BR112018072169B1 - Compostos isoquinolin-3-il carboxamidas, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos Isoquinolina para tratar várias doenças e patologias. Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto isoquinolina ou análogos do mesmo, no tratamento de distúrbios caracterizado pela ativação de sinalização de via Wnt (por exemplo, câncer, proliferação celular anormal, angiogênese, distúrbios fibróticos, doenças ósseas ou de cartilagem, e osteoartrite), a modulação de eventos celulares mediados pela sinalização de via Wnt, bem como doenças genéticas e condições/distúrbios/doenças neurológicas devido a mutações ou desregulação da via Wnt e/ou de um ou mais componentes de sinalização Wnt. Também são fornecidos métodos de tratamento de estados de doença relacionados a Wnt.

Description

PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS

[001]Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US n° 62/328,255 depositado em quarta-feira, 27 de abril de 2016, que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES CAMPO DA TÉCNICA

[002]Esta revelação refere-se a inibidores de uma ou mais proteínas na via Wnt, incluindo inibidores de uma ou mais proteínas Wnt, e composições que compreendem os mesmos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto isoquinolina ou sais ou análogos do mesmo, no tratamento de distúrbios caracterizados pela ativação de sinalização de via Wnt (por exemplo, câncer, proliferação celular anormal, angiogênese, distúrbios fibróticos, doenças ósseas ou de cartilagem, e osteoartrite), a modulação de eventos celulares mediados pela sinalização de via Wnt, bem como doenças genéticas e condições/distúrbios/doenças neurológicas devido a mutações ou desregulação da via Wnt e/ou de um ou mais componentes de sinalização Wnt. Também são fornecidos métodos de tratamento de estados de doença relacionados a Wnt.

ANTECEDENTES

[003]A família de fatores de crescimento Wnt inclui mais de 10 genes identificados no camundongo e pelo menos 19 genes identificados no ser humano. Os membros da família Wnt de moléculas de sinalização medeiam muitos processos de padronização de curto e longo alcance durante o desenvolvimento de invertebrados e vertebrados. A via de sinalização Wnt é conhecida por sua função nas interações indutivas que regulam o crescimento e diferenciação, e também exerce funções na manutenção homeostática da integridade tecidual pós- embrionária. A Wnt estabiliza a β-catenina citoplasmática, que estimula a expressão de genes, incluindo c-myc, c-jun, fra-l e ciclina-Dl. Além disso, a desregulação da sinalização Wnt pode causar defeitos de desenvolvimento e está implicada na gênese de vários cânceres humanos. A via Wnt também tem sido implicada na manutenção de células-tronco ou progenitoras em uma lista crescente de tecidos adultos incluindo pele, sangue, intestino, próstata, músculo e sistema nervoso.

SUMÁRIO

[004]A presente revelação fornece métodos e reagentes, envolvendo o contato de uma célula com um agente, tal como um composto de isoquinolina, em uma quantidade suficiente para antagonizar uma atividade de Wnt, por exemplo, para reverter ou controlar um estado de crescimento anormal ou corrigir um distúrbio genético devido a mutações em componentes de sinalização de Wnt.

[005]Algumas modalidades apresentadas na presente invenção incluem inibidores de Wnt contendo um núcleo de isoquinolina. Outras modalidades apresentadas no presente documento incluem composições farmacêuticas e métodos de tratamento usando esses compostos.

[006]Uma modalidade apresentada no presente documento inclui um composto que tem a estrutura da Fórmula I:

[007]bem como pró-fármacos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[008]Em algumas modalidades da Fórmula (I):

[009]R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-3 haoalquila) não substituída, e -(C1-3 alquila) não substituída;

[010]R3 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída por 1 a 4 R45;

[011]R6 é selecionado do grupo que consiste em -arila substituída por 1 a 5 R36 e uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 6 R37;

[012]cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 aquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente;

[013]cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 aquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente;

[014]cada R38 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[015]cada R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[016]cada R40 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[017]cada R41 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[018]cada R42 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R43, e (C1-4 alquileno)pcabociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 aquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente;

[019]cada R43 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[020]cada R44 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[021]cada R45 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[022]alternativamente, dois R45 adjacentes em conjunto formam um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[023]cada R46 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[024]cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[025]cada X é selecionado do grupo que consiste em O, S e NH; e

[026]cada p é independentemente 0 ou 1.

[027]Em outra modalidade da Fórmula (I):

[028]R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-3 haoalquila) não substituída, e -(C1-3 alquila) não substituída;

[029]R3 é selecionado do grupo que consiste em:

[030]em que cada R7 a R35 é, independentemente, um substituinte conforme definido no presente documento uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina; em que apenas um dentre R7 a R10 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R11 a R14 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R15 a R17 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R18 a R20 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R21 a R23 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R24 a R26 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R27 a R29 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R30 a R31 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R32 a R33 (quando presente) é uma ligação, e apenas um dentre R34 a R35 (quando presente) é uma ligação; com os propósitos de explicação, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a 7, R11, R15, R18, ou R21 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina; de modo semelhante, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 ou R35 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina; de modo que:

[031]quando o átomo de nitrogênio ao qual R7 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R7 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[032]quando o átomo de carbono ao qual R8 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R8 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[033]quando o átomo de carbono ao qual R9 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R9 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[034]quando o átomo de carbono ao qual R10 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R10 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[035]quando o átomo de nitrogênio ao qual R11 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R11 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[036]quando o átomo de carbono ao qual R12 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R12 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[037]quando o átomo de carbono ao qual R13 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R13 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[038]quando o átomo de carbono ao qual R14 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R14 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[039]quando o átomo de nitrogênio ao qual R15 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R15 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[040]quando o átomo de carbono ao qual R16 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R16 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[041]quando o átomo de carbono ao qual R17 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R17 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[042]quando o átomo de nitrogênio ao qual R18 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R18 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[043]quando o átomo de carbono ao qual R19 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R19 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[044]quando o átomo de carbono ao qual R20 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R20 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[045]quando o átomo de nitrogênio ao qual R21 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R21 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[046]quando o átomo de carbono ao qual R22 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R22 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[047]quando o átomo de carbono ao qual R23 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R23 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[048]quando o átomo de carbono ao qual R24 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R24 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[049]quando o átomo de carbono ao qual R25 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R25 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[050]quando o átomo de carbono ao qual R26 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R26 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[051]quando o átomo de carbono ao qual R27 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R27 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[052]quando o átomo de carbono ao qual R28 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R28 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[053]quando o átomo de carbono ao qual R29 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R29 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[054]quando o átomo de carbono ao qual R30 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R30 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[055]quando o átomo de carbono ao qual R31 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R31 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[056]quando o átomo de carbono ao qual R32 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R32 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[057]quando o átomo de carbono ao qual R33 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R33 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[058]quando o átomo de carbono ao qual R34 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R34 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[059]quando o átomo de carbono ao qual R35 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R35 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[060]R6 é selecionado do grupo que consiste em -arila substituída por 1 a 5 R36 e uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 6 R37;

[061]R7 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (Ci-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[062]R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[063]alternativamente, um dentre R7 e R8, R8 e R9, ou R9 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em - heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[064]R11 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[065]R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[066]alternativamente, um dentre R11 e R12, R12 e R13, ou R14 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[067]R15 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[068]R16 e R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[069]alternativamente, um dentre R15 e R16 ou R16 e R17 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em - heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila 1 a 10 R40 e - carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[070]R18 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[071]R19 e R20 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[072]alternativamente, um dentre R18 e R19 ou R18 e R20 são tomados em conjunto para formar uma heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40;

[073]R21 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[074]R22 e R23 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[075]alternativamente, R22 e R23 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[076]R24, R25 e R26 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[077]alternativamente, um dentre R24 e R25 ou R25 e R26 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em - heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila 1 a 10 R40 e - carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[078]R27, R28 e R29 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[079]alternativamente, R27 e R28 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[080]R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[081]alternativamente, R30 e R31 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[082]R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[083]R34 e R35 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pheterocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[084]alternativamente, R34 e R35 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[085]cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 aquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente;

[086]cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 aquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente;

[087]cada R38 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[088]cada R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[089]cada R40 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[090]cada R41 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[091]cada R42 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R43, e (C1-4 alquileno)pcabociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 aquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente;

[092]cada R43 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[093]cada R44 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, - (C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[094]cada R46 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[095]cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[096]cada X é selecionado do grupo que consiste em O, S e NH;

[097]cada Y é selecionado do grupo que consiste em O e S; e

[098]cada p é independentemente 0 ou 1.

[099]Em outra modalidade da Fórmula (I):

[0100]R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, amino, -(C1-3 haloalquila) não substituída, e -(C1-3 alquila) não substituída;

[0101]R3 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída por 1 a 4 R45;

[0102]R6 é selecionado do grupo que consiste em -fenila substituída por 1-5 R36, -(C1-3 alquileno)ppiridinila opcionalmente substituída por 1 a 6 R37, e uma heteroarila de 6 a 10 membros opcionalmente substituídos por 1 a 6 R37; em que a carbonila da Fórmula I é ligada a um anel aromático da heteroarila; em que -(C1-3 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0103]cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42,-C(=O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é independentemente selecionado do grupo que consiste em um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0104]cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42,-C(=O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é independentemente selecionado do grupo que consiste em um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0105]cada R38 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0106]cada R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0107]cada R40 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0108]cada R41 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[0109]cada R42 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0110]cada R43 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0111]cada R44 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[0112]cada R45 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0113]alternativamente, dois R45 adjacentes em conjunto formam um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0114]cada R46 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[0115]cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, e -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[0116]cada R48 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, e -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[0117]cada R49 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, e -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[0118]cada R50 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -(C1-4 alquileno)N(R48)2; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0119]cada R51 é uma heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 6 R52;

[0120]cada R52 é uma -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46;

[0121]cada X é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e NR48; e

[0122]cada p é independentemente 0 ou 1.

[0123]Em outra modalidade da Fórmula (I):

[0124]R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, amino, -(C1-3 haloalquila) não substituída, e -(C1-3 alquila) não substituída;

[0125]R3 é selecionado do grupo que consiste em:

[0126]em que cada R7 a R35 é, independentemente, um substituinte conforme definido no presente documento uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina; em que apenas um dentre R7 a R10 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R11 a R14 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R15 a R17 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R18 a R20 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R21 a R23 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R24 a R26 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R27 a R29 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R30 a R31 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R32 a R33 (quando presente) é uma ligação, e apenas um dentre R34 a R35 (quando presente) é uma ligação; com os propósitos de explicação, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a 7, R11, R15, R18, ou R21 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina; de modo semelhante, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 ou R35 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina; de modo que:

[0127]quando o átomo de nitrogênio ao qual R7 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R7 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0128]quando o átomo de carbono ao qual R8 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R8 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0129]quando o átomo de carbono ao qual R9 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R9 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0130]quando o átomo de carbono ao qual R10 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R10 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0131]quando o átomo de nitrogênio ao qual R11 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R11 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0132]quando o átomo de carbono ao qual R12 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R12 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0133]quando o átomo de carbono ao qual R13 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R13 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0134]quando o átomo de carbono ao qual R14 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R14 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0135]quando o átomo de nitrogênio ao qual R15 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R15 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0136]quando o átomo de carbono ao qual R16 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R16 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0137]quando o átomo de carbono ao qual R17 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R17 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0138]quando o átomo de nitrogênio ao qual R18 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R18 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0139]quando o átomo de carbono ao qual R19 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R19 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0140]quando o átomo de carbono ao qual R20 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R20 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0141]quando o átomo de nitrogênio ao qual R21 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R21 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0142]quando o átomo de carbono ao qual R22 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R22 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0143]quando o átomo de carbono ao qual R23 é ligado serve como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina, então R23 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0144]quando o átomo de carbono ao qual R24 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R24 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0145]quando o átomo de carbono ao qual R25 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R25 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0146]quando o átomo de carbono ao qual R26 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R26 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0147]quando o átomo de carbono ao qual R27 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R27 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0148]quando o átomo de carbono ao qual R28 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R28 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0149]quando o átomo de carbono ao qual R29 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R29 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0150]quando o átomo de carbono ao qual R30 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R30 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0151]quando o átomo de carbono ao qual R31 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R31 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0152]quando o átomo de carbono ao qual R32 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R32 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0153]quando o átomo de carbono ao qual R33 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R33 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0154]quando o átomo de carbono ao qual R34 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R34 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0155]quando o átomo de carbono ao qual R35 é ligado serve como o ponto de ligação de Râ3 ao anel de isoquinolina, então R35 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina;

[0156]R6 é selecionado do grupo que consiste em -fenila substituída por 1-5 R36, -(C1-3 alquileno)ppiridinila opcionalmente substituída por 1 a 6 R37, e uma heteroarila de 6 a 10 membros opcionalmente substituídos por 1 a 6 R37; em que a carbonila da Fórmula I é ligada a um anel aromático da heteroarila; em que -(C1-3 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0157]R7 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0158]R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0159]alternativamente, um dentre R7 e R8, R8 e R9, ou R9 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0160]R11 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0161]R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0162]alternativamente, um dentre R11 e R12, R12 e R13, ou R14 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0163]R15 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0164]R16 e R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0165]alternativamente, um dentre R15 e R16 ou R16 e R17 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em - heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila 1 a 10 R40 e - carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0166]R18 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0167]R19 e R20 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(Ci-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(Ci-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0168]alternativamente, um dentre R18 e R19 ou R18 e R20 são tomados em conjunto para formar uma heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40;

[0169]R21 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, - (C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0170]R22 e R23 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0171]alternativamente, R22 e R23 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0172]R24, R25 e R26 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(Ci-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(Ci-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0173]alternativamente, um dentre R24 e R25 ou R25 e R26 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em - heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila 1 a 10 R40 e - carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0174]R27, R28 e R29 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0175]alternativamente, R27 e R28 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0176]R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0177]alternativamente, R30 e R31 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0178]R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0179]R34 e R35 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, - (C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0180]alternativamente, R34 e R35 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41;

[0181]cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42,-C(=O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é independentemente selecionado do grupo que consiste em um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0182]cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42,-C(=O)N(R47)2, - (C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é independentemente selecionado do grupo que consiste em um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0183]cada R38 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0184]cada R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0185]cada R40 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0186]cada R41 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[0187]cada R42 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0188]cada R43 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0189]cada R44 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[0190]cada R46 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN;

[0191]cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, e -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[0192]cada R48 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, e -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[0193]cada R49 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, e -(C1-5 haloalquila) não substituída;

[0194]cada R50 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -(C1-4 alquileno)N(R48)2; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0195]cada R51 é uma heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 6 R52;

[0196]cada R52 é uma -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46;

[0197]cada X é selecionado do grupo que consiste em O, S e NR48;

[0198]cada Y é selecionado do grupo que consiste em O e S; e

[0199]cada p é independentemente 0 ou 1.

[0200]Algumas modalidades incluem estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula (I). Algumas modalidades incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula (I).

[0201]Algumas modalidades incluem pró-fármacos de um composto da Fórmula (I).

[0202]Algumas modalidades da presente revelação incluem composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula (I) e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0203]Outras modalidades apresentadas no presente documento incluem métodos de inibição de um ou mais membros da via Wnt, incluindo uma ou mais proteínas Wnt mediante a administração a um paciente afetado por um distúrbio ou doença em que a sinalização Wnt anormal é implicada, como câncer e outras doenças associadas à angiogênese, proliferação celular, ciclagem celular anormais e mutações em componentes de sinalização Wnt, um composto de acordo com a Fórmula (I). Consequentemente, os compostos e composições fornecidos no presente documento podem ser usados para tratar câncer, reduzir ou inibir angiogênese, reduzir ou inibir proliferação celular e corrigir um distúrbio genético devido a mutações nos componentes de sinalização Wnt.

[0204]Exemplos não limitadores de doenças que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos no presente documento incluem uma variedade de cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatoide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, infecções micóticas e virais, osteocondrodisplasia, doença de Alzheimer, doença pulmonar, fraturas ósseas/osteoporóticas (pulso, coluna, ombro e quadril), defeitos de cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), polipose, síndrome da osteoporose-pseudoglioma, vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese da retina, doença coronariana precoce, síndrome de tetra-amelia , regressão e virilização do duto de Müller, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al- Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, deformidades de mãos/pés, síndrome de duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassêmica (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader- Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, Norrie doença, síndrome de Rett.

[0205]Algumas modalidades da presente revelação incluem métodos para preparar os compostos da Fórmula (I).

[0206]Será compreendido que tanto a descrição geral anterior como a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificadoras e explicativas e não são restritivas da invenção, como reivindicado.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0207]Composições e métodos de inibição de um ou mais membros da via Wnt, incluindo uma ou mais proteínas Wnt são fornecidos no presente documento.

[0208]Algumas modalidades fornecidas no presente documento referem-se a um método de tratamento de uma doença ou distúrbio incluindo, porém sem limitação, cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatoide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e de cartilagem, doença de Alzheimer, doença pulmonar, osteoartrite, fraturas ósseas/osteoporóticas (pulso, coluna, ombro e quadril), defeitos de cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), polipose, defeitos de densidade óssea e vascular (Osteoporose-Síndrome de pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese da retina, doença coronariana precoce, tetra-amelia , regressão e virilização do duto de Müller, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas- Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, deformidades de mãos/pés, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassêmica (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith- Wiedemann, Norrie doença, síndrome de Rett.

[0209]Em algumas modalidades, exemplos não limitadores de doenças ósseas e de cartilagem que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos no presente documento incluem esporão ósseo (osteófitos), craniossinostose, fibrodisplasia ossificante progressiva, displasia fibrosa, tumor de células gigantes do osso, ruptura labral do quadril, rupturas do menisco, fraturas ósseas/osteoporóticas (pulso, coluna, ombro e quadril), defeitos da cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (degeneração do disco intervertebral), osteocondrite dissecante, osteocondroma (tumor ósseo), osteopetrose, policondrite recidivante e fraturas de Salter-Harris.

[0210]Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas são eficazes para o tratamento de uma doença de um animal, por exemplo, um mamífero, causada pela ativação patológica ou mutações da via Wnt. A composição inclui um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto conforme descrito no presente documento.

DEFINIÇÕES

[0211]Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como é comumente entendido por um versado na técnica a que esta revelação pertence. Todas as patentes, pedidos publicados e outras publicações estão incorporados a título de referência em sua totalidade. No caso em que há uma pluralidade de definições para um termo no presente documento, aquelas nesta seção prevalecem, exceto onde indicado em contrário.

[0212]Como usado no presente documento, “alquila” significa um grupo químico de cadeia ramificada ou linear contendo apenas carbono e hidrogênio, como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, sec-pentila e neo-pentila. Os grupos alquila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os grupos alquila incluem 1 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono).

[0213]Como usado no presente documento, "alquenila" significa um grupo químico de cadeia linear ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, como etenila, 1- propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares. Em várias modalidades, os grupos alquenila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Tipicamente, os grupos alquenila compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).

[0214]Como usado no presente documento, "alquinila" significa um grupo químico de cadeia linear ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, como etinila, 1- propinila, 1-butinila, 2-butinila, e similares. Em várias modalidades, os grupos alquinila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Tipicamente, os grupos alquinila compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).

[0215]Como usado no presente documento, “alquileno” significa um grupo químico de cadeia ramificada ou linear bivalente contendo apenas carbono e hidrogênio, como metileno, etileno, n-propileno, iso-propileno, n-butileno, iso- butileno, sec-butileno, terc-butileno, n-pentileno, iso-pentileno, sec-pentileno e neo- pentileno. Os grupos alquileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Os grupos alquileno podem ser saturados ou insaturados (por exemplo, contendo subunidades -C=C- ou -C=-), em uma ou várias posições. Em algumas modalidades, os grupos alquileno incluem 1 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 1 a 6 átomos de carbono, 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 2 átomos de carbono).

[0216]Como usado no presente documento, “alquenileno” significa um grupo químico de cadeia ramificada ou linear bivalente contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono, como etenileno, 1-propenileno, 2-propenileno, 2-metil-1-propenileno, 1-butenileno, 2- butenileno, e similares. Em várias modalidades, os grupos alquenileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Tipicamente, os grupos alquenileno compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).

[0217]Como usado no presente documento, “alquinileno” significa um grupo químico de cadeia ramificada ou linear bivalente contendo apenas carbono e hidrogênio e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono, como etinileno, 1-propinileno, 1-butinileno, 2-butinileno, e similares. Em várias modalidades, os grupos alquinileno podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Tipicamente, os grupos alquinileno compreenderão 2 a 9 átomos de carbono (por exemplo, 2 a 6 átomos de carbono, 2 a 4 átomos de carbono ou 2 átomos de carbono).

[0218]Como usado no presente documento, “carbociclila” significa um sistema de anel cíclico contendo apenas átomos de carbono na cadeia principal de sistema de anel, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloexenila. As carbociclilas podem incluir múltiplos anéis fundidos. As carbociclilas podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um anel no sistema de anel não seja aromático. Os grupos carbociclila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os grupos carbociclila incluem 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 6 átomos de carbono.

[0219]Como usado no presente documento, “arila” significa um grupo mono-, bi-, tri- ou policíclico com apenas átomos de carbono presentes na cadeia principal de anel tendo 5 a 14 átomos no anel, alternativamente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; e tendo 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica; em que pelo menos um anel no sistema é aromático. Os grupos arila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, tetra-hidronaftila, 2,3-di-hidro-1H-indenila, e outros. Em algumas modalidades, a arila é fenila.

[0220]Como usado no presente documento, “arilalquileno” significa um grupo aril-alquileno- em que as porções arila e alquileno são conforme anteriormente descrito. Em algumas modalidades, os grupos arilalquileno contêm uma porção C1- 4alquileno. Os grupos arilalquileno exemplificadores incluem benzila e 2-fenetila.

[0221]Como usado no presente documento, o termo “heteroarila” significa um grupo mono-, bi-, tri- ou policíclico tendo 5 a 14 átomos no anel, alternativamente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; e tendo 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma matriz cíclica; em que pelo menos um anel no sistema é aromático, e pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O, e S. Os grupos heteroarila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Exemplos de heteroarila incluem tienila, piridinila, furila, oxazolila, oxadiazolila, pirrolila, imidazolila, triazolila, tiodiazolila, pirazolila, isoxazolila, tiadiazolila, piranila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolil benzotienila, benzoxadiazolila, benzofuranila, benzimidazolila, benzotriazolila, cinolinila, indazolila, indolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, purinila, tienopiridinila, pirido[2,3-d]pirimidinila, pirrolo[2,3- b]piridinila, quinazolinila, quinolinila, tieno[2,3-c]piridinila, pirazolo[3,4-b]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinila, tetrazolila, cromano, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-di- hidrobenzofurano, tetraidroquinolina, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]oxatiína, e outros. Em algumas modalidades, a heteroarila é selecionada dentre tienila, piridinila, furila, pirazolila, imidazolila, piranila, pirazinila e pirimidinila.

[0222]Como usado no presente documento, “halo”, “haleto” ou “halogênio” é um radical de átomo de cloro, bromo, fluoro ou iodo. Em algumas modalidades, um halo é um cloro, bromo ou fluoro. Por exemplo, um haleto pode ser fluoro.

[0223]Como usado no presente documento, “haloalquila” significa um substituinte de hidrocarboneto, que é uma alquila, alquenila ou alquinila linear ou ramificada substituída por um ou mais átomo(s) de cloro, bromo, fluoro e/ou iodo. Em algumas modalidades, uma haloalquila é uma fluoroalquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por fluoro. Em algumas modalidades, as haloalquilas têm 1 a cerca de 3 carbonos de comprimento (por exemplo, 1 a cerca de 2 carbonos de comprimento ou 1 carbono de comprimento). O termo “haloalquileno” significa uma variante dirradical de haloalquila, e tais dirradicais podem atuar como espaçadores entre radicais, outros átomos, ou entre um anel e outro grupo funcional.

[0224]Como usado no presente documento, “heterociclila” significa um sistema de anel cíclico não aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na cadeia principal de sistema de anel. As heterociclilas podem incluir múltiplos anéis fundidos. As heterociclilas podem ser substituídas ou não substituídas por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os heterociclos têm 3 a11 membros. Em heterociclos de seis membros, o(s) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de um a três dentre O, N ou S, e em que quando o heterociclo tiver cinco membros, o mesmo pode ter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Exemplos de heterociclila incluem azirinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,4,2-ditiazolila, di-hidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxolanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidropiridinila, oxazinila, tiazinila, tiinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, piperidinila, pirazolidinil imidazolidinila, tiomorfolinila, e outros. Em algumas modalidades, a heterociclila é selecionada a partir de azetidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila e tetraidropiridinila.

[0225]Como usado no presente documento, “heterociclila monocíclica” significa um único sistema de anel cíclico não aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na cadeia principal de sistema de anel. As heterociclilas podem ser substituídas ou não substituídas por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os heterociclos têm 3 a 7 membros. Em heterociclos de seis membros, o(s) heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de um a três dentre O, N ou S, e em que quando o heterociclo tiver cinco membros, o mesmo pode ter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Exemplos de heterociclilas incluem azirinila, aziridinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,4,2-ditiazolila, di-hidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piranila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidropiridinila, oxazinila, tiazinila, tiinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, piperidinila, pirazolidinil imidazolidinila, tiomorfolinila, e outros.

[0226]Como usado no presente documento, “heterociclila bicíclica” significa um sistema de anel bicíclico não aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na cadeia principal de sistema de anel. As heterociclilas bicíclicas podem ser substituídas ou não substituídas por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os heterociclos bicíclicos têm 4 a 11 membros com o(s) heteroátomo(s) sendo selecionado(s) a partir de um a cinco dentre O, N ou S. Exemplos de heterociclilas bicíclicas incluem 2-azabiciclo[1,1,0]butano, 2- azabiciclo[2,1,0]pentano, 2-azabiciclo[1,1,1]pentano, 3-azabiciclo[3,1,0]hexano, 5- azabiciclo[2,1,1]hexano, 3-azabiciclo[3,2,0]heptano, octaidrociclopenta[c]pirrol, 3- azabiciclo[4,1,0]heptano, 7-azabiciclo[2,2,1]heptano, 6-azabiciclo[3,1,1]heptano, 7- azabiciclo[4,2,0]octano, 2-azabiciclo[2,2,2]octano, e similares.

[0227]Como usado no presente documento, “heterociclila espirocíclica” significa um sistema de anel bicíclico não aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na cadeia principal de sistema de anel e com os anéis conectados através de apenas um átomo. As heterociclilas espirocíclicas podem ser substituídas ou não substituídas por um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, os heterociclos espirocíclicos têm 5 a 11 membros com o(s) heteroátomo(s) sendo selecionado(s) a partir de um a cinco dentre O, N ou S. Exemplos de heterociclilas espirocíclicas incluem 2-azaspiro[2,2]pentano, 4-azaspiro[2,5]octano, 1- azaspiro[3,5]nonano, 2-azaspiro[3,5]nonano, 7-azaspiro[3,5]nonano, 2- azaspiro[4,4]nonano, 6-azaspiro[2,6]nonano, 1,7-diazaspiro[4,5]decano, 2,5- diazaspiro[3,6]decano, e similares.

[0228]O termo “substituído” refere-se a porções que têm substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais átomos não-hidrogênio da molécula. Será entendido que “substituição” ou “substituído por” inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não é submetido espontaneamente à transformação, como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Os substituintes podem incluir, por exemplo, -(C1-9 alquila) opcionalmente substituída por um ou mais dentre hidroxila, -NH2, -NH(C1-3 alquila), e -N(CI-3 alquila)2; -(C1-9 haloalquila); um haleto; uma hidroxila; uma carbonila [como - C(O)OR, e -C(O)R]; uma tiocarbonila [como -C(S)OR, -C(O)SR, e -C(S)R]; -(C1-9 alcoxila) opcionalmente substituída por um ou mais dentre haleto, hidroxila, -NH2, - NH(CI-3 alquila), e -N(CI-3 alquila)2; -OPO(OH)2; um fosfonato [como -PO(OH)2 e - PO(OR’)2]; -OPO(OR’)R”; -NRR’; -C(O)NRR’; -C(NR)NR’R”; -C(NR’)R”; um ciano; um nitro; um azido; -SH; -S-R; -OSO2(OR); um sulfonato [como -SO2(OH) e -SO2(OR)]; - SO2NR’R”; e -SO2R; em que cada ocorrência de R, R’ e R” é independentemente selecionada a partir de H; -(C1-9alquila); C6-10 arila opcionalmente substituída por 1 a 3R’’’; heteroarila de 5 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por 1 a 3 R’’’; C3-7 carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 3 R’’’; e heterociclila de 3 a 8 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituída por 1 a 3 R’’’; em que cada R’’’ é independentemente selecionado a partir de -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto (por exemplo, F), uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcóxi), -NRR’, - C(O)NRR’, e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado a partir de H e -(C1-6 alquila). Em algumas modalidades, o substituinte é selecionado a partir de -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto (por exemplo, F), uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’, e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado a partir de H e - (C1-6 alquila).

[0229]Como usado no presente documento, quando dois grupos forem indicados como “ligados” ou “fixados” para formar um “anel”, deve ser entendido que uma ligação é formada entre os dois grupos e pode envolver a substituição de um átomo de hidrogênio em um ou ambos os grupos com a ligação, formando assim uma anel de carbociclila, heterociclila, arila ou heteroarila. O versado na técnica reconhecerá que tais anéis podem e são prontamente formados por reações químicas rotineiras. Em algumas modalidades, tais anéis têm de 3 a 7 membros, por exemplo, 5 ou 6 membros.

[0230]O versado na técnica reconhecerá que algumas estruturas descritas no presente documento podem ser formas de ressonância ou tautômeros de compostos que podem ser razoavelmente representados por outras estruturas químicas, mesmo quando cineticamente, o versado na técnica reconhece que tais estruturas são apenas uma porção muito pequena de uma amostra desse(s) composto(s). Tais compostos são claramente contemplados dentro do escopo desta revelação, embora tais formas de ressonância ou tautômeros não sejam representados no presente documento.

[0231]Os compostos fornecidos no presente documento podem abranger várias formas estereoquímicas. Os compostos também abrangem diastereômeros bem como isômeros ópticos, por exemplo, misturas de enantiômeros incluindo misturas racêmicas, bem como enantiômeros e diastereômeros individuais, que surgem como uma consequência de assimetria estrutural em determinados compostos. A separação dos isômeros individuais ou síntese seletiva dos isômeros individuais é realizada pela aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos versados na técnica. Exceto onde indicado em contrário, quando um composto revelado for denominado ou mostrado por uma estrutura sem especificar a estereoquímica e tiver um ou mais centros quirais, entende-se que representa todos os possíveis estereoisômeros do composto.

[0232]A presente revelação inclui todos os compostos de Fórmula I isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, porém uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da revelação incluem, porém sem limitação, isótopos de hidrogênio, como 2H (deutério) e 3H (trítio), carbono, como 11C, 13C e 14C, cloro, como 36Cl, flúor, como 18F, iodo, como 123I e 125I, nitrogênio, como 13N e 15N, oxigênio, como 15O, 17O e 18O, fósforo, como 32P, e enxofre, como 35S.

[0233]O termo “administração” ou “administrar” refere-se a um método de fornecer uma dosagem de um composto ou composição farmacêutica a um vertebrado ou invertebrado, incluindo um mamífero, uma ave, um peixe, ou um anfíbio, em que o método é, por exemplo, por via oral, subcutânea, intravenosa, intralinfática, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ontológica, neuro-otológica, intraocular, subconjuntival, via injeção anterior da câmara ocular, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, intracística, intrapleural, via irrigação da ferida, intrabucal, intra-abdominal, intraarticular, intra-aural, intrabronquial, intracapsular, intramenigeal, via inalação, via instilação endotraqueal ou endobrônquica, via instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinhal, intra-sinovial, intratorácica, via irrigação por toracostomia, epidural, intratimpânica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóssea, via irrigação do osso infectado, ou via aplicação como parte de qualquer mistura com dispositivo protético. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores, por exemplo, dos componentes da composição farmacêutica, do local da doença, da doença envolvida, e da gravidade da doença.

[0234]Um “diagnóstico” como usado no presente documento é um composto, método, sistema ou dispositivo que auxilia na identificação ou caracterização de um estado de saúde ou doença. O diagnóstico pode ser usado em ensaios padrão como conhecido na técnica.

[0235]O termo “mamífero” é usado em seu senso biológico comum. Dessa forma, o mesmo inclui especificamente seres humanos, gado, cavalos, macacos, cães, gatos, camundongos, ratos, vacas, ovelhas, porcos, cabras, e primatas não- humanos, porém também inclui muitas outras espécies.

[0236]O termo "veículo farmaceuticamente aceitável", "diluente farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui quaisquer e todos os solventes, cossolventes, agentes complexantes, meios de dispersão, revestimentos, agentes retardantes de absorção e isotônicos e similares que não sejam biologicamente ou de outro modo indesejáveis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições. Além disso, vários adjuvantes como comumente usados na técnica podem estar incluídos. Esses e outros compostos são descritos na literatura, por exemplo, no Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerações para a inclusão de vários componentes em composições farmacêuticas são descritas, por exemplo, em Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman e Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.

[0237]O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos fornecidos no presente documento e, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejados. Em muitos casos, os compostos fornecidos no presente documento são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila similares aos mesmos. Muitos desses sais são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito no documento WO 87/05297, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Ácidos inorgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares. Ácidos orgânicos a partir dos quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido salicílico, e similares. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inorgânicas a partir das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares; os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio são particularmente preferidos. As bases orgânicas a partir das quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básicas, e similares, especificamente como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina e etanolamina.

[0238]“Paciente” como usado no presente documento, significa um ser humano ou um mamífero não humano, por exemplo, um cão, um gato, um camundongo, um rato, uma vaca, uma ovelha, um porco, uma cabra, um primata não humano, ou um pássaro, por exemplo, uma galinha, bem como qualquer outro vertebrado ou invertebrado. Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano.

