KR102050150B1 - 융합-고리 화합물, 약학 조성물 및 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO) 및/또는 트립토판 2,3-다이옥시게나제(TDO)의 활성의 조절에서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure 112017089845848-pct00295
.
본 개시내용은 암, 바이러스 감염 및 자가면역 질환을 비롯한 IDO 및/또는 TDO-관련 질환의 치료 방법을 추가로 제공한다.

Description

융합-고리 화합물, 약학 조성물 및 이들의 용도
융합-고리 화합물, 약학 조성물, 제조 방법, 치료 방법 및 이들의 용도가 개시된다.
인돌아민 2,3-다이옥시게나제(IDO)는 활성화된 마크로파지 및 다른 면역-조절 세포에 의해 생성된 면역-조절 효소이다(또한 많은 종양 세포에 의해 면역 반응에서 벗어나기 위한 전략으로서 이용될 수 있다). 인간에서, 유전자 IDO1(또한 IDO 및 INDO로서 공지됨)에 의해 코딩되고, 중추 신경계(CNS), 부고환, 장, 흉선, 기도, 비장, 췌장, 태반, 수정체, 및 신장뿐만 아니라 마이엘로이드 세포, 예컨대 마크로파지, 덴드리트 세포 및 마이크로글리알(microglial) 세포를 비롯한 많은 조직에서 발현된다. 이는 N-폼일-카이누레닌으로의 트립토판 이화작용에서의 제 1 속도-제한 단계에 촉매 작용할 수 있다. 트립토판 및 이의 유도 대사산물의 결핍은 잠재적 면역 억제를 일으켜 T 세포 성장 및 활성화, T 세포 세포자멸의 유도, 및 조절 T 세포의 증가을 일으킬 수 있다(문헌[FASEB J. 1991, 5, 2516-2522]). 트립토판- 카이누레닌 대사 경로는 선천성 및 적응성 면역에 중요한 것으로 증명되었다. 트립토판 2,3-다이옥시게나제(TDO)는, 또한 트립토판-카이누레닌 대사 경로를 따라 트립토판을 분해하는 비관련성 간 효소이다. 인간에서, 이는 유전자 TDO2에 의해 코팅되고, 간, 태반, 및 뇌에서 높은 수준으로 발현된다. 이는 트립토판- 카이누레닌 대사 경로를 따라 트립토판 분해의 제 1 속도-제한 단계를 촉매 작용할 수 있어서, 전신 트립토판 수준을 조절할 수 있고, 동일한 반응이 IDO1에 의해서 촉매 작용된다.
많은 전임상적 연구는, 이런 면역 관용(immune tolerance) 경로가 암, 자가면역, 감염, 이식 거부 및 알러지에 관여되는 것을 밝혔다. 증가된 IDO 활성은 암 증식 및 전이에 중요한 역할을 한다. 연구는, 종양 특이적 세포독성 T 림포사이트의 불활성화를 초래할 수 있고, 이는 이후 암 세포를 공격하는 이의 능력을 소실케 할 수 있음을 보였다. 실제로, IDO1의 과-발현은, 전립선암, 결직장(colorectal)암, 자궁경부암, 위암, 난소암, 뇌암 및 폐암을 비롯한 많은 인간 암에서 발견된다. IDO1의 억제는 종양에 의해 억제되는 면역 기능을 역전(reverse)시킬 수 있어서, 효과적 항-종양 면역성을 생성할 수 있다. IDO1 억제제가 면역 기능을 증진시키는 T 세포를 활성화시킬 수 있기 때문에, IDO1 억제제는, 암 약물 내성 및 거부, 만성 감염, HIV 감염 및 AIDS, 자가 면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 면역 관용 및 태아 거부(fetus rejection)의 방지를 비롯한 많은 영역/질환에서 치료 효과를 가질 수 있다. IDO1 억제제는 또한 신경 장애 또는 뉴로신키아트릭(neurosychiatric) 장애, 예컨대 우울증의 치료에 사용될 수도 있다(문헌[Protula, et al, 2005, Blood，106:238290]；[Munnet al, 1998, Science 281:11913]).
전임상 및 임상 연구는, IDO1의 억제가 면역성을 증진시키고, 종양 및 면역-억제에 의해 유발되는 다른 질환에 대한 다양한 화학요법제의 효능을 개선할 수 있음을 보였다(문헌[C. J. D. Austin and L. M. Rendina, Drug Discovery Today 2014, 1-9]). IDO1-/- 넉-아웃(knock-out) 마우스는 생존하면서 건강한데, 이는 IDO1의 억제가 심각한 기작-기반 독성을 일으키지 않을 것임을 암시한다.
또한, TDO 발현은, 암, 정신분열증, 우울증 및 양극성 장애를 비롯한 질환에 관련되고, TDO는, 간암종, 흑색종 및 방광암을 비롯한 다양한 인간 암에서 검출된다. TDO2는 종양 면역억제에 중요한 역할을 한다. TDO의 존재는, 트립토판 수준의 소진 및 생활성 대사산물의 생성에 의해 숙주의 면역계에서 종양 관용을 유도한다. 트립토판의 소진은 T 세포 증식을 감소시키는 반면, TDO-유도 카이누레닌은 항-종양 면역 반응을 억제하고, 종양 세포 생존 및 이동성을 촉진한다. TDO2 억제제에 의한 전신 차단(systemic blockade)은 TDO 발현 종양을 거부하는 마우스의 능력을 회복시킨다. 이런 연구는, 면역 관용 및 종양 진행에서의 TDO2에 대한 실질적 역할을 암시하고, TDO의 억제는 종양-유발 면역 내성을 극복하는 면역계를 재활성화시킬 수 있음을 암시한다(문헌[Nature, 2011, 478, 197-203]). 또한, TDO 기능에서의 변화는 정신분열증 및 정동 장애의 발병기전과 관계있고, 이 경로는 이제 인지 질환, 예컨대 양극성 장애 및 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머, 운동 신경 질환, 예컨대 다발 경화증, 헌팅턴병 또는 파킨슨병에서의 치료 표적으로서 고려된다(문헌[J. Neurosci. 2007, 27, 12884-12892], [Stone TW, 2013, Br J of Pharmacol, 169(6): 1211-27]).
이제, IDO1/TDO2 관련 질환의 치료 및 예방을 위한 IDO1 및/또는 TDO2 소 분자 억제제의 개발에서의 노력이 존재한다.
연구는, 면역 억제, 종양 억제 및 만성 감염, HIV 감염을 비롯한 바이러스 감염, 자가면역 질환 및 태아 거부의 치료 및 예방에서 IDO 및/또는 TDO 억제제가 효과적임을 보였다. 트립토판 이화작용의 억제는 양호한 치료 방법을 제공한다.
하기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 이성질체, 전구약물, 안정한 동위원소 유도체, 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다;
Figure 112017089845848-pct00001
상기 식에서,
n은 1, 2 또는 3이고; t는 1 또는 2이고; U는 N, C, 또는 CR4이고, 결합 α는 단일 또는 이중 결합이고; U가 N 또는 CR4인 경우, 결합 α는 단일 결합이고; U가 C인 경우, 결합 α는 이중 결합이고;
A 고리는 5-원 헤테로방향족 고리이고; Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 N 또는 C이고, Z3 및 Z4는 동시에 N은 아니고;
B 고리는 벤젠 또는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이고;
결합 α가 단일 결합인 경우, A1은 -(CR9R9a)m- 또는 -C2-4 알켄일-이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
결합 α가 이중 결합인 경우, A1은 -CR9(CR9R9a)m-이고, m은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R9는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시이고; R9a는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬이거나; 또는 R9 및 R9a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3- 내지 8-원 모노-사이클로알킬 고리를 형성하고;
A2는 -C(=R7)(CR5R5a)m-, -(CR5R5a)m-, -(C=R7)O-, -(CR5R5a)mO-, 또는 -S(O)0-2(CR5R5a)m-이고, m은 0, 1, 2 또는 3이고; R5 및 R5a는 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로겐, 알킬, 아미노, -SR6, -OR6, -NR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -S(O)2NR6R6a, -(CH2)rS(O)0-2CH3, -OS(O)3H, -OP(O)(O-R6)2, -OC(O)R6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)NR6R6a, -(CH2)rC(O)OH, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)NR6R6a, 또는 -(CH2)rNR6R6a이고, r은 1 내지 8의 정수이고;
Figure 112017089845848-pct00002
는 독립적으로 =O, =S, =N(R6), 또는 =N(OR6), 예컨대 =O, =S, =N-OH, 또는 =NH이고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티올, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, C2-6알킨일, C2-6알켄일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -SH, -CN, -NO2, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -(CH2)rNR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -S(O)0-2R6, 또는 -S(O)2NR6R6a이고, r은 1 내지 8의 정수이고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 알킬티올, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, C2-6 알킨일, C2-6 알켄일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -SH, -CN, -NO2, 또는 -NR6R6a이고;
R6 및 R6a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나, 또는 R6 및 R6a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
일부 실시양태에서, R6 및 R6a은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 할로-C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬이거나, 또는 R6 및 R6a 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 가교형 트라이사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 가교형 헤테로사이클로알킬이고; 단, U가 C 또는 CR4이고 B 고리가 벤젠인 경우, R3은 치환 또는 비치환된 C9-20 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 가교형 트라이사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 가교형 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -C(O)OH, 테트라졸, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시이다.
도 1은 동물 모델 분석의 결과를 도시하며, 여기서 비히클 또는 화합물로 처리된 마우스의 평균 종양 부피가 측정되고 투여 일수에 대해 플로팅된다. 본 발명의 화합물은 유의한 종양 성장 억제 효과를 가짐을 알 수 있다.
일부 실시양태에서, A1에서의 R9로서 상기 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 알콕시는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시는 임의의 위치에서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, -SR6, -NR6R6a, -S(O)2NR6R6a, -NR8C(O)NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6S(O)2R6a, -C(O)R6, -S(O)0-2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6a, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rNR6R6a로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 치환되고, 이때 R6 및 R6a은 상기 기재된 바와 같고(이들의 실시양태를 포함함), r은 1 내지 8의 정수이다.
일부 실시양태에서, A1에서의 R9a로서, 치환된 알킬은 임의의 위치에서 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, R9는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필), 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시이고, 이때 상기 치환된 C1-4 알킬 또는 치환된 C1-4 알콕시는, 임의의 위치에서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아미노, 아릴, 헤테로아릴, -SR6, -NR6R6a, -S(O)2NR6R6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6S(O)2R6a, -C(O)R6, -S(O)0-2R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R6a, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rNR6R6a로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, 이때 R6 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고(이들의 실시양태를 포함함), r은 1 내지 8의 정수이다.
일부 실시양태에서, R9a는 수소, 중수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고, 이때 상기 치환된 C1-4 알킬은 임의의 위치에서 독립적으로 하이드록실, 할로겐, 및 C3-6 사이클로알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 치환된 알킬이다.
일부 실시양태에서, A1은 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CHCH3- 또는 -C(CH3)2-이다.
일부 실시양태에서, A2에서의 R5 또는 R5a는 수소, -SR6, -OR6, -NR6R6a, -NHSO2R6, -NR6SO2R6a, -OP(O)(O-R6)2, -OC(O)R6이고, 이때 R6 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고(이들의 실시양태를 포함함); 일부 실시양태에서, R6, 및 R6a는 독립적으로 수소, C1-4 알킬, 할로-C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬이거나, 또는 R6, 및 R6a는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, A2는 -CHF-, -CH(CN)-, -CH(COOH)-, -CH(OH)-, -CH(OPO3H)-, 또는 -C(CH3)(OH)-이다.
일부 실시양태에서, A2는
Figure 112017089845848-pct00003
이다.
일부 실시양태에서, A-고리는 5-원 아자-아릴, 예컨대 5-원 다이아자-아릴이다.
일부 실시양태에서, A 고리에서의 Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 하기로부터 선택된다:
(1) Z1 및 Z4는 N이고; Z, Z2, 및 Z3는 C인 것;
(2) Z1 및 Z3는 N이고; Z, Z2, 및 Z4는 C인 것;
(3) Z, Z1 및 Z4는 N이고; Z2 및 Z3는 C인 것;
(4) Z1, Z2 및 Z3는 N이고; Z 및 Z4는 C인 것;
(5) Z1, Z2 및 Z4는 N이고; Z 및 Z3는 C인 것;
(6) Z, Z1 및 Z3는 N이고; Z2 및 Z4는 C인 것; 및
(7) Z, Z1 및 Z2는 N이고; Z3 및 Z4는 C인 것.
U가 CR4인 경우, A 고리에서의 Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는, 예를 들면 1) Z1 및 Z4는 N이고; Z, Z2 및 Z3는 C인 것; 및 2) Z1 및 Z3는 N이고; Z, Z2 및 Z4는 C인 것이다.
U가 N인 경우, A 고리에서의 Z, Z1, Z2, Z3, 및 Z4는, 예를 들면, Z1 및 Z3가 N이고; Z, Z2 및 Z4가 C인 고리이다.
일부 실시양태에서, B-고리는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 예컨대 티오펜, 피리딘, 또는 피리미딘이다.
일부 실시양태에서, R1은 -OH, -SH, -CN, 수소, 할로겐, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 할로-C1-3 알킬 또는 할로-C1-3 알콕시이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, F, Cl, Br, -CH3, -CN, -OCH3, -OCF3, 또는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, n은 1 또는 2, 예컨대 1이다.
일부 실시양태에서, R2는 -OH, -SH, -NH2, 수소, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬, 또는 할로-C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 또는 -NH2이다.
일부 실시양태에서, t은 1이다.
일부 실시양태에서, 결합 α는 단일 결합이다.
일부 실시양태에서, R3는 치환 또는 비치환된 C1-3 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-12 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 가교형 C7-10 트라이사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 가교형 7- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, B 고리가 벤젠 고리인 경우, R3은 치환 또는 비치환된 가교형 7- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시양태에서, B 고리가 벤젠인 경우, R3은 치환 또는 비치환된 가교형 C7-10 트라이사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 C3-12사이클로알킬로서의 R3은, 치환 또는 비치환된 C3-8 모노-사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C7-12 바이사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 3- 내지 12-원 헤테로사이클로알킬로서의 R3은, 치환 또는 비치환된 3- 내지 8-원 모노-헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴로서의 R3은, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 C3-8 모노-사이클로알킬로서의 R3은, 치환 또는 비치환된 사이클로헥실이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 C7-12 바이사이클로알킬로서의 R3은, 치환 또는 비치환된 바이사이클로[2.2.1]헵틸(
Figure 112017089845848-pct00004
포함), 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-바이사이클로[3.2.1]옥틸(
Figure 112017089845848-pct00005
), 또는 치환 또는 비치환된 데카하이드로나프탈렌일(
Figure 112017089845848-pct00006
)이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 가교형 7- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬로서의 R3은 치환 또는 비치환된 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(
Figure 112017089845848-pct00007
포함), 치환 또는 비치환된 2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸(
Figure 112017089845848-pct00008
포함), 치환 또는 비치환된 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(
Figure 112017089845848-pct00009
포함), 치환 또는 비치환된 (1S, 5S)-9-옥사바이사이클로[3.3.1]노닐(
Figure 112017089845848-pct00010
), 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥틸(
Figure 112017089845848-pct00011
), 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥틸(
Figure 112017089845848-pct00012
), 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-3-아자바이사이클로 [3.2.1]옥틸(
Figure 112017089845848-pct00013
), 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸(
Figure 112017089845848-pct00014
), 치환 또는 비치환된 퀴누클리딘일(
Figure 112017089845848-pct00015
), 치환 또는 비치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸(
Figure 112017089845848-pct00016
), 또는 치환 또는 비치환된 2-아자아다만탄일(
Figure 112017089845848-pct00017
)이다.
일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 가교형 C7-10 트라이사이클로알킬로서의 R3은 치환 또는 비치환된 아다만탄일(
Figure 112017089845848-pct00018
)이다.
기 R3로서, 일부 실시양태에서, 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 가교형 트라이사이클로알킬, 및 치환된 가교형 헤테로사이클로알킬은 임의의 위치에서 하나 이상의 R10 및/또는 R10a로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 가교형 트라이사이클로알킬 및 가교형 헤테로사이클로알킬을 의미하고; 기 R3로서, 일부 실시양태에서, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴은 임의의 위치에서 하나 이상의 R10으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴을 의미한다.
R3이 치환되는 경우, 예를 들면, 이는 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R10으로 치환된다.
상기에서, R10은 독립적으로 -L-C(R8)=R10a, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -SH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 가교형 트라이사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄일, -C2-6 알킨일-R8b, -L-R8, -O-L-R8, -S(O)0-2-L-R8, -N(R8)-L-R8b, -L-OR8b, -L-OC(O)R8b, -L-OC(O)NR8R8b, -L-OC(O)OR8b, -L-OP(O)(O-R8)2, -L-B(O-R8)2, -L-OS(O)2(OH), -L-OS(O)1-2R8b, -L-S(O)1-2OR8b, -L-S(O)2NR8R8b, -L-S(O)0-2R8b, -L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b, -L-C(O)OR8b, -L-C(O)N(OH)R8b, -L-C(=R7)NR8R8b, -L-C(O)R8b, -L-NR8R8b, -L-N(R8)C(O)OR8b, -L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b, -L-N(R8)OR8b, -L-N(R8)C(=R7)NR8R8b, -L-N(R8)S(O)1-2R8b, -L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b, 또는 -L-N(R8)C(=R7)R8b이고, 이때 R7은 상기 기재된 바와 같고(이들의 임의의 실시양태를 포함함), R8, 및 R8b은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, R10은 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, -NH2, -SH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -N(R8)-L-R8b, -L-R8, -O-L-R8, -L-C(O)R8b, -L-C(=R7)NR8R8b, -L-S(O)2R8b, -L-NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)R8b 또는 -L-N(R8)S(O)2R8b이고, 이때 R7은 상기 기재된 바와 같고(이들의 임의의 실시양태를 포함함), 및 R8 및 R8b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 예컨대 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 프로필, 또는 치환 또는 비치환된 이소프로필이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 알콕시는, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 아릴은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 페닐 또는 치환 또는 비치환된 나프틸이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, R10에 대한 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 예컨대 치환 또는 비치환된 피리딘일, 치환 또는 비치환된 피리미딘일, 치환 또는 비치환된 벤즈옥사졸일, 치환 또는 비치환된 벤조[d]이속사졸일, 치환 또는 비치환된 벤조티아졸일, 또는 치환 또는 비치환된 옥사졸로[5,4-b]피리딘일이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 또한 예를 들면, 치환 또는 비치환된 모노- C3-8 사이클로알킬이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 예컨대 치환 또는 비치환된 모노- 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬-C1-4알킬이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬-알킬은, 예를 들면, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 아릴알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴-C1-4알킬, 더욱 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐-C1-4알킬이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬이다.
기 R10으로서, 일부 실시양태에서, 치환 또는 비치환된 가교형 트라이사이클로알킬은, 예를 들면, 치환 또는 비치환된 아다만탄일이다.
상기 R10이 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 가교형 트라이사이클로알킬, 치환된 C2-6 알켄일, 또는 치환된 C2-6 알킨일인 경우, 이는 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R13로 치환되고; 이때 R13은 -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, 할로겐, 알킬티올, -C(=R7)NR6R6a, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(=R7)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(=R7)NR6R6a, -(CH2)rNR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -NR6S(O)2NR6R6a, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR6R6a, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 이때 R7, R6 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함하고; R13로서의 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C2-6 알켄일, 치환된 C2-6 알킨일, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬은, 임의의 위치에서 독립적으로 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3알콕시, 할로-C1-3알콕시, 하이드록실, 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환된 알킬, 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
R10에 대한 치환기로서의 R13은, 일부 실시양태에서, F, Cl, Br, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-4알킬티올, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR6R6a, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(O)NR6R6a, -(CH2)rNR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -NR6S(O)2NR6R6a, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR6R6a, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고; 이때 R6 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함하고; 이때 R13로서의 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C2-6 알켄일, 치환된 C2-6 알킨일, 치환된 페닐, 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은, 임의의 위치에서 독립적으로 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 할로-C1-3 알콕시 하이드록실, 및 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
Figure 112017089845848-pct00019
기는 =O, =S, =N(R8b), =N(OR8b), =C(R8b)2, =C(R8b)(OR8b), 및 =C(R8b)(NHR8b)로부터 선택된다.
Figure 112017089845848-pct00020
기는, 예를 들면, =O, =S, =N(R8b), 또는 =N(OR8b)이다.
L은 결합 또는 L1이고: L1은 -(CR8R8a)r-이고; 이때 r은 1 내지 8, 예컨대 1 내지 5의 정수이고; 또는 R8 및 R8a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, L1은 -CH2-, -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- 또는 -C(CH3)2-이다.
R8은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, 1-말단 개질 또는 비개질된 폴리에틸렌 글리콜, 모노사카라이드, 다이사카라이드, 아미노산, 3 내지 20개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드, 또는
Figure 112017089845848-pct00021
이다.
일부 실시양태에서, R8은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, 또는
Figure 112017089845848-pct00022
이다.
R8a는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R8a는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴 C1-4알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬이다.
R8b는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬, -L1-R8, -L1-OR8, -L1-N(R8)2, -L1-C(O)OR8, -L1-OC(O)R8, -L1-C(O)N(R8)2, -L1-N(R8)C(O)R8, -L1-N(R8)C(O)N(R8)2, -L1-N(R8)C(S)N(R8)2, -L1-OS(O)1-2R8, -L1-S(O)1-2OR8, -L1-S(O)0-2R8, -L1-N(R8)S(O)2N(R8)2, -L1-N(R8)S(O)2R8, -L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8, -L1-S(O)2N(R8)2, 및 -L1-OP(O)(O-R8)2,로부터 선택되고, 이때 R8 및 L1은 상기 기재된 바와 같다(이들의 실시양태를 포함함).
일부 실시양태에서, R8b는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4알킬, -L1-R8, -L1-OR8, -L1-N(R8)2, -L1-C(O)OR8, -L1-OC(O)R8, -L1-C(O)N(R8)2, -L1-N(R8)C(O)R8, -L1-N(R8)C(O)N(R8)2, -L1-N(R8)C(S)N(R8)2, -L1-OS(O)1-2R8, -L1-S(O)1-2OR8, -L1-S(O)0-2R8, -L1-N(R8)S(O)2N(R8)2, -L1-S(O)2N(R8)2, -L1-N(R8)S(O)2R8, -L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8, 또는 -L1-OP(O)(O-R8)2이고, 이때 R8 및 L1은 상기 기재된 바와 같다(이들의 실시양태를 포함함).
각각의 실시양태에서, R8, R8a 또는 R8b가 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로알킬알킬, 치환된 아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬인 경우, 이들의 치환기는, 임의의 위치에서 독립적으로 -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, 할로겐, 알킬티올, -C(=R7)NR6R6a, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(=R7)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(=R7)NR6R6a, -(CH2)rNR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -NR6S(O)2NR6R6a, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR6R6a, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 R14 기일 수 있고; 이때 R7, R6 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함하고; R14로서의 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 C2-6 알켄일, 치환된 C2-6 알킨일, 또는 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 헤테로사이클로알킬은, 임의의 위치에서 독립적으로 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 할로-C1-3 알콕시, 하이드록실, 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환된 알킬, 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬을 의미한다.
R8, R8a, 또는 R8b의 각각의 실시양태에서, R14는, 예를 들면, F, Cl, Br, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-4알킬티올, C3-8사이클로알킬, -C(O)NR6R6a, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(O)NR6R6a, -(CH2)rNR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -NR6S(O)2NR6R6a, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR6R6a, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고; 이때 R6 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함하고; 이때 R13로서의 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C2-6 알켄일, 치환된 페닐, 치환된 C2-6 알킨일, 치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 치환된 C3-8 사이클로알킬, 또는 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬은, 임의의 위치에서 독립적으로 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 할로-C1-3 알콕시 하이드록실, 및 아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)로 치환된 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R10은 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 테트라졸, 카복실, -OH, -NO2, -NH2, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -OP(O)(OH)2,
Figure 112017089845848-pct00023
Figure 112017089845848-pct00024
이다.
일부 실시양태에서, R10a은
Figure 112017089845848-pct00025
Figure 112017089845848-pct00026
이다.
일부 실시양태에서, R3은
Figure 112017089845848-pct00027
Figure 112017089845848-pct00028
Figure 112017089845848-pct00029
Figure 112017089845848-pct00030
이다.
R4에 대한 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는, 임의의 위치에서 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 가교형 트라이사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아미노, -SR6, -NR6R6a, -S(O)2NR6R6a, -NR6C(O)NR6R6a, -C(O)R6, -S(O)0-2R6, -C(O)OR6, -(CH2)rOH, 및 -(CH2)rNR6R6a로부터 선택된 하나 이상의, 예컨대 1 내지 3개의 R12 기로 치환된 알킬 또는 알콕시이고, 이때 R6, 및 R6a는 상기 기재된 바와 같고, r은 1 내지 8의 정수이다.
R12에 대한 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬은, 독립적으로 하이드록실, 아미노, 및 할로겐으로부터 선택된 치환기(들) 중 하나 이상으로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R12는 하이드록실, 알콕시, 사이클로헥실, 아다만탄일 또는 아미노이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소, 불소, 하이드록실, C1-4 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소, 불소, 하이드록실, 또는 메틸이다.
전술된 변수 A1, A2, U, B, Z, Z1-Z4, R1-R13의 임의의 실시양태의 조합은 본 발명의 화학식 (I)의 범위 내에 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
1) 하기 화학식 (IA)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
2) 하기 화학식 (IB)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
3) 하기 화학식 (IC)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
4) 하기 화학식 (ID)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
이다:
Figure 112017089845848-pct00031
상기 식에서,
Y, Y1, X, 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
p는 1 또는 2이고;
Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, U, 결합 α, A1, A2, R10, n 및 t는 화학식 (I)에 기재된 바와 같다(이들의 각각의 실시양태를 포함함).
Y, Y1, X, X1, p(화학식 (IA)-(ID)에서 기재됨), Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, U, 결합 α, A1, A2, R10, n 및 t(화학식 (I)에 기재됨)의 임의의 실시양태의 조합은 화학식 (IA)-(ID)의 범위 내에 있다.
화학식 (IA)-(ID)에 대해 후술되는 실시양태의 조합도 또한 화학식 (IA)-(ID)의 범위 내에 있다.
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, 결합 α는 단일 결합이고, U는 is CR4이고, 이때 R4는 화학식 (I)에서 기재된 바와 같다(이들의 각각의 실시양태를 포함함).
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, Y, Y1, X, 및 X1은 C이다.
화학식 (IA)-(IB)의 일부 실시양태에서, X 및 X1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IC)-(ID)의 일부 실시양태에서, Y 및 Y1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, n은 2이고, R1은 독립적으로 -OH, -SH, -CN, 수소, 할로겐, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 할로-C1-3 알킬 및 할로-C1-3 알콕시로부터 선택된다.
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, t는 2이고, R2는 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, 수소, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬, 및 할로-C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, Z 및 Z2는 C이고, Z1은 N이고, Z3 및 Z4 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, A1은 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CHCH3- 또는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (IA)-(ID)의 일부 실시양태에서, A2는 -CHF-, -CH(CN)-, -CH(COOH)-, -CH(OH)-, -CH(OPO3H)-, -C(CH3)(OH)-,
Figure 112017089845848-pct00032
Figure 112017089845848-pct00033
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
1) 하기 화학식 (IA-1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
2) 하기 화학식 (IB-1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
이다:
Figure 112017089845848-pct00034
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고,
p는 1 또는 2이고,
R1, R2, R4, R10, A1, A2, 및 n은 화학식 (I)에 기재된 바와 같다(이들의 각각의 실시양태를 포함함).
X, X1, p(화학식 (IA-1) 및 (IB-1)에서 기재됨), R1, R2, A1, A2, R4, R10 및 n(화학식 (I)에서 기재됨)의 임의의 실시양태의 조합은 화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 범위 내에 있다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)에 대해 후술되는 실시양태의 조합도 또한 화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 범위 내에 있다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 일부 실시양태에서, X 및 X1는 C이다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 일부 실시양태에서, X 및 X1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 일부 실시양태에서, n은 2이고, R1은 독립적으로 -OH, -SH, -CN, 수소, 할로겐, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 할로-C1-3 알킬 및 할로-C1-3 알콕시로부터 선택된다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, 수소, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬, 및 할로-C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 일부 실시양태에서, A1은 -CH2-, -CHF-, -CF2-, 또는 -CHCH3- 또는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (IA-1) 및 (IB-1)의 일부 실시양태에서, A2는 -CHF-, -CH(CN)-, -CH(COOH)-, -CH(OH)-, -CH(OPO3H)-, -C(CH3)(OH)-,
Figure 112017089845848-pct00035
Figure 112017089845848-pct00036
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
1) 하기 화학식 (IE)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
2) 하기 화학식 (IF)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
이다:
Figure 112017089845848-pct00037
상기 식에서,
X 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
R1, R2, R4, R10, A1, A2, 및 n는 화학식 I에 기재된 바와 같고,
Figure 112017089845848-pct00038
로 표지된 단일 결합의 입체이성질체 배열(stereoisomeric configuration)은 시스, 트랜스, 또는 시스/트랜스의 혼합물이다.
X, X1(화학식 (IE)-(IF)에서 기재됨), R1, R2, A1, A2, R4, R10 및 n(화학식 (I)에서 기재됨)의 임의의 실시양태의 조합은 화학식 (IE) 및 (IF)의 범위 내에 있다.
화학식 (IE) 및 (IF)의부 실시양태에서, X 및 X1은 C이다.
화학식 (IE) 및 (IF)의 일부 실시양태에서, X 및 X1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IE) 및 (IF)의 일부 실시양태에서, n은 2이고, R1은 독립적으로 -OH, -SH, -CN, 수소, 할로겐, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 할로-C1-3 알킬 및 할로-C1-3 알콕시로부터 선택된다.
화학식 (IE) 및 (IF)의 일부 실시양태에서, R2는 독립적으로 H 및 아미노로부터 선택된다.
화학식 (IE) 및 (IF)의 일부 실시양태에서, A1은 -CH2-, -CHF-, -CF2-, 또는 -CHCH3- 또는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (IE) 및 (IF)의 일부 실시양태에서, A2는 -CHF-, -CH(CN)-, -CH(COOH)-, -CH(OH)-, -CH(OPO3H)-, -C(CH3)(OH)-,
Figure 112017089845848-pct00039
Figure 112017089845848-pct00040
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 하기 화학식 (IF-1)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112017089845848-pct00041
상기 식에서,
R1, A1, A2 및 R10은 화학식 (I)에 기재된 바와 같고(이들의 각각의 실시양태를 포함함);
Figure 112017089845848-pct00042
로 표지된 단일 결합의 입체이성질체 배열은 시스, 트랜스, 또는 시스/트랜스의 혼합물이다.
화학식 (I)에서 기재된 R1, A1, A2, 및 R10의 임의의 실시양태의 조합은 화학식 (IF-1)의 범위 내에 있다.
화학식 (IF-1)에 대해 후술되는 실시양태의 조합도 또한 화학식 (IF-1)의 범위 내에 있다.
화학식 (IF-1)의 일부 실시양태에서, R1은 수소 또는 할로겐이고;
화학식 (IF-1)의 일부 실시양태에서, R10은 독립적으로 치환 또는 비치환된 수소, 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -L-R8이고, 이때 치환된 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R13로 치환되고, 또한 R8, 및 R13은 화학식 (I)에서 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
1) 하기 화학식 (IG)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
2) 하기 화학식 (IH)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
이다:
Figure 112017089845848-pct00043
상기 식에서,
Y, Y1, X, 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
R1, R4, A1, A2, R10, 및 n은 화학식 (I)에 기재된 바와 같다(이들의 각각의 실시양태를 포함함).
Y, Y1, X, X1(화학식 (IG)-(IH)에서 기재됨), R1, R4, A1, A2, R10, 및 n(화학식 (I)에서 기재됨)의 임의의 실시양태의 조합은 화학식 (IG)-(IH)의 범위 내에 있다.
화학식 (IG)-(IH)에 대해 후술되는 실시양태의 조합도 또한 화학식 (IG)-(IH)의 범위 내에 있다.
화학식 (IG) 및 (IH)의 일부 실시양태에서, Y, Y1, X, 및 X1은 C이다.
화학식 (IG)의 일부 실시양태에서, X 및 X1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IH)의 일부 실시양태에서, Y 및 Y1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IG) 및 (IH)의 일부 실시양태에서, n은 2이고, R1은 독립적으로 -OH, -SH, -CN, 수소, 할로겐, 아미노, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 할로-C1-3 알킬 및 할로-C1-3 알콕시로부터 선택된다.
화학식 (IG) 및 (IH)의 일부 실시양태에서, A1은 -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CHCH3- 또는 -C(CH3)2-이다.
화학식 (IG) 및 (IH)의 일부 실시양태에서, A2는 -CHF-, -CH(CN)-, -CH(COOH)-, -CH(OH)-, -CH(OPO3H)-, -C(CH3)(OH)-,
Figure 112017089845848-pct00044
Figure 112017089845848-pct00045
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
1) 하기 화학식 (IJ)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
2) 하기 화학식 (IK)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
이다:
Figure 112017089845848-pct00046
상기 식에서,
Y, Y1, X, 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5, n, 및 t는 화학식 (I)에 기재된 바와 같고(이들의 각각의 실시양태를 포함함);
*로 표지된 탄소 원자의 입체이성질체 배열은 각각 (S, S), (S, R), (R, S), (R, R)이다.
Y, Y1, X, X1(화학식 (IJ) 및 (IK)에서 기재됨), Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5, n 및 t(화학식 (I)에서 기재됨)의 임의의 실시양태의 조합은 화학식 (IJ) 및 (IK)의 범위 내에 있다.
화학식 (IJ) 및 (IK)에 대해 후술되는 임의의 실시양태의 조합도 또한 화학식 (IJ) 및 (IK)의 범위 내에 있다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, Y, Y1, X, 및 X1은 C이다.
화학식 (IJ)의 일부 실시양태에서, X 및 X1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IK)의 일부 실시양태에서, Y 및 Y1 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, n은 2이고, R1은 독립적으로 -OH, -SH, -CN, 수소, 할로겐, 아미노, C1-3알콕시, C1-3알킬티올, C1-3알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), 할로-C1-3알킬 및 할로-C1-3알콕시로부터 선택된다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, t는 2이고, R2는 독립적으로 -OH, -SH, -NH2, 수소, 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬티올, C1-3 알킬, 및 할로-C1-3 알킬로부터 선택된다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, Z 및 Z2는 C이고, Z1은 N이고, Z3 및 Z4 중 하나는 N이고 다른 것은 C이다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, R5는 독립적으로 H, OH, 알킬, -OR6, 또는 -OP(O)(O-R6)2이고, 이때 R6는 H 또는 알킬이다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, R3는 비치환된 아다만탄일 또는 1 또는 2개의 R10로 치환된 아다만탄일이고, 이때 R10은 화학식 (I)에서 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함한다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 2-아자아다만탄일 또는 1 또는 2개의 R10로 치환된 2-아자아다만탄일이고, 이때 R10은 화학식 (I)에서 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함한다.
화학식 (IJ) 및 (IK)의 일부 실시양태에서, R10은 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, -NH2, -SH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -N(R8)-L-R8b, -L-R8, -O-L-R8, -L-C(O)R8b, -L-C(=R7)NR8R8b, -L-S(O)2R8b, -L-NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)R8b, 또는 -L-N(R8)S(O)2R8b이고, 이때 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환되고, 또한 R7, R8, R8b, 및 R13은 화학식 (I)에서 기재된 바와 같고, 이들의 각각의 실시양태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화합물들로부터 선택된다:
Figure 112017089845848-pct00047
Figure 112017089845848-pct00048
Figure 112017089845848-pct00049
Figure 112017089845848-pct00050
Figure 112017089845848-pct00051
Figure 112017089845848-pct00052
,
및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
1) 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 2) 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다. 화학식 (I)의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 개시된 이들의 임의의 실시양태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 암, 바이러스 감염 또는 자가면역 질환의 치료를 위한 또 다른 활성 약학적 성분을 추가로 포함한다.
약학적으로 허용가능한 부형제는, 조성물의 활성 성분과 상용성이고 치료받는 대상에 유해하지 않는 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미한다. 이런 부형제는, 예컨대 결합제, 계면활성제, 희석제, 완충제, 부착방지제, 활택제, 친수성 또는 소수성 중합체, 지연제, 안정화제 또는 안정제, 붕해제, 또는 초붕해제(superdisintegrant), 산화방지제, 소포제, 충전제, 향미제, 착색제, 윤활제, 흡수제, 보존제, 가소제, 및 감미제를 포함한다. 허용가능한 부형제는 비-독성이고, 투여를 돕고, 본원에 개시된 화합물의 치료 이점에 악영향을 주지 않는다. 이런 부형제는, 당업자가 일반적으로 입수가능한 임의의 고체, 액체, 반-고체, 또는 에어로졸 조성물의 경우, 기상 부형제일 수 있다.
이러한 약학 조성물은, 치료 목적에 따라 다양한 약학적 제형 및 투여 형태, 예컨대 정제, 필(pill), 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 입자, 캡슐, 좌제 및 주사제(용액 및 현탁액) 등으로 제조될 수 있다.
조성물, 예컨대 정제는, 조성물에 모양을 형성하기 위해 부형제를 사용하여 약학 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 상기 부형제는, 예를 들면 락토스, 슈거, 나트륨 클로라이드, 글루코스, 우레아, 전분, 칼슘 카보네이트, 고령토, 결정질 셀룰로스, 및 규산 등; 결합제, 예를 들면, 물, 에탄올, 프로판올, 통상의 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복실메틸셀룰로스, 셸락(shellac), 메틸셀룰로스, 칼륨 카보네이트, 및 폴리비닐 피롤리돈 등; 붕해제, 예를 들면, 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 켈프(kelp) 분말, 칼슘 바이카보네이트, 칼슘 카보네이트, 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트, 라우릴 나트륨 설페이트, 글리세린 모노스테아레이트, 전분, 및 락토스 등; 붕해 억제제, 예를 들면, 슈거, 트리스테아린, 코코넛 오일, 및 경화된 식물성 오일 등; 흡수 증진제, 예를 들면, 4급 암모늄 염기, 및 라우릴 나트륨 설페이트 등; 습윤제, 예를 들면, 글리세린 및 전분 등; 흡수제, 예를 들면, 전분, 락토스, 볼러스 알바(bolus alba), 벤토나이트, 및 규질(silicious) 콜로이드 등; 윤활제, 예를 들면, 순수 활석, 스테아레이트, 붕산 분말, 및 폴리에틸렌 글리콜, 등을 포함한다. 슈거 코팅형 정제, 젤라틴 필름 코팅 정제, 장용 코팅 정제, 필름 코팅 정제, 이중층 정제, 및 다층 정제는 통상의 코팅 물질을 사용하여 필요에 따라 제조될 수 있다.
조성물, 예컨대 필은, 조성물에 모양을 형성하기 위해 부형제를 사용하여 약학 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 상기 부형제는, 담체, 예를 들면 락토스, 전분, 코코넛 오일, 경화딘 식물성 오일, 고령토, 및 활석 분말 등; 결합제, 예를 들면, 검 아라빅 분말, 검 트라가칸스 분말, 젤라틴 및 에탄올 등; 붕해제, 예를 들면, 한천 분말, 및 켈프 분말 등일 수 있다.
조성물, 예컨대 좌제는, 조성물에 모양을 형성하기 위해 부형제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 오일, 고급 알코올, 고급 에스터, 젤라틴, 및 반 합성 글리세리드 등을 사용하여 약학 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
조성물, 예컨대 주사제의 제조를 위해, 용액 또는 현탁액은 살균되고(적합한 양의 나트륨 클로라이드, 글루코스, 또는 글리세롤을 첨가하는 것이 바람직함), 그 후 삼투(osmotic) 주사제로서 제형화된다. 주사제는, 부형제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판 다이올, 에톡시 스테아르 알코올 및 폴리비닐 소비톨 에스터 및 폴리옥시에틸렌 소비탄 모노올레에이트 등을 사용하여 약학 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 주사제는 통상적으로 사용되는 가용제, 완충제, 및 진통제 등을 함유할 수 있다.
약학 조성물에서 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 특별한 제한 없이 넓은 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고, 통상적으로 활성 성분의 양은 조성물의 총 질량의 5 내지 95% w/w, 예컨대 30 내지 80% w/w의 범위일 수 있다.
조성물은 특별한 제한 없이 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 개별 환자의 연령, 체중 및 성별, 및 다른 환경 및 환자 증상의 심각성에 의존한다. 투여 형태는 정제, 필, 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 또는 캡슐일 수 있고; 주사제는 단독으로 또는 정맥내 주사용으로 주사가능한 용액(예컨대 글루코스 또는 아미노산 용액)과 함께 투여될 수 있고; 좌제는 직장으로 투여된다.
또한, 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도는 특별히 제한되지 않고, IDO1 및/또는 TDO2 억제제의 제조에서의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 제공된다. 상기 기재된 IDO1 및/또는 TDO2 억제제는, IDO1 및/또는 TDO2 활성 또는 발현(비정상적 활성 및/또는 과발현 포함)을 억제할 수 있고, IDO1 및/또는 TDO2-매개 면역-억제를 역전시킬 수 있는 화합물을 의미한다.
또한, T 세포 증식을 자극할 수 있는 약물의 제조에서의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 치료 효과량 또는 투여량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물을, 치료가 필요한 개체(예컨대, 환자)에게 투여함에 의해 IDO1 및/또는 TDO2 매개 관련 질환을 치료, 경감, 개선 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 제공된다. 전술된 IDO1 및/또는 TDO2 매개 질환은, IDO1 및/또는 TDO2 억제제를 사용하여 예방, 개선 또는 치료될 수 있는 임의의 질환, 증상 또는 장애를 의미한다. 전형적으로 상기 IDO1 및/또는 TDO2 매개 질환은 면역-억제에 의해 유발된다. 전술된 질환은, 바이러스 또는 다른 감염(예컨대, 피부 감염, 위장관 감염, 비뇨생식기 감염, 전신 감염 등), 암, 또는 자가면역 질환(예컨대, 류마티스 관절염, SLE, 건선 등)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
또한, IDO1 및/또는 TDO2 매개 질환을 예방, 개선 및/또는 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 약학적 제제 또는 치료 방법과 조합된 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 제공되며, 이때 상기 IDO1 및/또는 TDO2 매개 질환은 면역-억제에 의해 유발된다. 전술된 질환은, 바이러스 또는 다른 감염(예컨대, 피부 감염, 위장관 감염, 비뇨생식기 감염, 전신 감염 등), 암, 또는 자가면역 질환(예컨대, 류마티스 관절염, SLE, 건선 등)을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 상기 추가의 약학적 제제는 단일 투여 형태로 본 발명의 화합물과 조합될 수 있거나, 별개의 투여 형태로 동시에 또는 연속적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 비제한적으로, 항-미세소관제, 알킬화제, 토포이소머라제 I/II 억제제, 백금 배위 착체, 항대사물질, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 혈관신생 억제제, 표적화된 치료제(예컨대 특이적 키나제 억제제), 면역요법제, 친-세포자멸제, 세포 사이클 신호 억제제 및 방사선으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 빈블라스틴 유사체(예컨대, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 및 빈데신), 탁산 유사체(예컨대, 팩리탁셀 및 도세탁셀) 및 에리불린 메실레이트를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 항-미세소관제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설폰에이트, 니트로소우레아 및 트라이아젠을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 알킬화제로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 토포이소머라제 I/II 억제제, 예컨대 이리노테칸, 독소루비신, 토포테칸 및 덱스라족산으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 백금 배위 착체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나제 억제제; 예컨대 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 사이타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴, 및 점시타빈을 포함하지만 이로 한정되지는 않는 항대사물질로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, 항-종양 백신(예컨대: 합성 펩티드, DNA 백신 및 재조합 바이러스), 종양분해(oncolytic) 바이러스, 면역 자극 항체, 신규 애주번트, 사이토카인(cytokine) 요법(예컨대: IL2 및 GM-CSF), 키메릭 항원 수용체 T 세포 요법(CAR-T), 소 분자 면역 조절제, 종양 미세환경 조절제, 및 항-혈관신생제를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 항대사물질로부터 선택되고, 이때 상기 면역 자극 항체는, 비제한적으로, 1) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예컨대, 면역 체크포인트 억제제) 예를 들면, CTLA4(예컨대, 이필리무맙, 및 트레멜리무맙), PD-1(예컨대, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙), PD-L1(예컨대, 두르발루맙, 아벨루맙, 및 아테졸리주맙), LAG3, 및 TIM3; 및 2) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예컨대 GITR, OX40, OX40L, 4-1BB (CD137), CD27, 및 CD40로부터 선택된다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는 신호 전달 경로 억제제(STI)로부터 선택되고, 신호 전달 억제제는 정상 기능의 암 세포에서 신호 경로에서 하나 이상의 중요한 단계를 선택적으로 억제하여 세포자멸을 초래하는 제제이며, BCR/ABL 키나제 억제제, 표피 성장 인자 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제, AKT 부류 키나제 억제제 또는 PI3K-경로 억제제, 세포 사이클 체크포인트 억제제를 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서 암 치료를 위한 추가의 약학적 제제는, VEGF/VEGFR 경로 억제제, Src 부류 키나제 억제제 또는 Src 경로 억제제, c-Fes 티로신 키나제 억제제를 포함하지만 이로 한정되지는 않는 혈관신생 억제제로부터 선택된다.
또한, 암, 바이러스 감염 또는 자가면역 질환 관련 면역 억제를 치료, 경감 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에서의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 제공된다.
전술된 바이러스 감염은, 인플루엔자 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus (EBV)), 폴리오바이러스, 수두-대상포진 바이러스, 콕삭키(Coxsackie) 바이러스, 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 등에 의해 유발된 감염을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
