MXPA05002771A - Derivados de triazaspiro [5.5] undecano y farmacos que comprenden los mismos como el ingrediente activo. - Google Patents

Derivados de triazaspiro [5.5] undecano y farmacos que comprenden los mismos como el ingrediente activo.

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MXPA05002771A
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Abstract

Los compuestos representados por la formula (i) (ver formula I) (en donde todos los simbolos tienen los mismos significados como se definen en la especificacion), sales cuaternarias de amonio de los mismos, N-oxidos de los mismos, o sales de los mismos. Los compuestos representados por la formula (I) se usan para prevenir y/o tratar diversas enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, nefropatia, hepatitis, artritis, artritis reumatoide cronica, rinitis, conjuntivitis, colitis ulcerante y similares), enfermedades inmunologicas (enfermedades autoinmunes, rechazo al transplante, inmunosupresion, psoriasis, esclerosis multiple y similares), virus de inmunodeficiencia humana (sindrome de inmunodeficienca adquirida y similares), enfermedades alergicas (dermatitis atopica, irritacion por ortigas, aspergilosis broncopulmonar alergica, gastroenteritis eosinofilica alergica y similares), lesion por reprefusion e isquemia, sindrome de distension respiratoria aguda, choque acompanado por infeccion bacteriana, diabetes mellitus o metastasis y similares.

Description

DERIVADOS DE TRIAZASPIRO [5 , 5] UNDECANO Y FARMACOS QUE COMPRENDEN LOS MISMOS COMO EL INGREDIENTE ACTIVO Campo de la Invención La presente invención se refiere a (1) un compu representado por la fórmula (I) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definen de aquí en adelante, una sal de amonio cuaternaria del mismo o un N-óxido del mismo, o una sal del mismo y (2), una composición farmacéutica para prevenir y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas , virus de inmunodeficiencia humana, enfermedades alérgicas, lesión por reperfusión e isquemia, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque acompañado por infección bacteriana, diabetes millitus, o metástasis etc, que comprende como un ingrediente activo el compuesto representando por la fórmula I, la sal cuaternaria de amonio del mismo o el N-óxido del mismo o la sal del mismo. Ref . : 162520 Antecedentes de la Invención La quimiocina se conoce como una proteína básica que tiene leucocitos endógenos quimiotácticos y capacidades de activación y fuertes de capacidades de enlace a la Heparina. En la actualidad se considera que la quimiocina se relaciona no solamente con el control de la infiltración de leucocitos específicos al momento de la inflamaciones y respuestas inmunes, sino también al desarrollo y alojamiento de linfocitos bajo condiciones fisiológicas y la migración de células precursoras de hemocitos y células somáticas. La diferenciación, proliferación y muerte celular de los hemocitos se controla por diversos tipos de citocinas. En el cuerpo vivo, las inflamaciones se encuentran tópicamente y la diferenciación, maduración y similares de linfocitos se llevan a cabo en diversos sitios. Esto es, diversas células migran en ciertos sitios especificados y se acumulan allí para provocar una serie de inflamaciones y respuestas inmunes. De esta manera, la migración de las células también es un fenómeno indispensable además de la diferenciación, proliferación y muerte de las células. La migración en los hemocitos en el cuerpo vivo comienza primeramente en la etapa de desarrollo por el cambio de hematopoyesis comenzada en la región AGM en una hematopoyesis permanente en la medula ósea por medio del hígado fetal. Además las células precursoras de células T y las células dendríticas del timo migran desde el hígado fetal en la médula ósea y luego en la glándula del timo y hacen una citodiferenciación bajo el ambiente del timo. La célula T que recibe la selección del clon migra hacia los tejidos linfoides secundarios y toma parte en una respuesta inmune en la periferia. Las células de Langerhans activadas y diferenciadas al capturar un antígeno, migran en la región de células T de un glangio linfático tópico y activan las células T nuevas en él como una célula dendrítica. Las células T de memoria efectúan su alojamiento de nuevo en el glangio linfático por medio de los vasos sanguíneos y linfáticos. También, las células B, y células T en el epitelio intestinal, células ?d?, células NKT y células dendríticas migran desde la médula ósea sin pasar a través de la glándula timo y se diferencian para tomar parte en una respuesta inmune . La quimiocina se relaciona profundamente con la migración de estas diversas células. Por ejemplo, ???3ß, SLC y su receptor CCR7 juegan un papel importante en la migración y alojamiento de las células T nuevas, células T de memoria, y las células dendríticas maduras que capturan un antígeno en un tejido linfoide tópico para que las células dendríticas se encuentren eficientemente con las células T. Las células dendríticas y células T necesarias para controlar respuestas inmunes específicas de antígeno, se observan difícilmente en el glangio linfático secundario de un ratón PLT que tiene deficiencia en la expresión de SLC (J. Exp. Med. , 189(3), 451 (1999) ) . MDC, TARC y su receptor CCR4 juegan un papel importante en la migración de la célula Th2 en los sitios tópicos en respuesta inmunes e inflamatorias en las cuales se relaciona la célula Th2. En un modelo de hepatitis fulminante en el rata (P. acnés + LPS) , un anticuerpo anti-TARC suprime el incremento de la cantidad de ALT en la sangre e incrementa las cantidades expresadas de TNFa y FasL en el hígado y también mejoró la letalidad en las ratas (J. Clin, Invest., 102, 1933 1998)). También un anticuerpo anti-MDC disminuyó el número de eosinófilos acumulados en el intersticio del pulmón y suprimió la hipersensibilidad de las vías respiratorias en un modelo de hipersensibilidad de las vías respiratorias inducido de OVA por ratón {J. Immunology, 163, 403 (1999)) . MCP-1 y su receptor CCR2 se relaciona con la infiltración del macrófago en los sitios de inflamación. Un anticuerpo anti-MCP-1 mostró un efecto para suprimir la infiltración del monocito y el macrófago en los glomerulos en una modelo de nefritis glomerular de anticuerpos anti-Thyl.l de rata {Kidney Int., 51, 770 (1997)) . Así, los receptores de quimiocina se relacionan ampliamente con el control de inflamación y las respuestas inmunes a través en un mecanismo en el cual se expresan ciertos periodos específicos en células diversamente específicas, y se acumulan las células del efector en una región en donde se produce la quimiocina. El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (denominado SIDA) que se induce por el virus de inmunodeficiencia humana (de aquí en adelante referido como "VIH") es una de las enfermedades de las cuales se desean más fuertemente terapéuticos en los años recientes. Una vez que se completa la infección con el VIH en una célula positiva CD4 que es la célula objetivo principal, el VIH repite su proliferación en el cuerpo del paciente y más temprano c más tarde destruye completamente la célula T que se hace cargo de la función inmunológica . Durante este proceso se reduce gradualmente la función inmunológica para provocar fiebre, diarrea, aumento de los glanglios linfáticos y condiciones similares de inmunodeficiencia diversas que pueden provocar complicaciones con la neumonía por pneumocystis carinii e infecciones oportunistas diversas similares. Tales condiciones son el comienzo del SIDA, y es bien conocido que inducen y empeoran el sarcoma de Kaposi y tumores malignos similares. Se han hechos intentos como los métodos preventivos y terapéuticos recientes para el SIDA, para por ejemplo, (1) inhibir el crecimiento por el VIH por la administración de un inhibidor de transcriptasa reversa o un inhibidor de proteasa y (2) prevenir o mejorar las infecciones oportunistas por la administración de un fármaco que tenga una actividad de inmunopotenciación . Las células T de ayuda que se hacen cargo del sistema inmune central se infectan principalmente con el VIH. Se sabe desde 1985 que el VIH utiliza los CD4 de la proteína de membrana que se expresan en la membrana de las células T en la infección (Cell, 52, 631 (1985)). La molécula de CD4 está compuesta de 433 residuos de aminoácidos y su expresión se puede encontrar en los macrofagos, algunas células B, células endoteliales vasculares, células Langerhans en los tejidos de la piel, células dendríticas en tejidos linfoides, células de glia del sistema nervioso central y similares, además de las células T de ayuda maduras. Sin embargo, ya que se ha revelado que la infección con el VIH no se completa no solamente por la molécula CD4 , se ha sugerido una posibilidad sobre presencia de factores diferentes a la molécula CD4 que se relacionan con células de VIH. En 1996, una proteína de membrana celular denominada fusína, se identificó como un factor diferente a la molécula CD4 que se relaciona por la infección de VIH [Science, 272 872 (1996)) . Se confirmó que esta molécula de fusina es un receptor (nominalmente CXCR4 ) del factor 1 derivado estromal (de aquí en adelante referido como "SDF-1") . Además, también se confirmó in vitro que el SDF-1 inhibe específicamente la infección del VIH (X4) trópico de células T [Nature, 382 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)) . Esto es, se considera que la infección por VIH se inhibe por el enlace SDF-1 al CXCR4 que antecede al VIH, con lo cual se evita que el VIH ponga un pie en las células infecciosas. También en ese momento se descubrió que el receptor de quimiocina CCR5 , que es un receptor RA TES, MIP-loc y ???-?ß, también se usa al momento de la infección con un macrófago trópico (R5)HIV (Science, 272, 1955 (1996)) . De esta manera las sustancias que pueden competir para CXCR4 y CCR4 por VIH y que se pueden enlazar al virus del VIH provocando así que el virus sea incapaz de unirse a CXCR4 y CCR5 , se pueden convertir en inhibidores de la infección por VIH. También hay un caso en el cual un compuesto bajo molecular descubierto inicialmente como un inhibidor por la infección de VIH, fue realmente un antagonista de CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)) . Con base en lo anterior se considera que los receptores de quimiocina/quimiocina se relacionan profundamente con la inflamación, enfermedad inmune o infección por VIH. Por ejemplo, se considera que se relaciona con diversas enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide crónica, rinitis, conjutivitis , colitis ulcerante y similares) , enfermedades inmunológicas (enfermedades autominmunes , rechazo de transplantes, inmunodepresión, psoriasis, esclerosis múltiple y similares) , virus de inmunodeficiencia humana (síndrome de inmunodeficiencia adquirida y similares) , enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, irritación por ortigas, aspergilosis broncopulmonar alérgica , gastroenteritis eosinofílica , alérgica y similares) , lesión por reprefusion e isquemia, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque acompañado por infección bacteriana, diabetes mellitus o metástasis y similares. Se describe que los compuestos de la fórmula (Z) (en donde los átomos Alz" y B]Z se seleccionan independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición como un átomo de AlZ sea carbono y al menos un átomo de Bjz sea carbono) los anillo del espirobiciclo formado por AlZ y Bjz respectivamente pueden ser opcionalmente parcialmente insaturados, pZ y qZ son independientemente números del 2 al 6, mZ es un número a partir del cero hasta pZ, R10Z es igual o diferente o un substituyente que no interfiere que se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, halosubstituido alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, =0 y =S etc., nZ es un número desde 0 a qZ, R° es igual o diferente o es un substituyente que no interfiere independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo halosustituido alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, =o, y =S etc., el grupo de enlace de - (L2) - es un enlace sencillo o una cadena divalente substituida o no substituida de 1 a 10 átomos seleccionado del grupo que consiste de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno, Qz es un grupo básico que contiene uno o más radicales básicos y R32 es un grupo ácido que contiene uno o más radicales ácido son útiles para inhibir la agregación de plaquetas (referencia la especificación de WO97/11940) . Además se describe que los compuestos de fórmula (Y) (en donde mY o 1Y son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3, 4 o 5, R1Y es hidrógeno, Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo etc., WY es un enlace sencillo, Cl-3 alquilo o Cl-3 alquilo substituido con oxo etc., QY es -NR2-, -0-, -S-, -S(O)- o S02-, XY es un enlace sencillo, Cl-3 alquilo o Cl-3 alquilo substituido con oxo etc., YY -ZY anillo es fenilo, naftilo o heteroarilo y en donde cada definición de cada símbolo es parcialmente un extracto) , son útiles como moduladores de los receptores de la quimiocina (referencia la especificación WO98/25605) . Por otro lado se reporta que los derivados de triazaespiro [5.5] undecano, sales de amonio cuaternarias del mismo o N-óxido del mismo o sales del mismo regulan el efecto del receptor de quimiocina/quimiocina de manera que se usa para la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias, asma, dermatitis atópica, urticaria, enfermedades alérgicas, aspergilosis broncopulmonar alérgicas o gastrointerit is eosinofílica alérgica etc.), nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis reumatoide, psoriasis, rinitis, conjutivis, trastorno por reperfusión isquémica, esclerosis múltiple, colitis ulcerante, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque citotóxico, diabetes, enfermedad autoinmune, en reacciones de rechazo a órganos transplantados, inmunodepresión, metástasis por cáncer y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (referencia la especificación de WOOl/40227) . Los compuestos derivados de Triazaespiro [5.5] undecano y sus sales de amonio cuaternarias o sus N-óxidos, o sus sales no tóxicas descritas en la publicación internacional No. 01/40227 son compuestos muy útiles como agentes para prevenir y tratar diversas enfermedades debido a la regulación de la interacción CCR. Sin embargo, todavía se necesita mejorar sus estabilidades metabólicas, depuración sistemica y del hígado, grado de biodisponibilidad y afinidad para CCR. Por lo tanto se ha deseado suministrar un producto farmacéutico con una estabilidad metabólica mejorada, depuración sistémica y en el hígado, grado de biodisponibilidad y afinidad para CCR para aplicación clínica, muy significativamente desde puntos de vista de medicina y economía. Breve Descripción de la Invención Los inventores actuales han hecho investigaciones de manera de resolver los problemas. Consecuentemente los inventores han encontrado que el compuesto representado por la fórmula (I) (referido de aquí en adelante como el compuesto de la invención) puede cubrir el objetivo. En comparación con el compuesto descrito en la publicación de la publicación internacional No. 01/40227, el compuesto de la invención tiene una estabilidad metabólica mejorada, depuración sistémica y del hígado, grado de biodisponibilidad y afinidad para CCR. La presente invención se relaciona a la siguiente: 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1 representa (1) anillo 1, o (2) Cl-8 alquilo, C2-4 alquenilo o C2-4 alquinilo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) -(i): (a) -0R5, (b) - COR6; (c) -NR7R8' (d) -CONR9R10, (e) -NR^OR12, (f) -NR13S02R14, (g) anillo 1, (h) =NR15; (i) =NOR16, R5-R13, R15 y R1S cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2 - 8 alquinilo, (5) anillo 1, o (6) Cl-8 alquilo, C2 - 8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados del anillo 1 y -O-anillo 1, R14 representa Cl-4 alquilo o anillo 1, el anillo 1 representa (1) C3-15 arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 1 puede ser substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de (1) Cl-8 alquilo, (2) C2-8 alquenilo, (3) C2-8 alquinilo, (4) halógeno, (5) ciano, (6) anillo 2, (7) -OR17, (8) -SR18' (9) -NR19R20, (10) -COR21, (11) -COOR22, (12) -CONR23R24, (13) -NR25COR26, (14) -S02NR7R28' (15) -NR29S02R3°, (16) -N(S02R31)2, (17) oxo, y (18) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (e) : (a) halógeno, (b) anillo 2, (c) -OR32, (d) -NR33COR3\ (e) =NOR35, R17-R29 y R32-R35 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 2, o (6) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (f) : (a) anillo 2, (b) -OR36, (c) -COOR37, (d) -NR38R39, (e) halógeno, (f) =NR40, R30 y R31 cada uno representa Cl-4 alquilo, R36-R40 cada uno representa hidrógeno o Cl-4 alquilo opcionalmente substituido con hidroxilo, el anillo 2 representa (1) C3-15 arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 2 puede ser substituido con 1-5 substi uyentes seleccionados de (1) Cl-8 alquilo, (2) halógeno, (3) -OCF3, (4) ciano, (5) anillo 3, (6) -OR41, (7) -NR2R43, (8) -COR44, (9) -COOR45, (10) -CONR46R47, (11) -NR48COR49, (12) -S02NR50R51, (13) -NR52S02R53, y (14) -C (NH2 ) =NR54 , R41-R52 y R54 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 3, (6) -OR55, o (7) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (d) : (a) anillo 3, (b) -OR , (c) -COOR , (d) -NRb8Ry, R j representa Cl-8 alquilo, R55-R59 cada uno representa hidrógeno o Cl-4 alquilo, el anillo 3 representa (1) arilo C3-8 mono-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-cíclico de 3 hasta 8 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 3 puede ser substituido con 1-3 de =0 o =S, R2 representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 4, o (6) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) -(i) : (a) hidrógeno, (b) -OR60, (c) -NR61R62, (d) -CONR63R64, (e) -NR65COR66, (f) -NR67S02R68' (g) NR69COOR70, (h) anillo 4, (i) ciano, RS0-R67 y R69 cada uno representa hidrógeno, Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo, o C2-8 alquinilo, R68 y R70 cada uno representa Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo- o C2-4 alquinilo, el anillo 4 representa fenil, piridinilo, o C3-8 cicloalquilo , el anillo 4 puede ser substituido con 1-5 de Cl-4 alquilo, R3 y R4 junto con un átomo de carbono al cual se unen, forman C3-8 cicloalquilo, o R3 y R4 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (c) : (a) anillo 5, (b) hidroxilo, (c) el anillo 5 representa (1) C3-15 arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-, bi- o tri-c£clico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 5 puede ser substituido con 1-5 de -OR71, Cl-4 alquilo u oxo . R71 representa hidrógeno o Cl-4 alquilo, Una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo. 2. El compuesto de conformidad con el 1 de arriba, el cual se selecciona del grupo que consiste de: (1) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -clorofenoxi ) fenilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano , (2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 ciclohexilme il ) - 9 - (4 - (4 - ( 5 -oxo-4 , 5 -dihidro- 1,2,4-tiadiazol-3 - il ) fenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano , (3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -l-hidroxi-2 etilbutil) -9- (4- (4- (2 -metoxietilaminocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9- riazaespiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 metilpropil) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano , (5) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ( tetrahidropiran-4 - il ) met il ) -9- (4- (4- (pirrol idin- 1 -il ) carbonil -2 -metoxifenoxi } fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (6) (3R) -l-butil-2, -dioxo-3 ( (IR) - 1 -hidroxi -et i lbut i 1 ) 9 - (4 - (2 -metoxi -4 -met i lsulfonilaminofenoxi ) fenilme il ) -1,4,9- riazaespiro [5.5] undecano , (7) (3S) -l-butil-2, 5-dioxo-3- (2 -metilpropil ) -9- (4- (2 metoxi -4 -metilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano, (8) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1 -hidroxi -1 (tetrahidropiran-4- il ) metil) -9- (4- (4- (2-metilpropil) carbonilamínofenilmetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3 ( (IR) -1 -hidroxi -1 (tetrahidropiran-4- il ) metil) -9-(4-(4-(2-metilpropil ) carbonilamino-2 -metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (10) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -9- (2 - ( -met laminocarbonilfenoxi ) etil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano , (11) Í3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (5- (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) pen il ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil enoxi) butil ) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (13) Í3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclohexen- -il) metil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (14) (3R) -l-bu il-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -metilsul foni laminofenoxi ) but i 1 ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, y (15) (3R) -l-pentil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano. 3. El compuesto de conformidad al 1 de arriba, el cual se selecciona del grupo que consiste de (1) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -l,4,9-triazaes iro[5.5] undecano, (3) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (1R) - 1 -hidroxi - 1 -ciciohexilmetil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil - 2 -metoxi fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 - carboxi - 2 -metoxifenilme il ) fenilmetil ) -1 , 4 , 9 - riazaespiro [5.5] undecano, (5) Í3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N,N, -dimet i laminocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (6) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (7) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2,6-dimetilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano , (8) ( 3R) - 1 -pent i 1 -2 , 5 -dioxo -3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxi-2-metoxifenoxi) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2.5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 2 -et ilbutil ) - 9 - (4 - (4 -carboxi -2 -metoxi fenoxi) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (10) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 ( tetrahidropiran-4 - il ) metil) -9- (4- (4 -ciclopropilmetilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-propil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -dimetilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano , (12) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l cicloheptilme il ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) ¦ 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil ) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (14) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (15) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (16) Í3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ( tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (17) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilaminocarbonil-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano, (18) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9-(4-(4-(2-met ilpropil ) aminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (19) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9-(4-(4-(2,2-dimet ilpropilaminocarbonil ) -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (20) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilaminofenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (21) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4- (2-met ilpropil ) carbonilaminofenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (22) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmet il ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (23) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -( ciclopenten-4 - il ) metil ) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -metilfenoxi ) fenilme-il) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano , (24) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten-4 -il) metil) -9- (4- (4- carboxi - 2 -etoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, -triazaespiro [5.5] undecano, (25) (3R) -1- (2-butinil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 - ( 4 -met ilaminocarbonil fenoxi ) bu i 1 ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano, (26) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9- (1- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenil) etil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano. y (27) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1- (4- (4-carboxifenoxi) fenil) etil) -1,4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano. 4. El compuesto de conformidad al 1 de arriba, en donde R1 es Cl-8 alquilo, C2-4 alquenilo, o C2-4 alquinilo substituido con -COR6, =NR15, o =NOR16, en los cuales R6, R15 y R1S tienen el mismo significado como se define en el 1 de arriba. 5. El compuesto de conformidad al 1 de arriba, en donde al menos uno de los substituyentes del anillo 1 en R1 es - COR12, oxo, o =NOR35, en los cuales R"2 y R35 tienen los mismos significados como se definen en el 1 de arriba. 6. El compuesto de conformidad al 1 de arriba, en donde al menos uno de los substituyentes del anillo 2 en R1 es -COR44 o -C (NH2) =NOR54 , en los cuales R44 y R54 tienen los mismos significados como se definen en el 1 de arriba. 7. El compuesto de conformidad al 1 de arriba en donde al menos uno de los substituyentes del anillo 3 en R1 es =0 ó =S . 8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula I de acuerdo con 1 anterior, una sal de amonio cuaternaria del mismo un N-óxido del mismo o una sal del mismo. 9. Un regulador de un receptor de quimiocina/quimiocina que comprende como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula I de acuerdo con el 1 anterior, una sal cuaternaria de amonio del mismo, un N-óxido del mismo o una sal del mismo. 10. El regulador de un receptor de quimiocina/quimiocina de conformidad con el 9 anterior es un antagonista CCR5. 11. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas , virus de inmunodeficiencia humana, enfermedades alérgicas, lesión por reperfusión e isquemia, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque acompañado por infección bacteriana, diabetes mellitus, o metástasis que comprende como un ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula 1 de acuerde con el 1 anterior, una sal cuaternaria de amonio del mismo y un N-óxido del mismo o una sal del mismo. 12. Un método para antagonizar CCR5 que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I de acuerdo con el 1 anterior una sal cuaternaria de amonia del mismo una N-óxido del mismo o una sal del mismo. 13. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con el 1 anterior, una sal cuaternaria de amonio del mismo, un N-óxido del mismo o una sal del mismo para la fabricación de un antagonista CCR5. Descripción Detallada de la Invención En la especificación, Cl-4 alquilo significa metilo, etilo, propilo, butilo o isómero del mismo. En la especificación, Cl-8 alquilo significa metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o isómero del mismo. En la especificación, C2-4 alquenilo significa etenilo, propenilo, butenilc o isómero del mismo. En la especificación, C2-8 alquenilo significa etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo o isómero del mismo. En la especificación, C2-4 alquinilo significa etinilo, propinilo, butinil o isómero del mismo. En la especificación, C2-8 alquinilo significa etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo o isómero del mismo. En la especificación, C3-8 cicloalquilo significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen ilo , ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. En la especificación, C3-15 arilo mono-, bi- o tri-carbocícl ico , el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, representado por el anillo 1, anillo 2 ó anillo 5 significa, por ejemplo, ciclopropano , ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, cicloundecano, ciclododecano, ciclotridecano, ciclotetradecano, ciclopentadecano, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, ciclcocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclcoctadieno, benceno, pentaleno, perhidropentaleno, azuleno, perhidroazuleno , indeno, perhidroindeno , indan, naftaleno, dihidronaftaleno, teterahidronaftaleno, perhidronaf taleno, heptaleno, perhidroheptaleno, bifenileno, s-indaceno, s-indaceno, acenaf ileno, acenafteno, fluoreno, fenaleno, fenantreno, antraceno, espiro [4.4] nonano, espiro [4.5] decano, spiro [5.5] undecano, biciclo [2.2.1] heptano , biciclo [2.2.1] hept -2 -eno, biciclo [3.1.1] heptano , biciclo [3.1.1] hept-2-eno, biciclo [2.2.2] octano , biciclo [2.2.2 ] oct -2 -eno , adamantano, o noradamantano , etc. En la especificación, heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre en el heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturado, representado por el anillo 1, anillo 2 ó anillo 5 significa, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furan, piran, oxepina, tiofeno, tiopirano, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, iadiazepina , indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno , isobenzotiofeno , ditianaftaleno , indazol , quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, crinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol , cromeno, benzoxepina, benzoxazepina , benzoxadiazepina , benzotiepina , benzotiazepina , benzotiadiazepina , benzazepina, benzodiazepina , benzofi irazan , benzot iadiazol , benzotriazol , carbazol, beta-carbolina, acridina, fenazina, dibenzofuran , xanteno, dibenzotiofeno , fenotiazina, fenoxazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina , fenantrolina , perimidina, etc. Además, el heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico parcialmente o completamente saturado de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre significan, por ejemplo, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidma, imidazolina, imidazolidina , triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina , pirazolina, pirazolidina , dihidropiridina , tetrahidropiridina , piperidina, dihidropirazina , tetrahidropirazina , piperazina, dihidropirimidina , tetrahidropirimidina, perhidropiriinidina , dihidropiridazina , tetrahidropiridazina , perhidropiridazina , dihidroazepina , tetrahidroazepina , perhidroazepina , dihidrodiazepina , tetrahidrodiazepma, perhidrodiazepina , oxirano, oxetano, dihidrofurano , tetrahidrofurano , dihidropirano , tetrahidropirano , dihidrooxepina , tetrahidrooxepina , perhidrooxepina , tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiopirano , tetrahidrotiopirano , dihidrotiepina , tetrahidrotiepina , perhidrotiepina , dihidrooxazol , tetrahidrooxazol (oxazolidina) , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol (isoxazolidina) , dihidrotiazol , tetrahidrotiazol (tiazolidina) , ddiihhiiddrrooiissoottiiaazzooll ,, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina) , dihidrofurazano , tetrahidrofurazano , dihidrooxadiazol , tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina) , dihidrooxazina , tetrahidrooxazina , dihidrooxadiazina , tetrahidrooxadiazina , dihidrooxazepina , tetrahidrooxazepina , perhidrooxazepina , dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina , perhidrooxadiazepina , dihidrotiadiazol , tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina) , dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina , tetrahidrotiadiazina , dihidrotiazepina , tetrahidrotiazepina, perhidrotiazepina , dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepJ perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano , perhidrobenzofurano , dihidroisobenzofurano , perhidroisobenzofurano , dihidrobenzo iofeno , perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzo iofeno , perhidroisobenzotiof eno , dihidroindazol , perhidroindazol , dihidroquinolina , tetrahidroquinolina, perhidroquinol ina , dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftal zina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol , perhidrobenzoxazol , dihidrobenzotiazol , perhidrobenzotiazol , dihidrobenzimidazol , perhidrobenzimidazol , dihidrobeiizazepina, tetrahidrobenzazepina, dihidrobenzodiazepina , tetrahidrobenzodiazepina, benzodioxepano, dihidrobenzoxazepina, tetrahidrobenzoxazepina , dihidrocarbazol , tetrahidrocarbazol , perh drocarbazol , dihidroacridina, tetrahidroacridina , perhidroacridina , di hidrodibenzof urano , dihidrodibenzotiof eno , tetrahidrodibenzof urano , tetrahidrodibenzotiof eno , perhidrodibenzof rano , perhidrodibenzotiof eno , dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano , cromano, benzoditiolano, benzoditiano , etc. En la especificación, C3-8 arilo mono-carbocí clico, el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, representado por el anillo 3 significa, por ejemplo, ciclopropano , ciclobutano, ciclopentano , ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopenteno , ciclohexeno, ciclohepteno , cicloocteno, ciclopentadieno , ciclohexadieno , cicloheptadieno , ciclooctadieno, benceno, etc. En la especificación, heteroarilo mono-cíclico de 3 hasta 8 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre en el heteroarilo mono-cíclico de 3 hasta 8 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturada, representados por el anillo 3 significa, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiaina (tiopirano) , tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazan, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina , tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina , etc. Además, el heteroarilo mono-cíclico parcialmente o completamente saturado de 3 hasta 8 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre significan, por ejemplo, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, ímidazolidina, pírazolina, pirazolídina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazol idina , dihidropiridina , tetrahidropiridina , piperidina, dihidropirazina , tetrahídropírazina , piperazína, dihidropirimidina , tetrahidropirimidina , perhidropirimidina , dihidropiridazina , tetrahidropiridazina , perhidropiridazina , dihidroazepina , tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiaina (dihidrotiopirano) , tetrahidrotaino (tetrahidrotiopirano) , dihidrooxazol , tetrahidrooxazol , dihidroisoxazol , tetrahidroisoxazol, dihidrotiazol, tetrahidrotiazol , dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol , dihidrcoxadiazol , tetrahidrooxadiazol , dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol , tetrahidrcoxadiazina, tetrahidrotiadiazina, tetrahidrooxazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxazepina , perhidrcoxadiazepina, tetrahidrotiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, etc. En la presente invención, cada grupo representado por 1, R2, R3 ó R4 todo es preferible. En el grupo representado por R1, Cl-8 alquilo, C2-4 alquenilo o C2-4 alquinil alquilo substituido con el nillo 1 es especialmente preferido. En el grupo representado por R2, Cl-6 alquilo, C2-6 alquenilo, C2-6 alquinilo alquilo, Cl-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo substituido con -OR60, o bencilo es especialmente preferible. En el grupo representado por R3 y R4, uno es hidrógeno y el otro es Cl-6 alquilo, C2-6 alquenilo o C2-6 alquinilo substituido con hidroxi y/o el anillo 5 es especialmente preferido . Además, los compuestos descritos en el ejemplo, especialmente. Los compuestos más preferidos son: (1) ( 3R) - 1 -bu il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi-2 -metoxifenoxi) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (3) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -metilaminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -c1orofenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (5) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (4 - ( 5 -oxo-4 , 5 -dihidro- 1 , 2 , 4 - iadiazol-3 - il ) fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaesp ro [5.5] undecano , (6) (3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (7) (3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N,N, -dimetilaminocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (8) (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - -hidroxi-l ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil ) - 9 - (4 - (4 -carboxi -2 , 6 -dimetilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (10) (3R) -l-pentil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 etilbutil) -9- (4- ( -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-ciclopropi lmet ilaminocarbonilfenoxi ) feni lmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-propil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -dimetilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (14) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohept i lme il ) - 9- (4 - ( -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (15) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (16) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (17) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 etilbutil) -9- (4- (4- (2 -metoxietilaminocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano , (18) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran- -il ) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (19) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -metilammocarbonil -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (20) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ( tetrahidropiran-4 - il ) metil ) -9- (4- ( 4 - isopropi laminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano , (21) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (2-met ilpropil ) aminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (22) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ( tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4 - (2,2-dimet ilpropilaminocarbonil ) -2 -metoxifenoxi ) fenilmet il ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [ 5.5 ] undecano , (23) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 metilpropil) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9- riazaespiro [5.5] undecano, (24) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (pirrolidin- 1-il ) carbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (25) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 etilbutil) -9- (4- (2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (26) (3S) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- (2 -metilpropil ) -9 - (4- (2 metoxi -4 -metilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (27) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (2-metilpropil ) carbonilaminofenilmetil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano , (28) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilammofenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (29) (3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9-(4-(4-(2-metilpropil ) carbonilaminofenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano, (30) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4- (4 -isopropilcarbonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano, (31) (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3 -( (IR) -1 -hidroxi -1 - ( tetrahidropiran-4 -il) metil ) -9- (4 - (4 - (2-metilpropil) carbonilamino-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (32) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (2- (4 -metilaminocarbonilfenoxi) etil) - 1,4, -triazaespiro [5.5] undecano, (33) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (5- (4 -metilaminocarbonil fenoxi) pentil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (34) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmeti 1 ) - 9 - (4 - (4 -metilaminocarbonil fenoxi ) but i 1 ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (35) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclohexen-4 - il ) metil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano , (36) (3R) -l-butil-2.5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten-4 - il ) metil ) -9- (4- (4 -carboxi-2 -metilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano , (37) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (4-carboxi-2-etoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (38) (3R) -1- (2-butinil) -2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) butil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (39) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenil) etil) -1,4,9-tnazaespiro [5.5] undecano, (40) (3R) -1-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofenoxi)butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (41) (3R) -l-pentil-2,5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (42) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi- 1-ciclohexilmetil) - 9- (1- (4- (4-carboxifenoxi) fenil) etil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, o sales de los mismos. Los compuestos específicos preferidos son (1) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxi-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (3) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminccarbonil-2-metoxifenoxi) fenilmstil) -1,4,9-triazaespiro [5.5]undecano, (4) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4-carboxi-2-metoxifenilmetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (5) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4- (N,N, -dimetilaminocarbonil) -2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (6) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4-carboxi-2-etoxi enoxi) fenilmstil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (7) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4-carboxi-2,6-dimetilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (8) (3R) -l-pentil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) 9- (4- (4-carboxi-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-etilbutil) -9- (4 (4-carboxi-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (10) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonilfenoxi ) fenilme il ) -1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -dimetilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l cicloheptilmet il ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaes iro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (14) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (15) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmet ilaminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano, (16) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ( e rahidropiran-4 - il ) met i 1 ) -9- (4- ( -met ilaminocarboni 1 - 2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil) -1, 4, -triazaespiro [5.5] undecano , (17) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilaminocarbonil-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1, 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano, (18) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (tetrahidropiran 4-il) metil) -9- (4- (4- (2-metilpropil) aminocarbonil-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (19) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (tetrahidropiran 4-il)metil) -9- (4- (4- (2, 2-dimetilpropilaminocarbcnil) -2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (20) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilanxmofenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (21) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (tetrahidropiran- 4-il)metil) -9- (4- (4- (2-metilpropil) carbonilaminofenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (22) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilamino-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (23) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (4-carboxi-2-metilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (24) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (ciclopenten-4-iDmetil) -9- (4- (4-carboxi-2-etoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (25) (3R) -1- (2-butinil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (26) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1 -hidroxi-1 -ciclohexilmetil) - 9- (1- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenil) etil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (27) (3R) -l-butil-2, -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil ) -9- ( 1 - (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenil ) e il) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, o sales de los mismos.
A menos que se especifique otra cosa, todos los isómeros se incluyen en la presente invención. Por ejemplo, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi alquiltio, alquileno, alquenileno y alquinileno que incluyen unos ramificados o rectos. Además, también se incluyen isómeros de enlace doble, de anillo, de anillo fusionado (E-, Z-, cis-, trans-isómero) , isómeros generados de átomos de carbono asimétricos (isómeros R-, S- , configuración a- y ß, enantiómero, diastereómero) , isómeros opticalmente activos (isómeros D-, L- , d-, 1 -isómero) , compuestos polares generados mediante la separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar) , compuestos equilibrio, isómeros rotacionales , mezclas de los mismos en relaciones voluntarias y mezclas racémicas en la presente invención. En la presente invención, a menos que se especifique otra cosa, será evidente por aquellos expertos en el arte, un símbolo representa enlazar la parte posterior del papel (esto es, configuración a) , representa enlazar la parte frontal del papel (esto es, configuración ß) . representa una configuración , configuración ß o mezcla de las mismas y representa una mezcla de configuración a y configuración ß. Los compuestos representados por la fórmula (I) pueden convertirse en las sales correspondientes mediante medios convencionales .
Como la sal, se incluyen, sal metálica alcalina, sal metálica alcal inotérrea , sal de amonio, sal de amina y sal de adición ácida, etc. Se prefieren sales solubles en agua. Las sales adecuadas incluyen por ejemplo: Sales de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio) , sal de amonio y sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, tetrametilamonio , triet i lamina , metílamína, dimetílamina, cíclopentilamína , bencilamina, fenetilamina , piperidina, monoetanolamina , dietanolamina , tris (hidroximetil ) aminometano , lisina, arginina y N-metil -D-glucamina) . Las sales de adición preferidas son sales solubles de agua. Las sales de adición acidas adecuadas incluyen por ejemplo: sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, sulfato, fosfato, nitrato, y sales de ácidos orgánicos por ejemplo, acetato, lactato, tartrato, benzoato, citrato, metanosul onato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucoronato y gluconato. Los compuestos representados por la fórmula (1) y sales de los mismos pueden convertirse en solvatos correspondientes . Los solvatos preferidos son sales solubles en agua. Los solvatos adecuados incluyen por ejemplo: solvatos de agua y alcohol (por ejemplo, etanol) y similares. Todos los compuestos representados por la fórmula (I) o sales de los mismos son preferiblemente, en concreto, los compuestos descritos en el ejemplo o sales de los mismos. Las sales de amonio cuaternarias de los compuestos representados por la fórmula (I) son los compuestos en donde el nitrógeno de los compuestos representados por la fórmula (I) se cuaternal izan mediante R°. R° es alquilo Ci-8 o alquilo 01-8 sustituidos con fenilo.