[0239]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto como fornecido no presente documento é um que é suficiente para obter o efeito fisiológico desejado e pode variar de acordo com a natureza e gravidade da condição da doença, e a potência do composto. "Quantidade terapeuticamente eficaz" também se destina a incluir um ou mais dos compostos de Fórmula I em combinação com um ou mais outros agentes que são eficazes para tratar as doenças e/ou condições descritas no presente documento. A combinação de compostos pode ser uma combinação sinérgica. A sinergia, conforme descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27 a 55, ocorre quando o efeito dos compostos quando administrados em combinação for maior que o efeito aditivo dos compostos quando administrados individualmente como um único agente. Em geral, um efeito sinérgico é mais claramente demonstrado em concentrações subideais dos compostos. Será entendido que diferentes concentrações podem ser empregadas para profilaxia além do tratamento de uma doença ativa. Essa quantidade pode depender adicionalmente da altura, peso, sexo, idade e histórico médico do paciente.

[0240]Um efeito terapêutico alivia, até certo ponto, um ou mais sintomas da doença.

[0241]“Tratar”, “tratamento,” ou “trata”, como usado no presente documento, refere-se à administração de um composto ou composição farmacêutica como fornecido no presente documento com propósitos terapêuticos. O termo “tratamento terapêutico” refere-se à administração de tratamento a um paciente que já sofre de uma doença, causando assim um efeito terapeuticamente benéfico, como melhorar os sintomas existentes, melhorar as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, adiar ou prevenir o desenvolvimento de um distúrbio e/ou reduzir a gravidade dos sintomas que surgirão ou que espera-se que se desenvolvam.

COMPOSTOS

[0242]Os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados como agentes antiproliferativos, por exemplo, agentes anticancerígeno e antiangiogênese e/ou como inibidores da via de sinalização de Wnt, por exemplo, para o tratamento de doenças ou distúrbios associados à sinalização de Wern anormal. Além disso, os compostos podem ser usados como inibidores de uma ou mais quinases, receptores de quinase ou complexos de quinase. Tais compostos e composições também são úteis para controlar a proliferação, diferenciação e/ou apoptose celular.

[0243]Algumas modalidades da presente revelação incluem compostos da Fórmula I:

[0244]ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.

[0245]Em algumas modalidades, R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-3 haoalquila) não substituída, e -(C1-3 alquila) não substituída;

[0246]Em algumas modalidades, R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, amino, -(C1-3 haloalquila) não substituída, e -(C1-3 alquila) não substituída;

[0247]Em algumas modalidades, R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e haleto.

[0248]Em algumas modalidades, R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e F.

[0249]Em algumas modalidades, R1, R2, R4 e R5 são todos H.

[0250]Em algumas modalidades, R1 é F e R2, R4, e R5 são todos H.

[0251]Em algumas modalidades, R2 é F e R1, R4, e R5 são todos H.

[0252]Em algumas modalidades, R4 é F e R1, R2, e R5 são todos H.

[0253]Em algumas modalidades, R5 é F e R1, R2, e R4 são todos H.

[0254]Em algumas modalidades, R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído conforme definido no presente documento.

[0255]Em algumas modalidades, R3 é um anel heteroarila de 5 membros opcionalmente substituído por 1 a 4 (por exemplo, 1 a 3, 1 a 2, 1) R45;

[0256]Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em: furanila opcionalmente substituída por 1 a 4 (por exemplo, 1 a 3, 1 a 2, 1) R45, tiofenila opcionalmente substituída por 1 a 4 (por exemplo, 1 a 3, 1 a 2, 1) R45, pirrolila opcionalmente substituída por 1 a 4 (por exemplo, 1 a 3, 1 a 2, 1) R45.

[0257]em que cada m é independentemente 1 a 4 (por exemplo, 1 a 3, 1 a 2, 1).

[0258]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:

[0259]em que cada R7 a R35 é, independentemente, um substituinte conforme definido no presente documento uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina; em que apenas um dentre R7 a R10 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R11 a R14 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R15 a R17 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R18 a R20 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R21 a R23 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R24 a R26 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R27 a R29 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R30 a R31 (quando presente) é uma ligação, apenas um dentre R32 a R33 (quando presente) é uma ligação, e apenas um dentre R34 a R35 (quando presente) é uma ligação; com os propósitos de explicação, qualquer um dos átomos de nitrogênio ligados a 7, R11, R15, R18, ou R21 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina; de modo semelhante, qualquer um dos átomos de carbono ligados a R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 ou R35 pode servir como o ponto de ligação de R3 ao anel de isoquinolina.

[0260]Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -arila substituída por 1 a 5 (por exemplo, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R36 e uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 6 (por exemplo, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R37.

[0261]Em algumas modalidades, R6 é selecionado do grupo que consiste em -fenila substituída por 1-5 R36, -(C1-3 alquileno)ppiridinila opcionalmente substituída por 1 a 6 R37, e uma heteroarila de 6 a 10 membros opcionalmente substituídos por 1 a 6 R37; em que a carbonila da Fórmula I é ligada a um anel aromático da heteroarila; em que -(C1-3 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0262]Em algumas modalidades, R7 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que -(C1-4 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0263]Em algumas modalidades, R7 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0264]Em algumas modalidades, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0265]Em algumas modalidades, R8, R9 e R10 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0266]Em algumas modalidades, um dentre R7 e R8, R8 e R9 ou R9 e R10 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0267]Em algumas modalidades, R11 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que -(C1-4 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0268]Em algumas modalidades, R11 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0269]Em algumas modalidades, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0270]Em algumas modalidades, R12, R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0271]Em algumas modalidades, um dentre R11 e R12, R12 e R13 ou R14 e R11 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0272]Em algumas modalidades, R15 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que -(C1-4 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0273]Em algumas modalidades, R15 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0274]Em algumas modalidades, R16 e R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0275]Em algumas modalidades, R16 e R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0276]Em algumas modalidades, um dentre R15 e R16 ou R16 e R17 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1-12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0277]Em algumas modalidades, R18 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que -(C1-4 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0278]Em algumas modalidades, R18 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0279]Em algumas modalidades, R19 e R20 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0280]Em algumas modalidades, R19 e R20 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0281]Em algumas modalidades, um dentre R18 e R19 ou R18 e R20 são tomados em conjunto para formar uma heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40.

[0282]Em algumas modalidades, R21 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que -(C1-4 alquileno é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0283]Em algumas modalidades, R21 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação simples, H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que (C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0284]Em algumas modalidades, R22 e R23 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0285]Em algumas modalidades, R22 e R23 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0286]Em algumas modalidades, R22 e R23 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0287]Em algumas modalidades, R24, R25 e R26 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0288]Em algumas modalidades, R24, R25 e R26 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0289]Em algumas modalidades, um dentre R24 e R25 ou R25 e R26 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1-12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0290]Em algumas modalidades, R27, R28 e R29 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0291]Em algumas modalidades, R27, R28 e R29 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento;

[0292]Em algumas modalidades, R27 e R28 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0293]Em algumas modalidades, R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0294]Em algumas modalidades, R30 e R31 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0295]Em algumas modalidades, R30 e R31 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0296]Em algumas modalidades, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0297]Em algumas modalidades, R32 e R33 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0298]Em algumas modalidades, R34 e R35 são independentemente selecionados do grupo que consiste uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, - (C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0299]Em algumas modalidades, R34 e R35 são independentemente selecionados do grupo que consiste em uma ligação simples, H, haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0300]Em algumas modalidades, R34 e R35 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado a partir do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1-10 (por exemplo, 1-9, 1-8, 1-7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0301]Em algumas modalidades, cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R43, e -(C1 a 4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0302]Em algumas modalidades, cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42,-C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é independentemente selecionado do grupo que consiste em um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0303]Em algumas modalidades, cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R43, e -(C1 a 4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0304]Em algumas modalidades, cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42,-C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é independentemente selecionado do grupo que consiste em um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0305]Em algumas modalidades, cada R38 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0306]Em algumas modalidades, cada R39 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0307]Em algumas modalidades, cada R40 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0308]Em algumas modalidades, cada R41 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5alquenila) não substituída, - (C2-5alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN.

[0309]Em algumas modalidades, cada R42 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, - (C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R46, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0310]Em algumas modalidades, cada R42 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0311]Em algumas modalidades, cada R43 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbocicila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0312]Em algumas modalidades, cada R43 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0313]Em algumas modalidades, cada R44 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, - (C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN.

[0314]Em algumas modalidades, cada R45 é selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C29 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R38, e carbociclila é opcionalmente substituída 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R39; em que cada -(C1-4 alquileno é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0315]Em algumas modalidades, cada R45 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 aluquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0316]Em algumas modalidades, dois grupos R45 são tomados em conjunto para formar um anel que é selecionado do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 (por exemplo, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 (por exemplo, 1 a 11, 1 a 10, 1 a 9, 1 a 8, 1 a 7, 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4, 1 a 3, 1 a 2, 1) R41.

[0317]Em algumas modalidades, cada R46 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -CN.

[0318]Em algumas modalidades, cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída.

[0319]Em algumas modalidades, cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída.

[0320]Em algumas modalidades, cada R48 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída.

[0321]Em algumas modalidades, cada R49 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída.

[0322]Em algumas modalidades, cada R50 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, e -(C1-4 alquileno)N(R48)2; em que -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes conforme definido no presente documento.

[0323]Em algumas modalidades, cada R51 é uma heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 6 R52.

[0324]Em algumas modalidades, cada R52 é uma -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46.

[0325]Em algumas modalidades, a heterociclila de -(C1-4 alquileno)pheterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 10 R38.

[0326]Em algumas modalidades, o -(C1-4 alquileno) de -(C1-4 alquileno)pheterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 10 R38.

[0327]Em algumas modalidades, a heterociclila de -(C1-4 alquileno)pheterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 10 R43.

[0328]Em algumas modalidades, o -(C1-4 alquileno) de -(C1-4 alquileno)pheterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 10 R43.

[0329]Em algumas modalidades, a carbociclila de -(C1-4 alquileno)pcarbociclila é opcionalmente substituída por 1 a 12 R44.

[0330]Em algumas modalidades, o -(C1-4 alquileno) de -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44.

[0331]Em algumas modalidades, a arila de -(C1-4 alquileno)parila é opcionalmente substituída por 1 a 10 R46.

[0332]Em algumas modalidades, o -(C1-4 alquileno) de -(C1-4 alquileno)parila é opcionalmente substituída por 1 a 10 R46.

[0333]Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por 1 a 5 haletos ou 1 a 5 -(C1-3 alquila) não substituída.

[0334]Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é substituído por 1 a 2 flúores.

[0335]Em algumas modalidades, -(C1-4 alquileno) é substituído por 1 a 2 metilas.

[0336]Em algumas modalidades, cada X é selecionado do grupo que consiste em O, S e NH.

[0337]Em algumas modalidades, cada X é selecionado do grupo que consiste em O, S e NR48.

[0338]Em algumas modalidades, cada X é selecionado do grupo que consiste em O e S.

[0339]Em algumas modalidades, cada X é selecionado do grupo que consiste em O e NH.

[0340]Em algumas modalidades, X é O.

[0341]Em algumas modalidades, X é S.

[0342]Em algumas modalidades, X é NH.

[0343]Em algumas modalidades, X é NR48.

[0344]Em algumas modalidades, X é NMe.

[0345]Em algumas modalidades, cada Y é selecionado do grupo que consiste em O e S.

[0346]Em algumas modalidades, Y é O.

[0347]Em algumas modalidades, Y é S.

[0348]Em algumas modalidades, cada m é independentemente 1 a 4 (por exemplo, 1 a 3, 1 a 2, 1).

[0349]Em algumas modalidades, cada n é independentemente 0 a 3 (por exemplo, 0 a 2, 0 a 1, 0).

[0350]Em algumas modalidades, cada p é independentemente 0 ou 1.

[0351]Em algumas modalidades, cada q é independentemente 0 a 12 (por exemplo, 0 a 11, 0 a 10, 0 a 9, 0 a 8, 0 a 7, 0 a 6, 0 a 5, 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2, 0 a 1, 0).

[0352]Em algumas modalidades, R3 é

[0353]Em certas modalidades, R9 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0354]Em algumas modalidades, R3 é e n é 1 a 3.

[0355]Em algumas modalidades, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e - (C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R39.

[0356]Em algumas modalidades, R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3, e ciclopropila opcionalmente substituída por 1 a 2 R39.

[0357]Em algumas modalidades, R7 é selecionado do grupo que consiste em H e metila.

[0358]Em algumas modalidades, R7 é metila.

[0359]Em algumas modalidades, R7 é -CD3.

[0360]Em algumas modalidades, R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e -(C1-2 alquileno)OR42.

[0361]Em algumas modalidades, R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila, -CF3, -(CH2)OH e -(CH2)OMe.

[0362]Em algumas modalidades, R8 é selecionado do grupo que consiste em H, F, metila e -CF3.

[0363]Em algumas modalidades, R8 é selecionado do grupo que consiste em H, F e metila.

[0364]Em algumas modalidades, R8 é H.

[0365]Em algumas modalidades, R10 é selecionado do grupo que consiste em H e haleto.

[0366]Em algumas modalidades, R10 é selecionado do grupo que consiste em H e F.

[0367]Em algumas modalidades, R10 é H.

[0368]Em algumas modalidades, R3 é

[0369]Em certas modalidades, R12 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0370]Em algumas modalidades, R3 é e n é 1 a 3.

[0371]Em algumas modalidades, R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e - (C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R39.

[0372]Em algumas modalidades, R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3, e ciclopropila opcionalmente substituída por 1 a 2 R39.

[0373]Em algumas modalidades, R11 é selecionado do grupo que consiste em H e metila.

[0374]Em algumas modalidades, R11 é metila.

[0375]Em algumas modalidades, R11 é -CD3.

[0376]Em algumas modalidades, R13 é selecionado do grupo que consiste em H e haleto.

[0377]Em algumas modalidades, R13 é selecionado do grupo que consiste em H e F.

[0378]Em algumas modalidades, R14 é selecionado do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída e -(C1-2 haloalquila) não substituída.

[0379]Em algumas modalidades, R14 é selecionado do grupo que consiste em H, F, metila e -CF3.

[0380]Em algumas modalidades, R14 é selecionado do grupo que consiste em H e metila.

[0381]Em algumas modalidades, R11 e R14 são ambos metila.

[0382]Em algumas modalidades, R3 é

[0383]Em algumas modalidades, R3 é e Y é S.

[0384]Em algumas modalidades, R3 é e Y é O.

[0385]Em certas modalidades, R27 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0386]Em algumas modalidades, R3 é

[0387]Em algumas modalidades, R3 é

[0388]Em algumas modalidades, R28 é selecionado do grupo que consiste em H e haleto.

[0389]Em algumas modalidades, R28 é selecionado do grupo que consiste em H e F.

[0390]Em algumas modalidades, R29 é selecionado do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída e -(C1-2 haloalquila) não substituída.

[0391]Em algumas modalidades, R29 é selecionado do grupo que consiste em H, F, metila e -CF3.

[0392]Em algumas modalidades, R3 é

[0393]Em algumas modalidades, R3 é e X é S.

[0394]Em algumas modalidades, R3 é e X é O.

[0395]Em certas modalidades, R33 é uma ligação simples que conecta R3 ao anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0396]Em algumas modalidades, R3 é

[0397]Em algumas modalidades, R3 é

[0398]Em algumas modalidades, R32 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída, e -N(R53)2.

[0399]Em algumas modalidades, R32 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F, metila, -CF3, -NHMe e -NMe2.

[0400]Em algumas modalidades, R32 é selecionado do grupo que consiste em H e metila.

[0401]Em algumas modalidades, R32 é metila.

[0402]Em algumas modalidades, R3 é

[0403]Em certas modalidades, R20 é uma ligação simples que conecta R3 anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0404]Em algumas modalidades, R3 é

[0405]Em certas modalidades, R16 é uma ligação simples que conecta R3 anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0406]Em certas modalidades, R17 é uma ligação simples que conecta R3 anel de isoquinolina, ou seja, R3 tem a seguinte fórmula:

[0407]Em algumas modalidades, R15 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-2alquila) não substituída.

[0408]Em algumas modalidades, R15 é selecionado em H e metila.

[0409]Em algumas modalidades, R15 é metila.

[0410]Em algumas modalidades, R15 é -CD3.

[0411]Em algumas modalidades, R3 é e n é 1 a 3.

[0412]Em algumas modalidades, R18 é selecionado consiste em H, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída e - (C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R39.

[0413]Em algumas modalidades, R18 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, -CF3, e ciclopropila opcionalmente substituída por 1 a 2 R39-

[0414]Em algumas modalidades, R19 é selecionado do grupo que consiste em H, haleto, -(C1-2 alquila) não substituída e -(C1-2 haloalquila) não substituída.

[0415]Em algumas modalidades, R19 é selecionado do grupo que consiste em H, F, metila e -CF3.

[0416]Em algumas modalidades, R39 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-3 alquila) não substituída e -(C1-2 haloalquila) não substituída.

[0417]Em algumas modalidades, R39 é selecionado do grupo que consiste em F, metila e -CF3.

[0418]Em algumas modalidades, R40 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -(C1-2alquila) não substituída.

[0419]Em algumas modalidades, R40 é selecionado do grupo que consiste em H e metila.

[0420]Em algumas modalidades, R6 é selecionado do grupo que consiste em - arila substituída por 1 a 5 R36 e uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 6 R37.

[0421]Em algumas modalidades, R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -fenila substituída por 1 a 5 R36, e -piridinila opcionalmente substituída por 1a 4 R37.

[0422]Em algumas modalidades, R6 é uma -fenila substituída por um R36.

[0423]Em algumas modalidades, R6 é uma -piridinila substituída por um R37.

[0424]Em algumas modalidades, R6 é uma -piridin-2-ila substituída por um R37.

[0425]Em algumas modalidades, R6 é uma -piridin-3-ila substituída por um R37.

[0426]Em algumas modalidades, R6 é uma -piridin-4-ila substituída por um R37.

[0427]Em algumas modalidades, R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-3 haloalquila) não substituída, -OR42, -NHR42, -C(O)N(CI-3 alquila)2, -C(O)NH(Ci-3 alquila), -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -(CH2)heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R44, e -(CH2)(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R44.

[0428]Em algumas modalidades, R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-3 alquila) não substituída, -(C1-3 haloalquila) não substituída, -OR42, -NHR42, -C(O)N(C1-3 alquila)2, -C(O)NH(C1-3 alquila), -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -(CH2)heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R44, e -(CH2)(C3-4 carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 R44.

[0429]Em algumas modalidades, a heterociclila é selecionada a partir do grupo que consiste em azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tetraidropiranila.

[0430]Em algumas modalidades, R42 é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C1-3 alquila) não substituída e -(C1-3 haloalquila) não substituída, - CH2fenila opcionalmente substituída por 1 a 2 haletos, -heterociclila opcionalmente substituída por uma -(C1-3 alquila), -CH2heterociclila opcionalmente substituída por uma -(C1-3 alquila), uma carbociclila não substituída e uma -CH2carbociclila não substituída.

[0431]Em algumas modalidades, R42 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, -CHF2, -CF3, e -heterociclila opcionalmente substituída por uma Me.

[0432]Em algumas modalidades, R42 é selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, -CHF2, -CF3,

[0433]Em algumas modalidades, R43 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-2 alquila) não substituída, -(C1-2 haloalquila) não substituída, e -carbociclila) opcionalmente substituída por 1 a 2 haletos.

[0434]Em algumas modalidades, R43 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, -CF3, e uma ciclopropila.

[0435]Em algumas modalidades, R44 é selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-2 alquila) não substituída e -(C1-2 haloalquila) não substituída.

[0436]Em algumas modalidades, R44 é selecionado do grupo que consiste em F, metila, etila, -CF3.

[0437]Em algumas modalidades, R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, n-propila, isopropila, -O(C1-3 alquila), -O(C1-3 haloalquila),

[0438]Em algumas modalidades, R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, n-propila e isopropila, -O(C1-3 alquila), -O(C1-3 haloalquila),

[0439]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:, em que Y é S ou O e R6 é uma arila substituída por 1 a 5 R36.

[0440]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: que Y é S ou O e R6 é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por 1 a 6 R37.

[0441]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: e , e R6 é uma –fenila substituída por 1 a 5 R36.

[0442]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: e e R6 é uma -piridinila opcionalmente substituída por 1 a 4 R37

[0443]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: , e R6 é uma –fenila substituída por um R36.

[0444]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:, e R6 é uma –piridin- 2-ila substituída por um R37.

[0445]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: e R6 é uma –piridin- 3-ila substituída por um R37.

[0446]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:e R6 é uma –piridin- 4-ila substituída por um R37.

[0447]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: e R6 é uma – fenila substituída por um R36; e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, n-propila e isopropila, –O(C1-3 alquila), –O(C1-3 haloalquila),

[0448]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:, e R6 é uma - piridin-2-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, n-propila e isopropila, –O(C1-3 alquila), –O(C1-3 haloalquila),

[0449]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:, e R6 é uma – piridin-3-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, n-propila e isopropila, -O(C1-3 alquila), -O(C1-3 haloalquila),

[0450]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em:, e R6 é uma – piridin-4-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, etila, n-propila e isopropila, –O(C1-3 alquila), –O(C1-3 haloalquila),

[0451]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é uma –fenila substituída por um R36; e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, metila, –O(C1-3 alquila), –O(C1-3 haloalquila),

[0452]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: , R6 é uma -piridin-2-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em

[0453]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é uma -piridin-3-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em

[0454]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: , R6 é uma -piridin-4-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em

[0455]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é uma -piridin-3-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em

[0456]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é uma -piridin-4-ila substituída por um R37; e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em

[0457]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -fenila opcionalmente substituída por 1 a 2 R36 e -(C1-2 alquileno)ppiridinila opcionalmente substituída por 1 a 2 R37.

[0458]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -fenila substituída por 1 a 2 R36 e -piridinila substituída por 1 a 2 R37, e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em -XR42, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R44, e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em -XR42, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R44.

[0459]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em -fenila substituída por 1 R36 e -piridinila substituída por 1 R37, e R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em -Xheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em -Xheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43.

[0460]Em algumas modalidades, R3 é selecionado do grupo que consiste em: , R6 é –piridinila substituída por 1 R37, e R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em -Xheterociclila opcionalmente substituída por 1-2 R43, -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, e X é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, -NH.

[0461]Os compostos ilustrativos da Fórmula (I) são mostrados na Tabela 1. TABELA 1.

Administração e Composições Farmacêuticas

[0462]Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas que compreendem: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto fornecido no presente documento, ou seu enantiômero, diastereoisômeros ou tautômero correspondente, ou sal farmaceuticamente aceitável; e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0463]Os compostos fornecidos no presente documento também podem ser úteis em combinação (administrados em conjunto ou sequencialmente) com outros agentes conhecidos.

[0464]Exemplos não limitadores de doenças que podem ser tratados com uma combinação de um composto da Fórmula (I) e outros agentes conhecidos são câncer colorretal, câncer de ovário, retinite pigmentosa, degeneração macular, retinopatia diabética, fibrose pulmonar idiopática/fibrose pulmonar, e osteoartrite.

[0465]Em algumas modalidades, o câncer colorretal pode ser tratado com uma combinação de um composto da Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes fármacos: 5-Fluorouracila (5-FU), que pode ser administrada com o fármaco leucovorina semelhante à vitamina (também chamado de ácido folínico); capecitabina (XELODA®), irinotecano (CAMPOSTAR®), oxaliplatina (ELOXATIN®). Exemplos de combinações desses fármacos que poderiam ser adicionalmente combinados com um composto de Fórmula (I) são FOLFOX (5-FU, leucovorina e oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU, leucovorina e irinotecano), FOLFOXIRI (leucovorina, 5- FU, oxaliplatina e irinotecano) e CapeOx (Capecitabina e oxaliplatina). Para câncer retal, quimioterapia com 5-FU ou capecitabina combinada com radiação pode ser administrada antes da cirurgia (tratamento neoadjuvante).

[0466]Em algumas modalidades, o câncer de ovário pode ser tratado com uma combinação de um composto da Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes fármacos: Topotecano, doxorrubicina lipossomal (DOXIL®), Gencitabina (GEMZAR®), Ciclofosfamida (CYTOXAN®), Vinorelbina (NAVELBINE®), Ifosfamida (IFEX®), Etoposido (VP-16), Altretamina (HEXALEN®), Capecitabina (XELODA®), Irinotecano (CPT-11, CAMPTOSAR®), Melfalano, Pemetrexede (ALIMTA®) e Paclitaxel ligado à albumina (nab-paclitaxel, ABRAXANE®). Exemplos de combinações destes fármacos que poderiam ser adicionalmente combinados com um composto de Fórmula (I) são TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida e cisplatina), VeIP (vinblastina, ifosfamida e cisplatina) e VIP (etoposido [VP-16 ], ifosfamida e cisplatina).

[0467]Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser usado para tratar câncer em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: (a) Terapia hormonal como inibidores da aromatase, LHRH [hormônio liberador do hormônio luteinizante], análogos e inibidores, e outros; (b) Procedimentos de ablação ou embolização como ablação por radiofrequência (RFA), ablação por etanol (álcool), termoterapia por microondas e criocirurgia (crioterapia); (c) Quimioterapia usando agentes alquilantes como cisplatina e carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucil e ifosfamida; (d) Quimioterapia usando antimetabólitos como azatioprina e mercaptopurina; (e) Quimioterapia usando alcaloides e terpenoides vegetais como vinca alcaloides (ou seja, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina e Vindesina) e taxanos; (f) Quimioterapia usando podofilotoxina, etoposido, teniposido e docetaxel; (g) Quimioterapia usando inibidores de topoisomerase como irinotecano, topotecano, ansacrina, etoposido, fosfato de etoposido, e teniposido; (h) Quimioterapia usando antibióticos citotóxicos como actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina e mitomicina; (i) Quimioterapia usando inibidores da tirosina-quinase como mesilato de imatinibe (GLEEVEC®, também conhecido como STI-571), Gefitinib (Iressa, também conhecido como ZD1839), Erlotinibe (comercializado como TARCEVA®), Bortezomib (VELCADE®) , tamoxifeno, tofacitinibe, crizotinibe, inibidores de Bcl-2 (por exemplo, obatoclax em ensaios clínicos, ABT-263, e Gossypol), inibidores de PARP (por exemplo, Iniparibe, Olaparibe em ensaios clínicos), inibidores de PI3K (por exemplo, perifosina em um ensaio de fase III), inibidores do Receptor VEGF 2 (por exemplo Apatinibe), AN-152, (AEZS-108), inibidores de Braf (por exemplo, vemurafenibe, dabrafenibe e LGX818), inibidores da MEK (por exemplo trametinibe e MEK162), Inibidores de CDK (por exemplo, PD-0332991), salinomicina e Sorafenibe; (j) Quimioterapia usando anticorpos monoclonais como Rituximabe (comercializado como MABTHERA® ou RITUXAN®), Trastuzumabe (Herceptina também conhecida como ErbB2), Cetuximabe (comercializado como ERBITUX®), e Bevacizumabe (comercializado como AVASTIN®); e (k) radioterapia.

[0468]Em algumas modalidades, a retinopatia diabética pode ser tratada com uma combinação de um composto da Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes suplementos naturais: Arando, Gilbardeira, Ginkgo, Extrato de semente de uva, e Picnogenol (Casca de pinheiro).

[0469]Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar idiopática/fibrose pulmonar pode ser tratada com uma combinação de um composto de Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes fármacos: pirfenidona (a pirfenidona foi aprovada para uso em 2011 na Europa sob a marcaEsbriet®), prednisona, azatioprina, N- acetilcisteína, interferon-Y 1b, bosentana (bosentana está sendo atualmente estudado em pacientes com IPF, [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanibe (BIBF 1120 e Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], e agentes anti- inflamatórios como corticosteroides.

[0470]Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser usado para tratar fibrose pulmonar idiopática/fibrose pulmonar em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: terapia com oxigênio, reabilitação pulmonar e cirurgia.

[0471]Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) pode ser usado para tratar osteoartrite em combinação com qualquer um dos seguintes métodos: (a) Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs) como ibuprofeno, naproxeno, aspirina e acetaminofeno; (b) fisioterapia; (c) injeções de medicamentos corticosteroides; (d) injeções de derivados de ácido hialurônico (por exemplo Hyalgan, Synvisc); (e) narcóticos, como codeína; (f) em combinação com suspensórios e/ou palmilhas ou qualquer dispositivo que possa imobilizar ou sustentar a sua articulação para ajudar a manter a pressão (por exemplo, talas, suspensórios, palmilhas ou outros dispositivos médicos); (g) realinhamento dos ossos (osteotomia); (h) substituição articular (artroplastia); e (i) em combinação com uma classe de dor crônica.

[0472]Em algumas modalidades, a degeneração macular pode ser tratada com uma combinação de um composto da Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes fármacos: Bevacizumabe (Avastin®), Ranibizumabe (Lucentis®), Pegaptanibe (Macugen), Aflibercept (Eylea®), verteporfina (Visudyne®) em combinação com terapia fotodinâmica (PDT) ou com qualquer um dos seguintes métodos: (a) em combinação com laser para destruir os vasos sanguíneos anormais (fotocoagulação); e (b) em combinação com aumento da ingestão de vitaminas antioxidantes e zinco.

[0473]Em algumas modalidades, a retinite pigmentosa pode ser tratada com uma combinação de um composto da Fórmula (I) e um ou mais dos seguintes fármacos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A e pikachurin ou com qualquer um dos seguintes métodos: (a) com o implante retiniano Argus® II; e (b) com célula-tronco e/ou terapia gênica.

[0474]A administração dos compostos revelados no presente documento ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode ser através de qualquer um dos modos de administração aceitos, incluindo, porém sem limitação, por via oral, subcutânea, intravenosa, intralinfática, intranasal, tópica, transdérmica, intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, retal, ontológica, neuro- otológica, intraocular, subconjuntival, via injeção anterior da câmara ocular, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, intracística, intrapleural, via irrigação da ferida, intrabucal, intra-abdominal, intra-articular, intra-aural, intrabronquial, intracapsular, intramenigeal, via inalação, via instilação endotraqueal ou endobrônquica, via instilação direta nas cavidades pulmonares, intraespinhal, intra-sinovial, intratorácica, via irrigação por toracostomia, epidural, intratimpânica, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóssea, via irrigação do osso infectado, ou via aplicação como parte de qualquer mistura com um dispositivo protético. Em algumas modalidades, o método de administração inclui administração oral ou parenteral.

[0475]Os compostos fornecidos no presente documento destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. As composições farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sólido, semissólido líquido, soluções, coloidais, lipossomas, emulsões, suspensões, complexos, coacervados e aerossóis. As formas de dosagem, como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, supositórios, aerossóis, implantes, agentes de liberação controlada ou similares. As mesmas podem ser obtidas, por exemplo, como tampões sólidos, pós ou filmes por métodos como precipitação, cristalização, moagem, trituração, processamento de fluido supercrítico, coacervação, coacervação complexa, encapsulação, emulsificação, complexação, liofilização, secagem por atomização ou secagem evaporativa. A secagem por microondas ou radiofrequência pode ser usada com este propósito. Os compostos também podem ser administrados em formas de dosagem de liberação sustentada ou controlada, incluindo injeções de depósito, bombas osmóticas, pílulas (comprimidos e ou cápsulas), emplastros transdérmicos (incluindo eletrotransporte), implantes e similares, para administração prolongada e/ou temporizada, pulsada a uma taxa predeterminada.

[0476]Os compostos podem ser administrados tanto individualmente como em combinação com um veículo, excipiente farmacêutico convencional ou similares. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, sistemas de entrega de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) como succinato de d-α-Tocoferol polietilenoglicol 1000, tensoativos usados em formas de dosagem farmacêuticas como Tweens, poloxâmeros ou outras matrizes de entrega poliméricas similares, proteínas do soro, como albumina de soro humano, substâncias tampão como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno e gordura de lã. As ciclodextrinas como a-, β, e Y-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-p- ciclodextrinas, ou outros derivados solubilizados também podem ser usados para melhorar a entrega de compostos descritos no presente documento. As formas de dosagem ou composições contendo um composto conforme descrito no presente documento na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito de veículo não-tóxico podem ser preparadas. As composições contempladas podem conter 0,001% a 100% de um composto fornecido no presente documento, em uma modalidade, 0,1 a 95%, em outra modalidade 75 a 85%, em uma modalidade adicional, 20 a 80%. Os métodos reais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou se tornarão evidentes, para os versados na técnica; por exemplo, consultar Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edição (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).

[0477]Em uma modalidade, as composições tomarão a forma de uma forma de dosagem unitária como uma pílula ou comprimido e, dessa forma, a composição pode conter, juntamente com um composto fornecido no presente documento, um diluente como lactose, sacarose, fosfato dicálcico, ou similares; um lubrificante como estearato de magnésio ou similares; e um aglutinante tal como amido, goma de acácia, polivinilpirrolidona, gelatina, celulose, derivados de celulose ou similares. Em outra forma de dosagem sólida, um pó, marume, solução ou suspensão (por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais, PEGs, poloxâmero 124 ou triglicerídeos) é encapsulado em uma cápsula (gelatina ou cápsula de base celulósica). As formas de dosagem unitária em que um ou mais compostos fornecidos no presente documento ou agentes ativos adicionais são separados fisicamente também são contemplados; por exemplo, cápsulas com grânulos (ou comprimidos em uma cápsula) de cada fármaco; comprimidos de duas camadas; tampas de gel de dois compartimentos, etc. As formas de dosagem oral de liberação retardada revestidas entericamente também são contempladas.

[0478]As composições líquidas farmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc. um composto fornecido no presente documento e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo (por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis, etanol ou similares) para formar uma solução, coloide, lipossoma, emulsão, complexos, coacervado ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica também pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes umectantes, agentes emulsionantes, cossolventes, agentes solubilizantes, agentes tamponantes de pH e similares (por exemplo, acetato de sódio, citrato de sódio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, e similares).

[0479]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 0,25 mg/Kg a cerca de 50 mg/Kg em seres humanos.

[0480]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 0,25 mg/Kg a cerca de 20 mg/Kg em seres humanos.

[0481]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 0,50 mg/Kg a cerca de 19 mg/Kg em seres humanos.

[0482]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 0,75 mg/Kg a cerca de 18 mg/Kg em seres humanos.

[0483]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 1,0 mg/Kg a cerca de 17 mg/Kg em seres humanos.

