KR20220118525A - 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20220118525A
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스콧 윌리엄 배이글리
어거스틴 카시미로-가르시아
시아윈 청
제니퍼 엘리자베스 다보렌
라지아 알드린 데니
브라이언 스티븐 게르스텐베르거
프랭크 엘드리지 러버링
미히르 디네슈쿠마르 파리크
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 및 이의 약학적으로 허용되는 염; 의약에서의 이의 용도; 이를 포함하는 조성물; 이의 제조 방법; 및 이러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 화학식 (I)의 벤즈이미다졸은 ITK 억제제이며, 따라서 아토피 피부염을 비롯한 광범위한 질환의 치료에 잠재적으로 유용하다:
Figure pct00308

상기 식에서,
R1 내지 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

벤즈이미다졸 유도체
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체, 의약에서의 이의 용도, 이를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이러한 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인터루킨-2-유도성 T 세포 키나제(interleukin-2-inducible T cell kinase, ITK)의 억제제 및 ITK에 의해 매개되는 질병, 특히 피부염(예: 아토피 피부염(atopic dermatitis)과 같은 피부 질병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
아토피 피부염(AD)은 어린이와 성인 모두에서 유병률이 있는 흔한 만성 염증성 피부 질병이다. AD 환자는 건조하고 소양증이 있는 피부 병변으로 고통받는데, 이는 삶의 질에 큰 영향을 미칠 수 있다. AD 발병의 주요 동인인 피부 장벽 파괴 및 면역 과잉 활성화에 유전적 및 환경적 요인이 기여할 수 있다.
AD에서 T 세포와 Th2 세포 유래 사이토카인인 IL-4 및 IL-13의 병원성 역할은 IL-4 및 IL-13 둘 모두의 활성을 차단하는 IL-4 수용체에 대한 항체인 두필무밥(dupilumab)의 임상 개발을 통해 나타났다. 이들 사이토카인의 중요한 활성은 또한 IL-4 및 IL-13의 신호전달과 피부에서 생성되는 추가 염증성 사이토카인을 차단하는 야누스 키나제(Janus kinase, JAK) 억제제로 관찰된 초기 임상 효능과 일치한다. IL-4 및 IL-13의 생산을 효과적으로 제어할 수 있는 치료 전략은 이러한 경로를 조절하는 대안적 접근법이다. 또한, Th1 세포, Th22 세포 및 Th17 세포와 각각 이들이 생산하는 사이토카인인 IFNγ, IL-22 및 IL-17도 AD 발병에 기여한다.
AD에 대한 효과적인 항염증제는 우세한 T 세포 유도 염증 반응을 조절할 것이다. 인터루킨-2 유도성 T 세포 키나제(ITK)는 티로신 키나제의 Tec 계열의 구성원이다. ITK 발현은 주로 T, 자연 살해(NK), 자연 살해 T(NKT), 비만 세포와 같은 면역 세포에 국한된다. T 세포에서, ITK는 T 세포 수용체(TCR) 의존성 신호를 증폭하여 T 세포 활성화, 사이토카인 생산 및 T 세포 증식을 촉진한다. T 세포에서 ITK 결실 또는 ITK 활성 억제는 AD의 병태생리에 기여하는 중심 역할을 하는 TCR-유도 IL-4 및 IL-13 생성의 억제를 초래한다. ITK가 IL-2, IL-17, IL-22, IL-31, IFNγ및 TNF-α과 같은 수많은 전염증성 사이토카인의 TCR 의존적 생산에도 기여함에 따라, ITK 억제제도 또한 IL-4 수용체의 길항제에 비해 추가 효능이 있을 것으로 예상된다. 추가적으로, ITK 결핍 CD8+ T 세포는 손상된 세포독성 T 림프구 확장, 감소된 탈과립 및 세포용해 능력 결함을 나타낸다. ITK 결핍 마우스 및/또는 ITK 억제제로 처리된 마우스는 I형 당뇨병, 림프증식성 질병, 알레르기/천식 및 기도 과민성 모델에서 질병 감소를 나타낸다. 더욱이, ITK 결핍 마우스 또는 ITK 억제제로 처리된 마우스는 피부염 모델에서 피부 염증 감소를 나타낸다. 중등도에서 중증 AD 환자의 말초 T 세포에서 ITK의 수준이 상승된 것이 설명되었으며, AD 환자의 피부 병변에서 ITK 발현은 상승한다.
또한, 트로포미오신 수용체 키나제(TRK)는 각질세포, 뉴런, 비만 세포 및 호염기구와 같은 피부 세포에서 발현된다. TRKA와 그 리간드인 신경 성장 인자(NGF)는 모두 피부에 존재하며 AD 피부 병변에서 발현이 향상된다. AD 환자의 피부 병변에서 NGF 수준은 소양증의 중증도와 상관관계가 있는 것으로 입증되었다. AD 발병에 기여하는 사이토카인 IL-4 및 IL-13은 각질세포에 의한 TRKA 발현을 향상시키는 것으로 입증되었다. 신경 세포의 발달과 유지를 조절하는 것 외에도 NGF는 통각 수용체를 민감하게 하고, 피부의 소양증을 촉진할 수 있다. 소양증은 AD 환자의 삶의 질 저하에 기여하는 주요 요인이다. 소양증을 억제할 수 있는 요법은 환자에게 안도감을 제공할 뿐만 아니라, 장벽 파괴에 기여하는 가려움-긁음의 주기를 깨뜨려 질병의 경과와 만성을 감소시킬 수 있다.
NGF는 또한 비뉴런 세포에 의해 발현되며, 이에 영향을 미친다. NGF는 각질세포 증식을 유도하고, 호염기구 활성화를 촉진하고, 비만 세포 탈과립을 자극하고, 신경성 가려움 및 염증에 기여한다. 또한, 관절염 환자의 활액에서 채취한 TCR 자극 말초혈 T 세포와 T 세포에서 TRKA 발현이 보고되었으며, NGF는 T 세포의 증식을 유도한다. 따라서, 피부에서 TRKA를 억제하면 소양증을 줄이는 것 외에도 진피 염증을 억제할 수 있다.
이러한 데이터는 ITK 억제제가 병원성 T 세포 반응을 억제하고 사이토카인 생성을 감소시킬 것이며. 따라서 아토피 피부염, 접촉 피부염, 건선, 원형 탈모증 및 백반증과 같은 피부 병태를 비롯한 다양한 염증성 및 자가면역 질병의 치료에 치료적 가치가 있음을 시사한다. 더욱이, ITK 및 TRKA 활성의 억제제는 방금 언급한 병태와 같은 피부 병태(예: 아토피 피부염)의 치료에 특히 유리해야 한다.
참조 문헌
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본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
R2는 H, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 또는 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, F, (C3-C5)사이클로알킬, (C1-C4)알킬 또는 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C4)알킬이거나; 또는 두 R3 모두가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)사이클로알킬을 형성하고;
R4는
Figure pct00002
이되, 여기서 각각의 헤테로사이클은 임의적으로 옥소, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 및 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C6)알킬; 하이드록시(C1-C6)알킬; (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 또는 (C1-C4)알콕시로 치환된 (C1-C6)알콕시이다.
이하에서는 편의상 E1이 이와 동일한 본 발명의 제1 측면의 실시양태를 설명한다.
E1 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E2 실시양태 E1에 있어서, 각각의 R1이 H 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E3 실시양태 E2에 있어서, 각각의 R1이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E4 실시양태 E1 내지 E3 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, R2가 H 또는 (C1-C4) 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E5 실시양태 E4에 있어서, R2가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E6 실시양태 E4에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E7 실시양태 E6에 있어서, R2가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E8 실시양태 E6에 있어서, R2가 에틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E9 실시양태 E1 내지 E8 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H, F 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E10 실시양태 E9에 있어서, 각각의 R3이 독립적으로 H, F 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E11 실시양태 E10에 있어서, 각각의 R3이 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E12 실시양태 E10에 있어서, 각각의 R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E13 실시양태 E10에 있어서, 하나의 R3이 H이고 다른 R3은 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E14 실시양태 E13에 있어서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
Figure pct00003
.
E15 실시양태 E1 내지 E14 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, R4가, 임의적으로 옥소, (C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환된
Figure pct00004
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E16 실시양태 E15에 있어서, R4가, 임의적으로 옥소, 메틸 및 하이드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된
Figure pct00005
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E17 실시양태 E16에 있어서, R4가
Figure pct00006
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E18 실시양태 E17에 있어서, R4가
Figure pct00007
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E19 실시양태 E16에 있어서, R4가, 임의적으로 옥소, 메틸 및 하이드록시메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된
Figure pct00008
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E20 실시양태 E19에 있어서, R4가, 임의적으로 옥소로 치환된
Figure pct00009
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E21 실시양태 E19에 있어서, R4가, 임의적으로 1 또는 2개의 메틸에 의해 임의적으로 치환된
Figure pct00010
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E22 실시양태 E19에 있어서, R4가
Figure pct00011
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E23 실시양태 E1 내지 E22 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, R5 및 R6이 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C3)알킬; 하이드록시(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; 또는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E24 실시양태 E23에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알콕시로 치환된 (C1-C6)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E25 실시양태 E24에 있어서, R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E26 실시양태 E25에 있어서, R5가 H, F, Br, CN, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 CH3O-CH2-CH2O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E27 실시양태 E1 내지 E26 중 어느 하나의 실시양태에 있어서, R6이 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C6)알킬; 하이드록시(C1-C6)알킬; (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C6)알킬; 또는 (C1-C6)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E28 실시양태 E27에 있어서, R6이 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C3)알킬; 하이드록시(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C3)알킬; 또는 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E29 실시양태 E28에 있어서, R6이 H, F, Cl, Br, OH, CN, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, CHF2, CF3 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E30 실시양태 E1에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
실시예 1: (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 2: N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 3: (R)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 4: (R)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 5: N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 6: (S)-N-에틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 7: (R)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 8: N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 9: (S)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 10: N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드;
실시예 11: 2,2-다이플루오로-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드;
실시예 12: (R)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 13: (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 14: (S)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 15: (S)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 16: (S)-N-에틸-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 17: (S)-N-(6-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 18: (S)-N-(6-에틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 19: (S)-N-(6-메톡시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 20: (S)-N-(6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 21: (S)-N-(6-시아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 22: (S)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드;
실시예 23: (R)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드;
실시예 24: (S)-N-(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 25: (S)-N-(6.7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-에틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 26: 2-((S)-2-(하이드록시메틸)모폴리노)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드;
실시예 27: 2-(2-(하이드록시메틸)모폴리노)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드;
실시예 28: 2-((R)-2-(하이드록시메틸)모폴리노)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드;
실시예 29: 2-(2,2-다이메틸모폴리노)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드;
실시예 30: 메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-((R)-2-메틸모폴리노)아세트아마이드;
실시예 31: 메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-((S)-2-메틸모폴리노)아세트아마이드;
실시예 32: 2-((2R,6R)-2,6-다이메틸모폴리노)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드;
실시예 33: 2-((2S,6S)-2,6-다이메틸모폴리노)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드;
실시예 34: N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노아세트아마이드;
실시예 35: N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드;
실시예 36: N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(3-옥소모폴리노)아세트아마이드;
실시예 37 : (S)-N-(7-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 38: (S)-N-(7-시아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 39: (S)-N-(7-하이드록시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 40: (S)-N-(7-메톡시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 41: (S)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 42: (S)-N-(7-(메톡시메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 43: (S)-N-(7-클로로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 44: (S)-N-(7-에틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 45: (S)-N-(7-(하이드록시메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 46: (S)-N-(7-플루오로-6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 47: (S)-N-(6-플루오로-7-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 48: (S)-N-(7-(다이플루오로메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로판[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 49: (S)-N-(6-(2-메톡시에톡시)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 50: (S)-N-메틸-N-(7-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드; 및
실시예 51: (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드.
E31 실시양태 E1에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
실시예 52: (S)-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 53: (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 54: N-(6-시아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드;
실시예 55: (R)-N-(7-시아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로펜아마이드; 및
실시예 56: (S)-N-(메틸-13 C-d 3)-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드.
E32 실시양태 E1에 있어서, 다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
실시예 1: (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 7: (R)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 12: (R)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
실시예 15: (S)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 16: (S)-N-에틸-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 24: (S)-N-(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 25: (S)-N-(6.7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-에틸-2-모폴리노프로판아마이드;
실시예 46: (S)-N-(7-플루오로-6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드; 및
실시예 50: (S)-N-메틸-N-(7-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드.
E33 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E34 실시양태 E32에 있어서, (R)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E35 실시양태 E32에 있어서, (R)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E36 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E37 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-에틸-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E38 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E39 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-(6.7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-에틸-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E40 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-(7-플루오로-6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E41 실시양태 E32에 있어서, (S)-N-메틸-N-(7-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E42 실시양태 E33에 있어서, (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물.
E43 실시양태 E42에 있어서, (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드, 또는 이의 수화물인 화합물.
E44 실시양태 E43에 있어서, (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물인 화합물.
E45 실시양태 E33에 있어서, 하기 화합물:
Figure pct00012
.
E46 실시양태 E44에 따른 화합물의 결정질 형태.
E47 실시양태 E46에 있어서, 6.6°±0.2°2θ, 7.4°±0.2°2θ, 11.0°±0.2°2θ, 11.6°±0.2°2θ, 15.7°±0.2°2θ 및 17.7°±0.2°2θ로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 PXRD 피크를 갖는 결정질 형태.
E48 실시양태 E47에 있어서, 6.6°±0.2°2θ, 11.0°±0.2°2θ, 15.7°±0.2°2θ 및 17.7°±0.2°2θ에서 PXRD 피크를 갖는 결정질 형태.
E49 실시양태 E47에 있어서, 6.6°±0.2°2θ, 7.4°±0.2°2θ, 11.0°±0.2°2θ 및 11.6°±0.2°2θ에서 PXRD 피크를 갖는 결정질 형태.
E50 실시양태 E47에 있어서, 7.4°±0.2°2θ, 11.6°±0.2°2θ, 15.7°±0.2°2θ 및 17.7°±0.2°2θ에서 PXRD 피크를 갖는 결정질 형태.
E51 실시양태 E47에 있어서, 6.6°±0.2°2θ, 7.4°±0.2°2θ, 11.0°±0.2°2θ, 11.6°±0.2°2θ, 15.7°±0.2°2θ 및 17.7°±0.2°2θ에서 PXRD 피크를 갖는 결정질 형태.
E52 실시양태 E46에 있어서, 6.6°±0.2°2θ, 7.4°±0.2°2θ, 11.0°±0.2°2θ, 11.6°±0.2°2θ, 13.3°±0.2°2θ, 15.7°±0.2°2θ, 16.2°±0.2°2θ, 17.7°±0.2°2θ, 18.8°±0.2°2θ 및 22.9°±0.2°2θ에서 PXRD 피크를 갖는 결정질 형태.
도 1은 실시예 1.1의 화합물(결정 형태 1)에 대한 PXRD 패턴이다.
도 2는 실시예 1.2a의 화합물(결정 형태 2)에 대한 PXRD 패턴이다.
도 3은 실시예 1.3의 화합물(결정 형태 3)에 대한 PXRD 패턴이다.
도 4는 실시예 1.4의 화합물(결정 형태 2)에 대한 ORTEP 다이어그램이며, 50% 확률에서 변위 매개변수를 사용하고 명확성을 위해 물 분자를 생략하였다.
도 5는 실시예 1.4의 화합물(결정 형태 2)에 대한 ORTEP 다이아그램이며, 50% 확률에서 변위 매개변수를 사용하고 물 분자가 도시되어 있다.
도 6은 실시예 1.1의 화합물(결정 형태 1)에 대한 TGA이다.
도 7은 실시예 1.3의 화합물(결정 형태 3)에 대한 TGA이다.
화학식 (I)의 화합물에서:
ㆍ 알킬은 화학식 -CnH(2n+1)의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸을 포함한다.
ㆍ 알킬옥시는 산소 원자를 통해 부착된 알킬 치환기를 의미한다. 알킬옥시의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 t-뷰톡시를 포함한다.
ㆍ 3개 이상의 탄소 원자를 함유하는 화학식 -CnH(2n-1)의 환형 탄화수소 기를 의미한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸 및 사이클로펜틸을 포함한다.
ㆍ 할로겐의 예로는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 아이오도(I)를 포함한다.
ㆍ 옥소는 이중 결합 산소(=O)를 나타낸다.
이하에서, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 다성분 착물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물 또는 약학적으로 허용되는 염의 다성분 착물을 포함하며, 이는 하기에서 더욱 상세히 논의된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 용매화물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 수화물이다.
적절한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 1,5-나파탈렌다이설포네이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트, 다이하이드로젠 포스페이트, 파이로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함한다.
산의 반염(hemisalt), 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미타르트레이트 염이 또한 형성될 수 있다.
당업자는 전술한 염이 반대이온이 광학적으로 활성인 염, 예를 들어 d-락테이트, 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트를 포함한다는 것을 이해할 것이다.
적절한 염에 대한 검토는 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 다음의 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화학식 (I)의 화합물을 원하는 산과 반응시킴;
(ii) 원하는 산을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산-불안정성 보호기를 제거함; 또는
(iii) 화학식 (I)의 화합물의 하나의 염을 적절한 산과의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼에 의해 다른 염으로 전환시킴.
세 가지 반응 모두는 일반적으로 용액에서 수행된다. 생성된 염은 침전되어 여과에 의해 수집되거나 용매 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물일 때 사용된다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예 를 들어 D2O, d6-아세톤 및 d6-DMSO를 포함한다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 또는 금속-이온 배위 수화물을 정의하는 것이며, 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다 (본원에 참조문헌으로 포함). 단리된 부위 수화물은 유기 분자를 개재하여 물 분자가 서로 직접 접촉하지 않도록 단리된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 있다. 금속 이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매나 물이 단단히 결합된 경우, 착물은 습도와 무관하게 잘 정의된 화학량론을 갖게 된다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라진다. 이러한 경우, 비화학량론이 규준일 것이다.
또한, 본 발명의 범위에는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 다성분 착물(염 및 용매화물 제외)이 포함되며, 여기서 약물 및 적어도 하나의 다른 성분은 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재한다. 이러한 유형의 착물로는 포접물 (약물-숙주 포함 착물) 및 공결정을 포함한다. 후자는 일반적으로 비공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구성요소의 결정질 착물로 정의되지만, 중성 분자와 염의 착물일 수도 있다. 공결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터 재결정화에 의해, 또는 성분들을 물리적으로 함께 분쇄함으로써 제조될 수 있으며, 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and MJ Zaworotko (2004)]을 참조한다 (본원에 참조 문헌으로 포함). 다성분 착물에 대한 일반적인 검토는 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (1975년 8월)]을 참조한다 (본원에 참조 문헌으로 포함).
본 발명의 화합물은 완전 무정형에서 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '비정질(amorphous)'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 결여된 상태를 말하며, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 성질을 나타낼 수 있다. 일반적으로, 이러한 물질은 독특한 X선 회절 패턴을 나타내지 않으며, 고체의 특성을 나타내지만, 보다 형식적으로는 액체로 설명된다. 가열 시, 상태 변화, 일반적으로 2차 상 변화('유리 전이')를 특징으로 하는, 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 내부 구조를 가지며, 정의된 피크가 있는 독특한 X선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 나타낸다. 이러한 물질은 충분히 가열될 때 액체의 특성도 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 일반적으로 1차 상 변화('융점')를 특징으로 한다.
용어 '2 세타' 또는 '2θ'는 x축을 따라 도 단위로 PXRD 피크 위치를 나타낸다. PXRD 피크 위치와 관련된 일반적인 오차는 최대 +/- 0.2°2θ이다(UPS-941).
본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용될 때 준결정(mesomorphic) 상태(메조상(mesophase) 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정 상태와 진성 액체 상태(용융물 또는 용액) 사이의 중간이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정성(mesomorphism)은 '열방성(thermotropic)'으로 기재되며, 물이나 또 다른 용매와 같은 두 번째 성분의 첨가로 인해 발생하는 것은 '유방성(lyotropic)'으로 기재된다. 유방성 중간상을 형성할 가능성이 있는 화합물은 '양친매성'으로 설명되며 이온성 (예: -COO-Na+, -COO-K+ 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성 (예: -N-N+(CH3)3) 극성 헤드 기를 갖는 분자로 구성된다. 자세한 내용은 문헌 [Crystals and Polarizing Microscope, by NH Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다 (본원에 참조 문헌으로 포함).
본 발명의 화합물은 전구약물로서 투여될 수 있다. 따라서, 약리학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 유도체는 체내로 또는 신체 상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '전구약물'이라고 한다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)] 및 문헌 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ED. EB Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 확인할 수 있다.
예를 들어, 전구약물은 화학식 (I)의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 '전구-모이어티(pro-moieties)'로 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.
전구약물의 예로는 포스페이트 전구약물, 예컨대 다이하이드로젠 또는 다이알킬(예: 다이-tert-뷰틸) 포스페이트 전구약물을 포함한다. 상기 예에 따른 치환기의 추가 예 및 다른 전구약물 유형의 예로는 상기 언급된 참조 문헌에서 찾을 수 있다.
또한, 본 발명의 범위에는 화학식 (I)의 화합물의 대사산물, 즉 약물 투여 시 생체내에서 형성된 화합물이 포함된다. 본 발명에 따른 대사산물의 예로는 화학식 (I)의 화합물이 실시양태 E19에 따른 모폴리닐 모이어티를 함유하는 경우, 화학식 (Ib)의 하이드록실에틸 아민, 및 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic)의 아민을 포함한다.
Figure pct00013
Ex1의 화합물의 대사산물인 하기 화합물 M1 및 M2는 본 발명의 이러한 측면을 예시하며 특히 관심을 끈다:
Figure pct00014
.
본 발명에 따른 대사산물의 다른 예로는 다음을 포함한다:
(i) 하이드록시메틸 유도체 (-CH3 → -CH2OH);
(ii) 화학식 (I)의 화합물이 알콕시 기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시 유도체 (-(C1-C6)알콕시 → -OH); 및
(iii) 화학식 (I)의 화합물이 페닐 모이어티를 함유하는 경우, 이의 페놀 유도체(-Ph → -PhOH).
화학식 (I)은 비대칭 사이클로프로파인다졸릴 모이어티를 함유하고 입체특이적으로 ('4aS,5aR' 입체 이성질체로서) 정의된다.
당업자는 화학식 (I)의 하나 이상의 치환기가 하나 이상의 추가 비대칭 중심을 도입할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 추가 비대칭 중심의 예시는 실시양태 E14에 따른 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물의 비대칭 탄소 원자이며, 하기 화학식 (Ia)의 표현에서 별표(*)로 표시된다:
Figure pct00015
.
상기 하나 이상의 추가 비대칭 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체 이성질체로서 존재할 수 있고; 본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 이러한 모든 입체 이성질체(에피머(epimer) 포함) 및 이들의 둘 이상의 혼합물이 포함된다.
개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할을 포함한다.
대안적으로, 라세미체(또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올, 또는 화학식 (I)의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우, 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체 이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 잘 알려진 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물(및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로 2 내지 20 부피%의 아이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축하여, 농축된 혼합물을 수득한다.
아임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피를 사용할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌 [Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249] 및 본원에 인용된 참조 문헌을 참고한다.
입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있고; 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 경우, 호변 이성질화('호변이성화') 및 형태 이성질화가 발생할 수 있다.
호변이성화는 벤즈이미다졸 기에 대해 일반적으로 하기 화학식 (I), 구체적으로 실시예 1에 예시된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물에서 양성자 호변이성화의 형태를 취할 수 있다:
Figure pct00016
Figure pct00017
당업자는 양성자 호변이성화가 화학식 (I)의 화합물의 피라졸 고리 상에서 또한 일어날 수 있음을 이해할 것이다.
