가질 수 있다.

본 발명은 β2 아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 신규 화합물을 제공한다. 따라서, 하기 화학식 (Ⅰ) 의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:

[화학식 (Ⅰ)]

(식 중,

R¹ 은 -CH₂OH, -NHCOH 로부터 선택되는 기이고,

R² 는 수소 원자이거나;

R¹ 과 R² 는 함께 -NHC(O)CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성하고,

R^3a 및 R^3b 는 독립적으로 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

n 은 0 내지 6 으로부터 선택되는 정수이고,

R⁴ 는 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬기, 임의 치환된 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기, 및 C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되며,

상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬 및 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기는 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨).

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물, 및 상기 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태 (예, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경 장애, 심장 장애, 또는 염증) 의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 치료제의, 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.

개별적이고 상이한 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한, 본원에 기재되어 있는 중간체 및 합성 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 의학적 치료법에 사용하기 위한 본원에 기재되는 본 발명의 화합물, 및 포유동물의 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태 (예, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경 장애, 심장 장애, 또는 염증) 를 치료하기 위한 제형 또는 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 설명할 때, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 가진다.

본원에서 사용되는 용어 C₁ _-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 임의 포화, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸이 포함된다.

상기 임의 치환된 알킬기는 통상적으로 비치환되거나, 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기로부터 선택된다. 통상적으로, 알킬기 상의 치환기 자체는 비치환된다. 바람직한 임의 치환된 알킬기는 비치환되거나, 1, 2 또는 3 개의 불소 원자로 치환된다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 통상적으로 비치환된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 C₁ _-4 알콕시 (또는 알킬옥시) 는 각각 탄소수 1 내지 4 의 알킬 부분을 갖는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다.

알콕시기는 통상적으로 비치환되거나, 동일 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 히드록시기 및 C₁ _-4 알콕시기로부터 선택된다. 통상적으로, 알콕시기 상의 치환기 자체는 비치환된다.

바람직한 알콕시 라디칼에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시가 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 C₅-C₁₀ 아릴 라디칼은 C₅-C₁₀ 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 바람직하게는 C₆-C₁₀ 모노시클릭 또는 폴리시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐 및 나프틸을 포함한다. 페닐이 바람직하다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 C₃ _-10 시클로알킬기는 탄소수 3 내지 10 의 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다. 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 아릴옥시기는 통상적으로 산소 원자에 결합된 상기 아릴기이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 통상적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자를 포함한다. 용어 할로는 접두사로 사용되는 경우 동일한 의미를 가진다.

용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 환자에 투여되는 경우 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.

본원에 사용되는 용어 "치료" 는 하기를 포함하는, 인간 환자의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 지칭한다:

(a) 질환 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 방지하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;

(b) 질환 또는 의학적 상태를 개선시키는 것, 즉 환자의 질환 또는 의학적 상태의 퇴행을 일으킴;

(c) 질환 또는 의학적 상태를 억제하는 것, 즉 환자의 질환 또는 의학적 상태의 발달을 지체시킴; 또는

(d) 환자의 질환 또는 의학적 상태의 증상을 경감시킴.

구 "β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태" 에는 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련되어 있다고 현재 알려져 있거나 미래에 발견될 질환 및/또는 상태 모두가 포함된다. 상기 질환에는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 과 같은 폐질환, 및 신경 장애 및 심장 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다. β2 아드레날린 수용체 활성은 또한 조기 진통 (국제 특허 출원 공개공보 제 WO 98/09632 호 참조), 녹내장 및 일부 유형의 염증 (국제 특허 출원 공개공보 제 WO 99/30703 호 및 특허 출원 공개공보 제 EP 1 078 629 호 참조) 과 관련되어 있다고 공지되어 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 포유동물과 같은 환자에 투여하는데 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 산 유래의 염에는 아세트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 캄포술폰산염, 시트르산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 브롬화수소산염, 염산염, 락트산염, 말레산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 점액산염, 질산염, 판토텐산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔술폰산염, 진나포산 (1-히드록시-2-나프토산) 염, 나파디실산 (1,5-나프탈렌디술폰산) 염 등이 포함된다. 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 진나포산 및 타르타르산 유래의 염이 특히 바람직하다.

약학적으로 허용가능한 무기 염기 유래의 염에는 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철 (Fe³ ⁺) 염, 철 (Fe² ⁺) 염, 리튬염, 마그네슘염, 망간 (Mn³ ⁺) 염, 망간 (Mn² ⁺) 염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등이 포함된다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이 특히 바람직하다.

약학적으로 허용가능한 유기 염기 유래의 염에는 치환 아민, 시클릭 아민, 천연 아민 등을 비롯한 1 차, 2 차 및 3 차 아민의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다.

용어 "용매화물" 은 하나 이상의 용질 분자, 즉 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 이러한 용매화물은 통상적으로는 용질 및 용매의 몰비가 실질적으로 고정된 결정질 고체이다. 대표적인 용매에는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 포함된다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.

용어 "또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체" 가 염, 용매화물 및 입체이성질체의 모든 순열, 예컨대 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 입체이성질체의 약학적으로 허용가능한 염의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다고 인식될 것이다.

용어 "아미노 보호기" 는 아미노 질소에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; tert-부톡시카르보닐 (Boc) 과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 과 같은 아릴메톡시카르보닐기; 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr) 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 과 같은 실릴기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

용어 "히드록시 보호기" 는 히드록시기에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시 보호기에는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm) 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM) 과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 과 같은 실릴기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 따라서, 본 발명에는 라세미 혼합물, 거울상 이성질체, 및 하나 이상의 입체이성질체가 농축된 혼합물이 포함된다. 기재되고 청구되는 본 발명의 범주에는 화합물의 라세미 형태뿐 아니라 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 입체이성질체-농축 혼합물이 포함된다.

따라서, 본 발명의 화합물은 히드록실기가 결합되는 분자의 좌측의 페닐기에 대한 탄소 원자 α 에서 하나의 키랄 중심 (키랄 중심 1) 을 함유한다. 하나의 구현예에서, 키랄 중심 1 은 R 배열을 가진다. 또다른 구현예에서, 키랄 중심 1 은 S 배열을 가진다.

본 발명의 화합물은 또한 R^3a 및 R^3b 부분이 결합되는 탄소 원자에서 추가의 키랄 중심 (키랄 중심 2) 을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 키랄 중심 2 는 R 배열을 가진다. 또다른 구현예에서, 키랄 중심 2 는 S 배열을 가진다.

하나의 구현예에서, 키랄 중심 1 은 R 배열을 갖고, 키랄 중심 2 는 R 배열을 가진다. 또다른 구현예에서, 키랄 중심 1 은 R 배열을 갖고, 키랄 중심 2 는 S 배열을 가진다. 또다른 구현예에서, 키랄 중심 1 은 S 배열을 갖고, 키랄 중심 2 는 R 배열을 가진다. 또다른 구현예에서, 키랄 중심 1 은 S 배열을 갖고, 키랄 중심 2 는 S 배열을 가진다.

본 발명의 구현예에서, R¹ 과 R² 는 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R^3a 및 R^3b 는 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R^3a 는 수소 원자를 나타내고, R^3b 는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 또한 또다른 구현예에서, n 은 0 내지 3 의 값을 갖고, 더욱 바람직하게는 n 은 0 또는 1 의 값을 가진다.

통상적으로, 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에서, R⁴ 는 -CH₂-C₅ _-10 아릴기를 나타내지 않는다.

통상적으로, R⁴ 위치에서의 메틸기는 C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기, 바람직하게는 C₅ _-10 아릴기로부터 선택되는 2 개의 치환기, 더욱 바람직하게는 2 개의 페닐기로 치환된다.

통상적으로, R⁴ 위치에서의 메틸기 상의 치환기 자체는 비치환된다.

통상적으로, R⁴ 위치에서의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬 및 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기는 비치환되거나, 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.

통상적으로, R⁴ 위치에서의 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬기 및/또는 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기 상의 치환기 자체는 비치환된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R⁴ 는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₄ _-10 시클로알킬, 페닐기, 및 페닐 및 페닐옥시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환되는 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 시클로알킬 및 페닐기는 독립적으로 불소 및 염소 원자, 메톡시, 페닐 및 페녹시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환된다. 더욱 바람직하게는, R⁴ 는 -CH(Ph)₂, 시클로헥실, 1-아다만틸 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기는 메톡시, 페닐 및 페녹시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고, 더욱 바람직하게는 C₁ _-4 는 -CH(Ph)₂ 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기는 메톡시 및 페닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된다.

본 발명의 또다른 구현예에서, R⁴ 는 시클로헥실, 1-아다만틸, -CHR'₂ 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기는 비치환되거나, 메톡시, 페닐 및 페녹시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 R' 는 비치환된 페닐기이다. 바람직하게는, R⁴ 는 -CHR'₂ 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기는 메톡시 및 페닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 R' 는 비치환된 페닐기이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (ⅠA) 의 화합물을 제공한다:

(식 중, R¹, R², R^3a, R^3b, R⁴ 및 n 은 상기 정의된 바와 동일함).

또한 바람직한 구현예에서, R¹ 과 R² 가 함께 -NH-C(O)-CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성하고, R^3a 가 수소 원자를 나타내고, R^3b 가 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, n 이 0 또는 1 의 값을 가지며, R⁴ 가 페닐기 및 -CH(Ph)₂ 기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기가 메톡시 및 페닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 화학식 (ⅠA) 의 화합물을 제공한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (ⅠA) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:

[화학식 (ⅠA)]

(식 중,

R¹ 은 -CH₂OH, -NHCOH 로부터 선택되는 기이고,

R² 는 수소 원자이거나;

R^3a 및 R^3b 는 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

n 은 0 내지 4 로부터 선택되는 정수이고,

R⁴ 는 비치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₆ _-10 시클로알킬기, 임의 치환된 페닐기 및 -CHR'₂ 기로 이루어진 군으로부터 선택되며,

상기 페닐기는 염소 원자, 불소 원자, 메톡시, 페닐 및 페녹시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되고, 상기 R' 는 비치환된 페닐기임).

본 발명의 특정 개별 화합물에는 하기가 포함된다:

1. N-벤질-N'-{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아

2. N-벤질-N'-{4-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아

3. N-벤질-N'-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아

4. N-{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N'-(2-메톡시벤질)우레아

5. N-(2,6-디메톡시벤질)-N'-{3-[(2R,S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아

6. N-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]-N'-(2-메톡시벤질)우레아

7. N-벤질-N'-{3-[2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]페닐}우레아

8. N-벤질-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

9. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(2-메톡시벤질)우레아

10. N-(4-플루오로벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

11. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(2-페닐에틸)우레아

12. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아

13. N-{3-[2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]페닐}-N'-(3-페닐프로필)우레아

14. N-(디페닐메틸)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

15. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-페닐우레아

16. N-1-아다만틸-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

17. N-(2,6-디클로로벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

18. N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

19. N-시클로헥실-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

20. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(4-페닐부틸)우레아

21. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아

22. N-바이페닐-4-일-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

23. N-(1-아다만틸메틸)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

24. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페녹시페닐)우레아

25. N-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아

26. N-(디페닐메틸)-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

27. N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

28. N-바이페닐-2-일-N'-{3-[2-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)에틸]페닐}우레아

29. N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아, (이성질체 A)

30. N-바이페닐-2-일-N'-{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아, (이성질체 B)

31. N-바이페닐-2-일-N'-{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아, (이성질체 A)

32. N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아, (이성질체 B)

33. N-(4-tert-부틸벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

34. N-바이페닐-2-일-N'-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

35. N-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아

36. N-(디페닐메틸)-N'-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

37. N-1-아다만틸-N'-{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아, a 이성질체

38. N-바이페닐-2-일-N'-[3-(-{[2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}2-2메틸프로필)페닐]우레아

및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.

특히 하기 화합물에 관심이 있다:

N-벤질-N'-{4-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아

N-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]-N'-(2-메톡시벤질)우레아

N-벤질-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(2-메톡시벤질)우레아

N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(2-페닐에틸)우레아

N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아

N-(디페닐메틸)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-1-아다만틸-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-(2,6-디클로로벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-시클로헥실-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-(1-아다만틸메틸)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아

N-(디페닐메틸)-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아

N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아, (이성질체 B)

N-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

본 발명의 구현예에서, 약학 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 추가로 포함한다.

또한 본 발명의 구현예에서, 약학 조성물은 흡입 투여용으로 제형화된다.

상기 정의된 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다.

본 발명은 폐질환과 같은 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물에 관한 것이다. 특히 폐질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환이다.

병리학적 상태 또는 질환은 또한 본 발명의 범주 내에서 조기 진통, 녹내장, 신경 장애, 심장 장애 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 상태의 치료에 적용될 수 있다.

본 발명은 또한 폐질환, 특히 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환, 조기 진통, 녹내장, 신경 장애, 심장 장애 및 염증과 같은 β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 β2 아드레날린 수용체 효능제를 포함하는 치료적 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

본 발명은 또한 β2 아드레날린 수용체를 조절량의 화학식 (Ⅰ) 의 화합물로 자극시키는 것을 포함하는, β2 아드레날린 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다.

일반적 합성 절차

본 발명의 화합물은 본원에 기재되어 있는 방법 및 절차를 사용하거나, 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되어 있다고 인식될 것이다. 또한 달리 설명되지 않는 한 다른 공정 조건을 사용할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 종래의 보호기는 특정 관능기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 특정 관능기에 대한 적합한 보호기와 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이의 도입 및 제거는 [T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 거기에 언급된 참고 문헌에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가의 구현예로서 제공되고, 하기 절차로 설명된다.

화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조를 위한 가장 통상적인 경로 중 하나를 하기 도 1 에 도시한다.

도 1

화학식 (Ⅱ) 의 알려져 있는 N-보호된 니트로페네틸아민은 화학식 (Ⅲ) 의 상응하는 아미노 유도체로 환원된다. 이러한 변형은 0.05 내지 0.3 MPa 범위의 압력 및 실온에서 촉매로서 차콜 상의 팔라듐을 사용하여 수소화분해에 의해 가장 양호하게 수행된다.

이어서, 화학식 (Ⅲ) 의 아민을 화학식 (ⅩⅣ) 의 적절한 이소시아네이트와 반응시켜 상응하는 우레아 (Ⅳ) 로 변형시킨다. 이 반응은 10 내지 40 ℃ 의 온도에서 THF 또는 디클로로메탄과 같은 비활성 용매 중에 진행된다.

대안적인 방법에서, 3 차 아민을 첨가하고 디클로로메탄과 같은 비활성 용매에서 트리포스젠과 같은 포스젠-형 화합물로 화학식 (Ⅲ) 의 아민을 처리하여 화학식 (Ⅲ) 의 상응하는 화합물을 화학식 (Ⅲa) 의 상응하는 이소시아네이트로 변형시킴으로써, 화학식 (Ⅳ) 의 화합물을 또한 수득할 수 있다. 화학식 (Ⅲa) 의 이소시아네이트는 화학식 (Ⅲ) 의 중간체와 화학식 (ⅩⅣ) 의 중간체의 반응에 대해 기재된 바와 유사한 조건에서 적절한 아민 R₄(CH₂)_nNH₂ 과 반응한다.