전술된 암은 고체 종양 또는 액체 종양일 수 있다.
일부 실시양태에서 상기 고체 종양은, 눈, 뼈, 폐, 위장관, 췌장, 유방, 전립선, 뇌(교아종 및 수모세포종), 난소(상피 세포, 기질 세포, 생식 세포 및 간엽 세포에서 발생하는 것을 포함), 방광, 고환, 척수, 신장(선암 및 윌름스 종양), 입, 입술, 인후, 구강(편평 세포 암종 포함), 비강, 소장, 결장, 직장, 부갑상선, 쓸개, 담관, 자궁 경부, 심장, 하인두 선, 기관지, 간, 요관, 질, 항문, 후두선, 갑상선(갑상선 선암 및 수질 암종 포함), 식도, 비인두선, 뇌하수체, 침샘, 부신선, 두경부, 상피내종양(보웬병 및 파젯병 포함), 육종(평활근 육종, 횡문근 육종, 지방 육종, 섬유 육종 및 골육종 포함), 피부(흑색 종, 카포시 육종, 기저 세포 암 및 편평 상피암 등을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서 상기 액체 종양은, 림프성 종양(급성 림프구성 백혈병, 림프종, 골수종, 만성 림프성 백혈병, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종 및 림프구성 림프종, T 세포 만성 림프성 백혈병 및 B 세포 만성 림프성 백혈병 포함), 골수 및 AID 관련 백혈병을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
전술된 자가면역 질환은, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 혼합 결합 조직 질환(MCTD), 전신성 경피증(크레스트(CREST) 증후군 포함), 다발성 근염, 결절성 혈관염, 신장 질환(굿패스쳐스(Goodpastures) 증후군, 급성 사구체 신염, 1 차 막-증식성 사구체 신염(primary membrano-proliferative glomerulonephritis) 등), 내분비 관련 질환(제 1 형 당뇨병, 성선 기능 저하증, 악성 빈혈, 갑상선 기능 항진증 등), 간 질환(원발성 담즙성 간경화증, 자가 면역성 담관염, 자가 면역성 간염, 원발성 경화성 담관염 등), 또는 감염에 의해 유발된 자가면역 반응(예컨대, AIDS, 말라리아 등)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다.
또한, 약물 화합물 억제 시스템에서 트립토판 대사의 억제에서의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도 또는 본원에 개시된 약학 조성물의 용도가 제공된다. 상기 시스템은 IDO1/TDO2를 발현하는 생물체, 조직 또는 세포를 의미한다.
전술된 생물체는 주로, 포유류, 예컨대 인간을 의미한다. 전술된 억제 시스템에서의 트립토판 대사의 억제 방법은, 유효 투여량의 화학식 (I)의 화합물을 포유류에게 투여함에 의해 트립토판 대사를 억제하는 단계를 포함한다.
또한, 치료 효과량의 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 융합-고리 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 치료 효과량의 본원에 개시된 약학 조성물을, 치료가 필요한 것으로 인정된 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 IDO1 및/또는 TDO2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 상기 포유류는 인간이다.
일부 실시양태에서, 상기 IDO1 및/또는 TDO2의 억제에 의해 치료가능한 질환은, 암, 바이러스 감염, 또는 자가면역 질환(본원에 개시된 이들의 임의의 특정 유형 포함)이다.
화학식 (I)의 융합-고리 화합물의 합성 방법이 또한 제공되며, 이는 임의의 하기의 것일 수 있다:
방법 1:
Figure 112017089845848-pct00053
반응식 1
반응식 1에서, 중간체 1-e를 환원시켜 화합물 Ia를 수득한다. 전술된 환원 반응에서, 환원제, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬 보로하이드라이드(LiBH4)를 보통 메탄올 또는 에탄올 중에서 사용하거나, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)를 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 사용하고, 반응 온도는 0℃ 내지 실온이 바람직하다.
Figure 112017089845848-pct00054
반응식 2
(여기서, Boc는 t-부틸옥시카본일 기이고, Trt는 트리틸 기이다)
중간체 1-e는 반응식 2에 따라 합성되고, 화합물 1-d는, 산성 조건 하에 탈보호 후에 1) 알돌 축합(R2은 H임), 또는 2) HWE 올레펜화(olefination) 반응(R2는 Boc-보호된 아미노 기임)을 통해 수득되고, 화합물 1-d는 고리화되어 중간체 1-e를 제공하고, 보호기 PG가 Boc인 경우, 이는 트라이플루오로아세트산/다이클로로메탄 및 수소 클로라이드/메탄올에 의해 탈보호될 수 있고; 전술된 고리화 반응에 사용되는 용매는 양성자성 용매가 바람직하고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
Figure 112017089845848-pct00055
반응식 3
Figure 112017089845848-pct00056
반응식 3-1
중간체 1-c는 반응식 3에 따라 합성되고, 여기서 M은 브롬, 요오드 또는 보론산이고; M1은 요오드 또는 n-Bu3Sn-기이고; R2 는 수소이다. 화합물 1-a을 화합물 1-b과 커플링시켜 화합물 1-c를 수득하고, 전술된 커플링 반응은 스즈키, 스틸레 또는 네기쉬 커플링 반응을 포함한다.
중간체 1-c는 반응식 3-1에 따라 합성되며, 여기서 M은 브롬 또는 요오드이고, R2는 아미노이다. 화합물 5-b를 Boc-보호된 구아니딘과 반응시켜 화합물 5-c를 수득하고, 이를 스틸레 커플링을 통해 트라이부틸비닐 주석과 추가로 반응시켜 화합물 5-d를 수득하고, 화합물 5-d의 이중 결합을 NaIO4/OsO4에서 산화시켜 알데하이드 화합물 1-c를 수득한다. 전술된 커플링, 이중 결합 산화, 및 HWE 올레펜화 반응에서, 화합물 5-c, 5-d 또는 1-c가 아미노 기를 함유하는 경우(예를 들면, R2가 아미노임), 상기 아미노 기는 임의의 부 반응을 방지하기 위해 보호되어야 한다. 아미노 보호기가 존재하는 경우, 이는, 고리화 반응이 일어나 화합물 1-e를 수득할 수 있도록 탈보호되는 것이 필요하다. 임의의 적절한 아미노 보호기, 예컨대 t-부틸옥시카본일 기(Boc)가 상기 반응에서 사용될 수 있다. Boc가 보호기로서 사용되는 경우, 탈보호 반응은 하기의 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면 p-톨루엔설폰산/메탄올, TFA/CH2Cl2, 포화 HCl/에터, 또는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설폰에이트/2,6-루티딘/CH2Cl2에서 수행될 수 있다.
Figure 112017089845848-pct00057
반응식 4
중간체 1-e는 반응식 4에 따라 합성될 수 있고, 여기서 M은 브롬 또는 요오드이다. 먼저, 염기성 조건 하에, 예컨대 칼륨 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드의 존재 하에, 화합물 2-a는 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올에서 화합물 2-b로 전환될 수 있고; 1-트리틸-4-요오도이미다졸을 그리냐르 시약, 예컨대 이소프로필마그네슘 브로마이드(i-PrMgCl)로 처리하여 그리냐르 생성물을 수득하고, 이를 CuCl의 존재 하에 화합물 2-b와 반응시켜 화합물 2-c를 수득한다. 화합물 2-c를 4,7-다이메톡시-1,10-펜안트롤린, Cs2CO3 및 CuCl의 존재 하에 고리화시켜 중간체 1-e를 수득한다.
방법 2:
Figure 112017089845848-pct00058
반응식 5
반응식 5는 화학식 Ib의 화합물에 대한 합성 방법을 기술한다. 화합물 3-a를 Boc-보호된 글리신과 축합시키고, 고리화시켜 화합물 3-b를 수득한다. 전술된 반응은, 예를 들면 커플링제로서의 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드 및 용매로서의 양성자성 용매, 예컨대 THF를 사용한다. 화합물 3-b를 N,N-다이메틸 폼아마이드(DMF)에서
Figure 112017089845848-pct00059
및 K2CO3와 반응시키고, 친핵성 반응에 의해 중간체 3-c를 수득한다. 화합물 3-c의 카본일 기를 환원시켜 화합물 3-d를 수득하고, 여기서 하이드록실 기를 아세트산 무수물(Ac2O)로 보호시킨 후, 폼산과 반응시켜 화합물 3-f를 수득한다. 화합물 3-f를 POCl3로 추가로 가열하여 고리화시켜 화합물 3-g를 수득하고, 여기서 아세틸 기를 탈보호시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득한다.
산 조건 하에, 예컨대 p-TsOH, HCl, 또는 TFA, 등이 상기 방법 1 및 2의 최후 단계에서 또는 정제 공정 동안에 사용될 때, 상기 산이 분취용 HPLC의 용리제에 존재하는 경우, 수득된 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물은 상응하는 p-TsOH, HCl 또는 TFA, 등의 염이다.
본원에서, 상기 방법 1 내지 3에서의 모든 반응 조건 및 절차는 통상적으로 사용되는 반응 조건 및 절차이다.
본원에서 달리 언급되지 않는 한, "치환 또는 비치환된"이 유기 기의 앞 부분에 없는 경우, 이는, 유기 기가 비치환된 것을 의미하고, 예컨대 "알킬"은 비치환된 알킬을 의미하고, "사이클로알킬"은 비치환된 사이클로알킬을 의미한다.
달리 명확하게 기재되지 않는 한, 단수형 용어는 하나 이상을 지칭한다.
달리 명확하게 기재되지 않는 한, 화합물, 치환기 및 기에서의 기호
Figure 112017089845848-pct00060
의 사용은 모 분자 잔기에 대한 잔기 또는 치환기의 부착점인 결합을 나타낸다.
달리 명확하게 기재되지 않는 한, 본원에서 사용되는 문구 "하나 이상의 치환기(들)에 의해 치환된" 등은 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 또는 1 내지 4개의 치환기(들)로 치환된 화합물, 치환기 또는 기를 의미한다.
당업자가 인정할 바와 같이, 본원에 개시된 치환기들의 조합은 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 제공하는 조합이다.
본원에 사용되는, 변수(예컨대 R1-R13, 등)의 "임의의 실시양태의 조합"은 하기 예와 같은 식으로 설명될 수 있다: 변수 1 및 변수 2는 화학식 X의 화합물을 정의하기 위해 사용되고; 변수 1은 넓은 실시양태 및 좁은 실시양태를 갖고, 변수 2는 넓은 실시양태 및 좁은 실시양태를 갖고; 변수 1의 임의의 실시양태와 변수 2의 임의의 실시양태의 조합은 변수 1 및 변수 2의 임의의 실시양태의 조합을 의미한다. 상기 조합은 각각 화학식 X의 적절한 기재이고, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 사용되는, 문장 "치환기는 임의의 위치에서 하나 이상의 기로 치환될 수 있다"에서의 문구 "임의의 위치"는, 당업자에게 공지된 합리적인 위치을 의미하고; 전술된 "하나 이상의 기"는, 예컨대 1 내지 3개의 기를 의미한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위 내의 하기의 용어는 하기 정의를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 1 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 바람직하게는 알킬 기는, 1 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬이다. 알킬의 대표적 예는 하기를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실, 4,4-다이메틸펜틸, 2,2,4-트라이메틸펜틸, 운데칸일, 도데칸일, 및 이들의 이성질체. "알킬" 기가 2개의 잔기 사이의 연결 기, 예컨대 -(CH2)m-인 경우, 이는 또한 직쇄형 또는 분지형일 수 있고; 예는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH(CH3)-을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분적 불포화 일환형 또는 이환형 사이클로알킬 고리 기을 의미하고, C 원자는 환형 고리 시스템 내에서 산화될 수 있다. "모노-사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는, 더욱 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 환형 탄화수소 기를 의미하고, 일환형 사이클로알킬의 예는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데칸일, 사이클로도데칸일, 및 사이클로헥센일을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. "바이사이클로알킬"은 "가교형 바이사이클로알킬", "융합 바이사이클로알킬" 및 "스피로 사이클로알킬"을 포함한다. "가교형 바이사이클로알킬"은, 일환형 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, -(CH2)q- 형태의 가교 기(이때, q는 1, 2, 또는 3이다)에 의해 연결되는 일환형 사이클로알킬 고리를 함유한다. 가교형 바이사이클로알킬의 대표적 예는, 바이사이클로[2.2.1] 헵텐, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2] 노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. "융합 바이사이클로알킬"은 페닐, 일환형 사이클로알킬, 또는 일환형 헤테로아릴에 융합된 일환형 사이클로알킬 고리를 함유한다. 대표적 융합 바이사이클로알킬은, 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리엔, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b] 피리딘, 5,6-다이하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜, 및 데카하이드로나프탈렌 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. "스피로 사이클로알킬"은, 이환형 고리 시스템을 형성하는 2개의 탄소 원자를 공유하는 2개의 일환형 고리 시스템을 함유한다. 대표적 스피로 사이클로알킬은
Figure 112017089845848-pct00061
등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 7 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 "이환형 사이클로알킬"이 더욱 바람직하고, 모노-사이클로알킬 또는 바이사이클로알킬은 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "가교형 트라이사이클로알킬"은, 1) 가교형 바이사이클로알킬 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, -(CH2)q- 형태의 가교 기(이때, q는 1, 2, 또는 3이다)에 의해 연결되는 가교형 바이사이클로알킬 고리, 또는 2) 각각의 고리 상의 2개의 비공유 고리 원자가 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, -(CH2)q- 형태의 가교 기(이때, q는 1, 2, 또는 3이다)에 의해 연결되는 융합 바이사이클로알킬 고리를 의미하고, 이때 전술된 "융합 바이사이클로알킬 고리"는 모노-사이클로알킬 고리에 융합된 모노-사이클로알킬 고리를 의미한다. 대표적 가교형 트라이사이클로알킬은, 아다만탄일(
Figure 112017089845848-pct00062
),
Figure 112017089845848-pct00063
, 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 가교형 트라이사이클로알킬은, 임의의 고리 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된다. 특히 전술된 고리 원자는 상기 고리 골격 상의 탄소 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은, 탄소 원자, 및 독립적으로 O, N, 및 S로부터 선택된 하나 이상 헤테로원자로 이루어진 포화 또는 부분적 불포화(1 또는 2개의 이중 결합 함유) 비-방향족 고리 시스템인 모노-헤테로사이클로알킬 또는 바이-헤테로사이클로알킬을 의미한다. 본원에서, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하고, N, C 또는 S는 독립적으로 환형 고리 시스템 내에서 산화될 수 있다. N 원자는 추가로 치환되어 3급 아민 또는 암모늄 염을 형성할 수 있다. "모노-헤테로사이클로알킬"은, 바람직하게는 3- 내지 10-원 일환형 헤테로사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 3- 내지 8-원 일환형 헤테로사이클로알킬이다. 대표적 예는, 아지리딘일, 테트라하이드로푸란-2-일, 모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일, 티오모폴린-4-일-S-옥사이드, 피페리딘-1-일, N-알킬-피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, N-알킬- 피롤리딘-2-일, 피라진-1-일, 및 4-알킬-피라진-1-일 등을 포함한다. "바이-헤테로사이클로알킬"은 "융합 바이-헤테로사이클로알킬" 및 "스피로 헤테로사이클로알킬"을 포함하고; 이때 "융합 바이-헤테로사이클로알킬"은 페닐, 모노-사이클로알킬, 모노-헤테로사이클로알킬, 또는 모노-헤테로아릴에 융합된 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 함유한다. 바이-헤테로사이클로알킬의 대표적 예는, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 1,3-다이하이드로이소벤조푸란일, 인돌린일, 2,3-다이하이드로벤조[b] 티오페닐, 4H-크로멘일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 벤조[d][1,3]다이옥솔일,
Figure 112017089845848-pct00064
등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. "스피로 헤테로사이클로알킬"은, 탄소 원자를 공유하여 이환형 고리 시스템을 형성하는 2개의 모노-헤테로사이클로알킬 또는 하나의 모노-사이클로알킬 및 하나의 모노-헤테로사이클로알킬을 함유한다. 대표적 스피로 헤테로사이클로알킬은
Figure 112017089845848-pct00065
등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않고, 이때 바이-헤테로사이클로알킬은 7 내지 12-원 바이-헤테로사이클로알킬이 바람직하다. 모노-헤테로사이클로알킬 또는 바이-헤테로사이클로알킬은 고리 시스템 내부에 함유된 임의의 고리 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 여기서, 고리 원자는 특히 환형 고리 골격을 형성하는 탄소 및/또는 질소 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "가교형 헤테로사이클로알킬"은 "가교형 바이-헤테로사이클로알킬" 또는 "가교형 트라이-헤테로사이클로알킬"을 의미한다. 이때 "가교형 바이-헤테로사이클로알킬"은, 2개의 비-인접 고리 원자가 가교 연결기에 의해 연결된 일환형 헤테로사이클로알킬 고리을 의미하고, 이때 상기 가교 연결기는 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자 또는 헤테로원자로부터 선택된다(전술된 연결기는 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NH-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다). 상기 "가교형 트라이-헤테로사이클로알킬"은, 1) 2개의 비-인접 고리 원자가 가교 연결기에 의해 연결된 가교형 바이-헤테로사이클로알킬 고리(이때 상기 가교 연결기는 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자 또는 헤테로원자로부터 선택된다), 또는 2) 각각의 고리 상의 2개의 비공유 고리 원자가 가교 연결기에 의해 연결된 융합 바이-헤테로사이클로알킬 고리(이때 상기 가교 연결기는 1 내지 3개의 추가의 탄소 원자 또는 헤테로원자로부터 선택된다)를 의미하고, 이때 전술된 "가교 연결기"는 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NH-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2CH2NH-, -CH2NHCH2-를 포함하지만, 이로 한정되지는 않고, 전술된 "융합 바이-헤테로사이클로알킬 고리"는, 일환형 사이클로알킬 고리 또는 모노-헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 모노-헤테로사이클로알킬 고리를 의미한다. 대표적 가교형 헤테로사이클로알킬은 "가교형 바이-헤테로사이클로알킬" 및 "가교형 트라이-헤테로사이클로알킬"을 포함하고, 상기 가교형 바이-헤테로사이클로알킬은
Figure 112017089845848-pct00066
Figure 112017089845848-pct00067
Figure 112017089845848-pct00068
등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 상기 가교형 트라이헤테로사이클로알킬은,
Figure 112017089845848-pct00069
등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 여기서, 상기 가교형 헤테로사이클로알킬은 7- 내지 12-원 가교형 바이-헤테로사이클로알킬 또는 7- 내지 12-원 가교형 트라이-헤테로사이클로알킬이고; 상기 가교형 헤테로사이클로알킬은 7- 내지 10-원 가교형 헤테로사이클로알킬이 바람직하다. 가교형 헤테로사이클로알킬은 고리 시스템 내부에 함유된 임의의 고리 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된다. 여기서, 상기 고리 원자는 특히 환형 고리 골격을 형성하는 탄소 및/또는 질소 원자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은, 본원에서 정의된 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 사이클로 알킬을 의미한다. 여기서, "사이클로알킬알킬"은 상기 알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"은, 본원에서 정의된 알킬 기를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 헤테로사이클로알킬을 의미한다. 여기서, "헤테로사이클로알킬알킬"은 상기 알킬 및 헤테로사이클로알킬의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기를 의미한다. 알콕시 기는 알킬옥시, 사이클로알킬옥시, 및 헤테로사이클로알킬옥시를 포함한다. 여기서, "알콕시"는 상기 알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는, 티오 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 환형 또는 비-환형 알킬 기를 의미한다. 알킬티오 기는 알킬티오, 사이클로알킬티오, 및 헤테로사이클로알킬티오를 포함한다. 여기서, "알킬티오"는 상기 알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알콕시"는, 본원에서 정의된 알콕시 기의 알킬 수소 원자가 사이클로알킬로 치환된 것을 의미한다. 여기서, "사이클로알킬알콕시"는 상기 사이클로알킬 및 알콕시의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알켄일"은, 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 비-방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "C2-4알켄일"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일을 의미하고, 본원에서 사용되는 용어 "C2-6 알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알켄일을 의미한다. 알켄일의 대표적 예는, 비닐, 2-프로펜일, 2-부텐일, 2-메틸부텐일 및 사이클로헥센일을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 여기서, 알켄일은 추가로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킨일"은, 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄, 분지쇄 또는 환형 비-방향족 탄화수소 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "C2-6 알킨일"은 2-6개의 탄소 원자를 함유하는 알킨일을 의미한다. 알킨일의 대표적 예는 에틴일, 2-프로핀일, 2-부틴일, 및 3-메틸부틴일을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은, 임의의 안정한 6 내지 10-원 일환형 또는 이환형 방향족 기, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 2,3-다이하이드로-1H-인덴일, 또는 바이페닐, 등을 의미한다.
본원에서 사용된 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 독립적으로 O, N, 및 S로부터 선택되는 하나 이상 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 일환형 헤테로아릴 또는 7- 내지 12-원 이환형 고리 기를 의미한다. 상기 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이 바람직하다. 일환형 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 고리를 의미한다. 본원에서, 헤테로원자의 개수는 1, 2 또는 3개가 바람직하다. 대표적 일환형 헤테로아릴은, 푸릴, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 1,2,4-트라이아졸일, 1,2,3-트라이아졸일, 테트라졸일, 피리딜, 피리미딜, 및 피리진일 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않고; 이환형 헤테로아릴은, 인다졸일, 이소인다졸일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조푸란일, 벤조티엔일, 벤조티아졸일(
Figure 112017089845848-pct00070
), 벤즈옥사졸일(
Figure 112017089845848-pct00071
), 벤조[d]이속사졸일(
Figure 112017089845848-pct00072
), 옥사졸로[5,4-b]피리딘일(
Figure 112017089845848-pct00073
), 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 및 퀴나졸린일 등을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은, 알킬을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에 정의된 아릴 기를 의미한다. 여기서, "아릴알킬"는 상기 알킬 및 아릴의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알킬"은, 알킬을 통해 모 분자 잔기에 부착된, 본원에서 정의된 헤테로아릴 기를 의미한다. 여기서, "헤테로아릴알킬"는 상기 알킬 및 헤테로아릴의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알콕시"는, 본원에서 정의된 알콕시 기의 알킬 수소 원자가 아릴로 치환된 것을 의미한다. 여기서, "아릴알콕시"는 상기 아릴 및 알콕시의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴알콕시"는, 본원에서 정의된 알콕시 기의 알킬 수소 원자가 헤테로아릴로 치환된 것을 의미한다. 여기서, "헤테로아릴알콕시"는 상기 헤테로아릴 및 알콕시의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 Cl, Br, I 또는 F를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은, 본원에서 정의된 알킬 기가 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다. 여기서, "할로알킬"는 상기 할로겐 및 알킬의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는, 본원에서 정의된 알콕시 기가 본원에서 정의된 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다. 여기서, "할로알콕시"는 상기 할로겐 및 알콕시의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬아미노"는, 하나 이상 수소가 알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬로 치환된 아미노 기를 의미한다. 대표적 알킬아미노 기는 -NHCH3, -N(CH3)2,
Figure 112017089845848-pct00074
을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"는, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 기의 수소 원자가 아미노 기로 치환된 것을 의미한다. 대표적 아미노알킬 기는 -CH2NH2을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 여기서, "알킬아미노" 및 "아미노알킬"은 상기 알킬, 헤테로사이클로알킬 및 사이클로알킬의 정의를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은, 아미노 기를 함유하는 카복실산을 의미하며, 천연 또는 비천연 아미노산을 포함한다. 천연 아미노산이 바람직하다. 상기 정의된 아미노산은, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파트산, 또는 글루탐산을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 상기 정의된 아미노산은, 축합 반응에 의해 아미노 또는 카복실산을 통해 모 잔기에 부착되거나, 또는 티올 또는 하이드록실을 이용하여 티올 에터 또는 에터 결합을 형성함에 의해 모 분자 잔기에 연결된다.
본원에서 사용되는 용어 "펩티드"는, 축합 반응에 의해 3개 이상의 아미노산에 의해 형성된 구조체를 의미한다. 상기 정의된 펩티드는 3 내지 20개의 아미노산 잔기를 함유하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "모노사카라이드"는, 3 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 다중하이드록시알데하이드, 또는 다중하이드록시케톤을 의미한다. 상기 정의된 모노사카라이드는, D-(-)-리보스, D-(-)-2-데옥시리보스, D-(+)-자일로스, L-(+)-아라비노스, D-(+)-글루코스, D-(+)-만노스, D-(+)-갈락토스, D-(-)-프럭토스를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다. 상기 정의된 모노사카라이드는 글리코시드 결합을 통해 모 분자 잔기에 연결되는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "다이사카라이드"는, 글리코시드 결합을 통해 2개의 모노사카라이드 분자에 의해 형성된 구조체를 의미한다. 상기 정의된 다이사카라이드는 말토스, 수크로스, 또는 락토스를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은, 에틸렌 옥사이드에 의해 형성된 올리고모 또는 중합체를 의미한다. 상기 정의된 PEG는, 에터 결합을 형성함에 의해 하나의 말단에서 하이드록실 기를 사용하여 모 분자 잔기에 부착된다.
본원에서 사용되는 용어 "아다만탄일"은
Figure 112017089845848-pct00075
을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "2-아자아다만탄일"은
Figure 112017089845848-pct00076
를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "="는 이중 결합을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "실온"은 15-30℃을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 임의의 실시양태는 이들의 동위원소-표지된 유도체를 포함한다. 전술된 동위원소-표지된 유도체는 하기를 포함한다: 화학식 (I)의 화합물의 수소 원자(1 내지 5개)가 각각 1 내지 5개의 중수소 원자로 치환된 것; 화학식 (I)의 화합물의 탄소 원자(1 내지 3개)가 1 내지 3개의 C14 원자로 치환된 것; 또는 화학식 (I)의 화합물의 산소 원자가 1 내지 3개의 O18 원자로 치환된 것.
본원에서 사용되는 용어 "IDO/TDO"는, 예를 들면, "IDO1", "TDO2" 또는 "IDO1 및 TDO2"이다.
본원에서 사용되는 용어 "IDO/TDO 억제제"는, 예를 들면 "IDO1 억제제" 또는 "IDO1 및 TDO2 억제제"이다.
본원에서 사용되는 용어 "전구약물"은, 생체 내에서 대사 후에 본래의 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 전구약물은 활성 물질이 아니거나, 또는 모 화합물보다 덜 활성이지만, 간편한 조작, 투여 또는 대사 특성 개선을 제공할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은, 당업자가 일상적 실험에 의해 제조할 수 있는 정도의 이의 전구약물을 포함하는 것으로 의도한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 문헌[Berge, et al., "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있고, 모든 의약 화학자에게 자명한 것이다. 상기 정의된 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 독성이 아니고, 요구되는 약동학적 특성, 경구적 생물학적이용능, 및 ADME 특성을 제공할 수 있다. 본 발명에서, 화학식 (I)의 화합물은 산성, 염기성 또는 양쪽성 기를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은,
본원에서 전술된 화합물로부터 유리 산과 반응하여 상응하는 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설페이트, 포스페이트, 하이드로포스페이트, 다이하이드로포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 옥토에이트, 데카노에이트, 폼에이트, 아크릴레이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 에난테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 프탈레이트, 말레에이트, 메실레이트, 토실레이트, (D, L)-말레이트, 시트레이트, (D, L)-타르타레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 락테이트, 트라이플루오로메탄설폰에이트, 트라이플루오로아세테이트, 나프틸-1-설폰에이트, 만델레이트, 피루베이트, 스테아레이트, 아스코베이트, 살리실레이트를 형성함에 의해 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 산성 기를 함유하는 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 하기를 포함한다: 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리-토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염, 유기 염기 염, 예를 들면, 암모니아에 의해 형성된 염, 알킬아민, 하이드록시알킬아민, 아미노산 (라이신, 아르기닌), 및 N-메틸-D-글루카민, 등.
본원에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 염은, 통상적 화학적 방법에 의해 합성된다.
일반적으로, 전술된 염은, 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 적절한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 화학양론적 양의 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은, "이성질체"를 생성하는 비대칭 중심을 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하는 입체 이성질체를 의미하고, 여기서 시스/트랜스 이성질체는 부분입체이성질체에 속한다. 그러므로, 본원에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염이 입체이성질체인 경우(예컨대, 이들이 하나 이상의 키랄 탄소를 함유함), 개별 입체이성질체(거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물(거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물)은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은, 본원에 개시된 임의의 실시양태의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 개별 입체이성질체, 및 이러한 입체이성질체의 혼합물을 포함하고, 이때 하나 이상의 키랄 탄소의 배열은 역전된다(inverted). 본 발명은, 모든 가능성 있는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물을 포함하고, 여기서, 부분입체이성질체는 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 본 발명은 상기에 정의된 모든 구체적 기의 입체이성질체의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이체 및/또는 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 개별 형태 및 이의 혼합물로서의 모든 가능한 호변이체 및 Z 및 E 기하 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 구체적 입체이성질체는, 입체이성질체의 혼합물로부터 단리 및 정제될 수 있고, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리 방법은 당업계의 통상의 방법이다. 예를 들면, 부분입체이성질체(예컨대 시스/트랜스 이성질체)의 혼합물은 전통적 분리/정제 기술, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성질체 혼합물은 부분입체이성질체 혼합물로 전환될 수 있고, 그 후 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있거나, 이는 직접 키랄 크로마토그래피로 분리될 수 있거나, 이는 임의의 공지의 키랄 분리 기술에 의해 분리되어 단일형 이성질체를 수득할 수 있다.
당업계의 통상의 감각에 위배되지 않는 기준 하에, 전술된 바람직한 조건은 함께 조합되어 본원에서 바람직한 실시예를 성취한다.
본원에서, 모든 시약 및 물질은 상업적으로 입수가능하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제조 방법을 예시하는 역할을 하지만, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다. 하기 화합물에서, 포화 탄소에서의
Figure 112017089845848-pct00077
결합은, 화합물이 시스/트랜스 이성질체의 혼합물, 시스-이성질체, 또는 트랜스-이성질체로서 기재되는 것을 나타낸다.
본원의 화합물의 모든 구조는 1H NMR 및 MS로 확인하였다.
1H NMR 화학적 이동(δ)은 ppm (10-6)으로 기록되었다. NMR 스펙트럼: 적절한 용매 중 브루커(Bruker) AVANCE-400 분광계: DMSO-d 6 , CDCl3, MeOD-d 4 , 내부 표준으로서의 Me4Si 대비 δ (ppm).
분석 저-해상도 질량 스펙트럼(MS)을 구배 용리법을 이용하여 키네텍스(Kinetex) 2.6u C18 100A (4.6 x 50 mm) LCMS-02-001를 사용한 얼티메이트(Utimate) 3000 HPLC-MSQ Plus MS 상에서 기록하였다. 구배 용리법은 하기와 같다: 95% (v/v%) 용매 A 및 5% (v/v%) 용매 B (1.5 분 미만 또는 3 분 초과), 그 후 5% (v/v%) 용매 A 및 95% (v/v%) 용매 B (1.5 분 내지 3 분). 여기서 사용되는 "v/v%"은 부피 %를 의미한다. 용매 A: 10 mM 암모늄 바이카보네이트 수용액; 용매 B: 아세토니트릴.
본원의 모든 키랄 화합물 또는 키랄 중간체는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피(키랄 HPLC)로 분리 및 분석될 수 있다.
키랄 분리는 Prep SFC-80 (Thar, Waters), 유속: 80 g/분, 컬럼 온도: 35℃, 검출 파장: 214 및/또는 254 nM에서 수행되었다.
키랄 분리에서,
방법 A: 키랄 컬럼: 셀룰로스-4 30x250 mm, 5 um (Lux), 이동상: CO2/에탄올(0.1% 에탄올 암모니아) = 60/40, 샘플 농도: 40-60 mg/mL (에탄올), 주입 부피: 0.5 mL.
방법 B: 키랄 컬럼: AS 50 x250 mm, 5 um (다이셀(Daicel)), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 샘플 농도: 2.2 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 9.5 mL.
방법 C: 키랄 컬럼: AD 30 x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 45/55, 샘플 농도: 40 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 0.7~1.5 mL.
방법 D: 키랄 컬럼: 키랄팩 AD-H 20 x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 55/45, 샘플 농도: 5.6 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 1.0 mL.
방법 E: 키랄 컬럼: 키랄팩 OZ-H 20 x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 50/50, 샘플 농도: 2.1 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 1.0 mL.
방법 F: 키랄 컬럼: 키랄팩 OJ-H 20 x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 샘플 농도: 1.7 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 3.0 mL.
방법 G: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H 20 x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 70/30, 샘플 농도: 20 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 2.0 mL.
방법 H: 키랄 컬럼: 키랄팩 IC 20x250mm, 5um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 65/35, 샘플 농도: 13 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 1.6 mL.
방법 I: 키랄 컬럼: CC4 4.6x250mm, 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 55/45, 샘플 농도: 12 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 2.5 mL.
방법 J: 키랄 컬럼: OZ-H 4.6x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올(0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40, 샘플 농도: 8.0 mg/mL (메탄올), 주입 부피: 4.5 mL.
키랄 분리를 HPLC-길슨(Gilson) GX-281 방법 스테이션, 유속: 50 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 검출 파장: 214 및/또는 254 nM에서 수행하였다.
키랄 분리에서,
방법 K: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H 20x250 mm, 10 um (다이셀), 이동상: n-헥산 (0.1% 다이에틸아민)/에탄올(0.1% 다이에틸아민) = 90/10, 샘플 농도: 6.5 mg/mL (에탄올), 주입 부피: 0.5 mL.
방법 L: 키랄 컬럼: AY-H 20x250 mm, 10 um (다이셀), 이동상: n-헥산 (0.1% 다이에틸아민)/에탄올(0.1% 다이에틸아민) = 90/10, 샘플 농도: 12.8 mg/mL (에탄올), 주입 부피: 0.5 mL.
키랄 분석을 SFC 방법 스테이션 (Thar, Waters), 유속: 3 mL/분, 컬럼 온도: 40℃, 검출 파장: 214 및/또는 254 nM에서 수행하였다. 키랄 분석 방법 A: 키랄 컬럼: 셀룰로스-4 4.6x250 mm, 5 um (Lux), 이동상: CO2/ (에탄올: 헥산= 1:1) (0.1% 다이에틸아민) = 60/40; 방법 B: 키랄 컬럼: 키랄팩 AS-H 4.6x150 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올: (0.2% 메탄올 암모니아) = 75/25; 방법 C: 키랄 컬럼: 키랄팩 AD-H 4.6x150 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올: (0.2% 메탄올 암모니아) = 55/45; 방법 D: 키랄 컬럼: 키랄팩 AD-H 4.6x150 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올: (0.2% 메탄올 암모니아) = 60/40; 방법 E: 키랄 컬럼: 키랄팩 OZ-H 4.6x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올: (0.2% 메탄올 암모니아) = 55/45; 방법 F: 키랄팩 IC 4.6x150mm, 5um (다이셀), 이동상: CO2/ 메탄올: (0.2% 메탄올 암모니아) = 65/35.
키랄 분석을 쉬마쥬 HPLC, 유속: 1.0 mL/분, 컬럼 온도: 40℃, 검출 파장: 214 및/또는 254 nM에서 수행하였다. 키랄 분석 방법 G: 키랄 컬럼: AS-H 20x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: n-헥산 (0.1% 다이에틸아민)/에탄올(0.1% 다이에틸아민) = 85/15; 방법 H: 키랄 컬럼: AS-H 20x250 mm, 5 um (다이셀), 이동상: n-헥산 (0.1% 다이에틸아민)/에탄올(0.1% 다이에틸아민) = 95/5.
본원에서의 모든 화합물 또는 중간체는 분취용 고 성능 액체 크로마토그래피 (분취-HPLC), 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 분취용 박층 크로마토그래피 (분취-TLC), 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
분취-HPLC 정제를 쉬마쥬(Shimadzu) LC-20 HPLC, 이동상 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산 (TFA), 이동상 B: 아세토니트릴, 검출 파장: 214, 254 및/또는 262 nM에서 수행하였다. 정제 방법 A, F, J, K, L의 유속은 10 mL/분이고; 정제 방법 C, G 및 N의 유속은 75 mL/분이고; 정제 방법 B, D, E, H, I, 및 M의 유속은 15 mL/분이고; 정제 방법 A, D, E , F, H, I, J, K, 및 L의 컬럼은 워터스 엑스브리지 프리(Waters xbridge Pre) C18, 10 um, 19x250 mm이고; 정제 방법 B 및 M의 컬럼은 쉬마쥬, 쉼-팩(shim-pack) PRC-005, 20x250 mm이고; 정제 방법 C, G 및 N의 컬럼은 웰치 얼티메이트(Welch Ultimate) XB-C18, 10 um, 50x250 mm이다.
방법 A 내지 M의 구배 용리는 하기와 같다:
방법 A: 28~72% (v/v%) 이동상 A 및 72~28% (v/v%) 이동상 B;
방법 B: 25~75% (v/v%) 이동상 A 및 75~25% (v/v%) 이동상 B;
방법 C: 30~60% (v/v%) 이동상 A 및 70~40% (v/v%) 이동상 B;
방법 D: 30~70% (v/v%) 이동상 A 및 70~30% (v/v%) 이동상 B;
방법 E: 30~60% (v/v%) 이동상 A 및 70~40% (v/v%) 이동상 B;
방법 F: 20~50% (v/v%) 이동상 A 및 80~50% (v/v%) 이동상 B;
방법 G: 95~60% (v/v%) 이동상 A 및 5~40% (v/v%) 이동상 B;
방법 H: 60~95% (v/v%) 이동상 A 및 40~5% (v/v%) 이동상 B;
방법 I: 35~60% (v/v%) 이동상 A 및 65~40% (v/v%) 이동상 B;
방법 J: 75~70% (v/v%) 이동상 A 및 25~30% (v/v%) 이동상 B;
방법 K: 18~82% (v/v%) 이동상 A 및 82~18% (v/v%) 이동상 B;
방법 L: 20~80% (v/v%) 이동상 A 및 80~20% (v/v%) 이동상 B;
방법 M: 65~80% (v/v%) 이동상 A 및 35~20% (v/v%) 이동상 B;
방법 N: 5~33%(v/v%) 이동상 A 및 95~67% (v/v%) 이동상 B.
TLC은 얜타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카 겔 플레이트이었다.
컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 얜타이 황하이 200-300 메쉬 실리카 겔을 담체로서 사용하였다.
중간체의 합성:
중간체 1: 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데하이드(1.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00078
N,N-다이메틸폼아마이드 (DMF) (60 mL) 및 물 (12 mL)의 혼합 용매 중 (2-폼일페닐)보론산 (2.0 g, 13.3 mmol)의 용액에 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (6.1 g, 14.0 mmol), 및 칼륨 포스페이트 (5.6 g, 26.6 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 질소로 탈기시킨 후, 생성된 혼합물에 테트라키스 (트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4) (300 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 탈기시키고, 90℃에서 밤새 질소 하에 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 물 (60 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 6:1)로 정제하여 화합물 1.1 (3.3 g, 수율: 60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +415
하기 화합물을, (2-폼일페닐)보론산을 상응하는 치환된 폼일페닐 보론산으로 대체하여 중간체 1 화합물 1.1에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00079
중간체 2: 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)니코틴알데하이드(5.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00080
단계 1: 4-(트라이부틸스탠일)-1-트리틸-1H-이미다졸의 합성
다이클로로메탄 (DCM) (30 mL) 중 4-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (2.5 g, 5.7 mmol)의 빙-염 욕 냉각 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(2.5 mL, 7.5 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 클로로트라이부틸주석 (2.6 g, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (100 mLx2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 혼합 용매 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 6:1)로 재결정화시켜 4-(트라이부틸스탠일)-1-트리틸-1H-이미다졸 (2.6 g, 수율: 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +601
단계 2: 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
질소로 탈기 후, 톨루엔 (20 mL) 중 2-브로모니코틴알데하이드(500 mg, 2.7 mmol) 및 4-(트라이부틸 스탠일)-1-트리틸-1H-이미다졸 (1.6 g, 2.7 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 질소 하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 화합물 5.1 (400 mg, 수율: 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +416
하기 화합물을, 단계 2에서 2-브로모니코틴알데하이드를 상응하는 3-브로모피콜린알데하이드, 3-브로모-6- 플루오로피콜린알데하이드 및 5-브로모-2-클로로이소니코틴알데하이드로 대체하여 중간체 2 화합물 5.1에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00081
중간체 3: tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-폼일 페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (9.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00082
단계 1: 2-브로모-1-(2-요오도페닐)에탄온의 합성
클로로폼 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)의 혼합 용매 중 1-(2-요오도페닐)에탄온 (4.0 g, 16.3 mmol)의 용액에 쿠프릭 브로마이드(7.26 g, 32.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 50:1)로 정제하여 2-브로모-1-(2-요오도페닐) 에탄온 (4.65 g, 수율: 88%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H).
단계 2: tert-부틸 2-아미노-4-(2-요오도페닐)-1H-이미다졸-1- 카복실레이트의 합성
DMF (30 mL) 중 2-브로모-1-(2-요오도페닐)에탄온 (2.25 g, 6.92 mmol)의 용액에 Boc-구아니딘 (3.3 g, 20.8 mmol) 및 나트륨 요오다이드 (2.08 g, 13.8 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 냉수 (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 10:1)로 정제하여 tert-부틸 2-아미노-4-(2-요오도페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (900 mg, 수율: 34%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.94 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 1.65 (s, 9 H).
단계 3: tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-요오도페닐)- 1H-이미다졸-1-카복실레이트의 합성
테트라하이드로푸란(50 mL) 중 tert-부틸 2-아미노-4-(2-요오도페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (700 mg, 1.82 mmol)의 빙냉 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 (LiHMDS) (2.8 mL, 3.63 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.3 M 용액)를 천천히 첨가하고, 그 후 다이-tert-부틸 다이카보네이트 ((Boc)2O) (476 mg, 2.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 2 시간 동안 교반 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (25 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 20:1)로 정제하여 tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일) 아미노)-4-(2-요오도페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (650 mg, 수율: 74%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-비닐페닐) -1H-이미다졸-1-카복실레이트의 합성
테트라하이드로푸란(THF) (50 mL) 중 tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-요오도페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (790 mg, 1.63 mmol)의 용액에 트라이부틸(비닐)주석 (775 mg, 2.44 mmol) 및 (PdCl2(PPh3)2) (114 mg, 0.16 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 7:1)로 정제하여 tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-비닐페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (550 mg, 수율: 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.59 (s, 1 H), 7.60-7.64 (m, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.33-7.35 (m, 2 H), 7.16-7.21 (m, 1 H), 5.75 (dd, J = 1.2, 17.6 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J = 1.2, 11.2 Hz, 1 H), 1.56 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H).
단계 5: tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-폼일페닐) -1H-이미다졸-1-카복실레이트의 합성
THF (50 mL) 및 물 (25 mL)의 혼합 용매 중 tert-부틸 2-((tert-부톡시카본일)아미노)-4-(2-비닐페닐)-1H-이미다졸-1-카복실레이트 (550 mg, 1.43 mmol)의 용액에 나트륨 페리오데이트 (917 mg, 4.28 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드 (36 mg, 0.014 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 반응을 나트륨 티오설페이트 용액 (25 mL, 1.0 M)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mLx2)로 추출하였다. 그 후 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 5:1)로 정제하여 화합물 9.1 (650 mg, 수율: 74%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +388
중간체 4: 1-(아다만탄-2-일)에탄온 (10.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00083
단계 1: 아다만탄-2-카보니트릴의 합성
1,2-다이메톡시에탄 (DME) (58 mL) 및 에탄올(1.7 mL)의 혼합물 용액 중 아다만탄-2-온 (2.5 g, 16.6 mmol)의 용액에 1-((이소시아노메틸) 설폰일)-4-메틸벤젠 (4.2 g, 21.6 mmol)을 N2 하에 첨가하고, 생성된 혼합물을 빙욕으로 0℃로 냉각시키고, 그 후 칼륨 tert-부탄올레이트 (t-BuOK) (5.7 g, 51 mmol)을 소 분획으로 첨가하고, 내부 온도를 2 내지 10℃로 유지하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 여과시키고, 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 30: 1)로 정제하여 아다만탄-2-카보니트릴 (2.2 g, 수율: 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(아다만탄-2-일)에탄온의 합성
다이에틸 에터 (60 mL) 중 아다만탄-2-카보니트릴 (2.1 g, 13.7 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 메틸리튬 (27 mL, 다이에틸 에터 중 1.6 M 용액)을 첨가하고, 내부 온도를 5 내지 10℃로 유지시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 물 (46 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (28 mL)에 용해시키고, 염산 용액 (28 mL, 6.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 그 후 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 10: 1)로 정제하여 화합물 10.1 (1.2 g, 수율: 49%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.54 (br s, 1 H), 2.29 (br s, 1 H), 2.08 (s, 3H), 1.61-1.66 (m, 11 H), 1.52-1.55 (m, 2 H).
1-(5-하이드록시아다만탄-2-일)에탄온 (11.1)을, 5-하이드록시아다만탄-2-온을 출발 물질로서 사용하여 중간체 4 화합물 10.1에 따라 제조하여 화합물 11.1 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00084
m/z: [M+H] +195.
중간체 5: 1-(5,7-다이브로모아다만탄-2-일)에탄온 (12.1) 및 1-(5,7- 다이하이드록시 아다만탄-2-일)에탄온 (13.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00085
단계 1: 아다만탄-2-카복실산의 합성
아세트산 (56 mL) 및 하이드로브롬산 (224 mL, 물 중 48% 용액) 중 혼합 용매 중 아다만탄-2-카보니트릴 (19.3 g, 0.10 mol)의 용액을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 빙수에 붓고, 여과시키고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 아다만탄-2-카복실산 (21.0 g, 수율: 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.08 (s, 1 H), 2.50-2.53 (m, 1 H), 2.21 (s, 1 H), 1.69-1.75 (m, 11 H), 1.55-1.58 (m, 2 H).
단계 2: 5,7-다이브로모아다만탄-2-카복실산의 합성
아다만탄-2-카복실산 (5.7 g, 31.6 mmol), 알루미늄 브로마이드(AlBr3) (18.9 g, 69.6 mmol), 보론 트라이브로마이드(BBr3) (2.40 g, 9.49 mmol), 및 브롬 (Br2) (40 mL)의 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 70℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 반응을, 혼합물의 색상이 적갈색에서 황색으로 변할 때까지 포화 나트륨 수소 설파이트 용액의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 5,7-다이브로모아다만탄-2-카복실산 (7.0 g, 수율: 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.56 (s, 1 H), 2.83 (s, 2 H), 2.73 (s, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 2.21-2.35 (m, 8 H).
단계 3: 5,7-다이브로모-N-메톡시-N-메틸아다만탄-2-카복사마이드의 합성
DMF (20 mL) 중 5,7-다이브로모아다만탄-2-카복실산 (1.01 g, 3.0 mmol)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(440 mg, 4.5 mmol) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b] 피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1.71 g, 4.5 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 5,7-다이브로모-N-메톡시-N-메틸아다만탄-2-카복사마이드 (970 mg, 수율: 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 3.67 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.97 (s, 1 H), 2.84 (s, 2 H), 2.72-2.75 (m, 2 H), 2.32-2.39 (m, 6 H), 2.13-2.16 (m, 2 H).
단계 4: 1-(5,7-다이브로모아다만탄-2-일)에탄온 (12.1)의 합성
THF (50 mL) 중 5,7-다이브로모-N-메톡시-N-메틸아다만탄-2-카복사마이드 (970 mg, 2.55 mmol)의 빙냉 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(CH3MgBr) (4.24 mL, 12.7 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (25 mLx2)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 12.1 (850 mg, 수율: 99%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 2.82 (s, 2 H), 2.72 (s, 1 H), 2.57-2.58 (m, 2 H), 2.34-2.35 (m, 4 H), 2.19-2.21 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H).
단계 5: 1-(5,7-다이하이드록시아다만탄-2-일)에탄온 (13.1)의 합성
물 (3.0 mL) 중 농축된 황산 (10.0 mL)의 혼합물에 은 설페이트 (1.69 g, 5.43 mmol) 및 화합물 12.1 (730 mg, 2.17 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 냉각된 물 (20 mL)로 희석하고, 나트륨 하이드록사이드 분말을 소 분획으로 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 그 후 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 n-부틸 알코올 (50 mL)에 적시고, 여과시키고, 여액을 농축시켜 화합물 13.1 (450 mg, 수율: 99%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 4.30-4.70 (br s, 2 H), 2.32 (s, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.61 (s, 2 H), 1.44-1.53 (m, 8 H), 1.29-1.32 (m, 2 H).
중간체 6: 1-(3-하이드록시아다만탄-1-일)에탄온 (14.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00086
THF (60 mL) 중 3-하이드록시아다만탄-1-카복실산 (1.2 g, 6.0 mmol)의 빙냉 용액에 천천히 메틸리튬 (40 mL, 다이에틸 에터 중 1.2 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각시키고, 트라이메틸실릴 클로라이드((CH3)3SiCl) (21 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 염산 용액 (45 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반 후, 에틸 아세테이트 (75 mLx2)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 95: 5)로 정제하여 화합물 14.1 (400 mg, 수율: 34%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 2.3 (br s, 2 H), 2.1 (s, 3 H), 1.65-1.80 (m, 10 H), 1.6 (s, 2 H), 1.55 (br s, 1 H).
m/z: [M+H] +195
중간체 7: 1-(4-하이드록시아다만탄-1-일)에탄온 (15.1) 및 1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)아다만탄-1-일)에탄온 (55.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00087
단계 1: 4-하이드록시아다만탄-1-카복실산의 합성
테트라하이드로푸란(20 mL) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물 용액 중 4-옥소아다만탄-1-카복실산 (3.0 g, 15.5 mmol)의 빙냉 용액에 나트륨 보로하이드라이드(NaBH4) (2.7 g, 73.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각시키고, 염산 용액 (10 mL, 1.0 M)을 천천히 교반 하에 첨가하고, 그 후 에틸 아세테이트 (60 mLx2)로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 95: 5)로 정제하여 4-하이드록시아다만탄-1-카복실산 (2.5 g, 수율: 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(4-하이드록시아다만탄-1-일)에탄온의 합성