[0484]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 1,25 mg/Kg a cerca de 16 mg/Kg em seres humanos.

[0485]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 1,50 mg/Kg a cerca de 15 mg/Kg em seres humanos.

[0486]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 1,75 mg/Kg a cerca de 14 mg/Kg em seres humanos.

[0487]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 2,0 mg/Kg a cerca de 13 mg/Kg em seres humanos.

[0488]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 3,0 mg/Kg a cerca de 12 mg/Kg em seres humanos.

[0489]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 4,0 mg/Kg a cerca de 11 mg/Kg em seres humanos.

[0490]Em algumas modalidades, a dosagem unitária de compostos da Fórmula (I) é cerca de 5,0 mg/Kg a cerca de 10 mg/Kg em seres humanos.

[0491]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração única.

[0492]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração duas vezes ao dia.

[0493]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem unitária adequadas para administração três vezes ao dia.

[0494]Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas, coloide, lipossomas, complexos, coacervado ou suspensões, como emulsões, ou em formas sólidas adequadas para reconstituição em líquido antes da injeção. A porcentagem de um composto fornecido no presente documento contido em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica do mesmo, bem como da atividade do composto e das necessidades do paciente. Entretanto, as porcentagens de ingrediente ativo de 0,01% a 10% em solução são empregáveis, e poderiam ser mais altas se a composição for um sólido ou suspensão, que poderia ser subsequentemente diluído para as porcentagens acima.

[0495]Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,110% do agente ativo em solução.

[0496]Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,15% do agente ativo em solução.

[0497]Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,14% do agente ativo em solução.

[0498]Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0.153% do agente ativo em solução.

[0499]Em algumas modalidades, a composição compreenderá cerca de 0,22% do agente ativo em solução.

[0500]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de cerca de 1 a 96 horas.

[0501]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de cerca de 1 a 72 horas.

[0502]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de cerca de 1 a 48 horas.

[0503]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de cerca de 1 a 24 horas.

[0504]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de cerca de 1 a 12 horas.

[0505]Em algumas modalidades, as composições são fornecidas em formas de dosagem adequadas para dosagem contínua por infusão intravenosa durante um período de cerca de 1 a 6 horas.

[0506]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2.

[0507]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2.

[0508]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 5 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2.

[0509]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 50 mg/m2.

[0510]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 200 mg/m2.

[0511]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 175 mg/m2.

[0512]Em algumas modalidades, essas composições podem ser administradas por infusão intravenosa em humanos em doses de cerca de 100 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2.

[0513]Deve ser observado que as concentrações e valores de dosagem também podem variar dependendo do composto específico e da gravidade da condição que será aliviada. Entende-se ainda que para qualquer paciente particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração estabelecidas no presente documento são apenas exemplificadoras e não pretendem limitar o escopo da prática das composições reivindicadas.

[0514]Em uma modalidade, as composições podem ser administradas ao trato respiratório (incluindo nasal e pulmonar) por exemplo, através de um nebulizador, inalador de dosagem medida, atomizador, vaporizador, aerossol, inalador de pó seco, insuflador, instilação de líquido ou outro dispositivo ou técnica adequada.

[0515]Em algumas modalidades, os aerossóis destinados para aplicação à mucosa nasal são fornecidos para inalação através do nariz. Para aplicação ideal nas cavidades nasais, tamanhos de partículas inaladas de cerca de 5 a cerca de 100 microns são úteis, com os tamanhos de partículas de cerca de 10 a cerca de 60 mícrons sendo preferidos. Para aplicação nasal, um tamanho de partícula inalado maior pode ser desejado para maximizar o impacto na mucosa nasal e minimizar ou impedir a deposição pulmonar da formulação administrada. Em algumas modalidades, os aerossóis destinados para aplicação ao pulmão são fornecidos para inalação através do nariz ou da boca. Para aplicação ao pulmão, tamanhos de partículas aerodinâmicas inaladas de cerca de menos de 10 μm são úteis (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10 mícrons). As partículas inaladas podem ser definidas como gotículas líquidas contendo fármaco dissolvido, gotículas líquidas contendo partículas de fármacos suspensas (nos casos em que o fármaco é insolúvel no meio de suspensão), partículas secas de substância de fármaco pura, substância farmacêutica incorporada com excipientes, lipossomas, emulsões, sistemas coloidais, coacervados, agregados de nanopartículas de fármacos, ou partículas secas de um diluente que contém nanopartículas de fármacos incorporadas.

[0516]Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) revelados no presente documento destinados para aplicação respiratória (sistêmica ou local) podem ser administrados como formulações aquosas, como soluções ou suspensões não aquosas, como suspensões ou soluções em propelentes de hidrocarbonetos halogenados com ou sem cool, como um sistema coloidal, como emulsões, coacervados, ou como pós secos. As formulações aquosas podem ser aerossolizadas por nebulizadores líquidos empregando atomização hidráulica ou ultrassônica ou por sistemas de microbomba modificados (como os inaladores de névoa macia, os sistemas Aerodose® ou AERx®). Os sistemas à base de propelente podem usar inaladores de dosagem medida pressurizados adequados (pMDIs). Os pós secos podem usar dispositivos inaladores de pó seco (DPIs), que são capazes de dispersar eficazmente a substância farmacêutica. Um tamanho e distribuição de partícula desejado pode ser obtido selecionando um dispositivo adequado.

[0517]Em algumas modalidades, as composições da Fórmula (I) reveladas no presente documento podem ser administradas ao ouvido por vários métodos. Por exemplo, um cateter em janela redonda (por exemplo, Patente US Nos. 6.440.102 e 6.648.873) pode ser usado.

[0518]Alternativamente, as formulações podem ser incorporadas em um pavio para uso entre o ouvido externo e médio (por exemplo, Patente US No. 6.120.484) ou absorvidas na esponja de colágeno ou outro suporte sólido (por exemplo, Patente No. 4.164.559).

[0519]Se for desejado, as formulações da invenção podem ser incorporadas em uma formulação de gel (por exemplo, Patente US Nos. 4.474.752 e 6.911.211).

[0520]Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) revelados no presente documento destinados para aplicação ao ouvido podem ser administrados através de uma bomba implantada e sistema de aplicação através de uma agulha diretamente no ouvido médio ou interno (cóclea) ou através de um canal de eletrodo de estilete de implante coclear ou canal de aplicação de fármacos preparado alternativo como, porém sem limitação, uma agulha através de osso temporal na cóclea.

[0521]Outras opções incluem a aplicação através de uma bomba através de um filme fino revestido em um eletrodo multicanal ou eletrodo com um canal de aplicação de fármacos especialmente incorporado (trajetórias) formado no filme fino com este propósito. Em outras modalidades, o composto sólido básico da Fórmula (I) pode ser aplicado a partir do reservatório de um sistema de bombeamento externo ou interno implantado.

[0522]As formulações da invenção também podem ser administradas ao ouvido por injeção intratimpânica no ouvido médio, ouvido interno ou cóclea (por exemplo, Patente US N° 6.377.849 e N° de série 11/337.815).

[0523]A injeção intratimpânica de agentes terapêuticos é a técnica de injeção de um agente terapêutico atrás da membrana timpânica no ouvido médio e/ou interno. Em uma modalidade, as formulações descritas no presente documento são administradas diretamente na membrana de janela redonda através de injeção transtimpânica. Em uma outra modalidade, as formulações aceitáveis do agente de modulação de canal descritas no presente documento são administradas na membrana da janela redonda através de uma abordagem não transtimpânica do ouvido interno. Em modalidades adicionais, a formulação descrita no presente documento é administrada na membrana de janela redonda através de uma abordagem cirúrgica à membrana da janela redonda compreendendo a modificação da crista fenestrae cochleae.

[0524]Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula (I) são formulados em composições retais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios de gelatina ou enemas de retenção, contendo bases de supositórios convencionais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona, PEG (como pomadas de PEG) e similares.

[0525]Os supositórios para administração retal do fármaco (como uma solução, coloide, suspensão ou um complexo) podem ser preparados misturando um composto fornecido no presente documento com um excipiente não irritante adequado que é sólido a temperaturas normais, porém líquido à temperatura retal e portanto, derreta ou se dissolva no reto e libere o composto. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, poloxâmeros, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácidos graxo de polietilenoglicol. Nas formas de supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão como, porém sem limitação, uma mistura de glicerídeos de ácidos graxos, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau é primeiramente fundida.

[0526]As composições sólidas podem ser fornecidas em vários tipos diferentes de formas de dosagem, dependendo das propriedades físico-químicas do composto fornecido no presente documento, da taxa de dissolução desejada, considerações de custo, e outros critérios. Ema das modalidades, a composição sólida é uma unidade única. Isto implica que uma dose unitária do composto é compreendida em uma única forma ou artigo sólido fisicamente conformado. Em outras palavras, a composição sólida é coerente, o que contrasta com uma forma de dosagem unitária múltipla, em que as unidades são incoerentes.

[0527]Exemplos de unidades únicas que podem ser usadas como formas de dosagem para a composição sólida incluem comprimidos, como comprimidos prensados, unidades semelhantes a filme, unidades do tipo lâmina, pastilhas, unidades de matriz liofilizada, e similares. Em uma modalidade, a composição sólida é uma forma liofilizada altamente porosa. Tais liofilizados, às vezes também chamados de pastilhas ou comprimidos liofilizados, são particularmente úteis para a sua rápida desintegração, o que também permite a rápida dissolução do composto.

[0528]Por outro lado, para algumas aplicações, a composição sólida também pode ser formada como uma forma de dosagem unitária múltipla como definido acima. Exemplos de unidades múltiplas são pós, grânulos, micropartículas, péletes, minicomprimidos, cápsulas, pós liofilizados, e similares. Em uma modalidade, a composição sólida é um pó liofilizado. Tal sistema liofilizado disperso compreende várias partículas de pó, e devido ao processo de liofilização usado na formação do pó, cada partícula tem uma microestrutura porosa irregular através da qual o pó é capaz de absorver água muito rapidamente, resultando em rápida dissolução Composições efervescentes também são contempladas para auxiliar a rápida dispersão e absorção do composto.

[0529]Outro tipo de sistema multiparticulado que também é capaz de obter a rápida dissolução do fármaco é aquele de pós, grânulos ou péletes de excipientes solúveis em água que são revestidos com um composto fornecido no presente documento de modo que o composto esteja localizado na superfície externa das partículas individuais. Neste tipo de sistema, o excipiente de baixo peso molecular solúvel em água pode ser útil para preparar os núcleos de tais partículas revestidas, que podem ser subsequentemente revestidas com uma composição de revestimento que compreende o composto e, por exemplo, um ou mais excipientes adicionais, como ligante, um formador de poros, um sacarídeo, um álcool de açúcar, um polímero formador de filme, um plastificante, ou outros excipientes usados em composições farmacêuticas de revestimento .

[0530]Também são fornecidos kits. Tipicamente, um kit inclui um ou mais compostos ou composições como descrito no presente documento. Em certas modalidades, um kit pode incluir um ou mais sistemas de aplicação, por exemplo, para administrar um composto como fornecido no presente documento, e instruções para uso do kit (por exemplo, instruções para o tratamento de um paciente). Em outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição conforme descrito no presente documento e um rótulo que indica os conteúdos que serão administrados a um paciente com câncer. Em outra modalidade, o kit pode incluir um composto ou composição como descrito no presente documento e um rótulo que indica os conteúdos que serão administrados a um paciente com um ou mais dentre carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, leucemia, linfoma, sarcoma, câncer de ovário, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatoide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e de cartilagem, doença de Alzheimer, doença pulmonar, fraturas ósseas/osteoporóticas (pulso, coluna, ombro e quadril), defeitos de cartilagem articular (condral), doença degenerativa do disco (ou degeneração do disco intervertebral), polipose, defeitos de densidade óssea e vascular (Osteoporose- Síndrome de pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese da retina, doença coronariana precoce, tetra-amelia , regressão e virilização do duto de Müller, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, deformidades de mãos/pés, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassêmica (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, Norrie doença, síndrome de Rett.

Métodos de Tratamento

[0531]Os compostos e composições fornecidos no presente documento podem ser usados como inibidores e/ou moduladores de um ou mais componentes da via Wnt, que podem incluir uma ou mais proteínas Wnt e, dessa forma, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios e doenças em que a sinalização Wnt anormal é implicada, como câncer e outras doenças associadas à angiogênese, à proliferação celular e ao ciclo celular anormais. Consequentemente, os compostos e composições fornecidos no presente documento podem ser usados para tratar câncer, reduzir ou inibir angiogênese, reduzir ou inibir proliferação celular, corrigir um distúrbio genético e/ou tratar uma condição/distúrbio/doença devido a mutações ou desregulação da via Wnt e/ou de um ou mais componentes de sinalização Wnt. Exemplos não limitadores de doenças que podem ser tratadas com os compostos e composições fornecidos no presente documento incluem uma variedade de cânceres, retinopatia diabética, fibrose pulmonar, artrite reumatoide, escleroderma, infecções micóticas e virais, doenças ósseas e de cartilagem, condições/doenças neurológicas como doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença do neurônio motor, esclerose múltipla ou autismo, doença pulmonar, fraturas ósseas/osteoporóticas (pulso, coluna, ombro e quadril), polipose, defeitos de densidade óssea e vascular (Osteoporose-Síndrome de pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese da retina, doença coronariana precoce, tetra-amelia , regressão e virilização do duto de Müller, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al- Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onicodérmica, obesidade, deformidades de mãos/pés, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome alfa-talassêmica (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, Norrie doença, síndrome de Rett.

[0532]Com relação ao câncer, a via Wnt é conhecida por ser constitutivamente ativada em uma variedade de cânceres incluindo, por exemplo, câncer de cólon, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer pancreático e leucemias como CML, CLL e T-ALL. Consequentemente, os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados para tratar esses cânceres em que a via Wnt é constitutivamente ativada. Em certas modalidades, o câncer é selecionado a partir de carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, leucemia, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.

[0533]Outros cânceres também podem ser tratados com os compostos e composições descritos no presente documento.

[0534]Mais particularmente, os cânceres que podem ser tratados pelos compostos, composições e métodos descritos no presente documento incluem, porém sem limitação, os seguintes:

[0535]1) Cânceres de mama, incluindo, por exemplo, câncer de mama ER+, câncer de mama ER-, câncer de mama her2-, câncer de mama her2+, tumores estromais como fibroadenomas, tumores filódios, e sarcomas, e tumores epiteliais como papilomas de dutos grandes; carcinomas da mama incluindo carcinoma in situ (não invasivo) que inclua carcinoma ductal in situ (incluindo doença de Paget) e carcinoma lobular in situ, e carcinoma invasivo (infiltrante) incluindo, porém sem limitação, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular, e carcinoma papilar invasivo; e diversos neoplasmas malignos. Exemplos adicionais de cânceres de mama podem incluir câncer de mama luminal A, luminal B, basal A, basal B, e triplo negativo, que é receptor de estrogênio negativo (ER-), receptor de progesterona negativo, e her2 negativo (her2-). Em algumas modalidades, o câncer de mama pode ter uma pontuação Oncotype de alto risco.

[0536]2) Cânceres cardíacos, incluindo, por exemplo, sarcoma, por exemplo, angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma e lipossarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma e teratoma.

[0537]3) Cânceres de pulmão, incluindo, por exemplo, carcinoma broncogênico, por exemplo, células escamosas, células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, e adenocarcinoma; carcinoma alveolar e bronquiolar; adenoma brônquico; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; e mesotelioma.

[0538]4) Câncer gastrointestinal, incluindo, por exemplo, cânceres do esôfago, por exemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, e linfoma; cancros do estômago, por exemplo, carcinoma, linfoma e leiomiossarcoma; cânceres do pâncreas, por exemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, e vipoma; cânceres do intestino delgado, por exemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma e fibroma; cânceres do intestino grosso, por exemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma e leiomioma.

[0539]5) Cânceres do trato genitourinário, incluindo, por exemplo, cânceres de rim, por exemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma e leucemia; cânceres da bexiga e uretra, por exemplo, carcinoma das células escamosas, carcinoma das células transicionais, e adenocarcinoma; cânceres da próstata, por exemplo, adenocarcinoma e sarcoma; câncer do testículo, por exemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides e lipoma.

[0540]6) Cânceres hepáticos, incluindo, por exemplo, hepatoma, por exemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiossarcoma; adenoma hepatocelular; e hemangioma.

[0541]7) Cânceres ósseos, incluindo, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocondondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes.

[0542]8) Cânceres do sistema nervoso, incluindo, por exemplo, cânceres do crânio, por exemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma e osteíte deformante; cânceres das meninges, por exemplo, meningioma, meningiossarcoma e gliomatose; câncer do cérebro, por exemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma e tumores congênitos; cânceres da medula espinhal, por exemplo, neurofibroma, meningioma, glioma e sarcoma.

[0543]9) Cânceres ginecológicos, incluindo, por exemplo, cânceres do útero, por exemplo, carcinoma endometrial; cânceres do colo do útero, por exemplo, carcinoma cervical, e displasia cervical pré-tumoral; cânceres dos ovários, por exemplo, carcinoma do ovário, incluindo cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado, tumores de células da granulosa e teca, tumores de células de Sertoli Leydig, disgerminoma e teratoma maligno; cânceres da vulva, por exemplo, carcinoma das células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, e melanoma; cânceres da vagina, por exemplo, carcinoma das células claras, carcinoma das células escamosas, sarcoma botrioide e rabdomiossarcoma embrionário; e cânceres das trompas de Falópio, por exemplo, carcinoma.

[0544]10) Cânceres hematólicos, incluindo, por exemplo, cânceres do sangue, por exemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno) e macroglobulinemia de Waldenstrom.

[0545]11) Cânceres de pele e distúrbios da pele, incluindo, por exemplo, melanoma maligno e melanoma metastático, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, e esclerodermia.

[0546]12) Cânceres de glândula adrenal, incluindo, por exemplo, neuroblastoma.

[0547]Os cânceres podem ser tumores sólidos que podem ou não ser metastáticos. Os cânceres também podem ocorrer, como em leucemia, como um tecido difuso. Dessa forma, o termo “célula tumoral”, conforme fornecido no presente documento, inclui uma célula afligida por qualquer um dos distúrbios identificados acima.

[0548]Um método de tratamento do câncer usando um composto ou composição como descrito no presente documento pode ser combinado com métodos existentes de tratamento de cânceres, por exemplo, por quimioterapia, irradiação ou cirurgia (por exemplo, ooforectomia). Em algumas modalidades, um composto ou composição pode ser administrado antes, durante ou após outro agente ou tratamento anticancerígeno.

[0549]Os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados como agentes antiangiogênese e como agentes de modulação e/ou inibição da atividade de proteínas quinases, fornecendo assim tratamentos para câncer e outras doenças associadas à proliferação celular mediada por proteínas quinases. Por exemplo, os compostos descritos no presente documento podem inibir a atividade de uma ou mais quinases. Consequentemente, é fornecido no presente documento um método para tratamento de câncer ou prevenção ou redução de angiogênese através de inibição de quinase.

[0550]Além disso, incluindo o tratamento do câncer, os compostos e composições descritos no presente documento podem funcionar como agentes de controlo do ciclo celular para o tratamento de distúrbios proliferativos em um paciente. Os distúrbios associados à proliferação excessiva incluem, por exemplo, cânceres, escleroderma, distúrbios imunológicos que envolvem proliferação indesejada de leucócitos, e restenose e outros distúrbios do músculo liso. Além disso, tais compostos podem ser usados para impedir a desdiferenciação de tecido e/ou células pós-mitóticas.

[0551]As doenças ou distúrbios associados à proliferação celular descontrolada ou anormal incluem, porém sem limitação, os seguintes:

[0552] uma variedade de cânceres, incluindo, porém sem limitação, carcinoma, tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tumores incluindo melanoma, seminoma e sarcoma de Kaposi.

[0553] um processo de doença que apresenta proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia prostática benigna, polipose adenomatosa familiar, neurofibromatose, aterosclerose, artrite, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, doença inflamatória intestinal, rejeição de transplante, choque endotóxico e infecções fúngicas. Distúrbios fibróticos como fibrose da pele; esclerodermia; fibrose sistêmica progressiva; fibrose pulmonar; fibrose muscular; fibrose renal; glomerulosclerose; glomerulonefrite; formação de cicatriz hipertrófica; fibrose uterina; fibrose renal; cirrose do fígado, fibrose do fígado; doença hepática gordurosa (FLD); aderências, como as que ocorrem no abdômen, pélvis, coluna ou tendões; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose após infarto do miocárdio; fibrose pulmonar; fibrose e cicatrização associada à doença pulmonar difusa/intersticial; fibrose do sistema nervoso central como fibrose após acidente vascular cerebral; fibrose associada a distúrbios neurodegenerativos como doença de Alzheimer ou esclerose múltipla; fibrose associada à vitreorretinopatia proliferativa (PVR); restenose; endometriose; doença isquêmica e fibrose radioativa.

[0554] condições associadas à apoptose defeituosa como cânceres (incluindo, porém sem limitação, os tipos mencionados no presente documento), infecções virais (incluindo, porém sem limitação, vírus do herpes, vírus da varíola, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados por HIV, doenças autoimunes (incluindo, porém sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, sepse, espondilite anquilosante, psoríase, esclerodermia, glomerulonefrite mediada autoimune, doença inflamatória intestinal e diabetes mellitus autoimune), distúrbios neurodegenerativos (incluindo, porém sem limitação, doença de Alzheimer, doença pulmonar, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, doença de Parkinson, demência relacionada à AIDS, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, lesão isquêmica associada a infartos do miocárdio, acidente vascular cerebral e lesão de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxina ou relacionadas a álcool, doenças hematológicas (incluindo, porém sem limitação, anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema musculoesquelético (incluindo, porém sem limitação, osteoporose e artrite), tendinopatias como tendinite e tendinose, rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor relacionada a câncer.

[0555] doenças genéticas devido a mutações em componentes de sinalização Wnt, como polipose, densidade óssea e defeitos vasculares no olho (Síndrome de Osteoporose-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese da retina, doença coronariana precoce, tetra-amelia, regressão de duto de Müller e virilização, Síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-ônico-dérmica, obesidade, malformação de mãos/pés, duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome da alfa- talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Norrie e síndrome de Rett.

[0556]Os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados para tratar condições neurológicas, distúrbios e/ou doenças causadas por disfunção na via de sinalização Wnt. [0362]Exemplos não limitadores de condições/distúrbios/doenças neurológicas que podem ser tratados com os compostos e composições fornecidos no presente documento incluem doença de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoidite, ataxia telangiectasia, distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção, distúrbio do processamento auditivo, autismo, alcoolismo, paralisia de Bell, transtorno bipolar, lesão do plexo braquial, doença de Canavan, síndrome do túnel do carpo, causalgia, síndrome de dor central, mielinólise pontina central, miopatia centronuclear, distúrbio cefálico, aneurisma cerebral, arteriosclerose cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, paralisia cerebral, vasculite cerebral, estenose espinhal cervical, doença de Charcot-Marie- Tooth, malformação de Chiari, síndrome da fadiga crônica, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PDIC), dor crónica, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de dor regional complexa, neuropatia de compressão, diplegia facial congênita, degeneração corticobasal, arterite craniana, craniossinostose, doença de Creutzfeldt-Jakob, distúrbio cumulativo do trauma, síndrome de Cushing, doença do corpo de inclusão citomegálica (CIBD) , Síndrome de Dandy-Walker, doença de Dawson, síndrome de Morsier, paralisia de Dejerine-Klumpke, doença de Dejerine- Sottas, síndrome da fase tardia do sono, demência, dermatomiosite, dispraxia do desenvolvimento, neuropatia diabética, esclerose difusa, síndrome de Dravet, disautonomia, discalculia, disgrafia, dislexia, distonia, síndrome de sella vazia, encefalite, encefalocele, angiomatose encefalotrigeminal, encoprese, epilepsia, paralisia de Erb, eritromelalgia, tremor essencial, doença de Fabry, síndrome de Fahr, paralisia espástica familiar, convulsão febril, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, síndrome de Foville , Doença de Gaucher, síndrome de Gerstmann, arterite de células gigantes, doença de inclusão de células gigantes, leucodistrofia de células globoides, heterotopia de matéria cinzenta, síndrome de Guillain-Barré, mielopatia associada ao HTLV-1, doença de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, paraplegia espásica hereditária, heredopatia atática polineuritiforme, herpes zoster oticus, herpes zoster, síndrome de Hirayama, holoprosencefalia, doença de Huntington, hidranencefalia, hidrocefalia, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielite imunomediada, miosite do corpo de inclusão, incontinência pigmentar, doença infantil de armazenamento de ácido fitânico, doença infantil de Refsum, espasmos infantis, miopatia inflamatória, cisto intracraniano, hipertensão intracraniana, síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Kearns-Sayre, doença de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, doença de Krabbe. doença de Kugelberg-Welander, kuru, doença de Lafora, síndrome miastênica de Lambert-Eaton, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral (Wallenberg), doença de Leigh, síndrome de Lennox- Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demência de corpos de Lewy, lisencefalia, síndrome do encarceramento, doença de Lou Gehrig, doença do disco lombar, estenose espinhal lombar, doença de Lyme, doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3), macrencefalia, macropsia, megalencefalia, síndrome de Melkersson-Rosenthal, doença de Meniere, meningite, doença de Menkes, leucodistrofia metacromática, microcefalia, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia, miopatia mitocondrial, síndrome de Mobius, amiotrofia monomélica, doença do neurônio motor, distúrbio das habilidades motoras, doença de Moyamoya, mucopolissacaridoses, demência de múltiplos infartos, neuropatia motora multifocal, esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas, distrofia muscular, encefalomielite miálgica, miastenia grave, esclerose difusa mieloclástica, Encefalopatia mioclônica de lactentes, mioclonia, miopatia, miopatia miotubular, miotonia congênita, narcolepsia, neurofibromatose, síndrome neuroléptica maligna, lúpus eritematoso sistêmico, neuromiotonia, lipofuscinose ceroide neuronal, doença de Niemann-Pick, síndrome de O'Sullivan-McLeod, Neuralgia occipital, Sequência de Disrafismo Espinhal Oculta, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, síndrome de mioclonia de opsoclono, neurite óptica, hipotensão ortostática, palinopsia, parestesia, doença de Parkinson, paramiotonia congênita, doenças paraneoplásicas, ataques paroxísticos, síndrome de Parry-Romberg, doença de Pelizaeus- Merzbacher, paralisias periódicas, neuropatia periférica, reflexo do espirro fótico, doença do armazenamento de ácido fitânico, doença de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiosite, porencefalia, síndrome pós-pólio, neuralgia pós-herpética (PHN), hipotensão postural, síndrome de Prader-Willi, esclerose lateral primária, doenças priônicas, atrofia hemifacial progressiva, leucoencefalopatia multifocal progressiva, paralisia supranuclear progressiva, pseudotumor cerebral, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalite de Rasmussen, distrofia neurovascular reflexa, doença de Refsum, síndrome das pernas inquietas, mielopatia associada a retrovírus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, distúrbio do movimento rítmico, síndrome de Romberg, dança de Saint Vitus, doença de Sandhoff, esquizofrenia, doença de Schilder, esquizencefalia, disfunção da integração sensorial, displasia septo-óptica, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjogren, síndrome de Sotos, espasticidade, espinha bífida , tumores da medula espinhal, atrofia muscular espinhal, ataxia espinocerebelosa, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, síndrome de pessoa rígida, acidente vascular cerebral, síndrome de Sturge-Weber, panencefalite esclerosante subaguda, encefalopatia arteriosclerótica subcortical, siderose superficial, coreia de Sydenham, síncope, sinestesia, siringomielia, síndrome do túnel do tarso, discinesia tardia, disfenia tardia, cisto de Tarlov, doença de Tay-Sachs, arterite temporal, tétano, síndrome da medula espinhal presa, doença de Thomsen, síndrome do desfiladeiro torácico, tique doloroso, paralisia de Todd, síndrome de Tourette, encefalopatia tóxica, ataque isquêmico transitório, encefalopatias espongiformes transmissíveis, mielite transversa, tremor, neuralgia do trigêmeo, paraparesia espástica tropical, tripanossomíase, esclerose tuberosa, ubisiose, doença de Von Hippel-Lindau (VHL), Encefalomielite de Viliuisk (VE), síndrome de Wallenberg, Werdnig, doença de Hoffman, síndrome de West, síndrome de Williams, doença de Wilson e síndrome de Zellweger.

[0557]Os compostos e composições também podem ser úteis na inibição do desenvolvimento de câncer invasivo, angiogênese tumoral e metástase.

[0558]Em algumas modalidades, a revelação fornece um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à proliferação celular anormal mediante a administração a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos da Fórmula (I), em combinação (simultaneamente ou sequencialmente) com pelo menos outro agente.

[0559]Em algumas modalidades, a revelação fornece um método de tratamento ou melhora em um paciente de um distúrbio ou doença selecionado a partir do grupo que consiste em: câncer, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença degenerativa do disco, fraturas ósseas/osteoporóticas, doença óssea ou de cartilagem e osteoartrite, sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0560]Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0561]Em algumas modalidades, o método trata um distúrbio ou doença em que a sinalização Wnt anormal é implicada em um paciente, sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0562]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é câncer.

[0563]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é inflamação sistêmica.

[0564]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é melanoma metastático.

[0565]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é doença hepática gordurosa.

[0566]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é fibrose hepática.

[0567]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é regeneração do tendão.

[0568]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é diabetes.

[0569]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é doença degenerativa do disco.

[0570]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é osteoartrite.

[0571]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é retinopatia diabética.

[0572]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é fibrose pulmonar.

[0573]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é fibrose pulmonar idiopática (IPF).

[0574]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é doença degenerativa do disco.

[0575]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é artrite reumatoide.

[0576]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é escleroderma.

[0577]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma infecção micótica ou viral.

[0578]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença óssea ou de cartilagem.

[0579]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é doença de Alzheimer.

[0580]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é osteoartrite.

[0581]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é doença de pulmão

[0582]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma doença genética causada por mutações em componentes de sinalização Wnt, em que a doença genética é selecionada a partir de: polipose, síndrome de osteoporose- pseudoglioma, vitreorretinopatia exsudativa familiar, angiogênese da retina, doença coronariana precoce, síndrome de tetra-amelia, regressão de duto de Müller e virilização, Síndrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto- ônico-dérmica, obesidade, malformação de mãos/pés, síndrome de duplicação caudal, agenesia dentária, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoníquia autossômica recessiva, defeitos do tubo neural, síndrome da alfa- talassemia (ATRX), síndrome do X frágil, síndrome ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Norrie e síndrome de Rett.

[0583]Em algumas modalidades, o paciente é um ser humano.

[0584]Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de: carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer pancreático, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.

[0585]Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir de: câncer de pulmão - células não pequenas, câncer de pulmão - células pequenas, mieloma múltiplo, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer peniano, adenoma da hipófise, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele - células basais e escamosas, câncer de pele - melanoma, câncer de intestino delgado, cânceres de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer de tireoide, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer de laringe ou hipofaringe, câncer de rim, sarcoma de Kaposi, doença trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, câncer de vesícula biliar, câncer de olho (melanoma e linfoma), tumor de Ewing, câncer de esôfago, câncer de endométrio, câncer colorretal, câncer cervical, tumor cerebral ou medula espinhal, metástase óssea, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer de duto biliar, câncer anal, e câncer da glândula suprarrenal.

[0586]Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatocelular.

[0587]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon.

[0588]Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal.

[0589]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama.

[0590]Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático.

[0591]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide crônica (CML).

[0592]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mielomonocítica crônica.

[0593]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia linfocítica crônica (CLL).

[0594]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia mieloide aguda.

[0595]Em algumas modalidades, o câncer é leucemia linfocítica aguda.

[0596]Em algumas modalidades, o câncer é linfoma de Hodgkin.

[0597]Em algumas modalidades, o câncer é linfoma.

[0598]Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma.

[0599]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de ovário.

[0600]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas.

[0601]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células pequenas.

[0602]Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo.

[0603]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de nasofaringe.

[0604]Em algumas modalidades, o câncer é neuroblastoma.

[0605]Em algumas modalidades, o câncer é osteossarcoma.

[0606]Em algumas modalidades, o câncer é câncer peniano.

[0607]Em algumas modalidades, o câncer é tumores da hipófise.

[0608]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata.

[0609]Em algumas modalidades, o câncer é retinoblastoma.

[0610]Em algumas modalidades, o câncer é rabdomiossarcoma.

[0611]Em algumas modalidades, o câncer é câncer da glândula salivar.

[0612]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pele - célula basal e escamosa.

[0613]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pele - melanoma.

[0614]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de intestino delgado.

[0615]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de estômago (gástrico).

[0616]Em algumas modalidades, o câncer é câncer testicular.

[0617]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de timo.

[0618]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de tireoide.

[0619]Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma uterino.

[0620]Em algumas modalidades, o câncer é câncer vaginal.

[0621]Em algumas modalidades, o câncer é câncer vulvar.

[0622]Em algumas modalidades, o câncer é tumor de Wilms.

[0623]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de laringe ou hipofaringe.

[0624]Em algumas modalidades, o câncer é câncer renal.

[0625]Em algumas modalidades, o câncer é sarcoma de Kaposi.

[0626]Em algumas modalidades, o câncer é doença trofoblástica gestacional.

[0627]Em algumas modalidades, o câncer é tumor estromal gastrointestinal.

[0628]Em algumas modalidades, o câncer é tumor carcinoide gastrointestinal.

[0629]Em algumas modalidades, o câncer é câncer da vesícula biliar.

[0630]Em algumas modalidades, o câncer é câncer ocular (melanoma e linfoma).

[0631]Em algumas modalidades, o câncer é tumor de Ewing.

[0632]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de esôfago.

[0633]Em algumas modalidades, o câncer é câncer endometrial.

[0634]Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal.

[0635]Em algumas modalidades, o câncer é câncer cervical.

[0636]Em algumas modalidades, o câncer é tumor cerebral ou da medula espinhal.

[0637]Em algumas modalidades, o câncer é metástase óssea.

[0638]Em algumas modalidades, o câncer é câncer ósseo.

[0639]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de bexiga.

[0640]Em algumas modalidades, o câncer é câncer de duto biliar.