간결함을 위해, 화학식 (I)의 화합물이 단일 호변이성체 형태로 본원에 도시되어 있지만, 모든 가능한 호변이성체 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
형태 이성질화는 단일 결합에 대한 회전에 의해서만 화합물의 이성질체가 상호 변환될 수 있는 입체 이성질체의 한 형태이다. 이러한 이성질체는 일반적으로 형태 이성질체 또는 이형태체(conformer), 구체적으로 회전 이성질체(rotamer)로서 지칭된다. "회전 이성질체 혼합물" 또는 "회전 이성질체의 혼합물"은 하나 초과의 가능한 형태 이성질체의 혼합물로 존재하는 화합물을 설명한다. 간결함을 위해, 화학식 (I)의 화합물은 단일 입체형태로 도시되어 있지만, 모든 가능한 이형태체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위는 라세미체 및 이의 라세미 혼합물 (응집체(conglomerate))을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 결정 형태를 포함한다. 입체 이성질체 응집체는 또한 본원 바로 위에 기재된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 범위는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 다음의 동위원소를 포함한다: 2H 및 3H와 같은 수소; 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소; 18F와 같은 불소; 36Cl과 같은 염소; 123I 및 125I와 같은 요오드; 13N 및 15N과 같은 질소; 15O, 17O 및 18O와 같은 산소.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 통합의 용이성과 즉시 탐지 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소 (D), 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요구 사항 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 11C, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하면 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 지형(PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 이전에 사용된 비표지된 시약을 대신해 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 범위에는 하기 정의된 바와 같은 중간체 화합물, 이의 모든 염, 용매화물 및 착물, 및 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 이의 모든 용매화물 및 염 착물이 있다. 본 발명은 전술한 종의 모든 다형체 및 이의 정벽(crystal habit)을 포함한다.
본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조할 때, 당업자는 이러한 목적을 위한 특징의 최상의 조합을 제공하는 중간체의 형태를 일상적으로 선택할 수 있다. 이러한 특징에는 융점, 용해도, 가공성 및 중간체 형태의 수율 및 단리 시 생성물을 쉽게 정제할 수 있는 결과적인 용이성을 포함한다.
본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 하기 반응식을 참조하여 기재된 절차에 의해, 또는 실시예에 기재된 특정 방법에 의해, 또는 이들 중 하나와 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 기재된 실험 조건이 나타낸 변형을 수행하기 위한 적합한 조건을 예시하고, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 변경하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 목적하는 화합물을 제공하기 위해 반응식에 기재된 것과 상이한 순서로 변형을 수행하거나 변형 중 하나 이상을 변경하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음이 추가로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 입체화학적 명칭 (R) 또는 (S)를 갖는 2개 이상의 입체 중심을 함유한다. 당업자는 모든 합성 변형이 거울상 이성질체 또는 라세미 화합물에 대해 수행될 수 있으며, 원하는 입체 이성질체로의 분해는 본원에 기술된 및/또는 당업계에 공지된 잘 알려진 방법을 사용하여 합성의 임의의 지점에서 일어날 수 있음을 인식할 것이다.
또한, 당업자는 바람직하지 않은 부반응을 방지하기 위해 하나 이상의 민감한 기를 보호하는 것이 본 발명의 화합물 합성의 임의의 단계에서 필요하거나 바람직할 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 하이드록실, 카복실 및/또는 아미노 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 ['Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter GM Wuts, fifth edition, (John Wiley and Sons, 2014)](본원에 참조 문헌으로 포함)에 기재된 방식을 참조하며, 특히, 이러한 보호기를 제거하는 방법을 설명하는 2, 5, 및 7장 각각을 참조한다.
달리 명시되지 않는 한, 다음과 같은 일반적인 공정에서:
ㆍ R1 내지 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같고;
ㆍ R은 에틸과 같은 알킬이거나, 화학식 3 및 4의 경우, 2개의 R은 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 환형 아세탈을 형성할 수 있고;
ㆍ PG는 실릴 에터(예: SEM), 알콕시 카보닐(예: BOC), 아세틸(Ac), 벤질(예: PMB) 또는 다이하이드로피란(DHP) 보호기와 같은 적합한 아미노 보호기이고;
ㆍ X는 F 또는 Cl이다.
화학식 11의 치환된 피라졸은 반응식 1과 같이 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00018
화합물 1 (3-메톡시톨루엔)은 -30 ℃미만의 온도에서 액체 암모니아에서 Li 또는 Na와 같은 알칼리 금속을 사용하여 Birch 환원에 의해 상응하는 1,4-다이엔 화합물 2로 환원될 수 있다 (Mander, L. N. Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M. and Fleming, I., Ed.; Pergamon: Oxford, 1991, Vol. 8, pp. 489-521).
1,4-다이엔 화합물 2로부터 화학식 3의 올레핀계 아세탈의 제조는 촉매 산 조건하에서, 예를 들어 0-100℃ 사이의 온도, 예컨대 0-25℃에서 DCM 또는 다른 비양성자성 용매와 같은 용매와 함께 또는 사용하지 않고, 알킬 1차 알코올, 예컨대 MeOH 또는 EtOH, 또는 에틸렌 글리콜과 같은 다이올의 존재 하에 pTSA 또는 CSA를 사용하여 진행할 수 있다.
화학식 3의 올레핀의 화학식 4의 사이클로프로판으로의 전환은 다이할로카벤 첨가 또는 Simmons-Smith 사이클로프로판화를 통해 진행될 수 있다 (Charette, AB; Beauchemin, A. Simmons-Smith Cyclopropanation Reaction. Org. React. 2001, 58, p 1-415).
화학식 5의 케톤을 제공하기 위한 화학식 4의 아세탈의 보호해제는 산성 조건 하에서, 예를 들어, 물과 THF와 같은 용매의 혼합물에서 HCl, H2SO4 또는 유기산(예: pTSA)을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 6의 다이케톤의 제조는 화학식 5의 케톤을, i) -78℃ 내지 25℃에서 THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서, 다이알킬 옥살레이트, 및 LDA, LiHMDS 또는 KOtBu와 같은 강염기 1-3 당량과; 또는 ii) 0 ℃ 내지 환류 온도에서 알코올 용매 중의 상응하는 알콕사이드(예: 에탄올 중 EtONa)와 반응시켜 달성될 수 있다.
25℃에서 환류하는 MeOH 또는 EtOH와 같은 양성자성 용매 중에서 화학식 6의 다이케톤을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물과 축합하여 화학식 7의 피라졸을 제공할 수 있다. 하이드라진 염, 예컨대 HCl 염은 또한 무기(예: K2CO3) 또는 유기(예: Et3N 또는 iPr2NEt) 염기의 상응하는 몰 당량과 함께 사용된다.
화학식 7의 피라졸의 보호는 SEM-Cl, DHP 또는 다른 적합한 보호기로 수행하여 화학식 8의 피라졸을 산출할 수 있고, 화학식 9의 상응하는 거울상 이성질체를 산출하기 위한 분해는 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 키랄 고체상을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 9의 에스터를 화학식 10의 알코올로 환원하는 것은 0℃ 내지 환류 온도에서 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 LAH를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 10의 알코올을 화학식 11의 알데하이드로 산화시키는 것은 i) 비양성자성 용매 중에서 PCC, PDC, 또는 MnO2와 같은 제제를 사용하거나; 또는 ii) 촉매 작용, 예를 들어 TEMPO/표백제 및 TPAP/NMO(Caron, S., Dugger, RW, Gut Ruggeri, S., Ragan, JA, Brown Ripin, DH, Chem. Rev. 2006, 106), 2943-2989) 또는 Swern 산화 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 PG이다.
반응식 2
Figure pct00019
화학식 12의 4-나이트로아닐린은 EDCI, HATU, HBTU 또는 T3P와 같은 표준 아마이드 커플링 시약을 사용하여 아실화되어 카복실산과 함께; 또는 0℃ 내지 환류 온도에서 Et3N과 같은 유기 염기의 존재 하에 DCM 또는 DMF와 같은 용매 중에서 산 클로라이드 또는 아실 이미다졸과 같은 대체 아실화제와의 반응에 의해, 화학식 13의 아마이드를 제공할 수 있다.
화학식 13의 아마이드를 알킬화하여 화학식 14의 아마이드를 제공하는 것은 DMF 또는 THF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 KOtBu 또는 LiHMDS와 같은 염기의 존재 하에 알킬 할라이드 또는 토실레이트와 같은 알킬화제로 수행될 수 있다.
화학식 15의 나이트로아닐린은 25 내지 100℃에서 순수 또는 DMF 또는 THF와 같은 용매 중에서 화학식 14의 화합물에서 X를 질소 친핵체, 예컨대 암모니아 또는 벤질 또는 치환된 벤질 아민으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
화학식 15의 나이트로아닐린의 환원 (필요에 따라, 보호해제를 수반)은 20 내지 60℃의 온도에서 MeOH 또는 EtOH와 같은 알코올성 용매 중에서 1-3 atm의 H2 하에 10% Pd/C와 같은 Pd 촉매를 사용한 수소화 조건 하에 수행되어, 화학식 16의 오쏘-다이아민을 산출할 수 있다. 대안적으로, R = H인 경우, 나이트로 기의 환원은 20-100 ℃의 온도에서 AcOH 중에서 Zn 또는 Fe와 같은 금속의 사용에 의해 수행될 수 있다.
화학식 16의 다이아민은 화학식 11의 알데히드와 90 내지 150℃의 온도에서 극성 용매, 예컨대 2-5 당량의 DMSO를 갖는 DMF 중에서 Na2S2O5와 같은 산화제와 축합되어, 화학식 17의 벤즈이미다졸을 산출할 수 있다. 대안적으로, 화학식 16 및 11의 화합물의 축합은 수성 NaHSO3, 및 EtOH 또는 다른 알코올성 용매의 존재 하에 60℃ 내지 환류 온도에서 진행될 수 있다.
화학식 17의 화합물에서 보호기를 제거하여 해당 화학식 (I)의 화합물을 산출하는 것은 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, PG = SEM일 때 보호기는 임의적으로 Et3SiH가 추가된 DCM에서 TFA를 사용하여 제거할 수 있다.
반응식 2에 기재된 것과 직접적으로 상응하는 공정에 의해, 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 3에 따라 화학식 18의 3-나이트로아닐린으로부터 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00020
화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 4에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 PG이다.
반응식 4
Figure pct00021
화학식 12의 4-나이트로아닐린은 BOC 또는 Ac와 같은 적절한 보호기로 N-보호되어 화학식 19의 화합물을 산출할 수 있으며, 이는 차례로 화학식 14의 화합물의 제조를 위한 상기 반응식 2에 기재된 바와 같이 알킬 할라이드로 N-알킬화되어, 화학식 20의 화합물을 산출할 수 있다.
화학식 20의 화합물은 방향족 친핵성 치환 조건 하에 치환되어 화학식 21의 화합물을 제공할 수 있고; 이는 차례로, 예를 들어 화학식 16의 화합물의 제조를 위한 상기 반응식 2에 기재된 조건 하에서 환원되어, 화학식 22의 다이아민을 제공할 수 있고; 다이아민이 화학식 11의 알데히드와 최종적으로 축합되어 화학식 23의 직교 보호된 화합물을 산출한다.
화학식 24의 아닐린을 산출하기 위한 화학식 23의 화합물의 아닐린 보호기의 선택적 보호해제는 DCM과 같은 비극성 용매에서 ZnBr2 또는 TMSOTf와의 반응에 의해 달성될 수 있거나 (PG = BOC); 또는 MeOH 또는 EtOH에서 환류 하에 수성 NaOH 또는 KOH를 사용한 염기성 가수분해에 의해 달성될 수 있다 (PG = Ac).
화학식 24의 아닐린은 화학식 17의 벤즈이미다졸의 제조에 대한 상기 반응식 2에 기재된 조건 하에 아실화되고, 이어서, 벤즈이미다졸은 화학식 (I)의 제조를 위한 반응식 2에 기재된 바와 같은 당업자에게 널리 공지된 조건 하에 보호해제되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 5에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00022
Figure pct00023
화학식 17의 화합물의 제조를 위한 반응식 2에 기재된 조건 하에서, 화학식 25의 1-브로모-3,4-다이아미노 벤젠을 화학식 11의 알데히드와 축합하여 화학식 26의 벤즈이미다졸을 제공할 수 있으며, 이는 차례로 -78℃ 내지 60℃ 온도에서 THF 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매에서 SEM-Cl과 NaH, KOtBu 또는 LiHMDS와 같은 염기와의 반응에 의해 보호되어, 화학식 27a 및 27b의 위치 이성질체의 혼합물을 제공할 수 있다. 화학식 27b의 화합물은 통상적인 기법에 의해 그로부터 단리될 수 있다.
후속 변환에 대한 설명이 화학식 27b을 참조하여 이루어지지만, 당업자는 다음을 인식할 것이다:
i. 화학식 27a 및 27b의 위치 이성질체의 혼합물은 화학식 (I)의 화합물의 최종 제조에 사용될 수 있다 (화학식 29, 30 및 31의 위치 이성질체의 상응하는 쌍의 제조를 유도);
ii. 화학식 29, 30 또는 31의 화합물의 위치 이성질체는 또한 통상적인 기술에 의해 단리될 수 있고 화학식 (I)의 화합물의 최종 제조에 사용될 수 있다.
화학식 27b의 화합물과 보호된 아민 유도체, 예컨대 t-뷰틸 카바메이트의 전이 금속 촉매된 교차 커플링(또는 Buchwald/Hartwig 커플링으로 공지됨)은 화학식 28의 보호된 아닐린을 제공한다. 교차 커플링 반응은 Pd 또는 Cu 금속 및 적절한 리간드에 의해 촉매화되고, 톨루엔, t-아밀 알코올 또는 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서; Cs2CO3, LiHMDS, NaOtBu 및 KOtBu를 비롯한 다양한 염기와 함께; 20 ~ 120 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 28의 보호된 아닐린은 화학식 14의 화합물을 제조하여 화학식 29의 화합물을 산출하기 위한 반응식 2에 기재된 바와 같이 알킬화될 수 있다. 화학식 30의 화합물을 산출하기 위한 보호해제의 후속 단계, 화학식 31의 화합물을 산출하기 위한 아실화 및 화학식 (I)의 화합물을 산출하기 위한 최종 보호해제는 각각 화학식 24, 17 및 (I)의 화합물의 제조에 대한 반응식 4에 기재된 것과 같은 통상적인 조건 하에 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 6에 따라 합성될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00024
Figure pct00025
화학식 28의 화합물은 화학식 30의 화합물의 제조를 위한 반응식 5에 기재된 조건 하에서 보호해제되어 화학식 32의 아닐린을 산출할 수 있으며, 이는 화학식 17의 벤즈이미다졸의 제조에 대한 반응식 2에 기재된 조건 하에서 아실화되어 화학식 33의 아마이드를 제공할 수 있다.
화학식 33의 아마이드는 N-알킬화되어 화학식 31의 화합물을 제공할 수 있고, 예를 들어 화학식 14 및 (I)의 화합물의 제조를 위한 각각 반응식 2에 기재된 바와 같은 통상적인 조건 하에서 후속적으로 보호해제되어, 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
R4가 모폴리닐 치환기인 화학식 (I)의 화합물은 또한 반응식 7에 따라 합성될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00026
Figure pct00027
화합물 30의 아닐린은 -20 내지 60℃의 온도에서 Et3N과 같은 유기 염기와 함께 순수한 또는 DCM와 같은 비양자성 용매 중에서의 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물을 사용하여 아실화되어, 화학식 34의 N-아세틸 화합물을 산출할 수 있다.
화학식 34의 화합물은 THF와 같은 비양성자성 용매에서 LDA와 같은 강염기로 처리된 다음, 벤젠 설포닐 클로라이드와 같은 시약에 의해 염소화되어 화학식 35의 α-클로로 아마이드를 산출할 수 있다.
화학식 35의 화합물은 K2CO3 또는 Na2CO3과 같은 염기의 존재 하에 DMF 또는 MeCN과 같은 비양성자성 용매 중에서 적절한 모폴린으로 처리되고 NaI를 첨가하여 화학식 31의 화합물을 제공할 수 있으며, 이어서 이는 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 반응식 2에 기재된 것과 같은 통상적인 조건하에서 보호해제되어 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 작용기 상호전환에 의해 대안적인 화학식 (I)의 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, R5 또는 R6이 Br 또는 Cl과 같은 할로겐인 경우, Suzuki 및 Buchwald/Hartwig 교차 커플링을 포함하는 전이 금속 매개 커플링 반응, 시안화 및 보릴화 등과 같은 합성 기술을 사용하여 해당 위치에서 치환을 조작하는 추가 변환이 가능하다.
화학식 1, 12, 18 및 25의 화합물은 상업적 공급원으로부터 입수하거나, 문헌 방법에서 유추에 의해 제조하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 하기 실험 섹션에 기재된 방법 또는 이의 변형에 의해 수득할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이에 사용되는 상응하는 신규 중간체를 제조하기 위한 모든 신규 방법은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 무정형 또는 결정질 형태로 투여될 수 있거나, 또는 완전 무정형에서 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로 수득될 수 있다. 이를 위해, 전자레인지 또는 무선 주파수 건조를 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이러한 경로에 적합한 약학적 조성물의 형태로 임의의 적합한 경로에 의해 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형으로 투여될 것이다. 용어 '부형제'는 본 발명의 화합물 이외의 임의의 성분을 설명하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 투여 형태의 특성과 같은 요인에 크게 좌우된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 방식은 경구, 비경구, 국소, 직장, 질, 눈 및 귀 투여를 포함한다.
경구 투여는 본 발명의 화합물이 위장관으로 들어가도록 연하(swallowing), 또는 화합물이 입으로부터 직접 혈류에 들어가도록 협측 또는 설하 투여를 포함할 수 있다.
비경구 투여는 본 발명의 화합물을 혈류, 근육 또는 내부 장기로 주사하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 주사는 정맥내, 동맥내, 복강내, 척추강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하일 수 있다. 비경구 투여는 바늘(미세바늘 포함) 주입기, 바늘 없는 주입기 및 주입 기술을 사용할 수 있다.
국소 투여가 선호되며 다음이 포함된다:
ㆍ 피부, 손톱, 모발, 발톱, 발굽, 점막에 투여;
ㆍ 피부 또는 경피 투여;
ㆍ 비강내 투여 또는 흡입 투여;
ㆍ 직장 또는 질 투여; 및
ㆍ 눈 또는 귀에 직접 투여.
용어 "경피 투여"는 조성물의 국소 투여 또는 기타 적용으로 인해 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 장벽을 가로질러 본 발명의 화합물이 확산되는 것을 지칭한다. 경피 전달은 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 임의의 부분을 통한 전달 및 나머지 부분을 통한 흡수 또는 투과를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여는 피부 및 주변 조직으로 제한된 화합물의 분포를 초래할 수 있거나, 또는 화합물이 혈류에 의해 치료 부위로부터 제거되는 경우, 본 발명의 화합물의 전신 노출을 초래할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 국소 투여는 피부 및 주변 조직으로 제한된 화합물의 분포를 초래한다. 본 발명의 화합물의 전신 노출이 발생하는 경우, 바람직하게는 화합물은 본 발명의 화합물의 전신 노출이 최소화되도록 빠르게 대사된다. 전신 노출을 최소화하면 원치 않는 생물학적 영향(즉, 부작용)을 감소시킬 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 확인할 수 있다.
약학적 조성물은 전형적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 부형제는 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물, 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제 등을 포함한다. 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예: PEG400, PEG300), 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 부형제(들)는 약학적 조성물의 제조 또는 사용을 용이하게 하도록 선택된다.
약학적 조성물은 통상적인 용해 및 혼합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재 하에 용매에 용해될 수 있다. 난용성 화합물의 용해 속도는 문헌 [Takeuchi, H., et al. "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773(1987)]; 및 US2002/009494 (본원에 참조 문헌으로 포함)에 기재된 것과 같은 분무-건조 분산을 사용하여 향상될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 고체 투여 형태는, 예를 들어 각각이 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 로젠지, 과립 또는 분말을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된다. 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여용 고체 투여 형태는 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 예를 들어, 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 (예: 물)를 함유하는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제 (예: 감미제) 및/또는 방향제와 같은 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 비경구 제형은 일반적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9로 완충)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이다. 비경구 투여를 위한 제형은 또한 살균된 비수성 용액, 또는 살균된 발열원이 없는 물과 같은 적합한 비히클과 재구성하여 투여되는 건조된 (예: 동결건조된) 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 약학적 조성물은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 좌약, 분말, 용액, 스프레이, 점적제, 흡입제 및 패치를 포함한다. 본 발명의 화합물은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용되는 국소 담체 및 필요에 따라 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 휘발성인 화합물은 적절한 투여량 전달을 보장하기 위해 제형화제 또는 포장재와의 혼합이 필요할 수 있다. 피부 투과성이 열악한 본 발명의 화합물은 하나 이상의 투과 증진제를 필요로 할 수 있는 반면, 피부를 통해 빠르게 흡수되는 화합물은 흡수-지연제 또는 장벽과의 제형화를 필요로 할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 국소 담체"는 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 비활성 액체 또는 크림 비히클과 같은 본 발명의 화합물의 유효량의 적절한 전달을 제공하는 국소 적용에 적합한 담체 매질을 지칭한다. 당업자는 이러한 용어가 국소 화장품에도 사용하도록 승인된 담체 물질을 포함한다는 것을 이해할 것이다.
용어 "침투 증강제"는 화합물의 투과 속도 및 정도를 증가시키기 위해 본 발명의 화합물에 대한 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 투과성을 증가시키는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 확산 셀 장치를 사용하여 동물 또는 인간의 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통한 약물의 확산 속도를 측정하여 향상된 투과성을 관찰할 수 있다. 확산 셀은 문헌 [Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162]에 기재되어 있다.
연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 좌약, 분말, 용액, 스프레이, 점적제, 흡입제 및 국소 투여용 패치는 본 발명의 화합물에 추가하여 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 동물성 또는 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화아연, 방부제, 산화방지제, 향료, 유화제, 염료, 불활성 충전제, 항자극제, 점착부여제, 향료, 불투명화제, 산화방지제, 겔화제, 안정제, 계면활성제, 연화제, 착색제, 방부제, 완충제, 투과 촉진제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 활성제의 생물학적 활성의 효과를 방해해서는 안되며, 상피 세포 또는 그 기능에 유해하지 않아야 한다.
경피 투여는 경피 패치에 의해 달성될 수 있다. 경피 패치는 '저장소 및 다공성 막' 유형이거나, 또는 '매트릭스 시스템'을 사용할 수 있다.
약학적 조성물의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 화합물 용해도는 용해도 향상제의 혼입과 같은 적절한 제형 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다.
약학적 조성물은 즉시 및/또는 변형 방출로 제형화될 수 있다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 즉시 방출을 위해 제형화된다.
변형 방출 제형에는 지연, 지속, 펄스, 제어, 표적 및 계획 방출이 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여를 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예로는 폴리(dl-락트산-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 전술한 투여 방식 중 임의의 방식에 사용하기 위한 용해도, 용해 속도, 맛 차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선하기 위해 사이클로덱스트린 및 이의 적합한 유도체, 또는 폴리에틸렌 글리콜 함유 중합체와 같은 가용성 거대분자 실체와 조합될 수 있다.
인간 환자에 대한 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 투여 방식 및 효능에 따라 전형적으로 1mg 내지 10g, 예를 들어 60mg 내지 6g, 예를 들어 100mg 내지 1.5g 범위이다. 예를 들어, 투여는 200mg 내지 1g의 총 1일 용량, 예컨대 250mg 내지 750mg을 요구할 수 있다. 총 1일 용량은 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있으며, 의사의 재량에 따라 본 명세서에 제공된 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 이러한 투여량은 체중이 약 60kg ~ 70kg인 평균 인간 대상을 기준으로 한다. 의사는 유아와 노인과 같이 체중이 이 범위를 벗어나는 대상에 대한 용량을 쉽게 결정할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 동물에서 약리학적 활성, 즉 ITK의 억제를 나타내기 때문에 유용하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 ITK 억제제가 필요한 질환의 치료에 사용된다.
바람직하게 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간이다.
바람직하게 본 발명의 화합물은 또한 TRKA를 억제한다.