THF (100 mL) 중 4-하이드록시아다만탄-1-카복실산 (2.5 g, 12.8 mmol)의 빙냉 용액에 메틸리튬 (48 mL, 다이에틸 에터 중 1.6 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 교반하고, 그 후 0℃로 냉각시키고, 그 후 혼합물에 트라이메틸실릴 클로라이드(34.7 g, 320 mmol)를 교반 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 염산 용액 (50 mL, 1.0 M)을 첨가하고, 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 에틸 아세테이트 (100 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 95: 5)로 정제하여 화합물 15.1 (2.0 g, 수율: 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +195
단계 3: 1-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)아다만탄-1-일)에탄온 (55.1)의 합성
다이클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 15.1 (0.93 g, 4.79 mmol) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란 (0.66 mL, 7.18 mmol)의 용액에 피리디늄 톨루엔-4-설포네이트 (PPTS) (120 mg, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 55.1을 수득하였다. 그 후 화합물 55.1 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 2개의 이성질체 (시스-이성질체 및 트랜스-이성질체)를 수득하고, 덜 극성의 이성질체 55.1A (328 mg)를 먼저 수집하고, 그 후 더 극성의 이성질체 55.1B (386 mg)를 수집하였다.
m/z: [M+H] +279
중간체 8: 1-(4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-일)에탄온 (16.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00088
단계 1: 벤질 4-옥소아다만탄-1-카복실레이트의 합성
DMF (30 mL) 중 4-옥소아다만탄-1-카복실산 (3.00 g, 15.5 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (3.20 g, 15.5 mmol) 및 벤질 브로마이드(3.17 g, 18.5 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 95: 5)로 정제하여 벤질 4-옥소아다만탄-1-카복실레이트 (3.9 g, 수율: 89%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.42-7.28 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 2.60 (s, 2 H), 2.28-2.17 (m, 5 H), 2.16-2.12 (m, 2 H), 2.08-1.95 (m, 4 H).
단계 2: 벤질 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실레이트의 합성
THF (20 mL) 중 벤질 4-옥소아다만탄-1-카복실레이트 (2.00 g, 7.03 mmol)의 빙냉 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(8.5 mL, 8.50 mmol, THF 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (60 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (60 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0~100% 용액)로 정제하여 벤질 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실레이트 (2.3 g, 수율: 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.58-7.51 (m, 2 H), 7.44-7.23 (m, 8 H), 5.15 (s, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 2.73-2.59 (m, 3 H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 2.14-1.59 (m, 10 H).
단계 3: 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실산의 합성
메탄올(50 mL) 중 벤질 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실레이트 (2.0 g, 5.52 mmol)의 용액에 습윤 팔라듐-탄소 촉매 (Pd/C) (0.2 g, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm) 하에 1 시간 동안 교반하고, 그 후 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 베드를 메탄올(30 mLx2)로 세척하고, 여액을 진공 하에 증발시켜 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실산 (1.50 g, 수율: 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M-1]-271
단계 4: 1-(4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-일)에탄온의 합성
THF (15 mL) 중 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실산 (1.50 g, 5.51 mmol) 의 빙냉 용액에 메틸리튬 (20.6 mL, 33.1 mmol, 다이에틸 에터 중 1.6 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 트라이메틸실릴 클로라이드(3.59 g, 33.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 16.1 (0.9 g, 수율: 60%)을 황색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+1]+271
1-(4-하이드록시-4-메틸아다만탄-1-일)에탄온 (17.1)을, 단계 2에서 페닐마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M 용액)를 메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)으로 대체하여 중간체 8 화합물 16.1에 따라 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00089
m/z: [M+1]+209
중간체 9: 1-(4-페닐아다만탄-1-일)에탄온 (18.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00090
단계 1: 벤질 4-페닐아다만탄-1-카복실레이트의 합성
트라이메틸실릴 클로라이드(5 mL) 중 벤질 4-하이드록시-4-페닐아다만탄-1-카복실레이트 (724 mg, 2.0 mmol)의 빙냉 혼합물에 트라이플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (30 mL), 에틸 아세테이트 (10 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 5:1)로 정제하여 벤질 4-페닐아다만탄-1- 카복실레이트 (510 mg, 수율: 74%)를 무색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +347
단계 2: 4-페닐아다만탄-1-카복실산의 합성
메탄올(15 mL) 중 벤질 4-페닐아다만탄-1-카복실레이트 (347 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd/C (80 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 수소 (1 atm) 하에 1 시간 동안 교반하고, 그 후 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 베드를 메탄올(60 mL)로 세척하고, 여액을 진공 하에 증발시켜 4-페닐아다만탄-1-카복실산 (220 mg, 수율: 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +257
단계 3:1-(4-페닐아다만탄-1-일)에탄온 (18.1)의 합성
THF (5 mL) 중 4-페닐아다만탄-1-카복실산 (220 mg, 0.86 mmol)의 빙냉 용액에 메틸리튬 (3.1 mL, 5 mmol, 다이에틸 에터 중 1.6 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 트라이메틸실릴 클로라이드(0.86 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 18.1 (145 mg, 수율: 66%)을 황색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +255
중간체 10: 1-(아다만탄-1-일)-2-브로모에탄온 (19.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00091
THF (30 mL) 중 1-(아다만탄-1-일)에탄온 (1.78 g, 10.0 mmol)의 빙냉 용액에 Br2 (1.70 g, 10.7 mmol, 5 mL THF에 용해됨)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 포화 나트륨 티오설페이트 용액 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 다이클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 19.1 (2.0 g, 수율: 78%)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 11: 다이메틸(2-(아다만탄-1-일)-2-옥소에틸) 포스포네이트 (20.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00092
THF (30 mL) 중 메틸 아다만탄-1-카복실레이트 (1.0 g, 5.15 mmol)의 드라이아이스-아세톤 욕 냉각 용액을 n-부틸리튬 (4.5 mL, 11.3 mmol, 톨루엔 중 2.5 M 용액)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 천천히 다이메틸 메틸포스포네이트 (1.4 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 천천히 교반 하에 0℃로 가온시키고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물 20.1 (1.03 g, 수율: 70%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 3.82 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.19 (s, 1 H), 3.14 (s, 1 H), 2.06 - 2.08 (m, 3 H), 1.82 - 1.84 (m, 6 H), 1.70 - 1.75 (m, 6 H).
m/z: [M+H] +287
중간체 12: 1-(5-아미노아다만탄-2-일)에탄온 (21.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00093
단계 1: N-(4-아세틸아다만탄-1-일)-2-클로로아세트아마이드의 합성
다이클로로메탄 (50 mL) 중 1-(5-하이드록시아다만탄-2-일)에탄온 (25 g, 0.12 mol), 클로로아세토니트릴 (50 mL)의 혼합물을 0-5℃에서 교반하였다. 농축된 황산 (5 mL)을 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 혼합물에 적가하여 pH를 8-9로 조정하고, 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0~30% 용액)로 정제하여 N-(4-아세틸아다만탄-1-일)-2-클로로아세트아마이드(27.8 g, 수율: 80 %)를 연황색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +270
단계 3:1-(5-아미노아다만탄-2-일)에탄온의 합성
아세트산 (20 mL) 중 N-(4-아세틸아다만탄-1-일)-2-클로로아세트아마이드(10 g, 37.0 mmol), 티오우레아 (3.0 g, 39.0 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축 건조시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액을 잔류물에 첨가하여 pH를 8-9로 조정하고, 그 후 다이클로로메탄 (20 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 21.1 (3.8 g, 수율: 53%)을 황색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +194
중간체 13:1-(4-아세틸아다만탄-1-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 (22.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00094
THF (10 mL) 중 1-(5-아미노아다만탄-2-일)에탄온 (150mg, 0.78 mmol), 4-이소시아네이토 벤조니트릴 (168 mg, 1.17 mmol), 트라이에틸아민 (TEA) (237 mg, 2.34 mmol) 및 4-다이메틸 아미노피리딘 (DMAP) (10 mg, 0.078 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0~60% 용액)로 정제하여 화합물 22.1 (200 mg, 수율: 76%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +338
화합물 23.1 내지 26.1을, 4-이소시아네이토벤조니트릴을 상응하는 치환 또는 비치환된 페닐 이소시아네이트로 대체하여 중간체 13 화합물 22.1에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00095
Figure 112017089845848-pct00096
중간체 14: N-(4-아세틸아다만탄-1-일)-4-시아노벤젠 설폰아마이드(31.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00097
THF (20 mL) 중 1-(5-아미노아다만탄-2-일)에탄온 (500 mg, 2.6 mmol) 및 4-시아노벤젠-1-설폰일 클로라이드(625 mg, 3.1 mmol)의 용액에 TEA (450 mg, 3.9 mmol) 및 DMAP (75 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 그 후 여과시키고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 2:1)로 정제하여 화합물 31.1 (550 mg, 수율: 59%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+ 359
화합물 32.1-40.1을 4-시아노벤젠-1-설폰일 클로라이드를 상응하는 설폰일 클로라이드로 대체함에 의해 중간체 14 화합물 31.1에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00098
Figure 112017089845848-pct00099
중간체 15: N-(4-아세틸아다만탄-1-일)아세트아마이드(51.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00100
THF (30 mL) 중 1-(5-아미노아다만탄-2-일)에탄온 (330 mg, 1.55 mmol), 아세틸 클로라이드(174 mg, 2.22 mmol), TEA (500 mg, 4.95 mmol) 및 DMAP (15 mg, 0.155 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0 내지 60% 용액)로 정제하여 화합물 51.1 (318 mg, 수율: 79%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +236
화합물 52.1~54.1을, 아세틸 클로라이드를 상응하는 벤조일 클로라이드로 대체하여 중간체 15 화합물 51.1에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00101
Figure 112017089845848-pct00102
중간체 16: 화합물 57.1의 합성
Figure 112017089845848-pct00103
단계 1: 화합물 56.1의 합성
THF (10 mL) 중 화합물 55.1B (736 mg, 2.64 mmol)의 용액에 LiHMDS (3.2 mL, THF 중 1.0 M)를 -78℃에서 45 분 동안 적가하고, 그 후 혼합물에 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로아세테이트 (777 mg, 3.97 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 다이클로로메탄 (15 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 56.1 (520 mg, 수율: 53%)을 황색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M-H]-373
단계 2: 57.1의 합성
아세토니트릴 (15 mL) 중 화합물 56.1 (0.52 g, 1.39 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(Selectfluor)® (CAS:140681-55-6) (1.23 g, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 반응을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (5 mLx3)로 세척하였다. 합친 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 물 (20 ml)로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 0~10% 용액)로 정제하여 화합물 57.1 (400 mg, 수율: 67%)을 황색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M-H] -427
중간체 17: tert-부틸 5-아세틸-2-아자아다만탄-2-카복실레이트 (60.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00104
단계 1: 화합물 59.1의 합성
화합물 58.1을 WO2013/111150A1 (중간체-9, 페이지 72)에 따라 제조하였다.
DCM (20 mL) 중 화합물 58.1 (790 mg, 2.81 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(548 mg, 5.62 mmol) 및 EDCI (1.076 g, 5.61 mmol)의 용액에 피리딘 (1.11 g, 14.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 1M 수소 클로라이드(20 mL, H2O 중 1.0 M)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 59.1 (850 mg, 수율 93%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 60.1의 합성
THF (10 mL) 중 화합물 59.1 (850 mg, 2.62 mmol)의 빙냉 용액에 CH3MgBr (2.6 mL, 8.4 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)을 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 합친 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 60.1 (710 mg, 수율 97%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 18: 1-(4-메톡시아다만탄-1-일)에탄온 (61.1)의 합성
Figure 112017089845848-pct00105
DMF (5 mL) 중 화합물 15.1 (150 mg, 0.77 mmol)의 빙냉 용액에 NaH (61.8 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 요오도메탄 (329 mg, 2.32 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 반응을 H2O (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 합친 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 화합물 61.1 (160 mg, 수율 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 19: 화합물 62.1의 합성
Figure 112017089845848-pct00106
MeOH (5 mL) 중 화합물 55.1A (300 mg, 1.08 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (19 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 나트륨 바이카보네이트 용액 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM (50 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 62.1 (207 mg, 수율: 99%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +195
화합물의 합성:
실시예 1: 화합물 1의 합성
Figure 112017089845848-pct00107
단계 1: 화합물 1.2의 합성
에탄올(5 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합 용매 중 화합물 1.1 (500 mg, 1.2 mmol) 및 1-(아다만탄-1-일) 에탄온 (235 mg, 1.3 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(122 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하고, 및 에틸 아세테이트 (60 mLx2)로 추출하였다. 그 후 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 2:1)로 정제하여 화합물 1.2 (400 mg, 수율: 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +575
단계 2: 화합물 1.3의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 1.2 (400 mg, 0.70 mmol)의 용액에 아세트산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (30 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (30 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물 1.3 (174 mg, 수율: 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +333
단계 3: 화합물 1의 합성
에탄올(5 mL) 중 화합물 1.3 (170 mg, 0.51 mmol)의 용액에 NaBH4 (39 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하였다, 그 후 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물 1 (입체이성질체의 혼합물) (126 mg, 수율: 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.95 (s, 1 H), 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.35 - 5.38 (m, 1 H), 4.87 (s, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.36 - 3.38 (m, 1 H), 2.08 - 2.12 (m, 1 H), 1.93 (s, 3 H), 1.77 - 1.79 (m, 1 H), 1.44 - 1.67 (m, 12 H).
m/z: [M+H] +335
화합물 1-A의 합성
메탄올(2.0 mL) 중 화합물 1 (30 mg)의 용액에 메탄올(0.5 mL, 4.0 M) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 증발시켜 조질 화합물을 수득하고, 조질 화합물을 다이에틸 에터로 세척하고, 여과하여 화합물 1-A (22 mg, 수율: 65%)를 화합물 1의 HCl의 염으로서 백색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물 2 내지 31 및 상응하는 HCl 염은, 화합물 1.1, 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1, 7.1 또는 8.1 및 상응하는 아다만탄온을 사용하여 화합물 1 및 1-a에 따라 제조될 수 있다(화합물 2 내지 31 및 상응하는 HCl 염의 임의의 화합물은 입체이성질체의 혼합물이다).
Figure 112017089845848-pct00108
Figure 112017089845848-pct00109
Figure 112017089845848-pct00110
실시예 2: 화합물 1의 분리
화합물 1 (5.1 g)의 입체이성질체 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: A)에 의해 분리하여 단일형 부분입체이성질체 1-1 (520 mg), 1-2 (1.07 g), 1-3 (1.04 g) 및 1-4 (1.45 g)를 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00111
실시예 3: 화합물 10의 분리
화합물 10 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: B)에 의해 분리하여 10A (128 mg, 피크 시간: 9.75~11.8분) 및 10B (140 mg, 피크 시간: 12.3~15.2분)를 수득하였다. 10A 및 10B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
10A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.21 (s, 1 H), 7.86 - 7.88 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.71 - 7.73 (m, 1 H), 7.56 - 7.82 (m, 2 H), 5.77 - 5.90 (m, 1 H), 3.77 - 3.81 (m, 1 H), 3.60 - 3.63 (m, 1 H), 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 2.10 - 2.21 (m, 3 H), 1.93 - 2.01 (m, 3 H), 1.31 - 1.74 (m, 11 H).
10B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.23 (s, 1 H), 7.55 - 7.87 (m, 5 H), 5.78 - 5.90 (m, 1 H), 3.78 (s, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3.33 - 3.37 (m, 1 H), 2.01 - 2.29 (m, 2 H), 1.64 - 1.81 (m, 6 H), 1.18 - 1.56 (m, 9 H).
실시예 4: 화합물 11의 분리
화합물 11 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 화합물 10의 방법에 따라 분리하여 11A (피크 시간: 9.8~11.8분) 및 11B (피크 시간: 12.3~15.2분)를 수득하였다. 11A 및 11B 둘다 TFA 염이었다.
화합물 11A (1.5 g)의 입체이성질체의 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: G)에 의해 분리하여 단일형 부분입체이성질체 11A-1 (20 mg), 11A-2 (400 mg), 11A-3 (390 mg) 및 11A-4 (30 mg)를 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00112
11A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.12, 9.19, 9.20 (three s, 1 H), 7.87 - 8.02 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.70 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H), 5.74 - 5.90 (m, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 1 H), 2.22 - 2.30 (m, 3 H), 2.12 - 2.15 (m, 1 H), 1.71 - 1.86 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 4 H), 1.40 - 1.60 (m, 5 H), 1.29 (s, 3 H).
11B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.00, 9.03, 9.10, 9.19 (four s, 1 H), 7.71 - 7.76 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.50 - 7.59 (m, 2 H), 5.77 - 5.87 (m, 1 H), 3.34 - 3.57 (m, 1 H), 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 3 H), 1.76 - 1.90 (m, 4 H), 1.31 - 1.76 (m, 4 H), 1.20 - 1.42 (m, 3 H), 1.27 (s, 3 H).
11A-2: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.22 (s, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 5.78 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.60 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1 H), 2.25 - 2.31 (m, 3 H), 2.09 - 2.17 (m, 1 H), 1.74 - 1.89 (m, 5 H), 1.42 - 1.63 (m, 6 H), 1.32 (s, 3 H).
실시예 5: 화합물 12, 15, 및 29의 분리
화합물 12 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 화합물 10의 방법에 따라 분리하여 12A (피크 시간: 11.5~14.8분) 및 12B (피크 시간: 16.8-19.0분)를 수득하였다. 12A 및 12B 둘다 TFA 염이었다.
12A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.08 (s, 1 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 7.70 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.60 (m, 4 H), 7.28 - 7.46 (m, 3 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 2.37 - 2.51 (m, 2 H), 2.06 - 2.21 (m, 1 H), 1.89 - 2.05 (m, 2 H), 1.43 - 1.72 (m, 8 H).
12B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.20 (s, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.61 - 7.82 (m, 2 H), 7.47 - 7.60 (m, 4 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.25 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 5.77 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J = 2.6, 11.1 Hz, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 2.39 - 2.51 (m, 1 H), 2.09 - 2.37 (m, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 1 H), 1.38 - 1.75 (m, 8 H).
화합물 15 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: I)에 의해 화합물 10의 방법에 따라 분리하여 15A (피크 시간: 7.5~8.5분) 및 15B (피크 시간: 9.2~10.8분)를 수득하였다. 15A 및 15B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
15A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.90, 7.91, 7.92 (three s, 1 H ), 7.56 - 7.72 (m, 4 H), 7.43 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 7.12 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 5.39 - 5.42 (m, 1 H), 4.93 - 5.07 (m, 1 H), 3.90 - 4.02 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.32 - 2.40 (m, 3 H), 1.02 - 2.21 (m, 15 H).
15B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.27, 9.30 (two s, 1 H), 7.83 - 7.95 (m, 2 H), 7.20 - 7.76 (m, 5 H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.75 - 5.85 (m, 1 H), 5.07 - 5.29 (m, 1 H), 3.95 - 4.30 (m, 1 H), 2.34 - 2.40 (m, 3 H), 2.15 - 2.33 (m, 1 H), 1.15 - 2.07 (m, 15 H).
화합물 29 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: I)에 의해 화합물 10의 방법에 따라 분리하여 29A (피크 시간: 7.8-10.2분) 및 29B를 수득하였다. 29A의 하이드로클로라이드 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
29A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.27 (s, 1 H), 7.96, 7.99 (two s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 3 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.32 - 7.47 (m, 4 H), 5.98 - 6.07 (two m, 1 H), 3.60 - 3.89 (m, 2 H), 2.37, 2.38 (two s, 3 H), 2.08 - 2.27 (m, 2 H), 1.17 - 1.94 (m, 14 H).
실시예 6: 화합물 23의 분리
화합물 23 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: A)에 의해 화합물 10의 방법에 따라 분리하여 23A (피크 시간: 6.8~9.7분) 및 23B (피크 시간: 10.5-14.5분)를 수득하였다.
화합물 23A (2.0 g)의 입체이성질체 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: B)에 의해 분리하여 단일형 부분입체이성질체 23A-1 (147 mg), 23A-2 (401 mg), 23A-3 (330 mg) 및 23A-4 (69 mg)를 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00113
23A, 23B 및 23A-3의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
23A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.74 (br s, 1 H), 9.36 - 9.47 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.58 - 7.74 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 5.96 - 6.08 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 2.98 - 3.16 (m, 1 H), 2.33 - 2.48 (m, 1 H), 1.92 - 2.13 (m, 3 H), 1.72 - 1.86 (m, 3 H), 1.14 - 1.55 (m, 9 H).
23B (HCl 염):1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.77 (br s, 1 H), 9.37 - 9.42 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.49 - 7.75 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 1 H), 5.98 - 6.09 (m, 1 H), 3.57 (s, 1 H), 3.07 - 3.20 (m, 1 H), 2.33 - 2.44 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 1.52 - 1.75 (m, 6 H), 1.02 - 1.41 (m, 7 H).
23A-3 (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 14.67 (br s, 1 H), 9.35 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 5.99 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.89 (br s, 1 H), 3.58 (s, 1 H), 3.14 - 3.17 (m, 1 H), 2.44 - 2.51 (m, 1 H), 1.94 - 2.03 (m, 3 H), 1.77 - 1.80 (m, 3 H), 1.23 - 1.52 (m, 8 H).
실시예 7: 화합물 26의 분리
화합물 26 (입체이성질체의 혼합물)을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 15: 1)로 분리하여 26A (128 mg, 덜 극성임) 및 26B (124 mg, 더 극성임)를 수득하였다.
화합물 26A (900 mg)의 입체이성질체 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: C)에 의해 분리하여 단일형 부분입체이성질체 26A-2 (256 mg), 및 26A-3 (215 mg), 및 부분입체이성질체 26A-1 + 26A-4 (70 mg)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00114
26A, 및 26B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
26A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.63 (br, s, 1 H), 9.36 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 6.04 - 6.07 (m, 1 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.61 - 3.63 (m, 1 H), 2.26 - 2.31 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 3 H), 1.70 - 1.72 (m, 1 H), 1.30 - 1.64 (m, 11 H).
26B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.61 (br, s, 1 H), 9.37 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.64 - 7.59 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 6.04 - 6.07 (m, 1 H), 3.84 - 3.89 (m, 1 H), 3.67 - 3.69 (m, 1 H), 2.22 - 2.26 (m, 2 H), 1.92 - 1.99 (m, 3 H), 1.72 - 1.75 (m, 1 H), 1.31 - 1.66 (m, 11 H).
26A-3:1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 8.21 (s, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.11 - 4.16 (m, 1 H), 2.44 - 2.53 (m, 4 H), 1.89 - 2.17 (m, 4 H), 1.50 - 1.79 (m, 10 H).
실시예 8: 화합물 14의 분리
화합물 14 (입체이성질체의 혼합물)를, 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 15: 1)에 의해 화합물 26의 방법에 따라 분리하여
14A 및 14B를 수득하였다.
화합물 14A (560 mg)의 입체이성질체 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: C)로 분리하여 단일형 부분입체이성질체 14A-1 (135 mg), 14A-4 (132 mg), 및 부분입체이성질체 14A-2 + 14A-3 (43 mg)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00115
14A, 14B 및 14A-4의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
14A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.55 (br s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 7.93 - 7.94 (m, 1 H), 7.87 - 7.89 (m, 1 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 5.82 - 5.86 (m, 1 H), 4.05 - 4.06 (m, 1 H), 3.65 - 3.67 (m, 1 H), 2.39 - 2.40 (m, 1 H), 2.02 - 2.09 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 - 1.71 (m, 12 H).
14B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.55 (br s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 7.93 - 7.94 (m, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 5.82 - 5.85 (m, 1 H), 4.11 - 4.13 (m, 1 H), 3.72 -3.74 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 1.82 - 1.85 (m, 2 H), 1.31 - 1.68 (m, 12 H).
14A-4 (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.68 (br s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.87 - 7.89 (m, 1 H), 7.77 - 7.79 (m, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 5.85 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 1.81 - 2.13 (m, 5 H), 1.25 - 1.68 (m, 10 H).
실시예 9: 화합물 10A-2 및 10A-3의 합성
Figure 112017089845848-pct00116
단계 1: 화합물 10.3의 합성
화합물 10.2를, 화합물 1.1 및 62.1을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1 화합물 1.3 단계 2에 따라 제조하였다.
DCM (15mL) 중 화합물 10.2 (1.2 g, 3.44 mmol), tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(TBSCl) (780 mg, 5.17 mmol), Et3N (700 mg, 6.88 mmol), 및 촉매량의 DMAP의 용액을 실온에서 36 시간 동안 교반하고, 그 후 DCM (20 mL)로 희석하고, 유기 상을 물 (20 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 100:1~50: 1)로 정제하여 화합물 10.3 (1.1 g, 수율: 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 10.4의 합성 및 키랄 분리
MeOH (5mL) 중 화합물 10.3 (1.10 g, 2.38mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (135 mg, 3.57 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응을 포화 나트륨 이수소 포스페이트 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (20 mLx3)으로 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 10.4 (960 mg, 수율: 87%)을 수득하였다.
화합물 10.4 (960 mg)를 SFC (키랄 분리 방법: H)로 분리하여 단일형 부분입체이성질체 10.4-2 (330 mg), 10.4-3 (343 mg), 및 부분입체이성질체 45A-1 + 45A-4 (60 mg)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00117
m/z: [M+H] +465
단계 3: 화합물 10A-2 및 10A-3의 합성
메탄올(2.0 mL) 중 화합물 10.4-2 (330 mg, 0.71 mmol)의 용액에 메탄올(0.5 mL, 1.0 M) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 증발시켜 조질 화합물을 수득하고, 조질 화합물을 물 (10 mL)에 용해시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로써 pH를 8로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 95:5)로 정제하여 화합물 10A-2 (150 mg, 수율: 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 10A-3을, 화합물 10.4-3 (340 mg, 0.73 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 화합물 10A-2의 합성에 따라 제조하여 화합물 10A-3 (190 mg, 수율: 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 10A-2 및 10A-3의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H]+351
10A-2 (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.68 (br s, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 5.76 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.49 - 3.60 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.13 - 2.20 (m, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 3 H), 1.24 - 1.81 (m, 12 H).
10A-3 (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.72 (br s, 1 H), 9.39 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 5.77 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.44 - 3.47 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 3 H), 1.24 - 1.81 (m, 13 H).
실시예 10: 화합물 35의 합성
Figure 112017089845848-pct00118
단계 1: 화합물 35.2의 합성
다이클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 1 (275 mg, 0.82 mmol), 및 TEA (166 mg, 1.64 mmol) 의 빙냉 용액에 메탄설폰일 클로라이드(MsCl) (113 mg, 0.99 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 다이클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 유기 상을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 50: 1)로 정제하여 화합물 35.2 (80 mg, 수율: 24%)를 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+413
단계 2: 화합물 35.3의 합성
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 35.2 (100 mg, 0.24 mmol) 및 1,8-다이아자바이사이클로 [5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) (73 mg, 0.48 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켜 조질 화합물 35.3을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
m/z: [M+H]+317
단계 3: 화합물 35의 합성
메탄올(10 mL) 중 화합물 35.3 (80 mg, 0.25 mmol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 35 (TFA 염, 25 mg, 수율: 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.75 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz,1 H), 7.35 - 7.41 (m, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.18 (t, J = 5.18 Hz, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.88-1.94 (m, 4 H), 1.55 - 1.74 (m, 6 H), 1.42 (s, 6 H), 0.94 - 1.07 (m, 2 H).
m/z: [M+H]+319
실시예 11: 화합물 36의 합성
Figure 112017089845848-pct00119
-40℃에서 질소 하에 다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 21 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 다이에틸아미노설퍼트라이플루오라이드 (DAST) (274 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 10 분 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 36 (TFA 염, 23 mg, 수율: 23%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.18, 9.36 (two s, 1 H), 7.86, 7.87 (two s, 1 H), 7.60 - 7.76 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 6.00 - 6.09 (two m, 1 H), 1.32 - 2.47 (m, 18 H).
m/z: [M+H]+355
실시예 12: 화합물 37 및 38의 합성
Figure 112017089845848-pct00120
화합물 37.2를, 화합물 21을 출발 물질로서 사용하여 실시예 10 화합물 35.2에 따라 제조하였다.
단계 1: 화합물 37의 합성
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 37.2 (100 mg, 0.24 mmol), 트라이메틸실릴카보니트릴 (TMSCN) (138 mg, 1.4 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF) (1.4 mL, 1.4 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 50: 1)로 정제하여 화합물 37 (100 mg, 수율: 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.99 (s, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 2.23 (s, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.78-1.86 (m, 6 H), 1.61 (d, J = 2.4 Hz, 5 H), 1.32-1.40 (m, 2 H).
m/z: [M+H]+362
단계 2: 화합물 38의 합성
H2O (1.0 mL) 중 화합물 37 (20 mg, 0.055 mmol)의 빙냉 혼합물에 H2SO4 (0.5 mL, 70% w/w) 및 아세트산 (1.5 mL)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 나트륨 니트라이트 (30 mg, 0.3 mL 물에 용해됨)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 그 후 여과시키고, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 38 (TFA 염, 6.5 mg, 수율: 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.04 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.26-7.35 (m, 2 H), 6.52 (s, 1 H), 2.29 (s, 2 H), 1.95-2.05 (m, 3 H), 1.64 - 1.78 (m, 6 H), 1.51 (d, J = 2.0 Hz, 5 H), 1.24-1.32 (m, 2 H).
m/z: [M+H]+381
실시예 13: 화합물 39의 합성
Figure 112017089845848-pct00121
탈기된 N,N-다이메틸아세트아마이드 (DMA) (10 mL) 중 화합물 5 (200 mg, 0.28 mmol), Zn 분말 (21 mg, 0.32 mmol) (새로 활성화됨), Zn(CN)2 (190 mg, 1.62 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3) (60 mg, 0.09 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센 (dppf) (101 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 N2 보호 하에 3회 탈기시키고, 그 후 120℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올= 20: 1)로 정제하여 화합물 39 (39 mg, 수율: 20%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.29, 9.35 (two s, 1 H), 9.22 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 5.92 - 6.08 (m, 1 H), 3.05 - 3.36 (m, 1 H), 2.41 - 2.58 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (br s, 3 H), 1.51 - 1.81 (m, 12 H).
m/z: [M+H] +361
실시예 14: 화합물 40의 합성
Figure 112017089845848-pct00122
단계 1: 화합물 40.1의 합성
THF (100 mL) 중 벤젠-1,2-다이아민 (2.8 g, 25.8 mmol) 및 2-((tert- 부톡시카본일)아미노) 아세트산 (5.4 g, 31.0 mmol)의 용액에 다이사이클로헥실 카보다이이미드(DCC) (8.0 g, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 여과시키고, 필터 케이크를 다이클로로메탄 (100 mLx2)으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 중간체를 수득하였다. 메탄올(30 mL) 및 아세트산 (7 mL)의 혼합 용매 중 중간체의 용액을 환류 하에 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (30 mL)에 첨가하고, 다이클로로메탄 (15 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 화합물 40.1 (2.6 g, 수율: 42%)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 40.2의 합성
DMF (20 mL) 중 화합물 40.1 (1.0 g, 4.05 mmol)의 용액에 세슘 카보네이트 (2.9 g, 8.9 mmol) 및 1-(아다만탄-1-일)-2-브로모에탄온 (1.1 g, 4.45 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (40 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄 (15 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 20: 1)로 정제하여 화합물 40.2 (1.3 g, 수율: 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 화합물 40.3의 합성
메탄올(15 mL) 중 화합물 40.2 (930 mg, 2.2 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (39 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 화합물 40.3 (694 mg, 수율: 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 화합물 40.4의 합성
피리딘 (10 mL) 중 화합물 40.3 (514 mg, 1.2 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(185 mg, 1.8 mmol)을 적가하고, 그 후 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 40.4 (540 mg, 수율: 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 화합물 40.5의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 40.4 (540 mg, 1.1 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄 (15 mL)에 용해시키고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 40.5 (320 mg, 수율: 75%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +368
단계 6: 화합물 40.6의 합성
아세트산 (5 mL) 중 화합물 40.5 (320 mg, 0.87 mmol)의 용액을 90 내지 100℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 40.6 (276 mg, 수율: 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +396
단계 7: 화합물 40.7의 합성
톨루엔 (10 mL) 중 화합물 40.6 (253 mg, 0.6 mmol)의 용액에 인 옥시클로라이드(POCl3) (286 mg, 1.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하고, 그 후 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 유기 상을, pH=7이 될 때까지 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 세척하고, 그 후 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 화합물 40.7 (150 mg, 수율: 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +378
단계 8: 화합물 40의 합성
메탄올(10 mL) 및 물 (1mL)의 혼합 용매 중 화합물 40.7 (150 mg, 0.4 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (165 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 용매를 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올= 10: 1)로 정제하여 화합물 40 (80 mg, 수율: 60%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.74 (s, 1 H), 7.60-7.62 (d, 1 H), 7.33-7.37 (t, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.12-7.16 (t, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.12-4.17 (m, 1 H), 3.94-4.03 (m, 1 H), 3.60-3.63 (m, 2 H), 2.10 (m, 3 H), 1.73- 1.83 (m, 12 H).
m/z: [M+H]+336
실시예 15: 화합물 41의 합성
Figure 112017089845848-pct00123
단계 1: 화합물 41.2의 합성
tert-부틸 알코올 (t-BuOH) (15 mL) 중 화합물 40.7 (150 mg, 0.4 mmol) 및 다이메틸(2-(-아다만탄-1-일)-2-옥소에틸)포스포네이트 (142 mg, 0.50 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트 (170 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시키고, 잔류물을 빙수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mLx2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 7:1)로 정제하여 화합물 41.2 (85 mg, 수율: 38%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 41.3의 합성
메탄올(1.0 mL) 중 화합물 41.2 (45 mg, 0.082 mmol)의 용액에 메탄올(0.5 mL, 4.0 M) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 그 후 용매를 증발시켜 조질 화합물을 수득하고, 조질 화합물을 빙수 (10 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로써 pH를 8 내지 9로 조정하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (25 mLx2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 4:1)로 정제하여 화합물 41.3 (15 mg, 수율: 52%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+348
단계 3: 화합물 41의 합성
메탄올(2.5 mL) 중 화합물 41.3 (15 mg, 0.043 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (3.3 mg, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 빙수에 붓고, 여과시키고, 필터 케이크를 빙수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 41 (15 mg, 수율: 100%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 7.67 - 7.69 (m, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 5.46 - 5.48 (m, 1 H), 3.43 (dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 1 H), 2.31-2.34 (m, 1 H), 1.98 - 2.01 (m, 1 H), 1.75 - 1.78 (m, 3 H), 1.28 - 1.36 (m, 12 H).
m/z: [M+H] +350
실시예 16: 화합물 63 및 80의 합성
Figure 112017089845848-pct00124
단계 1: 화합물 63의 합성
다이클로로메탄 (20 mL) 중 화합물 23 (2.0 g, 13.7 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (2.76 g, 6.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 여과시켰다. 여액을 물 (20 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄 (20 mLx2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 0~10% 용액)로 정제하여 화합물 63 (0.6 g, 수율: 30%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.12, 9.15, 9.19 (three s, 1 H), 7.81 - 7.83 (m, 1 H), 7.57 - 7.71 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 5.90 - 6.10 (two m, 1 H), 3.40, 3.53 (two d, J = 2.0, 10.8 Hz, 1 H), 2.43 - 2.66 (m, 2 H), 1.66 - 2.19 (m, 9 H), 1.28 - 1.56 (m, 4 H).
m/z: [M+H]+367
단계 2: 화합물 80의 합성
에탄올(0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합 용매 중 화합물 63 (40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(38 mg, 0.50 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(20 mg 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 그 후 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하고, 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 80 (TFA 염, 14 mg, 수율: 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.16, 9.21 (two s, 1 H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 1 H), 5.93 - 6.12 (two m, 1 H), 3.43 - 3.64 (m, 2 H), 2.47 - 2.65 (m, 2 H), 1.49 - 2.14 (m, 12 H).
m/z: [M+H] +382
실시예 17: 화합물 76 및 77의 합성
Figure 112017089845848-pct00125
단계 1: 화합물 76의 합성
DME (4 mL) 및 에탄올(0.4 mL)의 혼합 용매 중 화합물 63 (390 mg, 1.06 mmol)의 빙냉 혼합물에 토실메틸 이소시아나이드 (311 mg, 1.60 mmol)를 첨가하고, 그 후 t-BuOK (287 mg, 2.55 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 페트롤륨 에터 = 9:1)로 정제하여 화합물 76 (160 mg, 수율: 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +378
단계 2: 화합물 77의 합성
DMF (1.0 mL) 중 화합물 76 (40 mg, 0.41 mmol)의 용액에 트라이부틸주석 아자이드 (Sn(n-Bu)3N3) (666 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 그 후 생성된 혼합물을 130℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 77 (TFA 염, 1.1 mg, 수율: 2%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +421
실시예 18: 화합물 43의 합성
Figure 112017089845848-pct00126
단계 1: 43.2의 합성
다이클로로메탄 (50 mL) 중 화합물 23 (5.0 g, 13.7 mmol)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (17.6 g, 41.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 그 후 여과시키고, 필터 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 9:1)로 정제하여 화합물 43.2 (4.4 g, 수율: 89%)을 연황색 분말 분말로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +365
단계 2: 화합물 43.3의 합성
THF (40 mL) 중 화합물 43.2 (4.0 g, 11.0 mmol) 및 (S)-tert-부탄설핀아마이드 (2.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 티타늄 테트라이소프로판올레이트 (6.2 g, 22.0 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 반응을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 9:1)로 정제하여 화합물 43.3 (4.5 g, 수율: 88%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +468
단계 3: 42의 합성
메탄올(45 mL) 중 화합물 43.2 (4.5 g, 9.62 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (1.8 g, 48.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 42 (3.5 g, 수율: 77%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +472
단계 4: 43의 합성