[0641]Em algumas modalidades, o câncer é câncer anal.

[0642]Em algumas modalidades, o câncer é câncer cortical adrenal.

[0643]Em algumas modalidades, o distúrbio ou doença é uma condição, distúrbio ou doença neurológica, em que a condição/distúrbio/doença é selecionado dentre: doença de Alzheimer, demências frontotemporais, demência com corpos de lewy, doenças priônicas, doença de Parkinson, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal, atrofia de múltiplos sistemas, esclerose lateral amiotrófica (ALS), miosite de corpos de inclusão, autismo, miopatias degenerativas, neuropatia diabética, outras neuropatias metabólicas, neuropatias endócrinas, hipotensão ortostática, esclerose múltipla e doença de Charcot-Marie-Tooth.

[0644]Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas na via de Wnt.

[0645]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) inibe a sinalização induzida por uma ou mais proteínas de Wnt.

[0646]Em algumas modalidades, as proteínas de Wnt são selecionadas a partir de: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 e WNT16.

[0647]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) inibe uma atividade de quinase.

[0648]Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio mediado pela via de Wnt em um paciente, sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0649]Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) inibe uma ou mais proteínas de Wnt.

[0650]Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio mediado pela atividade de quinase em um paciente, sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0651]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio compreende crescimento tumoral, proliferação celular ou angiogênese.

[0652]Em algumas modalidades, o método inibe a atividade de um receptor de proteína quinase, sendo que o método compreende colocar o receptor em contato com uma quantidade eficaz de um composto (ou compostos) da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0653]Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio associado à proliferação celular em um paciente, sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0654]Em algumas modalidades, o método previne ou reduz a angiogênese em um paciente; sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0655]Em algumas modalidades, o método previne ou reduz a proliferação celular anormal em um paciente; sendo que o método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0656]Em algumas modalidades, o método trata uma doença ou distúrbio associado à proliferação celular anormal em um paciente, sendo que o método compreende administrar ao paciente uma composição farmacêutica que compreende um ou mais dos compostos da reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais outros agentes.

[0657]Além disso, os compostos e composições, por exemplo, como inibidores das quinases dependentes de ciclina (CDKs), podem modular o nível de síntese de RNA e DNA celular e, portanto, espera-se que sejam úteis no tratamento de infecções virais como HIV, vus do papiloma, vírus do herpes, vírus Epstein-Barr, adenovírus, vírus Sindbis, vírus da varíola e similares.

[0658]Os compostos e composições descritos no presente documento podem inibir a atividade quinase de, por exemplo, complexos CDK/ciclina, como os ativos no estágio G0, ou G-1 do ciclo celular, por exemplo, complexos CDK2, CDK4 e/ou CDK6..

Avaliação de Atividade Biológica

[0659]A atividade biológica dos compostos descritos no presente documento pode ser testada usando qualquer ensaio adequado conhecido pelos versados na técnica, consultar, por exemplo, WO 2001/053268 e WO 2005/009997. Por exemplo, a atividade de um composto pode ser testada. usando um ou mais métodos de teste descritos abaixo.

[0660]Em um exemplo, as células tumorais podem ser analisadas quanto ao crescimento independente de Wnt. Nesse método, as células tumorais de interesse são colocadas em contato com um composto (isto é, inibidor) de interesse, e a proliferação das células, por exemplo, por absorção de timidina tritiada, é monitorada. Em algumas modalidades, as células tumorais podem ser isoladas de um paciente candidato que foi examinado quanto à presença de um câncer que está associado a uma mutação na via de sinalização Wnt. Os cânceres candidatos incluem, sem limitação, aqueles mencionados acima.

[0661]Em um outro exemplo, pode-se utilizar ensaios in vitro para atividade biológica de Wnt, por exemplo, estabilização da β-catenina e promoção do crescimento de células-tronco. Os ensaios de atividade biológica de Wnt incluem estabilização de β-catenina, que pode ser medida, por exemplo, por diluições em série de uma composição de inibidor candidato. Um ensaio exemplificador de atividade biológica de Wnt coloca um inibidor candidato em contato com células contendo sinalização de Wnt /β-catenina constitutivamente ativa. As células são cultivadas durante um período de tempo suficiente para estabilizar a β-catenina, geralmente pelo menos cerca de 1 hora, e lisadas. O lisado celular é resolvido por SDS-PAGE, então, transferido para nitrocelulose e sondado com anticorpos específicos para β-catenina.

[0662]Em um exemplo adicional, a atividade de um composto candidato pode ser medida em um Bioensaio do eixo secundário de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747 a 756).

[0663]Para ilustrar ainda mais esta invenção, os seguintes exemplos estão incluídos. Os exemplos não devem, naturalmente, ser interpretados como limitando especificamente a invenção. Variações desses exemplos dentro do escopo das reivindicações estão dentro da competência do versado na técnica e são consideradas dentro do escopo da invenção como descrito, e reivindicado no presente documento. O leitor reconhecerá que o versado na técnica, provido com a presente revelação, e habilidade na técnica é capaz de preparar e usar a invenção sem exemplos exaustivos.

EXEMPLOS Preparação do composto

[0664]Os materiais de partida usados na preparação dos compostos da invenção são conhecidos, produzidos por métodos conhecidos, ou estão comercialmente disponíveis. Será evidente para o versado na técnica que os métodos de preparação de precursores e funcionalidade relacionados aos compostos reivindicados no presente documento são descritos de maneira geral na literatura. O versado na técnica apresentou a literatura e essa revelação está bem equipada para preparar qualquer um dos compostos.

[0665]É reconhecido que o versado na técnica de química orgânica pode prontamente realizar manipulações sem direção adicional, ou seja, está bem dentro do escopo e prática do versado na técnica para realizar estas manipulações. Essas incluem redução de compostos carbonila para seus álcoois correspondentes, oxidações, acilações, substituições aromáticas, tanto eletrofílicas como nucleofílicas, eterificações, esterificação e saponificação e similares. Essas manipulações são discutidas em textos padrão como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure 7a Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5a Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade) e similares.

[0666]O versado na técnica entenderá prontamente que certas reações são melhor realizadas quando outra funcionalidade é mascarada ou protegida na molécula, evitando assim quaisquer reações secundárias indesejáveis e/ou aumentando o rendimento da reação. Geralmente, o versado na técnica utiliza grupos protetores para realizar tais rendimentos aumentados ou para evitar as reações indesejadas. Essas reações são encontradas na literatura e também estão bem dentro do escopo do versado na técnica. Exemplos de muitas dessas manipulações podem ser encontrados, por exemplo, em T. Greene e P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., John Wiley & Sons (2007), incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0667]As marcas comerciais usadas no presente documento são apenas exemplos e refletem materiais ilustrativos usados no momento da invenção. O versado na técnica reconhecerá que variações no lote, processos de fabricação, e similares, são esperadas. Então, os exemplos e as marcas registadas usadas nos mesmos são não limitativos, e não pretendem ser limitativos, porem são meramente uma ilustração de como um versado na técnica pode optar por realizar uma ou mais modalidades da invenção.

[0668]Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) (1H) foram medidos nos solventes indicados em um espectrômetro de RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H ou Avance TM DRX500, 500 MHz para 1H) ou espectrômetro de RMN Varian (Mercury 400BB, 400 MHz para 1H). As posições de pico são expressas em partes por milhão (ppm) decrescentemente de tetrametilsilano. As multiplicidades de pico são indicadas como se segue, s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q quarteto; ABq, quarteto AB; quin quinteto; sex, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupletos de dupletos; d/ABq, dupleto do quarteto AB; dt, dupleto de tripletos; td, tripleto de dupletos; dq, dupleto de quartetos; m, multipleto.

[0669]As seguintes abreviações têm os significados indicados: Boc = terc-butiloxicarbonila salmoura = cloreto de sódio aquoso saturado CDCl3 = clorofórmio deuterado CuI = iodeto de cobre (I) ou iodeto cuproso DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DIPEA = N,N-di-isopropiletilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado ESIMS = espectrometria de massa por electrospray EtOAc = acetato de etila HATU = 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio3-oxid hexafluorofosfato HCl = ácido clorídrico HOAc = ácido acético LC/MS = Cromatografia líquida - Espectrometria de massa MeCN = acetonitrila MeOH = metanol MgSO4 = sulfato de magnésio NaBH(OAc)3 = triacetoxiboroidreto de sódio NMR = ressonância nuclear magnética ON = de um dia para o outro Pd(dppf)Cl2 = dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) Pd(PPh3)4 = tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) r.t. = temperatura ambiente THF = tetraidrofurano TLC = cromatografia de camada delgada pTsO- = éster p-toluenossulfonato

[0670]Os seguintes esquemas de exemplos são fornecidos para orientação do leitor, e representam coletivamente um método de exemplo para produzir os compostos fornecidos no presente documento. Além disso, outros métodos para a preparação de compostos da invenção serão prontamente evidentes para o versado na técnica à luz dos seguintes esquemas de reação e exemplos. O versado na técnica está completamente equipado para preparar estes compostos por esses métodos, dada a literatura e esta revelação. As numerações de composto usadas nos esquemas sintéticos descritos abaixo são destinadas apenas a esses esquemas específicos, e não devem ser interpretadas como ou confundidas com as mesmas numerações em outras seções do pedido. Exceto onde indicado em contrário, todas as variáveis são conforme definido acima.

Procedimento geral

[0671]Os compostos da Fórmula I da presente revelação podem ser preparados como mostrado no Esquema 1.

[0672]O Esquema 1 descreve um método de preparação de derivados de isoquinolina-3-carboxamida (IX) primeiro acoplando a amina a uma variedade de ácidos (III) para produzir amida IV. O derivado de bromo IV é, então, reagido com bis(pinacolato)diboro para render o pinacol éster (V). O acoplamento de Suzuki a uma variedade de brometos de heteroarila de 5 membros (VIII) produz a isoquinolina substituída R3 desejada IX. Alternativamente, o derivado de bromo IV é submetido a acoplamento de Suzuki a uma variedade de pinacol ésteres de heteroarila de 5 membros (VI) ou acoplamento a uma variedade de estananos de heteroarila de 5 membros (VII) para produzir a isoquinolina substituída R3 final IX.

[0673]Em algumas modalidades, os compostos da Fórmula I da presente revelação podem ser preparados como mostrado no Esquema 2.

[0674]O Esquema 2 descreve um método de preparação de derivados de isoquinolina-3-carboxamida (IXa) começando com intermediário de bromo IV e se acoplam ao nitrogênio de uma variedade de heteroarilas NH R3 para produzir a isoquinolina substituída R3 final IXa.

Exemplos de Compostos Ilustrativos

[0675]A preparação de intermediário ácido 2-((1-(terc-butóxi carbonil)piperidin-4-il)óxi) isonicotínico (XII) é mostrada abaixo no Esquema 4. Etapa 1

[0676]A uma solução de ácido 2-fluoropiridina-4-carboxílico (X) (6,65 g, 47,13 mmol) em DMSO (180 ml) adicionou-se 4-hidróxi piperidina-1-carboxilato terc- butílico (XI) (14,23 g, 70,69 mmol) e ácido 2-fluoropiridina-4-carboxílico (6,65 g, 47,13 mmol). A essa mistura adicionou-se NaH (8,48 g, 212,08 mmol) em 3 porções, essa mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A reação foi despejada em 1 N de NaOH, a camada aquosa foi lavada com EtOAc, a camada aquosa foi, então, acidificada com HCl concentrado (20 ml), extraída com EtOAc e seca com Na2SO4. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de Gel de Sílica C18 (0 a 40% de MeCN/0,1% de ácido fórmico em água) para produzir ácido 2-((1-(terc-butóxi carbonil)piperidin-4- il)óxi)isonicotínico (XII) (12,85 g, 39,9 mmol, 84,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 9 H), 1,52 a 1,62 (m, 2 H), 1,90 a 1,98 (m, 2 H), 3,12 a 3,23 (m, 2 H), 3,64 a 3,72 (m, 2 H), 5,21 (tt, J=8,13, 3,95 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,36 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 13,62 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C16H22N2O5 m/z 323,1 (M+H).

[0677]A preparação de intermediário ácido 4-((1-(terc-butóxi carbonil)piperidin-4-il)óxi) benzoico (VX) é mostrada abaixo no Esquema 5. Etapa 1

[0678]A uma solução de DEAD (12,3 ml, 27,08 mmol) (40% em tolueno) adicionou-se uma mistura de 4-hidróxi benzoato de etila (XIII) (3,0 g, 18,05 mmol), 4- hidróxi piperidina-1-carboxilato terc-butílico (XI) (4,72 g, 23,47 mmol) e trifenilfosfano (6,16 g, 23,47 mmol) em THF (40 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a partir de 0oC até a temperatura ambiente durante 1 dia antes da concentração a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com 1 N de NaOH e salmoura e, então, evaporado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia (0^30% de EtOAc/hexanos) para render 4-(4-etóxi carbonil fenóxi)piperidina-1-carboxilato terc-butilico (XIV) (5,4 g, 15,45 mmol, 85,6% de rendimento) como um óleo incolor. ESIMS encontrado para C19H27NO5 m/z 372,1 (M+Na). Etapa 2

[0679]A uma solução de 4-(4-etóxi carbonil fenóxi)piperidina-1-carboxilato terc-butilico (XIV) (5,4 g, 15,45 mmol) em MeOH (10 ml) e THF (10 ml) foi adicionado LiOH (15,5 ml, 61,82 mmol) e a mistura agitada a 60oC durante 2h. A mistura foi concentrada e o resíduo triturado com água. A solução resultante foi acidificada com 2 N de HCl até um sólido se precipitar. O sólido foi filtrado e lavado com água para produzir ácido 4-[(1-terc-butóxi carbonil-4-piperidil)óxi]benzoico (XV) (4,7 g, 14,63 mmol, 94,6% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (9 H, s), 1,47 a 1,57 (2 H, m), 1,89 a 1,97 (2 H, m), 3,12 a 3,23 (2 H, m), 3,63 a 3,70 (2 H, m), 4,63 a 4,71 (1 H, m), 7,04 (2 H, d, J=9,06 Hz), 7,87 (2 H, d, J=9,06 Hz); ESIMS encontrado para C17H23NO5 m/z 344,1 (M+Na).

[0680]A preparação de intermediário 1-(metil-d3)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XVII) é mostrada abaixo no Esquema 6. Etapa 1

[0681]A uma suspensão agitada de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (XVI) (1,435 g, 7,4 mmol) e Cs2CO3 (2,89 g, 8,87 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado trideutério(iodo)metano (0,51 ml, 8,13 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e os filtrados foram concentrados e secos sob alto vácuo para obter 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(trideutériometil) pirazol (XVII) (3,9 g,18,48 mmol, 249,8% de rendimento) como um sólido branco que foi usado para a próxima etapa sem purificação. ESIMS encontrado para C10H14[2H3]BN2O2 m/z 212 (M+1).

[0682]A preparação de intermediário 6-bromoisoquinolin-1-d-3-amina (XIX) é mostrada abaixo no Esquema 8. Etapa 1

[0683]A mistura de 1,6-dibromoisoquinolin-3-amina (XVIII) (0,5 g, 1,66 mmol), formato-d5 de amônio (0,56 g, 8,28 mmol) e Pd(PPh3)4 (191,3 mg, 0,170 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida até 50oC durante 48 h. Os solventes foram concentrados e o resíduo foi suspenso em clorofórmio. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água e EtOAc. O sólido foi seco sob alto vácuo para obter 6- bromo-1-deutério-isoquinolin-3-amina (XIX) (115 mg, 0,513 mmol, 31,0% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,11 (2 H, s), 6,55 (1 H, s), 7,22 (1 H, dd, J=8,78, 1,92 Hz), 7,73 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J=1,92 Hz); ESIMS encontrado para C9H6DBrN2 m/z 224,0 (79BrM+H).

[0684]A preparação de intermediário 6-bromo-4-cloroisoquinolin-3-amina (XXII) é mostrada abaixo no Esquema 9. Etapa 1

[0685]A uma suspensão agitada de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (1,0 g, 4,48 mmol) em DMF (15 ml) a 0oC adicionou-se 1-cloropirrolidina-2,5-diona (XXI) (598,6 mg, 4,48 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0oC durante 6 h. A mistura de reação foi adicionada à água (150 ml), agitada durante 1 h e os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos ao ar de um dia para o outro para obter 6-bromo-4-cloro-isoquinolin-3-amina (XXII) (922 mg, 3,58 mmol, 79,9% de rendimento) como um sólido bege que foi usado para a próxima etapa sem purificação. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,55 (2 H, s), 7,40 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,88 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,90 (1 H, d, J=1,10 Hz), 8,86 (1 H, s); ESIMS encontrado para C9H6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).

[0686]A preparação de intermediário 6-bromo-4-metil isoquinolínio-3-amina (XXV) é mostrada abaixo no Esquema 10. Etapa 1

[0687]A uma suspensão agitada de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (2,g, 8,97mmol) em DMF (25,1 ml) a 0oC adicionou-se 1-iodopirrolidina-2,5-diona (XXIII) (2,02 g, 8,97 mmol) em porções. A mistura foi agitada a 0oC durante 1 h. A LC-MS da mistura mostrou o término da reação e o produto desejado. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por gel de sílica C18 (240g) [0^100% H2O/MeCN (Ácido fórmico a 0,1%)] para produzir 6-bromo-4-iodo-isoquinolin-3-amina (XXIV) (1,95 g, 5,58 mmol, 62,2% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,41 (2 H, br s), 7,40 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,76 - 7,81 (1 H, m), 7,82 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,81 (1 H, s); ESIMS encontrado para C9H6BrIN2 m/z 348,9 (79BrM+H). Etapa 2

[0688]Uma solução agitada de 6-bromo-4-iodo-isoquinolin-3-amina (XXIV) (1,0 g, 2,87 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,72 g, 2,87 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,23 g, 0,29 mmol), e K3PO4 (5,73 ml, 5,73 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida até 90oC durante 3 dias. O solvente foi removido sob alto vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica C18 (240g) [0^20% de H2O/MeCN (Ácido fórmico a 0,1%)] para produzir 6-bromo-4-metil-isoquinolin-3-amina (XXV) (74 mg, 0,312 mmol, 10,9% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, br s), 5,91 (2 H, br s), 7,27 (1 H, br d, J=2,20 Hz), 7,71 - 7,82 (1 H, m), 7,92 (1 H, br s), 8,72 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C10H9BrN2 m/z 239,0 (81BrM+H).

[0689]A preparação de intermediário 6-bromo-7-fluoroisoquinolin-3-amina (XXVIII) é mostrada abaixo no Esquema 11. Etapa 1

[0690]A um frasco foi adicionado 2,2-dietóxiacetonitrila (XXVI) (1,0 g, 7,74 mmol), MeOH dissolvido (7,74 ml) seguido da adição de MeONa/MeOH (0,18 ml, 0,77 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. HOAc (44,3 μl, 0,77 mmol) foi adicionado até pH=7 a 8 (usando tiras de pH). Cloridrato de (4-bromo-3-fluoro-fenil)metanamina (XXVII) (1,86 g, 7,74 mmol) foi adicionado e agitado a 40oC durante 4 h. O solvente foi removido sob vácuo. Ácido sulfúrico (12,6 ml, 232,3 mmol) foi adicionado e agitado a 40oC durante 16 h. NH4OH (30,8 ml, 240,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0°C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica C18 (240g) [0^50% de H2O/MeCN (Ácido fórmico a 0,1%)] para produzir 6-bromo-7-fluoro-isoquinolin-3- amina (XXVIII) (1,33 g, 5,50 mmol, 71,1% de rendimento) como um sólido branco- sujo. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,07 (2 H, s), 6,61 (1 H, s), 7,76 (1 H, d, J=9,33 Hz), 8,01 (1 H, d, J=6,86 Hz), 8,80 (1 H, s); ESIMS encontrado para C9H6BrFN2 m/z 242,9 (81BrM+H).

[0691]A preparação de intermediários 6-bromo-7-cloroisoquinolin-3-amina (XXX) e 6-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (XXXI) é mostrada abaixo no Esquema 12. Etapa 1

[0692]A uma solução agitada de 2,2-dietóxiacetonitrila (XXVI) (0,59 g, 4,57 mmol) em um frasco contendo MeOH (4,57 ml) foi adicionado MeONa (0,1 ml, 0,46 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada a 35oC durante 20 h. HOAc foi adicionado (26,1 μl, 0,46 mmol) (verificou-se que o pH é 7 a 8 usando tiras de pH) seguido de (4-bromo-3-chloro-fenil)metanamina (XXIX) (1,01 g, 4,57 mmol). A mistura foi agitada a 35oC durante 40 h. O solvente foi removido sob vácuo. Ácido sulfúrico (7,43 ml, 137,0 mmol) foi adicionado e agitado a 35oC durante 16 h. NH4OH (60,6 ml, 141,6 mmol) foi adicionado a 0°C. A reação foi filtrada através de Celite e purificada por gel de sílica C18 (240g) [0^30% de H2O/MeCN (Ácido fórmico a 0,1%)] para produzir uma mistura a 1:1 (por nmr) de 6-bromo-7-cloro-isoquinolin-3- amina (XXX) e 6-bromo-5-cloroisoquinolin-3-amina (XXXI) (633,7 mg, 2,46 mmol, 53,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,23 (2 H, s), 6,46 (2 H, s), 6,57 (1 H, s), 6,83 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,74 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 8,88 (1 H, s); ESIMS encontrado para C9H6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).

[0693]A preparação de intermediários 6-bromo-7-metilisoquinolin-3-amina (XXXIII) e 6-bromo-5-metilisoquinolin-3-amina (XXXIV) é mostrada abaixo no Esquema 13. Etapa 1

[0694]A uma solução agitada de 2,2-dietóxiacetonitrila (XXVI) (0,33 g, 2,52 mmol) em um frasco contendo MeOH (2,52 ml) foi adicionado MeONa (0,23 ml, 0,25 mmol) por gotejamento. A reação foi agitada a 22oC durante 20 h. HOAc foi adicionado (14,4 μl, 0,25 mmol) (verificou-se que o pH é 7 a 8 usando tiras de pH) seguido de (4-bromo-3-metil-fenil)metanamina (XXXII) (0,5 g, 2,52 mmol). A mistura foi agitada a 40oC durante 40 h. O solvente foi removido sob vácuo. Ácido sulfúrico (4,09 ml, 75,49 mmol) foi adicionado e agitado a 40oC durante 16 h. NH4OH (33,4 ml, 78 mmol) foi adicionado a 0°C. A reação foi filtrada através de Celite e purificada por gel de sílica C18 (240g) [0^30% de H2O/MeCN (Ácido fórmico a 0,1%)] para produzir uma mistura a 1:1 (por nmr) de 6-bromo-7-metilisoquinolin-3-amina (XXXIII) e 6-bromo-5-metilisoquinolin-3-amina (XXXIV) (378 mg, 1,59 mmol, 63,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (3 H, s), 2,52 (3 H, s), 5,96 (2 H, s), 6,12 (1 H, s), 6,54 (1 H, s), 6,71 (1 H, s), 7,27 (1 H, d, J=8,78 Hz), 7,58 (1 H, d, J=8,78 Hz), 7,73 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 8,79 (1 H, s); ESIMS encontrado para C10H9BrN2 m/z 237,0 (79BrM+H).

Exemplo 1.

[0695]A preparação de 4-(difluorometóxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il) isoquinolin-3-il)benzamida (29) é mostrada abaixo no Esquema 14. Etapa 1

[0696]Uma mistura de ácido 4-(difluorometóxi)benzoico (XXXV) (337 mg, 1,79 mmol), HATU (682 mg, 1,79 mmol) e DIPEA (0,47 ml, 2,69 mmol) em DCE (8 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. À mistura acima adicionou-se 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (200 mg, 0,900 mmol) e DMAP (110 mg, 0,900 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 80oC durante 17 h. A reação foi derramada em 1 N de HCl e extraída com DCM (2 X). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica com EtOAc/Hexanos (0 a 25%) como o eluente para produzir N-(6- bromoisoquinolin-3-il)-4-(difluorometóxi)benzamida (XXXVI) como um sólido branco (300 mg,0,763 mmol, 85,1% de rendimento). ESIMS encontrado para C17H11BrF2N2O2 m/z 395,0 (MBr81+H). Etapa 2

[0697]Uma mistura de N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-4- (difluorometóxi)benzamida (XXXVI) (100 mg, 0,250 mmol) tributil-(3-metilimidazol-4- il)estanano (XXXVII) (104 mg, 0,280 mmol) Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,030 mmol) e CuI (5 mg, 0,030 mmol) foi empregada em DMF (2 ml). Gás N2 foi borbulhado na mistura durante 10 minutos e, então, aquecido a 90oC durante 21 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, concentradas, absorvidas em gel de sílica e purificadas por cromatografia de coluna flash usando 7 N de NH3-MeOH/CHCl3 (0 a 10%) como eluentes. As frações puras foram concentradas, o resíduo suspenso em éter dietílico, sonicadas e os sólidos resultantes foram coletados por filtração, e secos para obter 4-(difluorometóxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3- il)benzamida (29) como um sólido branco (16 mg, 0,040 mmol, 15,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (s, 3 H), 7,40 (t, J=73,65 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,33 (br s, 1 H), 7,73 (dd, J=8,37, 1,51 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,69 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 10,96 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).

Exemplo 2.

[0698]A preparação de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida (53) e 2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida (55) é mostrada abaixo no Esquema 15. Etapa 1

[0699]A uma solução adicionou-se ácido 2-fluoropiridina-4-carboxílico (XXXVIII) (1,27 g, 8,97 mmol), HATU (1,7 g, 4,48 mmol), DMAP (0,55 g, 4,48 mmol) e 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (1,0 g, 4,48 mmol) a MeCN (22,4 ml) seguido de DIPEA (3,12 ml, 17,93 mmol) à temperatura ambiente, então, agitado a 60oC durante 90 min. Um eq adicional de HATU (1,7 g, 4,48 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. Um eq adicional de 0,05 de HATU foi adicionado e agitado durante 1 h. A reação foi derramada em 300 ml de água, o sólido foi filtrado e lavado com MeOH, para produzir N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-2- fluoroisonicotinamida (XXXIX) como um sólido branco-sujo (1,38 g, 3,99 mmol, 89,0% de rendimento). ESIMS encontrado para C15H9BrFN3O m/z 346,2 (M+H). Etapa 2

[0700]A uma suspensão de N-(6-bromoisoquinolin-3-il)-2- fluoroisonicotinamida (XXXIX) (300 mg, 0,870 mmol) em MeCN (4,3 ml) foi adicionado N-(4-piperidil)carbamato terc-butílico (XL) (868 mg, 4,33 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 1 dia e, então, resfriada até a temperatura ambiente A reação foi concentrada a vácuo e purificada por gel de sílica (24 g) 0 a 100% de EtOAc/hexanos para produzir carbamato (1-(4-((6-bromoisoquinolin-3- il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) terc-butílico (XLI) como um sólido branco-sujo (0,319 g, 0,606 mmol, 69,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 - 1,45 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,80 (br d, J=10,43 Hz, 2 H), 2,97 (br t, J=11,53 Hz, 2 H), 3,49 - 3,60 (m, 1 H), 4,35 (br d, J=13,17 Hz, 2 H), 6,85 (br d, J=7,41 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=5,08, 1,23 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=8,78, 1,92 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=1,37 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H28BrN5O3 m/z 528,1 (MBr81+H). Etapa 3

[0701]A uma solução de carbamato (1-(4-((6-bromoisoquinolin-3-il)carbamoil) piridin-2-il)piperidin-4-il) terc-butílico (XLI) (95,0 mg, 0,220 mmol) em 1,4-dioxano (6,0 ml) foi adicionado 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (XLII) (55,6 mg, 0,270 mmol), K3PO4 (210 mg, 0,990 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (0,05 g, 0,060 mmol). A mistura foi desgaseificada com Argônio e aquecida até 90oC durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica (220 g) usando 0 a 10 % de 1,7 N de NH3 em CHCl3. O sólido foi titulado com éter dietílico e colocado sob vácuo de um dia para o outro, então titulado com etanol quente e seco em um forno a vácuo a 50oC para produzir carbamato (1-(4-((6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) terc-butílico (XLIII) como um sólido branco-sujo (294,4 mg, 0,558 mmol, 93,0% de rendimento). ESIMS encontrado para C29H33N7O3 m/z 528,3 (M+H). Etapa 4

[0702]A uma solução de carbamato (1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)carbamoil)piridin-2-il)piperidin-4-il) terc-butílico (1-(4-((6-(XLIII) (294,0 mg, 0,560 mmol) em MeOH (5,6 ml) foi adicionado HCl (1,39 ml, 5,57 mmol). A reação foi agitada a 60oC durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica (24 g) usando 0 a 10% de 1,7 N de NH3 em MeOH para produzir 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida (53) como um sólido branco-sujo (195 mg, 0,456 mmol, 81,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,29 (m, 2 H), 1,76 - 1,83 (m, 2 H), 2,82 - 2,90 (m, 1 H), 2,93 - 3,02 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,32 (br d, J=13,17 Hz, 2 H), 7,10 (dd, J=5,21, 1,10 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1). Etapa 5

[0703]A uma solução de 2-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida (53) (90,0 mg, 0,210 mmol) em DCM (2,1 ml) foi adicionado formaldeído (170,9 mg, 2,11 mmol), HOAc (2,5 mg, 0,042 mmol) e NaBH(OAc)3 (178,5 mg, 0,840 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica (12 g) usando 0 a 30% de 1,7N de NH3 em MeOH/CHCl3 para produzir 2-[4- (dimetilamino)-1-piperidil]-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridina-4- carboxamida (55) como um sóllido branco-sujo (30,0 mg, 0,066 mmol, 31,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (qd, J=11,94, 3,70 Hz, 2 H), 1,83 (br d, J=11,25 Hz, 2 H), 2,19 (s, 6 H), 2,30 - 2,40 (m, 1 H), 2,84 - 2,93 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,44 (br d, J=13,17 Hz, 2 H), 7,11 (dd, J=5,21, 1,10 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,24 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

Exemplo 3.

[0704]A preparação de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2- (piperidin-4-iloxi)isonicotinamida (16) e N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)- 2-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)isonicotinamida (17) é mostrada abaixo no Esquema 16. Etapa 1

[0705]A uma solução de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (3,0 g, 13,45 mmol) e ácido 2-((1-(terc-butóxi carbonil)piperidin-4-il)óxi)isonicotínico (XII) (10,62 g, 32,94 mmol) em DCE foi adicionado DMAP (1,64 g, 13,45 mmol), DIPEA (7,03 ml, 40,35 mmol), HATU (12,32 g, 32,4 mmol) a DCE (67,2 ml) agitado a 75oC durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo e purificada por gel de sílica (40g) usando 0 a 50% de EtOAc/hexanos para produzir 4-((4-((6-bromoisoquinolin-3- il)carbamoil)piridin-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (XLIV) como um sólido branco-sujo (4,37 g, 8,29 mmol, 61,6% de rendimento). ESIMS encontrado para C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M-Boc). Etapa 2

[0706]A uma solução de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (XLII) (2,59 g, 12,43 mmol) em 1,4-dioxano (82,8 ml) foi adicionado 4-((4- ((6-bromoisoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato terc- butílico (XLIV) (4,37 g, 8,29 mmol), K3PO4 (4,4 g, 20,7 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (338,3 mg, 0,410 mmol). A reação foi desgaseificada com Ar e aquecida até 90oC durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica (120 g) usando 0 a 100 % de EtOAc/hexanos para produzir 4-((4-((6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil)piridin-2-il)óxi)piperidina-1-carboxilato terc- butílico (XLV) como um sólido branco (3,56 g, 6,73 mmol, 81,3% de rendimento). ESIMS encontrado para C29H32N6O4 m/z 529,3 (M+H). Etapa 3

[0707]A uma solução de 4-((4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)carbamoil)piridin-2-il)piperidina-1-carboxilato terc-butílico (XLV) (5,56 g, 6,73 mmol) em MeOH (64,7 ml) foi adicionado HCl (16,8 ml, 67,35 mmol). A reação foi agitada a 60oC durante 4 h. O solvente foi neutralizado por 7 N de NH3 em MeOH e, então, removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica (120 g) usando 0 a 10% de 1,0 N de NH3 em MeOH/CHCl3 para produzir N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4- il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-ilóxi)isonicotinamida (16) como um sólido branco (2,51 g, 5,56 mmol, 82,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 a 1,58 (m, 2 H), 1,92 a 2,00 (m, 2 H), 2,56 a 2,65 (m, 2 H), 2,98 (dt, J=12,49, 3,91 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,06 a 5,15 (m, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1). Etapa 4

[0708]A uma solução de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2- (piperidin-4-ilóxi)isonicotinamida (16) (1,1 g, 2,57 mmol) em MeOH (25,7 ml) foi adicionado formaldeído (275,2 mg, 3,35 mmol), HOAc (464 mg, 7,72 mmol) e NaBH(OAc)3 (818 mg, 3,86 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por gel de sílica (40 g) usando 0 a 30% de 1,0 N de NH3 em MeOH/CHCl3 para produzir 2-[6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinoliln-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4-il)óxi)isonicotinamida (17) como um sólido branco-sujo (1,02 g, 2,20 mmol, 85,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 a 1,76 (m, 2 H), 1,99 (br dd, J=9,47, 3,70 Hz, 2 H), 2,17 (br s, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,61 a 2,70 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,01 a 5,09 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,51 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,2 (M+1).

Exemplo 4.