본 발명의 추가 측면에서, 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, ITK 억제제가 필요한 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, ITK 억제제가 필요한 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에서, ITK 억제제가 필요한 동물 (바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간)의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 이러한 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
ITK 억제제가 필요한 질환 또는 병태는 염증성, 자가면역, 피부병, 눈, 호흡기, 관절, 심혈관 및 신경염증성 질병을 포함한다. 당업자는 주어진 질병, 질환 또는 병태가 상기 범주 중 하나 초과에 속할 수 있음을 이해할 것이다.
보다 구체적으로, ITK 억제제가 필요한 질환 또는 병태는 다음을 포함한다:
ㆍ 염증성 질환, 예컨대 알레르기 결막염, 체강 질병, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 염증성 장질병 (예: 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염 (예컨대 교원성 대장염 또는 림프구성 대장염), 전환 대장염, 베체트병 및 불확정 대장염), 신장염, 망막염, 망막병증, 근염, 혈관염, 쇼그렌 증후군, 베게너 육아종증, 동맥염, 경화성 담관염, 및 호산구성 식도염;
ㆍ 자가면역 질환, 예컨대 루푸스 신장염, 자가면역 간염, 중증 근무력증, 길랭-바레 증후군 및 그레이브스병;
ㆍ 눈 질환 또는 병태, 예컨대 눈의 자가면역 질병, 각결막염, 봄철 결막염, 비감염성 포도막염 (예: 베체트병과 관련된 포도막염 및 수정체 유발 포도막염), 각막염 (예: 헤르페스 각막염 및 원추형 각막염), 각막 상피 이영양증, 각막백혈종, 안구전염, 무렌 궤양, 공막염, 망막염, 망막병증, 그레이브 안병증, 보그트-코야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군, 건성각결막염(안구건조증), 플릭테뉼(phlyctenule), 홍채모양체염, 유육종증, 내분비 안병증, 교감성 안염, 알레르기성 결막염 및 안구 신생혈관 생성;
ㆍ피부 병태, 예컨대 습진 (예: 만성 및 이한성 습진), 만성 소양증, 피부염 (예: 아토피, 자극성 접촉, 알레르기 접촉, 직업성, 구강 주위, 정체, 화폐상, 지루성, 건조증, 눈꺼풀, 기저귀 및 손 피부염), 백반증, 원형 탈모증, 소양증 (예: 만성 특발성 소양증), 건선 (예: 판상, 반점성, 역행성, 농포성, 손톱, 굴곡성 손발바닥, 안면 또는 홍피성 건선), 경피증, 천포창, 피부근염, 신경 피부염, 피부 홍조, 두드러기, 피부 홍반성 루푸스 (예: 급성 피부 루푸스(acute cutaneous lupus)(급성 피부 루푸스(acute skin lupus)), 아급성 피부 루푸스(아급성 루푸스) 및 만성 피부 루푸스 (원판형 루푸스)), 켈로이드, 일광화상, 비후성 반흔, 특발성 혈소판 감소성 혈전성 자반증(면역 혈소판 감소증 자반병(immune thrombocytopenia purpura, ITP)이라고도 함)), 어린선 (예: 심상성 어린선), 표피 증식, 여드름, 편평 태선, 경화성 태선, 주사비(rosacea), 수포성 표피 박리, 간찰진, 유모 각화증, 두드러기 (예: 만성 자발성 두드러기, 만성 특발성 두드러기, 만성 신체 두드러기), 전염성 연속종, 네더톤 증후군(Netherton syndrome), 보그트-코야나기-하라다 증후군, 스위트 증후군(Sweet's syndrome), 백색 비강진, 외음부 질염, 윤상 모반(Sutton's nevus/nevi), 염증후 색소침착, 노인성 백반증, 화학물질/약물 유발 백반증, 손바닥 발바닥 농포증, 천포창 및 화농성 화선염;
ㆍ 호흡기 병태, 예컨대 비염 (예: 알레르기 및 다년성 비염), 콧물, 코막힘, 코의 염증, 천식 (예: 만성 천식, 고질성 천식, 후기 천식, 기관지 천식, 알레르기 천식, 내인성 천식, 외인성 천식 및 먼지 천식), 만성 폐쇄성 폐질병(COPD), 만성 및 급성 기관지 수축, 만성 기관지염, 폐기종, 만성 호산구성 폐렴, 급성 폐손상(ACI), 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 폐혈관 질병(PVD), 폐동맥 고혈압(PAH), 기관지 확장증, 부비동염, 폐 유육종증 및 규폐증;
ㆍ 관절 질환, 예컨대 관절염(예: 골관절염, 뿐만 아니라 건선, 류마티스, 소아 및 통풍 관절염), 척추관절병증 (예: 반응성 관절염(Reiter 증후군으로도 알려짐) 및 축성 척추관절염(강직성 척추염 포함)), 연골 염증, 뼈 퇴화, 및 스틸병(Still's disease);
ㆍ 심혈관 및 대사 질환, 예컨대 당뇨병 (1형 및 2형), 당뇨병성 신경병증, 악액질 및 체강 스프루; 및
ㆍ 신경염증성 질환, 예컨대 루푸스 (예: CNS, 전신 및 원판상 루푸스), 당뇨병성 신경병증 및 다발성 경화증.
알레르기 접촉 피부염(ACD)은 물질과의 접촉에 대한 알레르기 반응을 특징으로 하는 접촉 피부염이다. ACD의 예로는 덩굴옻나무(poison ivy), 옻나무(poison oak), 유독 옻나무(poison sumac), 및 중국 옻나무(Chinese lacquer tree) 등 다양한 식물에서 발견되는 우루시올(urushiol) 오일에 의해 유발되는 우루시올 유발 접촉 피부염(독소돌기 피부염(toxicodendron dermatitis) 또는 루스 피부염(rhus dermatitis)이라고도 함)이 있다. ACD를 유발할 수 있는 다른 알레르겐에는 크롬, 금 및 니켈이 있다.
자극성 접촉 피부염(ICD)은 접촉 피부염의 일종으로 화학적 자극에 의한 것과 물리적 자극에 의한 것으로 나눌 수 있다. 일반적인 화학적 자극제로는 산, 알칼리, 라텍스, 오일, 향수 및 화장품의 방부제, 용매 및 계면활성제를 포함한다.
직업성 피부염은 작업 환경에서 알레르겐 또는 자극 물질에 노출되어 발생하는 ACD 또는 ICD이다.
또한, ITK 억제제는 특정 바이러스 및 박테리아 감염, 이식 거부, 패혈성 쇼크, 급성 또는 만성 이식편대숙주병, 류마티스성 다발성 근육통, 유육종증, 애디슨병(Addison's disease) 및 레이노 증후군(Raynaud's syndrome)을 치료하는 데 사용할 수 있다.
한 실시양태에서, ITK 억제제가 필요한 질환 또는 병태는 피부 병태이다. 또 다른 실시양태에서, ITK 억제제가 필요한 피부 병태는 피부염이다. 또 다른 실시양태에서, ITK 억제제가 필요한 피부염은 아토피 피부염이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 이러한 조합은 환자 순응도, 투여 용이성 및 상승 작용을 비롯한 상당한 이점의 가능성을 제공한다.
본 발명의 추가적인 측면에서, 또 다른 약리학적 활성 화합물, 또는 둘 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합된 본 발명의 화합물이 제공된다.
이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 기타 약리학적 활성 화합물(들)은 단일 투여 형태 (예: 크림 또는 연고와 같은 국소 투여용 조성물)와 같이 동시에 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제는 다음 중 임의의 제제 또는 제제 유형으로부터 선택될 수 있다:
ㆍ 자가면역 및/또는 염증성 질환 치료제, 예컨대 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 항체(예: 인플릭시맙, 아달리무맙, 벨리무맙, 타네주맙, 라니비주맙, 베바시주맙, 메폴리주맙, 세르톨리주맙, 나탈리주맙, 및 베돌리주맙), 6-머캅토퓨린, 하이드록시클로로퀸, 모페틸, 소듐 마이코페놀레이트, 레플루노미드, 리툭산, 솔루메드롤, 데포메드롤, 비스테로이드성 항염증제(NSAID) (예: 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, WBI-1001 및 MRX-6) 및 코르티코스테로이드 (예: 베타메타손, 덱사메타손 및 프레드니손);
ㆍ 피부 병태 치료제, 예컨대 면역억제제 (예: 사이클로스포린, 타크롤리무스 및 피메크롤리무스), 항체 (예: 인플릭시맙, 아달리무맙, 두필루맙, 오말리주맙 및 에팔리주맙), TNF 억제제 (예: 에타네르셉트), PDE4 억제제 (예: 크리사보롤) 및 국소 코르티코스테로이드 (예: 플루오시노나이드, 마프라코랏, 하이드로코르티손, 데소니드, 알클로메타손, 트라이암시놀론 및 데속시메타손);
ㆍ 호흡기 병태 치료제, 예컨대 옥시메타졸린, 리팜핀, 항히스타민제 (예: 펙소페나딘, 로라티딘, 데슬로라티딘, 레보세티리진, 메타피릴렌, 세티리진), 류코트라이엔 수용체 길항제 (예: 몬테루카스트 및 자피르루카스트), 5-리폭시게나제 활성화단백질 (FLAP) 길항제, 무스카린 수용체 길항제 (예: 티오트로피움 및 이프라트로피움), 소듐 크로모글리케이트, 소듐 네도크로밀, 코르티코스테로이드 (예: 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 시클레소니드 및 베클로메타손), 베타-2 작용제 (예: 살메테롤, 알부테롤, 살부타몰, 페노테롤 및 포르노테롤) 및 항체 (예: 오말리주맙);
ㆍ 관절 질환 치료제, 예컨대 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 NSAID (예: 아스피린, 이부프로펜, 셀레콕십, 발데콕십, WBI-1001 및 MRX-6);
ㆍ 심혈관 및 대사 질환 치료제, 예컨대 우르소데옥시콜산, 클로로퀸, 퀴나크린, 메틸노르에프린, 페닐에프린, 메톡사민, 옥시메타졸린, 테오필린, PDE5 억제제 (예: 실데나필, 바르데나필, 및 타다라필), PDE4 억제제 (예: 크리사보롤, 이부딜라스트, 실로밀라스트, 로플루밀라스트, 및 암프레밀라스트), 및 키닌 B1 또는 B2 수용체 길항제; 및
ㆍ 신경염증 질환 치료제, 예컨대 사이클로포스파미드.
하나 이상의 추가 치료제는 또한 다음의 제제 중 임의의 것에서 선택될 수 있다:
ㆍJAK 억제제, 예컨대 아브로시티닙, 바리시티닙, 브레포시티닙, 세둘라티닙, 데세르노티닙, 델고시티닙, 페드라티닙, 필고티닙, 간도티닙, 일기나티닙, 이타시티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 오클라시티닙, 파크리티닙, 페피시티닙, 리틀레시티닙, 룩소리티닙, 토파시티닙, 우파다시티닙, ATI-502, BMS-986165, JTE052, PF-06826647, SNA-152 및 SHR-0302;
ㆍ 탄화수소 수용체 작용제, 예컨대 타피나로프;
ㆍ IRAK4 억제제, 예컨대 PF-06650833;
ㆍ 비타민 D 유사체, 예컨대 칼시포트라이엔;
ㆍ 레티노산 유도체, 예컨대 알리트레티노인;
ㆍ 간 X 수용체(LXR) 선택적 작용제, 예컨대 VTP-38543;
ㆍ H4 수용체 길항제, 예컨대 ZPL-389;
ㆍ NKI 수용체 길항제, 예컨대 아프레피탄트 및 트라디피탄트;
ㆍ CRTH2 수용체 길항제, 예컨대 페비피프란트 및 OC-459;
ㆍ 키마제 억제제, 예컨대 SUN 13834;
ㆍ GATA-3 억제제, 예컨대 SB-011 및 GR-MD-02;
ㆍ ROR 역 작용제, 예컨대 VTP-43742, ARN6039, TAK-828 및 JTE-451;
ㆍ 면역조절제, 예컨대 PF-06763809; 및
ㆍ SYK 및 BTK의 억제제, 예컨대 비제한적으로 R-348, 포스타마티닙, 마스티닙, 미바보티닙, 스페르브루티닙, 페네브루티닙, 세르둘라티닙, 이브루티닙, 엔토스플레티닙 및 티라브루티닙.
둘 이상의 약학적 조성물로서 이들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물이, 이러한 조성물의 공동 투여에 적합한 키트 형태로 편리하게 조합될 수 있다는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 둘 이상의 개별 약학적 조성물 (이들 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 함유함)을 포함하며, 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예를 들어 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예로는 정제, 캡슐 등의 포장에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태(예: 국소, 경구, 비경구 등)를 투여하거나, 상이한 투여 간격으로 별개의 조성물을 투여하거나, 또는 별개의 조성물을 서로 적정하는데 특히 적합하다. 순응을 돕기 위해, 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함하며, 소위 기억 보조 장치와 함께 제공될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 ITK 억제제가 필요한 질환의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서 본 발명의 화합물을 하나 이상의 추가의 치료 활성제와 함께 포함하는 제약 제품(예: 키트 형태)을 제공한다.
치료에 대한 본원의 모든 언급은 치유적, 고식적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명을 예시하는 하기에 기재된 비제한적인 실시예 및 제조예에서, 그리고 전술한 반응식에서, 하기 약어, 정의 및 분석 절차가 언급될 수 있다:
°2θ는 각도 2-세타이고;
AcOH는 아세트산이고;
Ac2O는 아세트산 무수물이고;
APC는 알로피코시아닌(allophycocyanin)이고;
aq.는 수성이고;
atm은 대기이고;
ATP는 아데노신 5'-트라이포스페이트 다이소듐 염 삼수화물이고;
BINAP는 (2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)이고;
Boc는 tert-뷰톡시카보닐이고;
BOC2O는 BOC 무수물, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트이고;
br은 넓음(broad)이고;
BTFFH는 플루오로비스(테트라메틸렌)폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트이고;
BTK는 브루톤 티로신 키나제(Bruton's tyrosine kinase)이고;
℃는 섭씨이고;
CD3OD는 중수소-메탄올이고;
CDCl3은 중수소-클로로폼이고;
conc.는 진한(concentrated)이고;
CSA는 캄포 설폰산이고;
δ는 화학적 이동이고;
d는 이중항이고;
dd는 이중항의 이중항이고;
ddd는 이중항의 이중항의 이중항이고;
dt는 삼중항의 이중항이고;.
DAST는 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드이고;
DCM은 다이클로로메탄이고;
DCE는 1,2-다이클로로에탄이고;
Dess-Martin 페리오디난은 3-옥소-1,3-다이하이드로-1λ5, 2-벤즈아이오독솔-1,1,1-트라이일 트라이아세테이트이고;
DHP는 다이하이드로피란이고;
DMAP는 4-다이메틸아미노피리딘이고;
DMF는 N,N-다이메틸폼아마이드이고;
DMSO는 다이메틸 설폭사이드이고;
EDCI는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드이고;
ee는 거울상 이성질체 과잉이고;
EDTA는 에틸렌다이아민테트라아세트산이고;
ESI-MS는 전자분무 이온화 질량 분석법이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
EtOH는 에탄올이고;
EtONa는 소듐 에톡사이드이고;
Et3N은 트라이에틸아민이고;
Et3SiH는 트라이에틸실란이고;
g는 그램이고;
h는 시간이고;
HATU는 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드, 헥사플루오로포스페이트이고;
HBTU는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
HEPES는 (4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)이고;
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고;
iPr2NEt는 Hunig 염기로도 알려진 N,N-다이아이소프로필에틸 아민이고;
KOAc는 포타슘 아세트산이고;
KOtBu는 포타슘 tert-뷰톡사이드이고;
L은 리터이고;
LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분석법이고;
LDA는 리튬 다이아이소프로필아마이드이고;
LiHMDS는 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드로도 알려진 리튬 헥사메틸다이실라자이드이고;
m은 다중항이고;
M은 몰이고;
MeCN은 아세토나이트릴이고;
MeNH2는 메틸 아민이고;
MeOH는 메탄올이고;
MHz는 메가 헤르츠이고;
min은 분이고;
mL는 밀리리터이고;
mm는 밀리미터이고;
mmol은 밀리몰이고;
mol은 몰이고;
MS m/z는 질량 스펙트럼 피크이고;
MTBE는 메틸 tert-뷰틸 에터이고;
n-BuLi는 n-뷰틸 리튬이고;
NaHMDS는 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드이고;
NaOtBu는 소듐 tert-뷰톡사이드이고;
NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고;
NMR은 핵 자기 공명이고;
ORTEP는 오크 릿지 열 타원형 플롯(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot)이고;
PCC는 피리디늄 클로로크로메이트이고;
PDC는 피리디늄 다이크로메이트이고;
Pd2(dba)3은 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)이고;
Pd/C는 탄소 상의 팔라듐이고;
Pd(dppf)Cl2는 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)이고;
Pd(OAc)2는 팔라듐(II)아세테이트이고;
Pd(OH)2/C는 탄소 상의 팔라듐(II)하이드록사이드이고;
Pd(Ph3P)4는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)이고;
PE는 석유 에터이고;
PhCH3은 톨루엔이고;
PMB는 파라-메톡시벤질이고;
pTSA는 p-톨루엔설폰산 일수화물이고;
PXRD는 분말 X선 회절이고;
q는 사중항이고;
Qphos는 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센이고;
RT는 실온이고;
s는 단일항이고;
sat.는 포화이고;
SEM-Cl은 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드이고;
SFC는 초임계 유체 크로마토그래피이고;
SPhos는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐이고;
SXRD는 단결정 X선 회절이고;
t는 삼중항이고;
tert-BuDavePhos는 2-다이-tert-뷰틸포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐이고;
t-BuOH는 tert-부탄올이고;
TCEP는 트리스(2-카복시에틸)포스핀이고;
TFA는 트라이플루오로아세트산이고;
TFAA는 트라이플루오로아세트산 무수물이고;
TGA는 열중량 분석이고;
THF는 테트라하이드로퓨란이고;
TMSCF3은 트라이플루오로메틸트라이메틸실란이고;
TMSOTf는 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트이고;
T3P는 프로필포스폰산 무수물이고;
Tris는 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이고;
μm은 마이크로미터이고;
v/v는 부피/부피이고;
w/v는 중량/부피이고;
XantPhos는 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐이고;
ZnEt2는 다이에틸징크이다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 질소 대기에서 진행된다. 다음 절차에서 소듐 하이드라이드가 사용될 때, 미네랄 오일 중의 60% 현탁액으로 사용되는 것을 반영하도록 중량이 수정된다. RT(실온)는 일반적으로 약 22℃± 5℃를 의미하는 것으로 간주된다. "농축"이라는 용어는 감압 하에서 회전 증발기를 사용하여 용매와 같은 휘발성 화합물을 제거하는 과정을 의미한다.
1H 및 19F 핵 NMR 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 1H-NMR에 대한 특징적인 δ는 주요 피크 지정에 대한 기존 약어를 사용하여 잔류 용매 신호에 대해 보고된다 (CDCl3의 경우 δH= 7.27 ppm; DMSO-d6의 경우 δH= 2.50 ppm, CD3OD의 경우 δH= 3.30 ppm, DMF-d7의 경우 δH= 8.03 ppm). 당업자는 호변 이성질체가 NMR 데이터 내에 기록될 수 있고 일부 교환 가능한 양성자가 보이지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 마찬가지로, 당업자는 회전 이성질체의 혼합물이 NMR 데이터 내에 기록될 수 있음을 이해할 것이다.
질량 스펙트럼은 ESI-MS를 사용하여 기록되었다. 관련이 있으며 달리 명시되지 않는 한, 제공된 m/z 데이터는 동위원소 19F, 35Cl, 79Br 및/또는 81Br 및 127I에 대한 것이다.
분취용 TLC 또는 실리카겔 크로마토그래피가 사용된 경우, 당업자는 임의의 적합한 용매 또는 용매 조합을 사용하여 원하는 화합물을 정제할 수 있음을 이해할 것이다.
하기 제조 및 실시예의 화합물에 대한 명명법은 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)에 따라 ChemDraw Professional 18.0, Perkin Elmer를 사용하여 생성되었다.
제조예
제조예 1: 1-메톡시-5-메틸사이클로헥사-1,4-다이엔
Figure pct00028
반응을 25개의 병렬 배치로 수행하였다. t-BuOH (1.5 L) 및 THF (1 L) 중의 1-메톡시-3-메틸벤젠 (500 g, 4.09 mol) 용액에 무수 암모니아 (1.4 kg, 82.2 mmol) 중에서 버블링하면서 반응을 -60 내지 -50 ℃에서 유지하였다. -60 내지 -50 ℃의 온도에서 유지하면서 반응 혼합물에 리튬 샌드 (62.5 g, 9.0 mol)를 나누어 첨가하고 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 20 ℃로 천천히 가온하고, 암모니아를 증발시켰다. 반응에 NH4Cl (500 g) 및 물 (500 mL)을 첨가하였다. 배치를 조합하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (5 L x2)로 세척하였다. 조합한 유기층을 염수 (5 L)로 세척하고, 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물 (10.1 kg, 80%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42 - 5.41 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.79 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 3H).
제조예 2: 7-메틸-1,4-다이옥사스파이로[4.5]덱-7-엔
Figure pct00029
반응을 6개의 병렬 배치로 수행하였다. -10 내지 0 ℃에서 DCM (4.0 L) 중의 제조예 1 (500 g, 4.03 mol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (46.8 g, 201 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (399 g, 6.04 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 대략 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 배치를 조합하고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 L), 물 (5 L, 2x)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (14.2 kg)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.34 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.67 (d, 5H).
제조예 3: 1-메틸스파이로[바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,2'-[1,3]다이옥솔란]
Figure pct00030
반응을 10개의 병렬 배치로 수행하였다. DCM (2.0 L) 중의 ZnEt2 (1.00 M, 5.14 L)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, 여기에 TFA (380 mL, 5.14 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 CH2I2 (414 mL, 5.14 mol)를 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 30 분간 0 ℃에서 교반하였다. 제조예 2 (396 g, 2.57 mol)를 0 ℃로 온도를 유지하면서 적가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 L)에 붓고 배치를 조합하였다. 조합된 혼합물을 DCM (3 x 8 L)으로 추출하였다. 조합한 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (3.0 kg)을 제공하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 - 3.73 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.73 - 0.61 (m, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 2H).
제조예 4: 1-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
Figure pct00031
반응을 14개의 병렬 배치로 수행하였다. THF (1.5 L) 및 물 (300 mL) 중의 제조예 3 (300 g, 1.78 mol)의 용액을 pTSAㆍH2O (34.0 g, 178 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 14개의 배치를 조합하고, pH가 6-7이 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 MTBE (3 x 8 L)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.2 kg, 39%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 1H).
제조예 5: 에틸 2-(6-메틸-4-옥소바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)-2-옥소아세테이트
Figure pct00032
반응을 4 개의 병렬 배치로 수행하였다. 0 ℃에서 EtOH (1.0 L) 중의 제조예 4 (200 g, 1.61 mol)의 용액을 EtONa (126 g, 1.77 mol)로 처리하였다. 0 ℃에서 다이에틸 옥살레이트 (259 g, 1.77 mol, 242 mL)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃로 천천히 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 4개의 배치를 조합하고, 혼합물을 1N HCl (5 L)에 붓고, DCM (3 x 3 L)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.4 kg, 97%)을 제공하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 225.0.
제조예 6: 에틸 5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00033
반응을 4 개의 병렬 배치로 수행하였다. 0 ℃에서 EtOH (1.5 L) 중의 제조예 5 (350 g, 1.56 mol)의 용액에 하이드라진 수화물 (79.7 g, 1.56 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 4 개의 반응 배치를 조합하고, 여기에 H2O (10 L)를 첨가하고, DCM (3 x 8 L)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 5-33%)로 정제하여, 표제 화합물 (800 g, 58%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.70 - 12.78 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.20 (br s, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 1H), 0.31 - 0.29 (m, 1H), 0.08 - 0.02 (m, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 221.0.
제조예 6a: 에틸 (4aR,5aS)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트; 및
제조예 6b: 에틸 (4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00034
제조예 6을 키랄 SFC로 분리하였다 (Chiral Tech OZ-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm 컬럼, 이동상: CO2(g)/ MeOH=80:20, 0.2% NH4 +(MeOH 중의 7N NH3) 및 유속 3.0 mL/분).