1,4-다이옥산 (20 mL) 중 화합물 42 (3.5 g, 7.42 mmol)의 용액에 메탄올(10 mL, 4.0 M) 중 수소 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켜 화합물 43 (HCl 염, 3.5 g, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 43 (입체이성질체의 혼합물) (1.5 g)을 분취-HPLC (분리 방법: G)로 분리시켜 43A (750 mg, 피크 시간: 13.0~16.5분) 및 43B (520 mg, 피크 시간: 17.2~19.2분)를 백색 고체로서 수득하였다.
43:1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.24 - 9.26 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 5.96 - 5.98 (m, 1 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 3.41 (s, 1 H), 1.50 - 2.65 (m, 15 H).
m/z: [M+H] +368
실시예 19: 화합물 44의 합성
Figure 112017089845848-pct00127
화합물 44를 화합물 10을 출발 물질로서 사용하여 실시예 18에 따라 제조하여 화합물 44를 HCl 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.27 (s, 1 H), 7.87 - 7.95 (m, 4 H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 5.74 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.21 (br s, 1 H), 3.25 (s, 1 H), 0.84 - 2.18 (m, 16 H).
m/z: [M+H] +350
실시예 20: 화합물 78의 합성 및 분리
Figure 112017089845848-pct00128
보란-메틸 설파이드 착체 (3 mL) 중 화합물 76 (25 mg, 0.66 mmol)의 용액을 40℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)에 붓고, 및 에틸 아세테이트 (5 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 78 (11.0 mg, 수율: 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+382
실시예 21: 화합물 45의 합성 및 키랄 분리
Figure 112017089845848-pct00129
다이클로로메탄 (200 mL) 중 화합물 43 (1.2 g, 2.72 mmol) 및 TEA (1.4 g, 13.6 mmol)의 용액에 페닐메탄설폰일 클로라이드(623 mg, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 5~10% 용액)로 정제하여 화합물 45 (1.2 g, 수율: 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 45 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: C)로 분리하여 45A (400 mg, 피크 시간: 13.0~15.0분) 및 45B (330 mg, 피크 시간: 15.5~17.5분)를 수득하였다.
화합물 45A (900 mg)를 SFC (키랄 분리 방법: D)로 분리하여 혼합물 of 부분입체이성질체 45A-1 + 45A-2 (70 mg) 및 45A-3 + 45A-4 (75 mg)의 혼합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 45A-1 + 45A-2 (50 mg)의 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: E)로 분리하여 단일의 부분입체이성질체 45A-1 (10 mg)을 수득하였다.
부분입체이성질체 45A-3 + 45A-4 (50 mg)의 혼합물을 SFC (키랄 분리 방법: E)로 분리하여 단일의 부분입체이성질체 45A-4 (16 mg)를 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00130
m/z: [M+H] +522
45A-1: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.07 (s, 1 H), 7.36-7.47(m, 7 H), 7.21(s, 1 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 5.58 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.21(s, 1 H), 3.11-3.13 (m, 1 H), 2.45-2.49 (m, 1 H), 1.30-1.97 (m, 14 H).
45A-4: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.58 (s, 1 H), 7.35-7.57 (m, 8 H), 7.15-720 (m, 1 H), 5.58 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.22- 3.26 (m, 2 H), 2.50-2.55 (m, 1 H), 1.30-1.97 (m, 14 H).
실시예 22: 화합물 46-48, 및 64-71의 합성
화합물 46-48, 및 64-71을, 화합물 43 및 상응하는 설폰일 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 21 화합물 45에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00131
화합물 46 (입체이성질체의 혼합물) 분취-HPLC (분리 방법: H)로 분리하여 46A (피크 시간: 13.0-16.5분) 및 46B (피크 시간: 17.2-19.0분)를 수득하였다.
46: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.97, 8.03 (two s, 1 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.02-7.68 (m, 1 H), 5.59 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 3.46 (br s, 1 H), 3.15-3.21 (m, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.52 (dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1 H ), 1.25-2.05 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +446
Figure 112017089845848-pct00132
화합물 47 (입체이성질체의 혼합물) 분취-HPLC (분리 방법: D)로 분리하여 47A (피크 시간: 9.8-12.0분) 및 47B (피크 시간: 12.8-15.8분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +508
47A：1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.08, 9.17 (two s, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.49 - 7.70 (m, 5 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 5.85 - 6.07 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 0.5 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 2.85 - 2.91 (m, 0.5 H), 2.43 - 2.58 (m, 1 H), 2.15 - 2.33 (m, 1 H), 1.83 - 2.03 (m, 4 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.34 - 1.61 (m, 7 H).
47B：1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.12, 9.18 (two s, 1 H), 7.84-7.90 (m, 2 H), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.64-7.72 (m, 1 H), 7.51-7.64 (m, 4 H), 7.27-7.34 (m, 1 H), 5.89-6.11 (m, 1 H), 3.37-3.42 (m, 0.5 H), 3.12-3.19 (m, 1 H), 2.88-2.94 (m, 0.5 H), 2.48-2.64 (m, 1 H), 2.16-2.36 (m, 1 H), 1.42-2.03 (m, 13 H).
Figure 112017089845848-pct00133
화합물 48 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 48A (피크 시간: 10.0-11.0분) 및 48B (피크 시간: 13.0-14.0분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +447
48A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.19 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.58- 7.72 (m, 2 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.92-7.95 (m, 1 H), 3.42-3.47 (m, 2 H), 2.61- 2.67 (m, 1 H), 1.31-2.21 (m, 14 H).
48B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.19 (two s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.55- 7.72 (m, 2 H), 7.18-7.36 (m, 1 H), 7.93-7.94 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 2 H), 2.62- 2.66 (m, 1 H), 1.32-2.14 (m, 14 H).
Figure 112017089845848-pct00134
m/z: [M+H] +536
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1H), 7.83 (two s, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 7.21 - 7.33 (m, 6 H), 5.91 - 6.12 (two m, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 1.31 - 3.31 (m, 19 H).
Figure 112017089845848-pct00135
m/z: [M+H] +528
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.21 (two s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 5.93 - 6.13 (two m, 1 H), 3.42 - 3.46 (m, 2 H), 2.92 - 2.95 (m, 2 H), 2.60 - 2.66 (m, 1 H), 1.07 - 2.07 (m, 25 H).
Figure 112017089845848-pct00136
m/z: [M+H] +460
Figure 112017089845848-pct00137
화합물 67 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 67A (피크 시간: 11.0-12.9분) 및 67B (피크 시간: 13.0-15.6 분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +500
67A： 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.12, 9.18 (two s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.55 - 7.72 (m, 2 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 5.87 - 6.13 (two m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 2 H), 2.73 - 2.87 (m, 1 H), 2.48 - 2.66 (m, 1 H), 2.14 - 2.23 (m, 2 H), 1.80 - 2.09 (m, 10 H), 1.43 - 1.72 (m, 8 H).
67B： 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.11, 9.17 (two s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 2 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 5.89 - 5.95 (two m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 2 H), 3.09 - 3.16 (m, 2 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 2.14 - 2.22 (m, 2 H), 1.73 - 2.08 (m, 13 H), 1.34 - 1.65 (m, 5 H).
Figure 112017089845848-pct00138
m/z: [M+H] +486
Figure 112017089845848-pct00139
화합물 69 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 69A (피크 시간: 5.5-7.0분) 및 69B (피크 시간: 7.5-8.5분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +533
69A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.11, 9.17 (two s, 1 H), 7.93 - 8.06 (m, 4 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 5.91 - 6.07 (two m, 1 H), 3.19 - 3.39 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.50 - 2.61 (m, 1 H), 1.25 - 2.14 (m, 14 H).
69B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.93 - 8.05 (m, 4 H), 7.71 (s, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 5.92 - 6.11 (two m, 1 H), 3.24 - 3.43 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.50 - 2.63 (m, 1 H), 1.30 - 2.06 (m, 14 H).
Figure 112017089845848-pct00140
화합물 70 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 70A (피크 시간: 6.0-7.5분) 및 70B (피크 시간: 8.0-9.5분)를 수득하였다.
m/z: [M+H]+536
70A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2 H), 7.31 - 7.34 (m, 3 H), 7.18 - 7.20 (m, 2 H), 5.91 - 5.94 (m, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 2.57 - 2.61 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.32 - 2.19 (m, 14 H).
Figure 112017089845848-pct00141
m/z: [M+H]+540
실시예 23: 화합물 75의 합성
Figure 112017089845848-pct00142
화합물 75를 화합물 44 및 상응하는 설폰일 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 21 화합물 45에 따라 제조하였다.
화합물 75 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 75A (피크 시간: 8.2-10.0분) 및 75B (피크 시간: 10.4-12.5분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +504
실시예 24: 화합물 81A-85A의 합성
화합물 81A~85A를, 화합물 43A 및 상응하는 설폰일 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 21 화합물 45에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00143
m/z: [M+H] +472
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H), 5.93 - 6.12 (two m, 1 H), 3.34 - 3.54 (m, 2 H), 2.47 - 2.72 (m, 2 H), 1.90 - 2.10 (m, 6 H), 1.43 - 1.73 (m, 8 H), 0.93 - 1.09 (m, 4 H).
Figure 112017089845848-pct00144
m/z: [M+H] +514
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.17, 9.21 (three s, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 5.85 - 5.94 (two m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 3.02 - 3.09 (m, 2 H), 2.48 - 2.67 (m, 2 H), 2.16 - 2.38 (m, 2 H), 1.39 - 2.08 (m, 20 H).
Figure 112017089845848-pct00145
m/z: [M+H] +528
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.21 (two s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 5.93 - 6.12 (two m, 1 H), 3.42 - 3.51 (m, 2 H), 2.91 - 2.98 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 9 H), 1.42 - 1.78 (m, 12 H), 1.02 - 1.39 (m, 4 H).
Figure 112017089845848-pct00146
m/z: [M+H] +530
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.73 (m, 1 H), 7.21 - 7.63 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 5.88 - 5.95 (m, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 4 H), 2.95 - 3.02 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 6 H), 1.36 - 1.89 (m, 12 H).
Figure 112017089845848-pct00147
m/z: [M+H] +500
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.20 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 5.93 - 5.95 (m, 1 H), 3.42 - 3.57 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 1.98 - 2.23 (m, 7 H), 0.90 - 1.83 (m, 16 H).
실시예 25: 화합물 79의 합성
Figure 112017089845848-pct00148
화합물 79를, 화합물 78 및 상응하는 설폰일 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 21 화합물 45에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +522
1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.08 (s, 1 H), 7.87 - 7.52 (m, 8 H), 7.34 - 7.28 (m, 1 H), 6.09 - 6.03 (m, 1 H), 2.91 - 2.82 (m, 2 H), 2.54 - 2.44 (m, 1 H), 2.29 - 2.15 (m, 2 H), 2.07 - 1.41 (m, 14 H).
실시예 26: 화합물 86의 합성
Figure 112017089845848-pct00149
단계 1: 화합물 86.2의 합성
다이클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 43 (400 mg, 1.09 mmol)의 용액에 TEA (330 mg, 3.27 mmol) 및 4-니트로벤젠-1-설폰일 클로라이드(361 mg, 1.63 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트: 페트롤륨 에터= 9: 1)로 정제하여 화합물 86.2 (320 mg, 수율: 53%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +553
단계 2: 화합물 86의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 86.2 (320 mg, 0.58 mmol)의 용액에 Pd/C (30 mg, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 10% 용액으로 마쇄하고, 그 후 여과하여 화합물 86 (240 mg, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +523
실시예 27: 화합물 87의 합성
Figure 112017089845848-pct00150
다이클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 86 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TEA (19 mg, 0.19 mmol) 및 MsCl (12 mg, 0.10 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올= 10:1)로 정제하여 화합물 87 (7 mg, 수율: 12%)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +601
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 8.22 - 8.34 (m, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 2 H), 7.45 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 5.65 - 5.87 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.48 - 2.55 (m, 1 H), 1.16 - 2.05 (m, 15 H).
실시예 28: 화합물 88의 합성
Figure 112017089845848-pct00151
다이클로로메탄 (4 mL) 중 화합물 86 (50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TEA (19 mg, 0.19 mmol) 및 아세트산 무수물(10 mg, 0.10 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올= 10:1)로 정제하여 화합물 88 (6 mg, 수율: 12%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): δ 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 4 H), 7.41 - 7.47 (m, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 5.55 - 5.69 (two m, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 2 H), 2.43 - 2.47 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.25 - 2.07 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +565
실시예 29: 화합물 89의 합성
Figure 112017089845848-pct00152
단계 1: 화합물 89.2의 합성
메탄올(2.0 mL) 중 화합물 63 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(36 mg, 0.54 mmol), 촉매량의 ZnCl2 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN) (34 mg, 0.54 mmol) 를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켜 화합물 89.2 (80 mg, 수율: 77%)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 89의 합성
DMF (1.0 mL) 중 화합물 89.2 (80 mg, 0.21 mmol)의 용액에 TEA (42 mg, 0.4 mmol) 및 페닐메탄설폰일 클로라이드(76 mg 0.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 89 (TFA 염, 4.5 mg, 수율: 4%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.10, 9.16 (two s, 1 H), 7.77 - 7.82 (m, 1 H), 7.55 - 7.71 (m, 2 H), 7.26 - 7.45 (m, 6 H), 5.86 - 6.10 (two m, 1 H), 4.28 - 4.39 (m, 2 H), 3.37 (dd, J = 2.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.83 - 2.98 (m, 3 H), 1.20 - 2.59 (m, 16 H).
m/z: [M+H] +536
실시예 30: 화합물 90의 합성
Figure 112017089845848-pct00153
단계 1: 화합물 90.2의 합성
화합물 11 (124 mg, 0.34 mmol)을 0℃에서 강하게 교반된 H2SO4 (1.6 mL, 70% w/w) 및 클로로폼 (4 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후 나트륨 아자이드 (132.17 mg, 2.03 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 나트륨 바이카보네이트 분말을 점진적으로 첨가하여 pH를 약 8로 조정하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 세척하고, 염수, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 90.2 (110 mg, 수율: 89%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +362
단계 2: 화합물 90.3의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 90.2 (110 mg, 0.30 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (46.05 mg, 1.22 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭한 후, 에틸 아세테이트 (20 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 90.3 (110 mg, 수율: 99%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+364
단계 3: 화합물 90의 합성
다이클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 90.3 (100 mg, 0.28 mmol)의 빙냉 용액에 메탄설폰일 클로라이드(37.8 mg, 0.33 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 90 (TFA 염, 3.6 mg, 수율: 3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): δ 9.08, 9.15 (two s, 1 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 5.69 - 5.77 (two m, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 3.59 - 3.66 (m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 1.87 - 2.29 (m, 7 H), 1.51 - 1.82 (m, 7 H), 1.34 - 1.38 (m, 3 H).
m/z: [M+H] +442
실시예 31: 화합물 49의 합성
Figure 112017089845848-pct00154
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 43 (100 mg, 0.23 mmol), 2-사이클로헥실아세트산 (39 mg, 0.27 mmol), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIPEA) (117 mg, 0.91 mmol)의 용액에 HATU (130 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (5 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 정제하여 화합물 49 (TFA 염, 43 mg, 수율: 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.15, 9.19 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66-7.72 (m, 1 H), 7.55-7.64 (m, 1 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 5.89-5.96 (m, 1 H), 3.82-3.91 (m, 1 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 2.60-2.66 (m, 1 H), 1.94-2.12 (m, 5 H), 1.09-1.86 (m, 20 H), 0.88-1.03 (m, 2 H).
m/z: [M+H] +492
실시예 32: 화합물 50-53의 합성
화합물 50~53을, 화합물 44 및 상응하는 산을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31 화합물 49에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00155
화합물 50 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 50A (피크 시간: 10.0~11.0분) 및 50B (피크 시간: 10.8~12.3분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +469
50A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.09, 9.16 (two s, 1 H), 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 7.95 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 7.81-7.87 (m, 1 H), 7.73-7.76 (m, 1 H), 7.67-7.71 (m, 1 H), 7.51-7.58 (m, 2 H), 5.74 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.83-4.02 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 2.7, 11.0 Hz, 1 H), 2.07-2.32 (m, 2 H), 1.94-2.04 (m, 5 H), 1.48-1.80 (m, 7 H), 1.23-1.43 (m, 2 H).
50B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.10, 9.17 (two s, 1 H), 8.73 (d, J = 5.4 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.81-7.88 (m, 1 H), 7.74-7.78 (m, 1 H), 7.67-7.73 (m, 1 H), 7.52-7.60 (m, 2 H), 5.76 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 3.87-3.98 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=2.6, 11.1 Hz, 1 H), 2.10-2.35 (m, 2 H), 1.93-2.07 (m, 3 H), 1.24-1.87 (m, 11 H).
Figure 112017089845848-pct00156
화합물 51 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 51A (피크 시간: 8.5~10.0분) 및 51B (피크 시간: 10.0~11.0분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +408
51A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.10, 9.17 (two s, 1 H), 7.80-7.90 (m, 1 H), 7.75 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 7.68-7.72 (m, 1 H), 7.52-7.59 (m, 2 H), 5.75 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97-4.01 (m, 2 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.61 (dd, J=2.7, 11.0 Hz, 1 H), 2.07-2.35 (m, 2 H), 1.93-2.06 (m, 3 H), 1.46-1.92 (m, 7 H), 1.24-1.40 (m, 3 H).
51B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.10, 9.17 (two s, 1 H), 7.81-7.88 (m, 1 H), 7.73-7.78 (m, 1 H), 7.67- 7.72 (m, 1 H), 7.52- 7.60 (m, 2 H), 5.75 (t, J= 5.8 Hz, 1 H), 3.89-4.05 (m, 3 H), 3.59 (dd, J=2.6, 11.1 Hz, 1 H), 2.08-2.32 (m, 2 H), 1.96 -2.07 (m, 3 H), 1.22 - 1.88 (m, 10 H).
Figure 112017089845848-pct00157
화합물 52 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 52A (피크 시간: 12.0~13.8분) 및 52B (피크 시간: 14.8~16.3분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +454
52A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.19 (s, 1H), 7.85-7.65 (m, 5H), 7.60-7.49 (m, 5H), 5.75-5.73 (m, 1H), 4.10 (a, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 5H), 1.80-2.10 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H).
52B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.18 (s, 1H), 7.88-7.62 (m, 3H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.10-7.29 (m, 5H), 5.74-5.72 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.23-2.01 (m, 7 H), 1.95-1.43 (m, 8H).
Figure 112017089845848-pct00158
화합물 53 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 53A (피크 시간: 9.3~10.8분) 및 53B (피크 시간: 10.8~12.3분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +468
53A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.18 (s, 1 H), 7.84-7.88 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.65-7.71 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m, 2 H), 7.27-7.29 (m, 1 H), 7.19-7.23 (m, 2 H), 7.12-7.14 (m, 1 H), 5.76 (t, J=4.0Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 3.89-3.94 (m, 1 H), 3.50-3.57 (m, 2 H), 2.18-2.23 (m, 3 H), 1.96-2.14 (m, 4 H), 1.80-1.93 (m, 3 H), 1.32-1.66 (m, 6 H).
53B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.19 (s, 1 H), 7.71-7.78 (m, 4 H), 7.55-7.59 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 5.78 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.63 (d, J=12 Hz, 1H), 2.14-2.23 (m, 5 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 1.86-1.93 (m, 5 H), 1.22-1.66 (m, 6 H).
실시예 33: 화합물 121A의 합성
Figure 112017089845848-pct00159
화합물 121A를, 화합물 43A 및 상응하는 산을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31 화합물 49에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +410
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.52 - 7.73 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 5.90 - 6.14 (two m, 1 H), 3.84 - 3.88 (m, 1 H), 3.33 - 3.34 (m, 1 H), 2.62 - 2.66 (m, 1 H), 1.49 - 2.21 (m, 17 H).
실시예 34: 화합물 91의 합성
Figure 112017089845848-pct00160
단계 1: 화합물 91.2의 합성
다이클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 43 (300 mg, 0.82 mmol)의 빙냉 용액에 3-((tert-부톡시카본일)아미노)프로판산 (0.154 g, 0.82 mmol), DIPEA (0.422 g, 3.27 mmol) 및 HATU (0.464 g, 1.22 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0-100% 용액)로 정제하여 화합물 91.2 (240 mg, 수율: 55%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +539
단계 2: 화합물 91의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 91.2 (240 mg, 0.45 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (1 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 농축 건조시켜 화합물 91을 수득하였다. 그 후 화합물 91 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 91A (7.1 mg, 피크 시간: 5.8-7.2 분) 및 91B (3.8 mg, 피크 시간: 7.4-8.8분)를 수득하였다. 91A 및 91B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +439
91A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.53 - 7.73 (m, 2 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 5.88 - 6.14 (two m, 1 H), 3.84 - 3.95 (m, 1 H), 3.40 - 3.47 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 2 H), 2.58 - 2.72 (m, 3 H), 1.89 - 2.07 (m, 6 H), 1.44 - 1.75 (m, 8 H).
91B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.13, 9.18 (two s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.56 - 7.73 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 5.87 - 6.13 (two m, 1 H), 3.89 - 3.99 (m, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 1 H), 3.16 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 3 H), 1.91 - 2.07 (m, 4 H), 1.36 - 1.86 (m, 10 H).
실시예 35: 화합물 92의 합성
Figure 112017089845848-pct00161
단계 1 및 2: 화합물 92.3의 합성
다이클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부탄올 (2.4 mL, 26.2 mmol)의 빙냉 용액에, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 황이소시아네이티딕 클로라이드 (2.03 g, 14.3 mmol)를 0.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성 화합물 92.2 용액을 0℃에서 1 시간 동안 유지시킨 후, 다이클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.90 g, 13.6 mmol) 및 트라이에틸아민 (4 mL, 28.9 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 아세트산 수용액 (30 mL, 1.0%) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 92.3 (1.62 g, 수율: 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.75 (br. S, 1 H), 5.52 (br. S, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.20 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
단계 3: 화합물 92.4의 합성
THF (1 mL), 메탄올(1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합 용매 중 화합물 92.3 (0.70 g, 2.48 mmol) 및 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.22 g, 5.21 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류 수용액을 동결 건조시켜 화합물 92.4 (0.5 g, 조질물)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
단계 4: 화합물 92.5의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 43 (80.0 mg, 0.22 mmol), 화합물 92.4 (89.6 mg, 0.327 mmol), 및 DIPEA (113 mg, 0.871 mmol)의 빙냉 용액에 (벤조트라이아졸-1-일-옥시)트라이프리로리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBop) (170 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0-100% 용액)로 정제하여 화합물 92.5 (60 mg, 수율: 45%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +618
단계 5: 화합물 92의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 92.5 (60.0 mg, 0.10 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (1mL)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 농축 건조시켜 화합물 92 (입체이성질체의 혼합물)를 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 92A (2.6 mg, 피크 시간: 9.1-9.9 분) 및 92B (3.3 mg, 피크 시간: 10.2-11.4 분)를 수득하였다. 92A 및 92B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +518
92A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.12, 9.19 (two s, 1 H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.64 - 7.84 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 5.90 - 6.11 (two m, 1 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.27 - 3.30 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.48 - 2.66 (m, 3 H), 1.91 - 2.22 (m, 6 H), 1.38 - 1.77 (m, 8 H).
92B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.09 - 9.20 (m, 1 H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.72 (m, 2 H), 7.24 - 7.34 (m, 1 H), 5.89 - 6.11 (two m, 1 H), 3.85 - 3.92 (m, 1 H), 3.28 - 3.37 (용매와 오버래핑됨, 3 H), 2.43 - 2.71 (m, 3 H), 2.06 - 2.22 (m, 1 H), 1.85 - 2.06 (m, 4 H), 1.41 - 1.84 (m, 9 H).
실시예 36: 화합물 54의 합성
Figure 112017089845848-pct00162
단계 1: 4-이소시아네이토테트라하이드로-2H-피란 (54.1)의 합성
다이클로로메탄 (8 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (200 mg, 1.98 mmol) 및 DIPEA (562 mg, 4.35 mmol)의 용액을 제조하였다. 다이클로로메탄 (2 mL) 중 트라이포스겐 (217 mg, 0.73 mmol)의 용액에 상기 제조된 용액을 시린지로 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 다이클로로메탄 중 4-이소시아네이토테트라하이드로-2H-피란 (54.1)의 용액을 수득하고, 이는 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.
단계 2: 화합물 54의 합성
다이클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 43 (100 mg, 0.23 mmol), 화합물 54.1 (단계 1에서 제조된, 다이클로로메탄에 용해된 것, 5 mL) 및 DIPEA (88 mg, 0.68 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄 (5 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 54 (TFA 염, 17.4 mg, 수율: 13%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.81-7.82 (m, 1 H), 7.68-7.69 (m, 1 H), 7.61-7.67 (m, 1 H), 7.30-7.31 (m, 1 H), 5.91-5.92 (m, 1 H), 3.88-3.92 (m, 2 H), 3.70-3.75 (m, 2 H), 3.47-3.51 (m, 3 H), 2.60-2.62 (m, 1 H), 1.19-1.97 (m, 18 H).
m/z: [M+H] +495
실시예 37: 화합물 55-56, 및 97의 합성
화합물 55~56, 및 97을, 화합물 43 및 상응하는 이소시아네이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 36 화합물 54에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00163
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.60-7.67 (m, 2 H), 7.23-7.34 (m, 5 H), 6.95-7.00 (m, 1 H), 5.93, 6.17 (br s, 1 H), 3.72-3.82 (m, 1 H), 3.42-3.44 (m, 1 H), 2.61-2.65 (m, 1 H), 1.29-2.15 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +487
Figure 112017089845848-pct00164
화합물 56 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 56A (피크 시간: 7.3~9.0 분) 및 56B (피크 시간: 9.3~11.5 분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +488
56A: 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): δ 9.12, 9.20 (two s, 1 H), 9.09-9.15 (m, 1 H), 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J= 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.81-7.84 (m, 2 H), 7.67-7.68 (m, 1 H), 7.54-7.64 (m, 1 H), 7.25-7.35 (m, 1 H), 5.93-6.18 (m, 1 H), 3.76-3.86 (m, 1 H), 3.45 (dd, J=2.0, 10.9 Hz, 1 H), 2.63 (dd, J=2.7, 15.2 Hz, 1 H), 1.87-2.05 (m, 5 H), 1.52-1.77 (m, 7 H), 1.28-1.38 (m, 2 H).
56B: 1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.09, 9.14, 9.19 (three s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.14-8.22 (m, 1 H), 7.76-7.85 (m, 2 H), 7.66-7.72 (m, 1 H), 7.54 -7.64 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 5.90-5.95 (m, 1 H), 3.81-3.89 (m, 1 H), 3.43 (dd, J = 2.3, 11.1 Hz, 1 H), 2.59-2.66 (m, 1 H), 1.96-2.07 (m, 3 H), 1.68-1.88 (m, 5 H), 1.42-1.64 (m, 4 H), 1.25-1.35 (m, 2 H).
Figure 112017089845848-pct00165
1H NMR (400MHz, MeOD-d 4): δ 9.16 - 9.22 (m, 1 H), 7.83 - 7.84 (m, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 5.88 - 6.18 (two m, 1 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 2.63 - 2.67 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 1.39 - 2.11 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +501
실시예 38: 화합물 55A, 및 93A-96A의 합성
화합물 55A, 및 93A~96A를, 화합물 43A 및 상응하는 이소시아네이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 36 화합물 54에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00166
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 6.91 - 6.98 (m, 1 H), 5.89 - 6.14 (two m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 1 H), 1.87 - 2.09 (m, 6 H), 1.77 - 1.84 (m, 1 H), 1.51 - 1.73 (m, 7 H).
m/z: [M+H] +487
Figure 112017089845848-pct00167
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.13, 9.20 (two s, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 3 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 5.90 - 6.13 (two m, 1 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 1.86 - 2.08 (m, 6 H), 1.50 - 1.75 (m, 8 H).
m/z: [M+H] +505
Figure 112017089845848-pct00168
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14, 9.21 (two s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 2 H), 7.46 - 7.16 (m, 5 H), 5.95 - 6.12 (two m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 1H), 3.42 - 3.51 (m, 1H), 2.61 - 2.69 (m, 1H), 1.89 - 2.12 (m, 6 H), 1.52 - 1.80 (m, 8 H).
m/z: [M+H] +521
Figure 112017089845848-pct00169
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.06, 9.14, 7.21 (three s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.73 (m, 2 H), 7.26 - 7.44 (m, 5 H), 5.92 - 6.13 (two m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 1 H), 2.61 - 2.74 (m, 1 H), 1.89 - 2.10 (m, 6 H), 1.53 - 1.76 (m, 8 H).
m/z: [M+H] +565
Figure 112017089845848-pct00170
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.21 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 5.58 - 5.71 (two m, 1 H), 3.41 - 3.73 (m, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 1H), 1.87 - 2.02 (m, 7 H), 1.51 - 1.77 (m, 10 H), 1.16 - 1.40 (m, 7 H).
m/z: [M+H] +493
실시예 39: 화합물 55B 및 93B의 합성
화합물 55B, 및 93B를, 화합물 43B 및 상응하는 이소시아네이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 36 화합물 54에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00171
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14, 9.19 (two s, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 5.90 - 6.14 (two m, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 4 H), 1.40 - 1.84 (m, 10 H).
m/z: [M+H] +487
Figure 112017089845848-pct00172
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 3 H), 6.93 - 7.01 (m, 2 H), 5.89 - 6.14 (two m, 1 H), 3.77 - 3.84 (m, 1 H), 3.39 - 3.42 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 1.93 - 2.10 (m, 4 H), 1.40 - 1.87 (m, 10 H).
m/z: [M+H] +505
실시예 40: 화합물 98A의 합성
Figure 112017089845848-pct00173
다이클로로메탄 (5 mL) 중 43A (50 mg, 0.108 mmol) 및 TEA (33 mg, 0.324 mmol)의 혼합물에 메틸카밤 클로라이드(10 mg, 0.108 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 98A (TFA 염, 11.4 mg, 수율: 20%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14, 9.21 (two s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 5.90 - 6.02 (two m, 1 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 2.71 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 2.61 - 2.67 (m, 1 H), 1.85 - 2.12 (m, 6 H), 1.42 - 1.78 (m, 8 H).
m/z: [M+H] +425
실시예 41: 화합물 99A의 합성
Figure 112017089845848-pct00174
다이클로로메탄 (5 mL) 중 트라이포스겐 (13 mg, 0.043 mmol)의 빙냉 혼합물에 1,2,5-옥사디아졸-3,4-다이아민 (10.8 mg, 0.108 mmol) 및 TEA (33 mg, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 43A (50 mg, 0.108 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물에 붓고, 다이클로로메탄 및 메탄올(10/1, 30 mLx5)의 혼합 용매로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 99A (TFA 염, 2.3 mg, 수율: 3%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.11 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.57 - 7.69 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 5.93 - 6.09 (two m, 1 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 6 H), 1.51 - 1.81 (m, 8 H).
m/z: [M+H] +494
실시예 42: 화합물 100~104의 합성
화합물 100-104를, 화합물 43, 44 및 상응하는 아미노를 출발 물질로서 사용하여 실시예 41 화합물 99A에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00175
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14 - 9.20 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.53 - 7.65 (m, 5 H), 7.25 - 7.36 (m, 1 H), 5.94 - 6.12 (m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 1.89 - 2.12 (m, 5 H), 1.38 - 1.87 (m, 9 H).
m/z: [M+H] +512
Figure 112017089845848-pct00176
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.81 - 7.84 (m, 3 H), 7.60 - 7.71 (m, 4 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 5.95 - 6.14 (two m, 1 H), 3.81 - 3.88 (m, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.63 - 2.68 (m, 1 H), 1.89 - 2.12 (m, 5 H), 1.38 - 1.87 (m, 9 H).
m/z: [M+H] +565
Figure 112017089845848-pct00177
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.19 (s, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 2 H), 7.54 - 7.62 (m, 2 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 2 H), 5.78 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.84 (s, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.11 (s, 3 H), 1.97 - 2.06 (m, 3 H), 1.42 - 1.87 (m, 10 H).
m/z: [M+H] +526
Figure 112017089845848-pct00178
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.12, 9.20 (two s, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.64 - 7.80 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.14 - 7.22 (m, 2 H), 5.76 - 5.93 (two m, 1 H), 3.80 - 3.89 (m, 1 H), 3.57 - 3.68 (m, 1 H), 2.89 - 2.94 (m, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.11 - 2.24 (m, 1 H), 1.43 - 2.08 (m, 13 H).
m/z: [M+H] +562
Figure 112017089845848-pct00179
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.12, 9.19 (two s, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 3 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.58 - 7.61 (m, 2 H), 7.49 - 7.51 (m, 2 H), 5.77 - 5.93 (m, 1 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 3.61 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.13 - 2.36 (m, 2 H), 1.97 - 2.09 (m, 3 H), 1.44 - 1.88 (m, 10 H).
m/z: [M+H] +512
실시예 43: 화합물 105A-114A의 합성
화합물 105A 내지 114A를, 화합물 43A 및 상응하는 아미노를 출발 물질로서 사용하여 실시예 41 화합물 99A에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00180
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.15, 9.22 (two s, 1 H), 7.93 - 8.06 (m, 1 H), 7.79 - 7.88 (m, 1 H), 7.57 - 7.75 (m, 2 H), 7.27 - 7.37 (m, 1 H), 6.86 - 7.02 (m, 2 H), 5.94 - 6.13 (two m, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 2.61 - 2.71 (m, 1 H), 1.31 - 2.06 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +523
Figure 112017089845848-pct00181
106A의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
106A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.92 (br s, 1 H), 9.40, 9.54 (two s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.58 - 7.75 (m, 2 H), 7.33 -7.41 (m, 1 H), 5.60 - 6.09 (m, 1 H), 3.57 (br s, 1 H), 3.16 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.32 - 2.48 (m, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.77 - 1.84 (m, 4 H), 1.12 -1.56 (m, 9 H), 0.48 - 0.60 (m, 2 H), 0.24 - 0.34 (m, 2 H).
m/z: [M+H] +451
Figure 112017089845848-pct00182
107A의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
107A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.35 - 9.60 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 6.07- 6.09 (m, 1 H), 6.00 (br s, 1 H), 3.50 - 3.56 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 3.15 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 2.86 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 4 H), 0.80 - 1.52 (m, 10 H), 0.34 - 0.42 (m, 2 H), 0.08 - 0.15 (m, 2 H).
m/z: [M+H] +465
Figure 112017089845848-pct00183
108A의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
108A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.60 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 1 H), 7.06 - 7.31 (m, 3 H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.53 - 5.68 (m, 1 H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.04 - 3.08 (m, 1 H), 2.29 - 2.40 (m, 1 H), 1.27 - 1.99 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +523
Figure 112017089845848-pct00184
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.22 (two s, 1 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 2 H), 7.59 - 7.73 (m, 3 H), 7.42 - 7.56 (m, 3 H), 7.28 - 7.36 (m, 1 H), 5.93 - 5.96 (m, 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 1 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 1.28 - 2.31 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +537
Figure 112017089845848-pct00185
m/z: [M+H] +537
Figure 112017089845848-pct00186
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 5.93 - 6.11 (two m, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.35 - 3.51 (m, 2 H), 3.13 - 3.16 (m, 2 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 2.00 - 2.10 (m, 4 H), 1.49 - 1.96 (m, 15 H).
m/z: [M+H] +479
Figure 112017089845848-pct00187
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 5.93 - 6.11 (two m, 1 H), 3.70 - 3.91 (m, 4 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.11 - 3.26 (m, 2 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 1.83 - 2.12 (m, 7 H), 1.31 - 1.79 (m, 9 H).
m/z: [M+H] +495
Figure 112017089845848-pct00188
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.16, 9.22 (two s, 1 H), 7.83 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 5.93 - 6.13 (two m, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 2 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.38 - 3.45 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 2 H), 2.58 - 2.67 (m, 1 H), 1.88 - 2.08 (m, 6 H), 1.43 - 1.79 (m, 11 H), 1.20 - 1.41 (m, 2 H).
m/z: [M+H] +509
Figure 112017089845848-pct00189
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.10, 9.17 (two s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.58 - 7.72 (m, 3 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 5.93 - 6.11 (two m, 1 H), 5.34 - 5.39 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.64 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 1.50 - 2.23 (m, 13 H).