Los N-óxidos de los compuestos representados por la fórmula (I) son los compuestos en donde el nitrógeno de los compuestos representados por la fórmula (I) se oxida. Métodos para la preparación de los compuestos en la presente invención: Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) pueden prepararse mediante los siguientes métodos descritos en los ejemplos. Entre los compuestos de la presente invención de la fórmula (I), los compuestos en donde los nitrógenos no son sales de amonio cuaternario o N-óxidos, es decir, los compuestos de la fórmula (1-1) (en donde R1^1, R2-1, R3'1 y R4"1 tienen los mismos significados como R1, R2 , R3 y R4 , respectivamente, y ?G es nitrógeno, y en donde cualquier nitrógeno no son sales de amonio cuaternarias o N-óxidos.) pueden prepararse mediante los siguientes métodos. Entre los compuestos de la fórmula (I-l), los compuestos en los cuales cualquier R1"1, R2"1, R3"1 y R4"1 no son un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, es decir, los compuestos de la fórmula (I-1A) (en donde R1_1A, R ~1A, R3~1A y R ~1A tienen los mismos significados como R1"1, R2"1, R3"1 y R4"1, respectivamente, y en donde todos ellos no tienen un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se describe anteriormente.) pueden prepararse mediante la ciclización de los compuestos de la fórmula (II) (en donde T es alquilo Ci-4, anillo mono-carbocí clico C5_6 o alquilo Ci_4 sustituido con un anillo mono-carbocíclico C5_6 o anillo hetero mono-cíclico de 5-6 miembros que contiene de 1-2 átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno.) . La ciclizacion se conoce per se y puede llevarse a cabo por ejemplo, calentando en un solvente orgánico (dicloroetano o tolueno, etc) , con una amina terciaria (trietilamina o diisopropiletilamina etc.) o ácido (ácido acético o ácido trif luoroacético, etc.) , o sin amina terciaria o ácido a 60-120°C. Esta reacción de ciclizacion se lleva a cabo sin el desdoblamiento del grupo T. Por otra parte, la ciclizacion puede llevarse a cabo con los compuestos en donde RJ o R4 incluyen hidroxi . Por otra parte, la ciclizacion puede llevarse a cabo con los compuestos en donde el átomo de nitrógeno en R1 , R2, R3 y R4 oxidan al N-óxido. Además, si es necesario, después de la reacción, los compuestos pueden convertirse en las sales deseadas. Además, los compuestos de la fórmula (I-1A) pueden prepararse mediante la afinación reductora de los compuestos de la fórmula (III) R1- A-CHO ("I) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente.) con los compuestos de la fórmula (IV) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente.). La aminación reductora se conoce per se y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico ( dicloroetano , diclorometano , dimetilformamida o ácido acético, o una mezcla de los mismos, etc) . en presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio etc) a 0-40°C. Por otra parte, la aminación reductora puede llevarse a cabo con los compuestos en los que el nitrógeno de R1 se oxida al N-óxido. Por otra parte, la aminación reductora puede llevarse a cabo con los compuestos en donde R3 o R4 incluyen hidroxi . Además, los compuestos de la fórmula (I-1A) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula ( V) w*-X (V) (en donde X es halógeno o metanosul fonato , y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente . ) con los compuestos de la fórmula (IV) . La reacción se conoce per se y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (carbonato de potasio o carbonato de sodio, etc.) en presencia de yoduro de sodio o yoduro de potasio a 100-150°C. Por otra parte, la reacción puede llevarse a cabo con los compuestos en donde el átomo de nitrógeno en R1, R2, R3 y R4 se oxida al N-óxido. Entre los compuestos de la fórmula (I-1A), los compuestos en donde RX~1A es un anillo 1 que no es arilo mono- , bi- o tri-carbocíclico de 3-15 ni heteroarilo mono-, bi-, o tri-cíclico de 3 a 15 miembros que contiene de 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre, es decir, los compuestos de la fórmula (I-lA-la) (en donde R1_1A es el anillo 1 que no es un. arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico de 3-15 ni heteroarilo mono-, bi- o tri- cíclico de 3 - a 15- miembros que contiene átomos de 1-4 nitrógenos, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente.) pueden prepararse mediante la aminación reductora de los compuestos de la fórmula (VI) R -1A-la==0 (V| ) (en donde todos los símbolos tienen los mismos significados como se definieron anteriormente) con los compuestos de la fórmula (IV) . La aminación reductora se conoce per se y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (dicloroetano , diclorometano , dimetilformamida o ácido acético, o una mezcla de los mismos, etc.) en presencia de un agente reductor ( triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o borohidruro de sodio, etc.) a 0-40°C. Entre los compuestos de la fórmula (1-1), los compuestos en donde al menos un grupo de R1 , R2 , R3 o R4 representan un grupo que contienen carboxilo, hidroxi , amino o tiol, es decir, los compuestos de la fórmula (I-IB) (en donde R1"13, R2_1B, R3_1B y R4"1B tienen los mismos significados como R1"1, R2_1, R3_1 y R4"1, respectivamente, y en donde al menos un grupo representa un grupo que contiene carboxilo, hidrox , amino o tiol, y los otros símbolos tienen los mismos significados como se definió anteriormente.) pueden prepararse mediante la remoción de los grupos protectores que contienen carboxilo, hidroxi, amino y tiol protegidos mediante grupos protectores, es decir, los compuestos de la fórmula (I-1A-1) (en donde R1'1*-1, R3'1A_1 y R4"1 "1 tienen los mismos significados como R1"1, R2"1, R3"1 y R4"1, respectivamente , y en donde al menos un grupo representa un grupo que contiene carboxilo, hidroxi, amino o tiol, y los ctros símbolos tienen los mismos significados definidos anteriormente.) . Un grupo protector de carboxilo incluye por ejemplo, metilo, etilo, alilo, t-butilo, tricloroetilo, bencil (Bn) o fenacilo, etc. Un grupo protector de hidroxi incluye por ejemplo, metilo, tritilo, metoximetilo (MOM) , 1-etoxietil (EE) , metoxietoximetil (MEM) , 2 - tetrahidropiranilo (THP) , trimetilsililo (TMS) , tritilsilil (TES) , t-butildimetilsilil (TBDMS) , t-butildifenilsililo (TBDPS) , acetil (Ac) pivaloilo, benzoilo, bencil (Bn) , p-metoxibencilo , aliloxicarbonil (Alloc) o 2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarbonil (Troc) etc. Un grupo protector de amino incluye por ejemplo, benciloxicarbonilo, t -butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc), 1-metil-l- (4-bifenil) etoxicarbonilo (Bpoc) ( trifluoroacetilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, bencil (Bn) , p-metoxibencilo , benciloximetil (BOM) o 2- (trimetilsilil ) etoximetil (SEM) , etc. Un grupo protector de tiol incluye por ejemplo, bencilo, metoxibencilo, metoximetil (MOM) , 2 -tetrahidropiranil (THP) , difenilmetil o acetil (Ac) . El grupo protector del carboxilo, hidroxi, amino o tiol incluyen uno de arriba, y además , otro grupo protector que se elimina selectivamente y fácilmente, por ejemplo, uno descrito en T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Síntesis, Tercera edición, iley- Interscience , New York, 1999. La eliminación de un grupo protector de carboxilo, hidroxi, amino o tiol se conoce per se. Por ejemplo, esto es (1) la hidrólisis alcalina (2) a remoción de un grupo protector en una condición ácida, (3) la remoción de un grupo protector mediante la hidrogenól isis , (4) la remoción de un grupo protector que contiene sililo, (5) la remoción de un grupo protector que usa un metal o (6) la remoción de un grupo protector que usa un complejo metálico etc. Las descripciones concretas de estos métodos son como siguen : (1) La remoción de un grupo protector mediante la condición de hidrólisis alcalina pueden llevarse a cabo por ejemplo, en un solvente orgánico (metanol, tetrahidrofurano o dioxano, etc) con hidróxido o metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, etc.), hidróxido de un metal alcal inotérreo (hidróxido de bario o hidróxido de calcio etc.) o carbonato (carbonato de sodio o carbonato de potasio etc.) , o una solución acuosa de los mismos o una mezcla de los mismos a 0-100°C. (2) La remoción de un grupo protector en una condición ácida puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (diclorometano , cloroformo, dioxano, acetato de etilo o anisol etc.) ácido orgánico (ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico etc. ) o ácido inorgánico (ácido clorhídrico o ácido sulfúrico etc.) , o una mezcla de los mismos (bromuro de hidrógeno/ácido acético etc.) a 0-100°C. (3) La remoción de un grupo protector mediante hidrogenól isis puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente (éter ( tetrahidrofurano , dioxano, dimetoxietano o dietiléter etc.), alcohol (metanol o etanol etc.), benceno (benceno o tolueno etc.), cetona (acetona o metiletilcetona etc.), nitrilo (acetonitrilo etc.), amida (dimetilformamida etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético, o una mezcla de los mismos etc.) en presencia de un catalizador (paladio en carbono, paladio negro, hidróxido de paladio, óxido de platino, o níquel Raney etc.) , a una presión positiva o atmosférica bajo una atmósfera de hidrógeno o en presencia de formato de amonio a 0-200°C. (4) La remoción de un grupo protector que contiene sililo puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico que puede mezclarse con agua ( tetrahidrofurano o acetonitrilo etc.), con tetrabutilamoniofluoruro a 0-40°C. (5) La remoción de un grupo protector usando metal puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente ácido (ácido acético o una solución amortiguadora de pH 4.2-7.2, o mezclar la solución anterior y un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano etc.) , en presencia de polvo de zinc, si es necesario, con sonicación a 0-40°C. (6) La remoción de un grupo protector que usa un complejo metálico puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (diclorometano , dimetilformamida, tetrahidrofurano , acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano o etanol etc.) o agua, o mezcla de los mismos en presencia de un reactivo de captura (hidruro de tributilestaño, trietilsilano, dimedona, morfolino, dietilmina o pirrolidina etc.) , y un ácido orgánico (ácido acético, ácido fórmico, ácido 2 -etilhexanoico etc.) y/o una sal ácida orgánica (2- etilhexanoato de sodio o 2 -etilhexanoato de potasio etc.) en presencia o ausencia de un reactivo de fosfina (trifenilfosf ina etc.) con un complejo metálico ( tetraquis ( trifenilfosf ina) paladio ( 0 ) , bicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II ) , acetato de paladio(II), tris (trifenilfosf ina) cloro rodio(I) etc.) a 0-40°C. Además, como los métodos son distintos a otros, la remoción de un grupo protector puede ser preparada, por ejemplo, los métodos descritos en T.W. Greene, Protective Groups in Organic Síntesis, Wiley, New York, 1999. Como bien se conoce por una persona en el arte, los compuestos apuntados de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante la elección de estos métodos. Entre los compuestos de la fórmula (I) , los compuestos en donde al menos un nitrógeno representa una sal de amonio cuaternaria, es decir, los compuestos de la fórmula (1-2) (en donde R1"1, R2"2, R3"2 y R4'2 tienen los mismos significados que R1, R2 , R3 y R4 respectivamente y N2 es un átomo de nitrógeno, y en donde al menos un nitrógeno representa una sal de amonio cuaternaria, y en donde Q es halógeno.) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (1-1) con los compuestos de la fórmula (VII) R°— Q (VII) (en donde R° es alquilo Ci-4 sustituido con alquilo Ci_4 o fenilo y Q es halógeno.) . La reacción se conoce per se y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico (acetona, dimetilformamida o metil etil cetona etc.) a 0-40°C. Entre los compuestos de la fórmula (I) , los compuestos en donde al menos un nitrógeno representa N-óxido, es decir, los compuestos de la fórmula (1-3) (en donde R1'3, R2"3, R3"3 y R4"3 tienen los mismos significados como R1 , R2, R3 y R4 respectivamente y N3 es un átomo de nitrógeno, y en donde al menos un nitrógeno representa bióxido.) puede prepararse mediante la oxidación de los compuestos de la fórmula (1-1) . La oxidación se conoce per se y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en un solvente orgánico adecuado (diclorometano, cloroformo, benceno, hexano o t-butilalcohol etc.) en presencia de un reactivo de oxidación excesiva (peróxido de hidrógeno, peryodato de sodio, nitrito de acilo, perborato de sodio, ácido peroxidado (por ejemplo, ácido 3-cloroperbenzoico o ácido peracético etc.) , OXONE (nombre de marca, OXONAE es una abreviatura para el peroximonosul f ato de potasio) , permanganato de potasio o ácido crómico etc.) a 20-60°C. Los compuestos de la fórmula (II) y la fórmula (IV) pueden prepararse mediante el método de conformidad tonel siguiente Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción ( 1 ) (IV) En el esquema de reacción anterior, cada reacción puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos. Por otra parte, en el esquema de reacción anterior, los materiales de partida de los compuesto de la fórmula (VIII) , fórmula (IX) , fórmula (X) y fórmula (XI) pueden conocerse per se o pueden prepararse mediante métodos conocidos. En cada reacción de la especificación las reacciones con calentamiento, como serán evidentes por aquellos expertos en el arte, pueden llevarse a cabo con un baño de agua, baño de aceite, baño de arena o microondas. En cada reacción de la especificación, puede usarse un reactivo de fase sólida que está soportado por un polímero (por ejemplo, poliestireno, poliacrilamida, polipropileno o polietilenglicol etc.) . En cada reacción de la especificación, los productos obtenidos pueden purificarse mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la purificación puede llevarse a cabo mediante destilación a presión reducida o atmosférica mediante cromatografía líquida de alto desempeño con gel de sílice o silicato de magnesio mediante cromatografía de capa delgada, resina de intercambio de ión, mediante resina de depuración, mediante cromatografía de columna, mediante lavado o recristal i zación . La purificación puede hacerse en cada reacción o después de varias reacciones. Los otros materiales de partida y cada reactivo en la presente invención pueden ser conocidos per se o pueden prepararse mediante métodos conocidos . Efecto de la invención La eficacia de los compuestos de la invención de la fórmula (I) se confirmó, por ejemplo, mediante las siguientes pruebas. Sin embargo, la presente invención no se limita a estas . Métodos de prueba : <Actividad farmacéutica de los compuestos de la presente invención> (1) Aislamiento del gen CCR5 de humano cADN de placenta de humano se preparó usando un kit de amplificación de cADN de Marathón (Clontech) . Cebadores PCR hCCR5Xbal-Fl : 5 ' AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC - 3 ' (SEC ID NO : 1 ) Y hCCR5Xbal-Rl : 5 ' AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA- 3 ' ( SEC ID NO : 2 ) se diseñaron en base a la secuencia de GenBank U54994. Usando el cADN de placenta de humano como plantilla y usando Ex Taq (Takara) , se llevó a cabo la reacción PCR (2 minutos a 95°C ? (30 segundos a 95°C, 45 segundos a 60°C, 1 minuto a 72°C) x 35 veces). Así, el producto PCR amplificado se sometió a 1% de electrofóresis de gel de agarosa, se purificó usando un kit de extracción de gel QIAquick (QUIAGEN) y después se digirió con una enzima de restricción Xbal . Los fragmentos digeridos se ligaron a un vector de expresión pEF-BOS-bsr usando un kit de ligación de ADN Ver.2 (Takara) y se transformó en Escherichia col i DH5a. Mediante la preparación del plásmido resultante pEF-B0S-bsr/hCCR5 , se verificó su secuencia de ADN. (2) Cultivo de células CHO Las CHO-dhfr(-) se cultivaron usando F-12 de Ham (que contenía suero de feto de bovino (10%), penicilina (50 U/ml) y estreptomicina (50 mg/ml) . También, la célula traducida se cultivó añadiendo blasticidina (5 mg/ml) al medio anterior. (3) Transducción en las células CHO El plásmido pEF-BOS-bsr/hCCR5 se transductó en la célula CHO-dhfr(-) usando un reactivo D RIE-C (Gibco BRL) . Después de 48 horas, el medio se reemplazó con un medio que contenía 5 mg/ml de blasticidina para llevar a cabo la selección, estableciendo así, una célula de sobreexpresion estable. (4) Prueba de inhibición en los enlaces de RANTES a CCR5 (actividad de RANTES para inducir el incremento transitorio del ión Ca) . La célula CHO que sobreexpresa al CCR5 estable de humano así establecido (CCR5/célula CHO) se suspendió en un medio F-12 de Ham que contenía FBS (10%) y se dispensó en 3.0 x 106 células/porciones de pozo en una placa de 96 pozos. Un día después del cultivo a 37°C, el sobrenadante del cultivo se descartó, y el medio F-12 de Ham (que contenía Fura-2AM (5 µ?) , Probenecid (2.5 mM) y HEPES (20 mM; pH 7.4)) se dispensó en 80 µ?/porciones de pozo para llevar a cabo 1 hora de incubación a 37°C bajo condiciones de protección. Después del lavado dos veces con una solución 1 x Hanks/HEPES (20 mM; pH 7.4), la misma solución se dispensó en 100 ml/porciones de pozo. Cada uno de los compuestos de prueba se añadieron a la célula CCR5/CH0 incorporada con Fura 2AM y 3 minutos después, se agregó RANTES de humano recombinante (PeproTach) diluido con una solución lx Hanks/HEPES (20 mM; pH 7.4 ) al mismo para una concentración final de 10 nM. El incremento transitorio en la concentración de Ca2+ intracelular inducida por RANTES humano se midió usando un detector de Ca2+ para el uso de 96 pozos (Hamamatsu Photonics) , y la relación de inhibición (%) del compuesto de prueba se calculó mediante la siguiente fórmula de cálculo. Relación de inhibición = (Ec-Ea)/Ec x 100 Ec : valor medido del incremento transitorio de Ca2+ por RANTES . Ea : valor medido del incremento transitorio de Ca2~ por RANTES cuando se agrega un compuesto de prueba. Como resultado, los compuestos de la presente invención mostraron una relación de inhibición de 50% o más a 10 µ?. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 3(179) mostró un valor de IC50 de 0.01 µ? . <Farmacodinámicas del compuesto inventivo (5) Prueba de estabilidad en un microsoma de hígado A una solución de la mezcla de una solución amortiguadora de fosfato (2 g/1 de KC1, 2 g/1 de KH2P04, 80 g/1 de NaCl , 11.5 g/1 de Na2HP04) (50 µ?) , se agregó 50 mM de cloruro de magnesio (MgCl2, 63 µ? ) , 10 mM de EDTA (63 µ?) , 20 mg/ml de microsoma de hígado (30 µ?) y agua destilada (328 µ? ) , 6 µ? del compuesto inventivo preparado para 1 mM en una solución de acetonitrilo al 50%. La mezcla resultante se pre-incubó a 37°C durante 3 minutos. Al incubado preliminar, se agregaron 60 µ? de 20 mM de NADPH o agua destilada al inicio de la reacción. A pesar de que la mezcla se incubó a 37°C, 100 µ? de la solución de la reacción se sacaron 0, 5, 10, 15 y 30 minutos después del inicio, y después se añadieron a una solución que contenía acetonitrilo (3 mi) y 10 µg ml de una solución estándar interna (nonil paraben-solución de acetonitrilo al 50%; 50 µ?) para terminar la reacción. Después de la agitación, la mezcla de reacción se centrifugó a 3,000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante resultante se transfirió a otro tubo y se secó con un concentrador de centrifugado. Al producto seco, se añadieron 100 µ? de 10 mM de SOS (0.1% TFA -50% de solución de acetonitrilo) , seguido por agitación, para ensayar la concentración del no metabolito mediante CLAR.
Los datos de CLAR se analizaron computando automáticamente las áreas pico para el compuesto y el estándar interno (nonil paraben) . Para la corrección, el área pico para el compuesto se dividió por el área pico para el estándar interno. La relación residual del no metabolito se calculó durante tiempos por separado, mientras que la relación residual de la misma en el tiempo 0 se definió como 100%. Los valores resultantes se graficaron en una gráfica en la cual el eje de la abscisas expresa el tiempo y el eje de las ordenadas expresa el logaritmo de la relación residual del no metabolito, para la aproximación lineal que calcula la pendiente. De acuerdo a la siguiente fórmula de cálculo, la vida media se calculó en base a la pendiente. vida media (tl 2) = 0.693/ (-2.303 x pendiente) Comparado con el compuesto descrito en la publicación de la Publicación Internacional No. 01/40227, el compuesto inventivo tuvo una estabilidad metabólica mejorada. (6) Ensayo de la relación de enlace de la proteína del plasma A 990 µ? de plasma, se agregaron 10 µ? de una solución del compuesto (una solución del compuesto a 1 mg/ml en acetonitrilo al 50%) . A una solución que contenía acetonitrilo (3 mi) y 10 µg/ml de una solución estándar interna (nonil parabeno-solución de acetonitrilo al 50%; 50 µ?) , se agregaron 50 µ? de la solución resultante. El plasma restante para el cual el compuesto see había agregado se ultracentrifugó a 100,000 rpm y a 10°C durante 3 horas.
Después, 50 µ? del sobrenadante resultante se sacaron (n=2), se añadieron a una solución que contenía acetonitrilo (3 mi) y 10 9/??1 de una solución estándar interna (nonil paraben-50% de solución de acetonitrilo; 50 µ?) . Las soluciones de acetonitrilo individuales resultantes se agitaron y centrifugaron a 3,000 rpm durante 10 minutos. Los sobrenadante resultantes se transfirieron a otros tubos y se secaron con un concentrador de centrifugado. A los productos secos, se añadieron 100 µ? de SDS (0.1% de TFA-50% de una solución de acetonitrilo) seguido por agitación. La concentración del compuesto se ensayó posteriormente por CLAR. Los datos de CLAR se analizaron mediante el cómputo automatizado de las áreas de pico para el compuesto y el estándar interno (nonil paraben) . Para la corrección, el área pico para el compuesto se dividió por el área del pico para el estándar interno. De acuerdo a la siguiente fórmula de cálculo y en base a los datos individuales, se calculó la relación de enlace de la proteína. Relación de enlace de la proteína (%) [1- (valor corregido para el compuesto en el sobrenadante) / (valor corregido para el compuesto antes de la centrifugación) ] x 100 De acuerdo a la siguiente fórmula de cálculo y en base a los resultados de los experimentos (5) y (6) , la depuración del hígado y la magnitud de la disponibilidad del hígado se calcularon (ver "Dispersión model", J. Pharm. Pharmacol . , 38(3) , 177-81 (1986); Biopharm. Drug Dispos . , 17 , 273 -310 (1996) ) . Fh = 4a (1+a) 2exp{ (a-1) /2DN) - (1-a) 2exp{ - (a+1) /2DN} CLh = Qh(l-Fh) a = (1+4RN.D„) 1/2 RN = (fu/Ra) .Clint/Qh Clint = Ke/ (mg S proteína/mL) . (mg MS proteína/hígado g) . (hígado g/kg) Ke = 0.693/tl/2 CLh: depuración del hígado Qh: flujo sanguíneo del hígado Fh: magnitud de la disponibilidad del hígado DN: Número de dispersión fu : fracción de no enlace del plasma (1- relación de enlace de la proteína) RB Plasma para la relación de la concentración sanguínea CLint : depuración intrínseca del metabolismo Comparado con el compuesto descrito en la Publicación Internacional No. 01/40227, el compuesto inventivo tuvo una depuración del hígado y una magnitud de disponibilidad del hígado mejorada. (7) Ensayo de concentración de plasma y depuración sistémica del compuesto administrado intravenosamente en ratas. El compuesto inventivo (en un solvente 30% de ??-ß CD/dH20) se administró intravenosamente a una rata IGS (SD) Crj:CD macho (edad de 8 a 9 semanas) . Aproximadamente 400 µ? de sangre se recogió de la vena yugular usando una jeringa heparinizada 2, 10, 30, 60, 120 y 240 minutos después de la administración. La sangre recolectada se centrifugó (12,000 rpm a 4°C durante 3 minutos) . La concentración denlo metabolito en el plasma recuperado se analizó por CLAR . La depuración (CL) y el área bajo la curva (curva de concentración sanguínea vs . tiempo) [AUC (i.v.) en se estimaron usando un software comercialmente disponible (Winnonln) . Comparado con el compuesto descrito en la Publicación Internacional No. 01/40227, el compuesto inventivo tuvo una depuración sistémica mejorada. (8) Ensayo de concentración de plasma del compuesto administrado oralmente a ratas. El compuesto inventivo (en un solvente 1% de éster DK) se administró oralmente a una rata IGS (SD) Crj : CD (edad de 8 a 9 semanas) . Aproximadamente 400 µ? de sangre se recogieron de la vena yugular usando una jeringa heparini zada , 15, 30, 60, 120, 240 y 360 minutos después de la administración. La sangre recolectada se centrifugó (12,000 rpm a 4°C durante 3 minutos) . La concen ración del no metabolito en el plasma recuperado se analizó por CLAR. El AUC (p.o) , µ9.p???/t??1) se estimó usando un software comercialmente disponible (Winnonln) . De acuerdo a la siguiente fórmula de cálculo y en base a los resultados de los experimentos (7) y (8) , se calculó la magnitud de la biodisponibilidad (BA) . Magnitud de la biodisponibilidad (BA) = [AUC (p.o. ) /AUC ( i . v . ) ] x 100. Cuando la concentración del compuesto inventivo administrado en (7) fue diferente a partir de la concen ración del mismo en (8) , su concentración se corrigió para el cálculo de BA . Comparado con el compuesto descrito en la Publicación Internacional No. 01/40227, el compuesto inventivo tuvo una magnitud de biodisponibilidad mejorada. Toxicidad : La toxicidad de los compuestos de la presente invención son muy bajos y por consiguiente, los compuestos pueden considerarse seguros para uso farmacéutico.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL Aplicación a farmacéuticos: Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) regulan el efecto de la quimiocina/receptor de quimiocina en animales incluidos los humanos, especialmente humanos, para que se usen en la prevención y/o tratamiento de varias enfermedades inflamatorias (asma, nefritis, nefropatía, hepatitis, artritis, artritis reumatoide crónica, rinitis, conjuntivitis, colitis ulcerativa y similares), enfermedades inmunológicas (enfermedades autoinmunes, rechazo al transplante, inmunosupresión, soriasis, esclerosis múltiple y similares) , virus de inmunodeficiencia de humano (síndrome de inmunodeficiencia adquirida y similares) , enfermedades alérgicas (dermatitis atópica, salpullido irritante, aspergilosis broncopulmonar, gastroenteritis eosinofílica alérgica y similares) , heridas por repercusión por isquemia, síndrome de dolor respiratorio, golpes acompañados por infección bacteriana, diabetes mellitus, o metástasis y similares. Para el propósito descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula (I), sales de los mismos, sales de adición ácidas o hidratos de los mismos pueden administrarse normalmente sistémicamente o localmente, usualmente mediante la administración oral o parenteral . La dosis que va a administrarse se determina dependiendo entonces de por ejemplo, edad, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico deseado, la ruta de administración y la duración del tratamiento. En el humano adulto, la dosis por persona es generalmente de 1 ng a 1000 mg, mediante la administración oral, hasta varias veces por día, y desde 1 mg hasta 100 mg, mediante la administración paren terral (preferiblemente administración intravenosa) hasta varias veces por día, o administración continua desde 1 hasta 24 horas por día en la vena. Como se mencionó arriba, la dosis que se va a usar depende de varias condiciones. Por lo tanto, existen casos en los que pueden usarse dosis inferiores que o mayor que los rangos especificados arriba. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por ejemplo, en forma sólida para la administración oral, formas líquidas para la administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para la administración parenteral . Las formas sólidas para la administración oral incluyen tabletas comprimidas, pildoras, cápsulas, polvos dispersables , y gránulos . Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas suaves. En tales formas sólidas, uno o más de los compuestos activos pueden mezclarse con vehículos (tales como lactosa, manitol glucosa, celulosa microcristalina o almidón), aglutinantes (tales como hídroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona o aluminato metasilicato de magnesio) , desintegrantes (tales como glicolato de calcio de celulosa) , lubricantes (tales como estearato de magnesio) , agentes estabilizantes y adyuvantes en solución (tales como ácido glutámico o ácido aspártico) y preparados de acuerdo a los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las formas sólidas pueden, si se desea, ser revestidos con agentes de revestimiento (tales como azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa o ftalato de hidroxipropilmetil celulosa), o revestirse con dos o más películas. Y además, el revestimiento puede incluir dentro de las cápsulas, materiales absorbentes tales como gelatina. Las formas líquidas para la administración oral incluyen soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. En tales formas, uno o más de los compuestos activo pueden disolverse, suspenderse o emulsificarse en diluyentes usado comúnmente en el arte (tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos) . Además de tales formas líquidas pueden incluir algunos aditivos tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes de emulsificación, agentes dulcificantes, agentes saborizantes , aroma, conservadores o agentes de amortiguación. Las inyecciones para la administración parenteral incluyen formas acuosas estériles, suspensiones, emulsiones y formas sólidas que se disuelven o suspenden en los solventes para inyectarse inmediatamente antes de usar. En inyecciones, uno o más de los compuestos activos pueden disolverse, suspenderse o emulsificarse en solventes. Los solventes pueden incluir agua destilada para la inyección, salina, aceite vegetal, propilen glicol, polietilen glicol, alcohol, por ejemplo, etanol, o una mezcla de los mismos. La inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes de estabilización, adyuvantes en solución (tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLYSORBATO 80 (marca registrada) ) , agentes de suspensión, agentes de emulsif icación, agentes de ablandamiento, agentes de amortiguamiento, conservativos. Estos pueden ser esterilizados en la etapa final, o pueden prepararse y compensarse de acuerdo a métodos estériles. Estos pueden fabricarse también en la forma de formas sólidas estériles tales como productos deshidratados por congelación, que pueden disolverse en agua estéril o algunos otros diluyentes para inyectarse inmediatamente antes de usarse. Otras formas para la administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, ungüentos y linimentos endérmicos, inhalaciones, rocíos, supositorios y pesarios para la administración vaginal que comprende uno o más de los compuestos activos y pueden se preparados mediante métodos conocidos per se. Los rocíos pueden comprender sustancias adicionales distintas a los diluyentes, tales como agentes de estabilización, tales como sulfato de sodio, soluciones amortiguadoras isotónicas tales como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico. Para la preparación de tales rocíos, por ejemplo, puede usarse el método descrito en la patente de los E.U. No. 2,868,691 ó 3,095,355. El computo de la presente invención representó mediante la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternaria de la misma o un N-óxido de la misma, o un sal de la misma puede usarse junto con otros fármacos, por ejemplo, para prevenir y/o tratar agentes para la infección de VIH (particularmente un agente para la prevención y/o tratamiento para el SIDA) . En tal caso, el fármaco puede mezclarse con un excipiente farmacológicamente aceptable, aglutinante, agente desintegrante, lubricante, estabilizador, solubilizador , diluyente, etc. ya sea por separado o simultáneamente para hacer una preparación y que pueda administrarse ya sea oralmente o parenteralmente como una composición farmacéutica para la prevención y7o tratamiento de la infección VIH. El compuesto de la presente invención representado mediante la fórmula (I), una sal de amonio cuaternaria de la misma o un N-óxido de la misma, o un sal de la misma que tiene una actividad para inhibir la infección de VIH para que resista a otro agente para la prevención y/o tratamiento de la infección de VIH (particularmente un agente para la prevención y/o tratamiento de SIDA) . Por lo tanto, se puede usar para pacientes infectados con VIH para quienes otro agente para prevenir y/o tratar la infección de VIH no es muy efectivo. En tal caso, a pesar de que el compuesto de la presente invención puede usarse solo, puede usarse también junto con un agente para la prevención y/ o tratamiento de la infección de VIH cuando la cepa VIH-1 infectada adquiere resistencia a otras drogas . La presente invención abarca el caso en donde el compuesto representó mediante la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternaria de la misma o un N-óxido de la misma, o una sal de la misma se combina con un fármaco que no inhibe la infección de VIH por medio del cual se tiene ' un efecto preventivo y/o para tratar la infección de VIH mejorado en comparación con una preparación sencilla. Ejemplos de otros agentes para prevenir y/o tratar la infección de vIH usada para una combinación con el compuesto de la presente invención representada por la fórmula (I) , una sal de amonio cuaternaria de la misma o un N-óxido de la misma, o una sal de la misma son inhibidor de la ranscriptasa inversa, inhibidor de la proteasa, antagonista de la quimiocina (tal como antagonista CCR2 , antagonista CCR3 , antagonista CCR4 , antagonista CCR5 y antagonista CXCR4) , inhibidor de la fusión, anticuerpo para el antígeno de superficie del VIH-1 y vacuna del VIH-1. Los inhibidores de la transcriptasa inversa son concretamente (1) inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido/nucleó ido: zidovudina (nombre de la marca: Retrovir) , didanosina (nombre de la marca: Videx) , zalcitabina (nombre de la marca: HIVID) , estavudina (nombre de la marca: Zerit) , lamivudina (nombre de la marca: Epivir) , abacavir (nombre de la marca: Ziagen) , adefovir, adefovir dipivoxil, emt r i c i abina (nombre de la marca: Coviracil) o PMPA (nombre de la marca: Tenofovir) etc. y (2) inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido: nevirapina (nombre de la marca: Viramune) , delavirdina (nombre de la marca: Rescriptor) , efavirenz (nombre de la marca: Sustiva, Stocklin) o capravirina (A01549) etc. Los inhibidores de la proteasa son concretamente: indinavir (nombre de la marca: Crixivan) , ritonavir (nombre de la marca: Norvir) , nelfinavir (nombre de la marca: Viracept) , saquinavir (nombre de la marca: Invirase, Fortovase) , amprenavir (nombre de la marca: Agenerase) , lopinavir (nombre de la marca: Kaletra) o tipranavir etc.