6a: 체류 시간 = 3.89 분, 100%ee, [α]20 D = +67.1 (c = 4.2, MeOH); LC/MS m/z (M+H)+ = 221.1.
6b: 체류 시간 = 4.76 분, 98.9%ee; [α]20 D = -80.2 (c = 4.7, MeOH); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.44-12.80 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.34-0.20 (br s, 1H), 0.05--0.05 (br s, 1H).
제조예 7a: 에틸 (4aS,5aR)-5a-메틸-2-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트; 및
제조예 7b: 에틸 (4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00035
0 ℃에서 THF (500 mL) 중의 NaH (19.3 g, 483 mmol)의 현탁액을 THF (1.25 L) 중의 제조예 6b (103 g, 467.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 30 분 후, 0 ℃에서 SEM-Cl (81.9 g, 491 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 포화 NH4Cl 수용액 (500 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 7-18%)로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다.
7a: (5.5 g, 3.3%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.43 (br. s, 2H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.41 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.19 (m, 1H), -0.03 (s, 9H).
7b: (138 g, 84%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.64 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.76 - 0.72 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 1H), 0.04 - 0.01 (m, 1H), -0.1 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 351.3.
제조예 8: ((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)메탄올
Figure pct00036
0 ℃에서 THF (500 mL) 중의 LiAlH4 (14.94 g, 393.7 mmol)의 현탁액을 THF (1 L) 중의 제조예 7b (138 g, 393.7 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 순차적으로 H2O (15 mL), 15 % NaOH 수용액 (15 mL) 및 H2O (30 mL)를 적가하여 처리한 다음, MgSO4 및 EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물 (110 g, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 - 5.23 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.05 - 1.03 (m, 1H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.39 - 0.35 (m, 1H), 0.25 - 0.22 (m, 1H), -0.03 (d, 9H).
제조예 9: (4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카브알데하이드
Figure pct00037
DCM (1.5 L) 중의 제조예 8 (110.13 g, 0.36 mol)의 용액을 활성화된 MnO2 (310 g, 3.57 mol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 3-10%)로 정제하여, 표제 화합물 (96 g, 88%)을 제공하였다. SFC 방법: 키랄 Pak AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3 μm, 5-40% (EtOH 중의 0.05% 다이에틸아민/CO2(g)), 1.5 분, 2.5 mL/분, 체류 시간 = 1.466 분 97.4%, 94.8%ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 5.52 - 5.38 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.40 - 0.39 (m, 1H), 0.10 - 0.08 (m, 1H), -0.07 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 307.3.
제조예 10. 7,7-다이플루오로-1-메틸스파이로[바이사이클로[4.1.0]헵탄-3,2'-[1,3]다이옥솔란]
Figure pct00038
반응을 26개의 병렬 배치로 수행하였다. THF (1.20 L) 중의 제조예 2 (150 g, 972 mmol)의 용액을 TMSCF3 (276 g, 1.95 mol) 및 NaI (75.8 g, 506 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 26 가지 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 조합하였다. 혼합물을 물 (10 L)로 희석하고, MTBE (4 x 3 L)로 추출하였다. 유기상을 염수 (8 L)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (4.30 kg, 83% 수율)을 수득하였다.
제조예 11: 7,7-다이플루오로-1-메틸바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-온
Figure pct00039
반응을 5개의 병렬 배치로 수행하였다. THF (10 L) 중의 제조예 10 (860 g, 4.21 mol)의 혼합물을 25 ℃에서 3M HCl (2.6 L)로 처리하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 5개의 반응을 조합하여 MTBE (4 x 2.5 L)로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액 (5 L) 및 염수 (5 L)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 11 (3.50 kg)을 산출하였다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.56 (br d, 1H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H).
제조예 12: 에틸 2-(7,7-다이플루오로-6-메틸-4-옥소바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)-2-옥소아세테이트
Figure pct00040
반응을 8개의 병렬 배치로 수행하였다. 0 ℃에서 EtOH (1.25 L) 중의 제조예 11 (250 g, 1.56 mol)의 용액을 EtONa (112 g, 1.65 mol)로 나누어 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 다이에틸 옥살레이트 (242 g, 1.65 mol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 8개의 배치를 조합하였다. 혼합물을 3 M HCl 용액 (8.00 L)로 희석하고, DCM (3 x 2 L)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (5 L)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 12 (3.20 kg, 98% 수율)를 산출하였다.
제조예 13: 에틸 5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00041
반응을 8개의 병렬 배치로 수행하였다. 0 ℃에서 EtOH (2 L) 중의 제조예 12 (400 g, 1.54 mol)의 현탁액을 하이드라진 수화물 (76.9 g, 1.54 mol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 8 가지 반응을 후처리를 위해 조합하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 H2O (5.00 L)에 녹이고 EtOAc (5 x 2 L)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 20 ℃에서 미정제 생성물을 6:1 EtOAc/EtOH (3 L)로부터 재결정화하여, 표제 화합물 13 (1.0 Kg)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.03-10.65 (br m, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.30-3.04 (m, 3H), 2.79 (dd, 1H), 1.57 (br dd, 1H), 1.34-1.43 (m, 6H); LC-MS (ES+) e/z [M+H] = 257.1.
제조예 14: 거울상 이성질체의 키랄 SFC 분리
Figure pct00042
제조예 13은 Chiral Tech AD-H 250 mm x 21.2 mm x 5 μm 컬럼, 이동상이 CO2(g)/MeOH = 80:20, MeOH 중의 0.2% 7N NH3 및 유속 200 mL/분을 사용하여 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
SFC 분석 방법: Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, A = CO2(g); B = MeOH 중의 0.2% NH3 (MeOH 중의 7N NH3로서); 구배 = 0-1 분 5% B, 1-9.5 분 5-60% B 상승; 9.5-10 분 60-5% B 상승.
제조예 14a, 에틸 (4aR,5aS)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트, SFC 분석 방법에 의한 100% ee, 체류 시간 = 4.605 분.
제조예 14b, 에틸 (4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트, SFC 분석 방법에 의한 99.85% ee, 체류 시간 = 5.565 분.
제조예 15: 에틸 (4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00043
0 ℃로 냉각된 THF (20 mL) 중의 NaH (4.25 g, 106 mmol)의 혼합물을 THF (100 mL) 중의 제조예 14b (18.16 g, 70.87 mmol)의 용액으로 45 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, THF (80 mL) 중의 SEM-Cl (17.7 g, 106 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 천천히 붓고 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-20%)로 정제하여, 25.8 g (94%)의 표제 화합물을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50 - 5.40 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 3H), 2.76 (br dd, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LC-MS m/z (M+H)+ = 387.4.
제조예 16: ((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)메탄올
Figure pct00044
대략 -5 ℃에서 THF (100 mL) 중의 제조예 15 (25.84 g, 66.86 mmol)의 용액에 LiAlH4 용액 (100 mL, THF 중 1M)을, 온도를 0 내지 10 ℃로 유지하는 속도로 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 추가의 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하고, 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, 30 분에 걸쳐 6 N NaOH (45 mL)로 적가 처리하였다. 농후한 혼합물의 교반을 돕기 위해 추가의 EtOAc를 첨가하고 슬러리를 실온으로 가온하였다. 무수 MgSO4를 첨가하고 추가의 30 분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 농축하고 건조하여, 표제 화합물 (21.89 g, 95%)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 - 5.21 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (br d, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (br s, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); LC-MS m/z (M+H)+ = 345.5.
제조예 17: (4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카브알데하이드
Figure pct00045
DCM (25 mL) 중의 제조예 16 (21.89 g, 63.55 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 0 ℃에서 DCM (250 mL) 중의 Dess-Martin 페리오디난 (33.7 g, 79.4 mmol)의 용액을 대략 20 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 45 분에 걸쳐 2.2% 물/DCM (50 mL)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N NaOH (380 mL)로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 2상의 혼합물을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (17.8 g, 82%)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 5.52-5.35 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.82-2.66 (m, 1H), 1.42 (m., 3H), 0.98-0.80 (m, 2H), 0.08-0.13 (m, 9H); LC-MS m/z (M+H)+ = 343.3.
제조예 18: 벤질 (S)-2-모폴리노프로파노에이트
Figure pct00046
DMSO (3 L) 중의 벤질 L-알라니네이트 4-메틸벤젠설포네이트 (500 g, 1.42 mol)의 용액을 Et3N (624 g, 6.165 mol)으로 처리하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. DMSO (1 L) 중의 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (429 g, 1.849 mol) 용액을 반응에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 물 (3 L) 및 EtOAc (2 L)를 혼합물에 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 11%)로 정제하여, 표제 화합물 (290 g, 82%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 1.32 - 1.29 (m, 3H).
제조예 19: (S)-2-모폴리노프로판산
Figure pct00047
25 ℃에서 MeOH (2.9 L) 중의 제조예 18 (290 g, 1.56 mol)의 용액을 10% Pd(OH)2/C (29 g)로 처리하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 퍼징한 다음(3 회), H2 분위기 하에서 36 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 MTBE (200 mL x2)로 세척하여, 표제 화합물 (146 g, 79%)을 제공하였다. SFC 분석 방법: Chiral Tech IC 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, MeOH 중의 0.2% NH4 + (MeOH 중 7 N)/CO2(g) 5-60%, 3.0 mL/분, 체류 시간 = 5.88 분, 100%ee; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.56 (s, 4H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 4H), 1.17 - 1.15 (m, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 160.1.
제조예 20: 2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세틸 클로라이드
Figure pct00048
0 ℃에서 DCM (400 mL) 및 DMF (1 mL) 중의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산 (17.3 g, 120 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 (30.5 g, 240 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여, 표제 화합물 (19.5 g, 정량적)을 산출하였다.
제조예 21: (R)-4-벤질-3-(2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세틸)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00049
-78 ℃에서 THF (500 mL) 중의 20 (14.2 g, 79.9 mmol)의 용액을 n-BuLi (47.9 mL, 120 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. THF (100 mL) 중의 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세틸 클로라이드 (19.5 g, 120 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 첨가하고 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액 (400 mL)으로 처리하고, 생성된 2상 혼합물을 분리하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 잔류물을 DCM/PE (50 mL/300 mL)에 현탁시키고 -50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 수집하고 건조하여, 표제 화합물 (21.5 g, 89% 수율)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 303.8.
제조예 21a: (R)-4-벤질-3-((R)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로파노일)옥사졸리딘-2-온
Figure pct00050
-78 ℃에서 THF (200 mL) 중의 제조예 21 (21.5 g, 70.8 mmol)의 용액을 NaHMDS (THF 중의 1M, 106 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, -78 ℃에서 메틸 아이오다이드 (50.3 g, 354 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 16 시간에 걸쳐 20 ℃로 점진적으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (300 mL)으로 처리하고, 2상 혼합물을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE: 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (15.5 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.11 (m, 5H), 4.62 (ddt, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.33 (tt, 2H), 3.22 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (d, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 318.3.
제조예 22: (R)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판산
Figure pct00051
0 ℃에서 THF/H2O (410 mL/255 mL) 중의 제조예 21a (15.5 g, 48.8 mmol)의 용액을 LiOHㆍH2O (10.2 g, 244 mmol) 및 30% H2O2 (27.7 g, 244 mmol) 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간, 이후 20 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 Na2SO3 수용액 (300 mL)으로 처리하고, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 혼합물을 DCM (2 x 200 mL)으로 세척한 다음, pH = 1에 도달할 때까지 진한 HCl로 처리하였다. 혼합물을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하고, 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 22 (6.12 g, 79% 수율)를 수득하였다 (참조 문헌: Evans, D. A, et al. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1154-1156).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (dt, 2H), 2.30 (p, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (d, 3H). [a]20 D = - 17.98 (c = 0.3 g/100 mL, EtOH); 키랄 SFC (MeOH/CO2, Chiral Tech IG, 5-60%, 10 분, 250 mm x 4.6 mm x 5 μm) 체류 시간 = 3.42 분, 97% ee.
제조예 23: (S)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판산
Figure pct00052
단계 2의 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온을 사용하여 제조예 22 (R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산과 유사한 방식으로 산을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (tt, 2H), 2.30 (p, 1H), 1.81 (tdt, 1H), 1.61 (dddq, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (d, 3H). [a]20 D =+19.99 (c =0.3 g/100 mL, EtOH).
제조예 24: 벤질 2-브로모프로파노에이트
Figure pct00053
0 ℃에서 DCM (100 mL) 중의 2-브로모프로피온산 (5.0 g, 32.7 mmol)의 용액에 Et3N (3.64 g, 36.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질 클로로포메이트 (5.58 g, 32.7 mmol)를 적가하였다. 10 분 후, DMAP (399 mg, 3.27 mmol)를 첨가하고 혼합물을 4 시간 동안 30 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (15 mL) 및 염수 (80 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (2 x 80 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE, 0-5%)로 정제하여, 표제 화합물 (4.81 g, 86%)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 1.80 (d, 3H); LC/MS m/z (M+Na)+ = 267.0.
제조예 25: 벤질 2-(3-옥소모폴리노)프로파노에이트
Figure pct00054
5 ℃에서 THF (49 mL) 중의 모폴린-3-온 (750 mg, 7.42 mmol)의 용액을 NaH (475 mg, 11.9 mmol)로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, 제조예 24 (16 g, 8.90 mmol)를 적가하였다. 25 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 70%)로 정제하여, 표제 화합물 25 (256 mg, 13%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.33 (q, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.52 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (d, 3H).
제조예 26: 2-(3-옥소모폴리노)프로판산
Figure pct00055
MeOH (10 mL) 중의 제조예 25 (256 mg, 0.98 mmol)의 혼합물에 10% Pd/C (50% 수용액, 207 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 고체 MeOH (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물 26 (167 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (bs, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.55 - 3.28 (m, 2H), 1.45 (dd, 3H).
제조예 27: (S)- N -(5-클로로-2-메틸-4-나이트로페닐)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00056
20 ℃에서 피리딘 (70 mL) 중의 5-클로로-2-메틸-4-나이트로아닐린 (4.0 g, 21.4 mmol) 및 제조예 19 (4.09 g 25.7 mmol)의 용액에 EDCI (8.84 g, 46.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 MTBE (100 mL)로 연화처리하여, 표제 화합물 (4.8 g, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 - 378 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.39 - 1.38 (m, 3H).
제조예 28: (S)-N-(5-클로로-2-메틸-4-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00057
0 ℃에서 THF (75 mL) 중의 제조예 27 (5.50 g, 16.8 mmol)의 용액에 KOtBu (2.07 g, 18.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 0 ℃에서 THF (15 mL) 중의 메틸 아이오다이드 (2.62 g, 18.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액 (100 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (5.1 g, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 3.79 - 3.47 (m, 4H), 3.21 - 3.19 (m, 3H), 3.39 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 3H).
제조예 29: (S)- N -(5-((4-메톡시벤질)아미노)-2-메틸-4-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00058
4-메톡시벤질 아민 (513.7 g, 3.74 mol) 중의 제조예 28 (320 g 936.3 mmol)의 혼합물에 암모늄 아세테이트 (72.2 g, 936.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (1.5 L)에 희석하고, 포화 NH4Cl 수용액 (3 x 1.5 L)으로 세척하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 고체로서 크로마토그래피 (실리카, MeOH/DCM = 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 (261 g, 64%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, 2H), 6.79 - 6.48 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.14 - 3.11 (m, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.04 (m, 4H), 1.14 - 1.01 (m, 3H).
제조예 30: (S)- N -(4,5-다이아미노-2-메틸페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00059
DCM (1.25 L) 중의 제조예 29 (256 g, 578.5 mmol)의 용액에 TFA (1.28 L, 17.3 mol)를 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 다음, DCM (1 L)에 희석하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2CO3으로 약 pH 9까지 조정한 다음, DCM (2 x 1 L)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4에서 건조하고 여과하여 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM (500 mL)에 용해시키고, 여기에 4 M HCl/다이옥산 (1 L)을 적가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 DCM (800 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 생성된 여과 케이크를 진공하에 건조하여, 고체로서 (S)-N-(4-아미노-2-메틸-5-나이트로페닐)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드의 HCl 염 (200 g)을 제공하였다. 3 개의 배치에서, 수소화 용기를 상기로부터의 (S)-N-(4-아미노-2-메틸-5-나이트로페닐)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드 (66.6 g, 206.6 mmol) 및 MeOH (900 mL)로 채웠다. 반응 용기에 10% Pd/C (13 g, 41.32 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2 및 이어서 H2로 퍼징하였다. 반응을 50 psi의 H2 하에서 40 ℃에서 48 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (2x), 여액을 MeOH (3 x 500 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하여, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MeOH (1 L)에 용해시키고, 여기에 Na2CO3 (41.9 g, 395 mmol)을 첨가하고 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 이를 MeOH (5 x 200 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, DCM:MeOH 0-10% 구배)로 정제하여, 표제 화합물 (159.4 g, 89% 수율)을 제공하였다. SFC 방법: Chiralpak IB N-5 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, 5% (아이소프로판올 중의 0.2% 아이소프로필 아민/CO2(g))으로 1 분, 이후 60%까지 8 분, 2.5 mL/분, 체류 시간 = 8.636 분, 98.42%, 96.85%ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 0.5H), 6.59 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.42 (s, 0.5H), 6.56 - 6.42 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.16 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.19 - 1.12 (m, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 293.2.
제조예 31: N -(4,5-다이아미노-2-메틸페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00060
표제 화합물 31은 (±)-2-모폴리노프로판산으로부터 출발하여 제조예 30과 유사한 방식으로 제조하였다; LC/MS m/z (M+H)+ = 293.3.
제조예 32: (S)- N -(3,4-다이아미노페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00061
표제 화합물은 3-클로로-4-나이트로아닐린 및 제조예 19로부터 출발하여 제조예 30과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.68 (d, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
제조예 33: N -(5-클로로-2-에틸페닐)아세트아마이드
Figure pct00062
25 ℃에서 교반하면서 5-클로로-2-에틸아닐린 (405 mg, 2.6 mmol)을 Ac2O (10 mL, 110 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 여과하여 침전물을 수집하였다. 고체를 물 (3 x 15 mL)로 세정하고 건조하여, 표제 화합물 (496 mg, 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (t, 2H), 6.96 (s, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, 3H); LC/MS m/z (M+H) =197.9.
제조예 34: N -(5-클로로-2-에틸-4-나이트로페닐)아세트아마이드
Figure pct00063
0 ℃로 냉각된 진한 H2SO4 (2 mL) 중의 제조예 33 (496 mg 2.51 mmol)의 용액을, 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 KNO3 (254 mg, 2.51 mmol)으로 나누어 처리하였다. 생성된 혼합물을 0-5 ℃ 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 (600 mg, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); LC/MS m/z (M+H) = 242.9.
제조예 35: 5-클로로-2-에틸-4-나이트로아닐린
Figure pct00064
25 ℃에서 EtOH (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 제조예 34 (450 mg, 1.85 mmol)의 용액을 NaOH (371 mg, 9.27 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 NaOH (74.2 mg, 1.85 mmol)를 혼합물에 첨가하고 80 ℃에서 추가의 16 시간 동안 가열을 지속하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하고 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-15%)로 정제하여, 표제 화합물 (278 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.29 (t, 3H); LC/MS m/z (M+H) = 200.9.
제조예 36. (S)- N -(3-플루오로-4-나이트로페닐)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00065
20 ℃에서 피리딘 (20 mL) 중의 3-플루오로-4-나이트로아닐린 (1.0 g, 6.41 mmol)의 용액을 제조예 19 (1.22 g, 7.69 mmol) 및 EDCI (1.46 g, 12.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 농축하고 EtOAc/H2O (150 mL/50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.36 g, 72%)을 산출하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 298.0.
제조예 37. (S)- N -(3-플루오로-4-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00066
0 ℃에서 THF (60 mL) 중의 제조예 36 (1.36 g, 4.58 mmol)의 용액을 NaH (274 mg, 6.86 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, 메틸 아이오다이드 (0.43 mL, 6.86 mmol)를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 처리한 다음, EtOAc와 H2O (150 mL/50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (410 mg, 29%)을 산출하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 312.1.
제조예 38. (S)- N -(3-아미노-4-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00067
20 ℃에서 EtOH (30 mL) 중의 제조예 37 (370 mg, 1.19 mmol)의 용액을 진한 NH4OH (10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 혼합물을 EtOAc/H2O (150/50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (366 mg, 99%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 309.1.
제조예 39: (S)- N -(5-아미노-2-브로모-4-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00068
20 ℃에서 AcOH (10 mL) 중의 제조예 38 (270 mg,0.88 mmol)의 용액을 20 ℃에서 Br2 (140 mg, 0.88 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5 μm, H2O/CH3CN (0.05% NH4OH), 10 분에 걸쳐 18-58%)로 정제하여, 표제 화합물 (65 mg, 19%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (s, 0.6H), 7.07 (s, 0.4H), 3.54 - 3.46 (m, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (dt, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.07 (d, 1.3H), 1.01 (d, 1.7H); LC/MS m/z (M+H)+ = 388.8/390.8 (79Br, 81Br).
제조예 40: (S)- N -(4,5-다이아미노-2-브로모페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00069
EtOH (3 mL) 중의 39 (40 mg, 0.10 mmol)의 용액을 20 ℃ 포화 NH4Cl 수용액 (0.5 mL) 및 철 분말 (17.3 mg, 0.31 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃로 1 시간 동안 가열하고 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC (Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5 μm; H2O/MeCN(0.05% NH4OH) 16-39%, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (5 mg, 10%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.75 (s, 0.3H), 6.72 (s, 0.7H), 6.58 (s, 0.7H), 6.47 (s, 0.3H), 4.91 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 3.09 (d, 2H), 2.96 (d, 3H), 1.06 (d, 1.3H), 1.01 (d, 1.7H). LC/MS m/z (M+H) = 357.0/359.1 (79Br, 81Br).
제조예 41: tert -뷰틸 (5-플루오로-2-메틸-4-나이트로페닐)카바메이트
Figure pct00070
20 ℃에서 DCM (2 L) 중의 5-플루오로-2-메틸-4-나이트로아닐린 (133 g, 781 mmol, 1 당량), DMAP (9.55 g, 78.1 mmol, 0.1 당량) 및 iPr2NEt (202 g, 1.56 mol, 272 mL, 2 당량)의 용액을 BOC2O (187 g, 859 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (3 L)에 용해시키고 순차적으로 포화 NH4Cl 수용액 (1 L), 포화 NaHCO3 수용액 (1 L) 및 염수 (1 L)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 잔류물을 MeOH (3 L)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (90 g, 374 mmol)을 수득하였다.
여액을 농축하고 잔류물을 MeOH (500 mL)에 용해시키고 K2CO3 (15.5 g)으로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH로 세정하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-10%)로 정제하여, 추가의 표제 화합물 (45 g, 166 mmol)을 수득하였다.
두 배치 모두를 조합하여 전체 표제 화합물 (135 g, 72%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
제조예 42: tert -뷰틸 (5-플루오로-2-메틸-4-나이트로페닐)카바메이트
Figure pct00071
THF (1.9 L) 중의 제조예 41 (131 g, 486 mmol)의 용액을 0 ℃에서 KOtBu (81.9 g, 730 mmol)로 처리하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (61 mL, 980 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (500 mL)으로 처리하고, EtOAc (1 L)로 추출하였다. 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물 (150 g, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (d, 9H).
제조예 43: tert -뷰틸 (5-아미노-2-메틸-4-나이트로페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00072
MeOH (7 M, 5.5 L) 중 7 M NH3 중의 제조예 42 (450 g, 1.38 mol, 1 당량)의 용액을 58℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (2 L)에 용해시키고 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (295 g, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.41 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H-tert 뷰틸) = 225.8.
제조예 44: tert -뷰틸 (4,5-다이아미노-2-메틸페닐)(메틸)카바메이트
Figure pct00073
MeOH (1 L) 중의 제조예 43 (98 g, 349 mmol)의 용액을 10% Pd/C (10 g)로 처리하였다. 반응을 H2 (3 atm) 하에 40 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 고체를 MeOH (3 x 500 mL)로 세정하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물 (68.3 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.32 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.96 (d, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.28 (s, 6H;. LC/MS m/z (M+H-tert 뷰틸) = 195.9.