이와 같이 수득된 화학식 (Ⅳ) 의 우레아는 보호기 P₃ 의 특성에 따라 화학식 (Ⅴ) 의 상응하는 아민으로 탈보호된다. 벤질옥시카르보닐기의 경우, 탈보호는 0.05 내지 0.3 MPa 범위의 압력 및 실온에서 촉매로서 차콜 상의 팔라듐을 사용하여 수소화분해를 통해 가장 양호하게 수행된다. P₃ 이 BOC 기인 경우, 탈보호는 디옥산 중 염화수소 또는 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 촉매로서 사용하여 실온에서 산성 매질 중에 가장 양호하게 수행된다.

화학식 (Ⅵ) 의 글리옥살로 화학식 (Ⅴ) 의 아민을 환원성 알킬화시키는 것은, 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 용매 또는 용매의 혼합물, 예를 들어, 메탄올, THF 또는 DMSO 중에 0 ℃ 내지 30 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

이와 같이 수득된 화학식 (Ⅶ) 의 아미노 알코올은, P₁ 이 벤질기인 경우, 예를 들어 실온 및 0.1 내지 0.3 MPa 의 수소압에서 중성 또는 다소 산성인 조건 하에 MeOH 와 같은 용매 또는 THF 와의 혼합물에서 촉매로서 차콜 상의 팔라듐을 사용하여 수소화분해에 의해 화학식 (Ⅰ) 의 표적 화합물로 탈보호된다.

화학식 (Ⅵ) 의 글리옥살은 시판되거나, 알려져 있는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅰ) 의 화합물이 키랄 중심을 갖는 특정 경우에, 이는 하기 도 2 에 도시된 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.

도 2

이미 기재되어 있는 화학식 (Ⅴ) 의 아민 유도체를 화학식 (Ⅸ) 의 보호된 브로모히드린으로 알킬화시켜 화학식 (Ⅷ) 의 중간체를 산출한다. 이 단계는 3 차 아민 또는 중탄산나트륨과 같은 산 제거제의 존재 하에 N-메틸피롤리돈, DMSO, 디옥산 또는 톨루엔과 같은 다양한 용매를 사용하여 80 내지 140 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.

예를 들어 트리알킬실릴 보호기가 P² 로서 사용되는 경우 THF 중 불소 이온의 존재 하에 화학식 (Ⅷ) 의 중간체를 탈보호시켜 화학식 (Ⅶ) 의 중간체를 산출한다. 화학식 (Ⅶ) 의 생성된 중간체는 또한 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 화학식 (Ⅰ) 의 표적 화합물로 탈보호된다.

화학식 (Ⅴ) 의 중간체의 알킬화 (이 중간체의 열분해와 관련됨) 에 대해 일부 경우에 수득되는 저수율을 피하기 위해, 도 3 에 도시되어 있는 하기 합성 반응식이 예상된다.

반응식 3

여기서 화학식 (Ⅹ) 의 알려져 있는 니트로아민은 중간체 (Ⅴ) 및 중간체 (Ⅸ) 로부터 화학식 (Ⅷ) 의 중간체를 수득하기 위한 도 2 에 기재되어 있는 것과 유사한 조건 하에 화학식 (Ⅸ) 의 상응하는 보호된 브로모히드린으로 알킬화되고, 이제 도 2 에 도시되어 있는 이전 합성 경로에 비해 수율이 향상된다.

이어서 화학식 (ⅩⅠ) 의 니트로 유도체는, 예를 들어, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 촉매의 존재 하에 상응하는 아실화제로 처리하여 BOC 또는 CBz 에 의해 N-보호된다.

다음 단계는 화학식 (ⅩⅡ) 의 니트로기를 화학식 (ⅩⅢ) 의 아닐린으로 환원시키는 것을 수반한다. 이러한 변형은 0.05 내지 0.3 MPa 범위의 압력 및 실온에서 레이니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 수소화에 의해 수행된다.

실온 또는 다소 높은 온도에서 THF 와 같은 비활성 용매 중에 화학식 (ⅩⅢ) 의 아닐린을 화학식 (ⅩⅣ) 의 이소시아네이트로 처리하여 화학식 (ⅩⅤ) 의 우레아 유도체를 용이하게 제조한다.

화학식 (ⅩⅤ) 의 중간체를 화학식 (Ⅰ) 의 표적 화합물로 변형하는 것은 P₁, P₂ 및 P₃ 기의 연속적인 탈보호를 수반한다. P₃ 이 BOC 기인 경우, 탈보호는 산성 처리, 통상적으로 실온에서 비활성 용매 중 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하여 달성된다. P₃ 이 CBz 기인 경우, 탈보호는 상기 기재된 바와 유사한 조건 하에 촉매로서 차콜 상의 Pd 를 사용하여 수소화분해에 의해 가장 양호하게 수행된다.

화학식 (Ⅸ) 의 보호된 브로모히드린은 시판되거나, 알려져 있는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.

R^3a 가 메틸기인 특정 경우에, 화학식 (Ⅰb) 의 화합물은 하기 반응식 4 에 따라 제조된다.

반응식 4

화학식 (ⅩⅥ) 의 알려져 있는 출발 니트로페닐아세톤을 비시클릭 또는 시클릭 케탈로 보호하여, 화학식 (ⅩⅦ) 의 중간체로 변형시킨다. 이러한 변형은, 예를 들어, 물을 제거하면서 비활성 용매에서 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매의 존재 하에 에틸렌글리콜과 같은 디올로 처리하여 달성된다.

이어서, 화학식 (ⅩⅦ) 의 니트로 유도체는 종래의 방법으로, 예를 들어 차콜 상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소화로 화학식 (ⅩⅧ) 의 아닐린으로 변형된다.

예를 들어 10 ℃ 내지 40 ℃ 범위의 온도에서 THF 와 같은 비활성 용매 중에 화학식 (ⅩⅣ) 의 이소시아네이트로 처리하여 화학식 (Ⅷ) 의 중간체로부터 화학식 (ⅩⅨ) 의 상응하는 우레아를 용이하게 수득한다.

화학식 (ⅩⅨ) 의 중간체는, 예를 들어, 실온 내지 60 ℃ 의 온도에서 에탄올 중 수성 염산으로 처리하여 화학식 (ⅩⅩ) 의 페닐아세톤으로 변형된다.

다음 합성 단계에서, 화학식 (ⅩⅩⅠ) 의 알려져 있는 아미노알코올은 화학식 (ⅩⅩ) 의 케톤으로 환원성 알킬화된다. 이 단계는 통상적으로 실온에서 메탄올과 같은 용매 또는 THF 또는 DMSO 와의 혼합물 중에 나트륨 보로히드라이드와 같은 환원제의 존재 하에 수행된다. 화학식 (Ⅰb) 의 화합물로의 화학식 (Ⅶa) 의 최종 탈보호는 화학식 (Ⅰ) 의 화합물을 수득하기 위한 도 1 에 기재되어 있는 바와 유사한 방식으로 달성된다.

실시예

일반. 시약, 출발 물질, 및 용매를 시판 공급사에게 구입하고, 받은 대로 사용하였다. 농축은 Buechi 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에 증발시키는 것을 지칭한다. 필요시, 지시된 용매계로 실리카 겔 (40 내지 63 ㎛) 에서 플래시 크로마토그래피하여 반응 생성물을 정제하였다. 분광분석 데이터를 Varian Gemini 300 분광계 및 Varian Inova 400 분광계에서 기록하였다. Gilson 피스톤 펌프 321, Gilson 864 진공 탈기기, Gilson 액체 취급기 215, Gilson 189 주입 모듈, Gilson Valvemate 7000, 1/1000 스플리터, Gilson 307 메이크-업 펌프, Gilson 170 다이오드 배열 검출기 및 Thermoquest Finnigan aQa 검출기가 장착된 Gilson 기기에서 HPLC-MS 를 수행하였다.

중간체 1. 1-(3- 니트로페닐 )아세톤

3-니트로페닐아세트산 (5.4 g, 29.8 mmol) 의 피리딘 (12.5 ㎖) 중 용액에 무수 아세트산 (28 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제물을 에탄올 (30 ㎖) 및 진한 염산 (3 ㎖) 으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 미정제물을 시클로헥산 및 물로 처리하고, 유기층을 물, 수산화나트륨 1N 으로 세정하고, 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고 (4 g, 75%), 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 2. 2- 메틸 -2-(3- 니트로벤질 )-1,3- 디옥솔란

중간체 1 (1.5 g, 8.4 mmol) 의 톨루엔 (15 ㎖) 중 용액에 에틸렌 글리콜 (0.57 g, 8.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.05 g, 0.29 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Dean-Stark 에서 4 시간 동안 교반하였다. 헥산을 혼합물에 첨가하고, 물, 수산화나트륨 1N 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (1.61 g, 86%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 3. {3-[(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ] 페닐 }아민

중간체 2 (1.61 g, 7.2 mmol) 의 메탄올 (32 ㎖) 중 용액에 차콜 상의 팔라듐 (0.32 g, 10%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 psi 에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (1.4 g, 99%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 4. N-벤질- N' -{3-[(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2- 일 ) 메틸 ] 페닐 } 우레아

중간체 3 (0.8 g, 4.1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 중 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.51 ㎖, 4.1 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 오일을 수득하고 결정화시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.4 g, 99%).

중간체 5. N-벤질- N' -[3-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ] 우레아

중간체 4 (1.4 g, 4.3 mmol) 의 아세트산 (14 ㎖) 중 용액에 물 (7 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 미정제물을 실온으로 냉각시키고, 물 (28 ㎖) 을 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.2 g, 99%).

중간체 6. N-벤질- N' -[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아

중간체 5 (0.6 g, 2.12 mmol) 와 2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에탄올 (0.47 g, 2.12 mmol) 의 디메틸술폭사이드 (7.3 ㎖) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (7.3 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 2.3 mmol) 를 0 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 반응 미정제물을 분액하고, 유기층을 물로 수회 세정하고, 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (1 g, 97%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 1. N-벤질- N' -{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히 드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 우레아

중간체 6 (1 g, 2.04 mmol) 의 아세트산 (10 ㎖) 중 용액에 물 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 을 첨가하여 미정제물을 분액하였다. 수성상을 포화될 때까지 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후, 유기층을 테트라히드로푸란과 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출하고, 물로 세정하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제물을 오일로서 수득하고, 이를 에테르로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.28 g, 63%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.96 (d, J=6.41 Hz, 3H); 2.58-2.61 (m, 1H); 2.69-2.76 (m, 2H); 2.83-2.89 (m, 1H); 3.44 (bs, 1H); 4.34 (bs, 2H); 4.51 (s, 2H); 4.97 (bs, 1H); 6.62-6.65 (m, 1H); 6.71-6.78 (m, 2H); 7.01-7.04 (m, 1H); 7.13-7.19 (m, 1H); 7.27-7.43 (m, 7H); 8.54 (d, J=7.27 Hz, 1H); 9.21 (bs, 1H).

MS(M+): 450.

중간체 7. 1-(4- 니트로페닐 )아세톤

중간체 1 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 4-니트로페닐아세트산 (5.4 g, 29.8 mmol), 피리딘 (12.5 ㎖) 및 무수 아세트산 (28 ㎖) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고 (4.5 g, 81%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 8. 2- 메틸 -2-(4- 니트로벤질 )-1,3- 디옥솔란

중간체 2 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 7 (1.5 g, 8.4 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.57 g, 8.4 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.05 g, 0.29 mmol) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (1.4 g, 75%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 9. {4-[(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ] 페닐 }아민

중간체 3 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 8 (1.3 g, 5.8 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.25 g, 10%) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.9 g, 75%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 10. N-벤질- N' -{4-[(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2- 일 ) 메틸 ] 페닐 } 우레아

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 9 (0.9 g, 4.6 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (0.57 ㎖, 4.6 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (1.5 g, 99%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 11. N-벤질- N' -[4-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ] 우레아

중간체 5 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 10 (1.5 g, 4.6 mmol), 아세트산 (17 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고 (1.3 g, 99%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 12. N-벤질- N' -[4-((2R,S)-2-{[(2R,S)-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아

중간체 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 11 (0.6 g, 2.12 mmol), 2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에탄올 (0.47 g, 2.12 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 2.3 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (0.8 g, 77%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 2. N-벤질- N' -{4-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히 드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 우레아

실시예 1 에 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 12 (0.55 g, 1.12 mmol), 아세트산 (5 ㎖) 및 물 (2.5 ㎖) 로부터 수득하였다. 미정제물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.29 g, 63%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.96 (d, J=6.04 Hz, 3H); 2.55-2.83 (m, 4H); 4.29 (d, J= 5.50 Hz, 2H); 4.46 (bs, 3H); 4.96 (bs, 1H); 6.58 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.24 Hz, 1H); 6.96-7.04 (m, 3H); 7.25-7.33 (m, 7H); 8.48 (s, 1H); 9.18 (bs, 1H).

MS(M+): 450.

중간체 13. N-벤질- N' -{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)프로필] 페닐 } 우레아

중간체 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 5 (0.4 g, 1.41 mmol), 5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (0.44 g, 1.41 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 2.3 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.072 g, 9%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 3. N-벤질- N' -[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아

중간체 13 (0.072 g, 0.125 mmol) 의 메탄올 (35 ㎖) 중 용액에 차콜 상의 팔라듐 (0.12 g, 10%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 psi 에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 미정제물을 아세토니트릴 및 에테르로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.045 g, 70%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H); 2.58-2.61 (m, 1H); 2.69-2.76 (m, 2H); 2.83-2.89 (m, 1H); 3.44 (bs, 1H); 4.51 (s, 2H); 5.3 (bs, 1H); 6.62 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.86 (bs, 1H); 7.05 (bs, 1H); 7.15-7.21 (m, 6H); 7.27-7.43 (m, 2H); 7.6 (m, 1H); 8.27 (d, J=9.89 Hz, 1H); 9.89 (bs, 1H).

MS(M+): 487.

중간체 14. N-(2-메톡시벤질)- N' -{3-[(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ] 페닐 }우레아

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 3 (0.55 g, 2.8 mmol) 및 2-메톡시벤질 이소시아네이트 (0.46 ㎖, 2.94 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (0.99, 99%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 15. N-(2-메톡시벤질)- N' -[3-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ] 우레아

중간체 5 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 14 (1.3 g, 3.6 mmol), 아세트산 (13 ㎖) 및 물 (6.5 ㎖) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고 (0.85 g, 75%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 16. N-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ]- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

중간체 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 15 (0.45 g, 1.4 mmol), 2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에탄올 (0.32 g, 1.4 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.06 g, 1.68 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.76 g, 43%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 4. N-{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 )- 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 }- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

실시예 1 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 16 (0.76 g, 1.46 mmol), 아세트산 (7.6 ㎖) 및 물 (3.8 ㎖) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/수성 암모니아 (40:4:0.2) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.17 g, 54%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.10 (d, J=6.04 Hz, 3H); 2.74-2.98 (m, 4H); 4.03 (s, 3H); 4.44 (bs, 1H); 4.65 (s, 2H); 5.18 (bs, 1H); 6.61 (bs, 1H); 6.85-6.92 (m, 2H); 7.09-7.20 (m, 3H); 7.26-7.33 (m, 1H); 7.39-7.46 (m, 4H); 8.73 (d, J=5.49 Hz, 1H); 9.37 (bs, 1H).

MS(M+): 580.