Como los antoganistas de quimiocina, se incluye el ligando interno del receptor de quimiocina, sus derivados, compuesto molecular bajo sin péptidos o anticuerpos del receptor de quimiocina Los ejemplos del ligando interno del receptor de quimiocina son concretamente, ???-a, ???-?ß, RANTES, SDF-la, SDF-?ß, MCP-1, MCP-2, MCP-4, Eotaxina y MDC etc. Los derivados de los ligandos internos son concretamente, AOP-RANTES, Met-SDF-la, Met-SDF-?ß etc. Los anticuerpos del receptor de quimiocina son concretamente, Pro-140 etc.. Los antagonistas CCR2 se escriben concretamente en la especificación WO99/07351, WO99/40913 , O00/46195, WO00/46196, WO00/46197, WO00/46198, WOOO/46199, WO00/69432 o O00/69815 o en Bioorg. Med. Chem . Lett . , 10 , 1803 (2000J etc. Los antagonistas CCR3 se escriben concretamente en la especificación de ; DE19837386, W099/55324 , WO99/55330 , WOOO/04003 , WO00 ¡27800, WO00/27835 , WO00/27843, WO 00/29377, WO00/31032 , WO00/31033 , WO00/34278 , WO00/35449, WO00 / 35451 , WO00/35452 , WO00/35453 , WO00 /35454 , WO00/35876 , WO00/35877 , WOOO/41685 , WO00/51607 , WO00 / 51608 , WO00/51609 , WO00/51610 , WO00/53172, WO00/53600 , WO00/58305 , WO00/59497 , WO00/59498 , WO00/59502 , WO00/59503 , WO00/73327 o OOl/09088 etc. Los antagonistas CCR5 se escriben concretamente en la especificación de W099/17773, WO99/32100, WO00/06085, WOOO/06146, WO00/10965, WOOO/06153, WO00/21916, WO00/37455, EP1013276, WO00/38680, WO00/39125, WOOO/40239, WO00/42045, WO00/53175, WO00/42852, WO00/66551, WO00/66558, WO00/66559, WOOO/66141, WO00 / 68203, JP2000309598 , WOOO/51607, WO00/51608, WO00/51609, WO00/51610, WO00/56729, WOOO/59497, WOOO/59498, WO00/59502, WO00/59503, WO00/76933, WO98/25605 o WO99/04794, W099/38514 o en Bioorg. Med . Chem. Lett. , 1 Q , 1803 (2000) etc. Los antagonistas CXCR4 son concretamente AMD -3100, T-22, KRH-1120 o los compuestos escritos en la especificación de WOOO/66112 etc. Los inhibidores de fusión son concretamente, T-20 ( Pentafusido) y T-1249 etc. Los ejemplos de los agentes de combinación escritos arriba pretenden ilustrar la presente invención, pero no limitarla. Los ejemplo típicos del nivel de dosis y usual en ensayos clínicos de inhibidores de t rans c r ip as a inversa o inhibidores de proteasa escritos a continuación se pretende que usen la presente invención pero que no la limiten Zidovudina 100 cápsula, 200 mg por dosis, 3 veces al día; 300 rrg tableta, 300 rrg por dosis, dos veces por día Didanosina 25-2C0 rrg tableta, 125-200 mg por dosis, dos veces por día; Zalcitabina 0.375-0.75 mg tableta, 0.75 mg por dosis, 3 veces al día; Stavudina 15-40 rrg cápsula, 30-40 mg por dosis, dos veces al día; Lamivudina 150 ,g tableta, 150 rrg por dosis, dos veces al día Abacavir 300 rrg tableta, 300 rrg por dosis dos veces al día; Nevirapina 200 mg tableta, 200 mg por dosis, once por día por 14 días y nueve veces por día Delavirdina 100 rrg tableta, 400 rrg por dosis, 3 veces por día Ef avirenz 50-200 rrg cápsula, 600 rrg por dosis, once veces por día Indinavir 200-400 rrg cápsula, 800 mg por dosis 3 veces por día Ritonavir 100 rrg cápsula, 600 rrg por dosis, dos veces por día Nelf inavir 250 rrg tableta, 750 rrg por dosis, 3 veces por día Saquinavir 200 rrg cápsula 100 o 200rrg por dosis, 3 veces por día Amprenavir 50-150 mg tableta, 100 o 200 mg por dosis, dos veces por día Descripción detallada de la invención Los siguiente ejemplos de referencia y ejemplos se pretende que ilustren la invención pero que no la limiten. En las separaciones cromatográf icas y CCD, los solventes en paréntesis muestran los solventes de elación y desarrollo y la relaciones de los solventes usados están en volumen, A menos que se especifique de otra manera los datos de R N son datos H- MR. Los solventes en paréntesis en RMN muestran los solventes usados para medición. El nombre los compuestos se menciono según el sistema de nomenclatura IUPAC. Ejemplo de Referencia 1 l-bencil-4- (2- (morfolin-4 -il) etilaminocarbonil) -4- (N-butil-N- ( (2R, 3R) -2-amino-3-hidroxi-3-ciclohexilpropanoil ) amino) piperidina A una solución de bencilpiperidona (49.4 g) en metanol (1L) se agregó ácido (2R, 3R) - 2 - ( t -butoxicarbonilamino) - 3 -ciclohexil - 3 -hidroxipropanoico (75 g) y n-butilamina (258 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por unos cuantos minutos y luego se agregó a ello 2 - (morfol in- -il ) etilisocianuro (36 mL) . La mezcla de reacción de agitó durante la noche 50 °C. Se agregó a la mezcla de reacción ácido clorhídrico concentrado (261 mL) a temperatura ambiente. Además la mezcla de reacción de calentó a 50°C y se agitó. Se concentro la mezcla de reacción. Se agregaron al residuo agua (500 mL) , acetato de etilo (1 L) , bicarbonato de sodio y se extrajo. Además, se extrajo la capa de agua coan extracto de etilo (2 L) . Toda la capa orgánica se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del titulo (151 g: incluye solvente residual) que tiene los siguientes datos físicos. El residuo obtenido es usó en la siguiente reacción sin purificación adicional . CCD: Rf 0.39 ( cloroformo : metano1 = 10:1) Ejemplo 1 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- fenilme il -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 1 (151 g) en tolueno (1 L) se agregó ácido acético (71.6 mL) se agitó la mezcla de reacción con calentamiento por 1 hora 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) y se lavó con agua (200 mL) dos veces. La capa orgánica se neutralizó con solución acuosa saturado de bicarbonato de sodio (800 mL) se lavó con salmuera se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto de la presente invención (103 g) que tiene los siguientes datos físicos. Además se convirtió el compuesto a la sal de adición ácida correspondiente al usar un método convencional. Forma Libre : CCD: Rf 0.34 (cloroformo: metanol=10.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.51-7.24, 4.13, 3.88, 3.60-2.95, 2.42-2.11, 2.10-1.56, 1.54-1.08, 1.08-0.79. Sal de clorohidrato : CCD: Rf 0.76 (acetato etilo: metanol=4.1) ; RMN (CD3OD) : 6 7.60-7.47, 4.35, 4.15, 3.99, 3.74, 3.55-3.42, 3.33-3.20, 2.54-2.35, 2.12-190, 1.80-1.65, 1.44-1.15, 1.01-0.87. Metansulfonato: CCD: Rf 0.42 (cloroformo: metanol=10.1) ; RM (Cl¾OD) : d 7.51-7.22, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59-3.38, 3.30-3.03, 2.70, 2.54-1.83, 1.82-1.56, 1.53-1.08, 1.06-0.77. Ejemplo de Referencia 2 Clorohidrato (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano Al hidróxido de paladio al 20% en carbono (20 g, húmedo) se agrega una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (102.5 g) en etanol (1 L) . Se agita la mezcla de reacción a 50 °C por 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtra la mezcla de reacción a través de CELITE (nombre de marca) . Se agrega al filtrado una solución de cloruro de hidrógeno 4N / acetato de etilo en un baño de hielo. Se concentra la mezcla de reacción para dar un compuesto de titulo (83 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD Rf 0.32 (butanol: ácido acético; agua=4 : 2 : 1 ) ; R (CD30D) : d 4.16, 3.95, 3.70, 3.52, 3.37, 3.28, 3.22-3.13, 2.46-1.93, 1.80-1.64, 1.48-1.15, 1.02-0.87. Rotación óptica específica [a]D-37.5 (c 1.04, metanol , 18°C) . Ejemplo 2 Clorohidrato (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- ( -metilsulfonilaminofenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano .
A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2 (100 mg) en dimetil formamida (3 mL) se agrega ácido acético (16 µ?,) (o trietilamina (40µ11?) ) . A la mezcla de reacción se agrega N- (4-formilfenil) metansulfonamída (56 mg) y sodio triacetoxiborohidruro (82 mg) . La mezcla reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato etilo : metanol = 20 : 1-10 : 1) y solución de cloruro de hidrógeno 4N/ acetato de etilo se agrega a esto. Se concentra la mezcla de reacción para dar el compuesto de la presente invención (72 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD Rf 0.67 (diclorometano :metanol=5.1) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.34, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.54-3.42, 3.33-3.16, 3.01, 2.49-2.24, 2.14-1.91, 1.80-1.60, 1.40-1.15, 1.00-0.87. Ejemplo 2(1)- Ejemplo 2(165) Por el mismo procedimiento como se describe en el ejemplo 2 usando los derivados de aldehidos correspondientes respectivamente en lugar de N- (4-formilfenil) metansulfanamida, los siguientes compuestos de la presente invención se obtienen. E emplo 2(1) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 - (4 - carboxi fenoxi ) fenilmet il ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.05, 7.61, 7.19, 7.08, 4.38, 4.17, 4.02, 3.78, 3.60-3.40, 3.30-3.10, 2.56-1.86, 1.82-1.60, 1.52-1.16, 1, 06-0.82, 0.97. Ej emplo 2(2) Cloro idrato de í 3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme i 1 ) -9- (5- (4 -metilaminocarboni1 fenoxi ) piridin-2-ilmetil)-l,4,9-triazaes iro[5.5] undecano CCD: Rf 0.51 ( cloroform : metanol =9 : 1 ) ,- RMN (CD3OD) : d 8.51, 7.89, 7.66, 7.60, 7.16, 4.52. 4.16, 4.11. 3.85, 3.61-3.50, 3.33-3.20, 2.92, 2.62-2.35, 2.16-1.91, 1.78-1.65, 1.45-1.15, 1.05-0.86, 0.97. Ej emplo 2(3) Clorohidrato de (3R) - l-butil-2.5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (5- (4 -metilaminocarboni 1 fenoxi - 1 -oxido)piridin-2 - ilme il ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.45 (cloroformo: metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.31, 7.93, 7.75, 7.25, 7.24, 4.58, 4.16, 4.13, 3.87, 3.52-3.48, 3.30-3.19, 2.92, 2.51-2.30, 2.16-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.13, 1.05-0.88, 0.96.
Ejemplo 2 (4 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (2, 6 -dime il -4 - (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 ( cloroformo : metanol= 10 : 1 ) ; ¦ RMN (CD3OD) : d 7.83, 7.04, 6.87, 4.49, 4.20, 4.17, 3.96, 3.62-3.42, 3.38-3.10, 2.91, 2.62-1.58, 2.47, 1.54-0.80, 0.95.
Ejemplo 2(5) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (5- (4-metoxifenilmetilaminocarbon.il) piridin-2-ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RM (CD3OD) ; d 9.12, 8.33, 7.70, 7.29, 6.88, 4.61, 4.52, 4.16, 4.10, 3.85, 3.76, 3.61-3.50, 3.30-3.26, 2,62-2.42, 2.13, 2.04-1.92, 1.81-1.61, 1.50-1.15, 1.00-0.86, 0.97. Ejemplo 2 (6) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -buti1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet 11) -9- (2-metilpiridin-5-ilme il) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 ( cloroformo : me anol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.09, 8.76, 8.01, 4.58, 4.15, 4.07, 3.82, 3.62-3.48, 3.36, 3.28, 2.83, 2.75-2.42, 2.13-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87. Ejemplo 2(7) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (2 -cloropiridin- 5-ilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (cloroformo :metanol = 10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.58, 8.10, 7.59, 4.43, 4.15, 4.01, 3.77, 3.56-3.45, 3.33-3.19, 2.59-2.35, 2.14-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.15, 1.00-0.87.
E emplo 2(8) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9- (2 -amino iridin- 5-ilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.48 ( cloroformo : metanol=4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.17-8.14, 7.07, 4,30, 4.15, 3.97, 3.74, 3.60-3.45, 3.37-3.26, 2.70-2.40, 2.13-1.91, 1.80-1,60, 1.45-1.10, 1.02-0.87, 0.95. Ej emplo 2(9) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 -metoxifenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 ( cloroformo : me anol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.47, 7.02, 4.28, 4.15, 3.96, 3.82, 3.70, 3.58-3.36, 3.30-3.10, 2.56-2.20, 2.18-1.86, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ej emplo 2(10) Clorohidrato de ! 3R) - 1-but il -2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i1 ) - 9 - (4 -metilfenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.47 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.42, 7.31, 4.30, 4.14, 3.98, 3.70, 3.60-3.08, 2.56-2.20, 2.37, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80. 0.95. ?j emplo 2(11) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet ll ) -9- ( -hidroxifenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.49 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.35, 6.87, 4.24, 4.15, 3.96, 3.68, 3.58-3.36, 3.30-3.06, 2.54-1.82, 1.80-158, 1.48-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(12) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4 -carboxifenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.13, 7.67, 4.44, 4.15, 4.02, 3.78, 3.62-3.40, 3.38-3.02, 2.56-1.84, 182-156, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(13) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i1 ) - 9- ( 4 - (N, -dimet i lamino) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 (cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.81, 7.63, 4.40, 4.15, 4.00, 3.76, 3.60-3.38, 3.36-3.18, 3.27, 270-238, 2.16-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94.
Ejemplo 2 (14) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu i 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (N, N-dimetilammosulfonil ) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 ( cloroformo : metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.91-7.84, 4.47, 4.15, 4.02, 3.78, 3.58-3.40, 3.30-3.18, 2.71, 2.64-236, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80 , 0.95. Ejemplo 2 (15) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 - (2 -hidroxietoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.31 (cloroformo :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) ; d 7.47, 7.05, 4.28, 4.14, 4.08, 3.96, 3.87, 3.70, 3.58-3.36, 3.30-308, 258-2.20, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80 , 0.95.
Ejemplo 2 (16) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (piridin-3 -ilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.24, 8.97-8.89, 8.16, 4.63, 4.15, 4.04, 3.84, 3,66-3.18, 2.84-2.38, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.94.
Ejemplo 2(17) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexí lmet í1 ) -9- (piridin-2-ilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.81, 8.20, 7.84, 7.72, 4.62, 4.16, 4.14, 3.86, 3.66-3,42, 3.40-3.20, 2.72-2.26, 2.20-1.86, 1.84-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80 , 0.96. Ejemplo 2(18) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4 -clorofenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (acetato de etilo : metanol=20 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.58, 7.50, 4.35, 4.14, 3.98, 3.74, 3.58-3.36, 3.30-3.12, 2.58-2.22, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.78, 0.95. Ejemplo 2 (19) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 -cianofenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 (acetato de etilo : metanol =20 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.87, 7.79, 4.45, 4.15, 4.02, 3.78, 3.60-3.36, 3.30-3.16, 2.60-2.24, 2.18-1.82, 1.80-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (20) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) - 9 -ciclohexilmetil -1, 4 , 9-tnazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.28 (acetato de etilo :metanol=10 : 1) ; RMN (Q¾OD) : 6 4.16, 3.96, 3.78-3.40, 3.38-3.20, 3.00, 2.64-2.26, 2.20-1.60, 1.58-0.80, 0.97. Ejemplo 2 (21) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (tetrahidropiran-4-ilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5jundecano CCD: Rf 0.38 ( cloroformo : metanol= 10:1) ; RMN (CD3OD) : d 4.16, 4.06-3.86, 3.80-3.40, 3.38-3.16, 3.06, 2.66-2.32, 2.28-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97. Ejemplo 2 (22) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -di oxo - 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) -9- (pi idin-4-ilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.98, 8.44, 4.70, 4.15, 4.10, 3.84, 3.66-3.16, 2.84-2.36, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (23) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but 11 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - (2 -metoxi iridin- 5 -ilme til) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (acetato de etilo :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8,50, 8.34, 7.06, 4.41, 4.15, 4.11, 4.00, 3.78, 3.60-3.40, 3.38-3.16, 2.66-2.40, 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.52-1.04 , 1.04-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (24) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (2-metilcarbonilaminopiridin-5-ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.46 (cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.60, 8.48, 7.73, 4.47, 4.15, 4.02, 3.76, 3.64-3.40, 3.38-3.18, 2.66-2.38, 2.30, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94. Ej emplo 2(25) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (2 -metilsulfonilaminopiridin- 5 - ilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol.=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.42, 7.99, 7.12, 4.36, 4.15, 4.00, 3.76, 3.60-3.40, 3.38-3.14, 3.30, 2.60-2.24, 2.22-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ej emplo 2(26) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4-metilaminocarbonilfenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 (cloroformD :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.92, 7.68, 4.42, 4.15, 4.02, 3.76, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.92, 2.58-2.24, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (27) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet íl ) -9- (2-metil- 1 -oxidopiridin- 5 - ilmetil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.00, 8.23, 7.89, 4.51, 4.15, 4.04, 3.80, 3.62-3.42, 3.40-3.20, 2.80-2.40, 2.70, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (28) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i 1 ) - 9- ( 5 -carboxipiridin-2 - ilmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.47 ( cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.25, 8.44, 7.63, 4.63, 4.20-4.16, 3.94-3.82, 3.64-3.50, 3.30-3.16, 2.61-2.36, 2.24-2.10, 2.06-1.90, 1.82- 1.62 , 1.52-1.14 , 1, 12-0.85. Ejemplo 2(29) Diclorohidrato de (3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil ) -9- ( 5 -metilpiridin-2 - ilmet il ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.59 (acetato de etilo : metanol=4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.77, 8.29, 8.06, 4.64, 4.15, 4.10, 3.87, 3.55-3.52, 3.33, 3.27, 2.65, 2.54-2.48, 2.15-1.91, 1.76-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.86. Eiemplo 2(30) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil) - 9- ( 1 -oxidopiridin-3 - ilmet 1 ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.98, 8.70, 8.26, 7.87, 4.53, 4.16, 4.11, 3.82, 3.60-3.49, 3.34, 3.28, 2.61-2.46, 2.15-1.91, 1.75-1.65, 1.39-1.14 , 1.00-0.92.
Ejemplo 2(31) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmet il ) - 9- ( l-oxidopiridin- -ilmetil) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD : Rf 0.41 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.74, 8.14, 4.55, 4.15, 4.06, 3.82, 3.59-3.47, 3.36, 3.28, 2.73-2.42, 2.13-1.91, 1.75-1.64, 1.40-1.14, 1.00- 0.86. Ejemplo 2(32) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil ) -9- (4- (4- (N-etil-N- metilsulfonilamino) fenoxi ) fenilmetil ) - 1 , , 9-' triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol= 10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.57, 7.41, 7.12, 7.08, 4.34, 4.15, 4.00, 3.76, 3.72, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.94, 2.58-2.24, 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1.52-1.06, 1.11, 1.04-0.80, 0.95.
Ejemplo 2(33) Diclorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (2-iretilairdnocarborLÍlpiridin-5-ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 (cloroformo :rretanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 8.82, 8.19, 4.51, 4.15, 4.06, 3.80, 3.58-3.40, 3.32-3.08, 2.97, 2.58-2.24, 2.20-1.82, 1.80-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.78, 0.94. E emplo 2 (34) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (5- (4-metilaminocarbonilfenil)pentil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 (cloroformo :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.72, 7.29, 4.16, 3.92, 3.76-3.42, 3.36-3.02, 2.90, 2.78-2.64, 2.58-2.22, 2.20-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97. Ejemplo 2(35) Diclorohidrato de (3R) - l-butil-2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -1-ciclohexilmet il ) - 9- (2 -amino- 1 -oxido iridin- 5 - ilmet i 1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : ó 8.53, 8.04, 7.19, 4.31, 4.15, 3.98, 3.76, 3.64-3.42, 3.40-3.20, 2.76-2.30, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(36) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (2 -metilarninocarbonil - 1 -oxidopiridin-5-ilmetil)-l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.26 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) , RMM (CD3OD) : d 8.67, 8.39, 7.85, 4.46, 4.15, 4.06, 3.80, 3.60-3.42, 3,32-3.14, 3.01, 260-2.28, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(37) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- ( 5 - (4 -carboxifenil ) pen il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.58 (cloroformo :metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.93, 7.31, 4.16, 3.94, 3.78-3.40, 3.32-3.02, 2.80-2.64, 2.56-2.22, 2.20-1.60, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97.
Ejemplo 2 (38) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil )- 9 - (4 - (4 - metilaminocarbonilfenoxi) ciclohexilmetil) -1,4,9- 5 triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.12 (acetato de etilo :metanol= 10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.75, 6.96, 4.37, 4.17, 3.98, 3.72, 3.64-3.55, 3.33-3.20, 3.08-306, 2.89, 2.60-2.41, 2.24-1.93, 1.80-1.63, 1.57-1.19, 1.00-0.91. 10 Ejemplo 2 (39) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil ) - 9 - (4 -ciclohexiloxifenilmetil ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; 15 RMN (CD3OD) : d 7.42, 7.00, 4.37, 4.27, 4,15, 3.97, 3.71, 3.53-3.40, 3.33-3.15, 2.49-1.95, 1.85-1.18, 1.00-0.87. Ejemplo 2 (40) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil ) - 9- (4 -bencilfenilmetil ) -1,4, 9- 20 triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.72 (acetato de etilo :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.45, 7.34, 7.29-7.17, 4.31, 4.14, 4.00, 3.98, 3.73, 3.52-3.41, 3.33-3.14, 2.47-2.20, 2.13-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87. •25 Ejemplo 2(41) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (2 - feniletenil fenilmetil ) -1,4,9-Criazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : 5 7.76-7.64, 7.62-7.46, 7.42-7.16, 4.36, 4.15, 4.00, 3.78, 3.60-3.40, 3.38-3.10, 2.60-1.86, 1.84-1.58, 1.54-1.08, 1.06-0.80, 0.95. Ej emplo 2(42) Clorohidrato de í 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme i 1 ) - 9- ( 3 - fenoxifenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.50-6.96, 4.33, 4.15, 4.00, 3.74, 3.58-3.36, 3.30-3.08, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (43) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil-2 , 5 -dioxo-3 -( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i1 ) - 9- (2 -cloro-l-oxidopiridin-5 - ilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.31 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.76, 7.88, 7.78, 4.43, 4.15, 4.04, 3.80, 3.64-3.42, 3.32-3.16, 2.64-2.32, 2.20-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (44) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (6- (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) hexil ) -1,4, 9 - riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.19 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.76, 6.95, 4.16, 4.05, 3.94, 3.78-3.44, 3.32-3.08, 2.89, 2.60-2.24, 2.20-1.08, 1.06-0.80, 0.97. Ejemplo 2 (45) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (1- (4-metilaminocarbonilfenilmetil ) piperidin-4 -ilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] ur.decano CCD: Rf 0.14 (cloroformo : metanol=10 ; 1 ) RMN (CD3OD) : d 7.92, 7.65, 4.39, 4.15, 3.96, 3.78-3.22, 3.18-2.96, 2.93, 2.80-2.38, 2.36-1.86, 1.82-1.10, 1.06-0.80, 0.96. Ejemplo 2 (46) Diclorohidrato de (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo- 3 - ( (IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (2- (N,N-dimet i lamino) etilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.11 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.00, 7.74, 4.42, 4.14, 4.00, 3.84-3.66, 3.60-3.20, 2.99, 2.64-2.36, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (47) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (6- (4-metilsulfonilaminofenoxi) hexil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.20 (diclorometano :metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.17, 6.89, 4.16, 3.97, 3.93, 3.68, 3.60-3.50, 3.35-3.10, 2.87, 2.60-2.30, 2.20-1.10, 1.00-0.80, 0.97. Ejemplo 2 (48) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -eti Isul foni laminofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.29, 7.06, 7.02, 4.32, 4.15, 3.98, 3.74, 3.58-3.38, 3.30-3.10, 3.08, 2.56-2.20, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.06, 1.32, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (49) Clorohidrato de (3 S )- 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 -ciclohexilmetil - 9 - (4 - (4 -met ilsul onilaminofenoxi ) but il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 (diclorometano : metanol =i 0 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.18, 6.92, 4.07-4.02, 3.83-3.69, 3.61-3.57, 3.45, 3,26-3.20, 2,87, 2.60-2.45, 2.25-1.15, 1.05-0.90, 0.96. Ejemplo 2(50) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-metilcarbonilaminofenoxi ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol =9 : 1 ) ,- RMN (CD3OD) : d 7.59-7.49, 7.06-6.96, 4.32, 4.15, 3.95, 3.70, 3.59-3.38, 3.30-3.10, 2.52-2.22, 2.12, 2.12-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.12, 1.03-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (51) Diclorohidrato de (3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -( (IR) - 1 -hidroxi -1 -ciclohexilme il ) - 9 - ( 1 -bencilpiperidin-4 - ilmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (cloroformo :metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.60-7.42, 4.33, 4.15, 3.95, 3.78-3.46, 3.46-3.22, 3.16-3.00, 2.75, 2.60, 2.42, 2.36-2.15, 2.15-1.86, 1.82-1.50, 1.50-1.05, 1.04-0.80, 0.96. Ej emplo 2 (52 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidrox - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - (3 - fenilaminocarbonilpropil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.46 ( cloroformo : metanol : ácido acét ico=20 : 4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.59-7.52, 7.35-7.26, 7.10, 4.17, 3.96, 3.71, 3.65-3.48, 3.32-3,12, 2.65, 2.57-2.27, 2.24-1.88, 1.85-1.61, 1.55-1.08, 1.06-0.80, 0.96. Ejemplo 2(53) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (cis-2 -fenoxime ilciclopropilmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5 , 5 ] undecano CCD: Rf 0.25 (acetato de etilo :metanol=9 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.26, 6.95-6.90, 4.34, 4.16, 3.99, 3.81, 3.74- 3.45, 3.34-3.11, 2.51-2.31, 2.17-1.91, 1.77-1.64, 1.50-1.11, 1.00-0.85, 0.98, 0.64. Ejemplo 2 (54) Clorohidrato de (3R) - 1-butil - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (trans-2 - fenoximetilciclopropilmetil ) - 1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.19 (acetato de etilo :metanol=9 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.25, 6.94-6.88, 4.18, 4.17. 3.98, 3.85-3.50, 3.34-3.16, 3.02, 2.56-2.25, 2.19-1.90, 1.82-1.65, 1.51-1.15, 1.00-0.87, 0.98, 0.81. Ejemplo 2(55) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (5- (4 -metilsulfonilaminofenil ) pentil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.26 (acetato de etilo :metanol=9 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.16, 4.16, 3.92, 3.67, 3.58-3.48, 3.30-3.20, 3.14-3.08, 2.91, 2.63, 2.52-2.40, 2.41, 2.15-1.90, 1.84-1.62, 1.48-1.15, 1.00-0.85, 0.97.
Ej emplo 2(56) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4- (2 -feniletil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.67 (acetato de etilo : metanol=9 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.43, 7.29, 7,25-7.19, 7.15-7.12, 4.30, 4.15, 3.98, 3.72, 3.55-3.35, 3.30-3.12, 2.98-2.91, 2.50-2.20, 2.14-1.90, 1.80-1.60, 1.45-1.15, 1.00-0.86, 0.95. Ejemplo 2 (57) Clorohidrato de í 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - (3 -difenil -2 - ropeni1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.78 (acetato de etilo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.50-7.42, 7.32, 7.19, 6.27, 4.14, 3.85, 3.84, 3.62-3.45, 3.30-3.15, 2.52-2.25, 2.15-1.91, 1.80-1.62, 1.45-1.16, 0.97, 0.96-0.85. Ejemplo 2(58) Clorohidrato de í 3R) -1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N,N-bis (2-etoxietil ) aminocarbonil ) fenoxi ) butil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0. 19 ( cloroformo : metanol = 9 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.38, 6.98, 4.16, 4.10, 3.97, 3.79-3.32, 3.30-3.12, 2.56-2.39, 2.31, 2.12, 2.06-1.82, 1.78-1.60, 1.49-1.03, 1.02-0.80, 0.97.
Ejemplo 2(59) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - ( 3 - ( 1 , 3 -benzodioxol -4 - il ) propil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD30D) : d 6.76-6.68, 5.90, 4.15, 3.91, 3.66, 3.60-3.45, 3.33-3.09, 2,64, 2.49-2.26, 2.15-1.92, 1.80-1.65, 1.40-1.14, 1.00-0.87. Ejemplo 2(60) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonil fenilmetil ) fenilmet i1 ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD30D) : d 7.73, 7.47, 7.36, 7.31, 4.32, 4.14, 4.07, 3.99, 3.74, 3.52-3.41, 3.25-3.14, 2.89, 2.47-2.24, 2.13-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.15, 1.00-0.86. Ejemplo 2 (61) Clorohidrato (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi -1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifenilmetil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.20 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD : d 7.93, 7.47, 7.37, 7.32, 4.32, 4.14, 4.09, 3.98, 3.74, 3.53-3.36, 3.29-3.13, 2.49-2.24, 2.13-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.18, 1.00-0.91.
Ejemplo 2 (62) Clorhidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 - (( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (cis-2 -fenilciclopropil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (acetato de etilo :metanol=19 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.23, 7.08, 7.03-6.96, 4.18, 4.14, 3.90, 3.63, 3.47, 3.33-3.08, 2.60-2.52, 2.43, 2.34, 2.21, 2.11-1.92, 1,84-1.60, 1.54, 1.46, 1.45-1.10, 0.99-0.85, 0.95. Ejemplo 2 (63) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (trans-2-fenilciclopropil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 (acetato de etilo : metanol=19 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.45, 7.30-7.23, 7.17-7.12, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.53-3.40, 3.30-3.10, 2.51-1.85, 2.20, 1.84-1.60, 1.54-1.45, 1.45-1.18, 0.99-0.83, 0.95. Ejemplo 2 (6 ) Clorohidrato de ¡ 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilfenilsulfonilamino) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.76 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.69, 7.41, 7.29, 7.21, 4.24, 4.14, 3.94, 3.69, 3.49, 3.42-3.33, 3.25, 3.17, 2.48-2.18, 2.36, 2.16-1.88, 1.80-1.62, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.94.
Ejemplo 2 (65) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (2 - fenilimidazol -4 - ilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 (diclcrometano : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.00-7.95, 7.72-7.65, 4.56, 4.16, 4.08, 3.83, 3.63-3.51, 3.35, 3.27, 2.73-2.51, 2.17-1.92, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.85. Ej emplo 2(66) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il) -9- (2, 3 -difenilpropil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (acetato de etilo :metanol=19 : 1 ) , RMN (CD3OD) ; d 7.37-7.24, 7.24-7.10, 7.07-7.03, 4.12, 3.91, 3.75, 3.62-3.35, 3.30-3.18, 3.18-2.95, 2.87, 2.44-1.89, 1.80-1.60, 1.45-1.10, 1.00-0.80. Ejemplo 2(67) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9- (4 - (4 -metoxicarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.02, 7.63, 7.16, 7.06, 4.36, 4.15, 3.98, 3.88, 3.74, 3.62-3.37, 3.33-3.15, 2.65-2.28, 2.18-1.84, 1.83-1.55, 1.53-1.07, 1.07-0.77.
Ejemplo 2(68) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-met iIbencilsulfoni lamino) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 ( cloroformo : metanol =9 : 1 ) ; R (CD3OD) : d 7.48, 7.24, 7.14, 4.40, 4.31, 4.15, 3.98, 3.73, 3.58-3.38, 3.25, 3.19, 2.53-2.38, 2.38-2.22, 2.21, 2.18-1.88, 1.81-1.60, 1.50-1.12, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (69) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxifenilcarbonil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 ( cloroformo : metanol : ácido acé ico=20 : 2 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.17, 7.90, 7.87, 7.76, 4.49, 4.16, 4.06, 3.81, 3.61-3.43, 3.30-3.12, 2.62-2.28, 2.20-1.87, 1.84-1.60, 1.55-1.08, 1.08-0.80, 0.95. Ejemplo 2(70) Clorhidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenilcarbonil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.95, 7.89, 7.86, 7.77, 4.48, 4.16, 4.06, 3.80, 3.61-3.40, 3.30-3.10, 2.95, 2.60-2.28, 2.19-1.87, 1.84-1.60, 1.54-1.08, 1.05-0.79, 0.95. Ej emplo 2(71) Diclorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) -9- (2- (piridin-4 - il ) -1, 3-tiazol-4-ilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; R N (CD3OD) : d 8.95, 8.65, 8.34, 4.65, 4.20-4.06, 4.15, 3,94-3.80, 3.66-3.48, 3.38-3.22, 3.26, 2.65, 2.53-2.42, 2.18-1.88, 1.81-1.60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (72) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (2-fenil-l, 3 - tiazol -4 - ílmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.04-7.98, 7.86, 7.52-7.46, 4.54, 4.15, 4.12, 3.87, 3.66-3.46, 3.33-3.13, 3.25, 2.6G-2.43, 2.35, 2.16, 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.06-0.80, 0.95. E emplo 2 (73 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (4 -carboxifenil) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.21 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.12, 7.83, 7.77, 7.68, 4.43, 4.15, 4.04, 3.78, 3.60-3.42, 3.30-3.10, 3.26, 2.55-2.24, 2.13, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (74) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxifenilmetiloxi ) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 :2 : 1) ; R N (CD3OD) : d 8.02, 7.54, 7.47, 7.11, 5.22, 4.28, 4.15, 3.97, 3.71, 3.57-3.37, 3.30-3.08, 2.51-2.18, 2.17-1.87, 1.82-1.58, 1,50-1.09, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (75) Clorohidrato de (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3- (( IR) - 1 -hidroxi- 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenilmetiloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.47 (diclorometano-metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.82, 7.53, 7.48, 7.10, 5.20, 4.28, 4.14, 3.95, 3.70, 3.59-3.37, 3.30-3.12, 2.91, 2.54-2.20, 2.16-1.86, 1.83-1.59, 1.54-1.12, 1.04-0.80, 0.94. Ej emplo 2(76) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( imidazol - 1 - il ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.75 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 9.56, 8.15, 8.00-7.84, 7.81, 4.48, 4.15, 4.03, 3.77, 3.64-3.41, 3.40-3.20, 3.26, 2.72-2.36, 2.16-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (77) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (dibenzo [b , d] furan-2 - il ) me il-1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.83 (cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : ó 8.29, 8.10, 7.72-7.36, 4.53, 4.15, 4.06, 3.80, 3.60-3.44, 3.34-3.10, 3.26, 2.60-2.22, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.88. E emplo 2 (78) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - ( 5 - (4 -metoxifenil ) t iofeon- 2 -ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.88 (cloroformo: metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.58, 7.29, 6.97, 4.59, 4.15, 4.03, 3.82, 3.78, 3.62-3.40, 3.38-3.09, 3.27, 2.58-2.20, 2.20-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.48-1.12, 1.02-0.86, 0.96.
Ejemplo 2 (79) Clorohidrato de Í3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (3 - (4 -hidroxifenil ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.80 ( eloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : 6 7.86-7.64, 7.58-7.36, 6.94-6.80, 4.40, 4.15, 4.03, 3.77, 3.58-3.42, 3.38-3.00, 2.56-2.16, 2.16-1.84, 1.82-1.59, 1.50-1.08, 1.08-0.80, 0.94.
Ejemplo 2(80) Diclorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -9- (2-fenilpiridin-5-ilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.93 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.13, 8.73, 8.35, 8.08-7.90, 7.76-7.60, 4.62, 4.16, 4.10, 3.84, 3.60-326, 3.40-3.20, 3.26, 2.68, 2.58-2.40, 2.18-1.86, 1.82-1.60, 1.48-1.08, 1.06-0.80, 0.94. Ejemplo 2(81) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 - dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxifenoximetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 (cloroformo rmetanol : ácido acét ico=20 : 2 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.96, 7.60, 7.05, 5.23, 4.37, 4.15, 4.01, 3.75, 3.59-3.39, 3.30-3.10, 2.56-2.22, 2.17-1.86, 1.85-1.60, 1.52-1.10, 1.05-0.79, 0.94. E emplo 2(82) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoximetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.15, 4.00, 3.75, 3.58-3.39, 3.30-3.10, 2.89, 2.56-2.24, 2.17-1.86, 1.85-1.60, 1.55-1.12, 1.06-0.80, 0.94.
Ej emplo 2(83) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-carboxifenilmet ilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.15 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.04-7.95, 7.72-7.64, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77, 3.58-3.40, 3.38-3.22, 3.25, 2.54-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.48-1.10, 1.04-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (84 ) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet ll ) -9- (5-metil-l-fenilpirazol-4-ilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.87, 7.60-7.44, 4.32, 4.15, 4.00, 3.77, 3.62- 3.48, 3.38-3.18, 3.27, 2.60-2.32, 2.39, 2.21-1.90, 1.84-1.64, 1.52-1.10, 1.08-0.80, 0.96. Ejemplo 2(85) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilcarbonilaminofenilme il ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.46 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.45-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.14, 3.98, 3.97, 3.73, 3.53-3.42, 3.26-3.11, 2.47-1.92, 2.09, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.91, 0.94. Ejemplo 2 (86) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (5- (4 -clorofenil ) furan-2 -ilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.90 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.75, 7.43, 6.90, 6.85, 4.52, 4.15, 4.07, 3.80, 3.60-3.44, 3.38-3.10, 3.25, 2.58-2.44, 2.36, 2.17, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.12, 1.08-0.88, 0.95. Ejemplo 2(87) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met 1 laminocarboni 1 fenilmetilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.69 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.93, 7.78, 7.60, 7.43, 4.63, 4.14, 4.13, 3.63, 3.55-3.10, 2.90, 2.41-2.15, 2.04-1.83, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.02-0.80 , 0.95. Ejemplo 2(88) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- ( 1 -met ilbenzimidazol -2 -ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.79 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) RMN (CD3OD) : d 8.00-7.86, 7.74-7.60, 4.96, 4.23, 4.16, 3.96, 3.76-3.62, 3.56, 3.42-3.20, 3.27, 2.80-2.42, 2.18-1.86, 1.82- 1.62, 1.46-1.08, 1.02-0.80, 0.94. Ejemplo 2(89) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-ciclopropilme ilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.75 (cloroformo ¡metanol -5 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.86, 7.60, 7.14, 7.08, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.60-3.37, 3.34-3.12, 2.56-2.24, 2.18-1.86, 1.80-1.60, 1.50-0.80, 0.95, 0.56-0.48, 0.33-0.24. Ejemplo 2(90) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2-but inilaminocarbonil ) fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.77 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : 5 7,86, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.08, 3.98, 3.76, 3.60-3.36, 3.34-3.10, 3.26, 2.52-2.24, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.79, 1.50-1.12, 1.02-0.80, 0.95. Ejemplo 2(91) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1-ciclohexilmetil ) -9- (3- (4 -carboxifenilmeciloxi ) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD : Rf 0.51 (cloroformo :metanol : cido acét ico=20 : 2 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.02, 7.56, 7.41, 7.25, 7.28-7.18, 5.25, 4.30, 4.15, 3.93, 3.71, 3.60-3.14, 2.55-2,25, 2.14-1.87, 1.84-1.60, 1.52-1.08 , 1.08-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (92) Clorohidrato de ( 3R) - 1-bu il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (3- (4-metilaminocarbonilfenilmetiloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.81, 7.54, 7.41, 7.22, 7.18-7.09, 5.23, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.57-3.10, 2.91, 2.52-2.18, 2.14-1.88, 1.84-1.61, 1.52-1.08, 1.08-0.80, 0.95. Ej emplo 2(93) Clorohidrato de ( 3R) - 1-but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-dime ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5. ] undecano CCD: Rf 0.71 (cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.60, 7.47, 7.20-7.03, 4.35, 4.15, 3.99, 3.74, 3.60-3.40, 3.26, 3.22, 3.09, 3.04, 2.59-2.26, 2.18-1.86, 1.82-1.62, 1.48-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (94) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (1-fenil-3, 5-bis ( trifluorometil ) - 1H-pirazol-4-ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.86 (cloroformo :metanol=9 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.70-7.50, 4.59, 4.18-, 4.17, 3.90, 3.68-3.40, 3.26, 3.17, 2.60-2.12, 2.08-1.90, 1.82-1.62, 1.50-1.10, 1.02- 0.80, 0.96. Ejemplo 2 (95) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9- (4 - (4 - carboxi - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.74, 7.68, 7.52, 7.08, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.8 2, 3.73, 3.58-3.38, 3.26, 3.19, 2.58-2.20, 2.19- 1.88, 1.82-1.58, 1.46-1.12, 1.02-0.80, 0.95.