m/z: [M+H] +491
실시예 44: 화합물 130의 합성
Figure 112017089845848-pct00190
단계 1: 화합물 130.2의 합성
다이클로로메탄 (3 mL) 중 트라이포스겐 (47 mg, 0.15 mmol)의 빙냉 용액에 다이클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸(4-아미노페닐)카밤에이트 (98.3 mg, 0.47 mmol) 및 TEA (90 mg, 0.86 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 다이클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 44 (100 mg, 0.27 mmol) 및 TEA (90 mg, 0.86 mmol)의 용액을 상기 생성된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 반응을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 다이클로로메탄 (10 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올= 10:1)로 정제하여 화합물 130.2 (100 mg, 수율: 60%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+584
단계 2: 화합물 130.3의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 130.2 (100 mg, 0.17 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (3 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로서 pH=7로 중화시키고, 그 후 혼합물을 다이클로로메탄 및 메탄올(10/1)의 혼합 용매로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 130.3 (50 mg, 수율: 61%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +484
단계 3: 화합물 130.4의 합성
다이클로로메탄 (3 mL) 중 황이소시아네이티딕 클로라이드(14.6 mg, 0.10 mmol)의 빙냉 교반 용액에 t-BuOH (9.2 mg, 0.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 다이클로로메탄 (15 mL) 중 화합물 130.3 (50 mg, 0.10 mmol) 및 TEA (31 mg, 0.31 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 다이클로로메탄 및 메탄올(10/1)의 혼합 용매로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 130.4 (69 mg, 수율: 100%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +663
단계 4: 화합물 130의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 130.4 (69 mg, 0.10 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (3 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로써 pH=7로 중화시키고, 그 후 혼합물을 다이클로로메탄 및 메탄올(10/1)의 혼합 용매로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 130 (TFA 염, 13 mg, 수율: 19%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.11, 9.19 (two s, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.53 - 7.61 (m, 2 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 5.75 - 5.90 (two m, 1 H), 3.79 - 3.84 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 1 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 1.41 - 2.07 (m, 13 H).
m/z: [M+H]+563
실시예 45: 화합물 122의 합성
Figure 112017089845848-pct00191
단계 1: N1-(4-플루오로페닐)에탄-1,2-다이아민의 합성
MeCN (20 mL) 중 1-플루오로-4-요오도벤젠 (1.0 g, 4.5 mmol), 에틸렌다이아민(541 mg, 9.0 mmol) 및 CuO (358 mg, 4.5 mmol)의 혼합물을 83℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 N1-(4-플루오로페닐)에탄-1,2-다이아민 (430 mg, 수율: 62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 122.2의 합성
다이클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 63 (100 mg, 0.273 mmol), N1-(4-플루오로페닐)에탄-1,2- 다이아민 (46.3 mg, 0.30 mmol), ZnCl2 (37.2 mg, 0.273 mmol) 및 NaBH4 (20.7 mg, 0.546 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 122.2 (75 mg, 수율: 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+505
단계 3: 화합물 122의 합성
빙냉 혼합물 of 다이클로로메탄 (2 mL) 중 화합물 122.2 (75 mg, 0.149 mmol) 및 트라이포스겐 (15.4 mg, 0.052 mmol)의 빙냉 혼합물에 TEA (45.1 mg, 0.446 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 122 (TFA 염, 7.6 mg, 수율: 10%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.01 - 8.08 (m, 1 H), 7.41 - 7.53 (m, 4 H), 7.16 - 7.31 (m, 1 H), 6.99 - 7.11 (m, 3 H), 5.51 - 5.74 (two m, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 2 H), 3.60 - 3.71 (m, 3 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 2.46 - 2.55 (m, 3 H), 1.46 - 2.08 (m, 11 H).
m/z: [M+H] +531
실시예 46: 화합물 123의 합성
Figure 112017089845848-pct00192
DMF (50 mL) 중 화합물 44 (1.8 g, 5.15 mmol), 2-클로로벤조[d]옥사졸 (1.19 g, 7.73 mmol) 및 세슘 카보네이트 (2.52 g, 7.73 mmol)의 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (100 mL x 3) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 123 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: N)로 분리하여 123A (830 mg, 피크 시간: 20.0-23.0 분) 및 123B (530 mg, 피크 시간: 23.5-30.0 분)를 수득하였다.
화합물 123A (830 mg)를 SFC (키랄 분리 방법: I)로 분리하여 단일형 부분입체이성질체 123A-2 (139 mg) 및 123A-4 (183 mg), 및 혼합물 of 부분입체이성질체 (130 mg)를 수득하였다.
부분입체이성질체 (130 mg)의 혼합물을 키랄 HPLC (키랄 분리 방법: K)로 추가 분리하여 단일형 부분입체이성질체 123A-1 (23 mg) 및 123A-3 (20 mg)을 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00193
m/z: [M+H]+467
123:1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13 - 9.21 (m, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.69 - 7.80 (m, 2 H), 7.53 - 7.62 (m, 2 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 5.77 - 5.92 (two m, 1 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 3.62 - 3.69 (m, 1 H), 1.42 - 2.40 (m, 15 H).
실시예 47: 화합물 124의 합성
화합물 124A를, 화합물 43A 및 2-클로로벤조[d]옥사졸을 출발 물질로서 사용하여 실시예 46 화합물 123에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00194
화합물 124A (250 mg)를 SFC (키랄 분리 방법: J)로 분리하여 단일형 부분입체이성질체 124A-2 (23 mg) 및 124A-4 (22 mg), 및 부분입체이성질체 (140 mg)의 혼합물을 수득하였다.
부분입체이성질체 (140 mg)의 혼합물을 키랄 HPLC (키랄 분리 방법: L)로 추가 분리시켜 단일형 부분입체이성질체 124A-1 (12 mg) 및 124A-3 (14 mg)을 수득하였다.
Figure 112017089845848-pct00195
124A-1 내지 124A-4의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +485
124A-2: (HCl 염) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.24 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.26 - 7.41(m, 4 H), 5.97 - 5.99 (m, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 2.66 - 2.71 (m, 1 H), 2.04 - 2.24 (m, 5 H), 1.32 - 1.87 (m, 9 H).
124A-4: (HCl 염) 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.24 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H), 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.30 - 7.42(m, 4 H), 5.97 - 5.98 (m, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 3.53 - 3.56 (m, 1 H), 2.66 - 2.70 (m, 1 H), 2.04 - 2.25 (m, 5 H), 1.32 - 1.87 (m, 9 H).
실시예 48: 화합물 125 및 126의 합성
화합물 125 및 126을, 화합물 44 또는 43 및 2-클로로벤조[d]티아졸을 출발 물질로서 사용하여 실시예 46 화합물 123에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00196
화합물 125 (입체이성질체의 혼합물)를 분취-HPLC (분리 방법: M)로 분리하여 125A (피크 시간: 17.5-21.0 분) 및 125B (피크 시간: 21.0-23.0 분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +483
125A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.15, 9.22 (two s, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 7.66 - 7.79 (m, 3 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.78 - 5.93 (two m, 1 H), 3.98 - 4.03 (two s, 1 H), 3.65 - 3.70 (m, 1 H), 1.25 - 2.35 (m, 15 H).
125B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.86 - 7.88 (m, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 3 H), 7.53 - 7.60 (m, 3 H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.77 - 5.92 (two m, 1 H), 3.98 (s, 1 H), 3.64 - 3.67 (m, 1 H), 1.55 - 2.05 (m, 15 H).
Figure 112017089845848-pct00197
m/z: [M+H] +501
실시예 49: 화합물 127의 합성
Figure 112017089845848-pct00198
단계 1: 화합물 127.2의 합성
무수 THF (10 mL) 중 화합물 43 (240 mg, 0.65 mmol), 1,1'-티오카본일비스 (피리딘-2(1H)-온) (167 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터/ 에틸 아세테이트=2/1)로 정제하여 화합물 127.2 (250 mg, 수율: 94%)를 황색 겔로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 127.3의 합성
에탄올(5 mL) 중 화합물 127.2 (100 mg, 0.24 mmol), 3-아미노피리딘-2-올 (27 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 화합물 127.3 (127 mg, 수율: 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+520
단계 3: 화합물 127의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 화합물 127.3 (127 mg, 0.24 mmol) 및 다이사이클로헥실 카보다이이미드 (DCC) (75 mg, 0.37 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 질소 하에 교반하였다. 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 127 (TFA 염, 11.1 mg, 수율: 10%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.21 - 9.23 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 7.58 - 7.71 (m, 3 H), 7.21 - 7.36 (m, 2 H), 5.96 - 6.14 (two m, 1 H), 3.89 - 3.93(m, 1 H), 3.48 - 3.51 (m, 1 H), 2.65 - 2.69 (m, 1 H), 1.57 - 2.23 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +486
실시예 50: 화합물 151의 합성
Figure 112017089845848-pct00199
단계 1: 2-옥소-N-페닐옥사졸리딘-3-설폰아마이드의 합성
무수 다이클로로메탄 (10 mL) 중 황이소시아네이티딕 클로라이드(566 mg, 4.0 mmol)의 빙냉 용액에 2-브로모에탄올(500 mg, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 아닐린 (410 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 염산 수용액 (2.0 M, 10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 분리시키고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-옥소-N-페닐옥사졸리딘-3-설폰아마이드(770 mg, 수율 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 151의 합성
무수 아세토니트릴 (5 mL) 중 2-옥소-N-페닐옥사졸리딘-3-설폰아마이드(125 mg, 0.518 mmol), 화합물 44 (100 mg, 0.259 mmol) 및 TEA (120 mg, 1.186 mmol)의 혼합물을 가열 환류시키고, 2 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 151 (TFA 염, 8.0 mg, 수율: 6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.08, 9.16 (two s, 1 H), 7.56 - 7.86 (m, 6 H), 7.00 - 7.36 (m, 4 H), 5.74 - 5.85 (m, 1 H), 3.33 - 3.58 (m, 2 H), 1.32 - 2.43 (m, 15 H).
m/z: [M+H] +505
실시예 51: 화합물 152 및 153의 합성
화합물 152-153을, 화합물 44 및 상응하는 N-(4-플루오로페닐)-2-옥소옥사졸리딘-3- 설폰아마이드 및 2-옥소-N-(p-톨일)옥사졸리딘-3-설폰아마이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 50 화합물 151에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00200
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.08, 9.14, 9.17 (there s, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 7.76-7.77 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.17 - 7.23 (m, 2 H), 6.94 - 7.05 (m, 2 H), 5.70 - 5.90 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 1 H), 3.36 - 3.43 (m, 1 H), 1.99 - 2.27 (m, 2 H), 1.29 - 1.94 (m, 13 H).
m/z: [M+H] +523
Figure 112017089845848-pct00201
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.07 - 9.18 (m, 1 H), 7.84 - 7.87 (m, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.00 - 7.18 (m, 4 H), 5.71 - 5.88 (m, 1 H), 4.25 - 4.31 (m, 1 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 2.01 - 2.44 (m, 5 H), 1.28 - 1.94 (m, 13 H).
m/z: [M+H] +519
실시예 52: 화합물 154의 합성
Figure 112017089845848-pct00202
단계 1: 메틸(4-플루오로페닐)설폰일카밤에이트의 합성
아세토니트릴 (10 mL) 중 4-플루오로벤젠설폰아마이드(200 mg, 1.14 mmol) 및 TEA (288 mg, 2.85 mmol)의 혼합물에 메틸 카보노클로라이데이트 (162 mg, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 그 후 농축시켜 메틸(4-플루오로페닐)설폰일카밤에이트 (200 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 154의 합성
톨루엔 중 화합물 154 (50 mg, 0.118 mmol) 및 메틸(4-플루오로페닐) 설폰일 카밤에이트 (55 mg, 0.237 mmol)의 혼합물에 TEA (24 mg, 0.237 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 154 (TFA 염, 8.5 mg, 수율: 11%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4): δ 9.16, 9.18 (two s, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H), 7.69 - 7.88 (m, 3 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 5.74 - 5.76 (m, 1 H), 5.36 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 2 H), 1.54 - 2.12 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +551
실시예 53: 화합물 155의 합성
Figure 112017089845848-pct00203
단계 1: 3-에톡시-4-((4-플루오로페닐)아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-다이온의 합성
에탄올(20 mL) 중 3,4-다이에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-다이온 (340 mg, 2.0 mmol) 및 4-플루오로아닐린 (222 mg, 2.0 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 3-에톡시-4-((4-플루오로페닐)아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-다이온 (320 mg, 수율: 68%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 155의 합성
에탄올(20 mL) 중 화합물 44 (106 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TEA (50 mg, 0.5 mmol) 및 3-에톡시-4-((4-플루오로페닐)아미노)사이클로부트-3-엔-1,2-다이온 (59 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 155 (TFA 염, 46.5 mg, 수율: 24%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.15, 9.21 (three s, 1 H), 7.80 - 7.95 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.05 - 7.13 (m, 2 H), 5.77 - 5.91 (two m, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 3.61 - 3.67 (m, 1 H), 1.31 - 2.33 (m, 15 H).
m/z: [M+H] +539
실시예 54: 화합물 57 및 58의 합성
Figure 112017089845848-pct00204
Figure 112017089845848-pct00205
단계 1: 화합물 57.2의 합성
에탄올(5 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합 용매 중 화합물 2.1 (300 mg, 0.69 mmol) 및 1-(4-하이드록시아다만탄-1-일) 에탄온 (142 mg, 0.73 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(71 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 혼합물을 물 (30 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 2:1)로 정제하여 화합물 57.2 (280 mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +609
단계 2: 화합물 57.3의 합성
THF (10 mL) 중 화합물 57.2 (1.0 g, 1.64 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(650 mg, 60%, 16.4 mmol) 및 메틸 3-브로모프로파노에이트 (1.4 g, 8.24 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1-5:1)로 정제하여 화합물 57.3 (300 mg, 수율: 26%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +695
단계 3: 화합물 57.4의 합성
메탄올(4 mL) 중 화합물 57.3 (300 mg, 0.43 mmol) 및 아세트산 (1 mL)의 용액을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 8:1-3:1)로 정제하여 화합물 57.4 (150 mg, 수율: 77%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +453
단계 4: 화합물 57의 합성
메탄올(2 mL) 중 화합물 57.3 (150 mg, 0.33 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (25 mg, 0.66 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 57 (140 mg, 수율: 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +455
단계 5: 화합물 58의 합성
THF (1 mL) 중 화합물 57 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.36 mL, 1.1 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올 = 12: 1)로 정제하여 화합물 58 (40 mg, 수율: 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.97, 8.03 (two s, 1 H), 7.42-7.47 (m, 2 H), 7.19-7.22 (m, 1 H), 7.02-7.09 (m, 1 H), 5.56-5.73 (m, 1 H), 1.19-3.77 (m, 27 H).
m/z: [M+H] +455
실시예 55: 화합물 133의 합성
Figure 112017089845848-pct00206
화합물 133을, 단계 2에서 메틸 3-브로모프로파노에이트를 벤질 브로마이드로 대체하여 실시예 54 화합물 57에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 7.97, 8.01 (two s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 4 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.18, 7.21 (two s, 1 H), 7.02 - 7.06 (m, 1 H), 5.57 - 5.72 (m, 1 H), 4.53, 4.54 (two s, 2 H), 3.53 (s, 1 H), 3.12 - 3.17 (m, 1 H), 2.46 - 2.53 (m, 1 H), 1.24 - 2.21 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +459
실시예 56: 화합물 59의 합성
Figure 112017089845848-pct00207
메탄올(0.5mL) 및 물 (0.1 mL)의 혼합 용매 중 화합물 57 (40 mg, 0.088 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (37 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 포화 시트르산 용액으로 혼합물을 pH=6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올= 10:1)로 정제하여 화합물 59 (40 mg, 수율: 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.06 - 8.14 (m, 1 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.07 - 7.11 (m, 1 H), 5.73 - 5.75 (m, 1 H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 0.90 - 2.56 (m, 19 H).
m/z: [M+H] +441
실시예 57: 화합물 60의 합성
Figure 112017089845848-pct00208
단계 1: 화합물 60.2의 합성
THF (10 mL) 중 화합물 57.2 (1.0 g, 1.64 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(330 mg, 60%, 8.21 mmol) 및 알릴 브로마이드(600 mg, 4.93 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1-5:1)로 정제하여 화합물 60.2 (600 mg, 수율: 56%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +649
단계 2: 화합물 60.3의 합성
메탄올(4 mL) 중 화합물 60.2 (600 mg, 0.92 mmol) 및 아세트산 (1 mL)의 용액을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 10:1-5:1)로 정제하여 화합물 60.3 (270 mg, 수율: 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +407
단계 3: 화합물 60.4의 합성
THF (4 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합 용매 중 화합물 60.3 (450 mg, 1.1 mmol)의 용액에 4-메틸모폴린 N-옥사이드 (NMO) (260 mg, 2.2 mmol) 및 촉매량의 오스뮴 테트라옥사이드 (OsO4)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 메탄올(3 mL) 및 나트륨 페리오데이트 (710 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 60.4 (400 mg, 수율: 88%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +409
단계 4: 화합물 60의 합성
t-BuOH (2 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합 용매 중 화합물 60.4 (300 mg, 0.73 mmol)의 용액에 나트륨 이수소 포스페이트 (NaH2PO4) (130 mg, 1.1 mmol) 및 2-메틸부트-1-엔 (100 mg, 1.47 mmol)을 연속으로 첨가하고, 그 후 나트륨 클로라이트 (NaClO2) 용액 (213 mg, 0.5 mL 물에 용해된 것, 1.1 mmol)을 상기 생성된 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, NaBH4 (40 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 60(입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 60A (23 mg, 피크 시간: 12.0-13.5분) 및 60B (20 mg, 피크 시간: 13.7-15.8 분)를 수득하였다. 60A 및 60B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +427
60A：1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H),7.82 (s, 1 H),7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 5.93 - 5.94 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 1 H), 1.32 - 2.14 (m, 14 H).
60B：1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.21 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 5.92 - 5.95 (m, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 3.35 - 3.53 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 1.28 - 2.18 (m, 14 H).
실시예 58: 화합물 61의 합성
Figure 112017089845848-pct00209
메탄올(2 mL) 중 화합물 60.4 (100 mg, 0.24 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (14 mg, 0.37 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 61 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 61A (8 mg, 피크 시간: 10.5-12.5 분) 및 61B (6 mg, 피크 시간: 13.5-15.5 분)를 수득하였다. 61A 및 61B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +413
61A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.19 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 5.92 - 5.94 (m, 1 H), 3.69 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.41 - 3.46 (m, 2 H), 2.61 - 2.65 (m, 1 H), 1.32 - 2.18 (m, 14 H).
61B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 5.92 - 5.94 (m, 1 H), 3.67 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 1.27 - 2.15 (m, 14 H).
실시예 59: 화합물 134의 합성
Figure 112017089845848-pct00210
메탄올(1 mL) 중 화합물 60.4 (20.00 mg, 0.049 mmol)의 용액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(4.39 mg, 0.054 mmol), NaBH3CN (3.39 mg, 0.054 mmol) 및 촉매량의 ZnCl2를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 NaBH4 (5.51 mg, 0.147 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취- HPLC로 정제하여 화합물 134 (TFA 염, 7.0 mg, 수율: 35%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.94 - 9.17 (m, 1 H), 7.51 - 7.80 (m, 3 H), 7.15 - 7.31 (m, 1 H), 5.82 - 5.93 (m, 1 H), 3.66 - 3.88 (m, 1 H), 3.36 - 3.54 (m, 3 H), 3.33 (s, 6 H), 2.60 - 2.72 (m, 1 H), 2.51 - 2.71 (m, 2 H), 1.31 - 2.18 (m, 14 H).
m/z: [M+H]+440
실시예 60: 화합물 135의 합성
Figure 112017089845848-pct00211
화합물 135을, 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 모폴린으로 대체하여 실시예 59 화합물 134에 따라 제조하였다.
화합물 135 (입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 135A (피크 시간: 9.0~10.3분) 및 135B (피크 시간: 10.8-13.0 분)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +482.
135A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H),7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H)，5.92 - 6.12 (two m, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.82 - 3.86 (m, 4 H), 3.42 - 3.55 (m, 6 H), 3.27 - 3.30 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.55 - 2.65(m, 1H), 1.32 - 2.23 (m, 14 H).
135B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H),7.83 (s, 1 H),7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H)，5.92 - 6.11 (two m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.81 - 3.85 (m, 4 H), 3.38 - 3.56 (m, 6 H), 3.27 - 3.30 (용매와 오버래핑됨, 2 H), 2.59 - 2.62 (m, 1 H), 1.26 - 2.23 (m, 14 H).
실시예 61: 화합물 131의 합성
Figure 112017089845848-pct00212
단계 1: 화합물 131.2의 합성
9-보라바이사이클로[3.3.1]노난 (9-BBN) 용액 (6 mL, THF 중 0.5 M 용액) 중 화합물 60.3 (300 mg, 0.74 mmol)의 용액을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 후 33% H2O2 (2 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 수용액(2 mL, 20%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 131.2（280 mg, 수율: 89%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +425
단계 2: 화합물 131의 합성
메탄올(2 mL) 중 131.2 (100 mg，0.24 mmol)의 빙냉 혼합물에 NaBH4 (14 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 131 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 131A (13 mg，피크 시간: 6.3-7.3 분) 및 131B (5 mg，피크 시간: 8.3-9.5 분)를 수득하였다. 131A 및 131B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +427
131A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 5.92 - 6.11 (two m, 1 H), 3.65 - 3.70 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 2.51 - 2.65 (m, 1 H), 2.32 - 2.37(m, 1 H), 1.23 - 2.08 (m, 15 H).
131B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.13, 9.20 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 5.92 - 6.11 (two m, 1 H), 3.65 - 3.68 (m, 2 H), 3.53 - 3.58 (m, 2 H), 3.50 - 3.42 (m, 1 H), 2.88 - 2.90(m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 1 H), 2.32 - 2.37(m, 1 H), 1.23 - 2.08 (m, 15 H).
실시예 62: 화합물 132A/132B의 합성
Figure 112017089845848-pct00213
단계 1: 화합물 132.2의 합성
다이클로로메탄 (2 mL) 중 131.2 (140 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TEA (100 mg, 0.99 mmol) 및 MsCl (45 mg, 0.40mmol)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (10mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 132.2 (140 mg, 수율: 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +503
단계 2: 화합물 132.3의 합성
DMF (1.5 mL) 중 132.2 (140 mg, 0.28 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드 (90 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 화합물 132.3 (100 mg, 수율: 80%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +450
단계 3: 화합물 132.4의 합성
메탄올(2 mL) 중 화합물 132.3 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg, 10%)를 첨가하고, 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 화합물 132.4 (80 mg, 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +424
단계 4: 화합물 132.5A 및 132.5B의 합성
다이클로로메탄 (2 mL) 중 132.4 (80 mg, 0.33 mmol)의 용액에 TEA (57 mg, 0.57 mmol) 및 tert-부틸 클로로설폰일카밤에이트 (49 mg, 0.22 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 직접 분취-TLC (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 화합물 132.5A (30 mg, 더 극성임) 및 132.5B (25 mg, 덜 극성임)를 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +603
단계 5: 화합물 132.6A/132.6B의 합성
메탄올(1 mL) 중 132.5A (30 mg, 0.049 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (3 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (2 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC (메탄올: 다이클로로메탄= 20:1)로 정제하여 화합물 132.6A (8 mg, 수율: 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 화합물 132.6B을, 화합물 132.5B를 사용하여 화합물 132.6A에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +605
단계 6: 화합물 132A/132B의 합성
다이클로로메탄 (1 mL) 중 화합물 132.6A (8 mg, 0.013 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 화합물 132A (7 mg, 수율: 100%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 화합물 132B을, 화합물 132.6B를 사용하여 화합물 132A에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +505
132A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ 9.13, 9.19 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.58 - 7.76 (m, 3 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 5.93 - 5.94(m, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 2 H), 3.41 - 3.44 (m,1 H), 3.07 - 3.19 (m, 2 H), 2.61 - 2.66 (m, 1H), 0.92 - 2.37 (m, 16 H).
132B：1HNMR (400 MHz, MeOD) δ 9.11, 9.19 (two s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.57 - 7.76 (m, 3 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 5.93 - 5.94 (m, 1 H), 3.55 - 3.59 (m, 2 H), 3.41 - 3.44 (m,1 H), 3.16 - 3.19 (m, 2 H), 2.60 - 2.66 (m, 1H), 0.87 - 2.38 (m, 16 H).
실시예 63: 화합물 136 및 149의 합성
Figure 112017089845848-pct00214
단계 1: 화합물 136.2의 합성
THF (0.5 mL) 중 화합물 60.4 (40.0 mg, 0.10 mmol)의 빙냉 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(0.5 mL, 0.5 mmol, THF 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 136.2 (45 mg, 수율: 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 136의 합성
메탄올(1.0 mL) 중 화합물 136.2 (45 mg, 0.092 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (19 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL)로 추출하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 136 (TFA 염, 2.1 mg, 수율: 5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.12, 9.16, 9.18 (three s, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.58 - 7.74 (m, 2 H), 7.24 - 7.40 (m, 5 H), 6.99 - 7.19 (m, 1 H), 5.85 - 6.09 (three m, 1 H), 4.75 - 4.83 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 1 H), 2.40 - 2.64 (m, 1 H), 1.40 - 2.11 (m, 15 H).
m/z: [M+H] +489
단계 3: 화합물 149의 합성
트라이에틸실란 (1.5 mL) 중 화합물 136 (50 mg, 0.102 mmol)의 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 149 (TFA 염, 4.4 mg, 수율: 9%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.11, 9.14, 9.17 (three s, 1 H), 7.88 - 7.77 (m, 1 H), 7.75 - 7.55 (m, 2 H), 7.39 - 7.11 (m, 5 H), 7.08 - 6.83 (m, 1 H), 6.12 - 5.78 (two m, 1 H), 3.70 - 3.57 (m, 2 H), 3.43 - 3.36 (m, 1 H), 2.89 - 2.77 (m, 2 H), 2.64 - 2.34 (m, 1 H), 1.24 - 2.08 (m, 15 H).
m/z: [M+H] +473
실시예 64: 화합물 137의 합성
Figure 112017089845848-pct00215
화합물 137을, 페닐마그네슘 브로마이드를 사이클로헥실마그네슘 브로마이드(THF 중 1.0 M 용액)로 대체하여 실시예 63 화합물 136에 따라 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.20 (two s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 5.93 - 6.12 (two m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 4 H), 2.61 - 2.66 (m, 1 H), 2.14 - 0.98 (m, 26 H).
m/z: [M+H] +495
실시예 65: 화합물 140의 합성
Figure 112017089845848-pct00216
단계 1: 화합물 140.2의 합성
무수 THF (3 mL) 중 화합물 76 (40.0 mg, 0.106 mmol)의 빙냉 용액에 N2 하에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(0.7 mL, 톨루엔 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 화합물 140.2 (30 mg, 수율: 74%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +381
단계 2: 화합물 140의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 140.2 (30.0 mg, 0.079 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (11.9 mg, 0.315 mmol)를 분획 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 140 (TFA 염, 7.4 mg, 수율: 19%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.03 - 9.20 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 1 H), 6.04 - 6.11 (m, 1 H), 3.62 - 3.68 (m, 1 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 2.47 - 2.66 (m, 1 H), 2.15 - 2.36 (m, 1 H), 1.30 - 2.06 (m, 14 H).
m/z: [M+H]+383
실시예 66: 화합물 62의 합성
Figure 112017089845848-pct00217
단계 1: 화합물 62.2의 합성
에탄올(1 mL) 및 THF (4 mL)의 혼합 용매 중 1-(4-페닐아다만탄-1-일)에탄온 (127 mg, 0.5 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(70 mg, 1.0 mmol) 및 화합물 1.1 (414 mg, 1.0 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 3:1)로 정제하여 화합물 62.2 (260 mg, 수율: 80%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +651
단계 2: 화합물 62.3A 및 62.3B의 합성
아세트산 (1 mL) 및 메탄올(4 mL)의 혼합 용매 중 화합물 62.2 (210 mg, 0.33 mmol)의 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 62.3 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄올 = 15:1)로 분리하여 62.3A (80 mg, 덜 극성임) 및 62.3B (25 mg, 더 극성임)를 수득하였다.
m/z: [M+H] +409
단계 3: 화합물 62A/62B의 합성
에탄올(3 mL) 중 화합물 62.2A (80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 NaBH4 (14.4 mg, 0.38 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 화합물 62A를 수득하고, 그 후 냉 메탄올로 세척하여 화합물 62A (68.5 mg, 수율: 85%)를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 62B를, 화합물 62.2B를 출발 물질로서 사용하여 화합물 62A에 따라 제조하여 화합물 62B (23.8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +411
62A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.09, 9.21 (two s, 1 H), 7.74 - 7.85 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.25-7.35 (m, 4 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 5.68 - 5.74 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 2.84 (s, 1 H), 2.56 (s, 2 H), 2.29 - 2.34 (m, 1 H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 1.61 - 1.97 (m, 9 H), 1.48 - 1.50 (m, 2 H).
62B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 7.99, 8.05 (two s, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 2 H), 7.27 - 7.49 (m, 6 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 5.46 - 5.55 (m, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.04 (s, 1 H), 2.58 (s, 2 H), 2.05 - 2.26 (m, 2 H), 1.61 - 1.95 (m, 9 H), 1.46 - 1.52 (m, 2 H).
실시예 67: 화합물 141의 합성
Figure 112017089845848-pct00218
단계 1: 141.2의 합성
1,2-다이메톡시에탄 (2 mL) 중 화합물 63 (100 mg, 0.273 mmol), 트라이메틸설폭소늄 요오다이드 (180 mg, 0.819 mmol) 및 칼륨 tert-부탄올레이트 (122 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 141.2 (90 mg, 수율: 87%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] + 381
단계 2: 141의 합성
50% H2SO4 (2 mL) 중 화합물 141.2 (40 mg, 0.113 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 빙수 (10 mL)로 희석하고, 고체 나트륨 바이카보네이트로써 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 141 (TFA 염, 1.53 mg, 수율: 4%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.02 - 9.16 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 - 7.71 (m, 2 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 5.88 - 6.12 (two m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 2.87 - 3.01 (m, 1 H), 2.47 - 2.65 (m, 1 H), 2.16 - 2.36 (m, 1 H), 1.39 - 2.09 (m, 13 H).
m/z: [M+H] +399
실시예 68: 화합물 142의 합성
Figure 112017089845848-pct00219
단계 1: 화합물 142.2의 합성
THF (2 mL) 중 화합물 63 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 알릴마그네슘 브로마이드(1.3 mL, 1.37 mmol, THF 중 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 142.2 (105 mg, 수율: 94%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +409
단계 2 및 3: 화합물 142의 합성
THF (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합 용매 중 화합물 142.2 (105 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 NMO (58 mg, 0.50 mmol) 및 촉매량의 OsO4.를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물에 메탄올(3 mL) 및 나트륨 페리오데이트 (159 mg，0.75mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 NaBH4 (14 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 142 (TFA 염, 2.8 mg, 수율: 2개 단계에서 3%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.09, 9.16 (two s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.58 - 7.75 (m, 3 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 5.91 (m, 1 H), 5.32 - 5.38 (m, 1 H), 4.27 - 4.32 (m, 1 H), 3.75 - 3.80 (m, 2 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 1 H), 0.90 - 2.65 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +413
실시예 69: 화합물 143의 합성
Figure 112017089845848-pct00220
THF (10 mL) 중 화합물 141 (480 mg, 1.1 mmol)의 빙냉 용액에 9-BBN (2.2 mL, 2.2 mmol, THF 중 1.0 M 용액)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 H2O2 (3 mL) 및 나트륨 하이드록사이드 수용액(3 mL, 20%)을 연속으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (5 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 물 (15 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 143 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: E)로 분리시켜 143A (10.1 mg, 피크 시간: 9.0-10.0 분) 및 143B (15.5 mg, 피크 시간: 10.0-11.0 분)을 백색 고체로서 수득하였다. 143A 및 143B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H]+427
143A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.21 (two s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64 - 7.59 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 - 7.40 (m, 1 H), 5.93 - 6.11 (two m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 1 H), 2.15 - 2.30 (m, 2 H), 1.68 - 1.90 (m, 10 H), 1.32 - 1.62 (m,7 H).
143B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.21 (two s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 5.93 - 6.11 (two m, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 3.38 - 3.45 (m, 1 H), 1.77 - 2.06 (m, 11 H), 1.26 - 1.62 (m, 8 H).
실시예 70: 화합물 144의 합성
Figure 112017089845848-pct00221
THF (3 mL) 중 3-요오도벤조니트릴 (313 mg, 1.36 mmol)의 빙냉 용액에 이소프로필마그네슘 브로마이드(1.36 mL, THF 중 1.0 M 용액)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 THF (2 mL) 중 화합물 63 (0.1 g, 0.27 mmol)의 용액을 신속하게 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 그 후 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 144 (입체이성질체의 혼합물)를 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 분리시켜 144A (3.3 mg, 피크 시간: 13.8-14.2 분) 및 144B (14.7 mg, 피크 시간: 14.3-16.5 분)를 수득하였다. 144A 및 144B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +470
144A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.99 (s, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 7.47 - 7.60 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 1 H), 5.95 - 6.03 (m, 1 H), 2.75 - 2.81 (m, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.15 - 2.23 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 1.35 - 1.67 (m, 8 H).
144B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.08 (s, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 7.74 - 7.77 (m, 1 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 5.78 - 5.86 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.38 - 2.51 (m, 3 H), 1.98 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.92 (m, 1 H), 1.40 - 1.69 (m, 8 H).
실시예 71: 화합물 145 및 146의 합성
화합물 145~146을, 출발 물질로서 3-요오도벤조니트릴을 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 요오다이드로 대체하여 실시예 70 화합물 144에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00222
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ9.00 (s, 1 H), 7.52 - 7.75 (m, 7 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 5.77 - 5.81 (m, 1 H), 3.24 - 3.29 (m, 1 H), 2.61 - 2.67 (m, 2 H), 2.45 - 2.48 (m, 1 H), 2.42 - 2.45 (m, 1 H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.50 - 1.66 (m, 7 H).
m/z: [M+H] +470
Figure 112017089845848-pct00223
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.01 - 9.24 (m, 1 H), 8.57 - 9.00 (m, 3 H), 7.91 - 8.15 (m, 1 H), 7.19 - 7.86 (m, 4 H), 5.80 - 6.05 (three m, 1 H), 3.45 - 3.65 (m, 1 H), 2.11 - 2.85 (m, 4 H), 1.25 - 2.11 (m, 11 H).
m/z: [M+H] +446
실시예 72: 화합물 147의 합성
Figure 112017089845848-pct00224
화합물 147.2를, 화합물 10을 출발 물질로서 사용하여 실시예 18 단계 1의 화합물 43.2에 따라 제조하여 화합물 147.2를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (8 mL) 중 화합물 147.2 (100 mg, 0.29 mmol)의 빙냉 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.29 mL, 0.86 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (5 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 147 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 147A (31.5 mg, 피크 시간: 9.5-11.5 분) 및 147B (11.5 mg, 피크 시간: 12.7~15.1분)를 수득하였다. 147A 및 147B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H] +379
147A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.12 (s, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 3 H), 5.79 - 5.81 (m, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 4 H), 1.69 - 1.97 (m, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 6 H), 1.29 - 1.39 (m, 8 H).
147B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.13 (s, 1H), 7.75 - 7.87 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 3 H), 5.79 - 5.81 (m, 1 H), 2.21 - 1.95 (m, 4 H), 1.95 - 1.67 (m, 3 H), 1.47 - 1.37 (m, 6 H), 1.37 - 1.27 (m, 8 H).
실시예 73: 화합물 148의 합성
Figure 112017089845848-pct00225
단계 1: 화합물 148.2의 합성
THF (3 mL) 중 1-요오도-2-페녹시벤젠 (0.404 g, 1.36 mmol)의 빙냉 혼합물에 이소프로필마그네슘 브로마이드(1.36 mL, THF 중 1.0 M 용액)를 적가하였다. 0℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 화합물 63 (100 mg, 0.27 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 신속히 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 천천히 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 한번 더 약 0℃로 냉각시키고, 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 그 후 용매를 증발시켰다. 남은 수성 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 148.2 (80 mg, 수율: 55%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +537
단계 2: 화합물 148의 합성
트라이에틸실란 (1.5 mL) 중 화합물 148.2 (80 mg, 0.149 mmol)의 빙냉 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 148 (TFA 염, 5.4 mg, 수율: 7%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.06 - 9.20 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.52 - 7.70 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.08 - 7.21 (m, 2 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.78 - 6.69 (m, 3 H), 5.86 - 6.10 (two m, 1 H), 3.33 - 3.41 (m, 1 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 2.42 - 2.53 (m, 2 H), 1.48 - 2.07 (m, 12 H).
m/z: [M+H] +521
실시예 74: 화합물 150의 합성
Figure 112017089845848-pct00226
단계 1: 150.2의 합성
THF (2 mL) 중 화합물 140.2 (58 mg, 0.153 mmol)의 빙냉 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.16 mL, 0.488 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 150.2 (45 mg, 수율: 74%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +397
단계 2: 150.3의 합성
다이클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 150.2 (45 mg, 0.113 mmol)의 빙냉 용액에 데스-마틴 페리오디난 (48 mg, 0.113 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 여과시키고, 여액에 물 (20 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 0-10% 용액)로 정제하여 화합물 150.3 (30 mg, 수율: 67%)을 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] + 395
단계 3: 150의 합성
THF (2 mL) 중 화합물 150.3 (30 mg, 0.076 mmol)의 빙냉 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(0.08 mL, 0.243 mmol, 다이에틸 에터 중 3.0 M 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 포화 암모늄 클로라이드 용액 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 화합물 150 (시스/트랜스 이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: E)에 의해 분리시켜 150A (1.8 mg, 피크 시간: 7.1-8.7 분) 및 150 B (1.1 mg, 피크 시간: 10.7-12.2 분)를 수득하였다. 150A 및 150B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H]+411
실시예 75: 화합물 156의 합성
Figure 112017089845848-pct00227
THF (2 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합 용매 중 화합물 140.2 (40 mg, 0.10 mmol), NaH2PO4 (19 mg，1.5 mmol) 및 한 방울의 2-메틸-2-부텐의 혼합물에 NaClO2 (14 mg, 1.1mmol, 0.5 mL H2O에 용해된 것)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 화합물 156 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: F)에 의해 정제하여 156A (1.2 mg, 피크 시간: 8.5~10.5분) 및 156B (1.6 mg, 피크 시간: 11.5-14.0 분)를 백색 포움으로서 수득하였다. 화합물 156A 및 156B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H]+397