중간체 17. N-(2,6- 디메톡시벤질 )- N' -{3-[(2- 메틸 -1,3- 디옥솔란 -2-일) 메틸 ]페닐} 우레아

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 3 (0.8 g, 4.1 mmol) 및 2-(이소시아네이트메틸)-1,3-디메톡시벤젠 (0.8 g, 4.1 mmol) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고 (1.37 g, 85 %) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 18. N-(2,6- 디메톡시벤질 )- N' -[3-(2- 옥소프로필 ) 페닐 ] 우레아

중간체 5 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 18 (1.4 g, 3.6 mmol), 아세트산 (14 ㎖) 및 물 (7 ㎖) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 수득하고 (0.9 g, 69%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 19. N-(2,6- 디메톡시벤질 )- N' -[3-(2R,S)-2-{[(2R)-(2,2-디메틸-4H-1,3-벤 조디 옥신-6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아

중간체 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 18 (0.5 g, 1.46 mmol), (R)-2-아미노-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에탄올 (0.33 g, 1.47 mmol), 아세트산 (0.043 ㎖) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.066 g, 1.75 mmol) 로부터 수득하였다. 미정제물을 오일로서 수득하고 (0.73 g, 47%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 5. N-(2,6- 디메톡시벤질 )- N' -{3-[(2R,S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 우레아

실시예 1 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 19 (0.38 g, 0.69 mmol), 아세트산 (4.3 ㎖) 및 물 (3.65 ㎖) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모니아 (40:8:1) 및 클로로포름/메탄올 (95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.048 g, 12%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.95 (bs, 6H); 2.39-2.85 (m, 4H); 4.17 (bs, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.51 (s, 2H); 5.06 (bs, 1H); 6.09 (s, 1H); 6.72-6.74 (m, 4H); 7.03-7.3 (m, 6H); 8.47 (bs, 1H).

MS(M+): 510.

중간체 20. N-{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)프로필] 페닐 }- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

중간체 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 15 (0.36 g, 1.15 mmol), 5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (0.39 g, 1.15 mmol), 나트륨 보로히드라이드 (0.06 g, 1.6 mmol) 및 아세트산 (0.06 ㎖) 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (0.25 g, 34%).

실시예 6. N-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ]- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

중간체 20 (0.25 g, 0.41 mmol) 의 메탄올 (25 ㎖) 중 용액에 차콜 상의 팔라듐 (0.05 g, 10%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선압 하에 20 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 염화메틸렌으로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.183 g, 82%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.09 (bs, 3H); 2.49-2.55 (m, 2H); 2.96 (bs, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.3 (d, J=4.67 Hz, 2H); 5.24 (bs, 1H); 6.60 (d, J=7.97 Hz, 1H); 6.76 (t, J=6.87 Hz, 1H); 6.94-7.05 (m, 3H); 7.15-7.35 (m. 6H); 8.25 (bs, 1H); 8.75 (bs, 1H).

MS(M+): 517.

중간체 21. (3- 니트로페닐 ) 아세토니트릴

3-니트로벤질 클로라이드 (20.6 g, 0.12 mol) 의 메탄올 (120 ㎖) 중 용액에 시안화칼륨 (11 g, 0.15 mol) 의 물 (20 ㎖) 중 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에테르 및 물을 첨가하여 미정제물을 분액하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정세시켜 표제 화합물을 수득하였다 (11 g, 56%).

중간체 22. [2-(3- 니트로페닐 )에틸]아민

[Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 9, p1668] 에 기재되어 있는 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 21 (10 g, 0.061 mmol) 및 보란-메틸 술파이드 착물 (40 ㎖, 0.42 mol) 로부터 수득하였다. 디옥산으로 포화된 염화수소로 미정제물을 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세정하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (4.9 g, 47%).

중간체 23. tert -부틸 [2-(3- 니트로페닐 )에틸]카르바메이트

중간체 22 (4.9 g, 29.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (77 ㎖) 중 용액에 Boc 무수물 (6.43 g, 29.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (38 ㎖) 중 용액을 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 염화메틸렌 및 물을 첨가하여 미정제물을 분액하였다. 유기층을 물로 수회 세정하고, 건조시키고, 증발시켰다. 표제 화합물을 수득하고 (7.5 g, 95%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 24. tert -부틸 [2-(3- 아미노페닐 )에틸] 카르바메이트

중간체 23 (7.5 g, 28.1 mmol) 의 메탄올 (300 ㎖) 중 용액에 차콜 상의 팔라듐 (1.5 g, 10%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선압 하에 실온에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (6 g, 90%) 을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 25. tert -부틸 [2-(3-{[( 벤질아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )에틸]- 카르바메이트

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 24 (0.75 g, 2.8 mmol) 및 벤질 이소시아네이트 (0.4 ㎖, 2.8 mmol) 로부터 수득하였다. 미정제물을 고체로서 수득하고 (0.6 g, 50%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 26. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' - 벤질우레아

중간체 25 (0.6 g, 2.5 mmol) 의 디옥산 (8 ㎖) 중 용액에 디옥산으로 포화된 산 클로라이드 (8 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시키고, 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.4 g, 47%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 27. N-벤질- N' -{3-[2-({(2R,S)-2-[4-( 벤질옥시 )-3-( 히드록시메틸 )- 페닐 ]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 } 우레아

중간체 26 (0.22 g, 0.8 mmol) 과 1-(4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)-2,2-디히드록시에탄온 (0.2 g, 0.72 mmol) 의 테트라히드로푸란/메탄올 1:1 혼합물 (6 ㎖) 중 용액에 트리에틸아민 (0.145 ㎖, 0.93 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (77 ㎎, 2.24 mmol) 를 서서히 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르 및 물을 첨가하여 미정제물을 분액하고, 유기층을 물로 수회 세정하고, 건조시키고 증발시켰다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:4:0.2) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.32 g, 82%).

실시예 7. N-벤질- N' -{3-[2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 )- 페닐 ]에틸}아미노)에틸] 페닐 } 우레아

실시예 3 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 27 (0.32 g, 0.6 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.064 g, 10%) 으로부터 수득하였다. 미정제물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.18 g, 68%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.59-2.65 (m, 3H); 2.70-2.79 (m, 3H); 4.29 (d, J=5.87 Hz, 2H); 4.45 (s, 2H); 4.95 (bs, 1H); 6.60 (d, J=5.87 Hz, 1H); 6.68 (d, J=8.22 Hz, 1H); 6.74 (d, J=7.43 Hz, 1H); 6.97 (d, J=8.61 Hz, 1H); 7.11 (t, J=7.83 Hz, 1H); 7.22-7.35 (m, 7H); 8.52 (s, 1H).

MS(M+): 436.

중간체 28. N-벤질- N' -{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로 -퀴놀린-5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 } 우레아

중간체 26 (0.17 g, 0.63 mmol) 과 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.23 g, 0.7 mmol) 의 테트라히드로푸란/메탄올 1:1 혼합물 (5 ㎖) 중 용액에 트리에틸아민 (0.088 ㎖, 0.63 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.08 ㎎, 2.1 mmol) 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.24 g, 67%).

실시예 8. N-벤질- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 28 (0.24 g, 0.42 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.06 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 15 시간). 미정제물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.174 g, 80%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.93-3.24 (m, 6H); 4.34 (d, J=5.77 Hz, 2H); 5.46 (bs, 1H); 6.24 (bs, 1H); 6.62 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.86 (dd, J=7.96, 8.5 Hz, 2H); 7.05 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.2-7.38 (m, 7H); 7.47 (s, 1H); 8.27 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.87 (s, 1H); 10.57 (bs, 1H).

MS(M+): 473.

중간체 29. tert -부틸 {2-[3-({[(2-메톡시벤질)아미노]카르보닐}아미노) 페닐 ]-에틸} 카르바메이트

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 24 (0.8 g, 3.39 mmol) 및 2-메톡시페닐이소시아네이트 (0.58 g, 3.55 mmol) 로부터 수득하였다. 미정제물을 단리시키지 않고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 30. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

중간체 26 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 29 및 디옥산으로 포화된 염화수소 (12 ㎖) 로부터 수득하였다. 미정제물을 디이소프로필에테르로 처리하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에테르 및 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.9 g, 46% 전체 수율).

중간체 31. N-{3-[2-({(2R,S)-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

중간체 28 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 30 (0.21 g, 0.70 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.24 g, 0.74 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.078 g, 2.06 mmol) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.28 g, 56%).

실시예 9. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(2-메톡시벤질) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 31 (0.28 g, 0.47 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.056 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 48 시간). 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:5:0.5) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.102 g, 42%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.69-2.85 (m, 8H); 4.32 (s, 3H); 6.5 (bs, 1H); 6.57 (d, J=9.61 Hz, 1H); 6.79 (d, J=6.60 Hz, 1H); 6.96-7.00 (m, 2H); 7.05-7.20 (m, 3H); 7.26-7.32 (m, 4H); 8.23 (d, J=9.62 Hz, 1H); 8.61 (s, 1H).

MS(M+): 503.

중간체 32. tert -부틸 [2-(3- 이소시아네이토페닐 )에틸] 카르바메이트

0 ℃ 에서 트리포스젠 (0.23 g, 0.78 mmol) 의 염화메틸렌 (2.6 ㎖) 중 용액에 우선 중간체 24 (0.5 g, 2.12 mmol) 의 염화메틸렌 (1 ㎖) 중 용액, 이어서 트리에틸아민 (0.6 ㎖) 의 염화메틸렌 (1.7 ㎖) 중 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 펜탄 (16 ㎖) 으로 희석시키고, 이를 용액에 적가하였다. 침전물을 Celite® 를 통해 여과시키고, 여과액은 표제 화합물을 산출하고, 이를 용액으로서 다음 단계에 사용하였다.

중간체 33. tert -부틸 {2-[3-({[(4- 플루오로벤질 )아미노]카르보닐}아미노) 페닐 ]-에틸} 카르바메이트

중간체 32 (0.4 g, 1.5 mmol) 의 용액에 4-플루오로벤질아민 (0.17 ㎖, 1.58 mmol) 을 첨가하고, 상기 계를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 34. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(4- 플루오로벤질)우레아

디옥산 4 ㎖ 중 중간체 33 의 용액에 디옥산으로 포화된 염화수소 8 ㎖ 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제물을 탄산칼륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.242 g, 56%).

중간체 35. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(4- 플루오로벤질 ) 우레아

중간체 34 (0.24 g, 0.84 mmol) 와 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.31 g, 0.95 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (4 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 (4 ㎖) 을 혼합물에 첨가하고, 0 ℃ 에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.3 g, 52%).

실시예 10. N-(4- 플루오로벤질 )- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 35 (0.17 g, 0.23 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.017 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 4 시간). 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:5:0.5) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.07 g, 59%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.6-3.26 (m, 6H); 4.26 (s, 2H); 4.96 (bs, 1H); 6.5 (d, J=9.75 Hz, 1H); 6.62 (bs, 1H); 6.73 (d, J=7.02 Hz, 1H); 6.91 (d, J=7.8 Hz, 1H); 7.04-7.37 (m. 7H); 8.17 (d, J=9.60 Hz, 1H); 8.52 (bs, 1H).

MS(M+): 491.

중간체 36. tert -부틸 {2-[3-({[(2- 페닐에틸 )아미노]카르보닐}아미노) 페닐 ]-에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.4 g, 1.5 mmol) 의 용액에 페네틸아민 (0.188 ㎖, 1.58 mmol) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 37. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(2- 페닐에틸 ) 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 36 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.32 g, 75%).

중간체 38. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(2- 페닐에틸 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 37 (0.32 g, 1.13 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.373 g, 1.15 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.13 g, 3.44 mmol) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.16 g, 23%).

실시예 11. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(2- 페닐에틸 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 38 (0.16 g, 0.28 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.032 g, 10%) 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (15:1 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.085 g, 62%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.07-1.27 (m, 2H); 2.71-2.93 (m, 8H); 5.13 (bs, 1H); 6.16 (bs, 1H); 6.53 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.74 (bs, 1H); 6.94 (bs, 1H); 7.09-7.31 (m, 8H); 8.18 (d, J=9.62 Hz, 1H); 8.50 (bs, 1H).

MS(M+): 487.

중간체 39. tert -부틸 {2-[3-({[(3- 페닐프로필 )아미노]카르보닐}아미노) 페닐 ]-에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.4 g, 1.5 mmol) 및 3-페닐프로필아민 (0.213 ㎖, 1.58 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 40. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 39 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.21 g, 47%).

중간체 41. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 40 (0.21 g, 0.71 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.253 g, 0.78 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.087 g, 2.3 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (50:1 내지 25:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.193 g, 46%).

실시예 12. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 41 (0.19 g, 0.33 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.038 g, 10%) 으로부터 수득하였다. 미정제물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.064 g, 38 %).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.03-1.10 (m, 4H); 2.86-3.22 (m, 8H); 5.38 (bs, 1H); 6.16 (bs, 1H); 6.35 (bs, 1H); 6.59 (bs, 1H); 6.78 (bs, 1H); 7.01 (bs, 1H); 7.18-7.43 (m, 7H); 8.22 (bs, 1H).

MS(M+): 501.

중간체 42. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[4-( 벤질옥시 )-3-( 히드록시메틸 ) 페닐 ]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 40 (0.33 g, 1.11 mmol), 1-(4-(벤질옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)-2,2-디히드록시에탄온 (0.30 g, 1.11 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.2 g, 4.49 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (90:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.18 g, 29%).

실시예 13. N-{3-[2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히드록시메틸 )-페닐]에틸}아미노)에틸] 페닐 }- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

실시예 3 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 42 (0.18 g, 0.33 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.05 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (압력: 40 psi, 반응 시간: 3 시간). 미정제물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 60%).

¹H-NMR (300 MHz, 메탄올): 0.89 (bs, 2H); 1.34 (bs, 2H); 2.66-2.90 (m, 7H); 3.22 (bs, 1H); 4.69 (bs, 1H); 6.71-6.84 (m, 3H); 7.06-7.27 (m, 9H).

MS(M+): 464.

중간체 43. tert -부틸 {2-[3-({[( 디페닐메틸 )아미노]카르보닐}아미노) 페닐 ]-에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.4 g, 1.5 mmol) 및 1,1-디페닐메틸아민 (0.259 ㎖, 1.58 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 44. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -( 디페닐메틸 ) 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 43 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.24 g, 46%).

중간체 45. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -( 디페닐메틸 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 44 (0.24 g, 0.69 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.233 g, 0.72 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.082 g, 2.17 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (50:1 내지 30:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.33 g, 72%).

실시예 14. N-( 디페닐메틸 )- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 45 (0.33 g, 0.52 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.06 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 밤새). 미정제물을 에테르로 처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 69 %).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.88-2.95 (m, 2H); 3.05-3.16 (m, 4H); 5.39 (bs, 1H); 5.95 (d, J=8.24 Hz, 1H); 6.17 (bs, 1H); 6.57 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.78 (bs, 1H); 7.00 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.14-7.26 (m, 4H); 7.31-7.40 (m, 10H); 7.48 (d, J=8.24 Hz, 1H); 8.21 (d, J= 10.116 Hz, 1H); 8.86 (bs, 1H).

MS(M+): 549.

중간체 46. tert -부틸 (2-{3-[( 아닐리노카르보닐 )아미노] 페닐 }에틸) 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.4 g, 1.5 mmol) 및 아닐린 (0.137 ㎖, 1.575 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 47. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' - 페닐우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 46 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.2 g, 52%).

중간체 48. N-{3-[2-({(2R,S)-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 페닐우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 47 (0.2 g, 0.78 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.27 g, 0.83 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.088 g, 2.32 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (4:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 47%).