제조예 45: tert -뷰틸 메틸-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트
Figure pct00074
실온에서 DMF (124 mL) 중의 제조예 44 (5.53 g, 23.5 mmol) 및 Na2S2O5 (2.24 g, 11.8 mmol)의 용액을 9 (7.21 g, 23.5 mmol) 및 DMSO (4.6 g, 58.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 3% LiCl 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-25%)로 정제하여, 표제 화합물 (10.8g, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.53 - 5.42 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 2.77 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 9H), 1.18 (dd, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.45 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 538.3.
제조예 46: N ,6-다이메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00075
0 ℃에서 DCM (135 mL) 중의 제조예 45 (10.86 g 20.2 mmol)의 용액을 ZnBr2 (22.7 g, 101mmol)로 처리하였다. 혼합물을 점진적으로 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)에 붓고 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (7.54 g, 85.3%)을 수득하였다. 키랄 SFC (키랄 Pak AS-3, 150 mm x 4.6 mm x 3 μm; CO2/EtOH와 0.05% iPr2NEt, 5-40%, 5.5 분) 체류 시간 = 2.93 분 (97.2% ee); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.45 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 438.3.
제조예 47: N -(3-플루오로-4-나이트로페닐)아세트아마이드
Figure pct00076
3-플루오로-4-나이트로아닐린 (20 g, 128.1 mmol)을 Ac2O (250 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 EtOAc (100 mL)에 녹이고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 47 (23.0 g, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.38 (dt, 1H), 2.17 (s, 3H).
제조예 48. N -(3-플루오로-4-나이트로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00077
0 ℃에서 DMF (300 mL) 중의 제조예 47 (23.0 g, 116.1 mmol)의 용액을 NaH (6.96 g, 174 mmol) 및 20 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (33.0 g, 232 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 10% MeOH/EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 20- 50%)로 정제하여, 표제 화합물 (16.0 g, 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
제조예 49: N -(3-아미노-4-나이트로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00078
실온에서 EtOH (200 mL) 중의 제조예 48 (16.0 g, 75.4 mmol)의 용액을 진한 NH4OH (13.2 g, 377 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3 일 동안 가열하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 40-80%)로 정제하여, 표제 화합물 (7.5 g, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 210.3.
제조예 50: N -(3,4-다이아미노페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00079
MeOH (40 mL) 중의 제조예 49 (6.5 g, 31.1 mmol)의 용액을 10% Pd/C (1.5 g)로 처리하였다. 혼합물을 H2 (2 atm) 하에 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH (2 x 50 mL)로 세정하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물 (5.38 g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 3.46 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 180.3.
제조예 51: N -(3,5-다이플루오로-4-나이트로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00080
N2 하의 25 ℃에서 PhCH3 (250 mL) 중의 5-브로모-1,3-다이플루오로-2-나이트로벤젠 (25.0 g, 105.0 mmol)의 용액을 N-메틸아세트아마이드 (11.5 g, 158 mmol), Cs2CO3 (68.5 g, 210 mmol), Pd2(dba)3 (9.62 g, 10.5 mmol), XantPhos (6.08 g, 10.5 mmol) 및 알루미늄(III)트라이플레이트 (9.96 g, 21 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (8.75 g, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.99 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 230.9.
제조예 52: N -(3-아미노-5-플루오로-4-나이트로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00081
EtOH (95 mL) 중의 제조예 51 (8.75 g, 38.0 mmol)의 용액을 진한 NH4OH (24 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (120 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (5.70 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H). LC/MS m/z (M+H)+ = 227.9.
제조예 53: N -(3,4-다이아미노-5-플루오로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00082
EtOH (150 mL) 중의 제조예 52 (5.70 g, 25.1 mmol)의 용액을 10% Pd/C (700 mg)로 처리하였다. 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH로 세정하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물 (4.6 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.32 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 198.1.
제조예 54: N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00083
DMF (147 mL) 중의 제조예 50 (5.26 g, 29.4 mmol)의 용액을 Na2S2O5 (2.79 g, 14.7 mmol), 9 (9.0 g, 29.4 mmol) 및 DMSO (5.74 g, 73.4 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 6 시간 동안 가열하고 3% LiCl 수용액 (250 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (13 g, 95% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 회전 이성질체 혼합물 δ 12.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, 0.5 x H), 7.59 (s, 0.5 x H), 7.48 (d, 0.5 x H), 7.33 (s, 0.5 x H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.55 - 5.28 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 3 H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 4 H), 1.26 (s, 3H), 1.22 - 1.01 (m, 1H), 0.84 (dd, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.18 - 0.15 (m, 1H), -0.06 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 466.2.
제조예 55: N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00084
실온에서 EtOH (22 mL) 중의 제조예 54 (2.70 g, 5.8 mmol)의 용액을 5N NaOH (11.6 mL)로 처리하였다. 반응을 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물 (150 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 50-100%)로 정제하여, 표제 화합물 55 (93 mg, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.88 (td, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.03 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 424.2.
제조예 56: N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00085
25 ℃에서 DMF (106 mL) 중의 제조예 9 (6.53 g, 21.3 mmol)의 용액을 제조예 53 (4.20 g, 21. 3 mmol), Na2S2O5 (2.02 g, 10.6 mmol) 및 DMSO (4.16 g, 53.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 3% LiCl 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-75%)로 정제하여, 표제 화합물 (7.55 g, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (d, 1H), 7.45 (d, 0.5H), 7.12 - 7.03 (m, 0.5H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 5.40 (qd, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (s, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.43 (dt, 1H), 0.27 (d, 1H), -0.02 (d, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 484.4.
제조예 57: 7-플루오로- N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00086
EtOH (51.7 mL) 중의 제조예 56 (6.50 g, 13.44 mmol)의 용액을 5N NaOH (26.9 mL, 134 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 46 시간 동안 가열하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (5.2 g, 75.9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.88 (td, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.03 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 442.2.
제조예 58: N -(5-플루오로-2-메틸-4-나이트로페닐)아세트아마이드
Figure pct00087
15 ℃에서 5-플루오로-2-메틸-4-나이트로아닐린 (9.5 g, 56 mmol)을 Ac2O (100 mL)에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 물 (3 x 50 mL)로 세정하였다. 고체를 건조하여, 표제 화합물 58 (6.3 g, 53%)을 수득하였다.
여액을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (2 x 100 mL), 포화 Na2HCO3 수용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 추가의 표제 화합물 58 (4 g, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
제조예 59: N -(5-플루오로-2-메틸-4-나이트로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00088
0 ℃에서 THF (220 mL) 중의 제조예 58 (9.3 g, 43.8 mmol)의 용액을 KOtBu (48.2 mL, 1M THF)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중의 메틸 아이오다이드 (6.84 g, 48.2 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 20-50%)로 정제하여, 표제 화합물 59 (9.4 g, 95%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 226.9.
제조예 60: N -(5-아미노-2-메틸-4-나이트로페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00089
15 ℃에서 EtOH (200 mL) 중의 제조예 59 (10.3 g, 45.5 mmol)의 용액을 진한 NH4OH (200 mL)로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 가열하고 40 시간 동안 교반하였다. EtOH를 감압 하에 제거하고 현탁액을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물 (9 g, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 224.1.
제조예 61: N -(4,5-다이아미노-2-메틸페닐)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00090
EtOH (10 mL) 중의 제조예 60 (8 g, 35.8 mmol)의 용액을 10% Pd/C (1.3 g)로 처리하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고 H2로 3회 재충전하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 15 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물 (7.7 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 194.3.
제조예 62: N -메틸- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00091
제조예 61 (4 g, 20.7 mmol) 및 Na2S2O5 (1.97 g, 10.3 mmol)를 DMF (100 mL) 및 DMSO (3.7 mL) 중의 제조예 9 (6.84 g, 22.3 mmol)의 용액과 혼합하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 3% LiCl 수용액 (150 mL)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물 (7.9 g, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50 - 5.26 (m, 2H), 3.55 (t, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.90 (dd, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.03 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 480.4.
제조예 63: N -(4-플루오로-2-메틸-5-나이트로페닐)아세트아마이드
Figure pct00092
4-플루오로-2-메틸-5-나이트로아닐린 (16.7 g, 98.2 mmol)을 15 ℃에서 교반하면서 Ac2O (200 mL)에 첨가하고, 혼합물을 15 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (300 mL)로 처리하고, EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2CO3 (2 x 150 mL) 수용액 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/PE (v/v=1:5, 100 mL)로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여, 표제 화합물 (15 g, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, 1H), 7.13 (br d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
제조예 64: N -(4-아미노-2-메틸-5-나이트로페닐)아세트아마이드
Figure pct00093
EtOH (300 mL) 중의 제조예 63 (15 g, 70.7 mmol)의 용액을 30 ℃에서 진한 NH4OH (198 g)로 처리하고, 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 진한 NH4OH (140 g)를 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 진한 NH4OH (46 g)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 건조하여, 표제 화합물 (14.0 g, 95%)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
제조예 65: N -(4,5-다이아미노-2-메틸페닐)아세트아마이드
Figure pct00094
EtOH (50 mL) 중의 제조예 64 (2.50 g, 11.95 mmol)의 현탁액을 EtOH (10 mL) 중의 10% Pd/C (500 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 H2로 3 회 재충전하고 반응 혼합물을 15 ℃에서 H2 (1 atm) 하에 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물 65 (2.2 g, 103%)를 산출하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 180.1.
제조예 66: N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00095
DMF (40 mL) 중의 제조예 65 (2.20 g, 12.28 mmol)의 용액을 DMF (20 mL) 중의 Na2S2O5 (1.17 g, 6.14 mmol), DMSO (2.18 mL, 30.7 mmol), 및 9 (3.76 g, 12.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100% 이후 MeOH/DCM 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 66 (5.3 g, 92%)을 산출하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 466.2.
제조예 67: N -에틸-6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00096
0 ℃에서 THF (33 mL) 중의 LiAlH4 (326 mg, 8.59 mmol)의 현탁액을 THF (10 mL) 중의 제조예 66 (2 g, 4.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 20 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Na2SO4·H2O, 이어서 MgSO4 (4g)로 처리하였다. 혼합물을 30 분간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.03 g, 53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 3.09 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (dt, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.03 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 452.3.
제조예 68: (4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복실산
Figure pct00097
20 ℃에서 MeOH (12 mL) 및 물 (2.0 mL) 중의 제조예 15 (1.0 g, 3.90 mmol)의 용액을 NaOH (468 mg, 11.7 mmol)로 처리하였다. 32 시간 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 1M HCl로 pH를 4-5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 건조하여, 표제 화합물 (900 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (bs, 2H), 3.16 (d, 1H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.33 (d, 3H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 228.8.
제조예 69: (4aS,5aR)-3-(5-브로모-7-플루오로-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
Figure pct00098
실온에서 DMF (20.8 mL) 중의 제조예 9 (510 mg, 1.66 mmol)의 용액을 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (358 mg, 1.75 mmol) 및 Na2S2O5 (380 mg, 2.00 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 3% LiCl 수용액 (40 mL)에 붓고 혼합물 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 25%)로 정제하여, 표제 화합물 (815 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 0.88 (td, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.04 (s, 9H).; LC/MS m/z (M+Na)+ = 514.7 (79Br).
제조예 70: (4aS,5aR)-3-(5-브로모-7-플루오로-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
Figure pct00099
10 ℃에서 TFA (2mL) 중의 제조예 69 (100 mg, 0.20 mmol)의 용액을 Et3SiH (118 mg, 1.02 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 10 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 Na2CO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 [분취용 HPLC, H2O:MeCN (w/0.05% NH4OH)]로 정제하여, 표제 화합물 (27.1 mg, 37%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 363.0 (79Br).
제조예 71a: (4aS,5aR)-3-(6-브로모-4-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
제조예 71b: (4aS,5aR)-3-(5-브로모-7-플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
Figure pct00100
0 ℃에서 THF (39 mL) 중의 제조예 70 (1.53 g, 3.11 mmol)의 용액을 NaH (149 mg, 3.73 mmol)로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, SEM-Cl (570 mg, 3.42 mmol)을 첨가하고 혼합물을 10 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (30 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-15%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (1.60 g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (dd, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.24 - 5.97 (m, 2H), 5.53 - 5.46 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (t, 1H), 1.15 (dt, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.76 (dt, 2H), 0.48 - 0.39 (m, 1H), 0.24 (td, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.18 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 622.8 (79Br).
제조예 72a: tert-뷰틸 (4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)카바메이트
제조예 72b: tert-뷰틸 (7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트
Figure pct00101
tert-아밀 알코올 (11.5 mL) 중의 제조예 71a 및 71b (712 mg, 1.15 mmol), tert-뷰틸 카바메이트 (161 mg, 1.37 mmol), Cs2CO3 (746 mg, 2.29 mmol)의 혼합물의 일부를 Pd2(dba)3 (105 mg, 0.12 mmol) 및 tert-BuDavePhos (78 mg, 0.23 mmol)로 처리하였다. 반응을 100 ℃에서 23 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 20%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (706 mg, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.08 - 5.89 (m, 2H), 5.48 (d, 2H), δ 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.50 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.43 (d, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 5H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 5H), 0.82 - 0.69 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.13 (s, 9H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 658.0.
제조예 73a: tert-뷰틸 (4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)(메틸)카바메이트
제조예 73b: tert-뷰틸 (7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00102
THF (5 mL) 중의 제조예 72a 및 72b (235 mg, 0.36 mmol)의 혼합물의 일부를 0 ℃에서 NaH (21.4 mg, 0.54 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (61 mg, 0.43 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-30%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (120 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.16 - 5.95 (m, 2H), 5.50 (d, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.79 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.82 - 0.71 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.14 (s, 9H); LC/MS m/z (M+Na)+ = 694.0.
제조예 74a: 4-플루오로- N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-아민
제조예 74b: 7-플루오로- N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00103
0 ℃에서 DCM (2.0 mL) 중의 제조예 73a 및 73b (120 mg, 0.178 mmol)의 혼합물을 ZnBr2 (201 mg, 0.89 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 처리하고, 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 혼합물로서 표제 화합물 (111 mg, 109%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.51 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.92 (dd, 2H), 0.77 (t, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.13 (s, 9H); LC/MS m/z (M+Na)+ = 594.0.
제조예 75a: tert-뷰틸 에틸(4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)카바메이트
제조예 75b: tert-뷰틸 에틸(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트
Figure pct00104
THF (160 mL) 중의 제조예 72a 및 72b (10.5 g, 16.0 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 NaH (1.27 g, 31.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아이오다이드 (3.30 g, 21 mmol)로 처리하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (150 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 유기층 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-10%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (8.26 g, 75%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 453.3.
제조예 76a: N-에틸-4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-아민
제조예 76b: N-에틸-7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00105
DCM (151 mL) 중의 제조예 75a 및 75b (10.39 g, 15. 14 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 ZnBr2 (17.1 g, 75.7 mmol)로 처리하였다. 반응을 30 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 mL)에 붓고 여과하였다. 여액을 DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-10%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (6.14 g, 69.2%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 586.2.
제조예 77: (4aS,5aR)-3-(5-브로모-6-플루오로-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
Figure pct00106
실온에서 DMF (19 mL) 중의 제조예 9 (467 mg, 1.52 mmol)의 용액을 4-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (328 mg, 1.60 mmol) 및 Na2S2O5 (380 mg, 2.00 mmol)로 처리하였다. 바이알을 밀봉하고 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 3% LiCl 수용액 (80 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 25%)로 정제하여, 표제 화합물 (644 mg, 86%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H).
제조예 78a: tert-뷰틸 (6-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트
제조예 78b: tert-뷰틸 (5-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)카바메이트
Figure pct00107
tert-아밀 알코올 (12.9 mL) 중의 제조예 77 (800 mg, 1.29 mmol), t-뷰틸 카바메이트 (181 mg, 1.54 mmol), 및 Cs2CO3 (838 mg, 2.57 mmol)의 혼합물을 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.64 mmol) 및 (88 mg, 0.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃로 가열하였다. 추가의 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.64 mmol) 및 (88 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열을 지속하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 20%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (480 mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 - 5.97 (m, 2H), 5.47 - 5.34 (m, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 5H), 3.10 (t, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 0.99 - 0.77 (m, 4H), 0.39 (dd, 1H), 0.26 (q, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.13 (d, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 658.3.
제조예 79a: tert-뷰틸 (6-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)(메틸)카바메이트
제조예 79b: tert-뷰틸 (5-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00108
THF (4.6 mL) 중의 제조예 78a 및 78b (230 mg, 0.35 mmol)의 혼합물의 일부를 0 ℃에서 NaH (21.0 mg, 0.52 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15 ℃에서 20 분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (124 mg, 0.87 mmol)로 처리하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-30%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (286 mg, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 0.5H), 7.51 (d, 0.5H), 7.40 (s, 1H), 6.10 (d, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.28 (d, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 1.38 (s, 7H), 1.30 (d, 5H), 1.15 (dt, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 4H), 0.42 (dd, 1H), 0.29 (t, 1H), 0.01 (s, 9H), -0.09 (d, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 672.5.
제조예 80a: 5-플루오로- N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-아민
제조예 80b: 6-플루오로- N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00109
DCM (4.26 mL) 중의 제조예 79a 및 79b (286 mg, 0.425 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 ZnBr2 (479 mg, 2.13 mmol)로 처리하였다. 15 ℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)에 붓고 생성된 혼합물을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-40%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (160 mg, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 0.57H), 7.21 (d, 0.43H), 7.07 (d, 0.43H), 6.73 (d, 0.57H), 6.06 (d, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 5H), 3.09 (t, 2H), 2.94 (d, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.11 (d, 1H), 0.91 (t, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.12 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -131.20.; LC/MS m/z (M+H)+ = 572.
제조예 81: 4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로아닐린
Figure pct00110
진한 H2SO4 (9.55 mL) 중의 4-플루오로-2-메톡시아닐린 (1590 mg, 11.27 mmol)의 용액을 내부 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 고체 KNO3 (1140 mg, 11.3 mmol)으로 나누어 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 얼음물 (100 mL)에 붓고, 고체 Na2CO3으로 천천히 중화시키고 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (2 g, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.60 (s, 2H); LC/MS m/z (M+H)+ =186.8.
제조예 82: (S)- N -(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00111
피리딘 (45.3 mL) 중의 제조예 81 (590 mg, 3.17 mmol) 및 제조예 19 (605 mg, 3.80 mmol)의 용액을 EDCI (1.22 g, 6.34 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 (30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 포화 NH4Cl 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (586 mg, 77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.26 (q, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 1.34 (d, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -118.16. LC/MS m/z (M+H) = 328.1; SFC 방법: Chiral Tech AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3 μm, CO2/IPA (0.05% iPr2NEt) 등용매 40%, 2.5 mL/분, 컬럼 온도 40 ℃, RT=4.027 분 (99.31%).
제조예 83: (S)- N -(4-플루오로-2-메톡시-5-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00112
THF (25 mL) 중의 제조예 82 (586 mg, 1.79 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 NaH (107 mg, 2.69 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (305 mg, 2.15 mmol)로 처리하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (2 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (423 mg, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 0.5H), 7.98 (d, 0.5H), 6.86 (dd, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 0.5H), 2.55 (dt, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 0.5H), 2.24 (dp, 2H), 1.18 (d, 1H), 1.11 (d, 2H); LC/MS m/z (M+H) = 429.1.
제조예 84: (S)- N -(4,5-다이아미노-2-메톡시페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00113
MeOH (10 mL) 중의 제조예 83 (400 mg, 0.934 mmol)의 혼합물을 10% Pd/C (100 mg) 및 MeOH (5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 탈기하고 아르곤 및 H2로 3 회 재충전한 다음, H2 (3 atm) 하에 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 10% Pd/C (100 mg)를 첨가하고 혼합물을 H2 (3 atm) 하에 25 ℃에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 여액을 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, MeOH/DCM = 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 (239 mg, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.74 (d, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 1.19 (d, 1H), 1.14 (d, 2H); LC/MS m/z (M+H) = 309.2.
제조예 85: (S)- N -(6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00114
DMF (30 mL) 중의 제조예 40 (900 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 9 (722 mg, 2.52 mmol) 및 Na2S2O5 (479 mg, 2.52 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 15 시간 동안 가열하고 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (703 mg, 43.4%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 643.2/645.2 (79Br, 81Br).
제조예 86a: (S)- N -(6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
제조예 86b: (S)- N -(6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00115
0 ℃에서 THF (30 mL) 중의 제조예 85 (600 mg, 0.93 mmol)의 용액을 NaH (48.5 mg, 1.21 mmol)로 처리하였다. 30 분 동안 교반한 후, SEM-Cl (233 mg, 1.40 mmol)을 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 처리하고, 3:1 EtOAc/H2O (200 mL)로 희석하였다. 유기층을 수집하고 수성층을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (705 mg, 98%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 773.0/775.0 (79Br, 81Br).
제조예 87a: (S)- N -(6-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
제조예 87b: (S)- N -(6-사이아노-1-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00116
NMP (10 mL) 중의 제조예 86a 및 86b (200 mg, 0.258 mmol)의 혼합물의 일부를 20 ℃에서 Pd(PPh3)4 (30.0 mg, 0.026 mmol) 및 Zn(CN)2 (152 mg, 1.29 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 160 ℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc/H2O (50/10 mL)에 붓고 유기층을 수집하였다. 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (165 mg, 89%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 720.3.
제조예 88. 4-브로모-2,3-다이플루오로-6-나이트로아닐린
Figure pct00117
15 ℃에서 DMF (230 mL) 중의 2,3-다이플루오로-6-나이트로아닐린 (10.0 g, 57.4 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드 (12.3 g, 68.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 얼음 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하여 유기 추출물을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (13.5 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H).
제조예 89: 5-브로모-3,4-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00118
20 ℃에서 EtOH (296 mL) 중의 제조예 88 (13.5 g, 53.4 mmol)의 용액을 SnCl2 (48.2 g, 213 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 H2O (200 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)으로 세척하였다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 EtOAc (100 mL)로 세정하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-60%)로 정제하여, 표제 화합물 (8.50 g, 71.4%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (dd, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (s, 2H); LC/MS m/z (M+H)+ = 223.1/225.0 (79Br, 81Br).
제조예 90: (4aS,5aR)-3-(5-브로모-6,7-다이플루오로-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
Figure pct00119
실온에서 DMF (112 ml) 중의 제조예 89 (5.0 g, 22.42 mmol)의 용액을 제조예 9 (6.87 g, 22.4 mmol), Na2S2O5 (2.13 g, 11.2 mmol) 및 DMSO (4.38 g, 56.0 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 3% LiCl 수용액 (100 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (10.17 g, 89%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 509.3/511.3 (79Br, 81Br).
제조예 91a: (4aS,5aR)-3-(6-브로모-4,5-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
제조예 91b: (4aS,5aR)-3-(5-브로모-6,7-다이플루오로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸
Figure pct00120
0 ℃에서 THF (269 mL) 중의 제조예 90 (10.95 g, 2.49 mmol)의 용액에 NaH (1.29 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, SEM-Cl (3.94 g, 23.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (150 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (12.49 g, 90.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.74 (ddd, 1H), 6.26 - 5.99 (m, 2H), 5.49 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.45 (dt, 2H), 3.23 (dd, 2H), 3.08 (td, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.91 (td, 2H), 0.77 (ddd, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.24 (q, 1H), -0.01 (d, 9H), -0.14 (s, 4H), -0.17 (s, 5H).
제조예 92a: tert-뷰틸 (4,5-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)카바메이트
제조예 92b: tert-뷰틸 (6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)카바메이트
Figure pct00121
실온에서 tert-아밀 알코올 (148 mL) 중의 제조예 91a 및 91b (9.45 g, 14.7 mmol)의 혼합물의 일부를 t-뷰틸 카바메이트 (2.60 g, 22.2 mmol), Cs2CO3 (9.63 g, 29.5 mmol), Pd2(dba)3 (1.35 g, 1.48 mmol) 및 (1.01 g, 2.95 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-16%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (4.24 g, 43%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 676.3.