실시예 76: 화합물 157의 합성
Figure 112017089845848-pct00228
DMSO (1.0 mL) 중 화합물 76 (50 mg, 0.132 mmol) 및 K2CO3 (36mg, 0.26 mmol)의 빙냉 혼합물에 H2O2 (0.8 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 다이클로로메탄 (5 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 157 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 분취-HPLC (분리 방법: J)에 의해 정제하여 화합물 157A (3.3 mg, 피크 시간: 5.6-7.4 분) 및 157B (7.8 mg, 피크 시간: 8.8-9.8 분)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 157A 및 157B 둘다 TFA 염이었다.
m/z: [M+H]+396
157A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.15, 9.22 (two s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 5.94 - 6.12 (two m, 1 H), 3.36 - 3.46 (용매와 오버래핑됨, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 1.50 - 2.58 (m, 15 H).
157B: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.10, 9.18 (two s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 5.91 - 6.10 (two m, 1 H), 3.34 - 3.38 (용매와 오버래핑됨, 1 H), 2.90 - 2.93 (m, 1 H), 1.32 - 2.52 (m, 15 H).
실시예 77: 화합물 158의 합성
Figure 112017089845848-pct00229
Figure 112017089845848-pct00230
단계 1: 화합물 158.2의 합성
THF (5 mL) 중 화합물 57.1 (400 mg, 0.93 mmol), 화합물 2.1 (808 mg, 1.87 mmol) 및 LiBr (243 mg, 2.80 mmol)의 혼합물에 TEA (177 mg, 1.74 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 암모늄 클로라이드 용액 (10 mL)을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0-10% 용액)로 정제하여 화합물 158.2 (170 mg, 수율: 24%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +747
단계 2: 화합물 158.3의 합성
DCM (5 mL) 중 화합물 158.2 (1660 mg, 0.22 mmol) 및 TEA (67 mg, 0.67 mmol)의 빙냉 용액에 MsCl (31 mg, 0.27 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물 158.3 (160 mg, 수율: 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +825
단계 3: 화합물 158.4의 합성
메탄올(2 mL) 중 화합물 158.3 (160 mg, 0.194 mmol) 및 아세트산 (0.5 mL)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하고, 그 후 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (10 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (15 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄: 메탄올= 10:1)로 정제하여 화합물 158.4 (80 mg, 수율: 83%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] + 499
단계 4: 화합물 158.5의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 158.4 (45 mg, 0.093 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (13.7 mg, 0.361 mmol)를 소 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후 반응을 물 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 화합물158.5 (40 mg, 수율: 88%)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +501
단계 5: 화합물 158의 합성
THF (2 mL) 중 화합물 158.5 (40 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 그 후 반응을 빙수 (10 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (10 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 158 (TFA 염, 1.6 mg, 수율: 5%)을 백색 포움으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 8.88, 8.97 (two s, 1 H), 7.28 - 7.74 (m, 4 H), 6.00 - 6.29 (two m, 1 H), 4.04 - 4.47 (two m, 1 H), 3.63 - 3.80 (two m, 1 H), 1.39 - 2.23 (m, 13 H).
m/z: [M+H] +405
실시예 78: 화합물 161의 합성
Figure 112017089845848-pct00231
단계 1: 화합물 161.2의 합성
THF (30 mL) 중 1-(4-아세틸아다만탄-1-일)-3-(4-시아노페닐)우레아 (406 mg, 1.2 mmol) 및 화합물 1.1 (500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 에탄올(5.0 mL) 중 나트륨 에틸레이트 (163 mg, 2.4 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 반응을 냉수 (25 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트의 0~50% 용액)로 정제하여 화합물 161.2 (550 mg, 수율: 62%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +734
단계 2: 화합물 161.3A 및 161.3B의 합성
메탄올(24 mL) 및 아세트산 (4.0 mL)의 혼합 용매 중 화합물 161.2 (550 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켜 조질 화합물 161.3 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 0~3% 용액)로 정제하여 161.3A (150 mg, 덜 극성임, 수율 41%) 및 161.3B (125 mg, 더 극성임, 수율 34%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +492
단계 3: 화합물 161A/161B의 합성
메탄올(5.0 mL) 중 화합물 161.3A (150 mg, 0.30 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (23 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응을 냉수 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 침전물을 여과시키고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 161A (109 mg, 수율 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 161B를, 화합물 161.3B (125 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 화합물 161A에 따라 제조하여 화합물 161B (94 mg, 수율: 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +494
161A: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.62 (br s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 7.94, 7.99 (two s, 1 H), 7.75 (d，J = 8.8 Hz, 1 H), 7.60 - 7.69 (m, 4 H), 7.52 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.44 - 5.46 (m, 1 H), 5.08 - 5.06 (m, 1 H), 4.12 - 4.14 (m, 1 H), 2.52 (br, s, 1 H), 2.32 (br, s, 1 H), 1.23 - 2.02 (m, 12 H).
161B: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.79 (s, 1 H), 7.94, 7.98 (two s, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 4 H), 7.49 - 7.51 (m, 2 H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (m, 1 H), 7.12, 7.16 (two s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 5.44 - 5.46 (m, 1 H), 5.01 - 5.03 (m, 1 H), 4.06 - 4.08 (m, 1 H), 2.48 (br, s, 1 H), 1.28 - 1.98 (m, 13 H).
실시예 79: 화합물 162A~170A, 및 162B-170B의 합성
화합물 162A-170A, 및 162B-170B을, 1-(4-아세틸아다만탄-1-일)-3-(4-시아노페닐)우레아를 상응하는 아세틸아다만탄 유도체 (화합물 23.1-25.1, 31.1, 33.1, 36.1-38.1)로 대체하여 실시예 78 화합물 161A 및 161B에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00232
162A 및 162B의 HCl을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +467
162A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.56 (br, s, 1 H), 9.37, 9.42 (two s, 1 H), 8.53, 8.56 (two s, 1 H), 7.93, 7.95 (two s, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.36 - 7.38 (m, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 5.86 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.39 - 1.33 (m, 15 H).
162B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.45 (br, s, 1H), 9.42,9.36 (two s, 1H), 8.42, 8.43 (two s, 1 H), 7.93, 7.95 (two s, 1 H), 7.89 - 7.78 (m, 2 H), 7.57 - 7.55 (m, 2 H), 7.34 - 7.32 (m, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.48 - 2.15 (m, 15 H).
Figure 112017089845848-pct00233
163A 및 163B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +487
163A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.51 (br, s, 1H), 9.36, 9.40 (two s, 1 H), 8.57, 8.59 (two s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.02 - 7.07 (m, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 1.45 - 2.39 (m, 15 H).
163B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.60 (br, s, 1 H), 9.38, 9.48(two s, 1 H), 8.63, 8.64 (two s, 1 H), 7.94, 7.93 (two s, 1 H), 7.87 - 7.89 (m, 2 H), 7.54 - 7.56 (m, 2 H), 7.32 - 7.36 (m, 2 H), 7.00 - 7.04 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 5.86 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.35 (s, 1 H), 1.24 - 2.12 (m, 14 H).
Figure 112017089845848-pct00234
164A 및 164B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +483
164A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.55 (br s, 1H) , 9.36, 9.38 (two s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H)，7.83 - 7.88 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.02-7.0 (d, J = 8.4 Hz, 2 H)，5.98 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 4.16 - 4.21 (m, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.23 - 2.16 (m, 12 H).164B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.55 (br s, 1 H), 9.36, 9.45 (two s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 7.78 - 7.80 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.03 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 13.2 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 4.12 - 4.18 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.23 - 2.14 (m, 13 H).
Figure 112017089845848-pct00235
m/z: [M+H] +515
165A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.87 - 8.07 (m, 5 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.22 - 7.47 (m, 2 H), 7.11, 7.13 (two s, 1 H), 5.40 - 5.43 (m, 1 H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 2.31 (s, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 3 H), 1.24 - 1.75 (m, 12 H).
165B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.86 - 8.08 (m, 5 H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.25 - 7.39 (m, 2 H), 7.11, 7.13 (two s, 1 H), 5.39 - 5.42 (m, 1 H), 4.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 1.66 - 2.00 (m, 9 H), 1.13 - 1.39 (m, 6 H).
Figure 112017089845848-pct00236
166A 및 166B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +558
166A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.86 - 8.06 (m, 6 H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.10, 7.13 (two s, 1H), 5.39 - 5.46 (m, 1 H), 4.94, 5.02 (two d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.02 (m, 1 H), 2.26 (s, 1 H), 1.92 - 2.02 (m, 1 H), 1.68 - 1.86 (m, 9 H), 1.11 - 1.39 (m, 5 H).
166B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.33, 9.37 (two s, 1 H), 7.85 - 8.03 (m, 6 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.53- 7.62 (m, 2 H), 5.80 - 5.84 (m, 1 H), 3.99 - 4.01 (m, 1 H), 2.31 - 2.34 (m, 1 H), 1.78 - 2.08 (m, 6 H), 1.24 - 1.63 (m, 10 H).
Figure 112017089845848-pct00237
167A 및 167B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +442
167A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.82, 7.99 (two s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.32 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 5.45 - 5.62 (two m, 1 H), 4.11 - 4.14 (m, 2 H), 3.05 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.44 (br s, 1 H), 2.19 - 2.25 (m, 2 H), 2.08 - 2.15 (m, 2 H), 1.92 - 1.96 (m, 2 H), 1.72 - 1.89 (m, 7 H), 1.53 - 1.55 (m, 1 H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
167B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.80, 7.87 (two s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.45 - 5.57 (two m, 1 H), 4.04 - 4.09 (m, 2 H), 3.07 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.37 (br s, 1 H), 2.20 - 2.24 (m, 1 H), 2.08 - 2.16 (m, 3 H), 1.95 - 2.01 (m, 5 H), 1.79 - 1.83 (m, 1 H), 1.42 - 1.61 (m, 4 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Figure 112017089845848-pct00238
m/z: [M+H] +428
168A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.43 - 5.50 (two m, 1H), 5.07, 5.16 (two d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.06 (m, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.40 (br s, 1 H), 2.16 - 2.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.01 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 7 H), 1.51 - 1.62 (m, 3 H).
168B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93, 7.96 (two s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.43 - 5.46 (m, 1 H), 5.00, 5.08 (two d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.05 - 4.07 (m, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 2.36 (br s, 1 H), 1.97 - 1.99 (m, 3 H), 1.82 - 1.88 (m, 7 H), 1.36 - 1.46 (m, 3 H).
Figure 112017089845848-pct00239
m/z: [M+H]+454
169A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96, 7.99 (two s, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 2 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.14, 7.17 (two s, 1H), 6.81, 6.84 (two s, 1H), 5.44 - 5.47 (m, 1 H), 5.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.04 - 4.06 (m, 1 H), 2.46 - 2.48 (m, 1 H), 2.40 (br s, 1 H), 2.17 - 2.20 (m, 1 H), 2.01 - 2.03 (m, 2 H), 1.71 - 1.85 (m, 6 H), 1.52 - 1.67 (m, 5 H), 1.39 - 1.41 (m, 1 H), 0.90 - 0.92 (m, 4 H).
169B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.95 (s, 1H), 7.60 - 7.62 (m, 2 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 5.43 - 5.47 (m, 1 H), 5.01, 5.08 (two d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.03 - 4.07 (m, 1 H), 2.50 - 2.51 (m, 1 H), 2.36 (br s, 1 H), 1.97 - 2.01 (m, 3 H), 1.82 - 1.90 (m, 6 H), 1.39 - 1.63 (m, 4 H), 1.24 - 1.27 (m, 2 H), 0.90 - 0.94 (m, 4 H).
Figure 112017089845848-pct00240
170A 및 170B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +510
170A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.55 (br s，1H)，9.27 - 9.37 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.87 - 7.89 (m, 1 H), 7.78 - 7.80 (m, 1 H), 7.45 - 7.59 (m, 2 H), 6.82, 6.91 (two s, 1H), 5.83 - 5.86 (m, 1 H), 4.09 - 4.12 (m, 1 H), 2.84 - 2.87 (m, 1 H), 2.33 - 2.38 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 1.97 - 2.01 (m, 2 H), 1.74 - 1.87 (m, 8 H), 1.50 - 1.67 (m, 6 H), 1.37 - 1.45 (m, 2 H), 1.14 - 1.29(m, 4 H), 1.02 - 1.08 (m, 2 H).
실시예 80: 191A-193A, 및 191B-193B의 합성
화합물 191A-193A, 191B-193B를, 화합물 1.1 및 1-(4-아세틸아다만탄-1-일)-3-(4-시아노페닐) 우레아를 화합물 2.1 및 상응하는 아세틸아다만탄 유도체 (화합물 24.1, 53.1 및 54.1)로 대체하여 실시예 78 화합물 161A 및 161B에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00241
191A 및 191B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H]+512
191A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.68 (s, 1 H), 9.32 - 9.42 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.51 - 7.73 (m, 6 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 6.42, 6.34 (two s, 1 H), 6.06 - 6.08 (m, 1 H), 3.78 - 3.92 (m, 1 H), 2.51 - 2.52 (m, 1 H), 1.57 - 2.30 (m, 16 H).
191B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.77 (s, 1 H), 9.41 - 9.45 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.51 - 7.74 (m, 6 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 6.51, 6.49 (two s, 1 H), 6.07 - 6.08 (m, 1 H), 3.90 - 3.91 (m, 1 H), 2.51 - 2.52 (m, 1 H), 1.23 - 2.28 (m, 16 H).
Figure 112017089845848-pct00242
m/z: [M+H]+492
192A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.98 (s, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 1 H), 5.59 - 5.72 (two m, 1 H), 4.80, 5.18 (two d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.86 - 3.88 (m, 1 H), 2.38 - 2.44 (m, 1 H), 2.30 (br s, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 2 H), 1.87 - 1.89 (m, 4 H), 1.52 - 1.81 (m, 13 H), 1.33 - 1.36 (m, 1 H), 1.10 - 1.24 (m, 4 H), 0.85 - 0.93 (m, 2 H).
Figure 112017089845848-pct00243
m/z: [M+H]+500
193A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.96 (s, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06 - 7.12 (m, 5 H), 5.58 - 5.72 (two m, 1 H), 4.79, 5.18 (two d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.89 - 3.83, 4.03 - 4.05 (two m, 1 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.30 (br s, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 1.97 - 2.03 (m, 2 H), 1.52 - 1.89 (m, 11 H), 1.33 - 1.36 (m, 1 H).
실시예 81: 화합물 200A 및 200B의 합성
Figure 112017089845848-pct00244
단계 1: 화합물 200.3A 및 200.3B의 합성
화합물 200.2을, 화합물 1.1 및 화합물 26.1을 출발 물질로서 사용하여 실시예 78에서의 화합물 161.3의 제조 방법에 따라 제조하였다.
메탄올(15 mL) 중 화합물 200.2 (113mg, 0.22 mmol) 및 Pd/C (56 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 H2 분위기 하에 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 조질 화합물 200.3 (입체이성질체의 혼합물)을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 0-3% 용액)로 정제하여 200.3A (55 mg, 덜 극성임, 수율: 51%) 및 200.3B (42 mg, more polar, 수율: 39%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H]+513
단계 2: 화합물 200.4A의 합성
다이클로로메탄 (30 mL) 중 화합물 200.3A (55 mg, 0.11 mmol), 아세틸 클로라이드(10 mg, 0.13 mmol), TEA (17 mg, 0.17 mmol) 및 DMAP (1.4 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켜 조질 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터 중 에틸 아세테이트 중 0-60% 용액)로 정제하여 화합물 200.4A (45 mg, 수율 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +524
단계 3: 화합물 200A/200B의 합성
메탄올(3.0 mL) 중 화합물 200.4 (45 mg, 0.08 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (6.5 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 냉수 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 200A (40 mg, 수율 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 200B을, 화합물 200.3B를 출발 물질로서 사용하여 화합물 200A에 따라 제조하였다.
200A 및 200B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H]+526
200A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 14.55 (br s, 1 H), 9.77 (s,1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 5.85 (t, J = 12.8 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 4.16-4.21 (m, 1 H), 2.14-2.38 (m, 4 H), 2.00 (s, 3 H),1.39 - 1.88 (m, 10 H).
실시예 82: 화합물 201A 및 201B의 합성
화합물 201A, 및 201B를, 화합물 17을 출발 물질로서 사용하여 실시예 81 화합물 200A 및 200B에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00245
201A 및 201B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +547
201A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 10.27 (s，1 H)，7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.31 (m, 3 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz，1 H), 7.39 - 7.43 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.38 - 5.41 (m, 1 H), 5.06 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.93 - 3.97 (m, 1 H), 2.30 (br s, 1 H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (br s, 1 H), 1.89 - 1.92 (m, 2H), 1.73 - 1.77 (m, 2 H), 1.58 - 1.63 (m, 4 H), 1.45 - 1.51 (m, 5 H), 1.31 - 1.34 (m, 2 H).
실시예 83: 화합물 202A/202B의 합성
Figure 112017089845848-pct00246
단계 1: 화합물 202.3A의 합성
화합물 202.2A 및 202.2B을, 화합물 1.1 및 화합물 39.1을 출발 물질로서 사용하여 실시예 78에서의 화합물 161.3A/161.3B의 제조 방법에 따라 제조하였다.
다이클로로메탄 (8 mL) 중 화합물 202.2A (140 mg, 0.27 mmol), TFA (2 mL)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 농축시켜 조질 화합물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중 메탄올의 1~10% 용액)로 정제하여 화합물 202.3A (110 mg, 수율: 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +427
단계 2: 화합물 202A/202B의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 202.3A (110 mg, mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (50 mg, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 냉수 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 202A (18 mg, 수율: 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화합물 202B을, 화합물 202.2B를 출발 물질로서 사용하여 화합물 202A에 따라 제조하였다.
202A 및 202B의 HCl 염을 화합물 1-A의 제조 방법에 따라 제조하였다.
m/z: [M+H] +429
202A (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93, 7.95 (s, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 2 H), 7.27 - 7.48 (m, 2 H), 7.13, 7.16 (two s, 1 H), 6.33 - 6.55 (m, 3 H), 5.41 - 5.50 (m, 1 H), 5.14, 5.04 (two d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.04 - 4.11 (m, 1 H), 2.40 (s, 1 H), 1.24 - 2.12 (m, 14 H).
202B (HCl 염): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.93 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.43 (s, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.43 - 5.46 (m, 1 H), 4.98 (m, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 2.34 (s, 1 H), 1.80 - 2.03 (m, 9 H), 1.22 - 1.45 (m, 5 H).
실시예 84: 화합물 203의 합성
Figure 112017089845848-pct00247
DCM (5 mL) 중 화합물 31 (15 mg, 0.033 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 203 (TFA 염, 4 mg, 수율: 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.19 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 5.96, 6.14 (two brs, 1 H), 3.77 (brs, 1 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 2.59 - 2.63 (m, 1 H), 2.25 (s, 1 H), 1.71 - 2.11 (m, 11 H).
m/z: [M+H] +452
실시예 85: 화합물 204의 합성
Figure 112017089845848-pct00248
화합물 204.2을, 화합물 2.1 및 60.1을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1 화합물 1.3에 따라 제조하였다.
단계 1: 화합물 204.3의 합성
DCM (3 mL) 중 화합물 204.2 (100 mg, 0.221 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 진공 하에 농축시켰다. 그 후 잔류물에 톨루엔 (1 mL)을 첨가하고, 다시 진공 하에 농축시켜 화합물 204.3 (120 mg, 수율: 94 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +352
단계 2: 화합물 204.4의 합성
다이클로로메탄 (3 mL) 중 화합물 204.3 (120 mg, 0.207 mmol) 및 TEA (105 mg, 1.04 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(47 mg, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄 (5 mLx2)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄 중 메탄올의 5% 용액)로 정제하여 화합물 204.4 (85 mg, 수율: 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 화합물 204의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 204.4 (85 mg, 0.198 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (16 mg, 0.423 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄 중 메탄올의 7% 용액, 0.1% NH3 .H2O 함유)로 정제하여 화합물 204 (65 mg, 수율: 76%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 8.09, 8.42 (two s, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.19 (brs, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 5.71-5.73 (m, 0.15 H), 5.48 (t, J = 4.9 Hz, 0.85 H), 4.18 (br s, 2 H), 3.46 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.91 (s, 3 H), 2.38 - 2.43 (m, 1H), 2.25 (brs, 1H), 1.93 - 2.06 (m, 3H), 1.81 (t, J = 14.0 Hz, 2 H), 1.56 - 1.72 (m, 7H).
m/z: [M+H] +432
실시예 86: 화합물 205 및 206의 합성
화합물 205 및 206을, 화합물 203 및 상응하는 설폰일 클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 실시예 21 화합물 45에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00249
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.17, 9.12 (two s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.43 (brs, 2 H), 7.33 (brs, 4 H), 5.91, 6.09 (two br s, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.87 (br s, 2 H), 3.39 - 3.41 (m, 1 H), 2.50 - 2.54 (m, 2 H), 1.30 - 2.11 (m, 11 H).
m/z: [M+H] +508
Figure 112017089845848-pct00250
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.09, 9.14 (two s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 3 H), 7.55 - 7.72 (m, 5 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 5.89, 6.05 (two br s, 1 H), 4.19, 4.22 (two br s, 2 H), 3.37 (br s, 1 H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 0.5 H), 2.40 - 2.46 (m, 1.5 H), 1.32 - 2.21 (m, 11 H).
m/z: [M+H] +494
실시예 87: 화합물 207의 합성
화합물 207을, 화합물 203 및 상응하는 산을 출발 물질로서 사용하여 실시예 31 화합물 49에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00251
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.14, 9.18 (two s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 3 H), 7.04 - 7.08 (m, 2 H), 5.92, 6.09 (two br s, 1H), 4.30 (br s, 1 H), 3.75 (br s, 2 H), 3.43 - 3.46 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 1.95 - 2.35 (m, 3 H), 1.32 - 1.73 (m, 10 H).
m/z: [M+H] +490
실시예 88: 화합물 208의 합성
화합물 208을, 화합물 203 및 상응하는 이소시아네이트를 출발 물질로서 사용하여 실시예 36 화합물 54에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00252
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.25, 9.14 (two s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.76 - 7.57 (m, 2 H), 7.41 - 7.22 (m, 5 H), 7.08 - 6.98 (m, 1 H), 6.17 - 5.92 (m, 1 H), 4.53 - 4.35 (m, 2 H), 3.52 - 3.42 (m, 1 H), 2.68 - 2.53 (m, 1 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.14 - 2.02 (m, 1 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.82 - 1.48 (m, 8 H).
m/z: [M+H] +473
실시예 89: 화합물 209의 합성
Figure 112017089845848-pct00253
단계 1: 화합물 209.2의 합성
DMF (3 mL) 중 화합물 204.3 (100 mg, 0.221 mmol), 2-클로로벤조[d]옥사졸 (102 mg, 0.664 mmol) 및 DIPEA (143 mg, 1.11 mmol)의 용액을 80℃에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 mLx 3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄 중 메탄올 중 5% 용액)로 정제하여 화합물 209.2 (75 mg, 수율: 73 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +469
단계 2: 화합물 209의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 209.2 (75 mg, 0.16 mmol)의 빙냉 용액에 NaBH4 (10 mg, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 그 후 반응을 물 (0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC (다이클로로메탄 중 메탄올의 7% 용액)로 정제하여 화합물 209 (60 mg, 수율: 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 7.93 (br s, 1 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.15-7.26 (m, 3 H), 6.93 - 7.04 (m, 2 H), 5.68 (d, J = 9.4 Hz, 0.2 H), 5.48 (t, J = 4.6 Hz, 0.8 H), 5.32 (s, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 1.63 - 2.49 (m, 14 H).
m/z: [M+H] +471
실시예 90: 화합물 210의 합성
화합물 210을, 화합물 204.3 및 2-클로로-5-페닐옥사졸을 출발 물질로서 사용하여 실시예 89 화합물 209에 따라 제조하였다.
Figure 112017089845848-pct00254
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ): δ 9.16, 9.21 (two s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.41 - 7.45 (m, 3H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 5.95, 6.13 (two brs, 1H), 4.44, 4.47 (two s, 2H), 3.52 - 3.55 (m, 1H), 2.62 - 2.66 (m, 1H), 2.29 (brs, 1H), 2.01 - 2.12 (m, 3H), 1.73 - 1.93 (m, 8H).
m/z: [M+H] +497
실시예 91: 전구약물의 합성 (화합물 300)
Figure 112017089845848-pct00255
단계 1: 화합물 300-1의 합성
다이클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 1 (250 mg, 0.75 mmol) 및 테트라졸 (115 mg, 1.65 mmol)의 용액에 0 내지 10℃에서 다이벤질 다이이소프로필포스포아미다이트 (285 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물을 첨가하고, 다이클로로메탄 (25 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (324 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 나트륨 바이설페이트 용액 (30 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄 (30 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:2)로 정제하여 화합물 300-1 (300 mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +595
단계 2: 화합물 300-2의 합성
메탄올(20 mL) 중 화합물 300-1 (240 mg, 0.40 mmol)의 용액에 팔라듐 하이드록사이드(20 mg, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 여과시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄= 10:1)로 정제하여 화합물 300-2 (100 mg, 수율: 100%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +415
단계 3: 화합물 300의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 300-2 (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 용액 (4.8 mL, 0.1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 화합물 300 (110 mg, 수율: 99%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+2H-2Na] + 415
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.00 (s, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.20 - 7.22 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.02 (br s, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 2.04 - 2.07 (m, 1 H), 1.86 (br s, 3 H), 1.65 - 1.70 (m, 1 H), 1.44 - 1.58 (m, 11 H).
실시예 92: 전구약물의 합성 (화합물 301)
Figure 112017089845848-pct00256
Figure 112017089845848-pct00257
단계 1: 화합물 301-2 및 301-3의 합성
화합물 301-1을, 화합물 2.1 및 15.1을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1 단계 2에서의 화합물 1.3에 따라 제조하였다.
화합물 301-1 (1.8 g, 입체이성질체의 혼합물)을 분취-HPLC (분리 방법: K)로 분리하여 301-2 (750 mg, 피크 시간: 6.1~6.9분) 및 301-3 (690 mg, 피크 시간: 7.5~8.4분)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 화합물 301-4의 합성
DCM (20 mL) 중 화합물 301-2 (500 mg, 1.37 mmol) 및 테트라졸 (210 mg, 3.01 mmol)의 용액에 다이벤질 다이이소프로필포스포아미다이트 (565 mg, 1.64 mmol)를 0-10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물을 첨가하고, 다이클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (324 mg, 1.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 나트륨 바이설페이트 용액 (30 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄 (30 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:2)로 정제하여 화합물 301-4 (490 mg, 수율: 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +627
단계 3: 화합물 301-5의 합성
메탄올(10 mL) 및 에탄올(20 mL)의 혼합 용매 중 화합물 301-4 (490 mg, 0.78 mmol)의 용액에 NaBH4 (40 mg, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 H2O (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 상을 DCM (20 mLx3)으로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM: 메탄올= 15:1)로 정제하여 화합물 301-5 (480 mg, 수율: 98%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +601
단계 4: 화합물 301-6의 합성
메탄올(20 mL) 중 화합물 301-5 (200 mg, 0.32 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (20 mg, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 그 후 여과시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄= 10:1)로 정제하여 화합물 301-6 (100 mg, 수율: 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +449
단계 5: 화합물 301의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 301-6 (100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 용액 (2.2 mL, 0.1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 화합물 301 (100 mg, 수율: 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H-Na] +449
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.18 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 1 H), 7.56 - 7.61 (m, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 5.93 - 5.94 (m, 1 H), 4.84 - 4.86 (m, 1H), 4.18 - 4.19 (m, 1 H), 3.13 - 3.15 (m, 1 H), 2.42 - 2.44 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 5 H), 1.41 - 1.53 (m, 6 H), 1.31 - 1.36 (m, 2 H).
실시예 93: 전구약물의 합성 (화합물 302)
Figure 112017089845848-pct00258
단계 1: 화합물 302-2의 합성
화합물 302-1을, 화합물 2.1 및 15.1을 출발 물질로서 사용하여 실시예 1 단계 1에서의 화합물 1.2에 따라 제조하였다.
DMF (35 mL) 및 THF (35 mL)의 혼합 용매 중 화합물 302-1 (2.5 g, 4.11 mmol)의 용액에 NaH (60% w/w, 411 mg, 10.3 mmol)를 소 분획으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 혼합물에 4-메톡시벤질클로라이드(PMBCl) (962 mg, 6.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 반응을 H2O (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 상을 DCM (200 mLx3)으로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 2:1)로 정제하여 화합물 302-2 (2.1 g, 수율: 70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +729
단계 2: 화합물 302-3의 합성
메탄올(25 mL) 중 화합물 302-2 (2.0 g, 2.74 mmol)의 용액에 아세트산 (3.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mLx3)로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액 (100 mL) 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물 302-3 (980 mg, 수율: 74%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +333
단계 3: 화합물 302-4 및 302-5의 합성
메탄올(20 mL) 및 에탄올(30 mL)의 혼합 용매 중 화합물 302-3 (980 mg, 2.02 mmol)의 용액에 NaBH4 (91 mg, 4.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 그 후 반응을 H2O (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 유기 상을 DCM (100 mL)으로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (DCM: 메탄올= 15: 1)로 정제하여 조질 화합물 (입체이성질체의 혼합물) (960 mg, 수율: 97%)을 수득하고, 그 후 이를 분취-HPLC (분리 방법: L)로 분리시켜 302-4 (360 mg, 피크 시간: 6.8-7.6분) 및 302-5 (390 mg, 피크 시간: 8.6-9.4분)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +601
단계 4: 화합물 302-6의 합성
DCM (22 mL) 중 화합물 302-4 (320 mg, 0.53 mmol) 및 테트라졸 (93.3 mg, 1.33 mmol)의 용액에 다이벤질 다이이소프로필포스포아미다이트 (200 mg, 0.58 mmol)를 0~10℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 물을 첨가하고, 다이클로로메탄 (50 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (136 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 후 포화 나트륨 바이설페이트 용액 (20 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄 (30 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (페트롤륨 에터: 에틸 아세테이트= 1:1)로 정제하여 화합물 302-6 (270 mg, 수율: 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +749
단계 5: 화합물 302-7의 합성
메탄올(25 mL) 중 화합물 302-6 (240 mg, 0.32 mmol)의 용액에 습윤 Pd/C (24 mg, 10%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 (1 atm) 하에 실온에서 밤새 교반한 후, 그 후 여과시키고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: 메탄= 10:1)로 정제하여 화합물 302-7 (130 mg, 수율: 90%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H] +449
단계 6: 화합물 302의 합성
메탄올(5 mL) 중 화합물 302-7 (130 mg, 0.29 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드 용액 (2.9 mL, 0.1 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그 후 농축시켜 화합물 302 (132 mg, 수율: 97%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z: [M+H-Na] +449
[86] 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d): δ 9.24 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.63 - 7.65 (m, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 6.41 - 6.44 (m, 1 H), 4.38 - 4.41 (m, 1H), 3.76 - 3.82 (m, 1 H), 2.64 - 2.67 (m, 1 H), 2.11 - 2.14 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 3 H), 1.78 - 1.85 (m, 3 H), 1.62 - 1.73 (m, 4 H), 1.42 - 1.51 (m, 3 H).
생물학적 분석
실시예 1：IDO1 효소 분석
본원에서, 화합물의 생활성(bioactivity)을, 문헌[Sono, M. et al J. Biol. Chem.1980, 255, 1339-45]에 기재된 방법을 이용하여 분석하였다. 상기 분석 원리는, 재조합 IDO1 및 L-트립토판 기질을 사용하여 UV 흡수에 기초한다. 321 nm에서의 UV 흡수 신호는 IDO1의 N-폼일카이누레닌 반응 생성물의 양과 관련된다. 상세한 실험 방법은 다음과 같다:
본원에 기재된 화합물을 사전결정된 농도로 10% DMSO에 용해시켰다. 모든 반응을 본원에서는 실온에서 수행하였다. 인간 재조합 IDO1(BPS 바이오사이언스)를 첨가하여, 농도가 반응 완충액(200 μL) 중에서 200 nm가 되게 하였다. 또한 상기 용액은 500 nM 트립토판，아스코브산(20 mM), 메틸렌 블루(10 μΜ), 하이드록실 퍼옥시다제(10 g/mL) 및 나트륨 포스페이트 완충액 Ph 6.5(100 mM)를 함유하였다. 10 μL 시험 화합물 용액을 상기 반응 용액(200 μL)에 첨가하여, 모든 반응 웰에서 DMSO 중의 최종 농도를 0.5%가 되게 하였다. 농도%는 부피%이었다. 반응 용액의 80분 배양 후, UV 흡광도를 TECAN 인피니트(Infinite) M1000 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 음성 대조군(블랭크)의 경우, 10 l의 어세이 완충액을 IDO1 대신에 첨가하였다. 모든 시약(인간 재조합 IDO1)은 미국 미주리주 시그마 알드리치에서 구입하였다.
각각의 화합물의 존재 중 활성 %는 하기 식에 따라 계산되었다:
활성 % = [(A- Ab)/(At - Ab)]x100
상기 식에서,
A= 화합물의 존재 하에서의 흡수 신호, Ab= 블랭크의 흡수 신호, At= 화합물의 부재 하에서의 흡수 신호임.
억제 %는 하기 식에 따라 계산되었다:
억제 % = 100 - 활성 %.
IC50는 그래프 패드 프리즘® 4에서의 비-선형 회귀를 이용하여 계산하였다.
본원에서의 시험 화합물의 분석 결과에서, IC50 범위는 하기와 같다:
+는 10-100 μM을 나타내고, ++은 1-10 μM을 나타내고, +++은 0.5-1 μM을 나타내고, ++++는 0.1-0.5 μM을 나타내고, +++++는 <0.1 μM을 나타낸다.
Figure 112017089845848-pct00259
실시예 2: HeLa 세포 기반 IDO1 억제 분석.
HeLa 세포주를 ATCC로부터 구입하고, 10% FBS, 펜-스텝(penn-step)(100,000 U/L), 비-필수 아미노산(0.1 Mm), 나트륨 피루베이트(1.0 Mm)으로 보충된 MEM/EBSS 매질에서 배향하였다. 세포를 37℃, 95% 습도 및 5% CO2에서 배양하였다. IFN-γ를 IDO1을 유도하기 위해 사용하였고, 이는 트립토판으로부터 N-폼일카이누레닌을 생성하였다. 세부 실험 방법은 다음과 같다:
25,000개의 HeLa 세포를 96-웰 플레이트에 넣었다. 각 웰은 100 μl 배양 배지를 함유하였고，이어서 특정 농도(10 μM 내지 1 Nm의 농도이어서 최종 배양 배지 부피가 200 μL이 됨)의 IFN-γ 및 시험 화합물을 첨가하고, IFN-γ를, IDO1 발현을 유도하기 위해 사용하였다. 배양 후, 140 μL 상청액을 96-웰 플레이트로 이동시켰다. 6.1 N TCA(10 μL)를 첨가한 후, 상기 플레이트를 50℃에서 30 분 동안 연속으로 배양하여 IDO에 의해 생성된 N-폼일카이누레닌을 카이누레닌으로 가수분해시켰다. 그 후 반응 용액을 2500 rpm에서 10 분 동안 원심분리시켜 침전물을 제거하였다. 그 후 100 μL/웰 상청액을 또 다른 96-웰 플레이트로 이동시켰다. 100 μL의 2%(w/v) 4-N,N-다이메틸 아미노벤즈알데하이드 아세트산 용액을 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 배양시켰다. 카이누레닌으로부터 유도된 황색은 마이크로플레이트 판독기(TECAN 인피니트 M1000 프로)를 사용하여 480 nm에서 흡광도를 측정함에 의해 기록하였다.
일련의 농도에서의 시험 화합물의 억제 %는 0.5% DMSO(부피 %) 블랭크 용액 대비 시험 샘플 중의 카이누레닌의 감소에 대한 기준이었다. IC50는 그래프 패드 프리즘® 4에서의 비-선형 회귀를 이용하여 계산하였다.
본원에서의 시험 화합물의 분석 결과에서, IC50 범위는 하기와 같다:
+는 10-100 μM을 나타내고, ++은 1-10 μM을 나타내고, +++은 0.5-1 μM을 나타내고, ++++는 0.1-0.5 μM을 나타내고, +++++는 <0.1 μM을 나타낸다.
Figure 112017089845848-pct00260
실시예 3: 3-포인트 IDO1 세포 분석
3-포인트 HeLa 세포 기반 IDO1 분석을 수행하기 위해, HeLa 세포를 100 μL의 성장 배지의 96-웰 마이크로플레이트에 웰 당 25,000 세포로 시딩하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 다음 날 웰 당 100 μL의 성장 매질 중 10, 100 및 1000 nM의 희석된 억제제를 각각 100 ng/ML 인간 IFN-γ의 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 37℃에서 CO2 배양기에서 18 시간 동안 배양하였다. 다음 날 140 μL의 매질을 새로운 96-웰 플레이트로 이동시키고, 10 μL의 6.1 N TCA를 첨가하였다. 그 플레이트를 50℃에서 30 분 동안 배양시켜 IDO1에 의해 생성된 N-폼일카이누레닌을 카이누레닌으로 가수분해시켰다. 그 후, 그 플레이트를 2500 rpm에서 10 분 동안 원심분리시켜 침강물을 제거하였다. 웰 당 100 μl의 상청액을 또 다른 96-웰 플레이트에 옮기고, 100 μL의 아세트산 중 2%(w/v) 4-(다이메틸아미노) 벤즈알데하이드와 혼합시켰다. 그 플레이트를 실온에서 10 분 동안 배양시키고, 카이누레닌으로부터 유도된 황색은 마이크로플레이트 판독기(TECAN 인피니트 M1000 프로)를 사용하여 480 nm에서 흡광도를 측정함에 의해 기록하였다. 세포 기반 어세이를 각각의 농도에서 3회 수행하였다. 흡광 데이터를 컴퓨터 소프트웨어 그래프패트 프리즘을 사용하여 분석하였다. 화합물의 부재 및 100 ng /ML IFN-γ의 존재 하에, 각각의 데이터 세트에서의 흡광도(At)는 100%로 정의되었다. 각각의 데이터 세트에서의 매질 블랭크의 흡광도(At)는 0%로 정의되었다. 각각의 화합물의 존재 하에서의 흡광도 %는 하기 식에 따라 계산되었다:
흡광도 % = (A-Ab)/(At-Ab)
상기 식에서, A= 상기 화합물 및 IFN-γ의 존재 하의 흡광도, Ab= 매질 블랭크의 흡광도, 및 At = 상기 화합물의 부재 및 IFN-γ의 존재 하의 흡광도임.
그 후 흡광도 % 값 대 화합물 농도를 결정한다.
하기 화합물의 억제 % 값은 1000 nM에서 50% 초과였다: 화합물 5, 6, 12A, 23B, 18, 27, 31, 35, 45B, 48A, 50A, 50B, 51A, 51B, 54, 56A, 56B, 61B, 62A, 62B, 63, 67A, 75B, 76, 80, 91A, 98A, 104, 106A, 109A, 112A, 114A, 133, 135B, 137, 142, 143A, 144B, 145, 146, 147A, 149, 152, 163B, 164B, 169B, 170A-A, 191A, 191B, 200A, 201A, 202A , 204, 205, 206, 207 및 210.
하기 화합물의 억제 % 값은 100 nM에서 50% 초과였다: 11B, 19, 29A, 30, 46A, 46B, 53A, 53B, 64, 68, 84A, 89, 93B, 94A, 95A, 96A, 105A, 107A, 110A, 111A, 122, 127, 131A, 135A, 136, 151, 153, 163A, 164A, 166B, 169A, 192A, 193A, 및 209.
하기 화합물의 억제 % 값은 10 nM에서 50% 초과였다: 65,70A, 75A, 82A, 83A, 85A 및 126.
실시예 4: TDO2 효소 분석
재조합 TDO2 및 L-트립토판 기질을 사용하여 UV 흡수에 의해 TDO2 효소 분석을 수행하였다. 321 nm에서의 UV 흡수 신호는 TDO2의 N-폼일카이누레닌 반응 생성물의 양과 관련된다. 화합물을 10 % DMSO 중에 희석하고, 5 μL의 희석액을 100 μL 반응에 첨가하여 최종 DMSO 농도가 전체 반응에서 0.5%가 되게 하였다. 모든 반응을 실온에서 수행하였다. TDO2 분석 완충액 중 100 μL 반응 혼합물은 50 nM TDO2, 지시된 양의 억제제, 200 μM 트립토판, 및 커플링된 반응 성분들을 함유하였다. 반응 혼합물을, UV 흡수 신호 판독 전에 75 분 동안 배양시켰다. 음성 대조군(블랭크)의 경우, 5 μl의 분석 완충액을 TDO2 대신에 첨가하였다.
흡수 신호를 테칸 인피니트 M1000 플레이트 판독기를 사용하여 측정하였다. 결합 실험을 각 농도에서 2회 수행하였다. 각 화합물의 존재 하의 활성 %는 하기 식에 따라 계산되었다:
활성 % = [(A- Ab)/(At - Ab)]x100
상기 식에서,
A= 화합물의 존재 하에서의 흡수 신호, Ab= 블랭크의 흡수 신호, At= 화합물의 부재 하에서의 흡수 신호임.
억제 %는 하기 식에 따라 계산되었다:
억제 % = 100 - 활성 %.
IC50는 그래프 패드 프리즘® 4에서의 비-선형 회귀를 이용하여 계산하였다.
본원에서의 시험 화합물의 분석 결과에서, IC50 범위는 하기와 같다:
+는 10-100 μM을 나타내고, ++은 1-10 μM을 나타내고, +++은 0.5-1 μM을 나타내고, ++++는 <0.5 μM을 나타낸다.
Figure 112017089845848-pct00261
Ref.A 및 Ref.B를 생물학적 실시예 2 및 4에서 양성 대조군 화합물로 사용하였고, 이의 화학 명칭은 다음과 같다:
Ref.A: (1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)-1-하이드록시에틸) 사이클로헥산올
Ref.B: 4-아미노-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-N'-하이드록시-1,2,5-옥사디아졸-3-카복시미드 아마이드
실시예 5: 동물 모델 분석
암컷 마우스(C57BL/6, 6-8 주령)를 중국 상하이 차이니스 아카데미 오프 사이언스 소재의 상하이 래보래토리 애니멀 센터에서 구입하였다. 마우스를, 임의로 획득할 수 있는 오토클레이브된 설치류 사료 및 물과 함께 무병원체 조건 하에 가두었다. 각각의 마우스를, 오른쪽 하부 측면에 0.1 mL PBS 중 대장암 MC38 세포로 피하 접종하였다. 종양 부피가 40 mm3에 도달 시에, 마우스를 초기 종양 부피 측정값을 기준으로 랜덤 추출하고, 비히킬 또는 화합물 23A-3으로 처리하였다. 종양 부피를 전자 디지털 캘리퍼로 측정하고, 식 길이 (mm) x 폭 (mm)2/2을 이용하여 계산하고, mm3으로 표시하였다. 관찰된 차이의 통계적 의미를 평가하기 위해 스튜던트 t-시험을 이용하였다.
결과를 도 1에 도시한다. 도 1은, C57BL/6 마우스에서의 피하 MC38 마우스 대장암 시너지 모델의 치료에서 단일 제제로서 본 발명의 화합물의 결과를 도시하며, 여기서 비히클 또는 화합물 23A-3으로 처리된 마우스의 평균 종양 부피가 측정되고, 투여 일수에 대해 플로팅되었다. 본 발명의 화합물 23A-3은 유의한 종양 성장 억제 효과를 가짐을 알 수 있다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019110133036-pct00304