실시예 15. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' - 페닐우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 48 (0.24 g, 0.44 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.048 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 48 시간). 클로로포름/메탄올 (6:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.067 g, 32%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.92-3.18 (m, 4H); 5.37 (bs, 1H); 6.63 (d, J=9.71 Hz, 1H); 6.9 (d, J=6.87 Hz, 1H); 7.03 (m, 2H); 7.19-7.35 (m, 5H); 7.51 (bs, 3H); 8.26 (d, J=9.88 Hz, 1H); 9.00 (bs, 1H).

MS(M+): 459.

중간체 49. tert -부틸 [2-(3-{[(1- 아다만틸아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )-에틸] 카르바메이트

중간체 24 (0.3 g, 1.27 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 중 용액에 1-이소시아네이트-아다만탄 (0.23 g, 1.3 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 아르곤 하에 교반하고, 4 시간 동안 92 ℃ 에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.52 g, 94%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 50. N-1- 아다만틸 - N' -[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ] 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 49 (0.52 g, 1.26 mmol) 및 디옥산으로 포화된 염화수소 (2.4 ㎖) 로부터 수득하였다 (반응 시간: 3 시간). 미정제물을 포말로서 수득하고 (0.219 g, 54%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 51. N-1- 아다만틸 - N' -{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 } 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 50 (0.21 g, 0.67 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.22 g, 0.68 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.077 g, 2.04 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.35 g, 81%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 16. N-1- 아다만틸 - N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 51 (0.35 g, 0.58 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.07 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 72 시간). 미정제물을 에테르로 처리하고, 클로로포름/메탄올 (10:1 내지 6:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.138 g, 44%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.64 (bs, 5H); 1.93 (bs, 7H); 2.02 (bs, 3H); 2.61-2.81 (m, 6H); 5.03 (bs, 1H); 5.86 (s, 1H); 6.51 (d, J=9.62 Hz, 1H); 6.70 (bs, 1H); 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.08 (bs, 2H); 7.27 (bs, 1H); 8.17 (d, J=9.06 Hz, 1H).

MS(M+): 517.

중간체 52. tert -부틸 {2-[3-({[(2,6- 디클로로벤질 )아미노]카르보닐}아미노)- 페닐 ]에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.68 g, 2.6 mmol) 및 (2,6-디클로로페닐)메탄아민 (0.503 ㎖, 2.86 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 53. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(2,6- 디클로로벤질)우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 52 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:4:2) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.416 g, 47%).

중간체 54. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(2,6- 디클로로벤질 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 53 (0.41 g, 1.23 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.36 g, 1.11 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.139 g, 3.67 mmol) 로부터 수득하였다. 아세토니트릴/물 (1:1) 로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.193 g, 27%).

실시예 17. N-(2,6- 디클로로벤질 )- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 54 (0.19 g, 0.3 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.02 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 밤새). 클로로포름/메탄올 (4:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시키고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.041 g, 25%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.58-1.87 (m, 2H); 1.96-2.17 (m, 2H); 2.40-2.47 (m, 2H); 3.45 (s, 2H); 4.76-4.9 (m, 1H); 6.88 (bs, 1H); 7.19 (bs, 1H); 7.29-7.43 (m, 5H); 7.49-7.54 (m, 3H); 8.25 (bs, 1H); 9.61 (bs, 1H).

MS(M+): 542.

중간체 55. tert -부틸 [2-(3-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )에틸]- 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.68 g, 2.6 mmol) 및 바이페닐-2-아민 (0.483 g, 2.86 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 56. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' - 바이페닐 -2- 일우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 55 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.513 g, 59%).

중간체 57. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2-일우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 56 (0.513 g, 1.55 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.503 g, 1.55 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.175 g, 4.63 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (25:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다 (0.759 g, 76%).

실시예 18. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해 중간체 57 (0.56 g, 0.9 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.05 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 32 시간). 클로로포름/메탄올 (4:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시키고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.258 g, 52%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.92-3.24 (m, 6H); 5.41 (bs, 1H); 6.63 (d, J=9.61 Hz, 1H); 6.89 (bs, 1H);7.04 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.17-7.29 (m, 4H); 7.36-7.50 (m, 5H); 7.53-7.58 (m, 2H); 7.77 (s, 1H); 7.96 (d, J=8.24 Hz, 1H); 8.27 (d, J=9.61 Hz, 1H); 9.15 (bs, 1H).

MS(M+): 535.

중간체 58. tert -부틸 [2-(3-{[( 시클로헥실아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )에틸]- 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.708 g, 2.7 mmol) 및 시클로헥산아민 (0.56 g, 5.6 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 59. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' - 시클로헥실우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 58 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.3 g, 42%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 60. N-{3-[2-({(2R,S)-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 시클로헥실우레아

중간체 59 (0.3 g, 1.15 mmol) 와 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.4 g, 1.23 mmol) 의 테트라히드로푸란/메탄올 1:1 혼합물 (7 ㎖) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.12 g, 3.17 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 클로로포름/메탄올 (1:0 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.3 g, 43%).

실시예 19. N- 시클로헥실 - N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 60 (0.3 g, 0.54 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.075 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 48 시간). 아세토니트릴/물로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.08 g, 32%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.14-1.40 (m, 5H); 1.53-1.86 (m, 5H); 2.75-3.03 (m, 7H); 5.23 (bs, 1H); 6.33 (d, J=7.24 Hz, 1H); 6.58 (d, J=9.88 Hz, 1H); 6.78 (d, J=7.69 Hz, 1H); 7.00 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.14-7.19 (m, 2H); 7.24 (d, J=7.96 Hz, 1H); 7.35 (s, 1H); 8.23 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.41 (s, 1H); 8.53 (s, 1H).

MS(M+): 465.

중간체 61. tert -부틸 {2-[3-({[(4- 페닐부틸 )아미노]카르보닐}아미노) 페닐 ]-에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.708 g, 2.7 mmol) 및 4-페닐부탄-1-아민 (0.42 g, 2.97 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 62. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(4- 페닐부틸 ) 우레아 .

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 61 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.36 g, 43%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 63. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(4- 페닐부틸 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 62 (0.36 g, 1.16 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.4 g, 1.23 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 3.2 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (1:0 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.44 g, 59%).

실시예 20. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(4- 페닐부틸 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 63 (0.4 g, 0.66 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.1 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 48 시간). 아세토니트릴/물로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.085 g, 25%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.42-1.52 (m, 2H); 1.57-1.67 (m, 2H); 2.59-2.65 (m, 2H); 2.74-2.79 (m, 2H); 2.86-2.97 (m, 4H); 3.09-3.16 (m, 2H); 5.18 (bs, 1H); 6.55 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.60 (bs, 1H); 6.75 (d, J=7.15 Hz, 1H); 6.99 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.13 (d, J=9.06 Hz, 1H); 7.17-7.33 (m, 7H); 8.22 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.79 (bs, 1H).

MS(M+): 515.

중간체 64. tert -부틸 {2-[3-({[(4- 메톡시페닐 )아미노]카르보닐}아미노)- 페닐 ]에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.708 g, 2.7 mmol) 및 4-메톡시아닐린 (0.34 g, 2.97 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 65. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(4- 메톡시페닐 ) 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 64 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.33 g, 43%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 66. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(4- 메톡시페닐 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 65 (0.33 g, 1.16 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.4 g, 1.23 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.12 g, 3.2 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (1:0 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.4 g, 58%).

실시예 21. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(4- 메톡시페닐 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 66 (0.4, 0.69 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.1 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 24 시간). 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:5:0.5) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (0.22 g, 64%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.68-2.85 (m, 6H); 3.76 (s, 3H); 5.08 (bs, 1H); 6.56 (d, J=9.88 Hz, 1H); 6.83 (d, J=7.14 Hz, 1H); 6.90-6.97 (m, 3H); 7.11 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.18-7.31 (m, 2H); 7.36-7.42 (m, 3H); 8.22 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.52 (bs, 1H); 8.58 (bs, 1H).

MS(M+): 489.

중간체 67. tert -부틸 [2-(3-{[( 바이페닐 -4- 일아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )에틸]- 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.708 g, 2.7 mmol) 및 바이페닐-4-아민 (0.47 g, 2.97 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 68. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' - 바이페닐 -4- 일우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 67 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.54 g, 60%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 69. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 바이페닐 -4- 일우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 68 (0.54 g, 1.47 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.4 g, 1.23 mmol), 트리에틸아민 (0.192 ㎖, 1.38 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.12 g, 3.2 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (10:0 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.69 g, 77%).

실시예 22. N- 바이페닐 -4-일- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 69 (0.69 g, 1.10 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.17 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 48 시간). 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:5:0.5) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.344 g, 57%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.67-2.81 (m, 6H); 4.05 (bs, 1H); 6.51 (d, J=9.9 Hz, 1H); 6.81 (d, J=7.15 Hz, 1H); 6.91 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.08 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.15-7.21 (m, 1H); 7.27-7.34 (m, 3H); 7.42-7.46 (m, 2H); 7.54-7.66 (m, 6H); 8.18 (d, J= 9.89 Hz, 1H); 8.69 (bs, 1H); 8.81 (bs, 1H).

MS(M+): 535.

중간체 70. tert -부틸 {2-[3-({[(1- 아다만틸메틸 )아미노]카르보닐}아미노)-페닐]에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.661 g, 2.5 mmol) 및 2-아다만탄-1-일-메틸아민 (0.44 g, 2.62 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 71. N-(1- 아다만틸메틸 )- N' -[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ] 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 70 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.426 g, 49%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 72. N-(1- 아다만틸메틸 )- N' -{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2-디 히드로퀴 놀린-5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 } 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 71 (0.426 g, 1.1 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.4 g, 1.23 mmol), 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.154 ㎖, 1.1 mmol) 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (10:0 내지 10:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다 (0.31 g, 44%).

실시예 23. N-(1- 아다만틸메틸 )- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

중간체 72 (0.31 g, 0.5 mmol) 의 메탄올 중 용액에 pH=5 까지 메탄올 중 염화수소 1.25 M 을 첨가하였다. 이어서, 0.08 g 의 10 % 차콜 상의 팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선압 하에 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 에테르로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 아세토니트릴로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.258 g, 87%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.45 (bs, 5H); 1.57-1.69 (m, 5H); 1.93 (bs, 3H); 2.78 (bs, 2H); 2.89-3.20 (m, 6H); 5.40 (bs, 1H); 6.19 (bs, 1H); 6.32 (bs, 1H); 6.58 (d, J=9.7 Hz, 1H); 6.75 (bs, 1H); 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H); 7.15-7.18 (m, 3H); 7.39 (s, 1H); 8.22 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.67 (s, 1H); 8.78 (bs, 1H); 9.1 (bs, 1H); 10.47 (bs, 1H); 10.52 (bs, 1H).

MS(M+): 568.

중간체 73. tert -부틸 {2-[3-({[(3- 페녹시페닐 )아미노]카르보닐}아미노)- 페닐 ]에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.661 g, 2.5 mmol) 및 3-페녹시아닐린 (0.49 g, 2.62 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 74. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(3- 페녹시페닐 ) 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 73 및 디옥산으로 포화된 염화수소로부터 수득하였다. 미정제물을 아세토니트릴, 이소프로필에테르 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.45 g, 52%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 75. N-{3-[2-({(2R,S)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(3- 페녹시페닐 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 74 (0.45 g, 1.22 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.4 g, 1.23 mmol), 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 3.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.147 ㎖, 1.05 mmol) 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (10:0 내지 10:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다 (0.59 g, 66%).

실시예 24. N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(3- 페녹시페닐 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 75 (0.49 g, 0.72 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.1 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 24 시간). 아세토니트릴/물로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.06 g, 15%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.72-2.97 (m, 6H); 5.14 (bs, 1H); 6.52 (d, J=9.61 Hz, 1H); 6.59 (d, J=9.07 Hz, 1H); 6.8 (d, J=7.42 Hz, 1H); 6.93 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.02 (d, J=8.51 Hz, 1H); 7.08-7.2 (m, 5H); 7.23-7.31 (m, 3H); 7.37-7.43 (m, 3H); 8.16 (d, J=9.88 Hz, 1H); 9.26 (bs, 1H); 9.45 (bs, 1H).

MS(M+): 551.

중간체 76. 1-(3-(2-((2R)-2-(8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)-2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 에틸아미노 )에틸) 페닐 )-3-(3- 페닐프로필 ) 우레아

중간체 40 (5.02 g, 16.88 mmol), (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (5 g, 10.24 mmol) 의 N-메틸피롤리디논 (40 ㎖) 중 용액에 탄산수소나트륨 (1.1 g, 12.5 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올 (98:2 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (3.3 g, 46%).

중간체 77. N-{3-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

중간체 76 (3.31 g, 4.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 중 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3 수화물 (2.37 g, 7.51 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 미정제물을 분액하였다. 유기층을 물로 수회 세정하고, 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.2 g, 79%).

실시예 25. N-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로 퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 77 (2.2 g, 3.72 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.4 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 밤새). 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (200:8:1 내지 50:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.64 g, 34%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.67-1.77 (m, 2H); 2.57-2.80 (m, 7H); 3.05-3.1 (m, 3H); 5.00 (bs, 1H); 6.17 (bs, 1H); 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.71 (d, J=7.41 Hz, 1H); 6.90 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.04-7.12 (m, 2H); 7.17-7.31 (m, 7H); 8.16 (d, J=9.89 Hz, 1); 8.34 (bs, 1H).

MS(M+): 501.

중간체 78. 디에틸 (3- 니트로벤질 ) 말로네이트

나트륨 (7 g, 0.3 mol) 의 에탄올 (250 ㎖) 중 용액에 디에틸 말로네이트 (33 ㎖, 0.29 mol) 와 1-(클로로메틸)-3-니트로벤젠 (50 g, 0.29 mol) 을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 미정제 반응물을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 용액에 부었다. 유기상을 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (77.4 g, 91%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 79. 에틸 3-(3- 니트로페닐 ) 프로파노에이트

중간체 78 (77.46 g, 0.26 mol) 의 디메틸술폭사이드 (220 ㎖) 중 용액에 염화리튬 (11 g, 0.26 mol) 및 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 170 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 빙수 (1 ℓ) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (48.76 g, 84%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 80. 3-(3- 니트로페닐 )프로판산

중간체 79 (48.76 g, 0.23 mol) 의 에탄올 (50 ㎖) 중 용액에 수산화나트륨 2N (400 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 미정제 반응물을 냉각시키고, 수성상을 염산으로 처리하고, 에테르로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 오일을 수득하고, 염화메틸렌/메탄올 (98:2) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 이를 정제시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (8.13 g, 18%).

중간체 81. [2-(3- 니트로페닐 )에틸]아민

중간체 80 (7.75 g, 39.71 mmol) 의 황산 (19 ㎖) 중 용액에 클로로포름 (10 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 교반하고, 나트륨 아자이드 (3.8 g, 58.45 mmol) 를 서서히 첨가하였다 (첨가 시간: 2 시간). 반응물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제물을 탄산칼륨 (40 g) 에 부어 반응물을 중화시킨 후, 물을 첨가하고 (30 ㎖), 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 염화메틸렌/메탄올 (98:2 내지 9:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (3.92 g, 59%).