Ejemplo 2(96) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2,5- dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-ciclopent ílaminocarbonilfenoxi ) fenilmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.81 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.14, 7.06, 4.36, 4.31, 4.15, 4.00, 3.75, 3.56-3.34, 3.26, 3.20, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.84-1.50, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(97) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (3- (4 -carboxifenoximetil ) fenilrnetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.58 (cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.97, 7.68, 7.62-7.50, 7.07, 5.24, 4.38, 4,15, 3.97, 3.74, 3.56-3.34, 3.26, 3.19, 2.50-2.22, 2.14-1.86, 1.80-1.60, 1.48-1.10, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(98) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5-dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboximet ilaminocarbonilfenoxi ) fenilrnetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.47 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.90, 7.59, 7.16, 7.09, 4.36, 4.16, 4.09, 4.00, 3.76, 3.58-3.40, 3.26, 3.19, 2.54-2.20, 2.20-1.88, 1.80-1.62, 1.44-1.08, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (99) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 - carboxi -2 -metilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.58 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.S7, 7.84, 7.59, 7.05, 6.92, 4.34, 4.15, 3.97, 3.7 2, 3.60-3.38, 3.32-3.16, 3.26, 2.61-2.30, 2.28, 2.14-1.86, 1.80-1.5B, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (100) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxi enoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.59, 7.51, 7.45, 7.09, 6.96, 4.31, 4.15, 3.97, 3.8 2, 3.72, 3,60-3.34, 3.31-3.10, 2.93, 2.54-2.26, 2.18-1.86, 1.80-1.58, 1.48-1.08, 1.02-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (101) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9- (4 - ( -carboxi - 2 -elorofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.22 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.13, 7.94, 7.64, 7.13-7.08, 4.36, 4.15, 3.98, 3.72, 3.58-3.39, 3.32-3.18, 3.26, 2.62-2.28, 2.18-1.86, 1.80-1.56, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
Ej emplo 2(102) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 - dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxifenoxi ) -3-clorofenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.85, 7.58, 7.25, 7.01, 4.39, 4.16, 4.02, 3.77, 3.60-3.42, 3.38-3.18, 3.26, 2.62-2.30, 2.19-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.16, 1.04-0.80, 0.96. E emplo 2 ( 103 ) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5- dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - ( 3 , 5 -dicarboxifenoxi ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 ( cloroformo : metanol : ácido acét ico=20 : 4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.42, 7.82, 7.66, 7.15, 4.36, 4.15, 3.98, 3.72, 3.62-3.42, 3.40-3.18, 2.68-2.38, 2.18-1.86, 1.84-1.60, 1.52-1.12 , 1.08-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (104) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -bromofenilmetiloxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.73 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.47, 7.36, 7.09, 5.10, 4.28, 4.14, 3.96, 3.70, 3.5 6-3.34, 3.25, 3.17, 2.52-2.19, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.48-1.10, 1.06-0.90, 0.95.
Ejemplo 2 (105) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-fluorofenilme ilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.96, 7.68, 7.40-7.32, 7.08-6.98, 4.55, 4.42, 4.15, 4.01, 3.88-3.58, 3.58-3.08, 3.25, 2.52-2.19, 2.18-1.84, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2(106) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metil fenoxi ) fenilmet i1 ) - 1 , 4 , 9 - triazaespiro [ 5.5 ] undec no CCD: Rf 0.64 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.78, 7.66, 7.55, 7.03, 6.94, 4.34, 4.15, 3.99, 3.74, 3.59-3.41, 3.26, 3.18, 2.91, 2.52-2.22, 2.27, 2.20-1.88, 1.83-1.60, 1.50-1.12, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (107) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -c1orofenoxi ) fenilme il ) -l,4,9- riazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.69 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) ; 5 8.00, 7.78, 7.59, 7.13, 7,08, 4.35, 4.15, 4.00, 3.74, 3.58-3.42, 3.26, 3.21, 2.91, 2.58-2.28, 2.19-1.88, 1.82-1.62, 1.49-1.14, 1.08-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (108) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-bromofenilme i Icarbonilamino) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.69, 7.51-7.46, 7.27, 4.30, 4.14, 3.97, 3.71, 3.67, 3.56-3.41, 3.28-3.15, 2.48-1.65, 1.39-1.15, 1,00-0.87, 0.94. Ejemplo 2 (109) Clorohidrato de [ 3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi) -3-clorofenilme il ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD : Rf 0.67 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.87-7.79, 7.55, 7,21, 7.01, 4.38, 4.16, 4.02, 3.77, 3.60-3.42, 3.26, 3.20, 2.91, 2.59-2.28, 2.20-1.88, 1.83-1.60, 1.51-1.08, 1.06-0.80, 0.96. Ejemplo 2 (110) Diclorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (piridin-2-ilme ilaminocarbonil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) .- d 8.78, 8.59, 8.10-7.94, 7.78, 4.92, 4.43, 4.15, 4.01, 3.75, 3.61-3.38, 3.38-3.19, 3.26, 2.60, 2.49-2.38, 2.16-1.87, 1.84-1.58, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.94. Ejemplo 2(111) Clorohidrato de í 3R) - 1 -bu il -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxifenoxi ) -3-bromofenilmetil ) -l,4,9-triazaes ro[5.5] undecano CCD: Rf 0.57 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.99, 7.60, 7.20, 6.99, 4.35, 4.16, 3.98, 3.73, 3.59-3.40, 3.27, 3.22, 2.60-2.22, 2.08-1.88, 1.83-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.81, 0.95. Ejemplo 2 (112 ) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 1 , 2 , 4 -triazol - 1 - il ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.70 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.85, 8.63, 8.03, 7.87, 4.46, 4.15, 4.03, 3.78, 3.59-3.38, 3.38-3.20, 3.26, 2.60, 2.50-2.41, 2.16-1.84, 1.82-1.59, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (113 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxifenoxi) -3-trifluorometilfenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.49 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.08, 8.04, 7.83, 7.19, 7.12, 4.44, 4.16, 4.03, 3.7 8, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.58-2.26, 2.20-1.88, 1.82-1.60, 1.49-1.12, 1.06-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (114) Diclorohidrato de ( 3 ) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (1, 3 -dimetil- 5 -cloropirazol -4 - ilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.59 (cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD30D) : d 4.22, 4.15, 4.02, 3.82, 3.75, 3.52-3.48, 3.25, 3.17, 2.52-2.38, 2.38-2.19, 2.32, 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.05-0.80 , 0.96. Ejemplo 2 (115) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( (1- (4 -clorofenil ) -1-iminometil ) aminocarbonil ) fenilmet il ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 (cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.17, 7.97, 7.89, 7.74, 4.48, 4.15, 4.03, 3.78, 3.60-3.38, 3.38-3.29, 3.25, 2.63, 2.53-2.38, 2.14-1.83, 1.81-1.55, 1.50-1.07, 1.06-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (116) Clorohidrato de ( 3R) -1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 - clorofeni lmetiloxi ) -3-metoxifenilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (cloroformo :metanol =9 : 1) ,- RMN (CD3OD) : d 7.43, 7.36, 7.21, 7.04, 5.12, 4.27, 4.15, 3.97, 3.91, 3.71, 3.58-3.34, 3.26, 3.19, 2.52-2.24, 2.16-1.84, 1.84-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (117) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu i 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) -3-trifluorome ilfenilmet.il) -1,4, 9-triazaes iro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 ( cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RMN (CD30D) : d 8.02, 7.89, 7.80, 7.18-7.08, 4.44, 4.16, 4.03, 3.78, 3.58-3.40, 3,26, 3.18, 2.92, 2.54-2.22, 2.20-1.88, 1.80-1.60, 1.49-1.08, 1.02-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (118) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2.5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifenilcarbonilaminometil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (n-butanol : ácido acét ico : agua=4 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.10, 7.93, 7.56, 7.49, 4.62, 4.33, 4.14, 3.97, 3.72, 3.59-3.38, 3.30-3.16, 2.57-2.27, 2.14-1.91, 1.79-1.62, 1.43-1.13, 1.01-0.82, 0.93. Ejemplo 2 (119) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonil fenilcarbonilaminomet il ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (acetato de etilo : metanol=2 : 1 ) ,- RMN (CD3OD) : d 7.93, 7.89, 7.53, 7.49, 4.61, 4.34, 4.14, 4.00, 3.73, 3.54-3.38, 3.30-3.05, 2.92, 2.49-1.88, 1.78-1.61, 1.46-1.12, 1.00-0.81, 0.94. Ejemplo 2 (120) Clorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - ( 1 - (4 -carboxifenil ) -2 , 5 -dimet ilpirrol - 3 -ílme il ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.18, 7.36, 6.09, 4.19, 4.16, 3.95, 3.70, 3.59-3.42, 3.32-3.08, 2.56-2.20, 2.20-1.88, 2.06, 2.02, 1.82- 1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.97. Ejemplo 2 (121) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (2-fluoro-6-clorofenilme iloxi ) fenil inet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.76 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.50, 7.41, 7.33, 7.16-7.14, 5.23, 4.30, 4.15, 3.97, 3.71, 3.57-3.36, 3.34-3.10, 2.52-2.20, 2.16-1.88, 1.82- 1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (122) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme i 1 ) -9- (3- ( 3 -carboxifenil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [ 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.39 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.33, 8.05, 7.98-7.86, 7.82, 7.65-7.54, 4.46, 4.15, 4.06, 3.80, 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.80-1.58, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (123) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (2 -oxo-1 , 2 -dihidropiridin-3 -ilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.33 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 4 : 1 ) ,-RMN (CD3OD) : d 7.85, 7.58, 6.46, 4.23, 4.15, 4.05, 3.78, 3.60-3.42, 3.25, 3.18, 2.58-2.38, 2.30, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.96. Ejemplo 2 (124) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -c clohexilme il ) - 9 - ( 1 - ( -carboxifenil ) -3 , 5 -dimetilpirazol -4 -ilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 ( cloroformo : metanol : ácido acét ico=20 : 4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.19, 7.62, 4.32, 4.17, 4.04, 3.88-3.46, 3.27, 3.21, 2.60-2.28, 2.44, 2.39, 2.21-1.61, 1.60-1.08, 1.08-0.80, 0.96.
Ejemplo 2 (125) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) -9- (3- (4 -carboxifenil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.12, 7.94, 7.86-7.78, 7.54-7.56, 4.45, 4.15, 4.05, 3.80, 3.60-3.42, 3.26, 3.21, 2.56-2.26, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.94. Ejemplo 2 (126) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (4 - (4 -carboxi -2,6-dimetoxi enoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.44, 7.43, 6.88, 4.29, 4.15, 3.98, 3.80, 3.71, 3.56-3.32, 3.25, 3.13, 2.50-1.88, 1.80-1.60, 1.46-1.08, 1.02-0.79, 0.95. Ejemplo 2 (127) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4 - (3 -carboxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.64 ( diclorometano :metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.83, 7.60, 7.56, 7.51, 7.19, 7.12, 4.35, 4.16, 4.01, 3.75, 3.55-3.10, 2.50-1.18, 1.10-0.87, 0.95.
Ejemplo 2 (128) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il )-9-(4-(4-(l- (hidroxi imino) - 1 -aminometil) fenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD30D) : d 7.67, 7.56, 7.12, 7.07, 4.30, 4.15, 3.93, 3.69, 3.51-3.17, 2.46-1.15, 1.00-0.87, 0.95. Ejemplo 2 (129) Clorohidrato de (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9- (4 - (4 -carboxi - 3 -hidroxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.80 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.86, 7.63, 7.19, 6.54, 6.44, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.60-3.41, 3.26, 3.23, 2.60-2.28, 2.18-1.88, 1.83-1.60, 1.49-1.06, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (130) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i 1 ) - 9- (4 - (4 - ( 5-tioxo-4 , 5-dihidro- 1 ,2,4-oxadiazol - 3 - il ) fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.85, 7.64, 7.22-7.16, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.58-3.38, 3.26, 3.22, 2.58-2.26, 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80 , 0.95.
Ejemplo 2(131) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-carboxifenilcarbonilamino) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.23 (acetato de etilo : metanol=2 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.15, 8.01, 7.88, 7.58, 4.36, 4.15, 4.01, 3.75, 3.56-3.45, 3.30-3.17, 2.48-1.14, 1.00-0.87, 0.95. Ejemplo 2 (132) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifenilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.26 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.07, 8.03, 7.85, 7.72, 4.46, 4.16, 4.04, 3.79, 3.55-3.14, 2.51-1.15, 1.00-0.89, 0.95. Ejemplo 2 (133) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.27, 8.07, 7.74-7.69, 4.47, 4.16, 4.06, 3.99, 3.80, 3.50-3.07, 2.52-1.92, 1.76-1.18, 1.00-0.90, 0.96.
Ejemplo 2 (134) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4- ( tetrazol - 5 - il ) fenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.04, 7.66, 7.25-7.15, 4.36, 4,15, 3.98, 3.75, 3.60-3.40, 3.40-3.18, 2.66-2.34, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.50-1.06, 1.06-0.80 , 0.95.
Ej emplo 2 ( 135 ) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2,5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (5 -oxo- 4 , 5-dihidro-l , 2 , 4-tiadiazol-3 - il ) fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 (cloroformo :metanol =5 : 1) ,- RMN (CD3OD) : d 7.91, 761, 7.22-7.10, 4.37, 4.16, 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3.38-3.08, 3.24, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.10, 1.06-0.80, 0.96.
Ejemplo 2(136) Clorohidrato de í 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 - (4 - ( 5 -oxo-4 , 5 -dihidro- 1 , 2 , 4 -oxadiazol -3 - il ) fenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 ( eloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.80, 7.63, 7.24-7,14, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.58-3.40, 3.26, 3.19, 2.5S-2.20, 2.19-1.88, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.80 , 0.96. Ejemplo 2 (137) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo -3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (3- (4-carboxifenilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.23 (diclorometano :metanol =5 : 1) ,- RMN (CD3OD) : d 8.19, 8.08, 8.03, 7.88, 7.78, 7.67, 4.48, 4.15, 4.06, 3.82, 3.60-3.45, 3.30-3.15, 2.51-1.14, 1.00-0.87, 0.95.
Ejemplo 2 (138) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (3-carboxifenilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.15 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.38, 8.07, 7.97, 7.83, 7.74, 7.48, 4.46, 4.15, 4.05, 3.80, 3.60-3.45, 3.30-3.17, 2.50-1.14, 1.00-0.86, 0.95. Ejemplo 2 (139) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxifenilme iIcarboni lamino) fenilme i 1 ) - 1 , 4 , -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.15 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.98, 7.71, 7.48, 7.45, 4.31, 4.14, 3.99, 3.78, 3.63, 3.53-3.07, 2.48-1.14, 1.00-0.87, 0.94. Ejemplo 2(140) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (2 -carboxi -4 -me oxifenilaminocarbonil ) fenilme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.21 (diclorometano :metanol=5 : 1 ) , RMN (CD3OD) : d 8.69, 8.10, 7.76, 7.66, 7.23, 4.46, 4.15, 4.06, 3.84, 3.80, 3.60-3.10, 2,50-1.14, 1.00-0.85, 0.95.
Ejemplo 2 (141) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD : Rf 0.53 ( cloroformo : metanol ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.57-7.54, 7.44, 7.34, 7.22, 4.29, 4.14, 4.04, 3.96, 3.85, 3.71, 3.54-3.37, 3.27, 3.15, 2.46-2.20, 2.12-1.90, 1.79-1.62, 1.45-1.11, 0.99-0.81, 0.93. amorfo punto de ablandamiento: alrededor de 190-191°C Eiemplo 2 (142) Clorohidrato de (3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenilcarbonilaminometil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.24 (cloroformo : metanol : ácido acét ico=10 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.98, 7.89, 7.74, 7.69, 7.55-7.49, 4.65, 4.35, 4.14, 4.01, 3.97, 3.74, 3.59-3.36, 3.30-3.10, 2.50-2.20, 2.16-1.89, 1.81-1.62, 1.43-1.13, 1.00-0.82, 0.94. Ejemplo 2 (143) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - (4 - (2 , 4 -dimetoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorómetaño : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.43, 6.96, 6.87, 6.68, 6.54, 4.28, 4.15, 3.96, 3.81, 3.72, 3.71, 3.60-3.10, 2.50-1.85, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.94. Ejemplo 2 (144) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenilmetiloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD : Rf 0.67 ( cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.64, 7.62, 7.50, 7.49, 7.09, 5.20, 4.28, 4.14, 3.95, 3.94, 3.70, 3.56-3.38, 3.30-3.15, 2.52-2.26, 2.13-1.88, 1.79-1.62, 1.45-1.12, 1.01-0.82, 0.95. E emplo 2 (145) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (N- (4-carboxifenil) metil-N-metilaminocarbonil) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.12-7.96, 7.74-7.20, 4.70-4.24, 4.14, 3.92, 3.66, 3.60-2.80, 2,60-2.16, 2.16-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.04, 1.04-0.80. Ejemplo 2 (146) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxc-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- ( 4 - ciano- 2 -metoxi fenoxi ) fenilmetil) - 1,4, -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.69 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33, 4.15, 3.98. 3.8 3, 3.73, 3.60-3.38, 3.26, 3.18, 2.52-2.22, 2.18- 1.88, 1.80-1.60, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (147) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilme il ) -9- (4 - (4- (2 -oxido-3H- 1 , 2,3, 5 -oxatiadiazol -4 - il ) fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.85, 7.62, 7.24-7.12, 4.37, 4.16, 4.01, 3.76, 3.58-3.42, 3.26, 3.21, 2.56-2.26, 2.20-1.88, 1.86-1.60, 1.48- 1.12, 1.08-0.80, 0.96. Ejemplo 2 (148) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -carboxi -2 - metoxifenilmetilaminocarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.47 ( cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.97, 7.98, 7.70, 7.62-7.59, 7.33, 4.63, 4.43, 4.15, 4.02, 3.93, 3.76, 3.57-3.39, 3.30-3.16, 2.56-2.29, 2.16-1.88, 1.80-1.61, 1.47-1.10, 1.01-0.81, 0.95. Ejemplo 2 (149) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -hidroxi - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.29 ( diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.42, 6.87, 6.85, 6.56, 6.39, 4.27, 4.15, 3.96, 3.71, 3.69, 3.60-3.10, 2.50-1.96, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 1.05-0.90 , 0.95. Ejemplo 2 (150) Clorohidrato de (3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N,N, -dimetilammocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9 - riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.63 (cloroformo :metanol=5 : 1 ) ; RM (CD30D) : 5 7.48, 7.20, 7.16, 7.04, 6.96, 4.31, 4.15, 3.99, 3.79, 3.72, 3.62-3.38. 3.25, 3.18, 3.11, 3.06, 2.52-1.88, 1.86-1.62, 1.54-1.08, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (151) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil-2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi- 1-ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -carboxi - 3 -met il fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9- riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.97, 7.60, 7.15, 6.91, 6.87, 4.36, 4.15, 4.01. 3.76, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.56, 2.56-2.25, 2.18-1.88, 1.86-1.60, 1.56-1.13, 1.06-0.80, 0.95.
Ej emplo 2 (152 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) ; R N (CD3OD) : d =7.45, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 4.29, 4.15, 3.98, 3.74, 3.70, 3.55-3.39, 3.30-3.09, 2.99, 2.50-1.88, 1.81-1.61, 1.46-1.14, 1.03-0.82, 0.95. Ejemplo 2 (153) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxi-2-etoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.65 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) RMN (CD3OD) : d -1.12, 7.66, 7.49, 7.09, 7.01, 4.33, 4.15, 4.07, 4.00, 3.74, 3.54-3.10, 2.51-1.15, 1.24, 1.03-0.90, 0.95. amorfo punto de ablandamiento: alrededor de 180- 198 °C Ejemplo 2 (154) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-carboxi-3-metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.71 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.88, 7.62, 7,19, 6.80, 6.57, 4.37, 4.15, 4.00, 3.86, 3.75, 3.60-3.40, 3.26, 3.24, 2.59-2.24, 2.18-1.87, 1.82-1.62, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (155) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2,5- dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -3 -hidroxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD; Rf 0.82 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.72, 7.61, 7.17, 6.52, 6.44, 4.36, 4.15, 4.00, 3.7 5, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.90,2.56-2.24,2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.07, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (156) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - (4 - ( 3 , 5 -dimetoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.64 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.08, 6.31, 6.17, 4.33, 4.15, 3.99, 3.74, 3.74, 3.58-3.32, 3.30-3.08, 2.54-2.20, 2.18-1.83, 1.82-1.55, 1.50-1.05, 1.05-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (157) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilcarbonilamino- 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 (cloroformo : metanol =10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 9.93, 7.51, 7.44, 7.08, 6.98. 6.91, 4.29, 4.15, 3.98, 3.73, 3.71, 3.55-3.40, 3.27, 3.15, 2.49-1.90, 2.13, 1.80-1.62, 1.47-1.16, 1.01-0.85, 0.95.
Ejemplo 2 (158 ) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4- (t-butil) fenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.79 (acetato de etilo : metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.49-7.45, 7.43, 7.03, 6.96, 4.31, 4.15, 3.98, 3.71, 3.56-3.40, 3.32-3.08, 2.55-2.30, 2,15-1.90, 1.82-1.60, 1.50-1.04, 1.33, 0.95, 1.00-0.82. Ejemplo 2 (159) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo -3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 3 -carboxi -2 -propiniloxi ) fenilmetil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (n-butanol: ácido acé ico : agua=4 : 2 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.51, 7.11, 4.97, 4.30, 4.15, 3.98, 3.73, 3.56-3.38, 3.30-3.09, 2.52-2.18, 2.18-1.88, 1.86-1.60, 1.50-1.06, 1.05-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (160) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) -1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (2 -metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.67 ( diclorometano : me anol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.45, 7.24, 7.13, 7.08-6.94, 6.90, 4.29, 4.15, 3.97, 3.75, 3.73, 3.58-3.39, 3.30-3.10, 2.52-2.20, 2.17-1.87, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.78, 0.95.
Ejemplo 2 (161) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -trifluorometoxifenoxi ) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.77 (acetato de etilo : metanol=10 : 1) ; RMN (CD30D) : d 7.53, 7.31, 7.11, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.53-3.34, 3.25-3.05, 2.49-1.91, 1.84-1.60, 1.50-1.21, 0.96, 1.05-0.80. Ejemplo 2 (162 ) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2,6-dimet ilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (acetato de etilo: metanol = 4:1); RMN (CD3OD) : d 7.82, 7.55, 6.84, 4.29, 4.15, 4.05-3.85, 3.75-3.60, 3.58-3.38, 3.35-3.20, 2.68-2.50, 2.48-2.32 2.17, 2.20-2.02, 1.71, 1.50-1.20, 0.94, 1.05-0.80. amorfo punto de ablandamiento: alrededor de 180-194 °C Ejemplo 2 (163) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -bromofenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.85 (cloroformo: metanol = 5:1); RM ( CD3OD) : d 7.60-7.50, 7.09, 6.97, 4.34, 4.15, 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3.26, 3.19, 2.52-2.22, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95.
Ejemplo 2 (164) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (2 -carboxi -4 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 (cloroformo: metanol = 5:1); RMN ( CD3OD) : d 7.48-7.40, 7.17, 7.05, 6.91, 4.29, 4.15, 3.97, 3.85, 3.72, 3.58-3.38, 3.26, 3.18, 2.52-2.19, 2.18-1.84, 1.84-1.58, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 2 (165) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (2 - carboxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 (diclorometano : metanol = 5:1); RMN (CD3OD) : d 7.95, 7.58, 7.48, 7.31, 7.07, 6.99, 4.31, 4.15, 3.99, 3.74, 3.54-3.09, 2.50-1.15, 1.00-0.87, 0.95.
Ejemplo 3(1) -Ejemplo 3(207)B Por el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 2 usando los derivados de aldehido correspondientes respectivamente en lugar de N- (4 - formil fenil ) metansulfonamida y usando los derivados de amina correspondientes respectivamente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2, se obtienen los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 3(1) Clorohidrato de (3R) -l-etil-2, 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 ciclohexilme il ) -9- (4 - (4 -carboxifenoxi) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.66 (diclorómetaño : metanol =4:1); RM (CD3OD) : d 8.03, 7.61, 7.17, 7.07, 4.37, 4.15, 4.00 3.76, 3.63, 3.49-3.45, 3.33-3.26, 2.50-2.38, 2.17-1.93, 1.80 1.65, 1.34-1.17, 1.00-0.87. E emplo 3(2) Clorohidrato de 7-butil-8 , 16-dioxo-3 - (4 - (4 met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil -3 ,7,15- riazadispiro [5.2.5.2] hexadecano CCD: Rf 0.31 (acetato de etilo: metanol = 10:1); RMN ( CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 3.95-3.80, 3.55 3.35, 2.91, 2.52-2.41, 2.14-1.94, 1.80-1.30, 0.95.
Ejemplo 3 (3) Clorohidrato de ( 3S ) - 1 -but i 1 -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 - ( 4 - carboxifenoxi ) feni lmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 (cloroformo: metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.09, 4.08, 3.71, 3.64-3.41, 3.22, 2.58-2.41, 2.33,2.21-1.97, 1.83-1.60, 1.54-1.10, 1.05-0.84, 0.95. Ejemplo 3 (4) Clorohidrato de ( 3R) - 1-but il - 2 , 5 -dioxo- -«1 S )- 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i1 ) - 9 - (4 - (4 - carboxi fenoxi )fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 (cloroformo: metanol= 10:1); RM (CD3OD) : d 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.09, 4.08, 3.71, 3.64-3.41, 3.22, 2.58-2.41, 2.33, 2.21-1.97, 1.83-1.60, 1.54-1.10, 1.05-0.84, 0.95. Ej emplo 3(5) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -met il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidrox -1 -ciclohexilmet i 1 ) - 9- (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 (diclorometano : metanol=4 : 1 ) ; RM ( CD3OD ) : d 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.38, 4.17, 3.99, 3.79, 3.50-3.46, 3.26, 2.95, 2.60-2.36, 2.12-1.94, 1.80-1.64, 1.38-1.18, 1.00-0.88.
Ejemplo 3(6) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - ( 2 -met ilsul foni laminoet il ) -2 , 5 - dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil ) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1 ) ; R (CD3OD) : d 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.18, 4.02, 3.83-3.58, 3.55-3.10, 2.95, 2.91, 2.56-2.36, 2.34-2.10, 2.10-1.88, 1.82-1.60, 1.40-1.10, 1.05-0.80. Ejemplo 3(7) Clorohidrato de í 3R) - 1 -metil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (4 -met ilsulfonilaminofenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.22 (acetato de etilo : metanol=4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : ó 7.49, 7.33, 4.22, 4.16, 3.82, 3.64, 3.37-3.33, 3.26, 3.00, 2.95, 2.49, 2.36-2.31, 2.05-1.92, 1.80-1.66, 1.33-1.14 , 1.00-0.88. Ejemplo 3(8) Clorohidrato de (3R) - 1 -etil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i 1 ) - 9- (4 -metilsulfonilaminofenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.28 (acetato de etilo : metanol=4 : 1 ) ; RM ( CD3OD ) : d 7.53, 7.34, 4.32, 4.15, 3.98, 3.77-3.59, 3.45-3.41, 3.33, 3.27, 3.01, 2.49-2.26, 2.15-1.91, 1.80-1.65, 1.34-1.16, 1.00-0.86.
Ejemplo 3(9) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -propil -2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4-metilsulfonilaminofenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (acetato de et ilo : metanol=4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.52, 7.35, 4.32, 4.15, 3.99, 3.74, 3.46-3.42, 3.28, 3.11, 3.01, 2.49-2.28, 2.14-1.91, 1.80-1.64, 1.47-1.18, 1.00-0.87. Ejemplo 3(10) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -metil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cidohexilmetil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofenoxi) fenilmetil) -1,4,9 - riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 (acetato de et i lo : metanol =4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.48, 7.28, 7.04, 7.02, 4.18, 4.16, 3.75, 3.58, 3.34-3.33, 3.26, 2.95, 2.94, 2.52-2.23, 2.04-1.92, 1.80-1.64, 1.34-1.14, 1.01-0.87. Ej emplo 3(11) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -etil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met i 1 sulfoni laminofenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 (acetato de et ilo : metanol=4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.29, 7.06, 7.03, 4.32, 4.15, 3.98, 3.76-3.60, 3.46-3.42, 3.33, 3.29, 2.95, 2.48-2.25, 2.16-1.92, 1.80-1.64, 1.39-1.16, 1.00-0.87.
Ejemplo 3 (12) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -propil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-metilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] ur.decano CCD: Rf 0.74 (acetato de etilo : metanol =4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.52, 7.29, 7.06, 7.03, 4.30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.49- 3.41, 3.29, 3.14, 2.95, 2.48-2.24, 2.14-1.91, 1.80-1.64, 1.50- 1.14, 1.01-0.87.
Ejemplo 3 (13) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1-hidroxi -2 , 2 -dimet ilpropil ) - 9 - (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenilmetil ) -1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.00, 7.55, 7.07, 6.99, 4.14, 3.68, 3.50, 3.60-3.20, 2.60-2.35, 2.00, 1.70-1.30,0.99, 0.92.
Ejemplo 3 (14) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 , 2 -dimet ilpropil ) - 9 - (4 - (4 -met i laminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1); RMN ( CD3OD) : d 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 4.35, 4.14, 3.96, 3.77, 3.50-3.30, 3.46, 2.91, 2.60-2.05, 1.70-1.30, 0.99, 0.94.
Ejemplo 3(15) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - (3 -hidroxibu il ) -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilme il) -9- (4- (4-carboxifenoxi) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.61 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.38, 4.16, 3.98, 3.84-3.75, 3.61-3.45, 3.34, 3.26, 2.55-2.35, 2.16-1.92, 1.80-1.63, 1.50-1.17, 1.00-0.87. Ejemplo 3(16) Clorohidrato de í 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmet.il) -9- (4- (4-carboxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.28 (diclorometano :metanol= 1 0:1) ; RM (CD3OD) : d 8.03, 7.59, 7.18, 7.07, 4.37, 4.15, 4.02, 3.76, 3.58-3.44, 3.30-3.07, 2.51-1.17, 0.96. Ejemplo 3(17) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil ) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.49 ( diclorometano : metanol = 10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.02, 3.75, 3.55-3.44, 3.30-3.10, 2.91, 2.50-1.21, 0.95.
Ejemplo 3(18) Clorohidrato de [ 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(cis-4 -hidroxiciclohexil ) metil) -9- (4- (4-carboxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.17 (acetato de etilo : metanol=2 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 8.02, 7.59, 7.15, 7.05, 4.32, 4.17, 4.00-3.91, 3.70, 3.52-3.37, 3.30-3.17, 2.50-2.33, 2.10, 1.80-1.18, 0.94.
Ejemplo 3(19) Clorohidrato de ! 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(cis-4 -hidroxiciclohexil ) metil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 (acetato de etilo : metanol=2 : 1 ) RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.35, 4.17, 4.01-3.69, 3.53- 3.37, 3.30-3.20, 2.91, 2.51-1.30, 0.95.
Ej emplo 3(20) Clorohidrato de (3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3- (( IR) -1 -hidroxi -1 -adamantilmet i i ) - 9 - (4 - (4 -carboxi enoxi) fenilme il)-l,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (acetato de etilo : metanol=2 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 8.04, 7.60, 7.17, 7.07, 4.37, 4.18, 3.98, 3.78, 3.54- 3.40, 3.30-3.24, 2.55-2.10, 1.98-1.33, 0.95.
Ejemplo 3 (21) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -adamantilmetil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 (acetato de etilo :metanol=2 : 1) ; R N (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.36, 4.18, 3.98, 3.77, 3.53-3.40, 3.30-3.25, 2.91, 2.54-2.10, 1.95-1.33, 0.95.
Ejemplo 3 (22) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -fenilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.17 (diclorometano : metanol= 10:1); RM (CD3OD) : d 7.84, 7.54, 7.36-7.24, 7.11, 7.06, 5.23, 4.41, 4.25, 3.80, 3.49-3.05, 2.91, 2.30, 2.01, 1.74, 1.50-1.25, 0.93 , -0.02.
Ejemplo 3 (23) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(trans-4 -hidroxiciclohexil ) metil ) -9- (4- (4-carboxifenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 (diclorometano :metanol=3 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.62, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 3.97, 3.71, 3.57-3.41, 3.30-3.24, 2.58-2.43, 2.12-1.68, 1.40-0.93, 0.95.
Ejemplo 3 (24) Clorohidrato de (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo- 3- ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (trans-4 -hidroxiciclohexil ) metil ) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [ 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.77 (diclorolmetano : metanol=3 : 1 ) ,- RM (CD3OD) : d 7.82, 7.50, 7.09, 7.04, 4.13, 4.05, 3.62-3.36, 3.30-3.24, 2.90, 2.41-2.25, 2.09-1.93, 1.70-0.91, 0.95. Ejemplo 3 (25) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopropilmetil ) -9- (4 - (4 -carboxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 (acetato de et ilo : metanol=2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.03, 7.64, 7.17, 7.07, 4.37, 4.11, 3.92, 3.80, 3.54-3.34, 3.14, 2.61-2.43, 2.35, 2.15, 1.70-1.49, 1.49-1.33, 1.09, 0.96, 0.60-0.43, 0.33, 0.24. Ejemplo 3(26) Clorohidrato de f 3R) - 1 -but i1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopropilmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmet i1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 (acetato de etilo : metanol=2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.11, 3.92, 3.81, 3.54-3.40, 3.37, 3.13, 2.91, .2.55-2.30, 2.16, 1.71-1.48, 1.48-1.32, 1.10, 0.96, 0.60-0.43, 0.32, 0.24.
Ejemplo 3 (27) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 (acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.35, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.91, 2.55-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (28) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil ) - 9- (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.70 (diclorometano : metanol : agua=8 : 2 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : ó 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ej emplo 3(29) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) -1 -hidroxi - 1-(furan-3-il)metil) -9 - (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.31 (acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.57, 7.44, 7.39, 7.13, 7.07, 6.38, 5.18, 4.34, 4.32, 3.85-3.70, 3.50-3.20, 2.91, 2.45-2.00, 1.50-1.20, 1.05, 0.93.
E emplo 3(30) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo -3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( furan-3 -il ) metil ) -9- (4 - (4 -carboxifenoxi) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.59 (diclorometano : metanol : agua=8 : 2 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.04, 7.59, 7.44, 7.39, 7.16, 7.07, 6.38, 5.18, 4.34, 4.33, 3.89-3.70, 3.50-3.20, 2.45-2.00, 1.50-1.25, 1.10, 0.93. Ejemplo 3(31) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (trans-4-metilciclohexil ) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.48 (acetato de etilo : metanol=4 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.57-3.36, 3.30-3.11, 2.91, 2.57-2.41, 2.33, 2.19-1.83, 1.78-1.59, 1.46-1.22, 1.04-0.89, 0.95, 0.88. Ej emplo 3(32) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 - dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi- 1 -(trans-4-metilciclohexil)metil) -9- (4- (4-carboxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.66 (cloro ormo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.03, 7.62, 7.17, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.75, 3.59-3.40, 3.30-3.18, 2.58-2.30, 2.15-1.92, 1.78-1.62, 1.46-1.21, 1.02-0.89, 0.95, 0.88.