[0709]A preparação de N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(1- metilpiperidin-4-il)isonicotinamida (84) e 1'-metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetraidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida (85) é mostrada abaixo no Esquema 17. Etapa 1

[0710]Em um tubo vedado contendo 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina (XLVII) (0,29 g, 1,32 mmol), aduto de K3PO4 (2,2 ml, 2,2 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (180 mg, 0,220 mmol) em 1,4- Dioxano (8 ml) foi adicionado 2-iodo-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridina-4- carboxamida (XLVI) (0,4 g, 0,880 mmol). Essa mistura foi desgaseificada com Ar vedada e aquecida até 70oC durante 16 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por gel de sílica, (0^10% 1,5 N de NH3 em MeOH/CHCl3) para produzir 2- (1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil] piridina-4- carboxamida (85) (247 mg,0,582 mmol, 66,2% de rendimento) como um sólido branco-sujo. ESIMS encontrado para C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M+H). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,57 a 2,63 (2 H, m), 2,63 a 2,70 (2 H, m), 3,11 (2 H, br d, J=3,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 6,89 (1 H, t, J=3,43 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J=6,04 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,14 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H24N6O m/z 425,0 (M+1). Etapa 2

[0711]A uma solução de 2-(1-metil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-N-[6-(1- metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridina-4-carboxamida (85) (200 mg, 0,470 mmol) a EtOH (15 ml), o solvente foi desgaseificado com N2, paládio adicionado em carbono (100,3 mg, 0,050 mmol) e a reação agitada sob H2 durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por Gel de sílica (24g) (0^10% 1,5 N de NH3 em CHCI3) para produzir 2-(1-metil-4- piperidil)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridina-4-carboxamida (84) (100 mg, 0,235 mmol, 49,8% de rendimento) como um sólido branco-sujo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 a 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,60, 2,61 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,72 (1 H, tt, J=11,49, 4,15 Hz), 2,85 a 2,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,66 a 8,71 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).

Exemplo 5.

[0712]A preparação de N-(6-(1-metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida (204) e N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1- ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida (429) é mostrada abaixo no Esquema 18. Etapas 1-2

[0713]A uma mistura de 6-bromoisoquinolin-3-amina (XX) (4,0 g, 17,93 mmol), aduto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,03 g, 1,26 mmol), KOAc (4,39 g, 44,83 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (5,01 g, 19,72 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) foi borbulhado com N2 durante 2 min. A mistura de reação foi vedada e aquecida a 90oC durante 1,5 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo absorvido em dioxano (50 ml). À suspensão foi adicionado 4-bromo-2- metil-pirazol-3-carbaldeído (XLVIII) (3,39 g, 17,93 mmol) seguido de K3PO4 (9,52 g, 44,83 mmol), aduto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (1,03 g, 1,26 mmol) e água (15 ml). A mistura foi purgada com N2 durante um minuto, vedada e aquecida novamente a 90oC durante 19 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a cerca de 20 ml. O concentrado foi diluído com EtOAc e filtrado através de um filtro de Celite. O filtrado foi diluído em água e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura; seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em éter e o sólido resultante filtrado para produzir 4-(3-amino-6-isoquinolil)- 2-metil-pirazol-3-carbaldeído (XLIX) (4,1 g, 16,2 mmol, 90,6% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,01 (6 H, s), 0,86 (9 H, s), 0,88 a 1,00 (2 H, m), 1,23 a 1,35 (2 H, m), 1,35 a 1,46 (1 H, m), 1,69 a 1,79 (2 H, m), 1,85 a 1,95 (2 H, m), 2,21 (1 H, tt, J=12,21, 3,57 Hz), 3,38 (2 H, d, J=6,31 Hz), 3,57 (3 H, s)ESIMS encontrado para C14H12N4O m/z 252,95 (M+1). Etapa 3

[0714]A uma mistura de 4-(3-amino-6-isoquinolil)-2-metil-pirazol-3- carbaldeído (XLIX) (1,07 g, 4,25 mmol), piperidina (0,84 ml, 8,51 mmol) e HOAc catalítico em DCE (10 ml) foi agitado durante 30 min. Na(OAc)3BH (1,8 g, 8,51 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida com uma quantidade mínima de solução de cloreto de amônio saturado aq., e concentrada sob vácuo. O resíduo foi adsorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia (0^20% 7N de NH3-MeOH/CHCl3) para obter 6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]isoquinolin-3-amina (L) (800 mg, 2,49 mmol, 58,5% de rendimento) como um sólido branco. ESIMS encontrado para C19H23N5 m/z 322,2 (M+1). Etapa 4

[0715]A uma suspensão de 6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il] isoquinolin-3-amina (L) (0,14 g, 0,440 mmol), ácido 2-fluoropiridina-4-carboxílico (LI) (0,07 g, 0,520 mmol), DMAP (0,03 g, 0,220 mmol) e HATU (0,2 g, 0,520 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado DIPEA (0,23 ml, 1,31 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80oC durante 1,5 h. 1,2 equiv. de HATU adicional foi adicionado à mistura e agitada a 80oC durante mais 16 h. A mistura de reação foi diluída em água e o sólido resultante filtrado. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0^10% de 7 N de NH3-MeOH/CHCl3) para produzir 2-fluoro-N-[6-[1-metil-5-(1- piperidilmetil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]piridina-4-carboxamida (LII) (85,0 mg, 0,191 mmol, 43,9% de rendimento) como um sólido marrom. ESIMS encontrado para C25H25FN6O m/z 444,9 (M+H). Etapa 5

[0716]A uma solução de 2-fluoro-N-[6-[1-metil-5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]- 3-isoquinolil]piridina-4-carboxamida (LII) (80 mg, 0,180 mmol) em DMSO (1 ml) adicionou-se morfolina (0,05 ml, 0,540 mmol). A mistura foi vedada em um tubo e irradiada com MW a 120oC durante 30 min. A reação foi aquecida a 90oC durante mais 16 h e a mistura resfriada até a temperatura ambiente, derramada em água e o sólido resultante filtrado. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0^5% de MeOH/CHCl3) como o eluente, seguido de purificação por HPLC (0^65% MeCN/água). Dois produtos limpos foram separados. As frações de cada produto foram combinadas e concentradas. O resíduo de cada produto foi redissolvido a uma quantidade mínima de CHCl3/MeOH e filtrado através da resina de carbonato (carregamento: 0,23 mmol/500 mg). O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado com éter. O sólido resultante foi filtrado para produzir N-[6-[1-metil- 5-(1-piperidilmetil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]-2-morfolino-piridina-4-carboxamida (429) (23 mg, 0,045 mmol, 25,0% de rendimento) como um sólido branco; 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 a 1,44 (2 H, m), 1,45 a 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, br s), 3,53 a 3,62 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,71 a 3,77 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS encontrado para C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1) e N-[6-[1-metil- 5-(morfolinometil)pirazol-4-il]-3-isoquinolil]-2-morfolino-piridina-4-carboxamida (204) (10 mg, 0,020 mmol, 10,8% de rendimento) como um sólido branco-sujo. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (4 H, br d, J=3,84 Hz), 3,53 a 3,61 (8 H, m), 3,70 a 3,78 (6 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J=11,25 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS encontrado para C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).

Exemplo 6.

[0717]A preparação de N-(6-(5-(dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin- 3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida (428) e N-(6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il) isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamida (430) é mostrada abaixo no Esquema 19. Etapa 1

[0718]A uma solução de N-(6-bromo-3-isoquinolil)-2-(4-metilpiperazin-1-il) piridina-4-carboxamida (LIII) (328 mg, 0,770 mmol) em MeOH (4 ml) adicionou-se hexacarbonila de molibdênio (557 mg, 2,02 mmol), aduto de Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (125,7 mg, 0,150 mmol) sonicado durante um tempo e agitado a 75oC de um dia para o outro. A reação foi diluída em água, extraída em EtOAc, e purificada em uma coluna de gel de sílica (0^100% (20% de NH3 em MeOH-CHCl3/CHCl3)) para produzir 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-4-carbonil]amino]isoquinolina-6- carboxilato de metila (LIV) (232 mg,0,572 mmol, 74,4% de rendimento). ESIMS encontrado para C22H23N5O3 m/z 406,2 (M+H). Etapa 2

[0719]A uma solução de metil 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-4-carbonil] amino]isoquinolina-6-carboxilato (LIV) (232 mg, 0,570 mmol) em THF (4 ml) foi adicionado MeOH (4 ml) e LiOH (137 mg, 5,72 mmol) em água (3 ml). A reação foi agitada durante 3 hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em água. HCl aquoso foi adicionado até pH=6 e o sólido foi coletado por filtração para produzir ácido 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-4- carbonil]amino]isoquinolina-6-carboxílico (LV) (162 mg,0, 414 mmol, 72,3% de rendimento) como um sólido amarelo. ESIMS encontrado para C21H21N5O3 m/z 392,0 (M+H). Etapa 3

[0720]Uma solução de ácido 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-4- carbonil]amino] isoquinolina-6-carboxílico (LV) (45 mg, 0,110 mmol), 3-amino-1,1- dimetil-tioureia (LVI) (20,6 mg, 0,170 mmol) em POCl3 (2,25 ml, 24,14 mmol) foi aquecida a 80oC durante 60 h. A reação foi concentrada e arrefecida com gelo e o pH foi ajustado para >12 usando 1N de NaOH. O sólido foi coletado por filtração para obter N-[6-[5-(dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-3-isoquinolil]-2-(4- metilpiperazin-1-il)piridina-4-carboxamida (428) (14,6 mg, 0,031 mmol, 26,8% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (3 H, br s), 2,52 a 2,67 (4 H, m), 3,19 (6 H, s), 3,64 (4 H, br s), 7,14 a 7,21 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,24 a 8,29 (2 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H26N8OS m/z 475,2 (M+1). Etapa 4

[0721]Uma solução de ácido 3-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridina-4- carbonil]amino] isoquinolina-6-carboxílico (LV) (60 mg, 0,150 mmol), aminotioureia (LVII) (21,0 mg, 0,230 mmol) em POCl3 (3 ml, 32,19 mmol) foi aquecida a 80oC durante 60 h. A reação foi concentrada e arrefecida com gelo e o pH foi ajustado para >12 usando 1N de NaOH. O sólido foi coletado por filtração e purificado por cromatografia em coluna (0^100% (10% de NH3 MeOH em EtOAc/Hexanos)) para produzir N-[6-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-isoquinolil]-2-(4-metilpiperazin-1- il)piridina-4-carboxamida (430) (3,7 mg, 0,008 mmol, 5,4% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (3 H, br s), 3,62 (4 H, br s), 7,12 a 7,20 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).

Exemplo 7.

[0722]A preparação de 1-metil-4-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)carbamoil)piridin-2-il)piperazina 1-óxido (87) é mostrada abaixo no Esquema 20. Etapa 1

[0723]A uma suspensão de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)- 3-isoquinolil]piridina-4-carboxamida (10) (109 mg, 0,250 mmol) em DCM (5 ml) adicionou-se ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (66 mg, 0,380 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em gel de sílica (0^10% de 7 N de NH3-MeOH/CHCl3). As frações contendo o produto foram concentradas e o resíduo triturado em éter. O sólido resultante foi filtrado e seco para produzir 2-(4-metil-4-óxido-piperazín-4-io-1- il)-N-[6-(1-metilpirazol-4-il)-3-isoquinolil]piridina-4-carboxamida (87) (65 mg, 0,147 mmol, 57,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (2 H, br d, J=10,70 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,41 (2 H, td, J=11,53, 3,29 Hz), 3,61 a 3,72 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,25 (2 H, br d, J=13,17 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7O2 m/z 444,2 (M+1).

[0724]Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito nos Exemplos acima 1 a 7.

[0725]N-(6-(1H-Pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 1.

[0726]Sólido branco-sujo (38,0 mg, 0,091 mmol, 39,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,43 (br t, J=4,80 Hz, 4 H), 3,57 - 3,65 (m, 4 H), 7,16 (dd, J=5,21, 0,82 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,88 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,14 - 8,31 (m, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,26 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 - 8,51 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H), 13,12 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).

[0727]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piperazin-1-il) benzamida 2.

[0728]Sólido branco-sujo (58,3 mg, 0,141 mmol, 49,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,94 (br d, J=3,29 Hz, 4 H), 3,22 (br d, J=3,84 Hz, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (dd, J=8,23, 1,92 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,96 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,41 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).

[0729]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1- il)benzamida 3.

[0730]Sólido branco (860 mg, 1,92 mmol, 69,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,48 (br d, J=4,94 Hz, 4 H), 3,22 - 3,28 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (dd, J=8,23, 2,20 Hz, 1 H), 7,35 (t, J=7,82 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,79 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H26N6O m/z 427, (M+1). 4

[0731]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(pirrolidin-1-ilmetil) benzamida 4.

[0732]Sólido amarelo-claro (75,5 mg, 0,183 mmol, 41,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 a 1,76 (m, 4 H), 2,49 (br s, 4 H), 3,68 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 7,43 - 7,50 (m, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,80 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H25N5O m/z 412,2 (M+1).

[0733]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piperidin-4-ilóxi) benzamida 5.

[0734]Sólido branco-sujo (540,6 mg, 1,20 mmol, 81,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 a 1,54 (m, 2 H), 1,92 a 1,99 (m, 2 H), 2,56 a 2,64 (m, 2 H), 2,97 (dt, J=12,62, 4,25 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,49 a 4,61 (m, 1 H), 7,16 (dd, J=8,10, 1,51 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=8,23 Hz, 1 H), 7,59 a 7,68 (m, 2 H), 7,80 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,10 a 8,16 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).

[0735]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)benzamida 6.

[0736]Sólido branco-sujo (115,9 mg, 0,249 mmol, 71,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 a 1,74 (m, 2 H), 1,92 a 2,02 (m, 2 H), 2,15 a 2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,58 a 2,68 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,48 a 4,58 (m, 1 H), 7,16 (dd, J=7,96, 1,65 Hz, 1 H), 7,42 (t, J=8,23 Hz, 1 H), 7,60 a 7,68 (m, 2 H), 7,80 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,08 a 8,16 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).

[0737]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4-ilóxi) benzamida 7.

[0738]Sólido branco (554 mg, 1,23 mmol, 91,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 a 1,51 (m, 2 H), 1,90 a 1,98 (m, 2 H), 2,55 a 2,63 (m, 2 H), 2,95 (dt, J=12,69, 3,95 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,51 a 4,58 (m, 1 H), 7,05 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,02 a 8,08 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,11 (br s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).

[0739]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-4-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)benzamida 8.

[0740]Sólido branco (82,0 mg, 0.186 mmol, 89,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 a 1,72 (m, 2 H), 1,91 a 2,02 (m, 2 H), 2,14 a 2,26 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,58 a 2,68 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,51 (tt, J=8,16, 3,91 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 3 H), 8,09 - 8,13 (m, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 10,64 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).

[0741]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperazin-1-il) isonicotinamida 9.

[0742]Sólido branco-sujo (57,3 mg, 0,139 mmol, 91,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 a 2,85 (m, 4 H), 3,50 a 3,56 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,14 (dd, J=5,08, 1,24 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).

[0743]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 10.

[0744]Sólido castanho-amarelado (71,6 mg, 0,168 mmol, 66,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (s, 3 H), 2,43 (br t, J=4,80 Hz, 4 H), 3,56 a 3,65 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,16 (dd, J=5,08, 0,96 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,37, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,10 a 8,16 (m, 2 H), 8,26 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0745]2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida 11.

[0746]Sólido branco (58,7 mg, 0.129 mmol, 88,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 2,53 a 2,59 (m, 4 H), 2,65 a 2,76 (m, 1 H), 3,56 a 3,62 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

[0747]2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin- 3-il)isonicotinamida 12.

[0748]Sólido branco-sujo (124,0 mg, 0,273 mmol, 68,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,38 (br d, J=2,74 Hz, 2 H), 0,46 (br d, J=4,67 Hz, 2 H), 1,66 (dt, J=6,24, 3,05 Hz, 1 H), 2,61 a 2,67 (m, 4 H), 3,57 (br s, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,15 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,23 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).

[0749]2-(4-(2-Fluoroetil)piperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 13.

[0750]Sólido branco (13,2 mg, 0.029 mmol, 17,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,55 a 2,61 (m, 4 H), 2,69 (dt, J=28,85, 4,95 Hz, 2 H), 3,59 a 3,64 (m, 4 H), 4,59 (dt, J=47,85, 4,95 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J=5,08, 0,96 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,26 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).

[0751]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida 14.

[0752]Sólido bege (28,0 mg, 0,062 mmol, 66,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H), 2,40 (t, J=5,08 Hz, 4 H), 3,60 - 3,67 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 6,90 (d, J=9,06 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,08 - 8,12 (m, 2 H), 8,19 (dd, J=9,06, 2,47 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,84 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0753]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-5-(piperidin-4-ilóxi) nicotinamida 15.

[0754]Sólido branco (29,0 mg, 0.064 mmol, 75,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 a 1,55 (m, 2 H), 1,95 a 2,01 (m, 2 H), 2,57 a 2,65 (m, 2 H), 2,98 (dt, J=12,83, 4,15 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,60 a 4,69 (m, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 7,98 - 8,02 (m, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,45 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,75 (d, J=1,65 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,11 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

[0755]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4-ilóxi) isonicotinamida 16.

[0756]Sólido branco-sujo (113,3 mg, 0,264 mmol, 58,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 a 1,61 (2 H, m), 1,92 a 2,01 (2 H, m), 2,57 a 2,67 (2 H, m), 2,98 (2 H, dt, J=12,49, 3,91 Hz), 3,91 (3 H, s), 5,06 a 5,15 (1 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,06 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

[0757]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)isonicotinamida 17.

[0758]Sólido branco-sujo (1,02 g, 2,20 mmol, 85,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 a 1,77 (2 H, m), 1,99 (2 H, br dd, J=8,92, 3,98 Hz), 2,17 (2 H, br s), 2,19 (3 H, s), 2,60 a 2,70 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,04 (1 H, tt, J=8,40, 3,95 Hz), 7,35 (1 H, s), 7,51 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,2 (M+1).

[0759]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-5-(piperidin-4-ilamino) nicotinamida 18.

[0760]Sólido branco-sujo (274,3 mg, 0,610 mmol, 65,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,22 a 1,36 (m, 3 H), 1,86 (br d, J=9,88 Hz, 2 H), 2,52 a 2,60 (m, 2 H), 2,92 a 3,01 (m, 2 H), 3,73 - 3,84 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,70 (d, J=7,68 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,99 a 7,04 (m, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,78 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0761]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-5-((1-metilpiperidin-4- il)amino)nicotinamida 19.

[0762]Sólido branco-sujo (42,3 mg, 0,091 mmol, 51,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 a 1,53 (m, 2 H), 1,84 a 1,93 (m, 2 H), 2,00 (br t, J=10,84 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,73 (br d, J=11,80 Hz, 2 H), 3,65 a 3,76 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 6,69 (d, J=7,41 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,01 (dd, J=5,35, 1,51 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0763]N-(6-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piperidin-4-ilóxi) benzamida 20.

[0764]Sólido branco (77,3 mg, 0.170 mmol, 77,3% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 a 1,54 (m, 2 H), 1,49 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,92 a 2,01 (m, 2 H), 2,61 (ddd, J=12,49, 10,02, 2,74 Hz, 2 H), 2,98 (dt, J=12,69, 4,22 Hz, 2 H), 4,50 a 4,60 (m, 2 H), 7,13 - 7,19 (m, 1 H), 7,41 (t, J=8,10 Hz, 1 H), 7,61 a 7,65 (m, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).

[0765]N-(6-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)benzamida 21.

[0766]Sólido branco-sujo (54,6 mg, 0,116 mmol, 92,8% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,63 a 1,74 (m, 2 H), 1,93 a 2,02 (m, 2 H), 2,16 a 2,26 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,58 a 2,68 (m, 2 H), 4,50 a 4,59 (m, 2 H), 7,13 a 7,21 (m, 1 H), 7,42 (t, J=8,23 Hz, 1 H), 7,61 a 7,67 (m, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C28H31N5O2 m/z 470,3 (M+1).

[0767]N-(6-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4-ilóxi) benzamida 22.

[0768]Sólido branco (52,0 mg, 0.108 mmol, 75,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 a 1,54 (m, 2 H), 1,48 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,91 a 1,99 (m, 2 H), 2,55 a 2,64 (m, 2 H), 2,95 (dt, J=12,83, 4,15 Hz, 2 H), 4,50 a 4,59 (m, 2 H), 7,05 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,02 a 8,08 (m, 3 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).

[0769]N-(6-(1-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin- 1-il)isonicotinamida 23.

[0770]Sólido branco-sujo (83,0 mg, 0,183 mmol, 78,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 a 1,04 (m, 2 H), 1,09 a 1,14 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,43 (br t, J=4,94 Hz, 4 H), 3,58 - 3,65 (m, 4 H), 3,79 (tt, J=7,38, 3,88 Hz, 1 H), 7,12 a 7,19 (m, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,84 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,26 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).

[0771]4-Fluoro-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) benzamida 24.

[0772]Sólido bege (49,0 mg, 0,108 mmol, 53,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 a 2,13 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (br d, J=11,25 Hz, 2 H), 4,11 a 4,21 (m, 1 H), 7,36 (t, J=8,92 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,12 - 8,20 (m, 4 H), 8,51 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H24FN5O m/z 430,2 (M+1).

[0773]4-(Difluorometóxi)-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)benzamida 25.

[0774]Sólido bege (67,0 mg, 0,133 mmol, 52,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 a 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (br d, J=10,98 Hz, 2 H), 4,11 a 4,20 (m, 1 H), 7,40 (t, J=73,95 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,83 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,15 - 8,18 (m, 3 H), 8,51 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H25F2N5O2 m/z 478,2 (M+1).

[0775]5-Fluoro-N-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) nicotinamida 26.

[0776]Sólido branco (38,0 mg, 0.088 mmol, 75,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 a 2,11 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,88 (br d, J=11,25 Hz, 2 H), 4,11 a 4,20 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=8,78, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,33 (dt, J=9,47, 2,26 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,80 (d, J=2,74 Hz, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,24 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H23FN6O m/z 431,2 (M+1).

[0777]N2-Metil-N5-(6-(1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)piridina-2,5-dicarboxamida 27.

[0778]Sólido bege (23,0 mg, 0,049 mmol, 31,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,96 a 2,12 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,89 (br s, 2 H), 2,85 (d, J=4,67 Hz, 3 H), 4,12 a 4,20 (m, 1 H), 7,86 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,13 a 8,17 (m, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,55 (dd, J=7,96, 2,20 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,94 (q, J=4,85 Hz, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 9,21 (d, J=1,92 Hz, 1 H), 11,30 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H27N7O2 m/z 470,2 (M+1).

[0779]4-Fluoro-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 28.

[0780]Sólido bege (43,0 mg, 0,122 mmol, 46,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, METANOL-d4) δ ppm 3,86 (s, 3 H), 7,28 (t, J=8,78 Hz, 2 H), 7,45 (br s, 1 H), 7,68 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,94 (br s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,06 a 8,15 (m, 3 H), 8,66 (s, 1 H), 9,13 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C20H15FN4O m/z 347,1 (M+1).

[0781]4-(Difluorometóxi)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il) benzamida 29.

[0782]Sólido branco (16,0 mg, 0.040 mmol, 15,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (3 H, s), 7,41 (1 H, t, J=73,70 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,32 (1 H, s), 7,33 (1 H, br s), 7,73 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,16 - 8,17 (1 H, m), 8,17 - 8,21 (1 H, m), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).

[0783]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 37.

[0784]Sólido branco (102,0 mg, 0.239 mmol, 82,9% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 a 2,46 (4 H, m), 3,55 a 3,64 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,24 - 8,28 (1 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0785]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-4- isopropóxibenzamida 40.

[0786]Sólido verde-claro (33,0 mg, 0,082 mmol, 31,7% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=6,04 Hz, 6 H), 2,47 (br s, 3 H), 3,71 (br s, 3 H), 4,75 (dquin, J=12,06, 5,97, 5,97, 5,97, 5,97 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=9,06 Hz, 2 H), 7,32 (br s, 1 H), 7,65 (br d, J=8,23 Hz, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 8,05 - 8,09 (m, 2 H), 8,15 (br d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,68 (br s, 1 H), 9,22 (br s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C24H24N4O2 m/z 401,2 (M+1).

[0787]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4- ilóxi)benzamida 45.

[0788]Sólido branco (30,0 mg, 0.065 mmol, 41,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,42 a 1,53 (m, 2 H), 1,91 a 1,98 (m, 2 H), 2,40 (s, 3 H), 2,55 a 2,63 (m, 2 H), 2,95 (dt, J=12,62, 4,12 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,49 a 4,58 (m, 1 H), 7,06 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,64 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,12 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 10,69 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C26H27N5O2 m/z 442,1 (M+1).

[0789]4-(Benzilóx)-N-(6-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il) benzamida 47.

[0790]Sólido bege (114,0 mg, 0,254 mmol, 64,8% de rendimento). 11H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,41 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 5,22 (s, 2 H), 7,12 a 7,19 (m, 3 H), 7,31 a 7,38 (m, 1 H), 7,42 (t, J=7,41 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=7,14 Hz, 2 H), 7,64 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,10 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,13 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C28H24N4O2 m/z 449,2 (M+1).

[0791]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin- 1-il)isonicotinamida 49.

[0792]Sólido bege (12,0 mg, 0,027 mmol, 11,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 (3 H, s), 2,41 a 2,44 (4 H, m), 3,53 a 3,64 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,0 (M+1).

[0793]4-Isopropóxi-N-(6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il) isoquinolin-3-il) benzamida 52.

[0794]Sólido bege (20,0 mg, 0,044 mmol, 27,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 (d, J=6,04 Hz, 6 H), 2,79 (br s, 1 H), 3,08 (br t, J=5,21 Hz, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4,13 (t, J=5,21 Hz, 2 H), 4,75 (spt, J=6,04 Hz, 1 H), 7,03 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 7,31 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 2 H), 8,10 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,67 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).

[0795]2-(4-Aminopiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida 53.

[0796]Sólido branco-sujo (195,0 mg, 0,456 mmol, 81,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 a 1,29 (2 H, m), 1,76 a 1,85 (2 H, m), 2,80 a 2,90 (1 H, m), 2,93 a 3,04 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,32 (2 H, br d, J=13,17 Hz), 7,10 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,03 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0797]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metilamino) piperidin-1-il)isonicotinamida 54.

[0798]Sólido branco (69,0 mg, 0.156 mmol, 41,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 a 1,31 (m, 2 H), 1,88 (br d, J=10,43 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,52 a 2,60 (m, 1 H), 3,01 (br t, J=11,11 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,29 (br d, J=13,17 Hz, 2 H), 7,10 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, J=4,94 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,03 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1). 2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) il)isonicotinamida 55.

[0799]Sólido branco-sujo (30,0 mg, 0,066 mmol, 31,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,37 (2 H, qd, J=11,94, 3,70 Hz), 1,83 (2 H, br d, J=11,25 Hz), 2,19 (6 H, s), 2,30 a 2,40 (1 H, m), 2,83 a 2,94 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,44 (2 H, br d, J=13,17 Hz), 7,11 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,24 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

[0800]2-((1-Isopropilpiperidin-4-il)óxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 56.

[0801]Sólido branco (20,0 mg, 0.043 mmol, 12,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (d, J=6,31 Hz, 6 H), 1,61 a 1,71 (m, 2 H), 1,96 a 2,05 (m, 2 H), 2,28 a 2,39 (m, 2 H), 2,68 a 2,79 (m, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 4,98 a 5,07 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=5,35, 1,51 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=0,82 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,31 (d, J=5,76 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,06 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C27H30N6O2 m/z 471,2 (M+1).

[0802]2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 57.

[0803]Sólido branco-sujo (200,4 mg, 0,502 mmol, 65,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (br s, 2 H), 3,62 (dd, J=8,10, 5,90 Hz, 2 H), 3,80 a 3,89 (m, 1 H), 4,19 (t, J=7,68 Hz, 2 H), 7,01 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,64, 1,51 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,19 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 10,97 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).

[0804]2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 59.

[0805]Sólido branco-sujo (286,7 mg, 0,671 mmol, 77,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,19 a 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,51, 5,21 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,04 a 4,12 (2 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,0 (M+1).

[0806]2-Fluoro-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzamida 60.

[0807]Sólido branco-sujo (18,0 mg, 0,052 mmol, 13,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,15 (s, 3 H), 7,32 a 7,39 (m, 2 H), 7,55 a 7,65 (m, 1 H), 7,76 (td, J=7,55, 1,65 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C19H14FN5O m/z 348,2 (M+1).

[0808]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 61.

[0809]Sólido castanho-amarelado (72,9 mg, 0,176 mmol, 60,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 a 3,61 (m, 4 H), 3,71 a 3,77 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,21 (dd, J=5,08, 1,23 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,29 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).

[0810]2-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 62.

[0811]Sólido castanho-amarelado (79,2 mg, 0,191 mmol, 66,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (s, 6 H), 2,43 (t, J=6,72 Hz, 2 H), 3,35 a 3,43 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 6,61 (t, J=5,49 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 8,08 - 8,12 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C23H25N7O m/z 416,2 (M+1). 63

[0812]2-(2-(Dimetilamino)etóxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida 63.

[0813]Sólido castanho-amarelado (84,1 mg, 0,202 mmol, 70,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 6 H), 2,65 (t, J=5,76 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 4,41 (t, J=5,90 Hz, 2 H), 7,39 (d, J=0,82 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,65 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,33 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,08 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C23H24N6O2 m/z 417,2 (M+1).

[0814]2-(4-Isobutilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida 64.

[0815]Sólido branco-sujo (61,3 mg, 0,131 mmol, 45,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,59 Hz, 6 H), 1,83 (dquin, J=13,48, 6,85, 6,85, 6,85, 6,85 Hz, 1 H), 2,09 (d, J=7,41 Hz, 2 H), 2,45 (br t, J=4,94 Hz, 4 H), 3,57 - 3,64 (m, 4 H), 3,91 (s, 3 H), 7,12 - 7,18 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,81 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,25 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,04 (s, 1 H); ESIMS encontrado para C27H31N7O m/z 470,2 (M+1).

[0816]2-(Azetidin-3-ilóxi)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 65.

[0817]Sólido branco-sujo (64,9 mg, 0,162 mmol, 23,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,51 -a3,58 (m, 2 H), 3,77 (br t, J=7,68 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 5,39 (quin, J=6,24 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,54 (dd, J=5,21, 1,37 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,51, 1,37 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,30 (d, J=5,21 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,13 (s, 1 H), 11,09 (br s, 1 H); ESIMS encontrado para C22H20N6O2 m/z 401,2 (M+1).

[0818]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilazetidin-3- il)óxi)isonicotinamida 66.

[0819]Sólido branco-sujo (144,0 mg, 0,347 mmol, 48,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,30 (3 H, s), 2,99 a 3,05 (2 H, m), 3,69 a 3,77 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 5,16 (1 H, quin, J=5,76 Hz), 7,40 (1 H, d, J=1,37 Hz), 7,55 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,0 (M+1).

[0820]2-(4-Etilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 67.

[0821]Sólido castanho-amarelado (98,3 mg, 0,223 mmol, 77,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (3 H, t, J=7,27 Hz), 2,38 (2 H, q, J=7,14 Hz), 2,46 a 2,49 (4 H, m), 3,57 - 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=4,94, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s) ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0822]4-((Dimetilamino)metil)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3- il)benzamida 71.

[0823]Sólido branco-sujo (15,2 mg, 0,039 mmol, 14,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,19 (6 H, s), 3,49 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,44 (2 H, d, J=8,23 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,05 (3 H, d, J=8,23 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23N5O m/z 386,0 (M+1).

[0824]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(1-metilpiperidin-4- il)benzamida 72.

[0825]Sólido branco-sujo (78,0 mg, 0,174 mmol, 75,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 a 1,84 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=10,91, 3,16 Hz), 2,22 (3 H, s), 2,52 a 2,60 (1 H, m), 2,90 (2 H, br d, J=11,25 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,40 a 7,51 (2 H, m), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,89 (1 H, br d, J=7,41 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H27N5O m/z 426,05 (M+1).

[0826]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)benzamida 74.

[0827]Sólido branco-sujo (65,0 mg, 0,196 mmol, 33,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (3 H, s), 2,27 a 2,38 (4 H, m), 2,38 a 2,45 (4 H, m), 3,54 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,44 a 7,50 (1 H, m), 7,50 a 7,55 (1 H, m), 7,79 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,96 (1 H, br d, J=7,68 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,74 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H28N6O m/z 441,0 (M+1).

[0828]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 76.

[0829]Sólido marrom (80 mg, 0,243 mmol, 41,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 7,84 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,16 a 8,21 (3 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,92 (2 H, d, J=6,31 Hz), 9,16 (1 H, s), 11,38 (1 H, s); ESIMS encontrado para C19H15N5O m/z 330,1 (M+1).

[0830]2-Hidróxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 78.

[0831]Sólido branco-sujo (89,0 mg, 0,258 mmol, 21,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 6,62 (1 H, dd, J=6,72, 1,51 Hz), 6,92 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,50 (1 H, d, J=6,59 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,97 (1 H, s), 11,81 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C19H15N5O2 m/z 345,9 (M+1).

[0832]2-Isopropóxi-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 80.

[0833]Sólido branco-sujo (49,2 mg, 0,127 mmol, 38,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (6 H, d, J=6,31 Hz), 3,91 (3 H, s), 5,30 (1 H, spt, J=6,17 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J=5,35, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).

[0834]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4- il)isonicotinamida 84.

[0835]Sólido branco-sujo (100,0 mg, 0,235 mmol, 49,8% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 a 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,60, 2,61 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,72 (1 H, tt, J=11,49, 4,15 Hz), 2,85 a 2,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,66 a 8,71 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).

[0836]1'-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetraidro- [2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 85.

[0837]Sólido branco-sujo (89,0 mg, 0,210 mmol, 17,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,57 a 2,63 (2 H, m), 2,63 a 2,70 (2 H, m), 3,11 (2 H, br d, J=3,02 Hz), 3,91 (3 H, s), 6,89 (1 H, t, J=3,43 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (2 H, d, J=6,04 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,14 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).

[0838]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(6-(4-metilpiperazin- 1-il)nicotinoil)piperazin-1-il)isonicotinamida 86.

[0839]Sólido branco-sujo (30,0 mg, 0,049 mmol, 89,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, Solvente) δ ppm 2,21 (3 H, s), 2,36 a 2,41 (4 H, m), 3,42 (2 H, br s), 3,49 a 3,56 (4 H, m), 3,64 (2 H, br s), 3,75 (4 H, br s), 3,91 (3 H, s), 6,64 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 6,82 (1 H, s), 7,20 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS encontrado para C34H36N10O2 m/z 617,3 (M+1).

[0840]1-Metil-4-(4-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)carbamoil) piridin-2-il)piperazina 1-óxido 87.