중간체 82. 8-( 벤질옥시 )-5-((1R)-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-{[2-(3-니 트로페 닐)에틸]아미노}에틸)퀴놀린-2(1H)-온

중간체 81 (3.27 g, 19.68 mmol) 과 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (5 g, 10.24 mmol) 의 N-메틸피롤리디논 (625 ㎖) 중 용액에 요오드화나트륨 (1.5 g, 10.21 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.7 g, 19.64 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 통 내에서 110 ℃ 에서 4 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 염화메틸렌/메탄올 (98:2) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (3.76 g, 64%).

중간체 83. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)[2-(3- 니트로페닐 )에틸] 카르바메이트

중간체 82 (3.76 g, 6.55 mmol) 의 염화메틸렌 (60 ㎖) 중 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.43 g, 6.55 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 ㎖, 6.53 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 염화메틸렌/에탄올 (100:0 내지 99:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (4.52 g, 72%).

중간체 84. tert -부틸 [2-(3- 아미노페닐 )에틸]((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2-디 히드로퀴 놀린-5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸) 카르바메이트

중간체 83 (3.52 g, 5.22 mmol) 의 메탄올 (80 ㎖) 중 용액에 Ni-레이니를 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선압 하에 1 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 포말로서 수득하고 (3 g, 89%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 85. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸){2-[3-({[( 디페닐메틸 )아미노]카르보닐}아미노)- 페닐 ]에틸} 카르바메이트

중간체 84 (4.16 g, 5.62 mmol) 의 테트라히드로푸란 (130 ㎖) 중 용액에 질소 하에서 벤즈히드릴 이소시아네이트 (1.45 ㎖, 7.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 클로로포름/메탄올 (100:0 내지 95:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (3.83 g, 73%).

중간체 86. N-{3-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -( 디페닐메틸 ) 우레아

디옥산 중 염화수소 4 M (90 ㎖) 중의 중간체 85 (3.6 g, 4.25 mmol) 의 용액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 클로로포름/메탄올 (50:1 내지 15:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다 (2.3 g, 83%).

실시예 26. N-( 디페닐메틸 )- N' -[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 86 (2.3 g, 3.60 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.19 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 2 일). 수득된 미정제물을 에테르로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 64%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.89-3.22 (m, 6H); 5.40 (bs, 1H); 5.95 (bs, 1H); 6.18 (bs, 1H); 6.58 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.78 (bs, 1H); 7.00 (d, J=7.96 Hz, 1H); 7.16-7.25 (m, 3H); 7.32-7.4 (m, 10H); 7.51 (d, J=8.51 Hz, 1H); 8.21 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.77 (bs, 1H); 8.9 (bs, 1H); 9.08 (bs, 1H); 10.5 (bs, 1H).

MS(M+): 549.

중간체 87. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)[2-(3-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 ) 카르보닐 ]아미노}페닐)에틸]카르바메이트

중간체 85 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 84 (1.8 g, 2.74 mmol) 및 2-이소시아네이토바이페닐 (0.52 ㎖, 3.02 mmol) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (100:1 내지 99:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2 g, 85%).

중간체 88. N-{3-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아

중간체 86 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 87 (2g, 2.34 mmol) 및 디옥산 중 염화수소 4 M (35 ㎖) 으로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (98:2 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1g, 71%).

실시예 27. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 88 (1.44 g, 2.30 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.25 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 2 시간). 아세토니트릴/물로 용출시키는 역상 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.9 g, 73%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.69-2.88 (m, 6H); 5.12 (bs, 1H); 6.51 (d, J=9.89 Hz, 1); 6.78 (d, J=7.42 Hz, 1H); 6.96 (d, J=7.96 Hz, 1H); 7.07-7.35 (m, 7H); 7.4-7.51 (m, 5H); 7.89 (bs, 1H); 8.19 (d, J=9.89 Hz, 1H); 9.23 (bs, 1H).

MS(M+): 535.

중간체 89. N-(3-{2-[((2R)-2-[4-( 벤질옥시 )-3-( 포르밀아미노 ) 페닐 ]-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)아미노]에틸} 페닐 )- N' - 바이페닐 -2- 일우레아

중간체 56 (0.79 g, 2.38 mmol) 과 (R)-N-(2-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)페닐)포름아미드 (1.12 g, 2.41 mmol) 의 디메틸술폭사이드 (3 ㎖) 중 용액에 탄산수소나트륨 (0.6 g, 7.14 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.4 g, 2.74 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 통 내에서 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올 (100:0 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.65 g, 38%).

중간체 90. N-{3-[2-({(2R)-2-[4-( 벤질옥시 )-3-( 포르밀아미노 ) 페닐 ]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아

중간체 77 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 89 (0.65 g, 0.91 mmol) 및 테트라부틸암모늄 3 수화물 (0.43 g, 1.64 mmol) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (100:0 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.25 g, 45%).

실시예 28. N- 바이페닐 -2-일- N' -{3-[2-({(2R)-2-[3-( 포르밀아미노 )-4- 히드록시페닐 ]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 } 우레아

중간체 90 (0.25 g, 0.42 mmol) 의 메탄올 (10 ㎖) 중 용액에 차콜 상의 팔라듐 (0.04 g, 10%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 psi 에서 실온에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제물을 에테르로 처리하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.136 g, 71%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.59-2.82 (m, 6H); 4.5 (bs, 1H); 6.78-6.87 (m, 3H); 7.06-7.22 (m, 5H); 7.3-7.52 (m, 6H); 7.64 (bs, 1H); 7.92 (d, J=7.69 Hz, 1H); 8.02 (bs, 1H); 8.25 (bs, 1H); 8.97 (bs, 1H); 9.54 (bs, 1H).

MS(M+): 511.

중간체 91. 디에틸 메틸(3-니트로벤질)말로네이트

중간체 78 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 1-(클로로메틸)-3-니트로벤젠 (50 g, 0.29 mol), 디에틸 2-메틸말로네이트 (53 g, 0.3 mol) 및 나트륨 (7 g, 0.3 mol) 으로부터 수득하였다. 미정제물을 오일로서 수득하고 (87.99 g, 80%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 92. 에틸 (2R,S)-2- 메틸 -3-(3- 니트로페닐 ) 프로파노에이트

중간체 79 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 91 (87.96 g, 0.23 mol) 및 염화리튬 (22.98 g, 0.54 mol) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 5.5 시간). 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고 (55.25 g, 85%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 93. (2R,S)-2- 메틸 -3-(3- 니트로페닐 )프로판산

중간체 80 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 92 (55.24 g, 0.2 mol) 및 수산화나트륨 2 N (468 ㎖, 0.94 mol) 으로부터 수득하였다. 수득된 미정제물을 헥산으로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하고, 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 오렌지-갈색 고체로서 수득하고 (42.31 g, 97%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 94. [(1R,S)-1- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )에틸]아민

중간체 81 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 93 (30.3 g, 0.14 mol), 나트륨 아자이드 (13.4 g, 0.21 mol) 및 황산 (130 ㎖, 95-98%) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (24.7 g, 91%).

중간체 95. [1- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )에틸]아민, D- 거울상이성질체

중간체 94 (라세미 아민) (27 g, 0.15 mol) 의 메탄올 (1140 ㎖) 중 용액에 (L)-타르타르산 (22.51 g, 0.15 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 환류시키고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 침전물 1 을 여과로 수집하고, 저온의 메탄올 (100 ㎖) 및 에테르 (×2) 로 세정하였다. 수득된 미정제물은 백-황색 고체였고 (33.9 g), 이를 메탄올 (1150 ㎖) 에서 재결정화시켰다. 침전물 2 를 수득하고, 여과로 수집하고, 저온의 메탄올 (50 ㎖) 및 에테르 (×2) 로 세정하였다. 침전물 2 를 물에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하고, 교반 30 분 후 미정제물을 클로로포름으로 2 회 추출하여, 표제 화합물을 우회전성 아민으로서 수득하였다 (15.13 g; [α]=+19.2°; c=0.01 g/㎖).

중간체 96. [1- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )에틸]아민, L- 거울상이성질체

침전물 1 및 2 (중간체 95) 로부터의 여과액의 용매를 감압 하에 제거하여 백-황색 고체를 수득하고, 이를 물 중 고체 탄산칼륨으로 처리하고, 클로로포름으로 2 회 추출하여 유리 염기 아민을 수득하였다. 아민 (14.67 g, 0.08 mol) 의 메탄올 (550 ㎖) 중 용액에 (D)-타르타르산 (12.22 g, 0.08 mol) 을 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 저온의 메탄올/에테르 1:1 혼합물 (50 ㎖) 로 세정하여 담황색 고체를 수득하였다 (18.1 g). 상기 고체를 물에 용해시키고, 탄산칼륨을 첨가하고, 교반 30 분 후 미정제물을 클로로포름으로 2 회 추출하여, 표제 화합물을 좌회전성 아민으로서 수득하였다 (14.7 g, [α]=-18.3°; c=0.01 g/㎖).

중간체 97. 8-( 벤질옥시 )-5-((1R)-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-{[1-메틸-2-(3- 니트로페닐 )에틸]아미노}에틸)퀴놀린-2(1H)-온, a 이성질체

중간체 82 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 96 (1.37 g, 7.6 mmol), (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (3.1 g, 6.35 mmol), 탄산수소나트륨 (0.6 g, 7.62 mmol) 및 요오드화나트륨 (1 g, 6.34 mmol) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 6 시간). 염화메틸렌/메탄올 (100:0 내지 97:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.21 g, 59%).

중간체 98. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)[1- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )에틸] 카르바메 이트, a 이성질체

중간체 83 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 97 (2.2 g, 3.74 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.82 g, 3.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 ㎖, 3.73 mmol) 으로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (100:0 내지 99:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (2 g, 78%).

중간체 99. tert -부틸 [2-(3- 아미노페닐 )-1- 메틸에틸 ]((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)카르바메이트, a 이성질체

중간체 84 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 98 (2.2 g, 3.2 mmol) 및 Ni-레이니 (0.2 g, 3.41 mmol) 로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 포말로서 수득하고 (1.8 g, 85%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 100. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)[2-(3-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 )카르보닐]아미노}- 페닐 )-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트 , a 이성질체

중간체 85 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 99 (1.8 g, 2.74 mmol) 및 2-이소시아네이토바이페닐 (0.52 ㎖, 3.02 mmol) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (100:0 내지 99:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2 g, 85%).

중간체 101. N-{3-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)프로필] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아 , a 이성질체

중간체 86 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 100 (2 g, 2.34 mmol) 및 디옥산 중 염화수소 4 M (35 ㎖) 로부터 수득하였다 (반응 시간: 3 시간). 염화메틸렌/메탄올 (98:2 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1 g, 71%).

실시예 29. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , a 이성질체

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 101 (1 g, 1.57 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.17 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 2 시간). 미정제물을 에테르로 처리하고, 침전물을 여과로 수집하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.8 g, 92%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.1 (d, J=5.77 Hz, 3H); 2.6-2.67 (m, 1H); 3.06-3.28 (m, 4H); 5.52 (bs, 1H); 6.59 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.83 (bs, 1H); 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.12-7.22 (m, 5H); 7.3-7.52 (m, 7H); 7.74 (s, 1H); 7.91 (d, J=7.96 Hz, 1H); 8.31 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.73 (bs, 1H); 9.14 (s, 1H); 9.49 (bs, 1H); 10.5 (bs, 1H).

MS(M+): 549.

중간체 102. tert -부틸 [1- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )에틸] 카르바메이트 , b 이성질체

중간체 95 (2.1 g, 11.65 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중 용액에 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.54 g, 11.64) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 시클로헥산/물을 첨가하여 미정제물을 분액하였다. 유기층을 물 (×3) 로 세정하고, 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고 (3.3 g, 99%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 103. tert -부틸 [2-(3- 아미노페닐 )-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트 , b 이성질체

중간체 102 (3.3 g, 11.77 mmol) 의 메탄올 (125 ㎖) 중 용액에 차콜 상의 팔라듐 (0.31 g, 10%) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선압 하에 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 Celite® 를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (2.43 g, 79%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 104. tert -부틸 [2-(3-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 )카르보닐]아미노} 페 닐)-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트 , b 이성질체

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 103 (2 g, 8.19 mmol) 및 2-이소시아네이토바이페닐 (1.4 ㎖, 8.18 mmol) 로부터 수득하였다. 미정제물을 헥산 및 에테르로 처리하여 침전물을 수득하고, 이를 여과로 수집하여 표제 화합물을 회-백색 고체로서 수득하였다 (3.4 g, 93%).

중간체 105. N-{3-[2-아미노프로필] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아 , b 이성질체

중간체 104 (3.4 g, 7.73 mmol) 의 테트라히드로푸란 (31.6 ㎖) 중 용액에 염산 (31.6 ㎖, 35%) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 처리하고, 클로로포름 (2×) 으로 추출하였다. 수득된 미정제물 (3 g) 을 에탄올 중 염화수소 1.25 M (14 ㎖) 에 용해시키고, 수분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물을 염으로서 수득하였다 (2.7 g, 91%).

중간체 106. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , b 이성질체

중간체 105 (0.9 g, 2.61 mmol), (R)-(2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.8 g, 2.09 mmol) 의 N-메틸피롤리디논 (4.13 ㎖) 중 용액에 탄산수소나트륨 (0.22 g, 2.6 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀폐된 통 내에서 120 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 클로로포름/메탄올 (75:1 내지 25:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.63 g, 39%).

중간체 107. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디 옥신-6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , b 이성질체

중간체 77 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 106 (0.87 g, 1.14 mmol) 및 테트라부틸암모늄 3 수화물 (0.7 g, 2.23 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (25:1 내지 15:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다 (0.59 g, 93%).

실시예 30. N- 바이페닐 -2-일- N' -{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히 드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 우레아 , b 이성질체

중간체 107 (0.48 g, 0.88 mmol) 의 아세트산/물 (4.45 ㎖/2.23 ㎖) 혼합물 중 용액을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 클로로포름/메탄올/암모늄 (90/10/0.5 내지 90/10/1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.37 g, 83%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.91 (d, J=5.76 Hz, 3H); 2.38-2.45 (m, 1H); 2.61-2.68 (m, 3H); 2.76-2.82 (m, 1H); 4.93 (bs, 1H); 5.01 (bs, 1H); 6.67 (d, J=8.24 Hz, 1H); 6.76 (d, J= 6.59 Hz, 1H); 6.96 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.1-7.25 (m, 6H); 7.33 (t, J=6.32 Hz, 1H); 7.39-7.44 (m, 3H); 7.49-7.54 (m, 2H); 7.63 (s, 1H); 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1H); 8.98 (bs, 1H); 9.17 (bs, 1H).

MS(M+): 512.

중간체 108. tert -부틸 [1- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 )에틸] 카르바메이트 , a 이성질체

중간체 102 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 96 (2.14 g, 11.88 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.59 g, 11.87 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고 (3.1 g, 93%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 109. tert -부틸 [2-(3- 아미노페닐 )-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트 , a 이성질체

중간체 103 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 108 (3.1 g, 11.12 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.31 g, 10%) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (2.78 g, 96%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 110. tert -부틸 [2-(3-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 )카르보닐]아미노} 페 닐)-1- 메틸에틸 ] 카르바메이트 , a 이성질체

중간체 4 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 109 (2.7 g, 11.1 mmol) 및 2-이소시아네이토바이페닐 (1.9 ㎖, 11.1 mmol) 로부터 수득하였다 (반응 시간: 밤새). 표제 화합물을 포말로서 수득하고 (4.1 g, 84%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 111. N-{3-[2-아미노프로필] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아 , a 이성질체

중간체 105 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 110 (4.1 g, 9.4 mmol) 및 염산 (38 ㎖, 35%) 으로부터 수득하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (2.9 g, 89%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 112. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , a 이성질체

중간체 106 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 111 (1.2 g, 3.6 mmol), (R)-(2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (1.1 g, 2.91 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.3 g, 3.63 mmol) 으로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (75:1 내지 25:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.9 g, 44%).