Ejemplo 3 (33) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(1, 4-benzodioxan-6-il) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorome ano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.57, 7.12, 7.07, 6.78-6.76, 5.10, 4.34, 4.31, 4.25, 4.18, 3.81, 3.57, 3.40-3.15, 2.91, 2.34, 2.02, 1.91, 1.55-1.20, 0.93 , 0.34. Ejemplo 3 (34) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(1, 4 -benzodioxan- 6 -il) metil) -9- (4- (4-carboxi fenoxi ) fenilme i 1 ) -1,4,9 - riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.11 (diclorometano : metanol =10 : 1); RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.58, 7.15, 7.06, 6.78-6.76, 5.10, 4.34, 4.33, 4.27, 4.18, 3.81, 3.58, 3.40-3.10, 2.33, 2.03, 1.90, 1.55-1.20, 0.93,0.35. Ejemplo 3(35) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -ciclohexiletil ) - 9- (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37, 3.97-3.79, 3.50- 3.34, 2.49-2.36, 2.15, 1.82, 1.71-1.15, 1.02-0.82, 0.95.
Ejemplo 3 (36) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -ciclohexiletil ) - 9 - (4 - (4 -metilaminocarbonil fenoxi ) fenilmet i1 ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.79 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 3.98-3.80, 3.50-3.34, 2.91, 2.50-2.36, 2.13, 1.81, 1.71-1.15, 1.01-0.82, 0.95. Ejemplo 3 (37) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bencil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (4 - (4 - carboxifenoxi )fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 (diclorometano :metanol= 1 0: 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.03, 7.56, 7.32-7.19, 7.15, 7.05, 5.00, 4.58, 4.33, 3.94 , 3.74, 3.48-3.32, 2.62-2.34, 2.06-1.69, 1.31-1.14 , 1.00-0.90.
Ejemplo 3 (38) Clorohidrato de ( 3R) -1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) -1 -hidroxi -3 -fenilpropil )- 9 - (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenilmet il )- 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 8.04, 7.59, 7.27-7.12, 7.07, 4.37, 3.99, 3.98-3.79, 3.49-3.42, 3.20, 2.80, 2.65, 2.47-2.13, 1.93-1.18, 0.95.
Ejemplo 3 (39) Clorohidrato de i 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 3 fenilpropil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 ( diclorometano : metanol = 10:1); RM ( CD30D) : d 7.84, 7.58, 7.26-7.13, 7.07, 4.36, 3.98, 3.97 3.75, 3.49-3.34, 3.27, 2.91, 2.78, 2.64, 2.49-2.12, 1.95 1.31, 0.95.
Ejemplo 3(40) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il-2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) -1 -hidroxi -2 ( etrahidropiran-4 -il ) etil ) -9- (4 - (4 -carboxi enoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.58 (diclorometano : metanol : agua=8 : 2 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.37, 3.98-3.80, 3.60 3.30, 2.55-2.30, 2.16, 1.85-1.10, 0.96.
Ejemplo 3 (41) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) -1 -hidroxi -2 ( tetrahidropiran-4 -il) etil)-9-(4-(4-met i laminocarbonil fenoxi ) fenilmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.24 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ,· RM (CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.10-3.80, 3.60 3.30, 2.91, 2.55-2.30, 2.16, 1.90-1.10, 0.95.
Ejemplo 3 (42) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 3 -metilbutil) -9- (4- (4-carboxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.48 (cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; R (CD3OD) : d 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37, 3.98-3.78, 3.52-3.34, 2.55-2.30, 2.14, 1.82-1.31, 1.20,0.95, 0.93, 0.90.
Ej emplo 3(43) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclobu ilmetil ) -9- (4 - (4-carboxifenoxi) fenilme il) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 ( butanol : ácido acét ico : agua=4 : 2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.02, 7.61, 7.14, 7.05, 4.32, 3.90, 3.90, 3.73, 3.68, 3.53-3.40, 3.26, 2.67, 2.51, 2.43-2.37, 2.15-1.29, 0.94.
Ej emplo 3(44) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(cis-4-metilciclohexil) metil) -9- (4- (4-me i laminocarbonil fenoxi ) fenilmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.36 (cloroformo: metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 4.00, 3.75, 3.57, 3.53-3.42, 3.22, 2.91, 2.55-2.42, 2.35, 2.12, 1.93- 1.26, 0.95, 0.94.
Ejemplo 3 (45) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5 - dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 3 -metilbutil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9 - triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.29 ( cloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 3.97, 3.97-3.77, 3.51-3.34, 2.91, 2.54-2.31, 2.14, 1.77, 1.67-1.28, 1.20, 0.95, 0.93, 0.90.
Ejemplo 3 (46) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( trans - 4 -metoxiciclohexil ) metil ) -9- (4- (4-met i laminocarboni 1 fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 - iazaespiro ( 5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.01, 3.74, 3.57-3.44, 3.33, 3.30-3.12, 2.91, 2.50-1.98, 1.72-1.10, 0.96. Ejemplo 3 (47) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( rans -4 -metoxiciclohexil ) metil ) -9- (4- (4-carboxi fenoxi ) fenilmet i 1) -1,4, 9-triazaespiro(5.5] undecano CCD: Rf 0.24 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.04, 7.60, 7.17, 7.07, 4.35, 4.14, 4.02, 3.74, 3.54-3.44, 3.33, 3.30-3.12, 2.52-1.98, 1.71-1.00, 0.96.
Ejemplo 3 (48) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclobutilmetil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro(5.5] undecano CCD : Rf 0.43 (cloroformo :metanol : ácido acético= 10 : 1 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 4.35, 3.95, 3.90, 3.75, 3.68, 3.52-3.42, 3.28, 2.91, 2.75-2.38, 2.14-1.31, 0.95.
Ejemplo 3(49) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - -hidroxi - 1 -( cis-4 -etoxiciclohexil ) metil ) -9- (4- (4-carboxi fenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9- triazaespiro ( 5.5] undecano CCD: Rf 0.35 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 8.04, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37, 4.16, 4.02, 3.75, 3.54-3.15, 2.51-1.31, 1.17, 0.95.
Ejemplo 3 (50) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( trans - 4 -etoxiciclohexi 1 ) metil ) -9- (4- (4-carboxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 ( diclorómetaño : metanol =5 : 1 ) ; RMN ( D3OD) : d 8.03, 7.58, 7.18, 7.07, 4.37, 4.14, 4.02, 3.75, 3.57-3.15, 2.50-0.93, 1.16, 0.96.
Ejemplo 3(51) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (cis-4 -etoxiciclohexil) metil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; R (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 4.00, 3.75, 3.55-3.20, 2.91 ( s, 3H) , 2.49-1.31, 1.17, 0.95.
Ejemplo 3 (52) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (trans-4 -etoxiciclohexil) metil) -9- (4- (4-me i laminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59-3.20, 2.91, 2.49-0.94, 1.16, 0.95. Ejemplo 3 (53) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 2 -met il - 2 - feni lpropi 1 ) - 9 - ( 4 - ( 4 - carboxifenoxi ) feni Imet i 1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 ( diclorometano : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : 5 8.04, 7.60, 7.47, 7.30, 7.20-7.16, 7.07, 4.35, 3.89, 3.89, 3.84, 3.65, 3.50-3.15, 2.55-2.20, 2.03, 1.70-1.30, 1.44, 1.37, 0.94. E emplo 3 (54) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -metil-2-fenilpropil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilme il ) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano :metanol =10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.47, 7.30, 7.20-7.13, 7.07, 4.34, 3.92, 3.92, 3.84, 3.64, 3.50-3.15, 2.91, 2.50-2.25, 2.02, 1.70-1.30, 1.43, 1.37, 0.94. Ejemplo 3(55) Clorohidrato de ¡ 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( 1 , 1 -dioxidotetrahidro-2H- t iopiran-4 - il ) met il ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmet i1 ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 ( diclorometano : metanol : ácido acético RM (CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.19, 3.60-3.00, 2.91, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.60, 1.50-1.30,0.95. Ejemplo 3 (56) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -pentil -2 , 5 -dioxo -3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4 - (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1, 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.61 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.75, 7.68, 7.49, 7.09, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.82, 3.73, 3.53-3.07, 2.50-1.14, 1.00-0.85,0.92. Ejemplo 3 (57) Clorohidrato de ( R) - 1 -pent i 1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmeti 1 ) - 9 - ( 4 - ( 4 - carboxi fenoxi ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.03, 7.58, 7.18, 7.07, 4.37, 4.16, 4.02, 3.77, 3.55-3.05, 2.52-1.15, 1.00-0.85, 0.92.
Ejemplo 3(58) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -et ilbutil ) - 9 - (4 - (4 - carboxi -2 -metoxi fenoxi ¡ fenilme il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ,-RM (CD3OD) : d 7.75, 7.68, 7.51, 7.09, 6.99, 4.32, 4.13, 3.99, 3.82, 3.74, 3.60-3.40, 3.19, 2.50-2.20, 2.12, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (59) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) me il) -9- (4- (4-clorofenoxi) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.48 (diclorometano :metanol : agua=9 : 1 : 0.1) ; RMN (CD3OD) : d 7.56, 7.38, 7.08, 7.02, 4.34, 4.19, 4.00, 3.73 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.85-1.60, 1.50-1.30, 0.95.
Ejemplo 3 (60) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 (1, l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4 -il) metil) -9- (4- (4-metoxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; R (CD3OD) : d 7.49, 7.01-6.93, 4.31, 4.19, 3.98, 3.79, 3.72, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.90-1.63, 1.50-1.30, 0.95. Ejemplo 3 (61) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu i 1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -ciclopropilmet ilaminocarbonilfenoxi ) fenilme l ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro ( 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.35 (acetato de et ilo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.86, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.90, 3.75, 3.59-3.16, 2.52-1.07, 0.96, 0.56-0.48, 0.30-0.25. Ej emplo 3(62) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metoxi fenoxi ) fen llme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 (acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.49, 7.00-6.96, 4.30, 4.12, 3.97-3.90, 3.79, 3.75 : 3.20 , 2.50-1.18, 0.95. Ejemplo 3(63) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -et ilbutil ) - 9 - ( 4 - (4 -carboxi -3 -met ílfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 ( diclorómetano : me anol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.97, 7.60, 7.15, 6.91, 6.B7, 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40,· 3.22, 2.56, 2.50-2.25, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. E emplo 3 (64) Clorohidrato de (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2 -metoxifenilmet il ) fenilmet i 1 ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.58-7.55, 7.44, 7.35, 7.22, 4.30, 4.12, 4.04, 3.97, 3.86, 3.73, 3.60-3.35, 3.15, 2.50-2.20, 2.10, 1.80-1.30, 0.93, 0.87, 0.85. Ej emplo 3(65) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -et i lbut i 1 ) - 9 - (4 -metilsul fonilaminofenilmet i 1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 (diclorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RMN ( D3OD) : d 7.53, 7.34, 4.32, 4.14, 3.99, 3.75, 3.60-3.40, 3.20, 3.01, 2.50-2.20, 2.11, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (66) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4 -fenoxi enilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 ( diclorometano : me anol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.53, 7.43-7.35, 7.18, 7.09-7.00, 4.33, 4.12, 4.08-3.87, 3.73, 3.60-3.30, 3.30-3.10, 2.56-2.22, 2.20-1.92, 1.92-1.78, 1.70, 1.55-1.16, 0.95.
Ejemplo 3 (67) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 - il ) metil ) -9- (4- (4-hidroxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5]undecano CCD: Rf 0.36 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.47, 6.97, 6.89, 6.80, 4.30, 4.12, 4.08-3.88, 3.72, 3.60-3.30, 3.30-3.10, 2.54-2.20, 2.20-1.94, 1.94-1.79, 1.68, 1.55-1.15, 0.95. Ejemplo 3(68) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4-me ilcarbonílamínofenilmetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.48-7.40, 7.34, 7.15, 4.31, 4.11, 4.07-3.87, 3.97, 3.73, 3.60-3.30, 3.30-3.04, 2.54-2.32, 2.24, 2.17-1.91, 2.09, 1.91-1.78, 1.69, 1.50-1.10, 0.94. Ej emplo 3(69) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4 -carboxifenoximetil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.39 (diclorometano :metanol= 10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.96, 7.60, 7.05, 5.23 4.37, 4.13, 4.01, 3.76, 3.57-3.35, 3.20, 2.55-2.22, 2.11, 1.82-1.50, 1.50-1.24, 0.94, 0.87, 0.85.
Ej emplo 3(70) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -e ilbutil ) - 9 - (4 - (4 -aminosulfonil fenoxi ) fenílme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.33 (diclorometano :metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.90, 7.61, 7.18, 7.13, 4.37, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.30, 3.20, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86. Ejemplo 3(71) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -fluorofenilmetilcarbonilamino) fenílmetil) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.33 ( diclorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.70, 7.49, 7.37-7.33, 7.08-7.02, 4.31, 4.13, 3.99, 3.74, 3.68, 3.60-3.30, 3.15, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
Ejemplo 3 (72 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi- 1 -( tetrahidropiran-4 - il ) me il ) -9- (4- (4 -cianofenoxi ) fenílmetil) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.85 (cloroformo :metanol =5 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.74, 7.64, 7.20, 7.13, 4.37, 4.12, 4.08-3.86, 3.74, 3.64-3.16, 2.56-2.24, 2.20-1.92, 1.86, 1.71, 1.60-1.16, 0.96.
Ejemplo 3 (73) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4-ciano-2-metoxifenoxi ) fen lme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.85 (cloroformo :metanol=5 : 1); R (CD3OD) : d 7.52, 7.44, 7.36, 7.13, 7.02, 4.31, 4.12, 4.01-3.86, 3.83, 3.71, 3.64-3.10, 2.54-2.20, 2.20-1.92, 1.85, 1.71, 1.50-1.16, 0.95. E emplo 3 (74) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoximetil) fenilmetill) -1,4,9- riazaespiro [5.5 ) undecano CCD: Rf 0.76 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.77, 7.60, 7.04, 5.21, 4.37, 4.13, 4.02, 3.77, 3.60-3.36, 3.16, 2.89, 2.52-2.08, 1.82-1.26, 0.94, 0.88, 0.85. Ejemplo 3(75) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -carboxi -3 -hidroxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : 6 7.86, 7.61, 7.20, 6.54, 6.44, 4.38, 4.14, 4.02, 3.77, 3.60-3.38, 3.20, 2.54-2.26, 2.14, 1.82-1.26, 0.95, 0.88, 0.86.
Ejemplo 3 (76) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 - dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( etrahidropiran-4 - il ) me il) -9- (4- ( -clorofenoxi ) feni lmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.54, 7.38, 7.08, 7.02, 4.32, 4.12, 3.98-3.90, 3.72, 3.56-3.15, 2.5 0-1.68, 1.40-1.18, 0.95.
Ejemplo 3 (77) Clorohidrato de i 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9-triazaespi o [5.5] undecano CCD: Rf 0.39 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.59, 7.52, 7.44, 7.08, 6.95, 4.31, 4.13, 3.97, 3.82, 3.72, 3.54-3.43, 3.24, 2.93, 2.52-2.36, 2.11, 1.76-1.33, 0.94 , 0.87, 0.85.
Ej emplo 3(78) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4-dimetilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 (acetato de etilo : metanol =10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.48, 7.20, 7.10, 7.04, 6.96, 4.31, 4.12, 3.98, 3.78, 3.74-3.40, 3.17,3.10, 3.06, 2.48-2.09, 1.73-1.28, 0.94, 0.87, 0.84.
Ejemplo 3 (79) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( 11R) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil ) -9- ( 4 - (4 -metilaminocarbonil fenilme i 1 ) fenilmet i 1 ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.73, 7.47, 7.36, 7.31, 4.32, 4.13, 4.07, 3.99, 3.74, 3.60-3.40, 3.15, 2.89, 2.50-2.15, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85.
Ejemplo 3(80) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4 -metoxifenilmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 ( diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.46, 7.03, 4.28, 4.13, 3.96, 3.83, 3.72, 3.60-3.40, 3.18, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (81) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenilme iloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.82, 7.53, 7.46, 7.11, 5.21, 4.29, 4.13, 3.97, 3.73, 3.55-3.35, 3.15, 2.91, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85. Ejemplo 3 (82 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4 -metilcarbonilaminofenilmetil ) fenilmetil) -1 , 4 , 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.64 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.50-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.13, 4.08-3.90, 3.97, 3.73, 3.54-3.36, 3.15, 2.50-2.18, 2.16-2.04, 2.09, 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0.85. Ejemplo 3 (83) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu i1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( tetrahidropiran-4 - il ) metil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxi fenoxi ) feni lmetil ) -1,4,9 - riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 ( diclorometano : metanol= 1 0: 1); RM (CD3OD) : d 7.59, 7.50, 7.45, 7.09, 6.96, 4.31, 4.12, 4.07-3.87, 3.82, 3.72, 3.60-3.35, 3.30-3.12, 2.93, 2.56-2.23, 2.20-1.92, 1.92-1.78, 1.68, 1.55-1.13, 0.95.
Ej emplo 3(84) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -carboxi feni1carbóni 1 ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.22 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.17, 7.91, 7.87, 7.76, 4.49, 4.14, 4.07, 3.82, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86.
Ejemplo 3(85) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- ( -carboxi-2 -clorofenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.26 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.14, 7.96, 7.59, 7.14-7.09, 4.37, 4.14, 4.02, 3.77, 3.60-3.40, 3.15, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (86) Clorohidrato de (3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il) metil ) -9- (4- (4-met ilcarboni laminofenoxi ) fenilmet i 1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.49 ( diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.57, 7.51, 7.05, 7.00, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.73, 3.60-3.10, 2.55-1.60, 2.12, 1.50-1.15, 0.95.
Ejemplo 3 (87) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -propil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-met ilaminocarboni 1 fenoximet i 1) fenilme il) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano rmetanol : agua=9 : 1 :0.1); RM ( CD3OD) : d 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.50-3.40, 3.30, 3.15, 2.89, 2.50-1.90, 1.85-1.60, 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.92. Ejemplo 3 (88) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -propil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -ciano-2 -metoxifenoxi ) fenilmetíl) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD30D) : d 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33, 4.15, 3.98, 3.83, 3.74, 3.55-3.40, 3.30, 3.15,2.50-1.85, 1.85-1.60, 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.93. Ejemplo 3 (89) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bencil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -metoxi fenoxi ) enilmetíl) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.17 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; RM ( D3OD) : d 7.73, 7.66, 7.48, 7.30-7.18, 7.07, 6.96, 4.97, 4.60, 4.32, 4.27, 3.90, 3.80, 3.70, 3.58-3.34, 2.60-2.30, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.40-1.05, 1.00-0.80. Ejemplo 3(90) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bencil -2 , 5 -dioxo -3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetíl) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.21 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RM ( D3OD) : d 7.56-7.53, 7.41, 7.32-7.18, 4.55, 4.31, 4.27, 4.02, 3.84, 3.90, 3.69, 3.45-3.30, 2.54, 2.48-2.20, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.40-1.05, 1.00-0.80. Ejemplo 3(91) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2,5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 - hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (2,4-dimetoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.48 ( diclorometano : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.41, 6.96, 6.88, 6.69, 6.53, 4.28, 4.12, 4.01- 3.90, 3.81, 3.72, 3.66, 3.54-3.07, 2.50-1.18, 0.95. Ejemplo 3 (92) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4 -hidroxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 (diclcrometano :metanol=IO : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.41, 6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 4.27, 4.12, 4.01-3.90, 3.69, 3.69, 3.54-3.16, 2.50-1.18, 0.95. Ejemplo 3 (93) Clorohidrato de { 3R) - 1 -but i 1 -2 , 5 - dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -c1orofenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano : metanol= 10:1); RM ( CD3OD) : d 8.01, 7.78, 7.58, 7.13, 7.09, 4.36, 4.12, 4.06- 3.91, 3.76, 3.48-3.08, 2.91, 2.51-1.18, 0.96.
Ejemplo 3 (94) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -benci 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (4 -metilaminocarbonilfenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] ur.decano CCD: Rf 0.45 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.86, 7.56, 7.31-7.18, 4.94, 4.58, 4.31, 4.21, 3.73, 3.57, 3.38-3.20, 2.91, 2.50, 2.33-2.24, 2.07-1.91, 1.77-1.69, 1.30-1.18, 0.98-0.90. E emplo 3 (95) Clorohidrato de ( 3R) - 1-propil -2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4dimetilaminocarbonil -2 -me 0x1 fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespi o [5.5] undecano CCD: Rf 0.49 ( diclorometano : metanol = 1 0: 1); RM (CD3OD) : d 8.50, 7.20, 7.10, 7.04, 6.96, 4.30, 4.14, 3.97, 3.79, 3.72, 3.51-3.16, 3.11, 3.06, 2.51-1.14, 1.00-0.87, 0.92. Ejemplo 3 (96) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4 -metoxi fenilcarbonil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclorometano: metanol= 10:1); RM (CD3OD) : d 7.87-7.78, 7.74, 7.06, 4.47, 4.12, 4.07, 4.00-3.86, 3.90, 3.80, 3,64-3.34, 3.30-3.15, 2.60-2.26, 2.15, 2.00, 1.92-1.78, 1.70, 1.55-1.10, 0.95.
Ejemplo 3 (97) Diclorohidrato de (3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 - hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4- (2- (N,N-dimetilamina) etil) aminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.13 (n-butanol : ácido acético : agua=4 : 2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : 5 7.93, 7.62, 7.15, 7.10, 4.36, 4.12, 4.08-3.87, 3.80-3.66, 3.60-3.33, 3.30-3.18, 2.98, 2.60-2.25, 2.19-1.92, 1.92-1.78, 1.72, 1.50-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (98) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran- -il) metil ) -9- (4- (4-met ilaminocarboni 1 fenilmeti 1 ) feni lme i 1 ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.60 ( cloroformo : metanol = 5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.73, 7.49, 7.35, 7.30, 4.31, 4.11, 4.07, 4.00- 3.86, 3.71, 3.60-3.10, 3.28, 2.89, 2.52-2.20, 2.16-1.52, 1.50-1.06, 0.94. Ejemplo 3 (99) Clorohidrato de ? 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenilmetilaminocarbonil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 ( c1orofonn : metanol = 5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : ó 7.98, 7.78, 7.69, 7.44, 4.63, 4.43, 4.13, 4.02, 3.77, 3.58-3.38, 3.20, 2.90, 2.58-2.26, 2.12, 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0.85. Ejemplo 3 (100) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -pen il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 -met ilaminocarbonilf enilmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.92, 7.67, 4.42, 4.15, 4.02, 3.77, 3.56-3.30, 3.30-3.08, 3.26, 2.92, 2.54-2.18, 2.16-1.85, 1.80-1.60, 1.50-1.06, 1.02-0.80 , 0.91. Ejemplo 3 (101) Clorohidrato de (3R) -l-pentil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxif enilmet i laminocarbonil) fenilmetil) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.61 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.02-7.96, 7.69, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77, 3.58-3.36, 3.26, 3.19, 2.54-2.24, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.50-1.06 , 1.02 -0.80, 0.91. Ejemplo 3 (102) Clorohidrato de (3R) -l-pentil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-carboxinretilarrdnocarboriilf enoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.90, 7.60, 7.15, 7.09,4.34, 4.15, 4.09, 4.01, 3.75, 3.58-3.41, 3.27, 3.20, 2.56-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.62, 1.52-1.08 , 1.04 -0.80, 0.92. Ejemplo 3 (103) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilme il) -S- (4- (4-fluorofenilmet i Icarbonilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] ur.decano CCD: Rf 0.38 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; R (CD3OD) : d 7.70, 7.49, 7.36, 7.34, 7.06, 7.03, 4.30, 3.98, 3.97, 3.73, 3.68, 3.60-3.30, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.94. Ejemplo 3 (104) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopen ilmet i 1 ) - 9- (4 -met i lsulfonilaminofeni 1met il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.33 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.53, 7.34, 4.32, 3.99, 3.99, 3.73, 3.60-3.40, 3.38, 3.20, 3.01, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (105) Clorohidrato de (3R) - 1 -but i 1 -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarboni lfenilmet iloxi ) fenilmet i 1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.28 (diclorómetaño-: metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RM ( CD3OD ) : d 7.82, 7.53, 7.47, 7.11, 5.20, 4.28, 3.99, 3.96, 3.71, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.91, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50 , 1.50-1.10, 0.94. Ejemplo 3 (106) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- (4 -carboxifenoximetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.29 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.96, 7.70-7.55, 7.05, 5.23, 4.37, 3.99, 3.99, 3.76, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10 , 0.9 . Ejemplo 3 (107) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -metoxi fenilmet il ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 - t riazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.55 ( cloroformo : metanol : ácido acé ico= 10 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.58-7.55, 7.43, 7.35, 7.22, 4.30, 4.04, 3.98, 3.96, 3.86, 3.72, 3.55-3.05, 2.50-2.05, 1.94-1.12, 0.94. Ejemplo 3 (108) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopen ilme il ) - S - (4 - (4 -carboxi - 2 -metilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (cloroformo : metanol : ácido acét ico=l 0 : 1 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.98, 7.86, 7.56, 7.07, 6.92, 4.35, 4.00, 4.00, 3.76, 3.56-3.42, 3.38, 3.26-3.13, 2.54-2.09, 2.28, 1.94-1.11, 0.95.
Ejemplo 3 (109) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilme il ) -9- (4 - (4 -carboxi- 3 -metilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.71 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 1 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.97, 7.58, 7.16, 6.91, 6.86, 4.36, 4.00, 4.00, 3.76, 3.55-3.42, 3.38, 3.18, 2.56, 2.55-2.10, 1.94-1.14, 0.95. Ejemplo 3 (110) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -cicloheptilmetil ) -9- (4- ( 4 -carboxifenoximetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.23 (cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.96, 7.61, 7.57, 7.05, 5.23, 4.38, 4.15, 4.03, 3.77, 3.54-3.41, 3.34, 3.13, 2.51-2.07, 2.04-1.11, 0.95. Ejemplo 3 (111) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil ) - 9 - (4 - (4 -carboxi - 2 -metilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.39 ( cloroformo : metanol : ácido acét ico=20 : 1 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.98, 7.86, 7.55, 7.07, 6.92, 4.35, 4.15, 4.01, 3.76, 3.54-3.41, 3.32, 3.15, 2.52-2.09, 2.28, 2.03-1.13, 0.95.
Ejemplo 3 (112) Clorohidrato de ( 3R) - 1-but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohept ilmet il ) - 9 - (4 - (4 -carboxi -2 -clorofenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 1 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.14, 7.95, 7.60, 7.12, 7.11, 4.37, 4.15, 4.01, 3.76, 3.57-3.42, 3.32, 3.18, 2.51-2.08, 2.02-1.13, 0.95.
Ejemplo 3 (113) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.46 (diclorometano : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.75, 7.68, 7.51, 7.09, 6.99, 4.32, 4.15, 3.99, 3.82, 3.73, 3.58-3.38, 3.35-3.08, 2.51-2.36, 2.27, 2.12, 2.04-1.79, 1.78-1.10, 0.95.
Ejemplo 3 (114) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -S- (4-metoxifenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 (diclorometano :metanol : agua=9 : 1 : 0.1) ; RMN (CD3OD) : d 7.46, 7.02, 4.28, 3.99, 3.96, 3.82, 3.71, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95.
Ejemplo 3 (115) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu i 1 - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR ) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.24 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.75, 7.68, 7.50, 7.09, 7.00, 4.32, 3.99, 3.99, 3.82, 3.74, 3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2.50-2.05, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 0.95.
Ejemplo 3 (116) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohept ilmet il ) - S - (4 -metilsulfonilaminofenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : ó 7.52, 7.34, 4.31, 4.14, 3.95, 3.70, 3.60-3.35, 3.30- 3.10, 3.00, 2.60-2.20, 2.10-1.90, 1.80-1.05, 0.95.
Ejemplo 3 (117) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohept ilmet i1 ) - S - (4 -metílaminocarbonilfenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.35 ( eloroformo : metanol = 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.92, 7.65, 4.42, 4.15, 4.03, 3.79, 3.60-3.40, 3.31- 3.05, 2.93 2.50-2.20, 2.10, 2.04-1.80, 1.80-1.05, 0.95.
Ejemplo 3 (118) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -cicloheptilme il) -9- (4- (4 -carboxifenilcarbonil ) fenilmetil) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.23 ( cloroformo : metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 8.17, 7.90-7.78, 4.47, 4.15, 4.05, 3.77, 3.60-3.40, 3.35-3.20, 2.60, 2.50-2.35, 2.10, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.94. Ejemplo 3 (119) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil) -9- (4- (4-carboxi fenilaminocarbonil ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] ur.decano CCD: Rf 0.23 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 8.08-8.01, 7.86-7.83, 7.74, 4.45, 4.15, 4.03, 3.75, 3.60-3.40, 3.35-3.15, 2.60-2.30, 2.15, 2.00-1.80, 1.70-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (120) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil) -9- (4- ( -carboxi - 2 -metoxifenilme il) fenilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.36 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : ó 7.57-7.54, 7.43, 7.34, 7.21, 4.28, 4.13, 4.03, 3.95, 3.70, 3.50-3.35, 3.33, 3.15, 2.50-2.35, 2.30, 2.10, 2.00-1.80, 1.75-1.10, 0.93.
Ejemplo 3 (121) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil ) -9- (4- (N- (4 -carboxifenilmetil ) -N-me ilaminocarbonil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.21 (cloroformo :metanol= 10 : 1) ,· RM (CD30D) : d 8.05-8.03, 7.67-7.46, 7.29, 4.61, 4.39, 4.35, 4.14, 3.98, 3.70, 3.50-3.20, 3.07, 2.94, 2.50-2.20, 2.07-1.82, 1.75-1.15, 0.93. Ejemplo 3 (122) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- (4-met i laminocarbonilfenoximetil) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.47 ( diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.77, 7.59, 7.04, 5.21, 4.37, 4.00, 3.99, 3.76, 3.57-3.35, 3.38, 3.20, 2.89, 2.52-2.18, 2.11, 1.95-1.77, 1.76-1.50, 1.50-1.08, 0.94. Ej emplo 3 ( 123 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1-hidroxi -1 -ciclopentilmetil) -9- (4- (4-met i lcarboni laminofenilmetil ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : ó 7.46, 7.44, 7.33, 7.14, 4.30, 3.98, 3.97, 3.97, 3.72, 3.58-3.35, 3.37, 3.18, 2.50-2.00, 2.09, 1.95-1.78, 1.77-1.50, 1.50-1.05, 0.94. Ejemplo 3 (124) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohept ilmet il ) - 9 - (4 - (4 -carboxifenilmet i laminocarbonil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.19 (diclorometano : metanol : ácido acético=20 : 2 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.99, 7.68, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.04, 3.78, 3.58-3.40, 3.35-3.06, 2.52-2.36, 2.28, 2.12, 2.04-1.78, 1.78-1.05, 0.95. Ejemplo 3 (125) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -etoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] ndecano CCD: Rf 0.37 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.72, 7.67, 7.50, 7.09, 7.01, 4.33, 4.08, 3.99, 3.99, 3.74, 3.60-3.35, 3.38, 3.18, 2.55-2.10, 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 1.24, 0.95. Ejemplo 3 (126) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil) -9- (4- ( 4 - carboxi - 3 -hidroxi fenoxi ) fenilmet i 1) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.74 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.86, 7.63, 7.19, 6.54, 6.44, 4.37, 4.01, 4.00, 3.76, 3.60-3.42, 3.39, 3.23, 2.58-2.05, 1.94-1.79, 1.78-1.08, 0.95. Ejemplo 3 (127) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4 -carboxifeniltio) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 (dieloróme año ¡metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.95, 7.58, 7.52, 7.37, 4.37, 4.14, 4.01, 3.77, 3.60-3.40, 3.20, 2.50-2.10, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (128) Clorohidrato de ( 3R) -1 -but il -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil ) -9- (4- (4-carboximetilaminocarbonil fenoxi ) feni Ime il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.47 ( cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.90, 7.58, 7.16, 7.09, 4.36, 4.15, 4.07, 4.01, 3.75, 3.55-3.42, 3.37-3.00, 2.51-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (129) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cicloheptilmetil) -9- (4- (4-carboxifenilcarbonilaminome il) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.23 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.91, 7.84, 7.46, 7.34, 4.60, 4.11, 3.66, 3.41, 3.40, 3.20, 3.00-2.80, 2.30-2.05, 1.90-1.80, 1.75-1.20, 0.95.
Ejemplo 3 (130) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu i 1 - 2 , 5 - dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- ( 4 - dimetilaminocarboni 1 -2 -metoxi fenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (acetato de etilo :metanol=5 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.48, 7.20, 7.11, 7.05, 6.97, 4.31, 3.99, 3.98, 3.79, 3.74, 3.47-3.16, 3.11, 3.06, 2.51-1.16, 0.95. Ejemplo 3 (131) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil) -S- (4- ( 4 -met ilaminocarboni 1 - 2 -el orofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano :metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.00, 7.77, 7.60, 7.13, 7.08, 4.35, 4.00, 3.99, 3.75, 3.59-3.41, 3.38, 3.22, 2.91,2.56-2.04, 1.96-1.78, 1.78-1.08, 0.95. Ejemplo 3 (132) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 - dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4- (morfol in-4 - ilearboni 1 ) fenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.59, 7.48, 7.14, 7.10, 4.36, 4.14, 4.00, 3.85-3.40, 3.20, 2.55-2.25, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (133) Clorohidrato de ( 3R) -1 -bu il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4- (pirrol idin- 1 -ílcarbonil ) fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.30 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.58, 7.15, 7.08, 4.36, 4.14, 4.00, 3.76, 3.59, 3.55-3.40, 3.20, 2.55-2.20, 2.13, 2.05-1.85, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. Ej emplo 3(134) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but 11 - 2 , 5 - dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -e i lbu i 1 ) - 9 - (4 - (4 , isopropilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.27 ( diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.85, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.20, 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.50-2.20, 2.14, 1.80-1.30, 1.25, 0.96, 0.88, 0.86. Ejemplo 3 (135) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9-(4-(4-(2-hidroxietilaminocarbonil ) fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 ( diclorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.88, 7.59, 7.16, 7.08, 4.37, 4.14, 4.01, 3.77, 3.71, 3.60-3.40, 3.50,3.17, 2.55-2.40, 2.14, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86.
Ejemplo 3 (136) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4- (2-metoxietilaminocarbonil ) fenoxi ) enilmetil) -1,4,9-triazaespiro [ 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.37 ( dic lorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RM ( CD3OD ) : ó 7.86, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.14, 4.01, 3.76, 3.56, 3.56-3.40, 3.37, 3.19, 2.50-2.20, 2.14, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.86. Ejemplo 3 (137) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) - 9- (4- (4- (morfol in-4 - i 1 ) carboml-2-metoxi fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaes iro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano :metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.48, 7.21, 7.12, 7.05, 6.97, 4.31, 4.13, 3.99, 3.90-3.40, 3.79, 3.17, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (138) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4- (pirrol idin- 1 - il ) carbonil-2-metoxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 ( dic lorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.48, 7.29, 7.16, 7.10, 6.97, 4.31, 4.13, 3.98, 3.79, 3.74, 3.60, 3.55-3.40, 3.17, 2.50-2.20, 2.13, 2.05-1.85, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3(139) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4 -isopropilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1, , 9-triazaespi o [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 (diclorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ¦ RM ( CD3OD) : d 7.59, 7.49-7.44, 7.08, 6.97, 4.31, 4.22, 4.14, 3.99, 3.82, 3.75, 3.55-3.40, 3.16, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 1.26, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (140) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil) -2-metoxi fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaes iro [5.5) undecano CCD: Rf 0.45 ( diclorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RMN ( CD3OD ) : d 7.63, 7.59, 7.58, 7.09, 6.97, 4.32, 4.13, 3.99, 3.83, 3.74, 3.72, 3.55-3.40, 3.52, 3.18, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (141) Clorohidratzo de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 - dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4- ( 2 - metoxie ilaminocarboni 1 ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespi o [5.5) undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano : metanol : agua= 9 : 1 : 0.1 ) ; RMN ( CD3OD ) : d 7.61, 7.50-7.45, 7.09, 6.97, 4.31, 4.13, 3.99, 3.82, 3.74, 3.57, 3.57-3.40, 3.38, 3.18, 2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (142) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 - il ) metil ) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfeni1metí loxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ) undecano CCD: Rf 0.55 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; R (CD3OD) : d 7.82, 7.53, 7.45, 7.11, 5.20, 4.28, 4.11, 4.01-3.94, 3.71, 3.54-3.07, 2.91, 2.50-1.70, 1.39-1.18, 0.95.