[0841]Sólido branco (65,0 mg, 0.147 mmol, 57,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (2 H, br d, J=10,70 Hz), 3,11 (3 H, s), 3,41 (2 H, td, J=11,53, 3,29 Hz), 3,61 a 3,72 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,25 (2 H, br d, J=13,17 Hz), 7,20 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,55 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7O2 m/z 444,2 (M+1).

[0842]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 88.

[0843]Sólido marrom (33,2 mg, 0,075 mmol, 26,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,39 (3 H, s), 2,40 a 2,44 (4 H, m), 3,54 a 3,62 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,26 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,94 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0844]3-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 89.

[0845]Sólido marrom (18,8 mg, 0,043 mmol, 11,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,29 (3 H, s), 2,45 a 2,54 (4 H, m), 3,09 (4 H, br s), 3,91 (3 H, s), 7,08 (1 H, d, J=4,94 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,04 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0846]2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3- il)isonicotinamida 90.

[0847]Sólido branco-sujo (82,0 mg, 0,186 mmol, 32,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (2 H, quin, J=5,76 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,48 (2 H, br s), 2,59 a 2,67 (2 H, m), 3,69 (2 H, t, J=6,17 Hz), 3,78 a 3,85 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,05 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,21 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0848]2-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 91.

[0849]Sólido castanho-amarelado (32,0 mg, 0,072 mmol, 31,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 (6 H, d, J=6,04 Hz), 2,44 a 2,49 (2 H, m), 3,60 a 3,70 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,28 (2 H, br dd, J=12,76, 1,51 Hz), 7,18 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,94 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,0 (M+1).

[0850]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-il)isonicotinamida 92.

[0851]Sólido branco-sujo (120,0 mg, 0,265 mmol, 47,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 2,66 (4 H, br s), 3,73 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,02 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,96 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).

[0852]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7- diazaspiro[3,5]nonan-2-il)isonicotinamida 93.

[0853]Sólido branco (63,9 mg, 0.137 mmol, 77,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, br t, J=5,21 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,27 (4 H, br s), 3,74 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); ESIMS encontrado para C27H29N7O m/z 468,1 (M+1).

[0854]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3,5] nonan-7-il)isonicotinamida 94.

[0855]Sólido branco-sujo (190,0 mg, 0,419 mmol, 76,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 a 1,79 (4 H, m), 3,32 a 3,43 (4 H, m), 3,54 a 3,60 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,11 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C26H27N7O m/z 454,1 (M+1).

[0856]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2-metil-2,7- diazaspiro[3,5]nonan-7-il)isonicotinamida 95.

[0857]Sólido branco (136,0 mg, 0.291 mmol, 79,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 a 1,76 (4 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,97 (4 H, s), 3,53 a 3,62 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,10 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,45 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS encontrado para C27H29N7O m/z 468,0 (M+1).

[0858]2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 97.

[0859]Sólido castanho-amarelado (72,9 mg, 0,160 mmol, 55,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 a 1,62 (2 H, m), 1,80 (2 H, qd, J=12,08, 3,84 Hz), 1,97 a 2,08 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,86 (2 H, br d, J=11,25 Hz), 2,93 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,49 (1 H, ddt, J=11,63, 7,79, 4,01, 4,01 Hz), 7,07 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,18 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,22 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

[0860]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4- il)tio)isonicotinamida 99.

[0861]Sólido branco-sujo (50,0 mg, 0,109 mmol, 15,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 a 1,72 (2 H, m), 1,99 a 2,08 (2 H, m), 2,12 (2 H, br t, J=10,84 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,65 a 2,73 (2 H, m), 3,78 a 3,88 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,64 (1 H, dd, J=5,08, 1,51 Hz), 7,79 a 7,85 (2 H, m), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,59 a 8,64 (1 H, m), 9,12 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6OS m/z 458,9 (M+1).

[0862]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidina-4-carboxamida 100.

[0863]Sólido castanho-amarelado (78,0 mg, 0,182 mmol, 63,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (3 H, s), 2,44 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 3,82 a 3,89 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,30 (1 H, d, J=4,67 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=4,67 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,36 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,2 (M+1).

[0864]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)piridazina-4-carboxamida 101.

[0865]Sólido branco-sujo (6,2 mg, 0,015 mmol, 3,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (3 H, br s), 2,40 (4 H, br s), 3,43 (4 H, br d, J=3,57 Hz), 3,91 (3 H, s), 7,72 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,04 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,54 (1 H, br s), 9,08 (1 H, s), 11,04 (1 H, s), 12,68 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).

[0866]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)pirimidina-4-carboxamida 102.

[0867]Sólido branco (72,1 mg, 0.168 mmol, 39,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (3 H, s), 2,44 (3 H, br s), 3,76 (4 H, br s), 3,91 (3 H, s), 7,48 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=1,10 Hz), 9,11 (1 H, s), 10,41 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).

[0868]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-fenilacetamida 103.

[0869]Sólido bege (57,0 mg, 0,167 mmol, 37,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,77 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,20 a 7,27 (1 H, m), 7,33 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,37 a 7,44 (2 H, m), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,75 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H18N4O m/z 343,1 (M+1).

[0870]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-fenilpropanamida 104.

[0871]Sólido bege (67,0 mg, 0,188 mmol, 42,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,72 a 2,80 (2 H, m), 2,92 a 2,96 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,15 a 7,22 (1 H, m), 7,26 a 7,32 (4 H, m), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,99 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,36 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 10,54 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H20N4O m/z 357,2 (M+1).

[0872]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piridin-3-il)acetamida 105.

[0873]Sólido laranja-acastanhado (21,0 mg, 0,061 mmol, 13,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,83 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,37 (1 H, dd, J=7,82, 4,80 Hz), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,79 (1 H, dt, J=7,82, 1,85 Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,47 (1 H, dd, J=4,67, 1,65 Hz), 8,57 (1 H, d, J=1,65 Hz), 9,05 (1 H, s), 10,86 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).

[0874]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piridin-3-il) propanamida 106.

[0875]Sólido marrom (65,0 mg, 0,182 mmol, 40,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,76 a 2,83 (2 H, m), 2,93 a 3,00 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,31 (1 H, dd, J=7,82, 4,80 Hz), 7,69 (1 H, dt, J=7,82, 1,85 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,99 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,36 (1 H, s), 8,40 (1 H, dd, J=4,80, 1,51 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,51 (1 H, d, J=1,92 Hz), 9,01 (1 H, s), 10,56 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H19N5O m/z 358,1 (M+1).

[0876]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piridin-4-il)acetamida 107.

[0877]Sólido bege (30,0 mg, 0,087 mmol, 19,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,84 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 7,39 (2 H, d, J=6,04 Hz), 7,76 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,04 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,49 a 8,55 (2 H, m), 9,05 (1 H, s), 10,88 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).

[0878]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-(piridin-4-il) propanamida 108.

[0879]Sólido bege (45,0 mg, 0,126 mmol, 28,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 a 2,85 (2 H, m), 2,92 a 3,00 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 7,27 a 7,33 (2 H, m), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,00 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,06 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,44 a 8,50 (2 H, m), 9,02 (1 H, s), 10,58 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H19N5O m/z 358,2 (M+1).

[0880]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isoindolina-5-carboxamida 109.

[0881]Sólido branco-sujo (120,0 mg, 0,325 mmol, 33,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 4,14 (4 H, s), 7,39 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, dd, J=7,96, 1,37 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H19N5O m/z 369,95 (M+1).

[0882]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isoindolina-5- carboxamida 110.

[0883]Sólido branco-sujo. 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (3 H, s), 3,88 (4 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,37 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,90 a 7,97 (2 H, m), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,70 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21N5O m/z 383,95 (M+1).

[0884]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxamida 111.

[0885]Sólido branco-sujo (120,0 mg, 0,313 mmol, 32,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 a 2,78 (2 H, m), 2,97 (2 H, t, J=5,90 Hz), 3,90 a 3,93 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,20 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,75 a 7,85 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,63 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21N5O m/z 384,0 (M+1).

[0886]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-7-carboxamida 112.

[0887]Sólido branco-sujo (115,9 mg, 0,277 mmol, 93,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,63 (2 H, br t, J=5,90 Hz), 2,89 (2 H, br t, J=5,76 Hz), 3,52 a 3,59 (2 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,25 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,76 a 7,89 (3 H, m), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,65 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N5O m/z 398,0 (M+1).

[0888]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-6-carboxamida 113.

[0889]Sólido branco-sujo (115,9 mg, 0,277 mmol, 65,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (3 H, s), 2,64 (2 H, t, J=5,90 Hz), 2,91 (2 H, br t, J=5,63 Hz), 3,55 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,81 (2 H, ddd, J=17,36, 8,30, 1,51 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,66 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N5O m/z 398,0 (M+1).

[0890]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-6-carboxamida 114.

[0891]Sólido branco-sujo (170,0 mg, 0,443 mmol, 31,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (2 H, br t, J=5,76 Hz), 2,98 (2 H, t, J=5,90 Hz), 3,86 a 3,97 (5 H, m), 7,15 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,76 a 7,82 (2 H, m), 7,83 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,64 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21N5O m/z 384,0 (M+1).

[0892]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1H-indol-5-carboxamida 116.

[0893]Sólido branco (18,0 mg, 0,049 mmol, 10,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 6,59 (1 H, ddd, J=2,95, 1,99, 0,82 Hz), 7,44 a 7,48 (1 H, m), 7,49 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,78 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,86 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,11 (1 H, s), 10,53 (1 H, s), 11,39 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C22H17N5O m/z 368,1 (M+1).

[0894]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzofuran-5-carboxamida 117.

[0895]Sólido amarelo-claro (8,7 mg, 0,024 mmol, 7,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 7,11 (1 H, d, J=1,37 Hz), 7,73 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (2 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,45 (1 H, d, J=1,92 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H16N4O2 m/z 369,1 (M+1).

[0896]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)furo[2,3-c]piridina-5- carboxamida 118.

[0897]Sólido amarelo-claro (10,8 mg, 0,029 mmol, 9,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,30 (1 H, d, J=1,92 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,43 (1 H, d, J=1,92 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 10,59 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).

[0898]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[b]tiofeno-5- carboxamida 119.

[0899]Sólido amarelo (20,0 mg, 0,052 mmol, 14,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,61 (1 H, d, J=5,49 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,90 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,02 - 8,09 (2 H, m), 8,12 (1 H, s), 8,13 - 8,19 (2 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, J=1,10 Hz), 9,13 (1 H, s), 10,89 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H16N4OS m/z 385,1 (M+1).

[0900]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzofuran-6-carboxamida 120.

[0901]Sólido amarelo-claro (6,9 mg, 0,019 mmol, 6,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,08 (1 H, dd, J=2,20, 0,82 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,23 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,01 (1 H, dd, J=8,10, 1,51 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,88 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H16N4O2 m/z 369,1 (M+1).

[0902]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]oxazol-6- carboxamida 122.

[0903]Sólido amarelo (33,4 mg, 0,090 mmol, 20,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,94 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,13 - 8,17 (2 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,54 (1 H, d, J=1,10 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).

[0904]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]tiazol-6- carboxamida 123.

[0905]Sólido amarelo (35,0 mg, 0,091 mmol, 20,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,18 - 8,25 (2 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,91 - 8,96 (1 H, m), 9,13 (1 H, s), 9,58 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H15N5OS m/z 386,1 (M+1).

[0906]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]oxazol-5- carboxamida 126.

[0907]Sólido amarelo (52,7 mg, 0,143 mmol, 32,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,92 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,18 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,57 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H15N5O2 m/z 370,1 (M+1).

[0908]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)benzo[d]tiazol-5- carboxamida 127.

[0909]Sólido amarelo (41,7 mg, 0,108 mmol, 24,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,14 - 8,16 (1 H, m), 8,18 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,33 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, J=1,37 Hz), 9,14 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H15N5OS m/z 386,1 (M+1).

[0910]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)quinolina-3-carboxamida 130.

[0911]Sólido bege (55,0 mg, 0,145 mmol, 32,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,70 a 7,78 (1 H, m), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,91 (1 H, ddd, J=8,30, 6,93, 1,23 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 - 8,14 (2 H, m), 8,15 (1 H, d, J=7,96 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 9,11 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,15 (1 H, s), 9,43 (1 H, d, J=2,20 Hz), 11,26 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H17N5O m/z 380,2 (M+1).

[0912]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)quinolina-6-carboxamida 131.

[0913]Sólido bege (57,0 mg, 0,150 mmol, 33,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,65 (1 H, dd, J=8,23, 4,12 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 - 8,16 (2 H, m), 8,17 (1 H, s), 8,35 (1 H, dd, J=8,78, 2,20 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,52 - 8,57 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,81 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,03 (1 H, dd, J=4,25, 1,78 Hz), 9,15 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H17N5O m/z 380,1 (M+1).

[0914]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)isoquinolina-6-carboxamida 132.

[0915]Sólido bege (10,0 mg, 0,026 mmol, 5,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,99 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,21 - 8,30 (2 H, m), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,15 (1 H, s), 9,44 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H17N5O m/z 380,1 (M+1).

[0916]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)quinoxalina-6-carboxamida 133.

[0917]Sólido bege (29,0 mg, 0,076 mmol, 17,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,23 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,44 (1 H, dd, J=8,78, 1,92 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J=1,92 Hz), 9,06 (1 H, d, J=1,65 Hz), 9,08 (1 H, d, J=1,65 Hz), 9,15 (1 H, s), 11,31 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H16N6O m/z 381,1 (M+1).

[0918]N-(7-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 134.

[0919]Sólido branco-sujo (36,0 mg, 0,081 mmol, 26,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,55 a 3,65 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,97 (1 H, d, J=11,80 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,33 (1 H, d, J=2,74 Hz), 8,37 (1 H, d, J=7,41 Hz), 8,65 (1 H, s), 9,14 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).

[0920]N-(8-Fluoro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 135.

[0921]Sólido branco-sujo (65,0 mg, 0,146 mmol, 64,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, br t, J=4,80 Hz), 3,56 a 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,09 a 7,20 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,66 (1 H, d, J=12,08 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,42 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).

[0922]N-(5-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 136.

[0923]Sólido branco (20,0 mg, 0.043 mmol, 41,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (3 H, s), 2,47 (4 H, br s), 3,62 (4 H, br s), 3,96 (3 H, s), 7,19 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,49 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,08 a 8,12 (2 H, m), 8,27 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,48 (1 H, s), 9,05 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,24 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).

[0924]N-(7-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 137.

[0925]Sólido branco (18,0 mg, 0,039 mmol, 37,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (3 H, s), 2,47 (4 H, br s), 3,61 (4 H, br s), 3,94 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,34 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).

[0926]N-(1-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 138.

[0927]Sólido castanho-amarelado (4,8 mg, 0,011 mmol, 7,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,39 a 2,46 (4 H, m), 3,53 a 3,62 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 6,89 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,26 (1 H, s), 7,60 (1 H, dd, J=8,23, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,28 - 8,33 (2 H, m), 10,39 (1 H, br s), 11,08 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C24H26N8O m/z 444,2 (M+2).

[0928]N-(7-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 139.

[0929]Sólido bege (28,0 mg, 0,063 mmol, 63,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 2,67 (3 H, s), 3,57 a 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,18 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,95 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,76 Hz), 8,85 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0930]N-(5-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 140.

[0931]Sólido branco (20,0 mg, 0.045 mmol, 54,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 2,67 (3 H, s), 3,58 - 3,63 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,18 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,58 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,10 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,85 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0932]N-(4-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 141.

[0933]Sólido branco-sujo (16,5 mg, 0,037 mmol, 12,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,40 a 2,45 (4 H, m), 2,51 (3 H, br s), 3,55 a 3,63 (4 H, m), 3,92 (3 H, s.), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,12 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,16 (1 H, s), 8,23 (1 H, s), 8,28 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,46 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,73 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0934]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3) piperazin-1- il)isonicotinamida 142.

[0935]Sólido bege (38,0 mg, 0,088 mmol, 94,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,45 (4 H, br s), 3,61 (4 H, br s), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H22[2H3]N7O m/z 431,2 (M+1).

[0936]N-(6-(1-(Metil-d3)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 143.

[0937]Sólido bege (27,0 mg, 0,063 mmol, 38,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,58 a 3,63 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H22[2H3]N7O m/z 431,2 (M+1).

[0938]N-(6-(1-(Metil-d3)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3) piperazin-1-il)isonicotinamida 144.

[0939]Sólido bege (30,0 mg, 0,069 mmol, 70,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (4 H, br t, J=4,80 Hz), 3,56 a 3,64 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 0,82 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H19[2H6]N7O m/z 434,2 (M+1).

[0940]N-(6-(1H-Pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3)piperazin-1-il) isonicotinamida 145.

[0941]Sólido branco (80,0 mg, 0.173 mmol, 37,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,39 a 2,46 (4 H, m), 3,57 a 3,65 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,88 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,19 (2 H, br s), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,46 (1 H, br s), 8,60 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 11,04 (1 H, s), 13,12 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C23H20[2H3]N7O m/z 417,2 (M+1).

[0942]N-(6-(1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 146.

[0943]Sólido bege (60,0 mg, 0,130 mmol, 78,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,89 (1 H, t, J=59,40 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,97 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23F2N7O m/z 464,2 (M+1).

[0944]N-(6-(1-Etil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 147.

[0945]Sólido branco-sujo (25,0 mg, 0,057 mmol, 34,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (3 H, t, J=7,27 Hz), 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=5,08 Hz), 3,57 a 3,64 (4 H, m), 4,20 (2 H, q, J=7,41 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[0946]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 148.

[0947]Sólido bege (53,0 mg, 0,124 mmol, 75,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,58 a 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 6,97 (1 H, d, J=2,47 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=4,94, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,82 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,02 a 8,08 (1 H, m), 8,08 - 8,13 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0948]N-(6-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 149.

[0949]Sólido branco-sujo (15,0 mg, 0,034 mmol, 12,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 a 2,46 (4 H, m), 3,57 a 3,62 (4 H, m), 3,64 (3 H, s), 5,72 (2 H, s), 7,15 (1 H, d, J=4,12 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,99 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,59 (1 H, s), 9,06 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H26N8O m/z 443,0 (M+1).

[0950]4-(Difluorometóxi)-N-(6-(5-(hidróxi metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)benzamida 151.

[0951]Sólido branco (11,2 mg, 0,026 mmol, 5,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d, J=5,49 Hz), 5,58 (1 H, t, J=5,49 Hz), 7,40 (1 H, t, J=74,00 Hz), 7,31 (2 H, d, J=8,78 Hz), 7,73 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 - 8,20 (2 H, m), 8,63 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18F2N4O3 m/z 424,9 (M+1).

[0952]N-(6-(5-(Hidróxi metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 168.

[0953]Sólido branco (73,0 mg, 0,160 mmol, 45,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 a 3,64 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, d, J=5,21 Hz), 5,58 (1 H, t, J=5,35 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,64 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O2 m/z 458,2 (M+1).

[0954]N-(6-(5-(Hidróxi metil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(7- metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)isonicotinamida 172.

[0955]Sólido branco-sujo (6,0 mg, 0,012 mmol, 24,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, br t, J=5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,28 (4 H, br s), 3,74 (4 H, s), 3,94 (3 H, s), 4,66 (2 H, br d, J=3,84 Hz), 5,54 - 5,62 (1 H, m), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,00 (1 H, s); ESIMS encontrado para C28H31N7O2 m/z 498,3 (M+1).

[0956]4-Fluoro-N-(6-(1-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il) isoquinolin- 3-il)benzamida 182.

[0957]Sólido branco (15,0 mg, 0,033 mmol, 22,6% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (4 H, br t, J=3,02 Hz), 2,43 - 2,48 (4 H, m), 3,85 (2 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,36 (2 H, t, J=8,78 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 - 8,21 (2 H, m), 8,59 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H24FN5O m/z 430,0 (M+1).

[0958]4-Fluoro-N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il) isoquinolin- 3-il)benzamida 183.

[0959]Espuma bege (43,0 mg, 0,092 mmol, 34,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 a 1,42 (2 H, m), 1,46 a 1,55 (4 H, m), 2,37 (4 H, br s), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,35 (2 H, t, J=8,92 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,13 (1 H, s), 8,14 - 8,21 (2 H, m), 8,60 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,85 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H26FN5O m/z 444,0 (M+1).

[0960]4-(Difluorometóxi)-N-(6-(1-metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4- il)isoquinolin-3-il)benzamida 184.

[0961]Sólido branco (13,4 mg, 0,026 mmol, 5,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 a 1,43 (2 H, m), 1,46 a 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, br s), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,40 (2 H, t, J=73,70 Hz), 7,31 (2 H, d, J=8,51 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,15 a 8,20 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,90 (1 H, s); ESIMS encontrado para C27H27F2N5O2 m/z 491,9 (M+1).

[0962]N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3- (pirrolidin-1-ilmetil)benzamida 185.

[0963]Sólido branco (35,0 mg, 0,065 mmol, 9,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,34 - 1,44 (2 H, m), 1,47 a 1,55 (4 H, m), 1,71 (4 H, dt, J=6,66, 3,12 Hz), 2,38 (4 H, br s), 2,44 a 2,49 (4 H, m), 3,66 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,41 a 7,50 (1 H, m), 7,50 - 7,58 (1 H, m), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J=7,68 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); ESIMS encontrado para C31H36N6O m/z 509,3 (M+1).

[0964]N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(7- metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)isonicotinamida 186.

[0965]Sólido branco-sujo (8,0 mg, 0,014 mmol, 23,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 (2 H, br d, J=4,39 Hz), 1,46 a 1,53 (4 H, m), 1,76 (4 H, br t, J=5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,19 a 2,33 (4 H, m), 2,38 (4 H, br s), 3,67 (2 H, s), 3,74 (4 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,15 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,60 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS encontrado para C33H40N8O m/z 565,4 (M+1).

[0966]N-(6-(1-Metil-5-(morfolinometil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2- morfolinoisonicotinamida 204.

[0967]Sólido branco-sujo (10,0 mg, 0,020 mmol, 10,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,42 (4 H, br d, J=3,84 Hz), 3,53 a 3,61 (8 H, m), 3,70 a 3,78 (6 H, m), 3,94 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J=11,25 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 11,02 (1 H, s); ESIMS encontrado para C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).

[0968]4-Fluoro-N-(6-(4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3- il)benzamida 219.

[0969]Sólido branco-sujo (20,0 mg, 0,052 mmol, 22,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,18 (2 H, br t, J=5,21 Hz), 4,07 (2 H, br t, J=5,21 Hz), 4,25 (2 H, s), 7,33 a 7,41 (2 H, m), 7,68 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,86 (1 H, s), 8,00 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 a 8,21 (2 H, m), 8,61 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,86 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18FN5O m/z 387,9 (M+1).

[0970]N-(6-(5-(2-Fluoroetil)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il) isoquinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida 220.

[0971]Sólido amarelo (2,0 mg, 0,004 mmol, 2,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,65 a 2,69 (4 H, m), 3,00 a 3,05 (1 H, m), 3,14 (4 H, dt, J=57,10, 5,50 Hz), 3,33 a 3,36 (4 H, m), 3,70 a 3,77 (1 H, m), 4,15 (2 H, s), 4,28 (2 H, t, J=5,49 Hz), 4,62 a 4,76 (2 H, m), 6,70 (1 H, br d, J=6,31 Hz), 7,23 (1 H, dd, J=7,96, 2,20 Hz), 7,39 a 7,46 (1 H, m), 7,46 a 7,52 (1 H, m), 7,60 (1 H, d, J=1,65 Hz), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,05 (1 H, s); ESIMS encontrado para C29H32FN7O m/z 514,3 (M+1).

[0972]N5-(6-(5-(2-Fluoroetil)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il) isoquinolin-3-il)-N2-metilpiridina-2,5-dicarboxamida 221.

[0973]Sólido branco (66,0 mg, 0,139 mmol, 62,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,85 (3 H, br d, J=4,39 Hz), 2,94 a 3,04 (2 H, m), 3,08 (2 H, br s), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, br s), 4,59 a 4,75 (2 H, m), 7,71 (1 H, br d, J=8,51 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 8,10 (1 H, br d, J=8,51 Hz), 8,16 (1 H, br d, J=7,96 Hz), 8,56 (1 H, br d, J=7,68 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,94 (1 H, br d, J=4,67 Hz), 9,16 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,31 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H24FN7O2 m/z 474,2 (M+1).

[0974]N-(6-(5-(2-FluoroetIl)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il) isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)nicotinamida 222.

[0975]Sólido amarelo (21,0 mg, 0,041 mmol, 11,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 a 2,43 (4 H, m), 3,00 (3 H, dt, J=28,60, 4,70 Hz), 3,09 (2 H, br t, J=5,35 Hz), 3,61 a 3,70 (4 H, m), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, br t, J=5,35 Hz), 4,67 (2 H, dt, J=47,80, 5,00 Hz), 6,90 (1 H, d, J=9,06 Hz), 7,66 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,01 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J=9,06, 2,47 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,12 (1 H, s), 10,58 (1 H, s); ESIMS encontrado para C28H31FN8O m/z 515,0 (M+1).

[0976]2-(Azetidin-3-ilóxi)-N-(6-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetraidropirazolo[1,5- a]pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 223.

[0977]Sólido bege (5,0 mg, 0,010 mmol, 10,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,99 (2 H, dt, J=28,60, 5,00 Hz), 3,08 (2 H, br t, J=5,35 Hz), 3,71 (2 H, br d, J=4,67 Hz), 3,96 (2 H, br s), 4,10 (2 H, s), 4,19 (2 H, br t, J=5,35 Hz), 4,67 (2 H, dt, J=47,80, 4,70 Hz), 5,41 (1 H, quin, J=5,90 Hz), 7,43 (1 H, s), 7,59 (1 H, br d, J=4,67 Hz), 7,71 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,87 (1 H, s), 8,03 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,63 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 11,12 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C26H26FN7O2 m/z 488,2 (M+1).

[0978]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)benzamida 230.

[0979]Sólido amarelado (34,5 mg, 0,074 mmol, 40,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 a 1,75 (2 H, m), 1,93 a 2,02 (2 H, m), 2,15 a 2,27 (2 H, m), 2,20 (3 H, s), 2,58 a 2,67 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,47 a 4,59 (1 H, m), 7,17 (1 H, ddd, J=8,30, 2,40, 1,10 Hz), 7,42 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,59 - 7,69 (2 H, m), 8,06 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,37 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,83 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6O2 m/z 443,0 (M+1).

[0980]N2-metil-N5-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)piridina-2,5- dicarboxamida 232.

[0981]Sólido amarelo (12,7 mg, 0,033 mmol, 7,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (3 H, d, J=4,67 Hz), 4,15 (3 H, s), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (2 H, dd, J=12,21, 8,37 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,57 (1 H, dd, J=8,10, 2,33 Hz), 8,67 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 8,89 (1 H, q, J=4,48 Hz), 9,22 (2 H, s), 11,31 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H17N7O2 m/z 387,9, (M+1).

[0982]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida 233.

[0983]Sólido amarelo (42,7 mg, 0,100 mmol, 28,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,38 a 2,43 (4 H, m), 3,61 a 3,68 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 6,89 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,04 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J=9,06, 2,47 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,63 (1 H, s), 8,73 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,17 (1 H, s), 10,64 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).

[0984]2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 236.

[0985]Sólido bege (30,0 mg, 0,070 mmol, 24,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,19 a 3,25 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,37, 5,35 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,68 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,04 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 a 8,26 (1 H, m), 8,38 (1 H, s), 8,64 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).

[0986]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(1-metilpiperidin-4- il)isonicotinamida 238.

[0987]Sólido branco-sujo (36,0 mg, 0,084 mmol, 68,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 a 1,93 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,53, 2,47 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,73 (1 H, tt, J=11,46, 4,05 Hz), 2,90 (2 H, br d, J=11,25 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,77 (1 H, dd, J=4,94, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, s), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,23 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

[0988]2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 240.

[0989]Sólido branco (18,0 mg, 0.039 mmol, 28,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 (2 H, qd, J=11,98, 3,84 Hz), 1,85 (2 H, br d, J=11,80 Hz), 2,24 (6 H, s), 2,37 a 2,46 (1 H, m), 2,81 a 2,92 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 4,44 (2 H, br d, J=13,17 Hz), 7,13 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).

[0990]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2- morfolinoisonicotinamida 241.

[0991]Sólido branco-sujo (70,0 mg, 0,169 mmol, 53,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,52 a 3,63 (4 H, m), 3,70 a 3,78 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,22 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H21N7O2 m/z 415,9 (M+1).

[0992]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 242.

[0993]Sólido branco (38,0 mg, 0,089 mmol, 37,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, br t, J=4,67 Hz), 3,56 a 3,66 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,17 (1 H, d, J=4,94 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,04 - 8,10 (1 H, m), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).

[0994]2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 243.

[0995]Sólido bege (47,0 mg, 0,106 mmol, 37,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,93 (2 H, dt, J=11,39, 5,83 Hz), 2,27 (3 H, s), 2,48 (2 H, br s), 2,63 (2 H, dd, J=5,63, 4,25 Hz), 3,69 (2 H, t, J=6,17 Hz), 3,78 - 3,85 (2 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,21 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,21 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,08 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H26N8O m/z 443,2 (M+1).

[0996]2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 245.

[0997]Sólido bege (198,0 mg, 0,434 mmol, 36,8% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (6 H, d, J=6,59 Hz), 2,53 a 2,59 (4 H, m), 2,65 a 2,75 (1 H, m), 3,53 a 3,63 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,45 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H28N8O m/z 457,2 (M+1).

[0998]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4- ilamino)isonicotinamida 249.

[0999]Sólido branco (7,0 mg, 0,016 mmol, 57,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 a 1,46 (2 H, m), 1,93 (2 H, br d, J=10,15 Hz), 2,69 (2 H, br t, J=10,98 Hz), 3,06 (2 H, br d, J=12,62 Hz), 3,81 - 3,93 (1 H, m), 4,15 (3 H, s), 6,78 (1 H, d, J=7,68 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,10 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,88 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C23H24N8O m/z 429,0 (M+1).

[01000]2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 250.

[01001]Sólido marrom (19,0 mg, 0,042 mmol, 14,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 a 1,64 (2 H, m), 1,75 a 1,87 (2 H, m), 2,05 (2 H, br t, J=10,84 Hz), 2,20 (3 H, s), 2,82 a 2,90 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 4,15 (3 H, s), 4,45 a 4,56 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,19 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,37 (1 H, s), (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).

[01002]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin- 4-il)tio)isonicotinamida 253.

[01003]Sólido branco-sujo (28,0 mg, 0,061 mmol, 19,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 a 1,72 (2 H, m), 1,99 a 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, br t, J=10,29 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,69 (2 H, br d, J=10,70 Hz), 3,84 (1 H, br t, J=9,74 Hz), 4,15 (3 H, s), 7,64 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,39 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,22 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).

[01004]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina-6-carboxamida 256.

[01005]Sólido branco-sujo (39,0 mg, 0,093 mmol, 85,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,37 (3 H, s), 2,64 (2 H, t, J=5,90 Hz), 2,92 (2 H, br t, J=5,76 Hz), 3,56 (2 H, s), 4,15 (3 H, s), 7,19 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,83 (1 H, dd, J=7,96, 1,92 Hz), 7,88 (1 H, s), 8,06 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,36 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,64 (1 H, s), 8,74 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,69 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6O m/z 399,0 (M+1).

[01006]N-(7-Fluoro-6-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 257.

[01007]Sólido marrom claro (14,0 mg, 0,031 mmol, 17,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 3,57 - 3,66 (4 H, m), 4,17 (3 H, s), 7,17 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=11,25 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,60 (1 H, d, J=4,39 Hz), 8,67 (1 H, d, J=6,86 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23FN8O m/z 447,2 (M+1).

[01008]N-(6-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 258.

[01009]Sólido bege (40,0 mg, 0,097 mmol, 41,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 - 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J=8,78, 1,92 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,32 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,35 (1 H, s), 8,48 (1 H, d, J=1,92 Hz), 8,73 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 9,53 (1 H, s), 11,18 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H22N8O m/z 415,2 (M+1).

[01010]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-3-(pirrolidin-1- ilmetil)benzamida 261.

[01011]Sólido branco (25,0 mg, 0.061 mmol, 27,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (4 H, dt, J=6,66, 3,12 Hz), 2,48 (4 H, br s), 3,67 (2 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,32 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,41 a 7,51 (1 H, m), 7,54 (1 H, br d, J=7,68 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,96 (1 H, br d, J=7,96 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,08 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,81 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H25N5O m/z 412,0 (M+1).

[01012]2-(Dimetilamino)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 265.

[01013]Sólido branco (16,0 mg, 0,043 mmol, 14,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,11 (6 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,25 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,29 a 7,29 (1 H, m), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H20N6O m/z 373,2 (M+1).

[01014]2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida 266.

[01015]Sólido amarelo (25,3 mg, 0,063 mmol, 51,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (2 H, br s), 3,62 (2 H, dd, J=8,23, 5,76 Hz), 3,79 a 3,89 (4 H, m), 4,19 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,02 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).

[01016]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il) isonicotinamida 268.

[01017]Sólido branco (69,0 mg, 0,173 mmol, 62,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,94 a 2,03 (4 H, m), 3,47 (4 H, br t, J=6,59 Hz), 3,85 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6O m/z 399,2 (M+1).

[01018]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-1-il) isonicotinamida 271.

[01019]Sólido branco (85,0 mg, 0.206 mmol, 74,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 a 1,62 (4 H, m), 1,62 a 1,69 (2 H, m), 3,61 a 3,66 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,44 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).

[01020]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2- morfolinoisonicotinamida 273.

[01021]Sólido branco (70,0 mg, 0,169 mmol, 61,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 a 3,59 (4 H, m), 3,71 a 3,77 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).

[01022]2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin- 3-il)isonicotinamida 275.

[01023]Sólido bege (85,0 mg, 0,187 mmol, 64,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (6 H, d, J=6,59 Hz), 2,53 a 2,59 (4 H, m), 2,66 a 2,75 (1 H, m), 3,52 a 3,63 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,32 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,73 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,77 a 7,78 (1 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H29N7O m/z 456,0 (M+1).

[01024]2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 276.