중간체 113. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디 옥신-6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , a 이성질체

중간체 77 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 112 (0.9 g, 1.35 mmol) 및 테트라부틸암모늄 3 수화물 (0.85 g, 2.71 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (15:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다 (0.59 g, 79%).

실시예 31. N- 바이페닐 -2-일- N' -{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히 드록시메틸 ) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 우레아 , a 이성질체

실시예 30 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 아세트산/물 (5.4 ㎖/2.7 ㎖) 혼합물 중 중간체 113 (0.59 g, 1.07 mmol) 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올/암모늄 (90/10/0.5 내지 80/20/2) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.49 g, 90%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.91 (d, J=6.04 Hz, 3H); 2.31-2.39 (m, 1H); 2.61-2.83 (m, 4H); 4.46 (s, 2H); 4.97 (bs, 1H); 6.68 (d, J=8.24 Hz, 1H); 6.74 (d, J= 7.42 Hz, 1H); 6.99 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.11-7.15 (m, 2H); 7.2-7.25 (m, 4H); 7.33 (t, J=8.24 Hz, 1H); 7.40-7.45 (m, 3H); 7.49-7.54 (m, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1H); 8.97 (s, 1H); 9.17 (bs, 1H).

MS(M+): 512.

중간체 114. N-(3-{2-[((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)아미노]프로필} 페닐 )- N' - 바이페닐 -2-일우레아, b 이성질체

중간체 82 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 105 (0.71 g, 2.06 mmol), (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (1 g, 2.05 mmol), 탄산수소나트륨 (0.2 g, 2.62 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.3 g, 2.07 mmol) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 7 시간). 염화메틸렌/메탄올 (100:0 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (0.58 g, 36%).

중간체 115. N-{3-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)프로필] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아 , b 이성질체

중간체 77 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 114 (0.58 g, 0.77 mmol) 및 테트라부틸암모늄 3 수화물 (0.4 g, 1.53 mmol) 로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (98:2 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.38 g, 77%).

실시예 32. N- 바이페닐 -2-일- N' -[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , b 이성질체

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 115 (0.38 g, 0.59 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.15 g, 10%) 으로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올 (98:2 내지 95:5) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.16 g, 51%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.92 (d, J=6.04 Hz, 3H); 2.39-2.47 (m, 1H); 2.65-2.89 (m, 4H); 4.99 (bs, 1H); 6.51 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.75 (d, J=6.86 Hz, 1H); 6.9 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.005 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.1-7.25 (m, 5H); 7.33 (t, J=7.14 Hz, 1H); 7.4-7.53 (m, 4H); 7.64 (s, 1H); 7.94 (d, J=8.24 Hz, 1H); 8.16 (d, J=9.82 Hz, 1H); 8.99 (s, 1H).

MS(M+): 549.

중간체 116. tert -부틸 {2-[3-({[(4- tert - 부틸벤질 )아미노]카르보닐}아미노)- 페닐 ]에틸} 카르바메이트

중간체 33 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 32 (0.6 g, 2.5 mmol) 및 (3-tert-부틸페닐)메탄아민 (0.43 g, 2.6 mmol) 으로부터 수득하였다. 용매를 증발시키고, 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 117. N-[3-(2- 아미노에틸 ) 페닐 ]- N' -(4- tert - 부틸벤질 ) 우레아

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 116 으로부터 수득하였다. 염화메틸렌/메탄올/암모늄 (40:2.5:0.1 내지 40:8:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.35 g, 32%).

중간체 118. N-{3-[2-({2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-히 드록시에 틸}아미노)에틸] 페닐 }- N' -(4- tert - 부틸벤질 ) 우레아

중간체 35 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 117 (0.35 g, 1.07 mmol), 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (0.33 g, 1.01 mmol), 트리에틸아민 (0.141 ㎖, 1.12 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (0.1 g, 1.17 mmol) 로부터 수득하였다. 표제 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다 (0.19 g, 40%).

실시예 33. N-(4- tert - 부틸벤질 )- N' -[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 118 (0.19 g, 0.31 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.04 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 6 시간). 수득된 미정제물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 고체를 여과로 분리시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.142 g, 82%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.26 (bs, 9H); 2.89-3.19 (m, 6H); 4.24 (s, 2H); 5.42 (bs, 1H); 6.56 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.78 (bs, 2H); 7.01 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.14-7.23 (m, 6H); 7.33-7.4 (m, 3H); 8.23 (d, J=9.82 Hz, 1H); 8.8 (s, 1H); 9.19 (bs, 1H); 10.51 (bs, 1H).

MS(M+): 529.

중간체 119. 8-( 벤질옥시 )-5-((1R)-1-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-2-{[2-(4-니 트로페 닐)에틸]아미노}에틸)퀴놀린-2(1H)-온

4-니트로페네틸아민 HCl (3 g, 14.8 mmol) 의 디메틸 술폭사이드 (14.4 ㎖) 중 용액에 탄산수소나트륨 (6.18 g, 73.56 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 요오드화나트륨 (2.76 g, 18.41 mmol) 및 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (6 g, 12.28 mmol) 을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르 및 물을 첨가하여 미정제물을 분액하고, 유기층을 물로 수회 세정하고, 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 클로로포름으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (3.8 g, 47%).

중간체 120. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)[2-(4- 니트로페닐 )에틸] 카르바메이트

중간체 83 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 119 (3.8 g, 6.62 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.6 g, 7.33 mmol) 및 트리에틸아민 (1.01 ㎖, 7.25 mmol) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 4 시간). 용매를 감압 하에 제거하고, 시클로헥산:염화메틸렌/물을 첨가하여 미정제물을 분액하였다. 유기층을 물로 수회 세정하고, 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하고 (4.35 g, 69%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 121. tert -부틸 [2-(4- 아미노페닐 )에틸]((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸) 카르바메이트

중간체 84 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 120 (4.35 g, 6.46 mmol) 및 Ni-레이니 (1 g, 17.04 mmol) 로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (3.66 g, 67%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 122. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)[2-(4-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )에틸] 카르바메이트

중간체 85 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 121 (0.9 g, 1.4 mmol) 및 2-바이페닐이소시아네이트 (0.3 g, 1.54 mmol) 로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 표제 화합물을 단리시키지 않고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 123. N-{4-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' - 바이페닐 -2- 일우레아

중간체 86 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 122 및 디옥산 중 산 클로라이드 4 M 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.6 g, 68%).

실시예 34. N- 바이페닐 -2-일- N' -[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 123 (0.6 g, 0.96 mmol), 차콜 상의 팔라듐 (0.15 g, 10%) 및 에탄올 중 산 클로라이드 1.25 M (2 ㎖) 으로부터 수득하였다. 수득된 미정제물을 에틸 아세테이트로 처리하여 고체를 수득하고, 이를 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.5 g, 31%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.87-3.15 (m, 6H); 5.39 (bs, 1H); 6.15 (bs, 1H); 6.57 (d, J=9.89 hz, 1H); 6.99 (d, J=8.24 hz, 1H); 7.11-7.22 (m, 5H); 7.3-7.53 (m, 8H); 7.69 (s, 1H); 7.89 (d, J=8.51 Hz, 1H); 8.22 (d, J=9.89 Hz, 1H); 9.06 (s, 1H); 10.5 (bs, 1H).

MS(M+): 535.

중간체 124. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸){2-[4-({[(3- 페닐프로필 )아미노]카르 보닐 }아미노)페닐]에틸}카르바메이트

중간체 85 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 121 (1 g, 1.55 mmol) 및 3-페닐프로필 이소시아네이트 (0.27 g, 1.67 mmol) 로부터 수득하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 미정제물을 표제 화합물로서 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 125. N-{4-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

중간체 86 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 124 및 디옥산 중 산 클로라이드 4 M (90 ㎖) 으로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (10:0 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.4 g, 44 %).

실시예 35. N-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ]- N' -(3- 페닐프로필 ) 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 125 (0.4 g, 0.68 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.08 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 3 시간). 수득된 미정제물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 고체를 여과로 수집하고, 아세토니트릴로 수회 세정하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.32 g, 90%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 1.71 (q, J=7.41 hz, 2H); 2.6 (t, J=7.42 Hz, 2H); 2.84-3.18 (m, 8H); 5.42 (bs, 1H); 6.37 (bs, 1H); 6.57 (d, J=9.89 Hz, 1H); 7.0 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.09 (d, J=8.51 Hz, 2H); 7.15-7.31 (m, 6H); 7.35 (d, J=8.51 Hz, 2H); 8.23 (d, J=9.89 Hz; 1H); 8.65 (bs, 1H); 8.77 (bs, 1H); 9.14 (bs, 1H); 10.51 (bs, 1H).

MS(M+): 501.

중간체 126. tert -부틸 ((2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸){2-[4-({[( 디페닐메틸 )아미노] 카르보닐 }아미노)-페닐]에틸}카르바메이트

중간체 85 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 121 (0.9 g, 1.4 mmol) 및 (이소시아네이트메틸렌)디벤젠 (0.3 g, 1.43 mmol) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 40 시간). 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 고체를 헥산으로 처리하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 127. N-{4-[2-({(2R)-2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]-2- 히드록시에틸 }아미노)에틸] 페닐 }- N' -( 디페닐메틸 ) 우레아

중간체 86 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 126 및 디옥산 중 산 클로라이드 4 M (50 ㎖) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 2 시간). 수득된 미정제물을 이소프로필 에테르로 처리하고, 수득된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세정하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고 (0.35 g, 36%), 이를 추가 조작 없이 다음 단계에 사용하였다.

실시예 36. N-( 디페닐메틸 )- N' -[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸]아미노}에틸) 페닐 ] 우레아

실시예 6 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 127 (0.35 g, 0.52 mmol) 및 차콜 상의 팔라듐 (0.07 g, 10%) 으로부터 수득하였다 (압력: 35 psi; 반응 시간: 3 시간). 클로로포름/메탄올 (10:0 내지 8:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 41%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 2.87-3.16 (m, 6H); 5.41 (bs, 1h); 6.00 (d, J= 8.24 Hz, 1H); 6.59 (d, J=9.61 Hz, 1H); 7.19 (d, J=8.55 Hz, 2H); 7.26-7.4 (m, 10H); 7.47 (d, J=8.51 Hz, 2H); 8.26 (d, 9.89 Hz, 1H); 8.85 (bs, 1H).

MS(M+): 549.

중간체 128. Tert -부틸 [2-(3-{[(1- 아다만틸아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )-1-메 틸에 틸] 카르바메이트 , a 이성질체

중간체 85 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 109 (2.6 g, 10.5 mmol) 및 1-이소시아네이트 아다만탄 (2.2 g, 12.6 mmol) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 2 시간). 클로로포름/메탄올 (150:1 내지 75:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (3.9 g, 85%).

중간체 129. N-1- 아다만틸 - N' -{3-[2-아미노 프로필 ] 페닐 } 우레아 , a 이성질체

중간체 34 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 128 (3.9 g, 9.15 mmol) 및 디옥산 중 산 클로라이드 4 M (46 ㎖) 으로부터 수득하였다 (반응 시간: 2 시간). 표제 화합물을 포말로서 수득하고 (2.9 g, 99%) 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 130. N-1- 아다만틸 - N' -[3-(2-{[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥 시}-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥신 -6-일)에틸]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , a 이성질체

중간체 129 (0.67 g, 2.07 mmol), (R)-(2-브로모-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]디옥신-6-일)에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.55 g, 1.38 mmol) 과 에틸 디이소프로필 아민 (0.48 ㎖, 2.76 mmol) 의 혼합물을 밀폐된 통에 두었다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 반응물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 수회 세정하고, 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 클로로포름/메탄올 (50:1 내지 40:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (0.36 g, 40%).

중간체 131. N-1- 아다만틸 - N' -[3-(2-{[(2R)-2-(2,2-디메틸-4H-1,3- 벤조디옥 신-6-일)-2- 히드록시에틸 ]아미노}프로필) 페닐 ] 우레아 , a 이성질체

중간체 77 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 130 (0.6 g, 0.94 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3 수화물 (0.59 g, 1.87 mmol) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올 (4:1) 로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로, 수득된 미정제물을 정제시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.45 g, 92%).

실시예 37. N-1- 아다만틸 - N' -{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-( 히 드록시메틸) 페닐 ]에틸}아미노)프로필] 페닐 } 우레아 , a 이성질체

실시예 30 에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해, 중간체 131 (0.4 g, 0.76 mmol) 및 아세트산/물 (3.8 ㎖/1.9 ㎖) 로부터 수득하였다. 클로로포름/메탄올/암모늄 (90:10:1 내지 90:15:1) 으로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 미정제물을 정제시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.27 g, 75%).

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-D6): 0.9 (d, J=6.7 Hz, 3H); 1.06 (t, J=6.76 Hz, 1H); 1.63 (bs, 6H); 1.93 (bs, 6H); 2.02 (bs, 3H); 2.62-2.82 (m, 4H); 4.46 (s, 1H); 4.97 (bs, 1H); 5.84 (s, 1H); 6.65-6.69 (m, 2H); 6.97-7.01 (m, 1H); 7.06-7.11 (m, 2H); 7.19 (bs, 1H); 7.36 (bs, 1H); 8.17 (s, 1H).

MS(M+): 494.

중간체 132. tert -부틸[2-(3-{[( 바이페닐 -2- 일아미노 )카르보닐]아미노} 페닐 )-1,1-디메틸에틸] 카르바메이트

6 ㎖ THF 중 0.385 g (1.46 mmol) 의 tert-부틸 [2-(3-아미노페닐)-1,1-디메틸에틸]-카르바메이트 (US 6,150,373, 실시예 84n 에 따라 수득됨) 와 0.25 ㎖ (1.46 mmol) 의 2-바이페닐 이소시아네이트의 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 30 분 동안 잔류물을 n-헥산으로 분쇄시키고, 여과시키고, 디에틸 에테르로 세정하고 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.52 g, 77%).

중간체 133. N-[3-(2-아미노-2- 메틸프로필 ) 페닐 ]-N'- 바이페닐 -2- 일우레아

중간체 132 의 화합물 (1.13 mmol) 을 5 ㎖ 의 THF 에 용해시켰다. 5 ㎖ 의 35 % 수성 HCl 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. THF 를 제거하고, 수성 잔류물을 탄산칼륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 건조 및 증발 후 노르스름한 고체를 수득하였다 (0.370 g, 90%).

중간체 134. N-{3-[2-({2-[8-( 벤질옥시 )-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일]2-히드록시에틸}아미노)-2- 메틸프로필 ] 페닐 }-N'- 바이페닐 -2- 일우레아

5 ㎖ DMSO 와 4 ㎖ 의 메탄올 중 0.265 g (0.81 mmol) 의 8-(벤질옥시)-5-(2,2-디히드록시아세틸) 퀴놀린-2(1H)-온과 0.293 g (0.82 mmol) 의 중간체 133 의 화합물의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 계를 빙조에서 냉각시키고, 0.093 g (2.46 mmol) 의 나트륨 보로히드라이드를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 교반한 2.5 시간 후, 과량의 물을 첨가하고, 노르스름한 고체를 여과하고, 물로 세정하고 건조시켰다. 디클로로메탄/메탄올 50:1 내지 12:1 을 이용한 크로마토그래피 정제 후, 0.309 g 의 표제 화합물을 수득하였다 (58%).