Ejemplo 3 (143) Clorohidrato de ( 3R) - 1-but il -2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(te rahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonil fenox me i 1 ) feni lmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.61 ( dic1orometano : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.77, 7.59, 7.57, 7.04, 5.21, 4.37, 4.11, 4.08-3.90, 3.76, 3.54-3.12, 2.89, 2.51-1.70, 1.39-1.18, 0.95.
Ejemplo 3 (144) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran- 4 - il ) met i 1 ) -9- (4- ( 4 - carboxi - 2 -clorofenoxi) fenilmetil) -1, 4, 9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.43 (diclcrometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.14, 7.95, 7.60, 7.12, 7.11, 4.37, 4.12, 4.06-3.92, 3.75, 3.57-3.20, 2.51-1.71, 1.40-1.17, 0.95.
Ejemplo 3 (145) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -metilcarbonilamino-2 -metoxifenoxi) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclcrometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.51, 7.43, 7.07, 6.98, 6.91, 4.29, 4.11, 4.02-3.90, 3.72, 3.67, 3.53-3.16, 2.50-1.68, 1.40-1.17, 0.95. Ejemplo 3 (146) Clorohidrato de i 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -bromofenoxi ) f nilmetil) -1, 4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.63 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.54, 7.52, 7.09, 6.97, 4.34, 4.12, 4.04-3.94, 3.73, 3.47-3.16, 2.51-1.18, 0.95. Ejemplo 3 (147) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4- (4- (morfolin-4-il ) carbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.64 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.56, 7.48, 7.14, 7.10, 4.32, 4.12, 4.00-3.90, 3.69-3.14, 2.51-1.18, 0.95.
Ejemplo 3 (148) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but i 1 - 2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( cetrahidropiran-4 -il ) met il ) -9- (4- (4- (pirrol idin- 1 -il ) carbonil fenoxi ) feni lmet il ) -1,4, 9-triazaes iro [5.5] undecano CCD: Rf 0.69 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.59, 7.58, 7.14, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.91, 3.75, 3.61-3.17, 2.51-1.69, 1.41-1.17, 0.95.
Ejemplo 3 (149) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( tetrahidropiran-4 -il ) met il ) -9- (4- (4 -metilcarbonilamino-2 -metoxi-5-clorofenilTietil)fenilmetil) -1,4,9--riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.73 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.44, 7.43, 7.34, 7.16, 4.30, 4.11, 4.05-3.90, 3.79, 3.73, 3.53-3.14, 2.49-1.69, 2.17, 1.38-1.21, 0.94.
Ejemplo 3 (150) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil) -9- (4- (4 -met ílaminocarboni 1 -2 -metoxi feno i ) fenilme il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.59 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.59, 7.46, 7.45, 7.09, 6.97, 4.32, 3.99, 3.99, 3.82, 3.75, 3.53-3.07, 2.93, 2.52-1.17, 0.95.
Ejemplo 3 (151) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 - dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 - il ) metil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonil fenilcarbonil ) fenilme i 1 ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.97-7.84, 7.75, 4.49, 4.12, 4.10, 4.00-3.90, 3.80, 3.60-3.10, 2.95, 2.55-2.40, 2.30, 2.15, 2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.96. Ejemplo 3 (152) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- (4-met ilaminocarbonil feni 1carbóni 1 ) feni 1met i 1 ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 (cloroformo: metanol= 10:1); RM (CD3OD) : d 7.97-7.84, 7.76, 4.48, 4.15, 4.00, 3.80, 3.60-3.45, 3.39, 3.25, 2.95, 2.60-2.10, 1.95-1.80, 1.75-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (153) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran- 4 - i 1 ) met il ) -9- (4- (4-c iclopropi Imeti laminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.58 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.61, 7.52-7.46, 7.09, 6.97, 4.31, 4.12, 4.00-3.85, 3.83,3.70, 3.60-3.20, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.05, 0.95, 0.55-0.50, 0.30-0.27. Ej emplo 3 (154 ) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-(tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonil-2-metoxifenilmetil) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [ .5] undecano CCD: Rf 0.63 (cloroformo :metanol=10 : 1); RMN ( CD3OD) : d 8.02, 7.47, 7.41, 7.37-7.33, 7.20, 4.28, 4.10, 4.02, 4.00-3.85, 3.86, 3.70, 3.60-3.35, 3.30-3.20, 3.07, 2.60-2.30, 2.10-1.95, 1.90-1.75, 1.65, 1.50-1.05, 0.93, 0.52-0.48, 0.29-0.21. Ejemplo 3 (155) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran-4 - il ) metil) -9- (4- (4 -metilaminocarboni 1 -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.58 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.45-7.40, 7.35-7.31, 7.20, 4.30, 4.11, 4.02, 4.00-3.90, 3.86, 3.70, 3.50-3.10, 2.90, 2.50-2.15, 2.10-2.00, 1.90-1.80, 1.65, 1.50-1.10, 0.94. Ejemplo 3 (156) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4- (morfolin- - il ) carbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.72 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.52, 7.20, 7.11, 7.05, 6.96, 4.30, 4.11, 4.01-3.86 , 3.80, 3.80-3.18, 2.60-2.30, 2.16-1.92, 1.85, 1.68, 1.52-1.14 , 0.95. Ejemplo 3 (157) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 - isopropilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.66 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.59, 7.52-7.42, 7.08, 6.96, 4.31, 4.22, 4.12, 4.06-3.85, 3.82, 3.72, 3.60-3.10, 2.52-2.20, 2.18-1.92, 1.84, 1.69, 1.50-1.10, 1.26, 0.95. amorfo punto de ablandamiento: alrededor de 178-183 °C Ejemplo 3 (158) Clorohidrato de ¡ 3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( etrahidropiran-4 -il ) metil)-9-(4-(4-(2-metilpropil ) aminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5 ) undecano CCD: Rf 0.67 (cloroformo : metanol= : 1 ) ; RM (CD3OD) : 5 7.60, 7.52-7.44, 7.10, 6.97, 4.31, 4.12, 4.06-3.86, 3.82, 3.71, 3.60-3.00, 2.52-2.36, 2.28, 2.18-1.62, 1.50-1.18, 0.97, 0.93.
Ejemplo 3 (159) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 ( tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4- (2-metoxietill ) aminocarbonil -2 -metoxifenoxi) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.79 (cloroformo : metanol=5 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 7.61, 7.52-7.44, 7.09, 6.97, 4.31, 4.12, 4.07 3.86, 3.82, 3.71, 3.57, 3.57-3.08, 2.52-2.36, 2.28, 2.20 1.92, 1.84, 1.69, 1.50-1.12, 0.95.
Ejemplo 3 (160) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil-2 , 5 -dioxc-3 -(( IR) - 1 -hidrox - 1 (tetrahidropiran-4 - il ) me il) -9- (4- (4-isopropilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.51 (cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.19, 4.12, 4.06 3.90, 3.74, 3.57-3.15, 2.54-2.26, 2.16-1.16, 1.24, 0.95.
Ejemplo 3 (161) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 ( tetrahidropiran-4 - il ) metil) -9- (4 - (4 - (2-metilpropil ) aminocarbonilfenoxi) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (cloroformo :metanol =10 : 1) ,-RM (CD3OD) : d 8.44, 7.85, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.12, 4.06-3.90, 3.74, 3.58-3.17, 2.52-2.27, 2.16-1.15, 0.96, 0.96.
Ejemplo 3 (162) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (2-metoxietilaminocarbon.il ) fenoxi ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 ( cloroformo : metanol= 10:1); RM (CD3OD) : d 8.43, 7.86, 7.61, 7.14, 7.07, 4.35, 4.12, 4.05-3.90, 3.73, 3.56-3.20, 3.37, 2.59-2.32, 2.15-1.16, 0.95.
Ejemplo 3 (163) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9-(4-(4-(2,2-dimet ilpropilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.85, 7.61, 7.14, 7.08, 4.36, 4.12, 4.05-3.90, 3.74, 3.57-3.23, 3.21, 2.58-2.31, 2.15-1.16, 0.96, 0.95.
E emplo 3 (164 ) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4 - il ) metil) -9- (4- (4 -met ilaminocarbonilfenil tio) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorometano :metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.77, 7.56, 7.47, 7.39, 4.36, 4.12, 4.08-3.88, 3.74, 3.60-3.10, 2.90, 2.55-2.25, 2.20-1.60, 1.50-1.15, 0.95. Ejemplo 3 (165) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopen ilmet il ) - 9- (4 - (4 -carboxi - 3 -metoxifenoxi )fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.88, 7.64, 7.18, 6.80, 6.57, 4.36, 4.00, 3.99, 3.86, 3.70, 3.60-3.40, 3.38, 3.30, 2.65-2.20, 2.10, 2.00- 1.75, 1.70-1.10, 0.95. Ej emplo 3 ( 166 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohe tilmet il ) - 9- (4 - (4 -carboxi -3 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.86, 7.62-7.59, 7.20-7.16, 6.80, 6.56, 4.36, 4.15, 4.00, 3.85, 3.70, 3.60-3.40, 3.30-3.10, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.75-1.10, 0.95.
Ejemplo 3(167) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 - (tetrahidropiran- -il ) metil) -9- (4- (4- (2,2-dimetilpropilaminocarbonil ) -2 -metoxí fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.59, 7.53, 7.47, 7.10, 6.96, 4.31, 4.11, 4.00-3.90, 3.82, 3.70, 3.60-3.20, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.90-1.75, 1.65, 1.50-1.10 , 0.97, 0.95. Ejemplo 3 (168) Clorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( etrahidropiran- -il ) metil) -9- (4- (4 -ciclopropilmet ilaminocarbonilfenilmetil ) fenilme il) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.30 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.75, 7.46, 7.37, 7.31, 4.31, 4.11, 4.08, 4.04-3.89, 3.72, 3.54-3.07, 2.50-1.15, 1.08, 0.94, 0.54-0.48, 0.29-0.24. Ejemplo 3 (169) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo -3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopentilmetil ) -9- (4- (4-met i laminocarbonilfeni lmeti 1 ) feni lmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano :metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.73, 7.50-7.43, 7.37, 7.31, 4.32, 4.07, 3.98, 3.98, 3.73, 3.58-3.35, 3.37, 3.12, 2.89, 2.51-2.04, 1.95-1.76, 1.76-1.06 , O .94. Ejemplo 3 (170) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -metilsul fonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilme il ) -1,4, -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (diclorometano : metanol= 10:1); RM (CD30D) : d 7.47, 7.04, 7.02, 6.91, 6.87, 4.29, 4.11, 4.03-3.87, 3.74, 3.71, 3.60-3.30, 3.30-3.05, 2.99, 2.59-2.20, 2.17-1.55, 1.55-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (171) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 2 -metilpropil) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino- 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 7.46, 7.05, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.14, 3.98, 3.75, 3.73, 3.58-3.35, 3.20, 3.18, 3.00, 2.52-2.18, 2.18-1.90, 1.68, 1.50-1.25, 1.04-0.88. Ejemplo 3 (172) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( tetrahidropiran-4 - il ) metil) -9- (4- (4- (pirrolidin- 1 -il ) carbonil -2 -metoxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 (cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.49, 7.29, 7.16, 7.00, 6.97, 4.31, 4.12, 4.05-3.87, 3.79, 3.72, 3.64-3.08, 2.52-2.24, 2.13, 2.06-1.62, 1.50-1.16, 0.95. Ejemplo 3 (173 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -clorofenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.14 (cloroformo :metanol =10 : 1) ; RM (CD30D) : d 7.85, 7.69, 7.49, 7.38, 7.34, 4.30, 4.20, 4.11, 4.00-3.90, 3.70, 3.60-3.10, 2.89, 2.50-2.20, 2.10-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.94. Ej emplo 3 ( 174 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -bu il -2 , 5 -d oxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4-met i lamínocarbonilfenilcarbonil ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.96-7.84, 7.77, 4.48, 4.14, 4.05, 3.80, 3.60-3.40, 3.30, 2.95, 2.60-2.30, 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3 (175) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -et ilbutil ) -9- (4 - (4 - carboxi -2 -met i Ifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.97, 7.85, 7.60, 7.05, 6.92, 4.34, 4.13, 3.95, 3.85, 3.60-3.40, 3.49, 3.30, 2.60-2.30, 2.28, 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (176) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9 - (4- (4 -carboxi- 3 -metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 ( diclorometano :metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.87, 7.65, 7.18, 6.79, 6.57, 4.36, 4.13, 4.00, 3.85, 3.70, 3.60-3.40, 3.49, 3.30, 2.70-2.40, 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0.88, 0.85.
Ejemplo 3 (177) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 ( diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.75, 7.67, 7.49, 7.09, 7.01, 4.33, 4.12, 4.06- 3.90, 3.82, 3.74, 3.62-3.15, 2.52-1.18, 0.95. Ejemplo 3(178) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -clorofenilmec i 1 ) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 8.00, 7.88, 7.49, 7.41, 7.35, 4.32, 4.22, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3.15, 2.50-2.00, 1.80-1.30, 0.94, 0.87, 0.85. Ejemplo 3 (179) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -clorofenilmetil ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro(5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.86, 7.69, 7.47, 7.39, 7.35, 4.32, 4.21, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3.15, 2.89, 2.50-2.00, 1.80-1.30, 0.9 , 0.87, 0.85. Ejemplo 3 (180) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il - 2,5- dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4 -metilcarboni lamino- 2 -metoxi - 5 -clorofenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro(5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.45, 7.43, 7.33, 7.16, 4.30, 4.12, 4.00, 3.95, 3.79, 3.75, 3.60-3.30, 3.48, 3.20, 2.50-2.00, 2.17, 1.80-1.20, 0.93, 0.87, 0.85. Ejemplo 3 (181) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil-2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- ( -metilsulfonilamino-2 -clorofenilmetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.55 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ¡ RM (CD3OD) : d 7.49, 7.32-7.24, 7.14,4.30,4.13, 4.10, 3.95, 3.70, 3.60-3.40, 3.50-3.20, 2.96, 2.60-1.90, 1.65, 1.50-1.20, 0.98-0.90. Ejemplo 3 (182) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo- 3 -( (IR) -1 -hidroxi -1 - (tetrahidropiran- -il ) metil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -clorofenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9- triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN(CD3OD) : d 8.00, 7.88, 7.47, 7.38, 7.34, 4.33, 4.23, 4.11, 4.05-3.90, 3.75, 3.60-3.10, 2.50-2.00, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.94. Ejemplo 3 (183) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 2 -etilbutil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, - triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.37 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) ; RMB ( CD3OD) : d 0.85, 0.87, 0.93, 1.28-1.80, 2.09, 2.23-2.49, 2.90, 3.17, 3.38-3.53, 3.72, 3.86, 3.96, 4.02, 4.12, 4.29, 7.20, 7.32, 7.33, 7.40, 7.44. Ejemplo 3 (18 ) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (1- (4-metilsulfonilaminofenil ) -3,5-dimetilpirazol-4- ilmetil ) -1,4,9-triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.33 (diclorometano : metanol=10 : 1) ; RMN ( CD3OD) : d 7.45, 7.41, 4.30, 4.14, 4.08-3.91, 3.78, 3.63-3.53, 3.46-3.20, 3.03, 2.61-2.40, 2.40, 2.38, 2.18-1.72, 1.42-1.14, 0.96. Ej emplo 3 (185) Clorohidrato de ( 3R) -1-butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonilfenilmetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) / RM ( CD3OD) : d 0.24-0.29, 0.48-0.54, 0.85, 0.87, 0.94, 1.08, 1.26-1.80, 2.07-2.49, 3.07-3.25, 3.39-3.53, 3.75, 3.99, 4.08, 4.13, 4.32, 7.31, 7.37, 7.46, 7.75, 8.45. Ejemplo 3 (186) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- (2-metoxi-4-met i lsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 (diclorometano : metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : 8 7.44, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.14, 3.98, 3.74, 3.73, 3.53-3.44, 3.16, 2.99, 2.49-2.10, 1.74-1.28, 0.95, 0.88, 0.85. Ejemplo 3(187) Clorohidrato de (3S) -1-butil -2 , 5-dioxo-3 - (2 -metilpropil ) -9-(4- (2-metoxi-4 -metilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 ( diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.45, 7.05, 7.03, 6.92, 6.87, 4.30, 4.00, 3.85-3.72, 3.74, 3.50-3.34, 2.99, 2.44-2.12, 1.84-1.32, 0.95, 0.94 , 0.93. Ejemplo 3 (188) Clorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -( (IR) -1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran- -il) metil ) -9- (4 - (4 -metilsulfoni lamino-2 , 6 -dimetilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 ( diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.48, 7.04, 6.86, 4.30, 4.11, 4.03-3.90, 3.72, 3.55-3.13, 2.97, 2.50-1.15, 2.07, 0.95. Ejemplo 3 (189) Clorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi -2 -met ilpropil ) - 9 - (4 - (4 -carboxi -2 , 6 -dimetilfenoxi ) fenilmetil) - 1,4, 9-triazaespiro(5.5] undecano CCD: Rf 0.33 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.82, 7.50, 6.86, 4.30, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60- 3.40, 3.20, 3.19, 2.50-2.00, 2.14, 1.70, 1.50-1.30, 0.99- 0.92. Ej emplo 3(190) Clorohidrato de ( 3R) -1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4 -carboxi -2 , 6-dimetilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.20 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.82, 7.49, 6.87, 4.30, 4.11, 4.00-3.90, 3.70, 3.50-3.20, 2.50-2.00, 2.14, 1.90-1.80, 1.70, 1.50-1.20, 0.95.
Ejemplo 3 (191) Clorohidrato de ( 3R) -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclopen ilmet il ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2 , 6 -dimetilfenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 ( diclcrometano :metanol= 10:1); RMN ( CD3OD ) : d 7.83, 7.48, 6.87, 4.31, 4.00, 3.99, 3.70, 3.60-3.20, 3.38, 2.50-2.10, 2.14, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.95. Ejemplo 3 (192) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( etrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmet ilcarbonilaminofenilmetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.47-7.36, 7.35, 7.15, 4.31, 4.11, 4.10-3.80, 3.98, 3.70, 3.60-3.00, 2.60-1.60, 1.50-1.00, 0.94, 0.57-0.52, 0.24-0.21. Ej emplo 3 (193 ) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4 -isopropilcarbonilaminofenilmetil) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.47-7.42, 7.34, 7.15, 4.31, 4.11, 4.00-3.90, 3.98, 3.70, 3.60-3.00, 2.60, 2.50-1.60, 1.50-1.20, 1.17,0.94.
Ejemplo 3 (194) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9-(4-(4-(2-met ilpropil ) carbonilaminofenilmetil ) fenilme il) -1,4, 9 -triazaespiro [ 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.27 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.47-7.42, 7.35, 7.15, 4.31, 4.11, 4.00-3.90, 3.98, 3.70, 3.50-3.00, 2.50-1.60, 1.50-1.20, 0.98, 0.94. Ejemplo 3 (195) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti1 -2,5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ( tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilcarbonilaminofenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.25 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.59, 7.49, 7.08-6.99, 4.33, 4.12, 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.26, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.59-0.55, 0.26-0.23. Ejemplo 3 (196) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilaminofenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.27 (diclorometano : metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 7.58, 7.49, 7.07-6.98, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.62, 2.50-1.60, 1.50-1.20, 1.19,0.96.
Ejemplo 3 (197) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo - 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4- (4- (2-metilpropil ) carbonilaminofenoxi) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD30D) : d 7.58, 7.52, 7.04, 7.00, 4.32, 4.12, 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.60-1.80, 1.50-1.10, 1.00, 0.95. Ejemplo 3 (198) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il ) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmetilcarbonilamino-2 -metoxifenoxi) fenilmetil ) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 { diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.54, 7.45, 7.10, 6.99, 6.91, 4.29, 4.11, 4.10-3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.00, 2.27, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.59-0.56, 0.26-0.24. Ejemplo 3 (199) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4 -il ) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.25 (diclorometano :metanol= 10:1); RMN ( CD3OD) : d 7.54, 7.46, 7.09, 6.98, 6.90, 4.29, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.70, 3.60-3.00, 2.63, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 1.20, 0.95.
Ejemplo 3 (200) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 (tetrahidropiran-4-il)metil) -9- (4- (4- (2-metilpropil) carbonilamino-2 -metoxifenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorome año : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.53, 7.45, 7.09, 6.98, 6.90, 4.25, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.70-3.00, 2.50-1.60, 1.50-1.10, 1.01, 0.95. Ejemplo 3(201) Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 -metoxietil ) -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil ) -9- (4- (2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenoxi ) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 6.93, 6.91, 6.79, 4.18, 4.04, 3.92, 3.84, 3.78-3.63, 3.62-3.42, 3.34-324, 2.90, 2.70-2.28, 2.18-1.82, 1.82-1.60, 1.40-1.08, 1.04-0.80. Ejemplo 3 (202) Clorohidrato de (3R) - 1- (2 -metoxietil) -2 , 5-dioxo-3 -( IR) - 1 -hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (2-metoxi-4-met i lsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.45, 7.03, 6.93-6.85, 4.29, 4.15, 3.80-3.60, 3.74, 3.60-3.40, 3.31, 3.20, 2.99, 2.60-2.20, 2.20-2.10, 0.98 , 0.97. Ejemplo 3 (203) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 -metoxiet il ) -2 , 5 -dioxo -3- ( (IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (2-metoxi-4 -me ilsulfonilamínofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.47 (cloroformo: metanol= 10:1); RMN ( CD3OD) : d 7.45, 7.03, 6.93-6.85, 4.23, 4.17, 3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.20, 3.31, 2.99, 2.60-2.40, 2.30, 2.10-1.80, 1.80-1.60, 1.40-1.10, 1.00-0.80. Ejemplo 3 (204 ) Clorohidrato de (3R) - 1 -et il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 2 -metilpropil) -9- (4- (2-metoxi-4-met ilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (cloroformo: metanol= 10:1); RMN. (CD3OD) : d 7.47, 7.03, 6.93-6.85, 4.30, 4.13, 3.95, 3.90-3.60, 3.74, 3.50-3.20, 3.19, 2.99, 2.60-2.20, 2.20-2.10, 1.17, 0.99, 0.97.
Ejemplo 3 (205) Clorohidrato de ( 3 ) -l-etil-2, 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 2 -metilpropil) -9- (4- (2-metoxi-4-met iIsulfonilaminofenoxi ) butil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN. (CD30D) : d 6.93, 6.91, 6.79, 4.15, 4.05, 4.00-3.51, 3.84, 3.40-3.16, 2.90, 2.60-1.86, 1.40-1.14, 1.00, 0.98.
Ejemplo 3 (206) Clorohidrato de (3R) -l-etil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexil) -9- (4- (2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenoxi) butil) - 1 , 4 , 9 -triazaesp ro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN. (CD3OD) : d 6.93, 6.91, 6.79, 4.15, 4.12-3.90, 3.84, 3.82- 3.50, 3.38-3.10, 2.90, 2.58-1.64, 1.46-1.08, 1.21, 1.06-0.80.
Ej emplo 3 (207) Diclorohidrato de (3R) - 1 - (2 -metoxietil ) -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi-2 -metilpropil ) -9- (1- (4 -metilsulfonilaminofenil ) -3, 5-dimetilpirazol-4-ilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.48-7.38, 4.30, 4.17, 4.01, 3.84-3.64, 3.64-3.40, 3.32-3.16, 3.03, 2.64-2.40, 2.37, 2.36, 2.20-1.96, 1.02-0.95.
Ejemplo 4 Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -9- (4 - fenoxibutil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2 (100 mg) y 4 -bromobutoxibenceno (71 mL) en dimetilformamida (2 mL) se agregó trietilamina (0.1 mL) y yoduro de sodio (58 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de sulfato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 50 : 1) y solución de cloruro de hidrógeno 4N/ acetato de etilo se agrega a esto. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con -butilmetilo éter para dar el compuesto de la presente invención (35 mg) que tiene los siguientes datos físicos.
CCD: Rf 0.41 ( diclorometano :metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : 0 7.28-7.23, 6.93-6.89, 4.16, 4.05, 3.97, 3.73, 3.59-3.49, 3.33-3.17, 2.52-2.30, 2.18-1.83, 1.80-1.65, 1.42-1.18, 0.99-0.87. Ejemplo 4(1) - 4 (30) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 4 usando los compuestos de haluro correspondientes respectivamente en lugar de 4 -bromobutoxibenceno y usando los derivados de amina correspondiente respectivamente en lugar de el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron. Ej emplo 4(1) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- ( 3 - fenilsulfonilaminopropil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano:metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.90-7.83, 7.68-7.54, 4.16, 3.93, 3.68, 3.61-3.46, 3.30-3.14, 2.97, 2.59-2.28, 2.18-1.88, 1.84-1.61, 1.56-1.12 , 1.08-0.80, 0.97. Ej emplo 4(2) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -9- ( 3 -benciloxipropil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.36-7.28, 4.53, 4.15, 3.93, 3.69-3.45, 3.29, 3.07, 2.49-1.91, 1.80-1.63, 1.45-1.18, 1.00-0.87. Ej emplo 4(3) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) -9- (4- (4-clorometilfenoxi) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.67 (diclorometano : metanol= 10: 1); RM (CD3OD) : d 7.31, 6.91,4.59, 4.17, 4.06, 3.98, 3.72, 3.58-3.48, 3.33-3.12, 2.52-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.14, 1.00-0.86. Ejemplo 4 (4) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- ( 3 - fenilcarbonilaminopropil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.72 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.89-7.82, 7.60-7.43, 4.17, 3.96, 3.71, 3.63-3.57, 3.30-3.16, 2.62-2.31, 2.21-1.88, 1.84-1.61, 1.56-1.07, 1.07-0.80, 0.97. Ej emplo 4(5) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (1,4 -benzodioxan-2ilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.00-6.80, 4.77, 4.32, 4.17, 4.07, 4.05, 3.82, 3.72-3.42, 3.47, 3.28-3.16, 2.65-2.30, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.60-1.10, 1.00-0.80, 0.98.
Ej emplo 4(6) Clorohidrato de [3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 · ciclohexilme il ) - 9 - (4 - (4hidroximet ilfenoxi ) but il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5 ] undecano CCD: Rf 0.52 (diclorometano : metanol=10: 1); RMN (CD3OD) : d 7.25, 6.89, 4.51, 4.16, 4.04, 3.96, 3.72, 3.60-3.50, 3.33-3.17, 2.52-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.10, 1.00-0.87. Ejemplo 4 (7) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9- (4 - (4 -hidroxifenoxi ) butil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.29 (diclorometano :metanol=10 : 1) ,¦ RMN (CD3OD) : d 6.76, 6.68, 4.15, 3.96, 3.77, 3.55-3.35, 3.33-3.06, 2.44-1.65, 1.40-1.18, 1.00-0.94.
Ejemplo 4(8) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (3- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenoxi) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.30 (acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.81, 7.29, 7.00, 6.76, 6.63-6.61,4.16, 4.03, 3.89, 3:64, 3.56-3.45, 3.33-3.15, 2.90, 2.52-2.26, 2.13-1.84, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.94.
Ej emplo 4(9) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenoxi) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.30 (acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.76, 6.99-6.98, 6.92, 4.16, 4.06, 3.98, 3.72, 3.60-3.50, 3.33-3.20, 2.89, 2.52-2.26, 2.18-1.92, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.87.
Ejemplo 4(10) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - fenilaminobutil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.65-7.51, 4.16, 3.93, 3.68, 3.62-3.43, 3.40-3.25, 3.23-3.12, 2.65, 2.58-2.40, 2.17-1.81, 1.81-1.60, 1.53-1.05, 1.05-0.80, 0.97.
Ejemplo 4 (11) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (N- fenil -N-metilsulfonilamina) butil ) -1 , , 9- riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.48-7.33, 4.16, 3.93, 3.79, 3.67, 3.60-3.44, 3.30-3.08, 2.93, 2.56-2.25, 2.18-1.81, 1.81-1.60, 1.60-1.05, 1.03-0.81 , 0.97. E emplo 4 (12) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (7- (4-metilaminocarbonilfenoxi) heptil) -1 , 4 , 9- riazaespiro ( 5.5] undecano CCD: Rf 0.10 (acetato de etilo) ; RM (CD3OD) : d 7.76, 6.81, 4.16, 4.04, 3.93, 3.68, 3.60-3.46, 3.30-3.08, 2.89, 2.54-2.26, 2.18-1.88, 1.86-1.62, 1.60-1.14, 1.03-0.80 , 0.97. Ejemplo 4(13) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 - (( IR) -1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - ( 8 - (4 -met ilaminocarbonilfenoxi ) oct il ) -1 , 4 , 9- riazaespiro [ 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.11 (acetato de etilo) ; RM (CD3OD) : d 7.75, 6.95, 4.16, 4.03, 3.92, 3.68, 3.60-3.46, 3.30-3.08, 2.89, 2.56-2.42 , 2.33, 2.18-1.90, 1.86-1.62, 1.58-1.12, 1.02-0.80, 0.97. Ejemplo 4 (14) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1-hidroxi- 1-ciclohexilmetil ) -9- (4- (2 -metilaminocarbonilfenoxi ) butil ) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.47 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN ( D3OD) : d 7.67, 7.45, 7.12, 7.03, 4.19, 4.16, 3.96, 3.70, 3.61-3.50, 3.33-3.20, 2.94, 2.56-2.34, 2.16-1.93, 1.80-1.63, 1.45-1.18, 1.00-0.87. Ej emplo 4(15) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (3 -metilaminocarbonilfenoxi) butil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.39-7.35, 7.09, 4.16, 4.11, 3.96, 3.71, 3.61-3.49, 3.33-3.25, 2.90, 2.52-2.30, 2.17-1.88, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.86. Ejemplo 4(16) Clorohidrato de í 3R) - 1 -butil -2 , -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metoxifenilcarbonil ) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (diclorometano : metanol= 10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.99, 7.00, 4.16, 3.95, 3.87, 3.70, 3.61-3.48, 3.30-3.15, 3.10, 2.59-2.28, 2.19-1.61, 1.54-1.08, 1.05-0.80, 0.97. Ejemplo 4(17) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (4 -dimet ilaminocarbonil fenoxi ) butil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.76 (cloroformo : metanol =5 : 1) / RM ( CD3OD) : d 7.40, 7.00, 4.16, 4.10, 3.96, 3.70, 3.63-3.46, 3.34-3.18, 3.07, 2.56, 2.48-2.36, 2.18-1.83, 1.82-1.61, 1.52-1.14, 1.04-0.80, 0.97.
Ejemplo 4 (18) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cíclohexilmetil ) -9- (4- (4-ciclopentilaminocarbonilfenoxi) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.63 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.77, 6.97, 4.29, 4.16, 4.11, 3.97, 3.71, 3.60-3.46, 3.30-3.45, 2.56-2.22, 2.20-1.85, 1.82-1.50, 1.50-1.10, 1.02-0.86, 0.97. Ejemplo 4(19) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cíclohexilmetil) -9- (4- (4- (2-met ilpropilamínocarbonil ) fenoxi ) butil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.73 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) RM (CD3OD) : d 7.78, 6.99, 4.16, 4.11, 3.98, 3.71, 3.62-3.46, 3.32-3.16, 3.17, 2.60-2.24, 2.20-1.83, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.86, 0.97-0.95. Ejemplo 4(20) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -cíclohexilmetil) -9- (4- (4- (2-hidroxietilaminocarbonil ) fenoxi ) butil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN(CD3OD) :5 7.80, 6.98, 4.15, 4.09, 3.69, 3.58-3.42, 3.36-3.16, 2.93, 2.41-2.14, 2.08-1.97, 1.97-1.81, 1.81-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.84 , 0.96. Ejemplo 4(21) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2- (2--hidroxietoxi ) e ilaminocarbonil ) fenoxi) butil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; R N (CD3OD) : d 7.80, 6.99, 4.16, 4.11, 3.93, 3.73-3.46, 3.38-3.16, 2.64, 2.44, 2.16-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.06-0.80, 0.96. Eiemplo 4(22) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- (4 - (4 - (morfol in-4 ilcarbonil ) fenoxi ) butil ) -1,4, 9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (cloroformo: metanol =5: 1 ) RMN (CD3OD) : 5 7.39, 7.00, 4.16, 4.10, 3.96, 3.82-3.44, 3.40-3.12, 2.62-2.20, 2.20-1.83, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0.97. Ejemplo 4 (23) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (furan-2-ilmetilaminocarbonil ) fenoxi ) butil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.79 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : 5 7.80, 7.41, 6.99, 6.34, 6.25, 4.53, 4.16, 4.11, 3.97, 3.71, 3.60-3.48, 3.34-3.16, 2.48-2.28, 2.20-1.86, 1.84- 1.60, 1.48-1.12, 1.04-0.80, 0.97. Ej emplo 4(24) Clorohidrato de (3R) - l-butil -2 , 5-dioxo- 3 - ( (IR) -1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -metoxifenilcarbonil ) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (acetato de etilo : metanol=30 : 1 ) ; RMN ( CD30D) : d 7.85-7.77, 7.74, 7.06, 4.47, 4.16, 4.06, 3.90, 3.80, 3.60-3.43 3.30-3.14, 2.59-2.28, 2.19-1.88, 1.84-1.60, 1.55-1.09, 1.06-0.80, 0.95. Ejemplo 4 (25) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (2,2,2- i fluoroetilaminocarbonil ) fenoxi ) but il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.83, 7.01,4.16, 4.13, 4.04, 3.97, 3.71, 3.62-3.46, 3.30-3.02, 2.56-2.22, 2.13, 2.04-1.84, 1.81-1.62, 1.45-1.12 , 1.02-0.80 , 0.97. Ejemplo 4 (26) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (2- (4-met ilaminocarbo il fenoxi ) fenoxi ) butil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.39 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.74, 7.24, 7.15-7.10, 7.02, 6.89, 4.17, 4.06-4.00, 3.79, 3.61-3.48, 3.36-3.16, 3.02-2.97, 2.89, 2.47-0.95. Ejemplo 4 (27) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4- (N-etil-N- (2-butinil ) aminocarbonil) fenoxi ) bu il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.79 ( cloroformo : metanol =9 : 1); RMN ( CD30D ) : d 7.43, 7.00, 4.16, 4.20-3.90, 4.11, 3.72, 3.62-3.44, 3.34-3.28, 3.26, 2.56-2.20, 2.19-1.82, 1.83, 1.80-1.62, 1.50-1.12, 1.02-0.80, 0.97. Ejemplo 4 (28) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi ) butil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.69 ( diclorometano : metanol =5 : 1); RMN (CD3OD) : d 6.93, 6.91, 6.78, 4.17, 4.05, 3.99, 3.84, 3.73, 3.63-3.50, 3.30-3.12, 2.90, 2.53-1.60, 1.50-1.14, 1.00-0.87, 0.97. Ejemplo 4(29) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) butil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5) undecano CCD: Rf 0.29 (dicloromet no : metanol= 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.44, 7.42, 7.00, 4.16, 4.13, 3.97, 3.89, 3.73, 3.63-3.50, 3.30-3.05, 2.90, 2.52-1.18, 1.00-0.87, 0.97.
E emplo 4(30) (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmeti 1 ) -9 - ( 1 - fenil - 1 -hidroxiiminome il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5) undecano CCD: Rf 0.50 (acetato de etilo); R N(CDC13) : d 7.48-7.40, 7.20, 6.47, 4.13, 3.98, 3.60-3.31, 2.25-1.90, 1.90-1.20, 0.97. Ejemplo 5 Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (3 - (4 -metilaminocarbonilfenoxi) propil) -1 , 4 , 9-triazaespiro [ .5 ) ndecano A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2 (100 mg) y 3 - (4 -me i laminocarbonil fenoxi ) propil metanosulfonato (89 mg) en dimetilformamida (2 mL) se agregó trietilamina (0.1 mL) y yoduro de sodio (77 mg) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó ácido clorhídrico 1N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de sulfato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 30 : 1-15 : 1) y solución de cloruro de hidrógeno 4N/ acetato de etilo se agrega a esto . La mezcla de reacción se concentró y se lavó con t -butilmetilo éter para dar el compuesto de la presente invención (59 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.21 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.78, 7.01, 4.17, 4.24-3.90, 4.17, 3.82-3.02, 2.89, 2.62-1.60, 1.56-0.80, 0.97. Ejemplo 5(1 ) - Ejemplo 5(25) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 5 usando el ácido de éster metansulfonico correspondiente respectivamente en lugar de 3- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) propil metanosulfonato y usando los derivados de amina correspondiente respectivamente en lugar de el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron. Ejemplo 5(1) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetí 1 ) -9- (2- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) feniDetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RMN: (CD3OD) : d 7.80, 7.36, 7.05, 6.99, 4.17, 4.06, 3.90-3.02, 2.90, 2.62-0.82 , 0.98. Ejemplo 5 (2) Clorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (2 - (4 -metilaminocarbonil fenoxi ) e il ) -1,4, 9 - riazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.17 ( cloroformo : metanol= 10:1); RM (CD3OD) : 5 7.82, 7.10, 4.46, 4.17, 4.14, 3.86, 3.76-3.42, 3.66, 3.40-3.00, 2.89, 2.601.60, 1.56-0.80, 0.97.