제조예 93a: 4,5-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-아민
제조예 93b: 6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00122
0 ℃에서 DCM (78.0 mL) 중의 92a 및 92b (5.27 g, 7.79 mmol)의 혼합물을 ZnBr2 (8.78 g, 39.0 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (70mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (2 x 80 mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-25% 이후 MeOH/EtOAc = 0-15%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (2.8 g, 62.4%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 576.3.
제조예 94a: (S)- N -(4,5-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)-2-모폴리노프로판아마이드
제조예 94b: (S)- N -(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00123
0 ℃에서 피리딘 (69.5 mL) 중의 제조예 93a 및 93b (2.80 g, 4.86 mmol)의 혼합물을 제조예 19 (1.12 g, 7.05 mmol) 및 EDCI (1.86 g, 9.72 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고, H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-25%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (3.07 g, 88.1%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 717.6.
제조예 95a: (S)- N -(4,5-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
제조예 95b: (S)- N -(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00124
THF (61 mL) 중의 제조예 94a 및 94b (3.07 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 NaH (257 mg, 6.42 mmol)로 처리하였다. 15 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (729 mg, 5.14 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (80 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (3.26 g, 100%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 731.4.
제조예 96a: (S)- N -(4,5-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)- N -에틸-2-모폴리노프로판아마이드
제조예 96b: (S)- N -(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -에틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00125
THF (1.10 mL) 중의 제조예 94a 및 94b (55 mg, 0.08 mmol)의 혼합물의 용액을 0 ℃에서 NaH (4.60 mg, 0.12 mmol)로 처리하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아이오다이드 (14 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)으로 희석하고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 745.1.
제조예 97: N -메틸- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00126
0 ℃에서 THF (124 mL) 중의 제조예 62 (4.74 g, 9.88 mmol)의 용액을 NaH (474 mg, 11.9 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, SEM-Cl (1.81 g, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 10 ℃로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-40%)로 정제하여, 표제 화합물 (2.42 g, 40%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 610.3.
제조예 98: 2-클로로- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00127
-10 ℃에서 THF (22 mL) 중의 제조예 97 (848 mg, 1.39 mmol)의 용액을 LDA 용액 (0.76 mL, THF/헵탄 중 2N)으로 처리하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 벤젠설포닐 클로라이드 (577 mg, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-30%)로 정제하여, 표제 화합물 (404 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.20 - 5.93 (m, 2H), 5.53 - 5.33 (m, 2H), 3.92 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 2H), 0.46 - 0.33 (m, 1H), 0.26 (q, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 644.3.
제조예 99: (S)- N -(4-아미노-3-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00128
표제 화합물은 4-클로로-3-나이트로아닐린 및 제조예 19로부터 출발하여 제조예 38과 유사하게 제조하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 309.0.
제조예 100: (S)- N -(4-아미노-3-브로모-5-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00129
20 ℃에서 DMF (20 mL) 중의 제조예 99 (1.20 g, 3.89 mmol)의 용액을 브로민 (1.24 g, 7.78 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, Et3N (10 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (610 mg, 41%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 388.8 (81Br).
제조예 101: (S)- N -(3,4-다이아미노-5-브로모페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00130
EtOH (80 mL) 중의 제조예 100 (900 mg, 2.32 mmol)의 용액을 진한 HCl (1 mL) 및 철 분말 (389 mg, 6.97 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 진한 NH4OH (2 mL)를 첨가하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 DCM (60 mL)에 녹이고, 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 농축하여, 표제 화합물 (802 mg, 87%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 356.9 (79Br).
제조예 102: (S)- N -(7-브로모-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00131
DMF (25 mL) 중의 제조예 9 (601 mg, 1.96 mmol)의 혼합물을 101 (700 mg, 1.96 mmol) 및 Na2S2O5 (373 mg, 1.96 mmol)에 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (730 mg, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.53 - 5.24 (m, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.56 (dt, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (t, 4H), 0.92 (ddd, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 645.0 (81Br).
제조예 103: (S)- N -(4-브로모-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00132
0 ℃에서 THF (50 mL) 중의 제조예 102 (700 mg, 1.09 mmol)의 용액을 NaH (57 mg, 1.41 mmol) 및 SEM-Cl (272 mg, 1.63 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (770 mg, 92%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 775.2 (81Br).
제조예 104: (2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-6-((S)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이도)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-일)보론산
Figure pct00133
1,4-다이옥산 (20 mL) 중의 제조예 103 (328 mg, 0.424 mmol)의 용액을 KOAc (125 mg, 1.27 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (323 mg, 1.27 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.0424 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃로 가열하고 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100% 이후 MeOH/EtOAc = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (245 mg, 86%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 739.2 (79Br).
제조예 105: (S)- N -(4-하이드록시-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00134
0 ℃에서 THF (30 mL) 중의 제조예 104 (350 mg, 0.224 mmol)의 용액을 물 (10 mL) 중의 NaBO3ㆍ4H2O (104 mg, 0.673 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (300 mg, 94%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 711.3.
제조예 106: (S)- N -(4-메톡시-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00135
0 ℃에서 DMF (3 mL) 중의 제조예 105 (150 mg, 0.211 mmol)의 용액을 K2CO3 (88 mg, 0.63 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (45 mg, 0.32 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (153 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 725.3.
제조예 107: (4a S ,5a R )-3-(5-브로모-7-(트라이플루오로메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
Figure pct00136
DMF (10 mL) 중의 제조예 9 (288 mg, 0.94 mmol)의 용액을 5-브로모-3-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (240 mg, 0.94 mmol) 및 Na2S2O5 (179 mg, 0.94 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 15 시간 동안 가열하고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (430 mg, 84%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 543.1 (81Br).
제조예 108: (4a S ,5a R )-3-(6-브로모-4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
Figure pct00137
0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 제조예 107 (350 mg, 0.65 mmol)의 용액을 NaH (34 mg, 0.84 mmol) 및 SEM-Cl (162 mg, 0.97 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액 (1 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (430 mg, 99%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 673.0 (81Br).
제조예 109: tert -뷰틸 (2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)카바메이트
Figure pct00138
tert-아밀 알코올 (10 mL) 중의 1,4-다이옥산 (10 mL) 중의 제조예 108 (380 mg, 0.57 mmol)의 용액을 BOC2O (199 mg, 1.7 mmol), Cs2CO3 (369 mg, 1.13 mmol), (77 mg, 0.23 mmol), 및 Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE + 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (223 mg, 56%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 708.4.
제조예 110: 2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-아민
Figure pct00139
DCM (20 mL) 중의 제조예 109 (220 mg, 0.31 mmol)의 용액을 ZnBr2 (350 mg, 1.55 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물 (50 mL)로 희석하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (170 mg, 90%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 608.2.
제조예 111: (S)- N -(2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00140
피리딘 (5 mL) 중의 제조예 110 (170 mg, 0.28 mmol) 및 19 (89 mg, 0.56 mmol)의 용액을 EDCI (107 mg, 0.56 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (125 m, (60%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 749.4.
제조예 112: (S)- N -메틸- N -(2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-4-(트라이플루오로메틸)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00141
0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 제조예 111 (125 mg, 0.17 mmol)의 용액을 NaH (10 mg, 0.25 mmol)로 처리한 다음, 메틸 아이오다이드 (36 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액 (0.3 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (127 mg, 99%)을 수득하였다.
제조예 113: 메틸 5-브로모-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-7-카복실레이트
Figure pct00142
EtOH (14.7 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 메틸 2,3-다이아미노-5-브로모벤조에이트 (720 mg, 2.94 mmol), 9 (990 mg, 3.32 mmol) 및 NaHSO3 (336 mg, 3.23 mmol)의 혼합물을 공기 하의 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하고, 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헵탄:EtOAc (1:1, 10 mL)에서 18 시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 베이지색 고체로서 표제 화합물 (842 mg, 54%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (dt, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 531.5.
제조예 114: 메틸 6-브로모-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00143
`
0 ℃에서 THF (6 mL) 중의 NaH (4147 mg, 10.4 mmol)의 현탁액을 THF (24 mL) 중의 제조예 113 (2.77 g, 5.22 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, SEM-Cl (1310 mg, 7.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액 (5 mL)으로 처리하였다. 유기 용매를 증발시키고 생성된 혼합물을 DCM (x 4)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-60%)로 정제하여, 표제 화합물 (2.88 g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.18 (d, 2H), 5.49 - 5.33 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.52 (dt, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H), 0.41 (dd, 1H), 0.29 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H).
제조예 115: 메틸 2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-6-(메틸아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00144
DMF (4.2 mL) 중의 제조예 114 (420 mg, 0.635 mmol)의 용액을 MeNH2ㆍHCl (64 mg, 0.95 mmol), CuI (10 mg, 0.051 mmol), N-(2,6-다이메틸페닐)-6-하이드록시피콜린아마이드 (25 mg, 0.10 mmol) 및 K3PO4 (404 mg, 1.9 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 물 (x 2)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-70%)로 정제하여, 표제 화합물 (231 mg, 60%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.13 (d, 2H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 5H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.30 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.13 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 612.5.
제조예 116: 2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-6-(메틸아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00145
0 ℃에서 테트라하이드로퓨란 (0.39 mL) 중의 LiAlH4 (15 mg, 0.39 mmol)의 용액을 THF (1.3 mL) 중의 제조예 115 (158 mg, 0.26 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 로셸염 (Rochelle's salt, 포타슘 소듐 타트레이트) 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (x 2)로 추출하고, 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 20-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (103 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.17 - 5.94 (m, 2H), 5.47 - 5.34 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (d, 1H), 3.10 (dd, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.10 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H).
제조예 117: (S)- N -(4-(메톡시메틸)-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00146
피리딘 (1 mL) 중의 제조예 116 (102 mg, 0.18 mmol) 및 19 (42 mg, 0.262 mmol)의 용액을 EDCI (84 mg, 0.44 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 EtOAc (x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, [10:1 NH4OH/MeOH]/DCM = 0-16%)로 정제하여, N- 및 O-아실 생성물의 혼합물을 제공하였다. 혼합물을 THF (1 mL)에 녹이고, 0 ℃로 냉각하였다. NaH (18 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (42 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 20-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (61 mg, 47%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.08 (d, 2H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.98 (d, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (q, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (dd, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.90 (ddd, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H).
제조예 118: (4a S ,5a R )-3-(5-브로모-7-클로로-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
Figure pct00147
EtOH (3.7 mL) 및 물 (0.8 mL) 중의 1,2-다이아미노-5-브로모-3-클로로벤젠 (200 mg, 0.90 mmol), NaHSO3 (103 mg, 0.99 mmol) 및 제조예 9 (304 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 감압 하에 EtOH를 제거한 후, 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-30%)로 정제하여, 표제 화합물 (410 mg, 89%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (ddd, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.17 (dd, 1H), -0.06 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 507.4 (79Br).
제조예 119a: (4a S ,5a R )-3-(5-브로모-7-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
제조예 119b: (4a S ,5a R )-3-(6-브로모-4-클로로-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
Figure pct00148
THF (3.8 mL) 중의 제조예 118 (390 mg, 0.77 mmol)의 용액을 NaH (59 mg, 1.54 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, SEM-Cl (205 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하였다. THF를 증발시켰다. 남아있는 혼합물을 EtOAc (x 4)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-30%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (425 mg, 87%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 637.6 (79Br).
제조예 120: 7-클로로- N -메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
제조예 121: 4-클로로- N -메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-아민
Figure pct00149
DMF (5.7 mL) 중의 제조예 119a 및 119b (542 mg, 0.85 mmol)의 혼합물의 용액을 MeNH2ㆍHCl (86 mg, 1.27 mmol), CuI (13 mg, 0.068 mmol), N-(2,6-다이메틸페닐)-6-하이드록시피콜린아마이드 (33 mg, 0.14 mmol) 및 K3PO4 (541 mg, 2.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (x 3) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-30%)로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. (참조 문헌: [Bernhardson, D. J., Widlicka, D. W., Singer, R. A., Org. Process Res. Dev. 2019, 23, 1538-1551])
제조예: 120: (121 mg, 24%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.03 (d, 2H), 5.44 - 5.34 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 5H), 3.11 (d, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (ddd, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H). LC/MS m/z (M+H)+ = 588.6.
제조예 121: (162 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.57 (dd, 2H), 3.41-3.27 (m, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (ddd, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.75 (td, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H). LC/MS m/z (M+H)+ = 588.6.
제조예 122: (S)- N -(7-클로로-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00150
EtOAc (0.9 mL) 중의 제조예 19 (24.4 mg, 0.15 mmol), 120 (82 mg, 0.14 mmol), 피리딘 (0.56 mL, 0.70 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50 중량%, 0.17 mL, 0.28 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DMF (0.6 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물으로 희석하였다. 층 분리 후, 유기층을 물 (x 2) 및 염수로 세척하였다. 남아있는 유기 분획을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄, 10-80% 구배)로 정제하여, 표제 화합물 (42.8 mg, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.38 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.65 (dd, 4H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (q, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.57 (ddd, 2H), 2.32 (ddd, 2H), 1.77 (brs, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18-1.06 (m, 4H), 0.91 (ddd, 2H), 0.78 (td, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.26 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.16 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 729.7.
제조예 123: N -(7-클로로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00151
DCM 중의 제조예 120 (785 mg, 1.33 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 용액을 Et3N (0.56 mL, 4.00 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (0.14 mL, 2.00 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 수성층을 DCM (x 3)으로 추출하고, 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 123 (807 mg, 64%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 630.5.
제조예 124: N- 메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-7-비닐-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00152
1,4-다이옥산 (5.4 mL) 중의 제조예 123 (675 mg, 1.07 mmol), 2,4,6-트라이비닐사이클로트라이보록산 피리딘 착물 (297 mg, 1.24 mmol), Pd(OAc)2 (9.3 mg, 0.04 mmol) 및 SPhos (34 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 3 M K3PO4 (0.82 mL, 2.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (391 mg, 59%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 622.5.
제조예 124a: N -(7-에틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸아세트아마이드
Figure pct00153
MeOH (2 mL) 중의 제조예 124 (87 mg, 0.14 mmol)의 용액을 10% Pd/C (20 mg)로 처리하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고 H2로 3회 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 H2 (3 atm) 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물 (87 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.14 (q, 2H), 5.54 - 5.37 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.11 (dt, 1H), 0.91 (td, 2H), 0.79 - 0.64 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.18 (s, 9H).
제조예 125: 7-에틸- N -메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-아민
Figure pct00154
1:1 EtOH:물 중의 제조예 124 (86 mg, 0.14 mmol)의 용액을 KOH (155 mg, 2.76 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 가열하고 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-80 % 구배)로 정제하여, 표제 화합물 (37 mg, 46%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.13 - 5.90 (m, 2H), 5.50 - 5.29 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.25 (dd, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 3H), 0.72 (td, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 582.5.
제조예 126: (S)- N -(7-에틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00155
피리딘 (1 mL) 중의 제조예 125 (37 mg, 0.064 mmol) 및 제조예 19 (15 mg, 0.095 mmol)의 용액을 EDCI (31 mg, 0.159 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물로 희석하였다. 유기층을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (45 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.55 - 5.34 (m, 2H), 3.65 (dt, 4H), 3.57 (td, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (q, 1H), 3.15 (q, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (dt, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 0.92 (ddd, 2H), 0.75 (td, 2H), 0.40 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H) ; LC/MS m/z (M+H)+ = 723.7.
제조예 127: tert -뷰틸 (4-클로로-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00156
실온에서 THF (6.3 mL) 중의 제조예 121 (740 mg, 1.26 mmol)의 용액을 Et3N (0.35 mL, 2.52 mmol), Boc2O (412 mg, 1.89 mmol) 및 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 추가의 Et3N (0.35 mL, 2.52 mmol), Boc2O (412 mg, 1.89 mmol) 및 DMAP (154 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 가열하고, 추가의 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (637.3 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.08 (d, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.59-3.46 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.40 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H).
제조예 128: tert -뷰틸 메틸(2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4-비닐-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)카바메이트
Figure pct00157
1,4-다이옥산 (3.6 mL) 중의 제조예 127 (450 mg, 0.71), 비닐보론산 무수물 피리딘 착물 (258 mg, 1.07 mmol), Pd(OAc)2 (8.0 mg, 0.036 mmol) 및 SPhos (29.3 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 3 M K3PO4 (0.71 mL, 2.14 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (367 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.28 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H).
제조예 129: tert -뷰틸 (4-폼일-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00158
0 ℃에서 피리딘 (2.7 mL) 및 THF (2.7 mL) 중의 제조예 128 (366 mg, 0.54 mmol)의 용액을 OsO4 (물 중의 4 중량%, 5.1 mL, 0.81 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 10% NaHSO3 수용액 (15 mL)으로 처리하고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 DCM (x 4)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 상기 잔류물을 2:1 THF/물 (6 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, NaIO4 (138 mg, 0.65 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite 및 MgSO4를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 10-50% 구배)로 정제하여, 표제 화합물 (163 mg, 44%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 7.77-7.56 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 3.64-3.48 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (dd, 2H), 2.74 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.28 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H).
제조예 130: tert -뷰틸 (4-(하이드록시메틸)-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00159
0 ℃에서 MeOH (1 mL) 중의 제조예 129 (30 mg, 0.044 mmol)의 용액을 NaBH4 (8 mg, 0.22 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 염수 및 물로 희석하였다. 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하고, 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (19 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 5.12 (d, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 684.3.
제조예 131: (2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-6-(메틸아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-4-일)메탄올
Figure pct00160
0 ℃에서 DCM (1 mL) 중의 제조예 130 (19 mg, 0.028 mmol)의 용액을 2,6-루티딘 (9 mg, 0.083 mmol) 및 TMSOTf (19 mg, 0.083 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (20 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.08 - 5.87 (m, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.47 (ddd, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (dq, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.13 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 584.5.
제조예 132: (S)- N -(4-(하이드록시메틸)-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00161
피리딘 (1 mL) 중의 제조예 131 (19 mg, 0.033 mmol) 및 제조예 19 (10 mg, 0.065 mmol)의 용액을 EDCI (25 mg, 0.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (21 mg, 90%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.64 (dd, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 3.43 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.13 (dd, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.37 (dt, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.83 (dq, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.11 (d, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 725.7.
제조예 133: 3,4-다이플루오로-2-메틸아닐린
Figure pct00162
AcOH (150 mL) 중의 1,2-다이플루오로-3-메틸-4-나이트로벤젠 (5 g, 28.9 mmol)의 용액을 철 분말 (9.68 g, 173 mmol)로 처리하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 수용액 (500 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (3.8 g, 92%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 143.8.
제조예 134: (S)- N -(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00163
피리딘 (200 mL) 중의 제조예 133 (3.8 g, 26.6 mmol) 및 제조예 19 (8.45 g, 53.1 mmol)의 용액을 EDCI (10.2 g, 53.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-30%)로 정제하여, 표제 화합물 (6.9 g, 91%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 284.9.
제조예 135: (S)- N -(3,4-다이플루오로-2-메틸페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00164
0 ℃에서 THF (150 mL) 중의 제조예 134 (6.9 g, 24.3 mmol)의 용액을 NaH (1.94 g, 48.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (5.17 g, 36.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-60%)로 정제하여, 표제 화합물 (6.6 g, 91%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 298.9.
제조예 136: (S)- N -(3,4-다이플루오로-2-메틸-5-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00165
5-10 ℃에서 진한 H2SO4 (40 mL) 중의 제조예 135 (5 g, 16.8 mmol)의 용액에 진한 HNO3 (2.11 g, 33.5 mmol)을 적가 처리하였다. 혼합물을 5-10 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 포화 Na2CO3 수용액으로 pH를 7로 조정하고 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-40%)로 정제하여, 표제 화합물 136 (3.5 g, 61%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 344.1.
제조예 137: (S)- N -(4-아미노-3-플루오로-2-메틸-5-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00166
20 ℃에서 THF (40 mL) 중의 제조예 136 (3.5 g, 10.2 mmol)의 용액을 진한 NH4OH (40 mL)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 137 (2.2 g, 63%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 341.0.
제조예 138: (S)- N -(4,5-다이아미노-3-플루오로-2-메틸페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드)
Figure pct00167
AcOH (60 mL) 중의 제조예 137 (2.2 g, 6.5 mmol)의 용액을 철 분말 (2.17 g, 38.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100% 이후 0-10% MeOH/DCM 구배)으로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 65%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 311.1.
제조예 139: 3-플루오로-2-메틸-6-나이트로아닐린
Figure pct00168
THF (100 mL) 중의 1,3-다이플루오로-2-메틸-4-나이트로벤젠 (5 g, 28.9 mmol)의 용액을 20 ℃에서 진한 NH4OH (100 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-15%)로 정제하여, 표제 화합물 (3 g, 61%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.13 (d, 3H).
제조예 140: 4-브로모-3-플루오로-2-메틸-6-나이트로아닐린
Figure pct00169
20 ℃에서 MeCN (20 mL) 중의 제조예 139 (3 g, 07.6 mmol)의 용액을 N-브로모석신이미드 (3.77 g, 21.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-15%)로 정제하여, 표제 화합물 (4.3 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.18 (dd, 3H).
제조예 141: 5-브로모-4-플루오로-3-메틸벤젠-1,2-다이아민
Figure pct00170
AcOH (100 mL) 중의 제조예 140 (4.3 g, 17.3 mmol)의 용액을 철 분말 (5.79 g, 104 mmol)로 처리하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-35%)로 정제하여, 표제 화합물 141 (3.44 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.12 (d, 3H).
제조예 142: tert -뷰틸 (4-(다이플루오로메틸)-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)(메틸)카바메이트
Figure pct00171
0 ℃에서 무수 DCE (1.5 mL) 중의 제조예 129 (160 mg, 0.24 mmol)의 용액을 DAST (0.047 mL, 0.35 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 추가의 물을 첨가하고 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-40%)로 정제하여, 표제 화합물 (86.0 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H).
제조예 143: 4-(다이플루오로메틸)- N -메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-아민
Figure pct00172
0 ℃에서 DCM (1 mL) 중의 제조예 142 (85 mg, 0.12 mmol)의 용액을 2,6-루티딘 (0.042 mL, 0.36 mmol)에 이어, TMSOTf (0.066 mL, 0.36 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하였다. 유기상을 분리하고 수성층을 추가의 DCM (x 4)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (61.9 mg, 85%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 604.5.
제조예 144: (S)- N -(4-(다이플루오로메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00173
피리딘 (1 mL) 중의 제조예 143 (61 mg, 0.10 mmol) 및 19 (24 mg, 0.15 mmol)의 용액을 EDCI (48 mg, 0.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 물에 녹이고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (72 mg, 96%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 745.7.
제조예 145: 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-1-나이트로벤젠
Figure pct00174
0 ℃에서 THF (40 mL) 중의 2-메톡시에탄올 (2.39 g, 31.4 mmol)의 용액을 THF 중의 1M KOtBu (31.4 mL, 31.4 mmol)로 처리하였다. 30 분 후, THF (40 mL) 중의 2,4-다이플루오로-1-나이트로벤젠 (5.0 g, 31.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 1:1 H2O:EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (6.76 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).
제조예 146: 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)아닐린
Figure pct00175
MeOH (200 mL) 중의 제조예 145 (6.76 g, 31.4 mmol)의 용액을 10% Pd/C (600 mg)로 처리하고, H2 (1 atm) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물 (4.53 g, 78%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 - 6.48 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (s, 3H).
제조예 147: 4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-나이트로아닐린
Figure pct00176
5 ℃에서 진한 H2SO4 중의 제조예 146 (615 mg, 3.32 mmol)의 용액을 KNO3 (336 mg, 3.32 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 얼음물 (50 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (790 mg, 103%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 230.9.
제조예 148: (S)- N -(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-나이트로페닐)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00177
20 ℃에서 피리딘 (37 mL) 중의 제조예 147 (590 mg, 2.56 mmol) 및 제조예 19 (490 mg, 3.08 mmol)의 용액을 EDCI (983 mg, 5.13 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 물 (40 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 148 (398 mg, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (q, 1H), 2.72 - 2.50 (m, 4H), 1.34 (d, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 372.0.