    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이고; t는 2이고; U는 CR4이고, 결합 α는 단일 결합이고;
    A 고리는 5-원 다이아자-아릴이고;
    Z1 및 Z4는 N이고; Z, Z2 및 Z3는 C이고;
    B 고리는 벤젠, 피리딘 또는 피리미딘이고;
    A1은 -(CR9R9a)m-이고;
    R9는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R9a는 독립적으로 수소, 중수소 또는 할로겐이고;
    A2는 -(CR5R5a)m-이고;
    R5 및 R5a는 독립적으로 수소, 하이드록실 또는 -OP(O)(O-R6)2이고;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로-C1-3 알킬, 할로-C1-3 알콕시, 아미노 또는 -CN이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 치환 또는 비치환된 가교형 C7-10 트라이사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 가교형 7- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬이고, 이때 상기 치환된 가교형 C7-10 트라이사이클로알킬, 또는 치환된 가교형 7- 내지 10-원 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 R10으로 치환되고;
    R4는 수소이고;
    R10은 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, -NH2, -SH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 C2-6 알켄일, -L-R8, -O-L-R8, -N(R8)-L-R8b, -L-OR8b, -L-OC(O)R8b, -L-OC(O)NR8R8b, -L-OP(O)(O-R8)2, -L-S(O)2NR8R8b, -L-S(O)0-2R8b, -L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b, -L-C(O)OR8b, -L-C(O)R8b, -L-C(=R7)NR8R8b, -L-NR8R8b, -L-N(R8)C(O)OR8b, -L-N(R8)C(=R7)R8b, -L-N(R8)C(=R7)NR8R8b, -L-N(R8)S(O)1-2R8b 또는 -L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b이고; 상기 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10 아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환된 C2-6 알켄일 또는 치환된 C2-6 알킨일은 임의의 위치에서 1 내지 3개의 R13으로 치환되고;
    R13은 F, Cl, Br, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-4 알킬티올, C3-8 사이클로알킬, -C(O)NR6R6a, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -NR6S(O)2NR6R6a, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR6R6a, -(CH2)rNR6R6a, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이고;
    L은 결합 또는 L1이고, 이때 L1 은 -(CR8R8a)r이고; 또는 R8 및 R8a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 모노-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R8은 독립적으로 수소, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고;
    R8a는 수소, 할로겐, 하이드록실, 아미노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C3-8 사이클로알킬, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, C6-10 아릴-C1-4 알킬, 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R8b는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴-C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴-C1-4 알킬, -L1-R8, -L1-OR8, -L1-N(R8)2, -L1-C(O)OR8, -L1-OC(O)R8, -L1-C(O)N(R8)2, -L1-N(R8)C(O)R8, -L1-N(R8)C(O)N(R8)2, -L1-S(O)0-2R8, -L1-N(R8)S(O)2N(R8)2, -L1-S(O)2N(R8)2, -L1-N(R8)S(O)2R8 및 -L1-OP(O)(O-R8)2로부터 선택되고;
    또한 R8b에 대한 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, 치환된 C6-10 아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환된 C3-8 사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환된 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬-C1-4 알킬, 치환된 C6-10 아릴-C1-4 알킬, 또는 치환된 5- 내지 6원 헤테로아릴-C1-4 알킬은, F, Cl, Br, -OH, -SH, -CN, -NO2, -NH2, C1-4 알킬티올, C3-8 사이클로알킬, -C(O)NR6R6a, -OC(O)R6, -OC(O)OR6, -OC(O)NR6R6a, -C(O)OR6, -C(O)R6, -C(O)NR6R6a, -NR6R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)R6a, -NR6C(O)OR6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6C(O)NR6R6a, -NR6S(O)2R6a, -NR6S(O)2NR6R6a, -S(O)0-2R6, -S(O)2NR6R6a, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 치환 또는 비치환된 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬, 및 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 R14 기로 임의의 위치에서 치환되고, 이때 R14 기에 대한 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 또는 치환된 페닐은 C1-3 알킬, 할로겐, C1-3 알콕시, 할로-C1-3 알콕시, 하이드록실 및 아미노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기(들)로 임의의 위치에서 치환되고;
    Figure 112019110133036-pct00305
    는 독립적으로 =O, =S, =N(H) 또는 =N(OH)이고;
    R6 및 R6a는, 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
    r은 1 내지 8의 정수이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이거나, 또는
    A2가 -CH(OH)-, -CH(OPO3H2)-,
    Figure 112019110133036-pct00306
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3이 치환 또는 비치환된 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 치환 또는 비치환된 2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸, 치환 또는 비치환된 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1] 헵틸, 치환 또는 비치환된 (1S, 5S)-9-옥사바이사이클로[3.3.1]노닐, 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-3- 옥사바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환 또는 비치환된 (1R, 5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환 또는 비치환된 퀴누클리딘일, 치환 또는 비치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 또는 치환 또는 비치환된 2-아자아다만탄일이고, 이때 상기 치환된 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 치환된 2-옥사바이사이클로[2.2.1]헵틸, 치환된 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 치환된 (1S, 5S)-9-옥사바이사이클로[3.3.1]노닐, 치환된 (1R, 5S)-8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환된 (1R, 5S)-3-옥사바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환된 (1R, 5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환된 (1R, 5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 치환된 퀴누클리딘일, 치환된 2-아자-바이사이클로[2.2.2] 옥틸, 또는 치환된 2-아자아다만탄일은 하나 이상의 R10으로 치환되거나, 또는
    R3이 치환 또는 비치환된 아다만탄일이고, 이때 상기 치환된 아다만탄일은 하나 이상의 R10으로 치환되거나, 또는
    R10이 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, -NH2, -SH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -N(R8)-L-R8b, -L-R8, -O-L-R8, -L-C(O)R8b, -L-C(=R7)NR8R8b, -L-S(O)2R8b, -L-NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)R8b, -L-N(R8)C(=R7)NR8R8b 또는 -L-N(R8)S(O)2R8b이고, 이때 상기 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C6-10 아릴, 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R13로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    L1이 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -C(CH3)2-이거나, 또는
    R10이 수소, F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 사이클로헥실옥시, 페녹시, 벤질옥시, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 테트라졸, 카복실, -OH, -NO2, -NH2, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2, -CN, -OCF3, -CF3, -CH2OH, -CH2NH2, -OP(O)(OH)2,
    Figure 112019110133036-pct00307