Ejemplo 5 (3) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2,5 - dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi) -2-bu inil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.38 (cloroformo: metanol=10: 1) ; RMN. (CD3OD) : d 7.80, 7.09, 4.96, 4.24-4.02, 4.18, 3.94, 3.64- 3.38, 3.36-3.04, 2.89, 2.58-1.86, 1.84-1.56, 1.52-1.10, 1.06- 0.80, 0.97.
Ejemplo 5(4) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (5- ( 4 -metilaminocarbonil fenoxi ) pent il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 (cloroformo : metanol=10 : 1); RMN (CD3OD) : d 7.76, 6.96, 4.16, 4.07, 3.96, 3.88-3.40, 3.32-3.06, 2.89, 2.58-2.22, 2.20-1.52, 1.50-1.10, 1.08-0.80, 0.97.
Ej emplo 5(5) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- ( (2Z) -4 - (4 -metilaminocarboni 1 fenoxi ) -2 -butenil ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.30 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.79, 7.03, 6.26, 5.86, 4.84-4.74, 4.16, 4.04-3.92, 3.74, 3.62-3.40, 3.38-3.10, 2.89,2.60-2.24,2.22-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.08, 1.06-0.80,0.97.
Ejemplo 5(6) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohex lme il ) - 9- (4 - (4 -me ilaminocarboni 1 fenoxi ) bu il ) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.21 ( cloroformo : metanol= 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.77, 6.98, 4.16, 4.16-4.06, 3.98, 3.74, 3.64- 3.46, 3.40-3.08, 2.89, 2.58-2.24, 2.22-1.60, 1.58-1.10, 1.08- 0.80, 0.97.
E emplo 5(7) Diclorohidrato de í 3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 5 -metilaminocarbonilpiridin-2 -iloxi ) butil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.64, 8.23, 7.02, 4.46, 4.16, 3.95, 3.70, 3.62-3.47, 3.30-3.15, 2.91, 2.61-2.28, 2.18-1.85, 1.84-1.60, 1.52-1.08, 1.05-0.80 , 0.97. Ejemplo 5(8) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) -9- (4- (4 -carboxifenoxi ) u il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.41 ( diclorometano : metanol = 10:1); RMN ( CD3OD) : d 7.96, 6.99, 4.16, 4.12, 3.95, 3.70, 3.60-3.50, 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.20-1.60, 1.55-1.05, 1.00-0.80, 0.96.
Ejemplo 5(9) Clorohidrato de (3R) - 1-butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1-ciclohexilmetil) -9- (2- ( 2 - fenoxiet iloxi ) etil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.32-7.21, 6.98-6.88, 4.23-4.12, 4.00, 3.97-3.86, 3.75, 3.66-3.42, 3.42-3.34, 3.30-3.09, 2.53-2.22, 2.15-1.88, 1.83-1.61, 1.51-1.12, 1.04-0.81, 0.96.
Ejemplo 5 (10) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexílmet il ) - 9- (2 - (4 - carboxi fenoxi )etil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.26 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 8.01, 7.10, 4.50, 4.17, 4.12, 3.86, 3.75-3.50, 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.50-1.10, 1.00- 0.80, 0.96. Ejemplo 5(11) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9- ( 6 - (4 - carboxi fenoxi ) hexil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [ 5.5] undecano CCD: Rf 0.30 ( diclorometano : metanol= 10:1); RM ( CD3OD) : d 7.95, 6.96, 4.16, 4.07, 3.93, 3.68, 3.60-3.50, 3.35-3.10, 2.60-2.30, 2.20-1.10, 1.00-0.80, 0.97.
E emplo 5 (12) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (2metilaminocarbonilpiridin-5-i loxi ) but i 1 ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.43, 8.22, 7.86, 4.28, 4.16, 3.96, 3.70, 3.62- 3.49, 3.34-3.18, 2.97, 2.59, 2.49-2.40, 2.18-1.89, 1.83-1.61, 1.54-1.10, 1.05-0.81, 0. 6.
Ejemplo 5(13) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (2- (4- (N, N- -bismetilsul fonilamino) fenoxi) etil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : ó 7.30, 7.02, 4.35, 4.06, 4.01, 3.74, 3.57-3.53, 3.44, 3.30, 3.30-3.06, 2.55-2.20, 2.10-1.80, 1.75-1.50, 1.40-1.00, 1.00-0.70, 0.86. Ej emplo 5(14) Clorohidrato de (3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9 - (2 - (4 -met ilsulfonilaminofenoxi ) etil ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.23, 7.03, 4.39, 4.17, 4.11, 3.85, 3.70-3.50, 3.30-3.10, 2.88, 2.60-2.30, 2.20-1.90, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 1.10-0.80, 0.97. Ejemplo 5(15) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - (4 -difenilaminobut il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclcrometano : metanol = 10 : 1); RM (CD3OD) : d 7.29-7.20, 7.02-6.96, 6.96-6.88, 4.15, 3.90, 3.80, 3.64, 3.58-3.40, 3.30-3.05, 2.52-2.21, 2.16-1.60, 1.58-1.08, 1.05-0.80 , 0.97. Ejemplo 5(16) Clorohidrato de í 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il )-9-(4-acetil-3,4 -dihidro-2H- 1 , 4 -benzoxazin-2 -ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.40, 7.20-6.95, 4.35, 4.17, 4.12, 3.95-3.40, 3.35-3.20, 2.70-2.30, 2.35, 2.17, 2.05-1.94, 1.85-1.60, 1.60-1.10, 1.00-0.80, 0.98. Ej emplo 5(17) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- ( (2E) -4 - fenoxi -2 -butenil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (acetato de etilo : metanol=9 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.27, 6.95-6.91, 6.29, 6.01,4.65, 4.16, 3.92, 3.83, 3.67, 3.55-3.40, 3.33-3.13, 2.50-2.25, 2.15-1.92, 1.80- 1.60, 1.48-1.12, 0.99-0.83, 0.97. Ejemplo 5(18) Diclorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil )-9-(4-metil-3,4 -dihidro- 2H- 1 , 4 -benzoxazin-2 -ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.05-6.80, 5.00, 4.17, 4.12, 3.90-3.70, 3.70- 3.40, 3.40-3.20, 3.06, 2.80-2.40, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.60- 1.10, 1.10-0.80, 0.98. Ejemplo 5(19) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- ( 1 - fenil - 1 -etoximinometil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.71 (diclorometano : metanol=10 : 1); RMN (CD3OD) : d 7.66, 7.60-7.51, 7.49-7.39, 7.39-7.23, 4.42, 4.37, 4.25-4.13, 4.12-3.91, 3.88-3.66, 3.61-3.40, 3.30-3.10, 2.57-2.22, 2.20-1.88, 1.84-1.62, 1.55-1.10, 1.26, 1.25, 1.05-0.80, 0.95, 0.95. Ejemplo 5(20) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9- (1,2,3, 4 - tetrahidronaf alen-2 - ilme il) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.10-7.05, 4.17, 4.02, 3.76, 3.70-3.50, 3.40- 3.20, 3.02, 2.91-2.87, 2.63-2.34, 2.16-1.93, 1.85-1.60, 1.60- 1.10, 1.10-0.80, 0.98. Ejemplo 5 (21) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- ( (2E) -4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) -2-butenil ) -1,4, 9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (acetato de etilo : metanol=4 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.78, 7.01, 6.30, 6.01, 4.73, 4.16, 3.95, 3.84, 3.68, 3.56-3.40, 3.30-3.05, 2.89, 2.52-2.35, 2.27, 2.15, 2.07-1.91, 1.81-1.60, 1.48-1.10, 1.00-0.86, 0.97. Ejemplo 5(22) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (3, 3 -difenilpropil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.62 (acetato de etilo : metanol=9 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.34-7.28, 7.23-7.17, 4.15, 4.04, 3.88, 3.63, 3.57-3.45, 3.30-3.10, 3.09-3.03, 2.60-2.52, 2.50-2.39, 2.29, 2.13-1.91, 1.80-1.60, 1.50-1.15, 1.00-0.86, 0.96.
Ejemplo 5 (23) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -c clohexilmet il ) - 9- (3 - fenilisoxazol -5-ilme il) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.93 (cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.90-7.82, 7.56-7.40, 7.24, 4.70, 4.16, 4.09, 3.84, 3.60-3.44, 3.32-3.10, 3.25, 2.60-2.24, 2.22-2.10, 2.06-1.88, 1.80-1.60, 1.50-1.12, 1.04-0.80, 0.96. Ejemplo 5(24) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (trans- (4-metilaminocarbonilfenoximetil ) ciclopropilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (acetato de etilo : metanol=2 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.76, 6.97, 4.21, 4.17, 3.97, 3.85-3.47, 3.33-3.22, 3.03, 2.89, 2.55-2.32, 2.19-1.93, 1.82-1.62, 1.52-1.12, 1.00-0.79, 0.98. Ejemplo 5(25) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- ( 3 - (3 -clorofenil ) -1,2,4 -oxatiazol - 5 -ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.88 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 8.13, 8.06, 7.62, 7.55, 4.95, 4.27, 4.17, 4.01, 3.84-3.70, 3.55, 3.35-3.14, 3.26, 2.64-2.32, 2.21, 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.58-1.10, 1.02-0.80, 0.98.
Ejemplo de Referencia 3 1- (2 -propeniloxicarbonil ) -4- (2- (morfolin-4-il) etilaminocaronil) -4-(-N-((2R,3R) -2 -amino- 3 -hidroxi - 3 -ciclohexilpropanoil) amino) piperidina A una solución de 1- (2 -propeniloxicarbonil ) -4-oxopiperidina (1.05 g) en metanol (20 mL) se agregó ácido ( 2R, 3R) - 2 - ( -butoxicarbonilamino) -3 -ciclohexil - 3 -hidroxipropanoico (1.5 g) , clorohidrato de 2 -butinilamina (606 mg) , diisopropiletilamina (1.0 mL) y 2 - (morfol in-4 -il ) etilisocianuro (0.8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante la noche. A temperatura ambiente, la mezcla se reacción se concentró y la solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se agregó al mismo. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentro. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacetico (10 mL) se agregó en baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al titulo de compuesto dado que tiene los siguientes datos físicos. El residuo obtenido, se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional . CCD Rf : 0.16 (cloroformo :metanol=9 : 1) .
Ejemplo de Referencia 4 (3 ) -1- (2-butinil) -2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - (2 -propeniloxicarbonil ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5) ur.decanoo Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 3 en ácido acético 1.25 M / acetato de etilo (20 mL) se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se reacción se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 3C : 1) a el titulo del compuesto dado (1.69 g) que tiene los siguientes datos físicos. CCD Rf : 0.57 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; R N (CD3OD) : d 6.04-5.91, 5.31, 5.21, 4.61-4.58, 4.26, 4.19, 4.05-4.01, 3.90, 3.80-3.52, 3.39, 2.47-2.17, 2.02-1.60, 1.37-1.14, 1.05-0.87. Ejemplo de Referencia 5 Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 -butinil ) - 2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - l-ciclohexilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia Ejemplo 4 (1.69 g) en diclorometano (40 mL) se agregó ácido acético (1.4 mL) , tetraquistrifenilfosf ina de paladio (453 mg) e hidruro de tributilestaño (3.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y ácido clorhídrico 1N se agregó al mismo. La mezcla de reacción se lavó con diclorometano. La capa de agua se diluyó con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica obtenida se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y solución de cloruro de hidrógeno 4N/ acetato de etilo se agrega a esto. La reacción de mezcla se concentró para dar el compuesto del título (834 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.50 (diclorometano : metanol= 5:1) ; R N (CD3OD) : d 4.36, 4.20, 4.00-3.90, 3.72, 3.42-3.30, 2.62-2.40, 2.28-1.92, 1.76-1.65, 1.38-1.15, 1.02-0.84. Ejemplo 6 Clorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 -butiní 1 ) -2 , 5 -di oxo- - ( (IR) - 1 -hidroxi- 1-ciclohexilmet il ) -9- (4 - (4 -carboxif enoxi ) f enilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia Ejemplo 5 (100 mg) y ácido 4- (4-formilf enoxi ) benzoico (77 mg) en dimetilf ormamida se agregó trietilamina (0.04 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (91 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 9 : 1-5:1) y solución de cloruro de hidrógeno 4N/ acetato de etilo se agrega a esto. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con t-butilmetilo éter para dar el compuesto de la presente invención (80 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.50 (cloroformo: metanol= 9:1); RMN (CD30D) : d 8.04, 7.61, 7.18, 7.07, 4.40-4.30, 4.38, 4.20, 4.04-3.86, 3.77, 3.56-3.42, 3.30, 2.69, 2.48, 2.36, 2.20, 2.04-1.88, 1.82-1.60, 1.70, 1.40-1.12, 1.03-0.80. Ejemplo 6(1) - 6 (31) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 6 usando los derivados de aldehido correspondientes respectivamente en lugar de ácido 4 - (4 -formilfenoxi) enzoico y usando los derivados de amina correspondiente respectivamente en lugar de el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5, los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron. Ejemplo 6(1) Clorohidrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( ciclohexen-4 - il ) met il ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil fenoxi ) feni lmetil ) - 1 , 4 , 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.17 (diclorometano : metanol= 10:1); R (CD3OD) : d 7.84, 7.62, 7.14, 7.07, 5.70-5.60, 4.36, 4.21, 4.11, 4.00, 3.74, 3.60-3.20, 2.91, 2.60-1.60, 1.50-1.25, 1.15, 0.95, 0.94. Ejemplo 6(2) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (ciclopenten-4-il) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.76 (diclorometano :metanol=5 : 1) ; RMN (Q¾OD) : 5 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 5.71-5.67, 4.36, 4.12-3.95, 3.80-3.45, 3.25, 2.91, 2.76-2.02, 1.71, 1.50-1.31, 0.95. E emplo 6 (3) clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2- (tetrahidropiran-4-ilideno) etil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [ .5] undecano CCD: Rf 0.66 (diclorometano:metanol : agua=8 :2 : 0.1) ; RMN(CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 5.31, 4.80, 4.36, 4.12-3.10, 2.91, 2.60-2.10, 2.00, 1.70-1.30, 0.95. Ejemplo 6 (4) clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l- (1,3-ditian-2-il) metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (acetato de etilo : metanol=4 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.65, 4.36, 4.14, 4.09, 3.99, 3.75, 3.56-3.43, 3.19, 3.03-2.91, 2.91, 2.68-2.11, 2.02-1.95, 1.66, 1.49-1.30, 0.95. Ej emplo 6(5) clorohidrato de (3R) -1 -butil-2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (2 , 6-dimetilfenil) metil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (diclorometano : metanol=10: 1); R (CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15-6.94, 5.47, 4.34, 4.32, 4.29, 4.00, 3.60-3.05, 2.91, 2.41, 2.41, 2.20-2.00, 1.65, 1.45-1.25, 0.93. Ej emplo 6(6) clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( ciclopenten- 4 - il ) metil ) -9- (4- (4 -carboxi - 2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 (cloroformo: metanol : ácido acético = 10:1 : 1); RMN ( CD3OD) : d 7.58-7.55, 7.45, 7.34, 7.22, 5.66, 4.30, 4.04, 3.99, 3.97, 3.86, 3.72, 3.55-3.38, 3.19, 2.70, 2.58-2.02, 1.68, 1.50-1.27, 0.94. Ej emplo 6(7) clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten- -il ) metil ) -9- (4- ( 4 -carboxi - 2 -met il fenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 ( cloroforomo : metanol : ácido acét ico=10 : 1 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.98, 7.86, 7.56, 7.07, 6.93, 5.67, 4.35, 4.00, 4.00, 3.76, 3.55-3.42, 3.18, 2.71, 2.59-2.00, 2.28, 1.77-1.29, O .95. Ej emplo 6(8) clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 - il ) metil ) -9- (4- (4 -carboxi-3 -metil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD : Rf 0.66 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20: 1: i); RMN (CD3OD) : d 7.97, 7.58, 7.16, 6.91, 6.86, 5.67, 4.37, 4.02, 4.00, 3.77, 3.57-3.44, 3.18, 2.71, 2.59-2.00, 2.56, 1.77- 1.28, 0.96. Ejemplo 6(9) clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 -il ) metil ) -9- (4- (4-carboxifenoxime il ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.58 ( cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.96, 7.60, 7.56, 7.05, 5.66, 5.23, 4.34, 4.00, 3.98, 3.72, 3.53, 3.53-3.38, 3.17, 2.70, 2.59-2.03, 1.74- 1.29, 0.94. E emplo 6(10) clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten-4 -il) metil) -9- (4- ( 4 - carboxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.20 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.04, 7.58, 7.18, 7.07, 5.67, 4.37, 4.06, 4.01, 3.76, 3.55-3.46, 3.16, 2.76-1.28, 0.96.
Ejemplo 6(11 ) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il) metil ) -9- (4- (4-aminosulfonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 (diclorometano : metanol= 10:1); RM ( CD30D) : d 7.91, 7.59, 7.19, 7.14, 5.67, 4.38, 4.03, 4.01, 3.78, 3.55-3.47, 3.17, 2.76-1.28, 0.96.
E emplo 6 (12) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2,5- dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 -il) metil ) -9- (4- (4-fluorofenilmetilcarbonilamino) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (diclorometano: metanol= 10:1) ; RM ( CD3OD) : d 7.71, 7.47, 7.35, 7.05, 5.66, 4.31, 3.99, 3.99, 3.74, 3.68, 3.52, 3.50-3.40, 3.18, 2.75-1.28, 0.94. Ejemplo 6(13) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoximetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.46 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 7.77, 7.59, 7.04, 5.70-5.62, 5.21, 4.37, 4.00, 3.99, 3.76, 3.60-3.35, 3.53, 3.21, 2.89, 2.72, 2.60-1.95, 1.67, 1.52-1.24 , O .94. Ejemplo 6(14) Clorohidrato de ! 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (4-metilcarbonilaminofenilmetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD30D) : d 7.46, 7.44, 7.33, 7.25, 5.71-5.61, 4.31, 3.99, 3.99, 3.97, 3.86-3.35, 3.51 3.17, 2.71, 2.60-1.80, 2.09, 1.67, 1.52-1.25 , 0.94. Ejemplo 6 (15) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il) metil) -9- (4- ( 4 - carboxi - 3 - hidroxi fenoxi ) fenilmetil ) -1 , 4 , 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.63 ( cloroformo : metanol=5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.78, 7.47, 7.02-6.95, 6.44-6.38, 5.66, 4.25, 4.00, 3.91, 3.82-3.39, 3.18, 2.82-2.38, 2.30-2.00, 1.64, 1.50-1.14 , 1.08-0.78. Ej emplo 6(16) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -( ciclopenten-4 - il ) metil ) -9- (4 -metoxifenilmetil ) - 1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.45, 7.03, 5.66, 4.29, 3.99, 3.97, 3.82, 3.70, 3.52, 3.60-3.40, 3.15, 2.70, 2.60-2.00, 1.70, 1.50-1.20, 0.95. Ejemplo 6 (17) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 - il ) metil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenilmetiloxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.82, 7.53-7.48, 7.09, 5.65, 5.19, 4.27, 3.99, 3.93, 3.65, 3.53, 3.50-3.40, 3.26, 2.91, 2.70, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.70, 1.50-1.30, 0.94. Ejemplo 6(18) Clorohidrato de ( 3R) -1-butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 -il) metil ) -9- (4- (4 -carboxi-2 -etoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.15 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.70, 7.68, 7.48, 7.08, 7.02, 5.66, 4.33, 4.08, 4.00, 3.98, 3.75, 3.55-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2.40, 2.30-2.00, 1.70, 1.60-1.30, 1.24, 0.95. Amorfo punto de ablandamiento: alrededor 157-161°C Ejemplo 6(19) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but il -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten-4 - il ) metil) -9- (4- (4 -metilcarbonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (cloroformo: metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : d 7.51, 7.43, 7.07, 6.98, 6.90, 5.66, 4.29, 4.00 3.99, 3.73, 3.70, 3.53, 3.60, 3.40, 3.15, 2.75, 2.60-2.00, 2.13 , 1.70, 1.50-1.30, 0.95. Ejemplo 6(20) Clorohidrato de i 3R) - 1 -buti 1 ~ 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (2,4-dimetoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.43, 6.96, 6.88, 6.69, 6.53, 5.71-5.61, 4.28, 3.99, 3.98, 3.81, 3.72, 3.72, 3.53, 3.53-3.35, 3.18, 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95. Ejemplo 6(21) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 - il) metil ) -9- (4- (4 -hidroxi-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.42, 6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 5.71-5.61,4.28, 3.99, 3.97, 3.72, 3.69, 3.53, 3.53-3.35,3.18,2.70,2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95. Ej emplo 6(21) Clorohidrato de ( 3R) - 1-but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(ciclopenten-4 - il ) metil ) -9- (4- ( 4 -hidroxi - 2 -metoxifenoxi ) fenilme il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (acetato de etilo : metanol=10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.42, 6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 5.71-5.61, 4.28, 3.99, 3.97, 3.72, 3.69, 3.53, 3.53-3.35, 3.18, 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95. Ej emplo 6(22) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 -il) metil) -9- (4- (4- (2-dimetilaminoe ilaminocarbonil ) fenoxi )f enilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.19 (cloroformo : metanol : ácido acét ico=10 : 1 : 1 ) RMN (CD3OD) : d 7.93, 7.63, 7.15, 7.10, 5.67, 4.36, 4.00, 3.99, 3.76, 3.75, 3.57-3.42, 3.38, 3.27, 2.98, 2.72, 2.60-2.00, 1.78-1.30, 0.95. Ejemplo 6 (23) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l- (ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (4-metilcarbonilaminofenoxi) fenilmetil) -1,4, 9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.70 (cloroformo :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : 5 7.60-7.50, 7.06-6.97, 5.66, 4.32, 4.00, 3.98, 3.74, 3.58-3.38, 3.20, 2.70, 2.60-1.92, 2.12, 1.70, 1.52-1.28, 0.95. Ejemplo 6(24) Clorohidrato de (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -( ciclopenten-4 -il) metil) -9- (4- (4-metilsulfonilaminof enoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.74 (acetato de etilo : metanol=5 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.50, 7.29, 7.07, 7.03, 5.67, 4.28, 4.00, 3.96-3.20, 2.96, 2.73-1.28, 0.96.
Ejemplo 6 (25) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -bu il -2,5- dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 - il ) me il ) -9- (4- (4metilaminocarbonil-2 -clorofenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano :metanol= 10:1) ; RM (CD3OD) : d 8.00, 7.77, 7.60, 7.13, 7.08, 5.71-5.61, 4.36, 4.00, 4.00, 3.75, 3.60-3.40, 3.53, 3.22, 2.91, 2.71, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.27, 0.95. Ej emplo 6(26) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il) metil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : ó 7.59, 7.49, 7.45, 7.08, 6.96, 5.70-5.62, 4.27, 4.00, 3.92, 3.82, 3.68, 3.60-3.32, 3.54, 3.23, 2.93, 2.70, 2.60-1.97, 1.68, 1.52-1.23, 0.95. Ej emplo 6(27) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 - il ) metil) -9- (4- (4 -ciclopropilmetilaminocarbonilfenoxi) fenilnetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.68 (cloroformo :metanol =10 : 1) ,· RM (CD3OD) : d 8.52, 7.87, 7.57, 7.16, 7.08, 5.67, 4.35, 4.01, 4.00, 3.75, 3.55-3.44, 3.25-3.12, 2.71, 2.59-1.97, 1.76-1.28, 1.10, 0.96, 0.55-0.49, 0.30-0.25.
Ejemplo 6(28) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -buti 1 -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il)metil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenilcarbonil ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 (cloroformo :metanol=10 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.97-7.93, 7.89-7.83, 7.70, 5.66, 4.34, 4.00, 3.90, 3.70-3.45, 3.40-3.10, 2.95, 2.70, 2.60-2.00, 1.70, 1.50-1.25, 0.95. Ejemplo 6(29) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten- -il ) me il) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenilmetil) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.73, 7.46, 7.37, 7.31, 5.72-5.61, 4.32, 4.07, 3.99, 3.99, 3.75, 3.54-3.48, 3.52, 3.12, 2.89, 2.70, 2.60-2.00, 1.68, 1.52-1.24 , 0.94. Ejemplo 6(30) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) -1 -hidroxi -1 -(ciclopenten-4 -il ) met il ) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.46, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 6.74-6.61, 4.30, 3.99, 3.98, 3.74, 3.73, 3.60-3.38, 3.53, 3.20, 2.99, 2.70, 2.60-2.00, 1.69, 1.52-1.25, 0.95. Ej emplo 6(31) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4 - il ) rae il ) -9- (4- (4 -carboxi -2 , 6 - dimetilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.34 ( diclorometano : metanol = 10:1); RM (CD3OD) : d 7.82, 7.52, 6.86, 5.66, 4.30, 4.00, 4.00, 3.70, 3.60-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2.00, 2.14, 1.70, 1.50-1.30, 0.95.
Ejemplo 7 Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 -butinil ) -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) -9- (4 (4- raet ilaminocarboni 1 fenoxi ) but il ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 5 y 1 -bromo-4 - ( -metilaminocarbonilfenoxi ) utano (99 mg) en dimet i 1 formamida (3 mL) se le agregó trietilamina (0.1 mL) y yoduro de sodio (86 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de sulfato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 30:1-10:1) y una solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo se agrega a esto. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter de t-butilmetilo para dar el compuesto de la presente invención (64 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.44 ( cloroformo : metanol= : 1); R N ( CD3OD) : d 7.77, 6.98, 4.39, 4.20, 4.11, 4.04-3.88, 3.71, 3.64-3.50, 3.30-3.17, 2.89, 2.73, 2.52-2.32, 2.20, 2.08-1.84, 1.80-1.61, 1.75, 1.36-1.12, 1.04-0.80.
Ejemplo 8 Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (1- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenil ) etil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano A una solución de N-metil -4 - (4 - ( 1 - (4 -oxopiperidin- 1 -il) etil) fenoxi) benzamida (131 mg) en metanol (3 mL) se le agregó ácido (2R, 3R) -2 - ( t-butoxicarbonilamino) - 3 -ciclohexil -3 -hidroxipropanoico (117 mg) , butilamina (0.06 mL) y 2-(morfolin-4 -il ) etilisocianuro (0.06 mL) . La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. A temperatura ambiente, a la mezcla de reacción se le agregó ácido clorhídrico concentrado (0.5 mL) . La mezcla se agitó a 50°C durante 2 horas, se concentró y se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se disolvió en ácido acético/tolueno 1.25 M (3 mL) y se calentó hasta 80 °C durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 20:1-10:1) y solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo se agrega a esto. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con éter de t-butilmetilo dando el compuesto de la presente invención (118 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.70 (diclorometano : metanol =5 : 1 ) ; R ( CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.08, 4.54, 4.13, 3.89, 3.70-3.50, 3.37-3.20, 2.91, 2.60-2.35, 2.16-1.91, 1.81, 1.75-1.72, 1.45-1.14, 1.00-0.94. Ejemplo 8 (1) -8 (44) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 8 usando los correspondientes derivados de oxopiperidina respectivamente en lugar de N-metil -4 - (4 - ( 1 - (4 -oxopiperidin- 1 - il ) etil ) fenoxi ) benzarnida , usando los correspondientes derivados de amina respectivamente en lugar de butilamina y usando el correspondiente aminoácido respectivamente en lugar de ácido ( 2R , 3R) -2 - ( t -butoxicarbonilamino) - 3 -ciclohexil -3 -hidroxipropanoico , los siguientes compuestos de la presente invención se obtuvieron.
E emplo 8(1) Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 -propinil ) -2 , 5 -dioxo- - ( ( IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilme i1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.30 ( cloroformo : metanol= 10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.08, 4.41, 4.37, 4.21, 4.06-3.95, 3.77, 3.55-3.46, 3.33, 2.91, 2.72-2.64, 2.51-2.19, 2.04-1.92, 1.80-1.65, 1.34-1.17, 1.00-0.82.
Ej emplo 8(2) Clorohidrato de ( 3R) - 1- ( l-oxidopiridin-3 - ilmet il ) -2 , 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmet il ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.13 (cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 8.94, 8.74, 8.33, 7.92, 7.83, 7.64, 7.10, 7.05, 5.13, 5.05, 4.33, 4.30, 3.89, 3.77, 3.45-3.41, 3.33, 2.91, 2.66, 2.51-2.48, 2.17-2.07, 1.93, 1.80-1.65, 1.30-1.17, 1.00- 0.88.
Ejemplo 8 (3) Clorohidrato de (3R) -1 - (1 -oxidopiridin- 2 -ilmet il ) - 2 , 5 -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4- me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilme il ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.13 (cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 8.59, 7.85, 7.83, 7.63, 7.56, 7.12, 7.05, 5.00, 4.35, 4.30, 3.95, 3.82, 3.50-3.43, 3.33, 2.90, 2.59, 2.50- 2.24, 2.09-1.90, 1.80-1.60, 1.28-1.17, 1.00-0.88.
Ejemplo 8(4) Diclorohidrato de (3 ) -1- (2- (N, N-dimeti lamino) etil) -2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilme il) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.08 ( cloroformo : metanol = 5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.67, 7.12, 7.07, 4.36, 4.23, 4.01-3.90, 3.72, 3.50-3.44, 3.33-3.24, 3.00, 2.96, 2.91, 2.59-2.43, 2.17-1.94, 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1.03-0.82. Ejemplo 8 (5) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -etil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-me ilaminocarbonil f noxi ) fenilme il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 (cloroformo: metanol= 10:1) ; RMN (CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.78-3.59, 3.48-3.44, 3.36, 3.28, 2.91, 2.54-2.36, 2.15-1.93, 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.86. E emplo 8(6) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -ciclopropilmetil -2,5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.39 (cloroformo :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.20, 4.00, 3.77, 3.56-3.40, 3.34, 3.20, 2.91, 2.53-2.48, 2.29-2.16, 2.03-1.91, 1.76-1.60, 1.39-1.19, 1.05-0.88, 0.53-0.36. Ejemplo 8(7) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 - fenile il ) - 2 , 5 -dioxo -3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1-ciclohexiltnetil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.42 (cloroformo :metanol=10 : 1 ) ; RMM (CD3OD) : d 7.84, 7.57, 7.33-7.17, 7.15, 7.07, 4.35, 4.23, 4.03, 3.75, 3.55-3.37, 3.23, 3.02, 2.91, 2.74, 2.51-2.46, 2.28, 2.14-1.97, 1.80-1.65, 1.39-1.15, 1.05-0.88. Ejemplo 8(8) Clorohidrato de (3R) -l-metil-2, 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.32 (cloroformo: met.anol= 10: 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.17, 3.98, 3.78, 3.49-3.46, 3.25, 2.95, 2.91, 2.57-2.35, 2.12-1.95, 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.87.
Ejemplo 8 (9) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - ( 3 -hidroxibut il ) -2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-me i laminocarbonilfenoxi) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.24 (cloroformo : metanol= 10:1); RMN ( CD3OD) : d 7.85, 7.59, 7.15, 7.08, 4.36, 4.16, 4.02, 3.88-3.74, 3.60, 3.50-3.43, 3.38, 3.27, 2.91, 2.59-2.33, 2.15-1.93, 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1.01-0.87.
Ej emplo 8(10) Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 - (piridin-3 - il) etil ) -2 , 5-dioxo- 3 - ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 (diclorometano :metanol =5 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 8.98, 8.78-8.73, 8.05, 7.84, 7.69, 7.12, 7.07, 4.36, 4.22, 4.09-3.72, 3.63, 3.41, 3.33-3.10, 2.91, 2.86, 2.62, 2.44, 2.19-1.97, 1.80-1.65, 1.39-1.15, 1.03-0.87.
Ej emplo 8(11) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -( 2 -( 1 -oxidopiridin- 3 - il ) etil )- 2 , 5 - dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9 (4- (4- metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.12 (cloroformo: metanol= 10:1); R N (CD3OD) : d 8.89, 8.68, 8.31, 7.88, 7.84, 7.66, 7.13, 7.07, 4.36, 4.21, 4.00, 3.85-3.70, 3.54-3.42, 3.30-3.00, 2.91, 2.75, 2.58-2.43, 2.19-1.96, 1.80-1.70, 1.38-1.15, 1.05-0.87.
Ejemplo 8 (12) Clorohidrato de ( R) - 1 -( 2 -( 2 -propeni loxicarboni lamina) et il ) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexilmet i 1 ) -9 - (4- (4-metilaminocarbonilf noxi) fenilmetil) -1,4,9 triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.44 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD30D) : d 7.85, 7.62, 7.14, 7.07, 5.91, 5.28, 5.15, 4.52, 4.36, 4.17, 3.99, 3.82-3.53, 3.52-3.17, 2.91, 2.70-2.25, 2.18-1.87, 1.85-1.60, 1.41-1.10, 1.04-0.80. Ejemplo 8(13) Clorohidrato de (3R) - 1 -etil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9- fenilmetil -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.54 (acetato de etilo : metanol=4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.58-7.49, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.61, 3.46-3.42, 3.33-3.25, 2.49-2.23, 2.16-1.92, 1.80-1.63, 1.34-1.15, 1.00-0.86.
Ejemplo 8(14) Clorohidrato de (3R) - 1 -metil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1-hidroxi - 1-ciclohexilmet il) -9-fenilmetil-l , 4 , 9triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.45 (acetato de etilo :metanol=4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.58-7.48, 4.36, 4.16, 3.98, 3.78, 3.47-3.43, 3.25, 2.94, 2.59-2.35, 2.10-1.93, 1.80-1.66, 1.33-1.14, 1.00-0.86.