제조예 149: (S)- N -(4-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-5-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00178
0 ℃에서 THF (3 mL) 중의 제조예 148 (202 mg, 0.54 mmol)의 용액을 KOtBu (67 mg, 0.59 mmol)로 처리하였다. 1 시간 동안 교반한 후, THF (3 mL) 중의 메틸 아이오다이드 (84.7 mg, 0.59 mmol) 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)으로 처리하고, 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0- 100%)로 정제하여, 표제 화합물 (262 mg, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, 0.5H), 6.87 (dd, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (d, 3H), 3.17 (d, 3H), 2.61 - 2.14 (m, 4H), 1.18 (d, 1.5H), 1.10 (d, 1.5H).; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.09. ; LC/MS m/z (M+H)+ = 386.1.
제조예 150: (S)- N -(4-아미노-2-(2-메톡시에톡시)-5-나이트로페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00179
15 ℃에서 EtOH (5 mL) 중의 제조예 149 (262 mg, 0.68 mmol)의 용액을 진한 NH4OH (4.6 g, 130 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 50 ℃에서 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, H2O (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 수성층을 MeOH:DCM (10 mL:10 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 150 (86 mg, 33%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 383.1.
제조예 151: (S)- N -(4,5-다이아미노-2-(2-메톡시에톡시)페닐)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00180
MeOH (2 mL) 중의 제조예 150 (86 mg, 0.22 mmol)의 용액을 10% Pd/C (23.6 mg)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤 (x 3)에 이어서 H2 (3 x)로 탈기하였다. 혼합물을 실온에서 H2 (1 atm) 하에 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH (3 x)로 세척하였다. 여액을 수집하고 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOH/PE, 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 151 (71 mg, 73%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 353.1.
제조예 152: (S)- N -(6-(2-메톡시에톡시)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00181
DMF (1.0 mL) 중의 제조예 151 (71 mg, 0.20 mmol) 및 Na2S2O5 (19.1 mg, 0.10 mmol)의 용액을 9 (62 mg, 0.20 mmol) 및 DMSO (39 mg, 0.50 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 3% LiCl 수용액 (5 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (160 mg, 120%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 639.3.
제조예 153: (4a S ,5a R )-3-(5-브로모-7-메틸-1 H -벤조[d]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
Figure pct00182
DMF (24 mL) 중의 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-다이아민 (980 mg, 4.87 mmol) 및 Na2S2O5 (463 mg, 2.44 mmol)의 용액을 9 (1.49 g, 4.87 mmol) 및 DMSO (952 mg, 12.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 3% LiCl 수용액 (100 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 여액을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 수집한 고체와 조합하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (2.17 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (dt, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.04 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 488.8.
제조예 154: (4a S ,5a R )-3-(6-브로모-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-2-일)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸
Figure pct00183
THF (38 mL) 중의 제조예 153 (1.87 g, 3.84 mmol)의 용액을 0 ℃에서 NaH (184 mg, 4.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. SEM-Cl (703 mg, 4.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 5 ℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 154 (2.4 g, 92%)를 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 618.9.
제조예 155: tert -뷰틸 (4-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)카바메이트
Figure pct00184
tert-아밀 알코올 (13 mL) 중의 제조예 154 (800 mg, 1.29 mmol)의 용액을 tert-뷰틸 카바메이트 (182 mg, 1.55 mmol), Cs2CO3 (844 mg, 2.59 mmol), QPhos (184 mg, 0.26 mmol), 및 Pd2(dba)3 (59 mg, 0.065 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 500 mg (59%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 654.0.
제조예 156: tert -뷰틸 메틸(4-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)카바메이트
Figure pct00185
0 ℃에서 THF (11 mL) 중의 제조예 155 (500 mg, 0.77 mmol)의 용액을 NaH (122 mg, 3.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (130 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 처리하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (308 mg, 74%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 668.0.
제조예 157: N ,4-다이메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-아민
Figure pct00186
0 ℃에서 DCM (11 mL) 중의 제조예 156 (380 mg, 0.57 mmol)의 용액을 ZnBr2 (641 mg, 2.84 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)에 붓고 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하여, 표제 화합물 (170 mg, 90%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 567.9.
제조예 158: (S)- N -메틸- N -(4-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f] 인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00187
피리딘 (7.6 mL) 중의 제조예 157 (300 mg, 0.53 mmol) 및 제조예 19 (124 mg, 0.63 mmol)의 용액을 EDCI (203 mg, 1.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 유기층 농축하여, 표제 화합물 (380 mg, 정량적)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 709.0.
제조예 159: 2-브로모-4-플루오로-5-나이트로벤조나이트릴
Figure pct00188
0 ℃에서 진한 H2SO4 (5.0 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조나이트릴 (1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 KNO3 (556 mg, 5.50 mmol)을 나누어 첨가한 다음, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여, 표제 화합물 (1.2 g, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H).
제조예 160: 4-아미노-2-브로모-5-나이트로벤조나이트릴
Figure pct00189
0 ℃에서 THF (40 mL) 중의 제조예 159 (1.10 g, 4.490 mmol)의 용액에 진한 NH4OH (0.63 mL, 4.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여, 표제 화합물 (1.02 g, 94 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.40 (s, 1H).
제조예 161: 4,5-다이아미노-2-브로모벤조나이트릴
Figure pct00190
25 ℃에서 EtOH (20 mL) 및 H2O (20 mL) 중의 제조예 160 (1.11 g, 4.58 mmol)의 용액에 NH4Cl (1.23 g, 22.9 mmol)을 첨가한 다음, 철 분말 (1.28 g, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOH (2 x 20 mL)로 세정하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 염수로 세척하고, 수성상을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 조합한 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (860 mg, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H).
제조예 162: 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보나이트릴
Figure pct00191
DMF (15 mL) 중의 제조예 161 (760 mg, 3.58 mmol)의 용액에 Na2S2O5 (341 mg, 1.79 mmol), DMSO (700 mg, 8.96 mmol) 및 DMF (3.0 mL) 중의 제조예 17 (1.21 g, 3.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-30%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.38 g, 68%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 499.1.
제조예 163: 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보나이트릴 및 5-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴
Figure pct00192
0 ℃에서 THF (5.0 mL) 중의 NaH (133 mg, 3.32 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL) 중의 제조예 162 (1.380 g, 2.76 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후 SEM-Cl (0.69 g, 4.15mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-30%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (1.14 g, 66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 2H), 5.50 - 5.38 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (dt, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.45 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 0.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.01 (s, 9H), -0.08 (d, J = 2.7 Hz, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 629.1.
제조예 164: 2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-6-(메틸아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카보나이트릴 및 2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-5-(메틸아미노)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴
Figure pct00193
DMF (8 mL) 중의 제조예 163 (1.01 g, 1.61 mmol)의 용액을 질소로 탈기하였다. 20 ℃에서 용액을 N-(2,6-다이메틸페닐)-6-하이드록시피콜린아마이드 (156 mg, 0.64 mmol), K3PO4 (1.02 g, 4.82 mmol), CuI (153 mg, 0.80 mmol) 및 THF 중 2M CH3NH2 (99.8 mg, 3.21 mmol)로 처리하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 110 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-10%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (670 mg, 68.7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.01 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6.15 - 6.01 (m, 2H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.64 (s, 0H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.75 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (dt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), -0.00 (d, J = 0.8 Hz, 9H), -0.09 (d, J = 4.3 Hz, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 579.3.
제조예 165: 단계 1. 메틸 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00194
20 ℃에서 DMF (30 mL) 중의 메틸 2,3-다이아미노-5-브로모벤조에이트 (1.57 g, 6.41 mmol)의 용액에 제조예 9 (1.96 g, 6.41 mmol) 및 Na2S2O5 (1.2 g, 6.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-75%)로 정제하여, 표제 화합물 (1.23 g, 36%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 533.1 (81Br).
제조예 166: 메틸 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실레이트
Figure pct00195
0 ℃에서 THF (50 mL) 중의 제조예 165 (1.20 g, 2.26 mmol)의 용액에 NaH (117 mg, 2.93 mmol) 및 SEM-Cl (565 mg, 3.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액 (1.0 mL) 및 물 (50 mL)로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여, 표제 화합물 (1.49 g, 99%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 663.1 (81Br).
제조예 167: 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복실산
Figure pct00196
실온에서 MeOH (50 mL) 중의 제조예 166 (900 mg, 1.36 mmol)의 용액에 10% NaOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고, 1N HCl로 약 pH 1까지 산성화시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여, 표제 화합물 (880 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 649.1 (81Br).
제조예 168: 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카복스아마이드
Figure pct00197
실온에서 DMF (10 mL) 중의 제조예 167 (850 mg, 1.31 mmol)의 용액에 HATU (649 mg, 1.71 mmol), Et3N (1 mL) 및 NH4Cl (211 mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (400 mg, 47%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 648.1 (81Br).
제조예 169: 6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카보나이트릴
Figure pct00198
0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 제조예 168 (400 mg, 0.62 mmol)의 용액에 Et3N (375 mg, 3.71 mmol) 및 TFAA (390 mg, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1:1 물/DCM (100 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (389 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 630.1 (81Br).
제조예 170: tert-뷰틸 (4-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)카바메이트
Figure pct00199
N2 하에서 tert-아밀 알코올 (10 mL) 및 다이옥산 (10 mL) 중의 제조예 169 (389 mg, 0.62 mmol)의 용액에 tert-뷰틸 카바메이트 (217 mg, 1.86 mmol), Cs2CO3 (403 mg, 1.24 mmol), tert-BuDavePhos (84.5 mg, 0.25 mmol) 및 Pd2(dba)3 (57 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-75%)로 정제하여, 표제 화합물 (320 mg, 78%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 665.3.
제조예 171: 6-아미노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-4-카보나이트릴
Figure pct00200
DCM (50 mL) 중의 제조예 170 (540 mg, 0.81 mmol)의 용액을 ZnBr2 (914 mg, 4.06 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 여액을 DCM (150 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 여과하고, 농축하여, 표제 화합물 (155 mg, 34%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 565.3.
제조예 172: (R)-N-(4-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로펜아마이드
Figure pct00201
THF (10 mL) 중의 제조예 171 (70 mg, 0.12 mmol)의 용액에 제조예 22 (39 mg, 0.25 mmol), 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (63 mg, 0.25 mmol) 및 iPr2NEt (80 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (80 mg, 92%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 705.3
제조예 173: (R)-N-(4-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로펜아마이드
Figure pct00202
0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 제조예 172 (80 mg, 0.11 mmol)의 용액을 NaH (6.81 mg, 0.17 mmol) 이후 MeI (24.2 mg, 0.17 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (0.3 mL) 및 물 (50 mL)로 처리하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축하여, 표제 화합물 (82 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 719.4.
실시예
실시예 1: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00203
단계 1: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00204
제조예 9 (20.2 g, 66.2 mmol) 및 Na2S2O5 (6.2 g, 32.6 mmol)의 혼합물을 DMF (114 mL) 중의 제조예 30 (20 g, 65.3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 DMSO (11.6 mL, 163 mmol)로 처리하고, 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물에 부었다. 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 혼합물의 pH를 pH 7-8로 조정하고 혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 DCM에 용해시키고, 염수, 물로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, MeOH/EtOAc = 0-10%)로 정제하여, 단계 1 표제 화합물 (32.0 g, 85%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 - 7.32 (m, 2H), 5.53 - 5.40 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 7H), 0.49 - 0.41 (m, 1H), 0.30 - 0.22 (m, 1H), 0.02 - -0.10 (m, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 579.4.
단계 2: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00205
DCM (50 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (30.4 g, 52.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. DCM (150 mL) 중의 사전 혼합된 TFA (76.4 mL, 1 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (100 mL)으로 처리하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다 (2 x 250 mL). 잔류물을 EtOH (210 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 30 분에 걸쳐 진한 NH4OH (138 mL)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고 헵탄으로 공비시켰다 (2 x 200 mL). 잔류물을 DCM에 용해시키고, 순차적으로 1 N NaOH 수용액, 염수, 물로 세척한 다음, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 다이에틸 에터로 공비시켰다 (x 2). 생성된 고체를 25% 물/MeCN (300 mL)으로부터 재결정화하고, 여과하고, 건조하여, 결정형 백색 고체로서 표제 화합물 (17.45 g, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.32 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m, 1H); 1H NMR (500 MHz, 140 ℃, DMF-d 7) δ 12.52 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1.5H), 7.46 (s, 0.5H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (br, s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.61 (br, s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.32 (m, 1H); SFC 방법: Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, 0.2% MeOH 중의 아이소프로필 아민/CO2(g) 10-60%, 3.0 mL/분, 컬럼 온도 15 ℃, 체류 시간 = 6.59 분 (40.9%) 및 9.54 분 (59.1%), 100%ee. LC/MS m/z (M+H)+ = 449.1.
실시예 1.1: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물 (결정 형태 1)
DCM (59 mL) 및 TFA (29 mL) 중의 실시예 1 단계 1의 실릴 에터 (8.90 g, 15.4 mmol)의 용액을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다 (2 x 100 mL). 잔류물을 EtOH/진한 NH4OH (125 mL)의 3:2 (v/v) 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고 헵탄으로 공비시켰다 (2 x 50 mL). 잔류물을 DCM에 용해시키고 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성상을 DCM (3 x)으로 추출하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 SFC (Princeton PPU 250 mm x 50 mm, 5 μm; 등용매 용리 75% CO2/25% (0.2% 7N MeOH/MeOH); 80 mL/분)로 정제하여, 고체 (5.3 g)를 산출하였다. 고체 (5.3　g)를 DCM (200 mL)에 용해시키고 (2 x 50 mL) 탈이온수로 세척하였다. 수성층을 조합하고, DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 건조하고 (MgSO4), Celite®를 통해 여과하고, 농축하고 진공 하에 건조하여, 고체 (4.5g)를 제공하였다. 실온에서 고체 (4.5 g)를 MeCN (90.4 mL)에 현탁시키고, 물 (22.3 mL)로 처리하고, 고체가 용해될 때까지 혼합물을 58 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온으로 냉각하고, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 60 ℃에서 60 시간 동안 건조하여, 표제 화합물 (3.55 g, 51%)을 제공하였다. 표제 화합물에 대한 NMR은 실시예 1과 일치하였다.
분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석은 Cu 방사선 소스가 장착된 Bruker AXS D8 Endeavor 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿은 11mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절 방사선은 PSD-Lynx Eye 검출기에 의해 검출되었으며, 검출기 PSD 개방도는 2.949도로 설정하였다. X-선관의 전압과 전류는 각각 40kV와 40mA로 설정하였다. 데이터는 0.016도의 단계 크기와 0.3초의 단계 시간을 사용하여, 3.0도에서 40.0도 (2θ)까지의 Cu 파장에서 Theta-Theta 각도계에서 수집되었다. 산란 방지 스크린은 1.5mm의 고정 거리로 설정되었다. 수집하는 동안 샘플을 15/분으로 회전하였다. 샘플은 실리콘 저배경 샘플 홀더에 놓고 수집하는 동안 회전하여 준비하였다. Bruker DIFFRAC Plus 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 회절 플러스 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일은 피크 검색 전에 처리되지 않았다. EVA 소프트웨어의 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 예비 피크 할당을 수행하기 위해 임계값 1로 선택된 피크를 사용하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하였고; 자동 할당의 출력을 시각적으로 확인하고 피크 위치를 피크 최대값으로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크가 일반적으로 선택되었다. 해석되지 않았거나 잡음과 일치하는 피크는 선택되지 않았다. USP에 명시된 PXRD로부터의 피크 위치와 관련된 일반적인 오류는 최대 +/-　0.2 °2-세타이다 (USP-941). 표제 화합물에 대한 PXRD 패턴은 도 1에 제공되며, 해당 피크 목록은 아래 표 1에 나와 있다.
열중량 분석 (TGA)
TGA 는 Discovery TGA(TA instrument) 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 대략 10mg의 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하고, 질소 퍼징 (샘플 챔버 및 저울 모두에 대해 10mL/분) 하에 주위 온도에서 10℃/분 가열 속도로 250 ℃로 가열하였다. 표제 화합물에 대한 TGA가 도 6에 제공된다. 7.4%의 관찰된 중량 손실은 형태 1 이수화물에 대한 7.4%의 이론적 중량 손실과 일치한다.
실시예 1.2a: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물 (결정 형태 2)
DCM (50 mL) 중의 실시예 1 단계 1의 실릴 에터 (30.4 g, 52.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하였다. DCM (150 mL) 중의 사전 혼합된 TFA (76.4 mL, 1 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (100 mL)으로 처리하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다 (2 x 250 mL). 잔류물을 EtOH (210 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 30 분에 걸쳐 진한 NH4OH (138 mL)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고 헵탄으로 공비시켰다 (2 x 200 mL). 잔류물을 DCM에 용해시키고, 순차적으로 1 N NaOH 수용액, 염수, 물로 세척한 다음, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 다이에틸 에터로 공비시켜 (x 2) 고체 (24 g)를 수득하였다. MeCN (240 mL) 및 물 (60 mL) 중 상기 고체 (24 g)의 현탁액을 60 내지 70 ℃의 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 실온으로 천천히 냉각하였다. 시드 결정 (실시예 1.1, 형태 1)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 50 ℃에서 건조하여, 표제 화합물 (17.45 g, 74%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.32 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m, 1H); 1H NMR (500 MHz, 140 ℃, DMF-d 7) δ 12.52 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1.5H), 7.46 (s, 0.5H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (br, s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.61 (br, s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.32 (m, 1H); SFC 방법: Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, 0.2% MeOH 중의 아이소프로필 아민/CO2(g) 10-60%, 3.0 mL/분, 컬럼 온도 15 ℃, 체류 시간 = 6.59 분 (40.9%) 및 9.54 분 (59.1%), 100%ee. LC/MS m/z (M+H)+ = 449.1.
PXRD
PXRD는 실시예 1.1 (형태 1)에 기재된 절차에 따라 수행하되, 발산 슬릿은 10 mm로 설정하고, 검출기 PSD 개방도는 2.99 도로 설정하였으며, 단계 크기는 0.02 도로 설정하였다. 표제 화합물에 대한 PXRD 패턴은 도 2에 제공되며, 하기 실시예 1.4의 단결정 용액으로부터 생성된 계산된 분말 패턴과 정렬되었다. 해당 피크 목록은 아래 표 1에 나와 있다.
실시예 1.2b: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물 (결정 형태 2)
DCM (150 mL) 중의 실시예 1 단계 1의 실릴 에터 (70.0 g, 120.9 mmol)의 용액을 약 0 ℃에서 1:1 (v/v) DCM/TFA (342 mL)의 혼합물로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 약 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔으로 공비시켰다 (2 x). 잔류물을 에탄올 (300 mL)에 용해시키고 진한 NH4OH (300 mL)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 약 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 염수 및 물로 순차적으로 세척하였다. DCM 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 50-100% 이후 MeOH/EtOAc 0-3%)로 정제하여, 고체 (배치 1, 31 g)를 산출하였다. 에탄올 (12 mL) 중 수집된 고체 (2.0 g)의 용액을 약 75 ℃로 가열하고 내부 온도를 70 ℃ 이상으로 유지하는 속도로 물 (18 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 60 ℃로 냉각하고, 추가의 고체 (100 mg)로 처리하였다. 혼합물을 약 60 ℃에서 약 2 시간 동안 교반한 다음, 약 30 ℃에서 약 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 5 ℃로 냉각하고 약 1 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:2 (v/v) 에탄올/물로 세정하고 건조하여, 고체 (배치 2, 1.1 g)를 제공하였다. 나머지 배치 1 고체 (29 g)를 MTBE (150 mL)에 현탁시키고 약 30 ℃에서 약 48 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, MTBE로 세정하고 건조하여, 고체 (배치 3, 32 g)를 제공하였다. 조합된 배치 2 및 배치 3 고체 (24.1 g)를 에탄올 (150 mL)에 현탁시키고 약 75 ℃로 가열하고 내부 온도를 70 ℃ 이상으로 유지하는 속도로 물 (220 mL)을 첨가하였다. 용액을 약 65 ℃에서 약 1 시간, 약 55 ℃에서 약 1 시간, 45 ℃에서 약 3 시간, 그 다음 약 35 ℃에서 약 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:2 (v/v) 에탄올/물로 세정하고 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 (20.5 g, 38 %)을 제공하였다. 표제 화합물에 대한 NMR 및 PXRD는 실시예 1.2a와 일치하였다.
실시예 1.3: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 반수화물 (결정 형태 3)
(S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물 (결정 형태 2) (400 mg)을 MeCN (4 mL)에 현탁시키고 약 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 MeCN (약 3 mL)으로 세정하였다. 수집된 고체를 진공 하에 50 ℃에서 1.5 시간 동안 건조하여, 표제 화합물 (300 mg, 89%)을 제공하였다.
TGA 및 PXRD
TGA 및 PXRD는 실시예 1.1 (형태 1) 및 1.2a (형태 2)에 기재된 절차에 따라 각각 수행하였다. 표제 화합물에 대한 PXRD 패턴은 도 3에 제공되며, 해당 피크 목록은 아래 표 1에 나와 있다. 표제 화합물에 대한 TGA가 도 7에 제공된다. 관찰된 중량 손실 1.8%는 형태 3 반수화물에 대한 2%의 이론적인 중량 손실과 일치한다.
[표 1]
실시예 1.1, 1.2a 및 1.3 각각의 결정 형태 1, 2 및 3에 대한 PXRD 피크 목록
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
[1] 형태 2에 대한 PXRD 패턴은 하기 실시예 1.4의 단결정 용액으로부터 생성된 계산된 분말 패턴과 정렬되었다.
실시예 1.4: (S)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물 (결정 형태 2)
20 mL 신틸레이션 바이알에서 (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물 (결정 형태 2) (30 mg)을 EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 바이알을 캡으로 덮지만 조이지는 않았다. 바이알을 실온에서 약 26일 동안 방해받지 않은 채로 두었다. 경과 시간 동안 대부분의 용매가 증발하여 약 1mL의 EtOAc 및 표제 화합물이 남는다.
단결정 X-선 회절 (SXRD)
SXRD는 실온에서 Bruker D8 Venture 회절계에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 구성되었다. SHELX 소프트웨어 제품군을 사용하여 사방정계 공간군 P212121의 고유 위상 조정으로 구조를 해석하였다. 구조는 이후 전체 행렬 최소 자승법으로 미세화하였다. 모든 비수소 원자를 확인하고 이방성 변위 매개변수를 사용하여 미세화하였다. 최종 R-지수는 3.92%이었다. 최종 차이 푸리에(Fourier)는 누락되거나 또는 잘못 배치된 전자 밀도를 나타내지 않았다. 표 2는 SXRD 분석으로부터의 구조적 데이터를 포함한다.
[표 2]
실시예 1.4의 결정 형태 (형태 2)에 대한 결정 구조 데이터
Figure pct00209
용액에 대한 비대칭 단위의 분자 중 하나에 대한 ORTEP 다이어그램이 도 4에 도시되며, 50% 확률의 변위 매개변수를 사용하고 명확성을 위해 물 분자는 도면에서 생략하였다. 도 5는 50% 확률에서 변위 매개변수를 사용하고 물 분자가 도시된 ORTEP 다이어그램이다.
형태 2에 대해 계산된 분말 패턴의 PXRD 피크 목록이 표 3에 나와 있다.
[표 3]
SXRD 데이터로부터 계산된 PXRD 피크 (형태 2)
Figure pct00210
Figure pct00211
결정 형태 2 (실시예 1.2a)의 표 1의 실험적 PXRD 데이터와 단결정 구조 결정으로부터 얻어진 결정 형태 2 (실시예 1.4)의 계산된 PXRD 패턴에 대한 표 3의 데이터를 비교하면 양호한 피크 상관관계를 나타낸다.
실시예 2: N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00212
실시예 2는 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조예 31 (292 mg) 및 제조예 9 (306 mg)로부터 제조하여 110 mg의 표제 화합물을 산출하였다. SFC 방법: Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, CO2/MeOH (0.2% 아이소프로필 아민) 5-60%, 3.0 mL/분, 컬럼 온도 15 ℃, 체류 시간 = 6.33 분 (13.42%), 6.74 분 (24.37%), 8.35 분 (35.92%), 및 9.76 분 (24.37%); LC/MS m/z (M+H)+ = 449.5.