[01025]Sólido branco (46,0 mg, 0.101 mmol, 73,6% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,34 a 0,41 (2 H, m), 0,41 a 0,49 (2 H, m), 1,66 (1 H, tt, J=6,62, 3,53 Hz), 2,62 a 2,68 (4 H, m), 3,52 a 3,61 (4 H, m), 3,85 (3 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,12 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H27N7O m/z 454,0 (M+1).

[01026]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3,5] nonan-2-il)isonicotinamida 277.

[01027]Sólido branco-sujo (131,6 mg, 0,290 mmol, 31,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,62 a 1,71 (4 H, m), 2,66 (4 H, br s), 3,73 (4 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).

[01028]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(7-metil-2,7- diazaspiro[3,5]nonan-2-il)isonicotinamida 278.

[01029]Sólido branco-sujo (39,0 mg, 0,079 mmol, 35,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, br t, J=5,08 Hz), 2,14 (3 H, s), 2,27 (4 H, br s), 3,73 (4 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,08, 1,51 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C27H29N7O m/z 468,2 (M+1).

[01030]N-(6-(1-Metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isoindolina-5- carboxamida 285.

[01031]Sólido branco-sujo (233,7 mg, 0,633 mmol, 68,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (4 H, s), 4,07 (1 H, s), 4,27 (3 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,44 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,97 (1 H, dd, J=7,82, 1,24 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,84 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H19N5O m/z 370,2 (M+1).

[01032]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isoindolina-5- carboxamida 286.

[01033]Sólido branco-sujo (39,0 mg, 0,097 mmol, 17,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (3 H, br s), 3,85 (3 H, s), 3,87 (4 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,37 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,72 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,89 a 7,98 (2 H, m), 8,09 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21N5O m/z 384,2 (M+1).

[01034]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2- morfolinoisonicotinamida 289.

[01035]Sólido bege (37,0 mg, 0,085 mmol, 35,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (3 H, s), 3,54 a 3,61 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,70 a 3,77 (4 H, m), 7,14 (1 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,67 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,0 (M+1).

[01036]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)-7-fluoroisoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 290.

[01037]Sólido branco-sujo (54,0 mg, 0,118 mmol, 42,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 2,41 a 2,45 (4 H, m), 3,54 (3 H, d, J=0,82 Hz), 3,58 a 3,63 (4 H, m), 7,07 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J=10,43 Hz), 8,08 (1 H, d, J=7,14 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).

[01038]4-Fluoro-N-(6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il)isoquinolin-3- il)benzamida 291.

[01039]Sólido bege (55,0 mg, 0,142 mmol, 83,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,79 (1 H, br s), 3,09 (2 H, t, J=5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J=5,21 Hz), 7,31 (1 H, s), 7,36 (2 H, t, J=8,78 Hz), 7,71 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 - 8,21 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,18 (1 H, s), 10,92 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18FN5O m/z 387,9 (M+1).

[01040]4-(Difluorometóxi)-N-(6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazin-3-il) isoquinolin-3-il)benzamida 292.

[01041]Sólido amarelo (12,7 mg, 0,029 mmol, 12,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (1 H, br s), 3,09 (2 H, br t, J=5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J=5,35 Hz), 7,40 (1 H, t, J=73,70 Hz), 7,31 (3 H, t, J=4,25 Hz), 7,71 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 - 8,20 (2 H, m), 8,68 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 10,93 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H19F2N5O2 m/z 435,9 (M+1).

[01042]2-((2-(Dimetilamino)etil)amino)-N-(6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a] pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 293.

[01043]Sólido bege (8,0 mg, 0,018 mmol, 11,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 (6 H, s), 2,44 (2 H, br t, J=6,59 Hz), 3,09 (2 H, br t, J=5,35 Hz), 3,39 (2 H, q, J=6,31 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,13 (2 H, br t, J=5,35 Hz), 6,57 (1 H, br t, J=5,63 Hz), 7,03 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,72 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,11 (2 H, d, J=6,04 Hz), 8,64 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 10,79 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C25H28N8O m/z 457,0 (M+1).

[01044]2-((1-Isopropilpiperidin-4-il)óxi)-N-(6-(5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a] pirazin-3-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 294.

[01045]Sólido bege (22,0 mg, 0,043 mmol, 21,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (6 H, d, J=6,59 Hz), 1,60 a 1,72 (2 H, m), 1,95 a 2,04 (2 H, m), 2,30 a 2,39 (2 H, m), 2,68 a 2,84 (4 H, m), 3,08 (2 H, br t, J=5,21 Hz), 3,96 (2 H, s), 4,14 (2 H, t, J=5,35 Hz), 5,02 (1 H, tt, J=8,54, 4,08 Hz), 7,32 (1 H, s), 7,35 (1 H, s), 7,50 (1 H, dd, J=5,49, 1,37 Hz), 7,73 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,05 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,66 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,10 (1 H, s); ESIMS encontrado para C29H33N7O2 m/z 512,3 (M+1).

[01046]4-(Difluorometóxi)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)benzamida 296.

[01047]Sólido marrom (16,1 mg, 0,042 mmol, 7,4% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (1 H, t, J=73,60 Hz), 7,29 a 7,34 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,14 a 8,22 (3 H, m), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H13F2N3O3 m/z 381,9 (M+1).

[01048]3-((1-Metilpiperidin-4-il)óxi)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il) benzamida 301.

[01049]Sólido amarelo (35,1 mg, 0,078 mmol, 58,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 a 1,75 (2 H, m), 1,92 a 2,02 (2 H, m), 2,14 a 2,25 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,58 a 2,67 (2 H, m), 4,48 a 4,59 (1 H, m), 7,14 a 7,21 (1 H, m), 7,42 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,61 a 7,68 (2 H, m), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,24 a 8,25 (1 H, m), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 10,93 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H24N4O3 m/z 429,1 (M+1).

[01050]2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 306.

[01051]Sólido amarelo (5,1 mg, 0,013 mmol, 3,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,62 (2 H, dd, J=8,23, 5,76 Hz), 3,85 (1 H, quin, J=6,38 Hz), 4,19 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,01 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=2,47 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,07 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C21H18N6O2 m/z 387,2 (M+1).

[01052]2-(1-Metilpiperidin-4-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 309.

[01053]Sólido branco-sujo (15,0 mg, 0,036 mmol, 51,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,78 a 1,92 (4 H, m), 2,00 (2 H, td, J=11,53, 2,47 Hz), 2,21 (3 H, s), 2,73 (1 H, tt, J=11,49, 4,15 Hz), 2,90 (2 H, br d, J=11,25 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,92 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,26 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N5O2 m/z 414,2 (M+1).

[01054]1'-Metil-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetraidro-[2,4'- bipiridina]-4-carboxamida 310.

[01055]Sólido castanho-amarelado (51,0 mg, 0,124 mmol, 54,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 a 2,63 (2 H, m), 2,65 (2 H, br d, J=2,74 Hz), 3,11 (2 H, br d, J=3,02 Hz), 6,89 (1 H, br s), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,21 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,65 a 8,75 (2 H, m), 9,24 (1 H, s), 11,33 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H21N5O2 m/z 412,2 (M+1).

[01056]2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 313.

[01057]Sólido marrom (13,0 mg, 0,031 mmol, 19,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,55 a 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).

[01058]2-(7-Metil-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-2-il)-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin- 3-il)isonicotinamida 317.

[01059]Sólido branco-sujo (24,0 mg, 0,050 mmol, 57,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76 (4 H, br t, J=5,08 Hz), 2,15 (3 H, s), 2,27 (4 H, br s), 3,74 (4 H, s), 7,03 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,35, 1,51 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=2,74 Hz), 8,21 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,06 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H26N6O2 m/z 455,2 (M+1).

[01060]N-(6-(Oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-il) isonicotinamida 318.

[01061]Sólido bege (9,0 mg, 0,020 mmol, 50,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (4 H, br s), 3,27 (4 H, br s), 3,58 (4 H, br d, J=4,67 Hz), 7,11 (1 H, br d, J=4,67 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C25H24N6O2 m/z 441,2 (M+1).

[01062]N-(6-(Oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperidin-4- ilamino)isonicotinamida 319.

[01063]Sólido branco (18,0 mg, 0.043 mmol, 8,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 a 1,76 (2 H, m), 2,04 a 2,13 (2 H, m), 2,97 a 3,07 (2 H, m), 3,25 a 3,30 (2 H, m), 4,05 (1 H, br s), 7,09 (1 H, br d, J=4,12 Hz), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,12 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,99 (2 H, br s), 9,22 (1 H, s), 10,94 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).

[01064]2-Metil-N-(6-(oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)isoindolina-5-carboxamida 325.

[01065]Sólido branco-sujo (39,0 mg, 0,100 mmol, 57,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (3 H, br s), 3,88 (4 H, s), 7,37 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,88 a 7,96 (3 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,59 H, s), 10,83 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18N4O2 m/z 371,1 (M+1).

[01066]N-(6-(Oxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7- carboxamida 326.

[01067]Sólido branco-sujo (17,0 mg, 0,046 mmol, 26,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,74 a 2,81 (2 H, m), 2,99 (2 H, br t, J=5,76 Hz), 3,90 a 3,96 (2 H, m), 7,22 (1 H, d, J=7,96 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,81 a 7,85 (1 H, m), 7,91 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,98 (1 H, s), 8,18 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 10,76 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18N4O2 m/z 371,2 (M+1).

[01068]N-(6-(2-Metiloxazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 328.

[01069]Sólido bege (149,0 mg, 0,348 mmol, 74,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 2,55 (3 H, s), 3,56 a 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,82 (1 H, s), 7,88 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,20 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,66 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

[01070]N-(6-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin- 1-il)isonicotinamida 329.

[01071]Sólido bege (20,0 mg, 0,047 mmol, 19,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, br t, J=4,80 Hz), 2,65 (3 H, s), 3,56 - 3,67 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,11 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,30 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,58 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,34 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23N7O2 m/z 430,0 (M+1).

[01072]N-(6-(5-Clorothiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 330.

[01073]Sólido amarelo (1,3 mg, 0,003 mmol, 1,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 a 2,46 (4 H, m), 3,58 - 3,64 (4 H, m), 7,10 a 7,20 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,89 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21ClN6OS m/z 464,9 (M+1). 331

[01074]2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-metiltiazol-2-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 331.

[01075]Sólido amarelado (11,5 mg, 0,026 mmol, 9,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,38 a 2,47 (4 H, m), 2,56 (3 H, d, J=1,10 Hz), 3,56 a 3,66 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,73 (1 H, d, J=1,37 Hz), 8,09 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,43 (1 H, s), 8,71 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).

[01076]2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(4-metiltiazol-2-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 332.

[01077]Sólido preto (23,6 mg, 0,053 mmol, 18,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 a 2,46 (4 H, m), 2,49 (3 H, br s), 3,55 a 3,65 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, br s), 7,47 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,11 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,20 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,49 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,26 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).

[01078]2-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)isonicotinamido)isoquinolin-6-il)tiazol-5- carboxamida 333.

[01079]Sólido amarelo (7,6 mg, 0,016 mmol, 5,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,41 a 2,45 (4 H, m), 3,58 a 3,64 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,69 (1 H, br s), 8,15 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,24 (2 H, br d, J=8,78 Hz), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,75 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N7O2S m/z 473,9 (M+1).

[01080]6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)nicotinamida 334.

[01081]Sólido branco (64,1 mg, 0.149 mmol, 42,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,37 a 2,45 (4 H, m), 3,60 a 3,68 (4 H, m), 6,90 (1 H, d, J=9,06 Hz), 7,89 (1 H, dd, J=8,51, 1,92 Hz), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, dd, J=9,06, 2,47 Hz), 8,25 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,19 (2 H, d, J=2,47 Hz), 10,66 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).

[01082]1'-Metil-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'-tetraidro-[2,4'- bipiridina]-4-carboxamida 335.

[01083]Sólido branco-sujo (7,6 mg, 0,018 mmol, 33,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 a 2,63 (2 H, m), 2,63 a 2,69 (2 H, m), 3,11 (2 H, br d, J=3,02 Hz), 6,85 a 6,93 (1 H, m), 7,78 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,13 a 8,22 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,60 (1 H, s), 8,71 (2 H, dd, J=3,43, 1,51 Hz), 9,21 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,33 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H21N5OS m/z 428,2 (M+1).

[01084]2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 336.

[01085]Sólido bege (15,0 mg, 0,035 mmol, 12,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,19 a 3,25 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,23, 5,21 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,04 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).

[01086]2-(4-(Dimetilamino)piperidin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 337.

[01087]Sólido branco-sujo (390,0 mg, 0,851 mmol, 80,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,31 a 1,46 (2 H, m), 1,84 (2 H, br d, J=10,70 Hz), 2,19 (6 H, s), 2,34 (1 H, ddd, J=10,98, 7,41, 3,29 Hz), 2,88 (2 H, br t, J=11,80 Hz), 4,44 (2 H, br d, J=12,62 Hz), 7,05 - 7,15 (1 H, m), 7,46 (1 H, s), 7,93 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,24 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,31 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,12 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H26N6OS m/z 459,2 (M+1).

[01088]2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 338.

[01089]Sólido amarelado (42,9 mg, 0,100 mmol, 42,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,37 a 2,46 (4 H, m), 3,55 a 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, d, J=4,12 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,30 (1 H, s), 8,58 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 9,20 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6OS m/z 430,9 (M+1).

[01090]2-((1-Metilpiperidin-4-il)tio)-N-(6-(tiazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 339.

[01091]Sólido branco-sujo (54,7 mg, 0,119 mmol, 41,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 a 1,74 (2 H, m), 1,98 a 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, br t, J=10,15 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,65 a 2,75 (2 H, m), 3,79 a 3,90 (1 H, m), 7,64 (1 H, dd, J=5,08, 1,51 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,94 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,32 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,24 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N5OS2 m/z 462,1 (M+1).

[01092]N-(6-(Tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7- carboxamida 340.

[01093]Sólido branco-sujo (57,3 mg, 0,148 mmol, 39,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,73 a 2,80 (2 H, m), 2,98 (2 H, br t, J=5,76 Hz), 3,93 (2 H, s), 7,22 (1 H, d, J=8,23 Hz), 7,71 (1 H, br d, J=5,76 Hz), 7,79 (1 H, s), 7,89 a 7,96 (1 H, m), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 9,20 (2 H, s), 10,75 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18N4OS m/z 387,1 (M+1).

[01094]N-(6-(2-Aminotiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 359.

[01095]Sólido amarelado (3,8 mg, 0,009 mmol, 3,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,40 a 2,44 (4 H, m), 3,57 a 3,64 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,33 a 7,38 (2 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,73 a 7,80 (2 H, m), 8,01 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23N7OS m/z 445,9 (M+1).

[01096]2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-(6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3- il)isonicotinamida 373.

[01097]Sólido amarelo (21,5 mg, 0,048 mmol, 39,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 (6 H, s), 3,63 (2 H, dd, J=8,23, 5,76 Hz), 3,85 (1 H, quin, J=6,45 Hz), 4,19 (2 H, t, J=7,82 Hz), 7,00 (1 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,19 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23N7OS m/z 446,1 (M+1).

[01098]2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(2-(metilamino)tiazol-5-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 374.

[01099]Sólido amarelo (10,3 mg, 0,022 mmol, 5,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (6 H, s), 2,90 (3 H, d, J=4,67 Hz), 3,19 a 3,26 (1 H, m), 3,80 (2 H, dd, J=8,37, 5,35 Hz), 4,06 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,77 a 7,80 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, q, J=4,67 Hz), 8,02 (1 H, d, J=8,23 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).

[01100]2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(2-(dimetilamino)tiazol-5-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 375.

[01101]Sólido amarelo (34,6 mg, 0,073 mmol, 27,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (6 H, s), 3,13 (6 H, s), 3,18 a 3,26 (1 H, m), 3,80 (2 H, dd, J=8,51, 5,21 Hz), 4,06 (2 H, t, J=7,68 Hz), 7,03 (1 H, s), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,20 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,54 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 10,98 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).

[01102]N-(6-(2-(Metilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 376.

[01103]Sólido amarelo (59,0 mg, 0,128 mmol, 29,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 2,90 (3 H, d, J=4,67 Hz), 3,56 a 3,63 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=5,08, 1,23 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,76 - 7,80 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, q, J=4,57 Hz), 8,02 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).

[01104]N-(6-(2-(Dimetilamino)tiazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 377.

[01105]Sólido amarelo (25,6 mg, 0,054 mmol, 11,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,20 a 2,27 (3 H, m), 2,39 a 2,47 (4 H, m), 3,09 a 3,20 (6 H, m), 3,55 a 3,66 (4 H, m), 7,15 (1 H, dd, J=4,94, 1,10 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,80 (1 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,91 (1 H, s), 8,03 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,56 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).

[01106]2-(4-Isopropilpiperazin-1-il)-N-(6-(2-(metilamino)tiazol-5-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 378.

[01107]Sólido amarelo (53,8 mg, 0,110 mmol, 35,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (6 H, br d, J=6,04 Hz), 2,56 (4 H, br s), 2,70 (1 H, br s), 2,90 (3 H, d, J=4,67 Hz), 3,58 (4 H, br s), 7,14 (1 H, d, J=4,67 Hz), 7,44 (1 H, s), 7,75 a 7,81 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,95 (1 H, q, J=4,85 Hz), 8,02 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,55 (1 H, s), 9,10 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS encontrado para C26H29N7OS m/z 488,2 (M+1).

[01108]2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(2-metiltiazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 379.

[01109]Sólido amarelado (44,4 mg, 0,100 mmol, 42,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,38 a 2,46 (4 H, m), 2,73 (3 H, s), 3,55 a 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,85 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,13 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,29 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 9,19 (1 H, s), 11,05 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6OS m/z 444,9 (M+1).

[01110]6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il) isoquinolin-3-il)nicotinamida 380.

[01111]Sólido branco (5,2 mg, 0.010 mmol, 6,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,40 (4 H, br t, J=4,80 Hz), 3,60 a 3,71 (4 H, m), 6,91 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,21 (2 H, dd, J=8,64, 1,78 Hz), 8,30 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,76 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J=2,20 Hz), 9,34 (1 H, s), 10,84 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H20F3N7OS m/z 500,1 (M+1).

[01112]2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(6-(5-(trifluorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 381.

[01113]Sólido branco (4,0 mg, 0.008 mmol, 3,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,43 (4 H, br t, J=4,80 Hz), 3,55 a 3,65 (4 H, m), 7,17 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,21 a 8,26 (1 H, m), 8,27 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,30 a 8,37 (1 H, m), 8,82 (2 H, d, J=8,51 Hz), 9,37 (1 H, s), 11,25 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H20F3N7OS m/z 500,1 (M+1).

[01114]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-4-(difluorometóxi) benzamida 382.

[01115]Sólido branco (5,0 mg, 0.013 mmol, 6,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 (2 H, t, J=73,70 Hz), 7,32 (2 H, d, J=8,78 Hz), 8,16 a 8,19 (2 H, m), 8,20 a 8,23 (1 H, m), 8,26 a 8,32 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,79 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS encontrado para C19H12F2N4O2S m/z 398,8 (M+1).

[01116]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-3-(4-metilpiperazin-1-il) benzamida 383.

[01117]Sólido amarelo (9,4 mg, 0,022 mmol, 4,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (2 H, s), 2,46 a 2,49 (4 H, m), 3,23 a 3,29 (4 H, m), 7,10 a 7,21 (1 H, m), 7,36 (1 H, t, J=7,96 Hz), 7,46 a 7,53 (1 H, m), 7,62 a 7,70 (1 H, m), 8,16 a 8,24 (1 H, m), 8,24 a 8,32 (1 H, m), 8,64 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,96 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22N6OS m/z 431,9 (M+1).

[01118]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-4-(piperidin-4-ilóxi) benzamida 384.

[01119]Sólido branco (15,7 mg, 0.036 mmol, 69,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 a 1,54 (2 H, m), 1,95 (2 H, br dd, J=8,64, 3,16 Hz), 2,56 a 2,66 (2 H, m), 2,96 (2 H, dt, J=12,49, 3,91 Hz), 4,49 a 4,60 (1 H, m), 7,01 a 7,10 (2 H, m), 8,01 a 8,14 (2 H, m), 8,14 a 8,23 (1 H, m), 8,23 a 8,32 (1 H, m), 8,63 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21N5O2S m/z 432,1 (M+1).

[01120]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-4-((1-metilpiperidin-4-il) óxi)benzamida 385.

[01121]Sólido amarelado (17,7 mg, 0,038 mmol, 40,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 a 1,73 (2 H, m), 1,97 (2 H, br dd, J=9,47, 3,98 Hz), 2,16 a 2,24 (2 H, m), 2,18 (3 H, s), 2,57 a 2,69 (2 H, m), 4,52 (1 H, tt, J=8,13, 3,95 Hz), 7,07 (2 H, d, J=9,06 Hz), 8,03 a 8,14 (2 H, m), 8,14 a 8,23 (1 H, m), 8,23 a 8,30 (1 H, m), 8,64 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N5O2S m/z 445,9 (M+1).

[01122]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4-il) óxi)benzamida 386.

[01123]Sólido amarelo (162,0 mg, 0,345 mmol, 24,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 a 1,76 (2 H, m), 1,93 a 2,03 (2 H, m), 2,18 a 2,25 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,57 a 2,68 (2 H, m), 4,53 (1 H, tt, J=7,99, 3,95 Hz), 7,18 (1 H, ddd, J=8,23, 2,47, 1,10 Hz), 7,43 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,62 - 7,70 (2 H, m), 8,16 a 8,24 (1 H, m), 8,24 a 8,32 (1 H, m), 8,65 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 10,99 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N5O2S m/z 446,2 (M+1).

[01124]N5-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-N2-metilpiridina-2,5- dicarboxamida 387.

[01125]Sólido branco (5,2 mg, 0.013 mmol, 6,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,86 (3 H, d, J=4,94 Hz), 8,16 (1 H, d, J=7,96 Hz), 8,20 a 8,27 (1 H, m), 8,27 a 8,32 (1 H, m), 8,57 (1 H, dd, J=8,23, 2,20 Hz), 8,69 (1 H, s), 8,82 (1 H, s), 8,95 (1 H, q, J=4,57 Hz), 9,23 (1 H, d, J=1,37 Hz), 9,34 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,47 (1 H, s); ESIMS encontrado para C19H14N6O2S m/z 391,1 (M+1).

[01126]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il) nicotinamida 388.

[01127]Sólido marrom (14,1 mg, 0,033 mmol, 10,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (3 H, s), 2,40 (4 H, t, J=5,08 Hz), 3,60 a 3,71 (4 H, m), 6,91 (1 H, d, J=9,06 Hz), 8,14 a 8,23 (2 H, m), 8,23 a 8,30 (1 H, m), 8,62 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 8,86 (1 H, d, J=2,47 Hz), 9,30 (1 H, s), 9,74 (1 H, s), 10,80 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H21N7OS m/z 431,9 (M+1).

[01128]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-1'-metil-1',2',3',6'-tetraidro- [2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 389.

[01129]Sólido branco (2,5 mg, 0,006 mmol, 5,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,58 a 2,63 (2 H, m), 2,64 a 2,69 (2 H, m), 3,08 a 3,15 (2 H, m), 6,90 (1 H, t, J=3,43 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=4,94, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,21 a 8,26 (1 H, m), 8,26 a 8,35 (1 H, m), 8,64 a 8,74 (2 H, m), 8,82 (1 H, s), 9,35 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,41 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C23H20N6OS m/z 429,1 (M+1).

[01130]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(3-(dimetilamino)azetidin- 1-il)isonicotinamida 390.

[01131]Sólido branco (15,0 mg, 0.035 mmol, 10,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,14 (6 H, s), 3,17 a 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,37, 5,35 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,55 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 8,18 a 8,25 (2 H, m), 8,25 a 8,33 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H21N7OS m/z 432,1 (M+1).

[01132]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il) isonicotinamida 391.

[01133]Sólido branco (15,2 mg, 0,035 mmol, 9,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,44 (4 H, br d, J=4,12 Hz), 3,61 (4 H, br s), 7,17 (1 H, br d, J=4,94 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,18 a 8,25 (1 H, m), 8,25 a 8,33 (2 H, m), 8,65 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 9,69 a 9,78 (1 H, m), 11,15 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C22H21N7OS m/z 431,9 (M+1).

[01134]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il) isonicotinamida 392.

[01135]Sólido amarelo (10,1 mg, 0,022 mmol, 16,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (6 H, d, J=6,59 Hz), 2,52 a 2,60 (4 H, m), 2,66 a 2,76 (1 H, m), 3,53 a 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,46 (1 H, s), 8,18 a 8,25 (1 H, m), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,27 a 8,32 (1 H, m), 8,67 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H25N7OS m/z 460,2 (M+1).

[01136]N-(6-(1,3,4-Tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-morfolinoisonicotinamida 393.

[01137]Sólido bege (10,0 mg, 0,024 mmol, 8,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,54 a 3,60 (4 H, m), 3,69 a 3,76 (4 H, m), 7,22 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,18 a 8,25 (1 H, m), 8,25 a 8,33 (2 H, m), 8,67 (1 H, s), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 9,75 (1 H, s), 11,21 (1 H, s); ESIMS encontrado para C21H18N6O2S m/z 419,1 (M+1). 406

[01138]2-(3-(Dimetilamino)azetidin-1-il)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 406.

[01139]Sólido bege (20,0 mg, 0,045 mmol, 25,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,13 (6 H, s), 2,84 (3 H, s), 3,17 a 3,26 (1 H, m), 3,81 (2 H, dd, J=8,51, 5,49 Hz), 4,07 (2 H, t, J=7,55 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 8,16 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,22 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,26 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23N7OS m/z 446,2 (M+1).

[01140]1'-Metil-N-(6-(5-metil-1,3,4-thiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-1',2',3',6'- tetraidro-[2,4'-bipiridina]-4-carboxamida 409.

[01141]Sólido branco-sujo (2,6 g, 5,87 mmol, 56,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 (3 H, s), 2,56 a 2,63 (2 H, m), 2,63 a 2,69 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,08 a 3,16 (2 H, m), 6,89 (1 H, dt, J=3,29, 1,92 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=4,94, 1,65 Hz), 8,12 a 8,22 (2 H, m), 8,26 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,57 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,72 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,80 (1 H, s), 9,33 (1 H, s), 11,39 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H22N6OS m/z 443,2 (M+1).

[01142]N-(6-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 412.

[01143]Sólido bege (35,0 mg, 0,079 mmol, 38,3% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,41 a 2,46 (4 H, m), 2,84 (3 H, s), 3,55 a 3,66 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,48 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,20 A 8,30 (2 H, m), 8,55 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H23N7OS m/z 446,2 (M+1).

[01144]2-(Metil(1-metilpiperidin-4-il)amino)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 419.

[01145]Sólido bege (35,0 mg, 0,074 mmol, 36,0% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,49 a 1,61 (2 H, m), 1,80 (2 H, qd, J=12,12, 3,70 Hz), 1,98 a 2,08 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,86 (2 H, br d, J=11,53 Hz), 2,93 (3 H, s), 4,50 (1 H, ddt, J=11,66, 7,89, 3,95, 3,95 Hz), 7,08 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,19 (1 H, s), 8,16 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,23 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,25 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,16 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7OS m/z 474,2 (M+1).

[01146]2-(Azetidin-3-ilóxi)-N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 420.

[01147]Sólido bege (4,0 mg, 0,010 mmol, 10,1% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,84 (3 H, s), 3,50 a 3,59 (2 H, m), 3,72 a 3,81 (2 H, m), 5,35 a 5,45 (1 H, m), 7,41 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J=5,49, 1,37 Hz), 8,17 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,26 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,49 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,77 (1 H, s), 9,32 (1 H, s), 11,26 (1 H, br s); ESIMS encontrado para C21H18N6O2S m/z 419,1 (M+1).

[01148]N-(6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-3-((1-metilpiperidin-4- il)óxi)benzamida 422.

[01149]Sólido amarelo (22,8 mg, 0,047 mmol, 10,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,63 a 1,74 (2 H, m), 1,93 a 2,00 (2 H, m), 2,16 a 2,24 (2 H, m), 2,19 (3 H, s), 2,56 a 2,69 (2 H, m), 2,84 (3 H, s), 4,53 (1 H, tt, J=8,03, 3,91 Hz), 7,18 (1 H, ddd, J=8,16, 2,40, 0,96 Hz), 7,43 (1 H, t, J=8,10 Hz), 7,59 a 7,69 (2 H, m), 8,15 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,25 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,54 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,77 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H25N5O2S m/z 460,2 (M+1).

[01150]N-(6-(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-((1-metilpiperidin-4- il)tio)isonicotinamida 423.

[01151]Sólido amarelo-claro (44,0 mg, 0,092 mmol, 33,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,60 a 1,72 (2 H, m), 1,98 a 2,07 (2 H, m), 2,12 (2 H, br t, J=10,43 Hz), 2,17 (3 H, s), 2,69 (2 H, br d, J=10,98 Hz), 2,84 (3 H, s), 3,84 (1 H, br t, J=10,15 Hz), 7,64 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,17 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,26 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,62 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,76 (1 H, s), 9,31 (1 H, s), 11,30 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6OS2 m/z 477,1 (M+1).

[01152]N-(7-Fluoro-6-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 427.

[01153]Sólido branco-sujo (15,0 mg, 0,032 mmol, 17,9% de rendimento). 11H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,39 a 2,45 (4 H, m), 2,86 (3 H, s), 3,58 a 3,64 (4 H, m), 7,16 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,20 (1 H, d, J=11,25 Hz), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,23 - 8,24 (1 H, m), 8,79 (1 H, s), 8,84 (1 H, d, J=7,14 Hz), 9,30 (1 H, s), 11,20 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22FN7OS m/z 464,2 (M+1).

[01154]N-(6-(5-(Dimetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 428.

[01155]Sólido amarelo (14,6 mg, 0,031 mmol, 26,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (3 H, br s), 2,52 a 2,67 (4 H, m), 3,19 (6 H, s), 3,64 (4 H, br s), 7,14 a 7,21 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,17 (1 H, s), 8,24 a 8,29 (2 H, m), 8,70 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H26N8OS m/z 475,2 (M+1).

[01156]N-(6-(1-Metil-5-(piperidin-1-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2- morfolinoisonicotinamida 429.

[01157]Sólido branco (23,0 mg, 0,045 mmol, 25,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 a 1,44 (2 H, m), 1,45 a 1,55 (4 H, m), 2,38 (4 H, br s), 3,53 a 3,62 (4 H, m), 3,67 (2 H, s), 3,71 a 3,77 (4 H, m), 3,92 (3 H, s), 7,21 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,47 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,82 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,14 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,61 (1 H, s), 9,17 (1 H, s), 11,01 (1 H, s); ESIMS encontrado para C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1).

[01158]N-(6-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-metilpiperazin- 1-il)isonicotinamida 430.

[01159]Sólido amarelo (3,7 mg, 0,008 mmol, 5,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,27 (3 H, br s), 3,62 (4 H, br s), 7,12 a 7,20 (1 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,60 (2 H, s), 8,07 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,71 (1 H, s), 9,24 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).

[01160]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(piperazin-1-il) isonicotinamida 431.

[01161]Sólido bege (76,0 mg, 0,183 mmol, 42,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 a 2,85 (4 H, m), 3,50 a 3,58 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,14 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,43 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,51, 1,37 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,09 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H22N8O m/z 415,2 (M+1).

[01162]2-(Azetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 432.

[01163]Sólido branco-sujo (73,7 mg, 0,192 mmol, 66,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,31 a 2,41 (2 H, m), 3,85 (3 H, s), 4,03 (4 H, t, J=7,41 Hz), 7,01 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,15 (1 H, dd, J=5,21, 1,65 Hz), 7,33 (1 H, d, J=1,10 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=8,37, 1,78 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,09 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,21 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H20N6O m/z 385,2 (M+1).

[01164]2-Metóxi-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 433.

[01165]Sólido branco-sujo (28,0 mg, 0,078 mmol, 34,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (3 H, s), 3,93 (3 H, s), 7,33 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J=1,37 Hz), 7,55 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,11 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,35 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,16 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H17N5O2 m/z 360,1 (M+1).

[01166]2-Metil-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 434.

[01167]Sólido branco-sujo (32,1 mg, 0,094 mmol, 41,9% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,58 (3 H, s), 3,85 (3 H, s), 7,33 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,71 a 7,78 (2 H, m), 7,81 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,64 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H17N5O m/z 344,1 (M+1).

[01168]2-Ciano-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 435.

[01169]Sólido branco-sujo (36,0 mg, 0,102 mmol, 45,6% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,86 (3 H, s), 7,34 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,77 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,17 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, dd, J=4,94, 1,65 Hz), 8,60 (1 H, d, J=0,82 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,93 - 8,99 (1 H, m), 9,24 (1 H, s), 11,44 (1 H, s); ESIMS encontrado para C20H14N6O m/z 355,1 (M+1).

[01170]5-Cloro-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 436.

[01171]Sólido branco-sujo (18,7 mg, 0,041 mmol, 67,2% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (3 H, s), 2,39 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 3,49 - 3,58 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,08 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,08 (1 H, s), 11,15 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).

[01172]2-(3,3-Difluoroazetidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin- 3-il)isonicotinamida 437.

[01173]Sólido branco (11,5 mg, 0,027 mmol, 9,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,85 (3 H, s), 4,49 (4 H, t, J=12,49 Hz), 7,24 (1 H, s), 7,31 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,75 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,31 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,69 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18F2N6O m/z 421,1 (M+1).

[01174]2-(4,4-Bis(metil-d3)-4À4-piperazin-1 -il)-N-(6-(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol- 4-il)isoquinolin-3-il)isonicotinamida 438.

[01175]Sólido bege (62,0 mg, 0,108 mmol, 74,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,53 (4 H, t, J=5,21 Hz), 3,94 a 4,04 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,32 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,61 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,19 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,35 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,40 (1 H, s), 8,68 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,13 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H21[2H6]N8O m/z 449,3 (M+).

[01176]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4-(metil-d3) piperazin-1-il)isonicotinamida 439.