실시예 38. N- 바이페닐 -2-일-N'-[3-(-{[2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디 히드로퀴 놀린-5-일)에틸]아미노}2- 2메틸프로필 ) 페닐 ] 우레아

10 ㎖ 의 메탄올 중 0.336 g (0.51 mmol) 의 중간체 134 와 34 ㎎ 의 10 % 차콜 상의 팔라듐의 혼합물을 대기압 및 실온에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 5:1 로 용출시켜 크로마토그래피하여, 170 ㎎ (58%) 의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR (300 MHz, 디메틸술폭사이드-d6): 0.94 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 2.70-2.81 (m, 2H); 4.94 (m, 1H); 6.50 (d, J=9 Hz, 1H); 6.69 (d, J= 9 Hz, 1H); 6.91 (d, J= 9 Hz, 1H); 7.07-7.15 (m, 3H); 7.19-7.24 (m, 3H); 7.29-7.35 (m, 1H); 7.38-7.45 (m, 3H); 7.48-7.54 (m, 2H); 7.64 (bs, 1H); 7.94 (d, J=6 Hz, 1H); 8.20 (d J=9 Hz, 1H); 8.95 (s, 1H).

MS(M+): 563.

시험 A

인간 아드레날린 β ₁ 및 β ₂ 수용체 결합 검정

과잉발현되는 Sf9 세포로부터 제조되어 시판되는 막 (Perkin Elmer) 을 사용하여, 인간 아드레날린 β₁ 및 β₂ 수용체에 대한 결합 연구를 수행하였다.

12.5 mM MgCl₂ 및 2 mM EDTA pH=7.4 를 갖는 75 mM Tris/HCl 인 검정 완충제 중 막 현탁액 (β₁ 에 대해서는 16 ㎍/웰 및 β₂ 에 대해서는 5 ㎍/웰) 을, + 0.3 % PEI 로 전처리된 GFC Multiscreen 96 웰 플레이트 (Millipore) 에서 250 ㎕ 의 최종 부피의 상이한 농도의 시험 화합물 및 0.14 nM 3H-CGP12177 (Amersham) 로 인큐베이션시켰다. 비특이적인 결합을 1 μM 프로파놀롤의 존재 하에 측정하였다. 온화한 진탕 하에 60 분 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 여과하고 2.5 부피의 Tris/HCl 50 mM pH=7.4 로 세정하여 결합 반응을 종결시켰다. 6 이상의 상이한 농도를 사용하여 각 시험 화합물의 수용체에 대한 친화도를 측정하고, 이를 2 회 수행하였다. SAS 를 사용하는 비선형 회귀에 의해 IC₅₀ 값을 수득하였다.

하기 표 1 은 본 발명의 일부 화합물이 강하고 선택적인 β2 아드레날린 수용체 활성제라는 것을 나타내는, 본 발명의 일부 화합물의 인간 아드레날린 β₁ 및 β₂ 수용체 결합 검정에서의 활성을 나타낸다.

본 발명의 선택된 화합물이 β₁/β₂ 비가 2.5 내지 13 이고, β₂ 수용체에 대해서는 10 nM 미만, 그리고 β₁ 수용체에 대해서는 20 nM 초과의 IC₅₀ 값을 갖는다는 것을 발견하였다.

시험 B

분리된 기니피그 기관륜 (중음) 에 대한 작용의 상쇄 및 효능제 활성의 측정

시험 화합물 및 생성물

시험 화합물을 증류수에 용해시켰다. 10 % 폴리에틸렌 글리콜 300 및 몇 방울의 HCl 0.1 N 을 사용하여 이들 일부를 용해시켜야 했다. 이소프레날린 헤미술페이트 (Sigma I 5752) 를 증류수에 용해시켰다. 이어서, 저장 용액을 Krebs Henseleit 용액 (NaCl 118 mM, KCl 4.7 mM, CaCl₂ 2.52 mM, MgSO₄ 1.66 mM, NaHCO₃ 24.9 mM, KH₂PO₄ 1.18 mM, 글루코스 5.55 mM, 나트륨 피루베이트 2 mM) 에서 희석시켜, 각 화합물에 대해 상이한 농도 범위를 제조하였다.

실험 절차

기관륜에서의 화합물의 활성을 이미 기재된 절차 (Cortijo 등, Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176) 에 따라 평가하였다. 간단히, 즉시 방혈 (복부 대동맥) 로 머리에 타격을 입혀, 성인 수컷 기니피그 (400 내지 500 g) 를 희생시켰다. 기관을 잘라내고, 페트리 디쉬 내 Krebs 용액에 놓았다. 지지 결합 조직을 해부하고, 세포내강을 Krebs 용액으로 조심스럽게 씻어냈다. 각 기관을 단일 링으로 잘랐다. 우선, 평활근의 양쪽 연골에 면사를 부착하였다. 평활근 밴드의 반대편의 연골을 통해 절단함으로써 링을 열었다. 이어서, 링의 한 말단을 스트레인 게이지에 부착하고, 다른 말단을 1 g 의 안정시 장력 하에서 장기-배스에 부착시키고, 정적수축 변환기를 사용하여 링의 장력 변화를 측정하였다. 상기 배스는 37 ℃ 에서 산소 중에 5 % CO₂ 의 가스를 넣은 Krebs 용액을 함유하였다. 이어서, 조직을 1 시간 동안 방치시켜 안정화시켰다.

실험 개시에서, 이소프레날린을 0.1 μM 의 농도로 시험 링 이완을 위해 투여하였다. 이어서, 링을 Krebs 용액으로 2 회 세정하고, 15 내지 30 분 동안 방치하여 회복시켰다. 각 화합물에 대해, 누적 증가 범위의 농도 (0.01 nM 내지 0.1 μM) 를 각 투여 사이의 30 분의 최대 대기 시간으로 투여하였다. 최대 농도 (완전 이완 달성) 후, 링 제제를 1 시간 동안 15 분 마다 세정하였다. 실험 종결 시, 0.1 μM 의 이소프레날린을 각 제제에 투여하여, 최대 이완 척추를 생성하였다.

작용의 상쇄 및 효능제 활성의 측정

Krebs 용액에서 제조된 누적 증가 농도의 시험 화합물을 검정함으로써, 효능제 활성을 측정하였다. 각 반응의 규모를 측정하고, 이를 이소프레날린에 의해 유도된 최대 이완에 대한 백분율로서 표현하였다. 시험 화합물에 대한 효능 값을 절대치로 표현하였다 (50 % 이완을 유도하는데 필요한 농도, EC₅₀).

작용의 50 % 상쇄의 시간은 시험 화합물의 투여 종결에서 50 % 회복 달성까지의 시간으로서 정의된다. 회복 시간은 시험 화합물 투여 1 시간 후에 도달하는 회복 (이완의 손실) 의 백분율로서 표현하였다.

본 발명의 선택된 화합물은 60 분에서 10 % 미만의 회복과 1 nM 미만의 EC₅₀ 값을 나타냈다.

시험 C

기니피그에서의 아세틸콜린-유도 기관지수축

시험 화합물 및 생성물

시험 화합물을 증류수에 용해시켰다. 최대 10 % 폴리에틸렌 글리콜 300 을 사용하여 이들 일부를 용해시켜야 했다. Sigma (코드 A 6625) 에서 아세틸콜린 HCl 을 입수하였고, 염수 용액에 용해시켰다.

실험 절차

수컷 기니피그 (450 내지 600 g) 를 Harlan (Netherlands) 에서 입수하였고, 22±2 ℃ 의 일정 온도, 40 내지 70 % 의 습도에서 1 시간 당 실내 공기의 10 회 사이클을 유지하였다. 12 시간 사이클 (오전 7 시부터 오후 7 시) 로 인공 광을 이들에게 비추었다. 최소 5 일 기후 순응 기간 동안 방치한 후, 동물에 시험 화합물을 투여하였다. 임의로 물을 이용하는 실험 18 시간 전에 동물을 단식시켰다.

기니피그를 시험 화합물 또는 비히클의 에어로졸에 노출시켰다. Devilbiss 네뷸라이저 (Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA) 를 사용하여 상기 에어로졸을 수용액으로부터 발생시켰다. 기체의 혼합물 (CO₂=5 %, O₂=21 %, N₂=74 %) 을 네뷸라이저를 통해 3 ℓ/분으로 흘렸다. 동물이 세션 당 하나 놓인 메타크릴레이트 박스 (17x17x25 ㎝) 에 이 네뷸라이저를 연결하였다. 총 10 분 동안 모든 기니피그를 이 박스에 남겨뒀다. 0 내지 5 분에서 각각 60 초 동안 에어로졸을 발생시켰다 (약 5 ㎖ 의 용액을 네뷸라이즈하였음).

0.1 내지 300 ㎍/㎖ 의 에어로졸 농도의 화합물을 투여하였다. 시험 화합물의 기관지보호 (bronchoprotective) 효과를, Mumed PR 800 시스템으로 투여 후 1 시간 또는 24 시간에 평가하였다.

기관지보호 효과의 측정 및 계산

1 ㎖/㎏ 의 부피의, 케타민 (43.75 ㎎/㎏), 자일라진 (83.5 ㎎/㎏) 및 아세프로마진 (1.05 ㎎/㎏) 의 근육내 주사로 기니피그를 마취시켰다. 수술 부위를 면도한 후, 목에 2 내지 3 ㎝ 정중선을 절개하였다. 경정맥을 단리시키고, 폴리에틸렌 카테테르 (Portex Ld.) 로 캐뉼러를 삽입하여, 1 회의 아세틸콜린 (10 및 30 ㎍/㎏ iv) 의 정맥 주사를 4 분 간격으로 가능하게 하였다. 경동맥에 캐뉼러를 삽입하고, 혈압을 Bentley Tracer 변환기로 측정하였다. 기관을 절개하고, 테프론 통로 캐뉼러를 삽입하고, 기류를 측정하기 위해 호흡기류계 Fleisch 에 연결시켰다. Ugo Basile 펌프를 10 ㎖/㎏ 의 부피로 60 호흡/분의 속도로 사용하여 동물을 환기시켜 줬다. Celesco 변환기에 연결된 식도 캐뉼라 (Venocath-14, Venisystems) 로 경폐 압력을 측정하였다. 캐뉼라 삽입을 완성하였을 때, Mumed 폐 측정 컴퓨터 프로그램으로 폐 수치를 수집하였다. 베이스 라인 수치는 컴플리언스에 대해서는 0.3 내지 0.9 ㎖/㎝ H₂O 의 범위였고, 폐 저항 (RL) 에 대해서는 1 초 당 0.1 내지 0.199 ㎝ H₂O/㎖ 의 범위였다.

30 ㎍/㎏ iv 에서 아세틸콜린에 의해 유도되는 기관지 수축의 50 % 저해 (EC₅₀) 를 일으키는 시험 화합물의 농도를 이용해 흡입된 화합물의 기관지보호 효과를 측정하였다.

작용 지속기간의 측정

본 발명의 선택된 화합물은 작용의 긴 지속기간을 나타내고, 24 시간/ED₅₀ 으로의 4 시간에서의 ED₅₀ 비율은 3 미만이었다.

약학 조성물

약학 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학계에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분(들)과 담체를 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다를 균일하고 밀접하게 혼합한 후, 필요 시, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제형을 제조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.

시럽 제형은 일반적으로 액체 담체, 예를 들어, 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액과 향미제 또는 착색제로 이루어진다.

조성물이 정제 형태인 경우, 고체 제형을 제조하는데 통상 사용되는 임의의 약학 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 포함된다.

임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는, 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활, 계면활성 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다.

성형 정제는, 비활성 액체 희석제와 축축해진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 통상적인 캡슐화, 예를 들어, 상기 담체를 경질 젤라틴 캡슐에 사용하는 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 통상 사용되는 임의의 약학 담체, 예를 들어, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.

흡입에 의해 폐로 국부 전달하기 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위해, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일의 블리스터에 존재할 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 (담체 물질) 의 흡입용 분말 혼합물을 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다.

각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 2 ㎍ 내지 150 ㎍ 의 치료적 활성 성분 각각을 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분(들)은 부형제 없이 존재할 수 있다.

제형의 패키징은 단위 투여량 또는 다중-투여량 전달에 적합할 수 있다. 다중-투여량 전달의 경우, 제형은 미리 계량되거나, 사용시 계량될 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 하기 3 군으로 분류된다: (a) 단일 투여량, (b) 다중 단위 투여량 및 (c) 다중 투여량 장치.

제 1 유형의 흡입기에 대해, 단일 투여량은 작은 용기에서 제조자에 의해 칭량되고, 상기 작은 용기는 대부분 경질 젤라틴 캡슐이다. 캡슐은 개별 박스 또는 용기로부터 취해져야 하고, 흡입기의 수용가능한 영역으로 삽입되어야 한다. 그 다음, 핀 또는 절단 블레이드로 캡슐을 개봉하거나 구멍을 뚫어, 흡입 공기 스트림 일부가 분말 비말동반 (entrainment) 용 캡슐을 통해 통과하거나 흡입 동안 원심력에 의해 이 구멍을 통해 캡슐로부터 분말을 배출시켜야 한다. 흡입 후, 빈 캡슐을 흡입기로부터 다시 제거해야 한다. 대부분, 흡입기의 분해는 캡슐의 삽입 및 제거를 위해 필요한데, 이는 일부 환자에게 곤란하거나 부담스러울 수 있는 작업이다.

흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용에 관한 다른 단점은 (a) 주위 공기로부터 흡수되는 수분에 대한 보호가 불량하다는 점, (b) 캡슐이 매우 높은 상대 습도에 이미 노출된 후 파쇄 또는 자국을 일으키는 개구 또는 구멍을 갖는 문제점, 및 (c) 캡슐 파편을 흡입할 수 있다는 점이다. 더욱이, 다수의 캡슐 흡입기에 대해, 불완전한 배출이 보고되어 있다 (예, Nielsen 등, 1997).

WO 92/03175 에 기재되어 있는 바와 같이, 일부 캡슐 흡입기는 각각의 캡슐이 수용 챔버로 이송될 수 있는 매거진 (magazine) 을 가지고, 이 매거진에서 구멍이 뚫리고 비워진다. 기타의 캡슐 흡입기는 투여량 배출용 공기 도관을 갖는 라인으로 제공될 수 있는 캡슐 챔버를 갖는 회전 매거진을 가진다 (예, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 다중 단위 투여량 흡입기 유형을 블리스터 흡입기와 함께 포함하고, 이는 디스크 또는 스트립 상에의 공급 시 제한된 수의 단위 투여량을 가진다.

블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기보다 양호한 약제의 수분 보호를 제공한다. 커버 및 블리스터 호일에 구멍을 뚫거나, 커버 호일을 벗겨내어, 분말에 접근한다. 블리스터 스트립이 디스크 대신에 사용되는 경우, 투여량의 수가 증가할 수 있으나, 환자가 빈 스트립을 교체하는 것이 불편하다. 그러므로, 이러한 장치는 종종 스트립을 수송하고 블리스터 포켓을 여는데 사용되는 기술을 포함하는 혼입된 투여량 시스템을 이용하는 일회용이다.