Ejemplo 8(15) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 -met ilaminocarbonilet il ) -2 , 5 - dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9 (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 ( cloroformo : metanol : ácido acético=20 : 4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.37, 4.16, 3.99, 3.85- 3.63, 3.58-3.42, 3.26, 2.91, 2.70, 2.62, 2.55-2.20, 2.18- 1.90, 1.85-1.60, 1.40-1.05, 1.05-0.80. Ejemplo 8(16) Clorohidrato de (3R) - 1 - (3 -metilaminocarbonilpropil ) - 2 , 5 -dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9 (4- (4-met i laminocarboni lfenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (cloroformo: metanol: ácido acét ico=20 : 4 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.61, 7.15, 7.07, 4.37, 4.16, 4.00, 3.76, 3.58-3.43, 3.30-3.20, 2.91, 2.72, 2.63-2.21, 2.20-1.85, 1.85- 1.60, 1.40-1.12 , 1.05-0.80. Ejemplo 8(17) Clorohidrato de (3R) - 1- (2 -cianoetil ) -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met i laminocarboni lfenoxi ) fenilmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.37 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.20, 4.01, 3.86- 3.70, 3.64-3.44, 3.27, 2.91, 2.88-2.72, 2.58-2.15, 2.08-1.88, 1.84-1.62, 1.41-1.11, 1.05-0.80. Ejemplo 8(18) Clorohidrato de (3R) -l-ciclopropil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilf enoxi) f enilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano:metanol=10 :1) ; RM (O¾0D) : ó 7.84, 7.56, 7.14, 7.07, 4.30, 4.18, 3.79, 3.64-3.40, 2.91, 2.80-2.48, 2.352.15, 1.98, 1.82-1.60, 1.40-1.09, 1.09-0.83, 0.82-0.66. Ejemplo 8 (19) Clorohidrato de (3R) -l-hexil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilf enoxi) f enilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 ( diclorometano : metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15, 3.99, 3.75, 3.59-3.42, 3.33-3.10, 2.91, 2.55-2.24, 2.18-1.87, 1.83-1.62, 1.50-1.10, 1.05-0.80. Ej emplo 8(20) Clorohidrato de (3R) - 1 -heptil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-met ilaminocarbonil f enoxi ) f enilmet i 1 ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.53 (diclorometano: metanol= 10:1) ; RMN (CD3OD) : d 7.85, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16, 3.99, 3.75, 3.59-3.42, 3.33-3.05, 2.91, 2.60-2.26, 2.18-1.88, 1.82-1.60, 1.52-1.08, 1.05-0.80. Ejemplo 8 (21) Clorohidrato de ( 3R) - 1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil ) - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclo exilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 ( diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD30D) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.43, 4.36, 4.30, 4.18-3.92, 3.74, 3.56-3.42, 3.35, 2.91, 2.58, 2.43-2.11, 2.02, 1.89, 1.84-1.60, 1.40-1.06, 1.05-0.80. Ej emplo 8(22) Clorohidrato de ( 3R) - 1-butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme íl ) - 9- (4 - (4 -metilsulfonilaminofenoxi ) but il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.26 (diclorometano : metanol= 10: 1 ) ; RMN: d 7.18, 6.92, 4.16, 4.04, 3.96, 3.70, 3.62-3.48, 3.30-3.15, 2.87, 2.60-2.30, 2.20-1.60, 1.50-1.10, 1.00-0.80, 0.97. Ejemplo 8 (23) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i1 ) - 9- ( 5 -hidroxipiridin-2 - ilmet il ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.27 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 8.39, 8.02-7.88, 7.82-7.66, 4.55, 4.15, 4.08, 3.82, 3.64-3.42, 3.38-3.18, 2.74-2.36, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1.06 , 1.04 -0.80 , 0.95. Ejemplo 8 (24) Triclorohidrato de (3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi -1-ciclohexilmetil) -9- (5- { 5-hidroxipiridin-2 -ilmetiloxi ) piridin-2 - ilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.23 ( cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.60, 8.37, 8.08-7.98, 7.80-7.64, 5.53, 4.50, 4.16, 4.06, 3.82, 3.64-3.42, 3.40-3.18, 2.72-2.26, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96. Ejemplo 8(25) Clorohidrato de (3R) - 1 -butil-2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) -1-hidroxi - 1-ciclohexilmetil ) -9- (4- (N-metil-N-metilsulfonilamino) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.36 ( cloroformo : metanol = 10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.62, 7.55, 4.37, 4.15, 4.00, 3.76, 3.58-3.40, 3.38-3.14, 3.33, 2.91, 2.58, 2.24, 2.18-1.84, 1.82-1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80 , 0.95. Ejemplo 8(26) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -pentil -2 , 5 -dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-met i laminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.52 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.15, 7.07, 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3.59-3.41, 3.30-3.12, 2.91, 2.56-2.24, 2.18-1.88, 1.84-1.60, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.92. Ej emplo 8 (27) Clorohidrato de ( 3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N-metil -N- -metilsulfonilamino) fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 ( cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.57, 7.45, 7.11, 7.06, 4.34, 4.15, 4.00, 3.72, 3.60-3.38, 3.36-3.12, 3.30, 2.91, 2.58-2.24, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95. Ejemplo 8 (28) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (5-metilaminocarbonilpiridin-2 -ilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.28 ( cloroformo : metanol=l 0 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 9.01, 8.28, 7.65, 4.61, 4.16, 4.04, 3.84, 3.64- 3.46, 3.30-3.18, 2.95, 2.64, 2.32, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.56-1.04, 1.02-0.80, 0.98. Ejemplo 8 (29) Clorohidrato de ! 3R) - 1 -buti1 - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9 - ( lfenilcarbonilpiperidin-4 -ilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] ndecano CCD: Rf 0.34 (cloroformo : metanol=10 : 1 ) ; RMN(CD3OD) : d 7.56-7.34, 4.64, 4.16, 3.98, 3.86-3.44, 3.40-2.82, 3.10, 2.64, 2.58-2.38, 2.36-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96. Ejemplo 8(30) Clorohidrato de (3R) -1- (2-butinil) -2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-Tretilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-tria2aespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano:metanol=10 : 1) ; RMN(O¾0D) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.39-4.33, 4.37, 4.20, 4.03-3.94, 3.80-3.72, 3.55-3.45, 3.33, 2.91, 2.69, 2.49-2.18, 2.04-1.92, 1.80-1.64, 1.40-1.14, 1.05-0.85. Ejemplo 8(31) Clorohidrato de (3R) -1- (3-butinil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexillmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclorometano: metanol= 10:1); R!VN(a¾OD) : d 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.37, 4.17, 4.01, 3.79-3.65, 3.50-3.37, 3.27, 2.91, 2.61-1.60, 1.35-1.15, 1.00-0.87. Ejemplo 8 (32) Clorohidrato de (3R) -1- (3-butenil) -2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.55 ( diclorometano : metanol =10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 5.83, 5.15-5.03, 4.36, 4.16, 3.99, 3.75, 3.59-3.46, 3.33-3.25, 2.91, 2.51-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.87.
Ej emplo 8(33) Clorohidrato de ( R) - 1 - ( 2 -et ilbu i 1 ) - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.50 (diclcrometano : metanol =10 : 1) ; RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.14, 7.07, 4.35, 4.19, 3.91, 3.76, 3.54-3.36, 3.33-3.07, 2.91, 2.56-1.65, 1.44-0.87. Ej emplo 8(34) Clorohidrato de ( 3R) - 1 - (3 -metoxipro il ) -2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 ( diclorometano : metanol =10 : 1); RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.16, 4.01, 3.76, 3.61-3.43, 3.32, 3.30-3.14, 2.91, 2.52-1.92, 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.00-0.87. Ejemplo 8(35) Clorohidrato de (3R) - 1 - ( 2 -etoxietil ) -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi-1-ciclohexilmetil) -9- (4- (4-me ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.49 (diclorometano :metanol=10 : 1) RM (CD3OD) : d 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.17, 3.98, 3.76-3.40, 3.27, 2.91, 2.56-2.25, 2.14-1.91, 1.80-1.65, 1.40-1.15, 1.15, 1.00-0.87. Ej emplo 8(36) Clorohidrato de ( 3R) - 1- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoropropil ) -2 , 5 -dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (4 (4-met ilaminocarbonil fenoxi ) fenilmetil )- 1 , 4 , 9- ¦ triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.69 (diclorometano : metanol= 10:1); RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.49, 4.36, 4.31, 4.10-4.00, 3.72, 3.52-3.48, 3.35, 2.91, 2.63, 2.44-2.20, 2.03-1.60, 1.34-1.14, 1.01-0.85. Ejemplo 8(37) Clorohidrato de ( R) - 1-ciclobutilmet il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-met ilaminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.51 (diclorometano: metanol= 10: 1); RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.35, 4.15, 3.96, 3.76, 3.61-3.45, 3.34-3.23, 2.91, 2.49-1.72, 1.40-1.15, 0.98-0.90.
Ejemplo 8(38) Clorohidrato de (3R) -1- ( (2E) -2 -buteni 1 ) -2 , -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4-met i laminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 ( cloroformo : metanol =9 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 5.72, 5.48, 4.35, 4.20, 4.18, 3.97, 3.87, 3.73, 3.48, 3.43, 3.28, 2.91, 2.61-2.30, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.65, 1.40-1.12, 1.04-0.83. Ejemplo 8(39) Clorohidrato de (3R) -1- (2-trans-metilciclopropilmetil) -2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidrox -lciclohexilmetil) -9- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-tria2aespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.46 (cloroformo : metanol=9 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.35, 4.18, 3.98, 3.77, 3.54-3.44, 3.25-3.11, 2.91, 2.55-2.42, 2.38-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.35-1.11, 1.00, 0.96-0.70, 0.54, 0.27. Ejemplo 8(40) Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 - (cis-4 -meti lciclohexil ) metil) -9- (4- (4 -carboxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.66 ( cloroformo : metanol : ácido acético=10 : 1 : 1 ) ; RMN ( CD3OD) : d 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.59-3.43, 3.25, 2.57-2.29, 2.12, 1.86, 1.77-1.26, 0.95, 0.94. Ejemplo 8 (41) Clorohidrato de ( 3R) - 1-but il -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidrothiopiran-4-il)metil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) -1 , 4 , 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.31 (diclorometano :metanol=10 : 1) ; RM (CD3OD) : d 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4.17, 4.02, 3.76, 3.60-3.40, 3.16, 2.91, 2.75, 2.10, 1.90-1.65, 1.50-1.20, 0.96. Ej emplo 8(42) Clorohídrato de (3R) - 1 -but il -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 ciclohexilmetil ) - 9 - (l-metil-l- fenile il ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.35 (acetato de et ilo :metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RMN(CDC13) : d 7.80-7.78, 7.53-7.43, 4.11, 3.98, 3.68, 3.55 3.40-3.28, 3.25, 2.61, 2.50-2.34, 2.07-1.60, 1.92, 1.45-1.13 1.00-0.85, 0.95. Ejemplo 8 (43) Clorohídrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1 -hidroxi -1 ciclohexilmetil) -9- (1- (4- (4-met ilamínocarbonil fenoxi ) fenil ) ropil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.73 (cloroformo : metanol=5 : 1); RMN (CD3OD) : d 7.85, 7.57, 7.16, 7.09, 4.34-4.22, 4.13, 3.93 3.76, 3.68-3.44, 3.42-3.10, 2.99, 2.68-2.16, 2.18-1.84, 1.82 1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.76, 0.97, 0.83. Ej emplo 8(44) Clorohídrato de (3R) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 ciclohexilmetil )-9-(l-(4-(4 - carboxi fenoxi ) fenil)etil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.43 (diclorometano : metanol : agua=9 : 1 : 0.1 ) ; RM (CD3OD) : d 8.04, 7.60, 7.18, 7.07, 4.57, 4.14, 3.90, 3.80 3.40, 3.40-3.20, 2.60-2.20, 2.20-1.85, 1.85-1.60, 1.81, 1.50 1.10, 1.10-0.80, 0.96. Ejemplo 9 Diclorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 -aminoetil ) - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4- metilaminocarbonilfenoxi) fenilmetil) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano 8(12) se preparó al usar un método convencional. A la suspensión de la forma libre (534 mg) en diclorometano (8 mL) se le agregó tetraquistrifenilfosfina paladio (47 mg) e hidruro de tributilestaño (0.26 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente de reacción se removió. Al residuo se le agregó solución acuosa de carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo/metanol . La mezcla se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se disolvió en metanol y una solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo se le agregó a esto. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto de la presente invención (178 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.33 (n-butanol : ácido acético : agua=4 : 2 : 1 ) ; RMN (CD30D) : d 7.84, 7.66, 7.12, 7.07, 4.35, 4.23, 4.04-3.65, 3.51-3.40, 3.26, 3.15-3.06, 2.91, 2.65-2.44, 2.16, 2.08-1.91, 1.83-1.62, 1.40-1.12, 1.05-0.80. Ejemplo 10 Clorohidrato de (3R) -1- (2-metilcarbonilaminoetil) -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexílmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano A la suspensión de la forma libre del compuesto preparado en el Ejemplo 9 (44 mg) en cloroformo (1 mL) se le agregó trietilamina (0.02 mL) . A la mezcla se le agregó cloruro de acetilo (0.01 mL) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó metanol y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo : metanol = 20:1-10:1) y una solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo se le agregó a esto. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto de la presente invención (19.3 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD : Rf 0.30 (cloroformo ¡metanol : ácido acético=20 : 2 : 1 ) ; RM (CD30D) : d 7.85, 7.58, 7.15, 7.08, 4.37, 4.17, 3.91, 3.76, 3.60-3.42, 3.40-3.20, 2.91, 2.62-2.41, 2.29, 2.15, 2.08-1.90, 1.95, 1.85-1.62, 1.40-1.08, 1.04-0.80. Ejemplo 11 (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - ciclohexi lmeti 1 ) - 9 - (4 - (4 -carboxifenoxi ) fenilmetil ) - 9 -óxido- 1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 2(1) en metanol, se le agregó hidróxido de sodio 1 N en proporciones iguales y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en metanol y diclorometano . A la mezcla de reacción se le agregó mCPBA 1.2 N y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: metancl = 10:1) para dar el compuesto de la presente invención (55 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.16 (cloroformo :metanol=10 : 1) ; RMN: d 7.98, 7.84, 7.64, 7.04, 6.94, 5.29, 4.61, 4.20-2.80, 2.80-2.00, 2.00-1.40, 1.40-1.00, 0.90-0.70, 0.80. Ejemplo 12 Diclorohidrato de (3R) - 1 -but íl -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) - 9- ( 1 - fenilme ilpiperidin-4 -il) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2 (150 mg) en trietilamina (0.07 mL) se le agregó 1 -bencil -4 -oxopiperidina (80 mg) y tetraisopropoxititanio (0.23 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la suspensión de la mezcla de reacción en etanol (2 mL) se le agregó borohidruro de sodio (30 mg) y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó amoniaco acuoso 2N y la sal precipitada se filtró a través de CELITE (nombre comercial) . El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 40:1-8:1) y solución de cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo se le agregó a esto. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con t-butilmetil éter para dar el compuesto de la presente invención (41 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.31 ( diclorometano : metanol = 10:1); RMN (CD30D) : d 7.56-7.51, 4.36, 4.15, 4.02, 3.80-3.53, 3.33-3.25, 3.18-3.10, 2.64, 2.55-2.45, 2.20-2.10, 2.05-1.92, 1.80-1.65, 1.41-1.15, 1.00-0.88.
Ejemplo 12 (1) , 12 (2) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 12 usando los correspondientes derivados de cetona respectivamente en lugar de l-bencil-4-oxopiperidina, se obtienen los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 12 (1) Diclorohidrato de (3 ) -l-butil-2, 5-díoxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l-ciclohexilmetil) -9- (1- (4-metilarT¿nocarbonilfenilmetil)piperidin-4-il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (dicloron*5tano:metanol=5 : I) ; RM (CD3OD) : d 7.92 , 7.64, 4.40, 4.15, 4.04, 3.75-3.50, 3.33-3.15, 2.93, 2.63-2.49, 2.18-1.90, 1.80-1.65, 1.45-1.19, 1.00-0.90. Ejemplo 12 (2) Clorohidrato de (3R) -1-butil -2 , 5-dioxo- 3 -(( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme i 1 ) - 9 - ( 1 - fenilcarbonilpiperidin-4 -il) -1,4,9-triazaespiro (5.5] undecano CCD: Rf 0.74 (diclcrometano :metanol=5 : 1) ; RMN (CD3OD) : d 7.51-7.42, 4.16, 4.08, 3.81, 3.60-3.50, 3.33-3.16, 2.55-1.70, 1.45-1.20, 1.00-0.94. Ejemplo 13 Clorohidrato de ( 3R) - 1 -but íl -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet i1 ) - 9 -feniliminometil -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 4(30) (37 mg) en metanol (5 mL) se le agregó hidróxido de paladio en carbono al 20% (3 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de la reacción, el catalizador se filtró a través de CELITE (nombre comercial) . Al filtrado se le agregó ácido clorhídrico 1N y la mezcla se concentró para dar el compuesto de la presente invención (35 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.37 ( cloroformo : metanol : agua=8 : 2 : 0.2 ) ; RMN(CDC13) : d 9.40, 9.00, 7.70-7.58, 4.35-3.80, 3.75-3.15, 2.65-2.30, 2.25-1.86, 1.85-1.60, 1.60-0.65, 0.95. Ejemplo 14 ( 1 ) - Ej emplo 14(9) Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 2 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de N- ( -formilfenil) metansulfonamida y usando los correspondientes derivados de amina respectivamente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 2, se obtienen los siguientes compuestos de la presente invención.
Ejemplo 14 (1) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 -metoxiet i 1 ) - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (1- ( -metilsulfonilaminofenil ) -3,5-dimetilpirazol-4-ilmetil)-l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano CCD: Rf 0.6 c oro ormo : metano =5 : 1 ; RM (CD3OD) : d 7.44-7.40, 4.30, 4.19, 4.00, 3.84-3.64, 3.62-3.48, 3.46-3.20, 3.03, 2.60-2.44, 2.36, 2.35, 2.30-1.88, 1.84-1.60, 1.40-1.10, 1.06-0.80.
Ejemplo 1 (2) Diclorohidrato de (3R) - 1 -etil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi -2 -metilpropil ) - 9 - ( 1 - ( -me ilsulfonilaminofenil ) -3,5-dimetilpirazol-4 - ilmet il ) -1,4,9 - triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.56 ( cloroformo : metanol = 5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.50-7.40, 4.31, 4.15, 4.03, 3.84-3.50, 3.40, 3.20, 3.04, 2.60, 2.42, 2.39, 2.3 9, 2.15, 2.00, 1.20, 1.19, 1.00, 0.98.
Ejemplo 14 (3) Diclorohidrato de (3R) -l-etíl-2, 5- dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9 - ( 1 - ( -metilsulfonilaminofenil ) -3,5-dimetilpirazol -4 -ilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.60 ( cloroformo : metanol =5 : 1 ) ; RM ( CD3OD) : d 7.50-7.40, 4.30, 4.16, 4.03, 3.84-3.51, 3.50-3.30, 3.03, 2.70-2.28, 2.15, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.44-1.06, 1.20, 1.04-0.80. Ej emplo 14(4) Clorohidrato de (3R) -l-etil-2, 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.40 (cloroformo: metanol= 10:1); RM ( CD3OD) : d 7.48, 7.05-7.01, 6.89-6.85, 4.29, 4.15, 3.95, 3.74, 3.70, 3.60-3.20, 2.99, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.80-1.60, 1.40-1.10, 1.17, 1.00-0.80. Ejemplo 14(5) Clorohidrato de (3R) - 1 -etil -2 , 5 -dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-metilsulfonilamino-2-metoxifenoxi ) fenilmet il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.39 (cloroformo : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.48, 7.04-7.00, 6.92-6.85, 4.29, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.80-3.50, 3.50-3.20, 2.99, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.40-1.20, 1.18.
E emplo 14 (6) Clorohidrato de ( 3S) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 -ciclohexil - 9- (4 - (4 carboxifenoxi ) fenilme il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.46 (di clorometano : metanol =10 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 8.04, 7.59, 7.18, 7.07, 4.37, 3.91-3.80, 3.50 3.20, 2.41-1.12 , 0.96.
Ejemplo 14 (7) Clorohidrato de ( 3S) -1 -butil -2 , 5 -dioxo-3 -ciclohexil - 9- (4 - (4 meti1 sulfonilaminofenoxi ) feni lmet il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.57 ( diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.52, 7.29, 7.07, 7.03, 4.33, 3.90-3.80, 3.86 3.48-3.30, 2.96, 2.39-1.12, 0.96.
Ejemplo 14 (8) Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 -metoxiet il ) -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 hidroxi - 1 - ( e rahidropiran-4 - il ) metil) - 9- (4- (4 -me ilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmet il ) -1,4,9-triazaespiro ( .5] undecano CCD: Rf 0.30 (diclorometano : metanol=10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.46, 7.04-7.02, 6.91, 6.87, 4.30, 4.14, 4.10 4.00-3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.30, 3.31, 3.20, 2.99, 2.60 2.20, 2.20-1.80, 1.40-1.20.
Ejemplo 14 (9) Clorohidrato de ( 3 S ) - 1 -but il - 2 , 5 -dioxo- 3 - ciclohexil - 9 - (4 carboxi -2 -metoxif enoxi ) f enilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.28 ( diclorometano :metanol=10 : 1) ; RMN (CD30D) : d 7.75, 7.67, 7.51, 7.09, 6.99, 4.33, 3.90-3 3.82, 3.60-3.30, 2.50-2.30, 2.20-2.00, 1.90, 1.80-1.10, 0 Ejemplo 15 (1) , 15(2) Por el mismo procedimiento como describe en el E emplo 6 usando los correspondientes derivados de aldehido respectivamente en lugar de ácido 4- (4- formilf enoxi) benzoico y usando los correspondientes derivados de amina respectivamente en lugar del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5, se obtienen los siguientes compuestos de la presente invención. Ejemplo 15(1) Diclorohidrato de ( 3R) - 1 - (2 -but i ni 1 ) - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 - il ) me il ) -9- (1- (4 -met ilsulf onilaminof enil ) -3,5-dimetilpirazol-4-ilme il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano CCD: Rf 0.67 ( clorcformo : metanol =5 : 1 ) ; RMN (CD3OD) : d 7.50-7.39, 4.46-4.30, 4.31, 4.19, 4.14-3.88, 3.79, 3.68-3.50, 3.39, 3.03, 2.70, 2.51, 2.36, 2.25, 2.06- 1.80, 1.74 , 1.40-1.18. Ej emplo 15(2) Clorohidrato de (3R) - 1 - (2 -butini1 ) -2 , 5-dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi-1- (tetrahidropiran-4 -il) me il ) -9- (4 - (4 -metilsulfoni lamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9- riazaespiro [ 5.5 ] undecano CCD: Rf 0.42 (diclorometano : metanol =10 : 1 ) ; RM (CD3OD) : d 7.44, 7.04-7.00, 6.93, 6.87, 4.31, 4.16, 4.00-3.90, 3.74, 3.70, 3.50-3.20, 2.99, 2.60-2.40, 2.40-2.20, 2.00-1.80, 1.73, 1.30-1.20. Ejemplo de Referencia 6 l-bencil-4- (1 , 4 -dioxa- 8 -azaespiro [4.5] decan- 8 - il ) piperidin-4 -carbonitrilo A una solución de 1 , 4-dioxa-8-azaespiro [4.5] decano (10 g) en 1 , 2 -dicloroetano (70 mL) se le agregó l-bencil-4-oxopiperidina (12.9 mL) y tetraisopropoxititanio (28.8 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y suspendió en dicloroetano (100 mL) . Se agregó trimetilsililcianuro (11.2 mL) y cloruro de aluminio (465 mg) a esto y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se le agregó agua (15 mL) a esto.
La mezcla se agitó y la sal precipitada se filtró a través de CELITE (nombre comercial) . El filtrado se concentró y al residuo obtenido se le agregó t-butil metil éter. La mezcla se filtró, se lavó y se secó para dar el compuesto del título (13.4 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: 0.33 (hexano : acetato de etilo=l:l); RMN: d 8.20-8.00, 4.67, 4.32-4.26, 3.66-3.54, 3.45-3.34, 2.98-2.94 , 2.46-2.42. Ejemplo de Referencia 7 8- ( 1 -bencil -4 -metilpiperidin-4 - il ) - 1 , 4 -dioxa - 8 -azaespiro [4.5] decano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 6 (8 g) en tetrahidrofurano (115 mL) se le agregó bromuro de metil magnesio (100 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vació en solución acuosa saturada de cloruro de amonio para detener la reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (7.69 mg) que tiene los siguientes datos físicos. RMN (CD3OD) : d 7.35-7.22, 3.91, 3.52, 2.69-2.58, 2.35-2.27, 1.84-1.76, 1.68-1.64, 1.58-1.51, 0.94.
Ejemplo de Referencia 8 1 ' -bencil -4 ' -me il -1,4' -bipiperidin-4 -ona A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 7 (7.69 g) en acetato de etilo (100 mL) se le agregó ácido clorhídrico concentrado (45 mL) y la mezcla se agitó. Después de la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (6.16 g) que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional . CCD : 0.55 (diclorometano : metanol=5 : 1 ) .
Ejemplo 16 Diclorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5-dioxo-3 - ( ( IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -9- ( 1 - fenilmetil - 4 -metilpiperidin-4 - il ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano Por el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo de Referencia 1 ? Ejemplo 1 ? Ejemplo de Referencia 2 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 8 en lugar de bencilpiperidon , se obtienen los siguientes compuestos de la presente invención. El compuesto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 17 Clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil - 2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) -9- ( 1 - (2,4 -dimetil - 1 -óxidopiridin-3 -ilcarbonil ) -4 -metilpiperidin-4 - il - 1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 16 (100 mg) en dimetil formamida (2 mL) se le agregó diisopropiletilamina (0.07 mL) , clorohidrato de l-etil-3-[3-(dimetilamino) propil] carbodiimida (55 mg) , 1-hidroxibenzotriazol (39 mg) y 1 -óxido del ácido 2,4-dimetilnicotínico (39 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo: metanol = 30:1-10:1) y cromatografía de capa delgada preparativa (diclorometano : metanol = 8:1), y se convirtió a la sal de clorohidrato al usar un método convencional para dar el compuesto de la presente invención (21 mg) que tiene los siguientes datos físicos. CCD: Rf 0.15 (diclorometano :metanol= 10:1); RMN (CD3OD) : d 8.54, 7.58, 4.16, 4.05, 3.79, 3.63-3. OS, 2.65-2.38, 2.21-1.92, 1.76-1.65, 1.52, 1.44-1.14, 1.03-0.87. Ejemplo de Formulación 1 Los siguientes componentes se mezclaron de manera convencional, se molieron para dar 10,000 tabletas cada una contiene 50 mg de ingrediente activo. clorohidrato de (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1- hidroxi - 2 -etilbu il ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 - clorofenilmetil ) fenilmetil ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano 500 g * carboximetil celulosa de calcio (desintegrante) 20 g * estearato de magnesio (lubricante) 10 g * celulosa microcristalina 470 g Ejemplo de Formulación 2 Los siguiente componentes se mezclaron en una ténica convencional . La solución se esterilizó en una técnica convencional, se rellenó en ampolletas de 5 mi cada una y se secó por congelado en una técnica convencional para dar 10,000 ampolletas cada una contiene 20 mg del ingrediente activo. * clorohidrato de ( 3R) - 1 -butil -2 , 5 -dioxo- 3 - ( ( IR) - 1 - hidroxi -2 -etilbutil) -9- (4- ( 4 -met ilaminocarbonil - 2 - clorofenilmetil ) fenilmetil) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano 200 g * mannitol 2000 g * agua destilada 50 L Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) caracterizado porque R" representa (1) anillo 1, o (2)
  2. Cl-8 alquilo, C2-4 alquenilo o C2-4 alquinilo opcionalmente substituido con 1-3 subst ituyentes seleccionados de los siguientes (a) -(i) : (a) -0R5, (b) - COR6 , (c) -NR7R8 ' (d) -C0NR9R10, (e) -NR^OR12, (f) -NR13S02R14 , (g) anillo 1, (h) =NR15, (i) =NOR16, R5-R13, R15 y R16 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 1, o (6) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados del anillo 1 y -O-anillo 1, R14 representa Cl-4 alquilo o anillo 1, el anillo 1 representa (1) C3-15 arilo mono-, bi - o tri-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 1 puede ser substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de (1) Cl-8 alquilo, (2) C2-8 alquenilo, (3) C2-8 alquinilo, (4) halógeno, (5) ciano, (6) anillo 2, (7) -O 17, (8) -SR18' (9) -NR19R20, (10) -COR21, (11) -COOR22, (12) -CONR23R24, (13) -NR25COR26, (14) -S02NR27R28' (15) -NR29S02R3°, (16) -N (S02R31) 2, (17) oxo, y (18) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (e) : (a) halógeno, (b) anillo 2, (c) -OR32, (d) (e) =NOR35, R17-R29 y R32-R35 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 2, o (6) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) -(f) : (a) anillo 2, (b) OR36, (c) -COOR37, (d) -NR38R39 , (e) halógeno, (f) =NR40 , Rj0 y R31 cada uno representa Cl-4 alquilo, R36-R40 cada uno representa hidrógeno o Cl-4 alquilo opcionalmente substituido con hidroxilo, el anillo 2 representa (1) C3-15 arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 2 puede ser substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de (1) Cl-8 alquilo, (2) halógeno, (3) -OCF3( (4) ciano, (5) anillo 3, (6) -0R41, (7) -NR2R43, (8) -COR44, (9) -COOR45, (10) -C0NR46R47, (11) -NR8COR49, (12) -SO2NR50R51, (13) -NR52S02R53, y (14) -C (NH2) =NR54 , R 1-R52 y R54 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 3, (6) -OR55, o (7) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-3 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (d) : (a) anillo 3, (b) -OR56, (c) -COOR57, (d) -NR58R59, R53 representa Cl-8 alquilo, R55-R59 cada uno representa hidrógeno o Cl-4 alquilo, el anillo 3 representa (1) arilo C3-8 mono- carbocíel ico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-cíclico de 3 hasta 8 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 3 puede ser substituido con 1-3 de =0 o =S, R2 representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2 - 8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) anillo 4, o (6) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de los siguientes (a)-(i) : (a) hidrógeno, (b) -CR60, (c) -NR61R62 , (d) -CONR63R64, (e) -NR65COR66, (f) -NR67S02R68' (g) NRS9COOR70, (h) anillo 4, (i) ciano, R60-R67 y R69 cada uno representa hidrógeno, Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo, o C2-8 alquinilo, R68 y R70 cada uno representa Cl-4 alquilo, C2-4 alquenilo o C2-4 alquinilo, el anillo 4 representa fenilo, piridinilo, o C3-8 cicloalquilo , el anillo 4 puede ser substituido con 1-5 de Cl-4 alquilo, RJ y R4 junto con un átomo de carbono al cual se unen, forman C3-8 cicloalquilo, o R3 y R4 cada uno representa (1) hidrógeno, (2) Cl-8 alquilo, (3) C2-8 alquenilo, (4) C2-8 alquinilo, (5) Cl-8 alquilo, C2-8 alquenilo o C2-8 alquinilo opcionalmente substituido con 1-5 substituyentes seleccionados de los siguientes (a) - (c) : (a) anillo 5, (b) hidroxilo, (c) el anillo 5 representa (1) C3-15 arilo mono-, bi- o tri-carbocíclico el cual puede ser parcialmente o completamente saturado, o (2) heteroarilo mono-, bi- o tri-cíclico de 3 hasta 15 miembros que contiene 1-4 átomos de nitrógeno, 1-2 átomos de oxígeno y/o 1-2 átomos de azufre los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados, el anillo 5 puede ser substituido con 1-5 de -0 71, Cl-4 alquilo u oxo. R71 representa hidrógeno o Cl-4 alquilo, una sal de amonio cuaternario del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (1) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -clorofenoxi) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (4 - (4 - (5 -oxo-4 , 5-dihidro- 1 , 2 , 4 - tiadiazol - 3 - íl ) fenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9- riazaespiro [5.5] undecano , (3) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 -etilbutil) -9- (4- (4- (2 -metoxietilaminocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2-metilpropil) -9- (4- (4 -metilsulfonilamino-2 -metoxifenoxi )fenilmetil)-l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (5) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -(tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (pirrol idin- 1 -il ) carbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano, (6) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3 ( (IR) - 1 -hidroxi -etilbuti 1 ) - 9- (4- (2 -metoxi -4 -met ilsulfonilaminofenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (7) (3S) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- (2 -metilpropil ) -9 - (4- (2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenoxi) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (8) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4 -il) metil) -9- (4- (4- (2-me ilpropil ) carbonilaminofenilmetil ) fenilme il ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3 ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (2-met ilpropil ) carbonilamino-2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (10) Í3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmet il ) - 9- (2 - (4 -metilaminocarbonil fenoxi ) et il ) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (5- (4 -metilaminocarbonilfenoxi) pentil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilme il ) - 9- (4 - (4 -metilaminocarbonilfenoxi ) bu il ) -1,4, -triazaespiro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclohexen-4 - il ) me il ) -9- (4- (4-met i laminocarbonil fenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9- triazaespiro [5.5] undecano , (14) (3R) -1 -butil -2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -metilsulfonilaminofenoxi) butil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, y (15) (3R) -l-pentil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4-met ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano .
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de (1) (3R) -1 -butil -2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4-ciclopropilmet ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmetil ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano, (2) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -carboxi - 2 -metoxi fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (3) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (4) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- ( 4 -carboxi -2 -metoxi fenilmetil) fenilme il) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (5) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4- (N,N, -dimetilaminocarbonil ) -2-metoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano , (6) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (1R) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil ) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano, (7) [3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmeti 1 ) - 9 - (4 - (4 -carboxi -2 , 6 -dimetil fenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9- riazaespiro [5.5] undecano, (8) (3R) -l-pentil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi )'fenilmeti 1 ) -1,4, 9 - triazaespiro [5.5] undecano, (9) (3R) -l-butil-2.5-dioxo-3- ( (IR) -l-hidroxi-2 et ilbut il ) - 9 - (4 - (4 -carboxi - 2 -metoxi fenoxi ) enilmeti1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (10) f 3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-ciclopropilmet ilaminocarbonilfenoxi ) fenilmet i1 ) - 1 , 4 , 9 -triazaespiro [5.5] undecano, (11) (3R) -l-propil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -dimetilaminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) f nilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (12) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l cicloheptilmet il ) -9- (4 - (4 - carboxi -2 -metoxi fenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (13) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil ) - 9- ( 4 - (4 -carboxi -2 -metoxifenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9 - riazaespiro [5.5] undecano, (14) (3 ) -l-butil-2, 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l ciclopentilmetil ) - 9- (4 - (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi ) fenilmetil) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano, (15) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4- (4-ciclopropilmetilaminocarbonil-2-metoxifenoxi) fenilmetil) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (16) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4- (4 -metilaminocarbonil -2 -metoxifenilmetil ) fenilmetil ) -1,4, 9 -triazaespiro [5.5] undecano , (17) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l ( tetrahidropiran-4 -il ) metil ) -9- (4 - (4 - isopropilaminocarbonil -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -l,4,9-triazaespiro[5.5] undecano, (18) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (2-met ilpropil ) aminocarbonil - 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil) -1, 4, 9 -triazaespiro [ 5.5 ] undecano , (19) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil)-9-(4-(4-(2,2-dimet ilpropilaminocarbonil ) -2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (20) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo- 3- ( (IR) -1-hidroxi-l (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilamino enoxi ) fenilmetil ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (21) (3R) -l-butil-2 , 5-dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidrox - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4- (2-metilpropil ) carbonilaminofenoxi ) fenilmeti 1 ) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano, (22) (3R) -l-butil-2, 5-dioxo- 3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (tetrahidropiran-4-il) metil) -9- (4- (4-isopropilcarbonilamino- 2 -metoxifenoxi ) fenilmetil ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (23) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il) metil) -9- (4- (4-carboxi-2-metilfenoxi ) fenilme il ) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (24) (3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 - (ciclopenten-4-il) metil) -9- (4- (4 -carboxi -2 -etoxifenoxi) fenilmetil) -1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (25) ( 3R) - 1 - (2 -butinil ) -2 , 5 -dioxo-3 - ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (4- (4 -metilaminocarbonilfenoxi) butil ) - 1,4, 9-triazaespiro [5.5] undecano, (26) (3R) -l-butil-2 , 5 -dioxo-3- ( (IR) - 1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil) -9- (1- (4- (4-metilaminocarbonilfenoxi ) fenil ) etil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano . y (27) (3R) -l-butil-2, 5 -dioxo-3- ( (IR) -1 -hidroxi - 1 -ciclohexilmetil ) -9- (1 - (4 - (4 - carboxifenoxi ) fenil) etil) -1,4,9-triazaespiro [5.5] undecano .
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es Cl-B alquilo, C2-4 alquenilo, o C2-4 alquinilo substituido con -COR6, =NR15, o =N0R16, en los cuales R6 , R15 y R16 tienen el mismo significado como se define en la rei indicación 1.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de los subst ituyentes del anillo 1 en R1 es -COR12, oxo , o =NORj5, en los cuales R12 y R35 tienen los mismos significados como se definen en la reivindicación 1.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de los subs t i t uyent e s del anillo 2 en R1 es -COR44 o -C ( NH2 ) =NOR54 , en los cuales R44 y R54 tienen los mismos significados como se definen en la reivindicación 1.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque al menos uno de los subst ituyentes del anillo 3 en R1 es =0 ó =S.
  8. 8. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, una sal de amonio cuaternaria del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo.
  9. 9. Un regulador de un receptor de quimiocina/quimiccina, caracte i ado porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, una sal cuaternaria de amonio del mismo, un N-óxido del mismo o una sal del mismo.
  10. 10. El regulador de un receptor de quimiocina/quimiccina de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es un antagonista CCR5.
  11. 11. Una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas , virus de i nmunode f i c i ene i a humana, enfermedades alérgicas, lesión por reperfusión e isquemia, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque acompañado por infección bacteriana, diabetes mellitus, o metástasis, carac erizada porque comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula (I) de conformidad con la reivind cación 1, una sal cuaternaria de amonio del mismo y un N-óxido del mismo o una sal.
  12. 12. El uso del compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal cuaternaria de amonio del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas , virus de inmunodeficiencia humano, enfermedades alérgicas, lesión por reperfusión e isquemia, síndrome de distensión respiratoria aguda, choque acompañado por infección bacteriana, diabetes mellitus, o metástasis.
  13. 13. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, una sal cuaternaria de amonio del mismo, un N-óxido del mismo, o una sal del mismo para la fabricación de un antagonista CCR5.
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