[01177]Sólido bege (44,0 mg, 0,102 mmol, 35,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 a 3,63 (4 H, m), 4,15 (3 H, s), 7,17 (1 H, dd, J=5,08, 0,96 Hz), 7,47 (1 H, s), 8,08 (1 H, dd, J=8,37, 1,51 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,26 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,76 (1 H, s), 9,21 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H21[2H3]N8O m/z 432, (M+1).

[01178]3-Cloro-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 440.

[01179]Sólido branco-sujo (90,7 mg, 0,196 mmol, 29,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,24 (3 H, s), 2,49 (4 H, br s), 3,26 - 3,31 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,17 (1 H, d, J=4,67 Hz), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,05 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J=4,67 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,07 (1 H, s), 11,21 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24ClN7O m/z 462,2 (M+1).

[01180]2-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin- 3-il)isonicotinamida 441.

[01181]Sólido branco (18,9 mg, 0,042 mmol, 24,4% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,99 a 2,09 (4 H, m), 3,81 (4 H, br d, J=5,76 Hz), 3,85 (3 H, s), 7,19 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,33 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,74 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 8,16 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,29 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,70 (1 H, s), 9,23 (1 H, s), 11,14 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H22F2N6O m/z 449,2 (M+1).

[01182]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(5-metil-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)isonicotinamida 442.

[01183]Sólido branco-sujo (74,4 mg, 0,161 mmol, 59,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,77 (1 H, br d, J=9,06 Hz), 1,90 (1 H, br d, J=8,78 Hz), 2,30 (3 H, s), 2,48 (1 H, br s), 2,86 (1 H, dd, J=9,47, 1,78 Hz), 3,34 (1 H, dd, J=9,88, 2,20 Hz), 3,49 (1 H, br s), 3,57 (1 H, br d, J=9,88 Hz), 3,91 (3 H, s), 4,70 (1 H, br s), 7,05 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,11 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,09 - 8,16 (2 H, m), 8,19 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,98 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H25N7O m/z 440,2 (M+1).

[01184]2-Isopropóxi-N-(6-(1-metil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il) isonicotinamida 443.

[01185]Sólido branco-sujo (94,6 mg, 0,244 mmol, 54,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (6 H, d, J=6,31 Hz), 3,85 (3 H, s), 5,30 (1 H, spt, J=6,17 Hz), 7,30 (1 H, s), 7,33 (1 H, d, J=0,82 Hz), 7,50 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,75 (1 H, dd, J=8,37, 1,78 Hz), 7,81 (1 H, s), 8,11 (1 H, s), 8,15 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,32 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,11 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).

[01186]2-(2,5-Diazabiciclo[2,2,1]heptan-2-il)-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il) isoquinolin-3-il)isonicotinamida 444.

[01187]Sólido branco-sujo (145,0 mg, 0,324 mmol, 88,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,71 (1 H, br d, J=9,06 Hz), 1,82 (1 H, br d, J=9,33 Hz), 2,86 (1 H, br d, J=9,61 Hz), 2,96 (1 H, br d, J=8,78 Hz), 3,29 (1 H, br s), 3,52 (1 H, dd, J=9,33, 1,37 Hz), 3,75 (1 H, br s), 3,91 (3 H, s), 4,76 (1 H, br s), 7,07 (1 H, d, J=4,94 Hz), 7,12 (1 H, br s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,19 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,97 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H23N7O m/z 426,2 (M+1).

[01188]N-(6-(1-Metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)acetamida 445.

[01189]Sólido bege (2,0 mg, 0,005 mmol, 3,1% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (3 H, s), 2,40 (4 H, br t, J=4,94 Hz), 3,45 - 3,51 (4 H, m), 3,71 (2 H, s), 4,13 (3 H, s), 6,66 (1 H, d, J=4,67 Hz), 6,83 (1 H, s), 8,01 a 8,06 (2 H, m), 8,12 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,28 (1 H, s), 8,46 (1 H, s), 8,72 (1 H, s), 9,13 (1 H, s), 10,85 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H26N8O m/z 443,2 (M+1).

[01190]3-Fluoro-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(4- metilpiperazin-1-il)isonicotinamida 454.

[01191]Sólido branco-sujo (85,9 mg, 0,193 mmol, 24,0% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,42 a 2,47 (4 H, m), 3,41 a 3,49 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,05 (1 H, t, J=4,39 Hz), 7,82 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,08 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,55 (1 H, s), 9,09 (1 H, s), 11,17 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24FN7O m/z 446,2 (M+1).

[01192]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-((4-metilpiperazin-1- il)metil)isonicotinamida 455.

[01193]Sólido branco-sujo (12,5 mg, 0,028 mmol, 15,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,17 (3 H, s), 2,36 (4 H, dt, J=3,77, 2,09 Hz), 2,42 a 2,49 (4 H, m), 3,68 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,83 (1 H, dd, J=13,45, 1,65 Hz), 7,83 (1 H, d, J=1,65 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,68 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,18 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[01194]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(morfolinometil)) isonicotinamida 456.

[01195]Sólido branco-sujo (13,6 mg, 0,032 mmol, 80,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,47 (4 H, br s), 3,59 a 3,65 (4 H, m), 3,69 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,83 (1 H, br dd, J=16,47, 1,65 Hz), 7,83 - 7,84 (1 H, m), 7,98 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

[01196]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(pirrolidin-1-ilmetil) isonicotinamida 457.

[01197]Sólido branco-sujo (12,0 mg, 0,029 mmol, 80,7% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,74 (4 H, dt, J=6,52, 3,19 Hz), 2,56 (4 H, br s), 3,82 (2 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,81 a 7,84 (2 H, m), 7,96 (1 H, s), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=4,94 Hz), 9,13 (1 H, s), 11,19 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).

[01198]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-2-(2-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-4-il)acetamida 458.

[01199]Sólido bege (10,0 mg, 0,023 mmol, 5,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,21 (3 H, s), 2,37 a 2,42 (4 H, m), 3,43 a 3,49 (4 H, m), 3,70 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 6,66 (1 H, d, J=4,94 Hz), 6,83 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,01 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,03 - 8,05 (2 H, m), 8,08 (1 H, s), 8,35 (1 H, s), 8,39 (1 H, s), 9,04 (1 H, s), 10,77 (1 H, s); ESIMS encontrado para C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

[01200]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il-1-d)-2-(4-metilpiperazin-1- il)isonicotinamida 459.

[01201]Sólido branco-sujo (69,0 mg, 0,179 mmol, 64,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (3 H, s), 2,43 (4 H, t, J=4,94 Hz), 3,56 a 3,64 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,16 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,46 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,64, 1,51 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,26 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 11,04 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24[2H]N7O m/z 429, (M+1).

[01202]N-(6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il-1-d)-2-(piperazin-1-il) isonicotinamida 461.

[01203]Sólido branco-sujo (69,0 mg, 0,179 mmol, 64,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 a 2,84 (4 H, m), 3,48 a 3,57 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,13 (1 H, dd, J=5,08, 1,24 Hz), 7,42 (1 H, s), 7,81 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,07 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J=5,21 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS encontrado para C23H22[2H]N7O m/z 415, (M+1).

[01204]1-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1H-indazol-5- carboxamida 462.

[01205]Sólido amarelo-claro (32,0 mg, 0,084 mmol, 18,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (3 H, s), 4,11 (3 H, s), 7,75 (1 H, d, J=9,06 Hz), 7,80 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,12 (1 H, dd, J=8,92, 1,51 Hz), 8,12 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,62 (2 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,82 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18N6O m/z 383,15 (M+1).

[01206]1-Metil-N-(6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)isoquinolin-3-il)-1H-benzo[d] imidazol-5-carboxamida 463.

[01207]Sólido amarelo-claro (35,6 mg, 0,093 mmol, 20,8% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,90 (3 H, s), 3,92 (3 H, s), 7,70 (1 H, d, J=8,51 Hz), 7,79 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,06 (2 H, d, J=8,51 Hz), 8,11 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 8,33 (1 H, s), 8,38 (1 H, s), 8,47 (1 H, d, J=1,65 Hz), 8,62 (1 H, s), 9,12 (1 H, s), 10,78 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H18N6O m/z 383,2 (M+1).

[01208]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(pirrolidin-1-il) isonicotinamida 464.

[01209]Sólido branco-sujo (51,7 mg, 0,125 mmol, 45,3% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,95 a 2,01 (4 H, m), 2,40 (3 H, s), 3,45 a 3,51 (4 H, m), 3,68 (3 H, s), 7,06 (1 H, dd, J=5,21, 1,37 Hz), 7,08 (1 H, s), 7,14 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,78 Hz), 8,17 a 8,23 (1 H, m), 8,67 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,03 (1 H, s); ESIMS encontrado para C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).

[01210]N-(6-(1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)isoquinolin-3-il)-2-(dimetilamino) isonicotinamida 465.

[01211]Sólido branco-sujo (69,0 mg, 0,179 mmol, 64,5% de rendimento). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (3 H, s), 3,11 (6 H, s), 3,68 (3 H, s), 7,09 (1 H, dd, J=5,21, 1,10 Hz), 7,14 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 7,67 (1 H, dd, J=8,51, 1,65 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,14 (1 H, d, J=8,51 Hz), 8,23 (1 H, d, J=4,94 Hz), 8,68 (1 H, s), 9,22 (1 H, s), 11,07 (1 H, s); ESIMS encontrado para C22H22N6O m/z 387,2 (M+1).

Exemplo 4.

[01212]O ensaio de triagem de atividade de Wnt é descrito da seguinte forma. As linhagens de células repórter podem ser geradas pela transdução estável de linhagens celulares de câncer (por exemplo, câncer de cólon) ou células primárias (por exemplo, células intestinais IEC-6) com um construto lentiviral que inclui um promotor responsivo a Wnt que dirige a expressão do gene luciferase do vaga-lume.

[01213]As células de carcinoma do cólon SW480 foram transduzidas com um vetor lentiviral que expressa luciferase com um promotor Sp5 humano consistindo em uma sequência de oito sítios de ligação TCF/LEF. As células SW480 que expressam de maneira estável o gene-repórter Sp5-Luc e um gene de resistência à higromicina foram selecionadas pelo tratamento com 150 μg/ml de higromicina durante 7 dias. Essas células SW480 transduzidas de maneira estável foram expandidas em cultura celular e usadas para todas as atividades de triagem adicionais. Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de fonte composta. A diluição em série (curvas de dose- resposta de 10 pontos,1:3 começando de 10 μM) e transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo branco sólido de 384 poços (Greiner Bio-One) com preenchimento de DMSO adequado para uma concentração final de DMSO de 0,1%. Para os ensaios do gene-repórter Sp5-Luc, as células foram inoculadas em 4000 células/poço em placas de 384 poços com um meio DMEM contendo 1% de soro bovino fetal e 1% de Penicilina-Estreptomicina e incubadas durante 36 a 48 horas a 37°C e 5% de CO2. Após a incubação, 15 ul de reagente de luminescência BriteLite Plus (Perkin Elmer) foram adicionados a cada poço das placas de ensaio de 384 poços. As placas foram colocadas em um agitador orbital durante 2 minutos e, então, a luminescência foi quantificada usado o leitor de placas Envision (Perkin Elmer). As leituras foram normalizadas para células tratadas apenas com DMSO e as atividades normalizadas foram utilizadas para cálculos de EC50 usando o log de dose-resposta (inibidor) vs. recurso de regressão não linear de resposta -inclinação variável (quatro parâmetros) disponível no GraphPad Prism 5,0 (ou Dotmatics) . Para EC50 de >10 μM, a porcentagem de inibição em 10 μM é fornecida.

[01214]A Tabela 2 mostra a atividade medida de compostos representativos da Fórmula I conforme descrito no presente documento. TABELA 2.

Exemplo 5.

[01215]Os compostos representativos foram testados usando o procedimento de ensaio quanto à atividade de quinase DYRK1A conforme descrito a seguir.

[01216]Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de fonte composta. A diluição em série (curvas de dose-resposta de 11 pontos,1:3 a partir de 10 μM a 0,00016 μM) e a transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de fundo redondo e parede preta de 1536 poços (Corning).

[01217]O ensaio de quinase DYRK1A foi realizado usando o kit de ensaio de peptídeo Z-lyte Ser/Thr 18, de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies- Division of Thermo-Fisher). Este é um ensaio não radioativo usando transferência ressonante de energia de fluorescência (FRET) entre cumarina e fluoresceína para detectar atividade quinase, que é representada como uma razão de emissão de cumarina/emissão de fluoresceína.

[01218]Brevemente, a quinase DYRK1A recombinante, o peptídeo ATP e Ser/Thr 18 foram preparados em tampão de quinase 1X para concentrações finais de 0,19 μg/ml, 30 μM, e 4 μM, respectivamente. A mistura foi deixada em incubação com os compostos representativos durante uma hora à temperatura ambiente. Todas as reações foram realizadas em duplicata. As formas não fosforiladas (“0% de Controle”) e fosforiladas (“100% de controle”) de Ser/Thr 18 serviram como reações de controle. Adicionalmente, uma curva dose-resposta de 11 pontos de Estaurosporina (1 uM topo) foi executada para servir como um controle de composto positivo.

[01219]Após a incubação, o Reagente de Desenvolvimento A foi diluído em Tampão de Desenvolvimento, então, adicionado à reação e deixado em incubação adicional durante uma hora à temperatura ambiente. A placa foi lida em Ex 400 Em 455 para detectar o sinal de cumarina e o Ex 400 Em 520 para medir o sinal (Leitor de Placas EnVision Multilabel, PerkinElmer).

[01220]A razão de Emissão (Em) foi calculada como uma razão entre o sinal de emissão de cumarina (C) (a 445 nm) /sinal de emissão de fluoresceína (F) (a 520 nm). A porcentagem de fosforilação foi, então, calculada usando a seguinte fórmula: [1 - ((razão de Em X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (razão de Em X (F100% - F0%)))]. As curvas de dose-resposta foram geradas e os valores de concentração inibitória (IC50) foram calculados usando ajuste de curva de regressão não linear no Software de Dotmatics’ Studies (Bishops Stortford, Reino Unido).

[01221]A Tabela 3 mostra a atividade medida de compostos representativos da Fórmula I conforme descrito no presente documento. TABELA 3.

Exemplo 6.

[01222]Os compostos representativos foram testados usando o procedimento de ensaio quanto à atividade de quinase GSK3β conforme descrito a seguir.

[01223]Cada composto é dissolvido em DMSO como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de fonte composta. A diluição em série (curvas de dose-resposta de 11 pontos,1:3 a partir de 10 μM a 0,0003 μM) e a transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de fundo redondo e parede preta de 1536 poços (Corning).

[01224]O ensaio de quinase GSK3β é realizado usando o kit de ensaio de peptídeo Z-lyte Ser/Thr 09, de acordo com as instruções do fabricante (Life Technologies- Division of Thermo-Fisher). Este é um ensaio não radioativo usando transferência ressonante de energia de fluorescência (FRET) entre cumarina e fluoresceína para detectar atividade quinase, que é representada como razão de emissão de cumarina/emissão de fluoresceína.

[01225]Brevemente, a quinase GSK3β recombinante, o peptídeo ATP e Ser/Thr 09 são preparados em tampão de quinase 1X para concentrações finais de 0,04 μg/ml, 46 μM, e 4 μM, respectivamente. A mistura é deixada em incubação com os compostos representativos durante uma hora à temperatura ambiente. Todas as reações foram realizadas em duplicata. As formas não fosforiladas (“0% de Controle”) e fosforiladas (“100% de controle”) de Ser/Thr 18 servem como reações de controle.

[01226]Após a incubação, o Tampão de Desenvolvimento é adicionado à reação e deixado em incubação adicional durante uma hora à temperatura ambiente. A placa é lida em Ex 400 Em 455 para detectar o sinal de cumarina e o Ex 400 Em 520 para medir o sinal (Leitor de Placas EnVision Multilabel, PerkinElmer).

[01227]A razão de Emissão (Em) é calculada como uma razão entre o sinal de emissão de cumarina (C) (a 445 nm) /sinal de emissão de fluoresceína (F) (a 520 nm). A porcentagem de fosforilação é, então, calculada usando a seguinte fórmula: [1 - ((razão de Em X F100%)-C100%)/ ((C0%-C100%) + (razão de Em X (F100% - F0%)))].

[01228]As curvas de dose-resposta são geradas e os valores de concentração inibitória (IC50) são calculados usando ajuste de curva de regressão não linear no Software de Dotmatics’ Studies (Bishops Stortford, Reino Unido).

[01229]A Tabela 4 mostra a atividade medida de compostos representativos da Fórmula I conforme fornecido no presente documento. TABELA 4.

Exemplo 7.

[01230]Os compostos representativos foram testados usando o procedimento de ensaio para avaliar o efeito sobre a viabilidade celular conforme descrito a seguir.

[01231]As células de carcinoma do cólon SW480 foram transduzidas com um vetor lentiviral que expressa luciferase com um promotor Sp5 humano consistindo em uma sequência de oito sítios de ligação TCF/LEF. As células SW480 que expressam de maneira estável o gene-repórter Sp5-Luc e um gene de resistência à higromicina foram selecionadas pelo tratamento com 150 μg/ml de higromicina durante 7 dias. Essas células SW480 transduzidas de maneira estável foram expandidas em cultura celular e usadas para todas as atividades de triagem adicionais. Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de fonte composta. A diluição em série (curvas de dose- resposta de 8 pontos,1:3 a partir de 10 μM a 0,0045 μM) e transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo branco sólido de 384 poços (Greiner Bio-One) com preenchimento de DMSO adequado para uma concentração final de DMSO de 0,1%.

[01232]Para os Ensaios de Viabilidade Celular, as células foram inoculadas em 2.000 células/poço em placas de 384 poços com um meio DMEM contendo 1% de soro bovino fetal e 1% de Penicilina-Estreptomicina e incubadas durante quatro dias a 37°C e 5% de CO2. Oito réplicas de células tratadas com DMSO serviram como controles e as células tratadas com o composto foram realizadas em duplicata.

[01233]Após a incubação, 10 μl de CellTiter-Glo (Promega) foram adicionados a cada poço e deixados em incubação durante aproximadamente 12 minutos. Esse reagente “resulta em lise celular e geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de células presentes na cultura, de acordo com relatórios anteriores. O CellTiter-Glo® Assay gera um sinal luminescente de "tipo brilho", produzido pela reação de luciferase (Promega.com).

[01234]Após a incubação, as placas foram lidas em Ex 560 nm Em 590 nm (Cytation 3, BioTek). As curvas de dose-resposta foram geradas e os valores de concentração EIC50 foram calculados usando ajuste de curva de regressão não linear no Software GraphPad Prism (San Diego, CA) ou Dotmatics’ Studies (Bishops Stortford, Reino Unido). Para EC50 de >10 μM, a porcentagem de inibição em 10 μM é fornecida.

[01235]A Tabela 5 mostra a atividade medida de compostos representativos da Fórmula I conforme fornecido no presente documento. TABELA 5.

Exemplo 6.

[01236]Os compostos representativos foram testados usando o procedimento de ensaio quanto à atividade de fosforilação de tau conforme descrito a seguir.

[01237]As células SH-SY5Y (neuroblastoma humano) foram cultivadas em meio DMEM/F-12 suplementado com 15% de FBS, Aminoácidos Não Essenciais e Penicilina/Estreptomicina. Dois dias antes do tratamento, as células foram inoculadas em placas de 96 poços em 5 x 104 células/poço.

[01238]Os compostos sintetizados acima foram testados usando o procedimento de ensaio de células para avaliar a redução da fosforilação de Tau em Ser396 (pSer396) descrito abaixo.

[01239]Os compostos ressuspensos em DMSO foram dispensados a 8 poços como uma titulação em série de 10 μM a 4,6 nM final em meio e as células foram expostas de um dia para o outro (16 a 18 h) em uma incubadora umidificada a 36,6c antes da coleta. Os poços foram visualmente verificados quanto à morte celular ou alteração na morfologia e os sobrenadantes foram testados quanto à citotoxicidade através da medição da liberação de lactato desidrogenase (LDH, kit CytoToxOne, Promega) se necessário. Como controles, os inibidores de DYRK1A comercialmente disponíveis, Harmine e Indy, revelaram ter uma inibição de DYRK1A satisfatória no ensaio de quinase sem atividade de CDK1 (EC50 18 e 53 nM, respectivamente, 6 μM para CDK1), porém fraca EC50 no ensaio de Tau >10 μM.

[01240]As células foram submetidas à lise com tampão de RIPA complementado com inibidores de fosfatase e protease, então os lisados foram centrifugados a 12.000 g durante 10 minutos para remover quaisquer resíduos celulares. Os lisados são, então, diretamente testados quanto a pSer396 por ELISA (Life Technology, Kit KHB7031) ou carregados em géis NuPage Bis-Tris para análise western blot. A detecção colorimétrica de sinal de ELISA é realizada pelo leitor de placas Cytation3 (Biotek) e o sinal de quimiluminescência para anticorpos ligados a HRP usado em western blotting é detectado usando uma Carestream Image Station. O mesmo anticorpo pSer396 é usado para detecção de pTau em ambos os ensaios.

[01241]A densitometria de transferência para pSer396 e β-actina foi analisada usando ImageJ (NIH) e o sinal de Tau pSer396 de ELISA foi usado para representar, desenhar o ajuste de curva e determinar cada composto EC50 em Prism (GraphPad).

[01242]A Tabela 6 mostra a atividade medida de compostos representativos conforme fornecido no presente documento. TABELA 6.

Exemplo 7.

[01243]Os compostos representativos foram testados usando fibroblastos humanos primários (derivados de pacientes com FPI) tratados com TGF-β1 para determinar a sua capacidade de inibir o processo fibrótico.

[01244]Cultura Celular de Fibroblastos Humanos: Os fibroblastos humanos primários derivados de pacientes IPF (células LL29) [1Xiaoqiu Liu, et.al., “Fibrotic Lung Fibroblasts Show Blunted Inhibition by cAMP Due to Deficient cAMP Response Element-Binding Protein Phosphorylation”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 315(2), 678 a 687; 2Watts, K. L., et.al., “RhoA signaling modulates cyclin D1 expression in human lung fibroblasts; implications for idiopathic pulmonary fibrosis”, Respiratory Research (2006), 7(1), 88] foram obtidos junto à American Type Culture Collection (ATCC) e expandidos em meio F12 suplementado com 15% de Soro Fetal Bovino e 1% de Penicilina/Estreptomicina.

[01245]Triagem de Composto: Cada composto foi dissolvido em DMSO como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de fonte composta. A diluição em série (curvas de dose-resposta de 11 pontos,1:2 a partir de 10 μM a 0,94 nM) e transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio de fundo transparente de 384 poços (Greiner Bio-One) com preenchimento de DMSO adequado para uma concentração final de DMSO de 0,1%. As células LL29 foram inoculadas em 1.500 células/poço em meio F12 70 pl/poço suplementado com 1% de Soro Fetal Bovino. TGF-β1 (Peprotech; 20 ng/ml) foi adicionado às placas para induzir fibrose (ref. 1 e 2 acima). Os poços tratados com TGF-β1 e contendo DMSO foram usados como controle positivo, e células com apenas DMSO eram controle negativo. As células foram incubadas a 37°C e 5% de CO2 durante 4 dias. Após incubação durante 4 dias, corante de ácido nucleico verde SYTOX (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) foi adicionado aos poços a uma concentração final de 1 μM e incubado à temperatura ambiente durante 30 min. As células foram, então, fixadas usando formaldeído a 4% (Electron Microscopy Sciences), lavadas 3 vezes com PBS seguido de bloqueio e permeabilização usando Albumina de Soro Bovino a 3% (BSA; Sigma) e Triton X-100 a 0,3% (Sigma) em PBS. As células foram, então, coradas com anticorpo específico para α-actina de músculo liso (αSMA; Abcam) (ref. 1 e 2 acima) em Albumina de Soro Bovino a 3% (BSA; Sigma) e Triton X-100 a 0,3% (Sigma) em PBS, e incubadas de um dia para o outro a 4°C. As células foram, então, lavadas 3 vezes com PBS, seguido de incubação com anticorpo secundário conjugado Alexa Flor- 647 (Life Technologies [Thermo Fisher Scientific]) e DAPI em albumina de soro bovino a 3% (BSA; Sigma) e Triton X- 100 a 0,3% (Sigma) em PBS à temperatura ambiente durante 1 hora. As células foram então lavadas 3 vezes com PBS e as placas foram vedadas para imageamento. A coloração de αSMA foi imageada por excitação a 630 nm e emissão a 665 nm e quantificada usando o programa de Análise Compartimental no CellInsight CX5(Thermo Scientific). As células mortas ou apoptóticas foram excluídas da análise com base na coloração verde SYTOX positiva. A % de células totais positivas para αSMA foi contada em cada poço e normalizada para a média de 11 poços tratados com TGF-β1 na mesma placa usando o Software Dotmatics’ Studies. As médias normalizadas (alteração em vezes em relação a não tratados) de 3 poços replicados para cada concentração de composto foram usadas para criar curvas de dose-resposta e os valores de EC50 foram calculados usando o ajuste de curva de regressão não linear no Software Dotmatics’ Studies. Para EC50 de >10 μM, a porcentagem de inibição em 10 μM é fornecida.

[01246]A Tabela 7 mostra a atividade medida de compostos representativos da Fórmula I conforme fornecido no presente documento. TABELA 7.

Exemplo 8.

[01247]Os compostos representativos foram testados usando o seguinte procedimento de ensaio para determinar sua capacidade de inibir IL-6 e, portanto, demonstram suas propriedades anti-inflamatórias.

[01248]Células Mononucleares de Sangue Periférico Humano: A PBMNC Normal Fresca (Catálogo# PB001, AllCells, Alameda, CA) foi transportada de um dia para o outro a 4°C e ressuspensa no Meio 1640 de Roswell Park Memorial Institute (RPMI), com Suplemento GlutaMAX (Catálogo#61870127, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) Penicilina-Estreptomicina a 1% (Catálogo#15140163, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA) e meio de ensaio de soro bovino fetal a 1% (FBS) (catálogo#16140089, ThermoFisher Scientific, Waltham, MA).

[01249]Triagem de Composto: As células mononucleares de sangue periférico humano normais frescas (huPBMCs) foram ressuspensas em meio de ensaio FBS-RPMI a 1% com Penicilina-Estreptomicina a 1% para uma concentração celular de 1 x 10e6 células/ml. Cada composto foi dissolvido em DMSO (Catálogo# D8418-100ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) como um estoque de 10 mM e usado para preparar placas de fonte composta. A diluição em série (curvas de dose- resposta de 10 pontos,1:3 começando de 10 μM) e transferência de composto foi realizada usando o ECHO 550 (Labcyte, Sunnyvale, CA) em placas de ensaio brancas Proxiplate-Plus de 384 poços (Catálogo#6008289, PerkinElmer, Shelton, CT) com preenchimento de DMSO adequado para uma concentração final de DMSO de 0,25%. As huPBMCs foram inoculadas em 5000 células/poço nas placas de ensaio Proxiplate-Plus de 384 poços e incubadas a 37oC-5% de CO2 durante 2 horas. 50 ng/ml de lipopolissacarídeos de Escherichia coli 0111:B4 (Catálogo#L5293-2ML, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foram adicionados após 2 horas e as células foram incubadas durante mais 22 horas a 37 ° C-5% de CO2. Após 22 horas de incubação, uma mistura de Criptato anti-IL6 XL665 e anti-IL-6 diluído em tampão de reconstituição (Catálogo#62IL6PEC, Cisbio Inc., Bedford, MA) foi adicionada a cada poço. Após incubação durante 3 horas à temperatura ambiente, a Fluorescência Homogênea Resolvida por Tempo (HTRF) foi medida usando o Envision (Perkin Elmer, Shelton, CT) a 665 nm e 620 nM. A razão de fluorescência em 665 nm a 620 nm foi usada como uma leitura para quantificação de IL-6. Todas as amostras foram processadas em duplicata. As leituras foram normalizadas para células tratadas em DMSO e as atividades normalizadas foram usadas para cálculos de EC50. A EC50 foi determinada usando o software gerado por Dotmatics Limited (Windhill Bishops Stortford Herts, UK) usando o procedimento de ajuste de 4 parâmetros Levenberg-Marquardt com diferentes gradientes finitos. Para EC50 de >10 μM, a porcentagem de inibição em 10 μM é fornecida.

[01250]A Tabela 8 mostra a atividade medida de compostos representativos da Fórmula I conforme fornecido no presente documento. TABELA 8.

Claims (21)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a estrutura de Fórmula I: em que: R1, R2, R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, haleto, amino, -(C1-3 haloalquila) não substituída e -(C1-3 alquila) não substituída; R3 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída por 1 a 4 R45; R6 é selecionado do grupo que consiste em -fenila substituída por 1 a 5 R36, -(C1-3 alquileno)ppiridinila opcionalmente substituída por 1 a 6 R37, e uma heteroarila de 6 a 10 membros opcionalmente substituída por 1 a 6 R37; em que a carbonila de Fórmula I é ligada a um anel aromático da heteroarila; em que -(C1-3 alquileno) é opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e -(C1-6 alquila); cada R36 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e -(C1-6 alquila); cada R37 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 alquileno)pN(R50)2, -(C1-4alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e -(C1-6 alquila); cada R38 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e - (C1-6 alquila); cada R39 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e - (C1-6 alquila); cada R40 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(Ci-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e - (C1-6 alquila); cada R41 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída e -CN; cada R42 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, - (C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)parila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46, -(C1-4alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R43, e -(C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e - (C1-6 alquila); cada R43 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída, -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, e - (C1-4 alquileno)pcarbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44; em que cada - (C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), - (C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e -(C1-6 alquila); cada R44 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída e -CN; cada R45 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-9 alquila) não substituída, -(C2-9 alquenila) não substituída, -(C2-9 alquinila) não substituída, -(C1-9 haloalquila) não substituída, -(C1-4 alquileno)pN(R48)2, -(C1-4 alquileno)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 alquileno)pheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R38, e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R39; em que cada -(C1-4 alquileno) é, independentemente, opcionalmente substituído por - (C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e -(C1-6 alquila); alternativamente, dois R45 adjacentes em conjunto formam um anel que é selecionado do grupo que consiste em -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R40 e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R41; cada R46 é independentemente selecionado do grupo que consiste em haleto, -(C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5 haloalquila) não substituída e -CN; cada R47 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, - (C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída e -(C1-5 haloalquila) não substituída; cada R48 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, - (C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída e -(C1-5 haloalquila) não substituída; cada R49 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, - (C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída e -(C1-5 haloalquila) não substituída; cada R50 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, - (C1-5 alquila) não substituída, -(C2-5 alquenila) não substituída, -(C2-5 alquinila) não substituída, -(C1-5haloalquila) não substituída, e -(C1-4alquileno)N(R48)2; em que cada -(C1-4 alquileno) é opcionalmente substituído por -(C1-6 alquila), -(C1-6 haloalquila), um haleto, uma hidroxila, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 alcoxila), -NRR’, -C(O)NRR’ e um ciano, em que cada ocorrência de R e R’ é independentemente selecionado de H e - (C1-6 alquila); cada R51 é uma heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 6 R52; cada R52 é uma heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 10 R46; cada X é selecionado do grupo que consiste em O, S e NR48; e cada p é independentemente 0 ou 1.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R4 e R5 são H.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma pirazolila substituída por uma -(C1-3 alquila).

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma imidazolila substituída por uma -(C1-3 alquila).

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma triazolila substituída por uma -(C1-3 alquila).

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -fenila substituída por um R36.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R36 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -CH2heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -Oheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -NHheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -O(Ci—4 alquila), e -O(CI-4 haloalquila).

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -piridinila opcionalmente substituída por 1 a 6 R37.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é -piridin-4-ila opcionalmente substituída por um R37.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, 8 e 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R37 é selecionado a partir do grupo que consiste em haleto, -(C1-3 alquila), -heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, - CH2heterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -Oheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -NHheterociclila opcionalmente substituída por 1 a 2 R43, -O(C1-4 alquila), e -O(C1-4 haloalquila).

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R43 é selecionado do grupo que consiste em - (C1-3 alquila) não substituída, -(C1-3 haloalquila) não substituída e -carbociclila opcionalmente substituída por 1 a 12 R44.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula I é selecionado dentre o grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula I é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula I é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula I é: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio ou doença em um paciente, em que o distúrbio ou doença é selecionado do grupo que consiste em: câncer, fibrose pulmonar, fibrose pulmonar idiopática (FPI), doença degenerativa do disco, fraturas ósseas/osteoporóticas, uma doença óssea ou de cartilagem, osteoartrite, doença pulmonar e um distúrbio fibrótico.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou doença é câncer.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em: carcinoma hepatocelular, câncer de cólon, câncer de mama, câncer pancreático, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma e câncer de ovário.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em: câncer de pulmão - células não pequenas, câncer de pulmão - células pequenas, mieloma múltiplo, câncer de nasofaringe, neuroblastoma, osteossarcoma, câncer peniano, tumores da hipófise, câncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer de glândula salivar, câncer de pele - células basais e escamosas, câncer de pele - melanoma, câncer de intestino delgado, cânceres de estômago, câncer testicular, câncer de timo, câncer de tireoide, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer de vulva, câncer de laringe ou hipofaringe, câncer de rim, sarcoma de Kaposi, doença trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, câncer de vesícula biliar, câncer de olho (melanoma e linfoma), tumor de Ewing, câncer de esôfago, câncer de endométrio, câncer colorretal, câncer cervical, tumor cerebral ou da medula espinhal, metástase óssea, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer de duto biliar, câncer anal e câncer adrenocortical.

21. Uso, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou doença é um distúrbio fibrótico, em que o distúrbio fibrótico é selecionado dentre o grupo que consiste em: fibrose da pele; esclerodermia; fibrose sistêmica progressiva; fibrose pulmonar; fibrose muscular; fibrose do rim; glomerulosclerose; glomerulonefrite; formação de cicatriz hipertrófica; fibrose uterina; fibrose renal; cirrose do fígado, fibrose do fígado; aderências; doença pulmonar obstrutiva crônica; fibrose após enfarte do miocárdio; fibrose pulmonar; fibrose e cicatriz associada à doença pulmonar difusa/intersticial; fibrose do sistema nervoso central; fibrose associada à vitreorretinopatia proliferativa (PVR); restenose; endometriose; doença isquêmica e fibrose de radiação.