다중-투여량 흡입기는 미리 측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기와 환자에 의해 조작되어야 하는 투여량 측정 부분으로 이루어진다. 용기는 부피량에 의해 분말 대부분으로부터 독립적으로 분리되는 다중 투여량을 지닌다. 모두 용기로부터 분말로 충전되어야 하는 공동을 갖는, 회전성 막 (예, EP0069715) 또는 디스크 (예, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전성 실린더 (예, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전성 절두체 (frustum) (예, WO 92/00771) 를 비롯한 다양한 투여량 측정 부분이 존재한다. 기타의 다중 투여량 장치는 측정 슬라이드 (예, US 5201308 및 WO 97/00703), 또는 용기로부터 전달 챔버 또는 공기 도관으로 특정 부피의 분말을 교체하기 위한 국부 또는 주변 리세스 (recess) 를 갖는 측정 플런저 (예, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928), 또는 특허 출원 제 WO97/000703 호, 제 WO03/000325 호 및 제 WO03/061742 호에 기재되어 있는 Genuair® (이전에는 Novolizer SD2FL 로 알려짐) 과 같은 측정 슬라이드를 가진다.

재현가능한 투여량 측정은 다중 투여량 흡입기 장치에 대한 주요 관심사 중 하나이다. 분말 제형은 양호하고 안정한 유동성을 나타내야 하는데, 투여량 측정 컵 또는 공동의 충전이 대부분 중력의 영향 하에 있기 때문이다. 재충전된 단일 투여량 및 다중 단위 투여량 흡입기에 대해, 투여량 측정 정확성 및 재현성은 제조사에 의해 보장될 수 있다. 한편, 다중 투여량 흡입기는 훨씬 많은 수의 투여량을 함유할 수 있는 반면, 투여량을 준비하기 위한 처리의 수는 일반적으로 적다.

다중-투여량 장치의 흡입성 공기 스트림이 종종 투여량 측정 공동 쪽으로 향하고, 다중 투여량 흡입기의 크고 단단한 투여량 측정 시스템이 이러한 흡입성 공기 스트림에 의해 교반될 수 없기 때문에, 분말 덩어리는 공동으로부터 간단히 비말 동반되고, 배출 동안에 탈응집이 거의 일어나지 않는다.

따라서, 개별 붕괴 수단이 필요하다. 그러나, 실제적으로, 이들이 항상 흡입기 설계의 일부는 아니다. 다중 투여량 장치 중 높은 수의 투여량으로 인해, 장치의 잔여 투여량에 영향을 미치지 않으면서 공기 도관의 내벽 상에 대한 분말 접착력 및 탈응집 수단이 최소화되어야 하고/하거나 이러한 부품을 규칙적으로 세정할 수 있어야 한다. 일부 다중 투여량 흡입기는 정확한 수의 투여량을 취한 후 대체될 수 있는 일회용 약물 용기를 가진다 (예, WO 97/000703). 일회용 약물 용기를 갖는 이러한 반영구적인 다중 투여량 흡입기에 대해, 약물 축적을 방지하기 위한 요건은 더욱더 엄격하다.

건조 분말 흡입기를 통한 적용 이외에, 본 발명의 조성물은 추진제 가스를 통해 또는 소위 분무기에 의해 작동하는 에어로졸로 투여될 수 있고, 흡입성 입자 미스트를 생성하기 위해, 상기 분무기를 통해 약리학적으로 활성인 물질의 용액이 고압 하에 분무될 수 있다. 이러한 분무기의 이점은 추진제 가스의 사용으로 완전히 분산될 수 있다는 것이다.

이러한 분무기는, 예를 들어, PCT 특허 출원 제 W0 91/14468 호 및 국제 특허 출원 제 WO 97/12687 호에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에서 참고된다.

흡입에 의해 폐로 국부 전달하기 위한 분무 조성물은, 예를 들어, 적합한 액화 추진제의 사용으로 계량된 투여량 흡입기와 같은 가압된 팩으로부터 전달되는 에어로졸 또는 현탁액 또는 수용액으로 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 활성 성분(들) 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특별히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체가 또한 추진제로서 사용될 수 있다.

에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않을 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 추가적인 제형 부형제, 예컨대 올레산 또는 레시틴과 같은 계면활성제 및 에탄올과 같은 공용매를 임의로 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 밸브 (예, 계량 밸브) 로 폐쇄되고 마우스피스가 제공된 액추에이터에 적합한 캐니스터 (canister) (예, 알루미늄 캐니스터) 내에서 유지된다.

흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 가진다. 기관지 계로 흡입되기에 최적의 입자 크기는 통상적으로 1 내지 10 μ, 바람직하게는 2 내지 5 μ 이다. 크기가 20 μ 초과의 입자는 일반적으로 흡입될 때 너무 커서 작은 기도에 도달하기 어렵다. 상기 입자 크기를 달성하기 위해, 생성되는 활성 성분의 입자는 마이크론화와 같은 통상적인 수단에 의해 감소된 크기일 수 있다. 원하는 분획은 공기 분급 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질이다.

마이크론화 분말로 높은 투여량 재현성을 달성하는 것은 이들의 불량한 유동성 및 매우 높은 응집 경향성으로 인해 곤란하다. 건조 분말 조성물의 효율성을 향상시키기 위해, 입자는 흡입기에서 커야 하나, 기도로 배출되는 경우에는 작아야 한다. 따라서, 락토오스 또는 글루코오스와 같은 부형제가 일반적으로 사용된다. 부형제의 입자 크기는 통상적으로 본 발명 내에서 흡입 약제보다 훨씬 크다. 부형제가 락토오스인 경우, 가공된 락토오스, 바람직하게는 결정질 알파 락토오스 1 수화물로서 존재한다.

가압된 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특히 계량 밸브에 맞는 캐니스터로 충전된다. 캐니스터는 임의로 플라스틱 물질, 예를 들어 WO96/32150 에 기재되어 있는 플루오로카본 중합체로 코팅될 수 있다. 캐니스터는 구강 전달에 적합한 액추에이터에 적합하다.

비강 전달용의 통상적인 조성물에는 흡입에 대해 상기 언급된 것들이 포함되고, 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 점도 개질제, 독성 개질제, 항균 물질 및 완충제와 같은 통상적인 부형제와 임의로 조합된, 물과 같은 비활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액 형태의 비-가압된 조성물이 추가로 포함된다.

통상적인 피부용 및 경피성 제형은 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 치료용 반창고, 패치 또는 막의 형태이다.

바람직하게는 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량 에어로졸 투여로 존재하고, 따라서 환자는 단일 투여량을 투여할 수 있다.

각 투여 단위는 적합하게는 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 바람직하게는 5 ㎍ 내지 50 ㎍ 의 본 발명에 따른 β2-효능제를 함유한다.

치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성 성분의 양은, 물론, 특정 활성, 투여 경로, 치료 대상체, 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 변한다.

활성 성분은 원하는 활성을 나타내는데 충분하도록 1 일 1 회 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.

β2-효능제와 조합될 수 있는 적합한 PDE4 저해제의 예는 베나펜트린 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티펠루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복스아미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 염이다.

β2-효능제와 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데시소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트이다.

β2-효능제와 조합될 수 있는 적합한 M3 길항제 (항콜린제) 의 예는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸 염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 자미페나신, 레바트로페이트, 에스파트로페이트, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히, 아클리디늄 염, 더욱 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피롤리디늄 요오다이드, N-[1-(3-히드록시벤질)-1-메틸피페리디늄-3(S)-일]-N-[N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]카르바모일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트, UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리디늄 요오다이드, Novartis (412682) 의 트랜스-4-[2-[히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리디늄 브로마이드, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염, 임의로 이들의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 형태 모두, 및 임의로 이들의 약리학적으로 화합가능한 산 부가염의 형태이다. 염 중에서, 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 메탄술포네이트가 바람직하다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 약학 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물, 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.

본 발명에 따른 또한 특히 바람직한 약학 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물, 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트 및 실로밀라스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.

따라서, 본 발명의 한 양태에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드는 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 항콜린제를 포함한다. 특히 바람직한 항콜린제는 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 및 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 조성물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 또한 다른 양태에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 PDE4 저해제를 포함한다. 특히 바람직한 PDE4 저해제는 롤리프람, 로플루밀라스트, 시클로밀라스트 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 조성물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 PDE4 저해제 이외에, 조성물은 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄 염 및 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항콜린제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 치료적 유효량의 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염을 포함한다. 임의로, 조성물은 코르티코스테로이드 및/또는 PDE4 저해제를 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 치료적 유효량의 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 임의로, 조성물은 항콜린성 염 및/또는 PDE4 저해제를 추가로 포함한다.

본 발명의 또다른 구현예에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물, 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제를 포함한다.

본 발명의 조합물은 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있고, 기관지 확장제의 사용이 예를 들어, 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐기종 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 에 이로운 효과를 가진다고 예상된다.

조합물 중 활성 화합물, 즉 본 발명의 β2-효능제 및 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린제는 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차적 투여를 목적으로 하는 동일한 약학 조성물 또는 상이한 조성물에 함께 투여될 수 있다.

모든 활성제를 동시에 또는 매우 근접한 시간 내에 투여하는 것이 고려된다. 대안적으로는, 1 또는 2 개의 활성제를 오전에 그리고 다른 것(들)을 낮에 취할 수 있다. 또는 또다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회로 그리고 다른 것(들)을 1 일 1 회로, 1 일 2 회 투여 중 1 회로서 동시에, 또는 개별적으로 취할 수 있다. 바람직하게는 2 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 동시에 함께 취한다. 바람직하게는, 2 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 혼합물로서 투여한다.

본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특히 건조 분말 흡입기의 도움으로 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되나, 임의의 다른 형태 또는 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기서, 흡입 조성물의 적용은, 특히 폐쇄성 폐질환 치료법 또는 천식 치료에서, 바람직한 적용 형태를 포함한다.

본 발명의 활성 화합물의 제형을 위한 추가의 적합한 담체는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000] 에서 찾을 수 있다. 하기 비제한적인 예는 대표적인 본 발명의 약학 조성물을 설명한다.

제형예 1 (경구 현탁액)

제형예 2 (경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐)

제형예 3 (흡입용 젤라틴 카트리지)

제형예 4 (DPI 를 이용한 흡입용 제형)

제형예 5 (MDI 용 제형)

Claims

하기 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체:
[화학식 (Ⅰ)]

(식 중,
R¹ 은 -CH₂OH, -NHCOH 로부터 선택되는 기이고,
R² 는 수소 원자이거나;
R¹ 과 R² 는 함께 -NHC(O)CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성하고,
R^3a 및 R^3b 는 독립적으로 수소 원자 및 C₁ _-4 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n 은 0 내지 6 으로부터 선택되는 정수이고,
R⁴ 는 임의 치환된 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬기, 임의 치환된 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기, 및 C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되며,
상기 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₃ _-10 시클로알킬 및 모노시클릭 C₅ _-10 아릴기는 독립적으로 할로겐 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₅ _-10 아릴 및 C₅ _-10 아릴옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환됨).
제 1 항에 있어서, R¹ 과 R² 가 함께 -NHC(O)CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R^3a 및 R^3b 가 독립적으로 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 3 항에 있어서, R^3a 가 수소 원자를 나타내고, R^3b 가 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 내지 3 의 값을 갖는 화합물.
제 5 항에 있어서, n 이 0 또는 1 의 값을 갖는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴ 가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 C₄ _-10 시클로알킬, 페닐기, 및 페닐기 및 페닐옥시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 시클로알킬 및 페닐기가 독립적으로 불소 및 염소 원자, 메톡시, 페닐 및 페녹시기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 화합물.
제 7 항에 있어서, R⁴ 가 -CH(Ph)₂, 시클로헥실, 1-아다만틸 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기가 메톡시, 페닐 및 페녹시기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 화합물.
제 8 항에 있어서, R⁴ 가 -CH(Ph)₂ 및 페닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 페닐기가 메톡시 및 페닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환되는 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠA) 를 갖는 화합물:
[화학식 (ⅠA)]

(식 중, R¹, R², R^3a, R^3b, R⁴ 및 n 은 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 동일함).
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (ⅠA) 를 갖는 화합물:
[화학식 (ⅠA)]

(식 중,
R¹ 과 R² 는 함께 -NHC(O)CH=CH- 기 (식 중, 질소 원자는 R¹ 을 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합되고, 탄소 원자는 R² 를 갖는 페닐 고리의 탄소 원자에 결합됨) 를 형성하고,
R^3a 는 수소 원자를 나타내고, R^3b 는 수소 원자 및 메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
n 은 0 또는 1 의 값을 갖고,
R⁴ 는 페닐기 및 -CH(Ph)₂ 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 페닐기는 메톡시 및 페닐기로부터 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환됨).
제 1 항에 있어서, 하기 화합물 중 하나인 화합물:
N-벤질-N'-{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아
N-벤질-N'-{4-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아
N-벤질-N'-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아
N-{3-[(2R,S)-2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}-N'-(2-메톡시벤질)우레아
N-(2,6-디메톡시벤질)-N'-{3-[(2R,S)-2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아
N-[3-((2R,S)-2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]-N'-(2-메톡시벤질)우레아
N-벤질-N'-{3-[2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)에틸]페닐}우레아
N-벤질-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(2-메톡시벤질)우레아
N-(4-플루오로벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(2-페닐에틸)우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아
N-{3-[2-({(2R,S)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)에틸]페닐}-N'-(3-페닐프로필)우레아
N-(디페닐메틸)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-페닐우레아
N-1-아다만틸-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-(2,6-디클로로벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-시클로헥실-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(4-페닐부틸)우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(4-메톡시페닐)우레아
N-바이페닐-4-일-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-(1-아다만틸메틸)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페녹시페닐)우레아
N-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아
N-(디페닐메틸)-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-바이페닐-2-일-N'-{3-[2-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)에틸]페닐}우레아
N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아, (이성질체 A)
N-바이페닐-2-일-N'-{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아, (이성질체 B)
N-바이페닐-2-일-N'-{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아, (이성질체 A)
N-바이페닐-2-일-N'-[3-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페닐]우레아, (이성질체 B)
N-(4-tert-부틸벤질)-N'-[3-(2-{[(2R,S)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-바이페닐-2-일-N'-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]-N'-(3-페닐프로필)우레아
N-(디페닐메틸)-N'-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페닐]우레아
N-1-아다만틸-N'-{3-[2-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)페닐]에틸}아미노)프로필]페닐}우레아, a 이성질체
N-바이페닐-2-일-N'-[3-(-{[2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}2-2메틸프로필)페닐]우레아
및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서, 치료적 유효량의 하나 이상의 기타 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 14 항에 있어서, 기타 치료제가 코르티코스테로이드, 항콜린제 또는 PDE4 저해제인 약학 조성물.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 투여용으로 제형화되는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제 14 항 또는 제 15 항에 정의된 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, β2 아드레날린 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제 18 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 폐질환으로부터 선택되는 화합물.
제 19 항에 있어서, 폐질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 화합물.
제 18 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 조기 진통, 녹내장, 신경 장애, 심장 장애 및 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 병리학적 상태 또는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 제 18 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 병리학적 상태 또는 질환을 겪는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상체의 치료 방법.
제 23 항에 있어서, 치료적 유효량의 제 14 항 또는 제 15 항에 정의된 하나 이상의 기타 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
조절량의 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물로 β2 아드레날린 수용체를 자극하는 것을 포함하는 β2 아드레날린 수용체의 활성의 조절 방법.