    Figure 112019110133036-pct00308

    이거나, 또는
    R3이
    Figure 112019110133036-pct00309

    Figure 112019110133036-pct00310

    Figure 112019110133036-pct00311

    Figure 112019110133036-pct00312

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이
    1) 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    2) 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    3) 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    4) 하기 화학식 (ID)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    5) 하기 화학식 (IA-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    6) 하기 화학식 (IB-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    7) 하기 화학식 (IE)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    8) 하기 화학식 (IF)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    9) 하기 화학식 (IF-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    10) 하기 화학식 (IG)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    11) 하기 화학식 (IH)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
    12) 하기 화학식 (IJ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는
    13) 하기 화학식 (IK)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019110133036-pct00313

    [상기 화학식 (IA), (IB), (IC) 및 (ID)에서,
    Y, Y1, X 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
    p는 1 또는 2이고;
    Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, U, 결합 α, A1, A2, R10, n 및 t는 제 1 항에 기재된 바와 같다]
    Figure 112019110133036-pct00314

    [상기 화학식 (IA-1) 및 (IB-1)에서,
    X 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고,
    p는 1 또는 2이고,
    R1, R2, R4, R10, A1, A2 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    Figure 112019110133036-pct00315

    [상기 화학식 (IE) 및 (IF)에서,
    X 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1, R2, R4, R10, n, A1 및 A2는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    Figure 112019110133036-pct00316
    로 표지된 단일 결합의 입체이성질체 배열(stereoisomeric configuration)은 시스, 트랜스, 또는 시스/트랜스의 혼합물이다]
    Figure 112019110133036-pct00317

    [상기 화학식 (IF-1)에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 -L-R8이고,
    이때 상기 치환된 C1-4 알킬, C6-10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R13으로 치환되고, 또한 R8 및 R13은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    A1 및 A2는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    Figure 112019110133036-pct00318
    로 표지된 단일 결합의 입체이성질체 배열은 시스, 트랜스, 또는 시스/트랜스의 혼합물이다]
    Figure 112019110133036-pct00319

    [상기 화학식 (IG) 및 (IH)에서,
    X, X1, Y 및 Y1은 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1, R4, R10, n, A1 및 A2는 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    Figure 112019110133036-pct00320

    [상기 화학식 (IJ) 및 (IK)에서,
    Y, Y1, X 및 X1은 독립적으로 C 또는 N이고;
    Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R1, R2, R3, R5, t 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    *로 표지된 탄소 원자의 입체이성질체 배열은 각각 (S, S), (S, R), (R, S), (R, R)이다].
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 (IA), (IA-1), (IB), (IB-1), (IE) 및 (IF)에서 X 및 X1이 C이거나; 또는
    상기 화학식 (IC) 및 (ID)에서 Y 및 Y1가 C이거나, 또는
    상기 화학식 (IA), (IA-1), (IB), (IB-1), (IE) 및 (IF)에서 X 및 X1 중 하나가 N이고 다른 것은 C이거나, 또는
    상기 화학식 (IA), (IA-1), (IB), (IB-1), (IC), (ID), (IE), (IF), (IF-1), (IG) 및 (IH)에서 A1이 -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이거나, 또는
    상기 화학식 (IA), (IA-1), (IB), (IB-1), (IC), (ID), (IE), (IF), (IF-1), (IG) 및 (IH)에서 A2가
    Figure 112019110133036-pct00321
    Figure 112019110133036-pct00322
    이거나, 또는
    상기 화학식 (IG), (IH), (IJ) 및 (IK)에서 Y, Y1, X 및 X1이 C이거나, 또는
    상기 화학식 (IJ) 및 (IK)에서 R5가 독립적으로 H, OH 또는 -OP(O)(O-R6)2이고, 이때 상기 R6은 H 또는 C1-4 알킬이거나, 또는
    상기 화학식 (IJ) 및 (IK)에서 R3가 비치환된 아다만탄일, 또는 1 또는 2개의 R10으로 치환된 아다만탄일이거나, 또는
    상기 화학식 (IJ) 및 (IK)에서 R3가 비치환된 2-아자아다만탄일, 또는 1 또는 2개의 R10으로 치환된 2-아자아다만탄일이거나, 또는
    상기 화학식 (IA), (IA-1), (IB), (IB-1), (IC), (ID), (IE), (IF), (IF-1), (IG) 및 (IH)에서 R10이 독립적으로 -NO2, -CN, -OH, -NH2, -SH, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-4 알콕시, 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, 치환 또는 비치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -N(R8)-L-R8b, -L-R8, -O-L-R8, -L-C(O)R8b, -L-C(=R7)NR8R8b, -L-S(O)2R8b, -L-NR8R8b, -L-N(R8)C(=R7)R8b, -L-N(R8)C(=R7)NR8R8b 또는 -L-N(R8)S(O)2R8b이고, 이때 상기 치환된 C1-4 알킬, 치환된 C1-4 알콕시, 치환된 C6-10 아릴, 및 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R13으로 치환되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    Figure 112019110133036-pct00323

    Figure 112019110133036-pct00324

    Figure 112019110133036-pct00325

    Figure 112019110133036-pct00326

    Figure 112019110133036-pct00327

    Figure 112019110133036-pct00328

    Figure 112019110133036-pct00329

    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 1) 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    2) 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는, 포유류에서의 IDO1 및/또는 TDO2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료를 위한 약학 조성물로서,
    상기 IDO1 및/또는 TDO2의 억제에 의해 치료가능한 질환이 암, 바이러스 감염, 또는 자가면역 질환이거나, 또는 상기 포유류가 인간인, 약학 조성물.
  9. 1) 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및
    2) 항-미세소관제(anti-microtubule agent), 알킬화제, 토포이소머라제 I/II 억제제, 백금 배위 착체(platinum coordination complex), 항대사물질, 면역요법제 및 혈관신생 억제제로부터 선택되는 추가의 제제
    를 포함하는, 포유류에서의 IDO1 및/또는 TDO2의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료를 위한 약학 조성물로서,
    상기 IDO1 및/또는 TDO2의 억제에 의해 치료가능한 질환이 암, 바이러스 감염, 또는 자가면역 질환이거나, 또는 상기 포유류가 인간인, 약학 조성물.
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JP2001048786A (ja) * 1999-08-05 2001-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 三環式ヘテロアリール誘導体

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