실시예 3: (R)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00213
단계 1: (R)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00214
피리딘 (10.0 mL) 중의 제조예 46 (219 mg, 0.5 mmol), (R)-2-모폴리노프로판산 (398 mg, 2.50 mmol), EDCI (959 mg, 5.00 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc/물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 순차적으로 포화 NH4Cl 수용액, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, 0-10% MeOH/EtOAc)로 정제하여, 표제 화합물 160 (150 mg, 50%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.62 - 5.38 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 6H), 3.43 (d, 1H), 3.28 (d, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.81 (d, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.31 (dd, 2H), 1.34 (d, 4H), 1.22 (d, 2H), 1.13 (dd, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.48 (dd, 1H), 0.30 (t, 1H), 0.02 - -0.02 (m, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 579.6.
단계 2: (R)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00215
TFA (2 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (150 mg, 0.259 mmol)의 용액을 Et3SiH (151 mg, 1.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 톨루엔 (2 x 10 mL)으로 연화처리하였다. 잔류물을 EtOH (8 mL)에 용해시키고 진한 NH4OH (2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, MeOH-EtOAc = 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 (100 mg, 86%)을 수득하였다. SFC 방법: Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, CO2/MeOH (0.2% 아이소프로필 아민) 5-60%, 3.0 mL/분, 컬럼 온도 15 ℃, RT=6.29 분 (30.15%) 및 8.38 분 (69.20%), 99.37%ee; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (d, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (d, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 449.5.
실시예 4: (R)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00216
단계 1: (R)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00217
THF (5 mL) 중의 제조예 46 (120 mg, 0.274 mmol)의 용액을 iPr2NEt (100 μL, 0.55 mmol), 제조예 22 (86.8 mg, 0.55 mmol) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (140 mg, 0.548 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고 혼합물 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-85%)로 정제하여, 표제 화합물 (165 mg, 정량적)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 2H), 5.55 - 5.43 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.25 (dd, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (dd, 1H), 1.12 (d, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.46 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (d, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 578.3.
단계 2: (R)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00218
TFA (45.7 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (3.7 g, 6.4 mmol) 및 Et3SiH (3.72 g, 32.0 mmol)의 혼합물울 3 시간 동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 농축하였다. pH=8가 될 때까지 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC (YMC triart C18 250 x 50 mm x 7 μM, 물 (0.05% NH4OH)/MeCN 26-66%, 10 분, 60 ml/분)로 정제하여, 표제 화합물 (1.86 g, 64.9%)을 수득하였다. SFC 방법: Chiral Tech OD-3 100 mm x 4.6 mm x 3 μm, CO2/EtOH (0.05%) 5-40%, 1.5 mL/분, 컬럼 온도 35 ℃, 체류 시간 = 3.47 분 (41.5%) 및 3.55 분 (58.5%), 100%ee; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 2H), 3.99 - 3.66 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.26 (d, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 3H), 2.16 (t, 0.5H), 1.99 (dd, 0.5H), 1.78 (ddt, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (dt, 1H), 1.12 (d, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 3H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 448.3.
실시예 5: N -메틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00219
실시예 5는 제조예 46 (100 mg) 및 72 mg (±)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판산으로부터 실시예 4와 유사하게 제조하여 분취용-HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 150 mm x 30 mm x 5 μM, 물 (0.04% NH4OH)/MeCN 26-66%, 9 분, 25 ml/분)로 정제하여, 표제 화합물 (63 mg, 51%)을 수득하였다. SFC 방법: Chiral Tech OD-3 100 mm x 4.6 mm x 3 μm, CO2/EtOH (0.05%) 5-40%, 2.8 mL/분, 컬럼 온도 35 ℃, 체류 시간 = 3.39 분 (15.8%), 3.46 분 (26.0%), 3.54 분 (35.6%) 및 3.76 분 (22.43%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 3H), 2.16 (dd, 0.5H), 1.99 (t, 0.5H), 1.90 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.17 (dq, 1H), 1.11 (dd, 1H), 1.03 (d, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (q, 1H); LC/MS m/z (M+H) = 448.3.
실시예 6: (S)- N -에틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00220
단계 1: (S)-N-에틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00221
피리딘 (4.43 mL) 중의 제조예 67 (200 mg, 0.44 mmol)의 용액을 제조예 19 (162 mg, 1.02 mmol) 및 EDCI (170 mg, 0.89 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 96 시간 동안 교반한 다음, 80 ℃에서 추가의 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE 0-100% 이후 MeOH/DCM = 0-10%)로 정제하여, 표제 화합물 (78 mg, 30%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 593.5.
단계 2: (S)- N -에틸- N -(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00222
0-5 ℃에서 TFA (1.5 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (78 mg, 0.132 mmol)의 용액을 Et3SiH (80 mg, 0.69 mmol)로 처리하였다. 15 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 반응을 포화 수용액 Na2CO3으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 미리 혼합된 DCM/MeOH (10:1, 8 mL x 3)로 추출하고, 추출물을 조합하였다. 농축된 잔류물을 분취용 HPLC [YMC-Actus Triart Prep C18 150 mm x 30 mm x 5 μM, 물 (0.05% NH4OH)/MeCN 43-63%, 10 분, 35 ml/분]로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 57%)을 수득하였다. SFC 방법: Chiral Tech AD-3 50 mm x 4.6 mm x 3 μm, CO2/EtOH (0.05%) 등용매 40%, 4 mL/분, 컬럼 온도 35 ℃, 체류 시간 = 0.45 분 (51.01%) 및 1.39 (48.99%), 100%ee; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 12.60 (d, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 0.75H), 7.41 - 7.33 (m, 1.25H), 4.11 (tq, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 5H), 2.74 (d, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (d, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.13 - 0.91 (m, 7H), 0.37 (dd, 1H), 0.16 (d, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 463.2.
실시예 7: (R)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00223
단계 1: (R)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00224
실온에서 피리딘 (163 mL) 중의 제조예 55 (6.9 g, 16.3 mmol) 및 제조예 22 (2.83 g, 17.9 mmol)의 용액을 EDCI (6.24 g, 32.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 희석하였다. 생성된 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하고, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-90%)로 정제하여, 표제 화합물 (6.9 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 0.5 H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.14 (bs, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.45 - 3.06 (m, 8H), 2.78 (d, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.98-0.87 (m, 3H), 0.45 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.03 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 564.2.
단계 2: (R)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00225
25 ℃에서 TFA (122 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (6.9 g, 12.2 mmol)의 용액을 Et3SiH (7.12 g, 61.2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 포화 Na2CO3 수용액으로 염기성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE, 10-100%)로 정제하였다. 생성된 물질을 추가로 키랄 SFC (CO2/MeOH+ 1% NH4OH, Daicel OJ, 250 mm x 50 mm x 10 μm)로 정제하여, 최종 생성물 (3.43 g, 64.6%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 3.87 (td, 2H), 3.41-3.28 (m, 6H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.22 (dq, 1H), 1.75 (q, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 434.3; 분석 SFC (ChiralCel OJ-H 150 mm x 4.6 mm x 5 μm, CO2/EtOH (0.05%DEA), 5-40%), 체류 시간 = 4.91 분 (100%).
실시예 8: N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00226
실시예 8은 제조예 55 (350 mg) 및 (±)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판산 (131 mg)으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC (YMC-Actus Triart C18, 100 x 30 mm x 5 μm, H2O/MeCN+0.05% NH4OH, 38%-58%, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (150 mg, 39.4%)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.38 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.21 (dq, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (qd, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 434.3.
실시예 9: (S)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00227
실시예 9는 제조예 55 (296 mg) 및 (S)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판산 (111 mg)으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하고, 분취용-HPLC (YMC-Actus triart C18, 100 x 30 mm x 5 μm, H2O/MeCN (0.05% NH4OH), 38-58%, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (102 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.34 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 3.86 (ddd, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.20 (dq, 1H), 1.73 (td, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.93 (qd, 1H), 0.40 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H).; 키랄 SFC (ChiralCel OJ-H 150 x 4.6 mm x 5 μm, CO2/EtOH (0.05%DEA), 5-40%), 체류 시간 =3.60 분.
실시예 10: N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00228
실시예 10은 제조예 55 (200 mg) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산 (82 mg)으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하고, 키랄 SFC (Daicel Chiralcel OJ-H (250 mm x 30 mm x 5 μm), CO2/EtOH w/ 0.1% NH4OH, 25% 등용매)로 정제하여, 표제 화합물 (71 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.39 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.57 (d, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.23 - 0.99 (m, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 420.3.
실시예 11: 2,2-다이플루오로- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00229
실시예 11은 제조예 55 (200 mg) 및 2,2-다이플루오로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산 (170 mg)으로부터 실시예 7과 유사하게 제조하고, 키랄 SFC (Daicel Chiralcel OJ-H, 250 mm x 30 mm x 5 μm; CO2/EtOH (0.1% NH4OH), 25% 등용매)로 정제하여, 표제 화합물 (60 mg)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 12.73 (d, 1H), 7.62 (d, 0.5H), 7.55 (d, 0.5H), 7.42 (d, 0.5H), 7.31 (s, 0.5H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.31-1.19 (m, 5H), 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.36 (dd, 1H), 0.14 (t, 1H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 582.3.
실시예 12: (R)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00230
단계 1: (R)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00231
25 ℃에서 피리딘 (67.9 mL) 중의 제조예 57 (3.0 g, 6.79 mmol)의 용액에 제조예 22 (1.50 g, 9.51 mmol) 및 EDCI (2.87 g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고, EtOAc (5 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (2.3 g, 58.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (bs, 1H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.37 (m, 2H), 3.89 (td, J = 12.4, 11.9, 4.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 6H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.24 (dq, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.36 - 1.13 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.45 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), -0.02 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 582.3.
단계 2: (R)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00232
5 ℃에서 TFA (39.5 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (2.30 g, 3.95 mmol)의 용액을 Et3SiH (2.30 g, 19.8 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 Na2CO3 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 20-100%)로 정제하였다. 화합물을 MeCN (10 mL), EtOH (10 mL) 및 H2O (150 mL)에 녹이고, 동결건조하여, 표제 화합물 (1.78 g, 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.43 - 3.25 (m, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.75 (q, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 0.98 (dt, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H).; LC/MS m/z (M+H) = 452.3.
실시예 13: (S)- N -(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00233
단계 1: (4aS,5aR)- N -(2-아미노-5-((S)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이도)페닐)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-카복스아마이드
Figure pct00234
실온에서 DMF (40 mL) 중의 제조예 68 (700 mg, 3.07 mmol)의 용액에 HBTU (1.75 g, 4.60 mmol), DMAP (37.5 mg, 0.31 mmol), iPr2NEt (1.19 mg, 9.2 mmol) 및 32 (854 mg, 3.07 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 희석하였다. 수성을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%, 이후 EtOAc/EtOH 3:1)로 정제하여, 표제 화합물 (850 mg, 57%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 488.9.
단계 2: (S)- N -(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00235
단계 1의 아마이드 (850 mg, 1.74 mmol) 및 AcOH (50 mL)의 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3으로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (4 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (Xtimiate C-18 150 x 25 mm x 5 μm, H2O/CH3CN (0.225% FA), 8 분에 걸쳐 20 - 40%)로 정제하여, 표제 화합물 (289 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (q, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.56 (dt, 2H), 2.40 (dd, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.18 (d, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 435.3.
실시예 14: (S)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00236
단계 1: (S)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00237
EtOH (27.5 mL) 및 물 (2.75 mL) 중의 제조예 32 (1.53 g, 5.5 mmol), 제조예 9 (1.69 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 Na2S2O3 (1.14 g, 11.0 mml)으로 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/헵탄 = 10-100%, 이후 EtOAc/MeOH = 0-15%)로 정제하여, 표제 화합물 (2.41 g, 78%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 565.5.
단계 2: (S)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00238
0 ℃에서 DCM (12.8 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (2.41 g, 4.26 mmol)의 용액을 TFA (8.61 mL)로 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 THF/MeOH에 용해시키고 고체 K2CO3을 사용하여 pH를 약 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM 중의 10% MeOH로 희석하고, 염수로 세척하였다. 수성층을 DCM 중의 10% MeOH로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 키랄 SFC (Chiralcel OJ, 30 mm x 250 mm x 5 μm, CO2/MeOH (0.2% NH3), 10 분에 걸쳐 등용매 25%)로 정제하여, 표제 화합물 (0.89 g, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 - 12.87 (m, 1H), 12.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 7.07 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H),3.23-3.13 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.15 - 0.88 (m, 4H), 0.36 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.14 (s, 1H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 435.3.; 키랄 SFC (Lux Cellulose-2, 150 x 4.6 mm x 3 μm, CO2/EtOH (0.1% 에탄올아민, 1-40% EtOH), 체류 시간 = 2.96 분.
실시예 15: (S)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00239
단계 1: (S)- N -(4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드 및 (S)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00240
15 ℃에서 피리딘 (2.77 mL) 중의 제조예 74a 및 74b (mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 19 (45.6 mg, 0.23 mmol) 및 EDCI (74.4 mg, 0.39 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 혼합물로서 표제 화합물 (131 mg, 95 %)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+Na)+ = 735.1.
단계 2: (S)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00241
10 ℃에서 TFA (1.84 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (131 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 Et3SIH (107 mg, 0.92 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 Na2CO3 수용액으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 추출물을 조합하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취용 HPLC (H2O: MeCN, 0.05% TFA)로 정제하여, 표제 화합물 (37 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.62 (ddd, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.54 (dt, 2H), 2.36 (dt, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 453.3.
실시예 16: (S)- N -에틸- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00242
단계 1: (S)- N -에틸- N -(4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)-2-모폴리노프로판아마이드 및 (S)- N -에틸- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00243
피리딘 (70 mL) 중의 제조예 76a 및 76b (6.14 g, 10.48 mmol) 및 19 (1.46 g, 9.17 mmol)의 혼합물을 30 ℃에서 EDCI (4.02 g, 21.0 mmol)로 처리하였다. 16 시간 동안 교반한 후 용매를 제거하고 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 80 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (5.13 g, 67%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H) = 727.4.
단계 2: (S)- N -에틸- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00244
TFA (35 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (5.13 g, 7.06 mmol)의 혼합물을 0 ℃ 에서 Et3SiH (4.1 g, 35.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 30 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피하였다 (실리카, EtOAc/PE = 0-50%) (2.66 g, 81%). 혼합물을 추가로 키랄 SFC (Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm x 10 μm; CO2/EtOH(0.1%NH4OH), 50% 등용매)로 정제하여, 표제 화합물 (1.72 g, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.31 (bs, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (ddd, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.14 (dt, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.53 (dt, 2H), 2.35 (dt, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 7H), 0.40 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1.
실시예 17: (S)- N -(6-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00245
단계 1: (S)- N -(6-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드 및 (S)- N -(5-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00246
피리딘 (4.95 mL) 중의 제조예 80a 및 80b (170 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 15 ℃에서 19 (71 mg, 0.45 mmol) 및 EDCI (114 mg, 0.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 일 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 혼합물로서 표제 화합물 (180 mg, 85 %)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 713.5.
단계 2: (S)- N -(6-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00247
TFA (2.52 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (180 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 10 ℃에서 Et3SiH (147 mg, 1.26 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액으로 염기성으로 만들고 EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 조합된 추출물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (YMC-Triart Prep C18 150 mm x 40 mm x 7 μM, 물 (0.05% NH4OH)/MeCN 42-62%, 10 분, 25 ml/분)로 정제하여, 표제 화합물 (38 mg, 34%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.39 (m, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 4H), 3.39 (d, 1H), 3.30 (d, 3H), 3.27 - 3.04 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.54 (dt, 1H), 2.41 (dd, 2H), 2.27 (ddd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 4H), 0.44 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 453.2.
실시예 18: (S)- N -(6-에틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00248
실시예 18은 5-클로로-2-에틸-4-나이트로아닐린으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (50 mg, 57%)을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.27 (d, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (dt, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, 2H), 1.11 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 463.4.
실시예 19: (S)- N -(6-메톡시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00249
단계 1: (S)- N -(6-메톡시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00250
DMF (7.3 mL) 중의 제조예 84 (189 mg, 0.61 mmol), Na2S2O5 (126 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 제조예 9 (157 mg, 0.51mmol)로 처리하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 150 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 3% LiCl 수용액 (20 mL) 및 EtOAc (30 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피하여 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%) 표제 화합물 (201 mg, 44%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 595.3.
단계 2: (S)- N -(6-메톡시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00251
0-5 ℃에서 TFA (3.38 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (201 mg, 0.338 mmol)의 용액을 Et3SiH (196 mg, 1.69 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 추출물을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC Triart C18 150 mm x 30 mm x 7 μM, 물 (0.05% NH4OH)/MeCN 25-75%, 10 분, 25 ml/분)로 정제하여, 표제 화합물 (87 mg, 55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.94 (d, 3H), 3.63 (tq, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.23 (d, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.54 (dt, 1H), 2.44 (dt, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 465.2.
실시예 20: (S)- N -(6-브로모-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00252
0 ℃에서 TFA (5.0 mL) 중의 제조예 85 (100 mg, 0.155 mmol)의 용액을 Et3SiH (90.3 mg, 0.77 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 진한 NH4OH (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5 μm, H2O/MeCN (0.05% NH4OH) 10-70%, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (61 mg, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 - 12.65 (m, 2H), 7.99-7.63 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 5H), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 3.08 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 1.91 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.17 - 0.90 (m, 4H), 0.37 (dd, 1H), 0.15 (t, 1H).; LC/MS m/z (M+H)+ = 513.3/515.5 (79Br, 81Br).
실시예 21. (S)- N -(6-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00253
TFA (5 mL) 중의 제조예 87a 및 87b (150 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 Et3SiH (121 mg, 1.04 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 진한 NH4OH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5 μm; H2O/MeCN (0.2%FA), 23-45%, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (34 mg, 35%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22-13.05 (m, 2H), 8.35 - 7.36 (m, 2H), 3.58 - 3.25 (m, 5H), 3.22 (d, 3H), 3.01 (dd, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 34H), 0.38 (dd, 1H), 0.16 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 460.2.
실시예 22: (S)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드; 및
실시예 23: (R)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드
Figure pct00254
단계 1: N -(4-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드 및 N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드
Figure pct00255
피리딘 (3.75 mL) 중의 제조예 74a 및 74b (150 mg, 0.26 mmol) 및 제조예 26 (54.5 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 EDCI (101 mg, 0.53 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 48 시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고 농축하여, 혼합물로서 표제 화합물 (60 mg, 31%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 727.3.
단계 2: (S)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드 및 (R)- N -(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-(3-옥소모폴리노)프로판아마이드
Figure pct00256
TFA (1.2 mL) 중의 단계 1의 실릴 에놀 에터 (85.0 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 5 ℃에서 Et3SiH (68.0 mg, 0.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 여과 및 농축하고, 잔류물을 분취용-HPLC (Phenomenex Gemini NX-C18, 75 x 30 mm x 3 μm MeCN/H2O(0.225% FA), 29 - 49 %, 10 분)로 정제하였다. 혼합물을 키랄 SFC (Daicel ChiralPak AD, 250 mm x 30 mm x 10 μm, CO2/EtOH(0.1% NH4OH), 55% 등용매)로 분리하여 임의로 정의된 C-2 메틸에서 절대 입체화학을 가지는 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m 1H), 7.08 (d, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.38 -3.25 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1.
실시예 23: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1.
실시예 24: (S)- N -(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00257
TFA (45 mL) 중의 제조예 95a 및 95b (3.26 g, 4.47 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 Et3SiH (2.60 g, 22.3 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 처리하고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피하고 (실리카, MeOH/EtOAc = 0-7%) 단리된 물질을 MeOH (30 mL)/H2O (50 mL)에 용해시켰다. 용매를 동결 건조에 의해 제거하여 표제 화합물 (1.56 g, 69%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 - 7.30 (m, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.22 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.58 - 2.29 (m, 3H), 2.19 (ddd, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dd, 4H), 0.42 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H).; 19F NMR (377 MHz, CD3OD) δ -153.83.
실시예 25: (S)- N -(6.7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -에틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00258
TFA (1.6 mL) 중의 제조예 96a 및 96b (120 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 5 ℃에서 Et3SiH (93.6 mg, 0.81 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액 (5 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 수집하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (YMC Triart, 30 x 150 mm x 7 μm, CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 10 분에 걸쳐 46-66%)로 정제하여, 표제 화합물 (7.2 mg, 9%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.41-7.26 (m,, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 485.1.
실시예 26: 2-((S)-2-(하이드록시메틸)모폴리노)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00259
단계 1: 2-((S)-2-(하이드록시메틸)모폴리노)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00260
MeCN (5 mL) 중의 제조예 98 (130 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-모폴린-2-일메탄올 (26 mg, 0.22 mmol)의 용액을 NaI (40 mg, 0.27 mmol) 및 K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%, 이후 MeOH/EtOAc = 0-20%)로 정제하여, 표제 화합물 (108 mg, 74%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.22 - 6.07 (m, 1H), 6.09 - 5.93 (m, 1H), 5.42 (q, 2H), 3.94 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.37 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.68 (m, 4H), 2.34 (s, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.87 - 0.73 (m, 2H), 0.40 (s, 1H), 0.26 (d, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (t, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 725.4.
단계 2: 2-((S)-2-(하이드록시메틸)모폴리노)- N -메틸- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)아세트아마이드
Figure pct00261
15 ℃에서 DCM (5 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (108 mg, 0.149 mmol)의 용액을 TFA (1.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (5 mL)에 녹이고, 진한 NH4OH (2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (Welch Xtimate 75 mm x 40 mm x 3 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 MeCN 16-56%, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (16 mg, 23%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.39 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.24 - 1.05 (m, 1H), 0.42 (dt, 1H), 0.24 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 465.3.
하기 표의 표제 화합물은 실시예 18에 기재된 절차, 또는 이와 유사한 절차 (DIPEA+K2CO3/NaI 사용)에 의해, 적절한 아민 및 2-클로로-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)아세트아마이드 (제조예 98)로부터 제조하였다.
[표 4]
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
분취용 HPLC 조건: 방법 1: Welch Xtimate C18 100 mm x 40 mm x 3 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 22-52% MeCN, 25 mL/분, 10 분; 방법 2 Welch Xtimate C18 100 mm x 40 mm x 3 μm, 0.05 NH4OH/물 중의 32-52% MeCN, 25 mL/분, 10 분; 방법 3: YMC-Actus Triart C18 100 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 42-62% MeCN, 35 mL/분, 10 분; 방법 4: YMC-Actus Triart C18 100 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 38-48% MeCN, 35 mL/분, 10 분; 방법 5: YMC-Actus Triart C18 100 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 38-48% MeCN, 35 mL/분, 10 분; 방법 6: Welch Xtimate C18 150 mm x 40 mm x 10 μm, 0.225% 폼산 수용액 중의 21-61% MeCN, 60 mL/분, 10 분.
하기 표의 표제 화합물은 실시예 3에 기재된 절차에 의해, 적절한 산 및 제조예 46으로부터 제조하였다.
[표 5]
Figure pct00267
Figure pct00268
분취용 HPLC 조건: 방법 7: Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5 μm, MeCN/물 중 19-59% 0.05% NH4OH, 30 mL/분, 10 분. 방법 8: YMC-Actus Triart C18 100 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 40-60% MeCN, 35 mL/분, 10 분. 방법 9: Agela Durashell C18 150 mm x 25 mm x 5 μm, MeCN/물 중의 i5-55% 0.225% 폼산, 35 mL/분, 8 분 구배.
실시예 37: (S)- N -(7-브로모-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00269
0 ℃에서 TFA (5 mL) 중의 Et3SiH (117 mg, 1.01 mmol)의 용액을 제조예 102 (130 mg, 0.202 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 0 ℃로 냉각하고, 진한 NH4OH (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중 MeCN 35-55%, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (38 mg, 36%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.48 (d, 5H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 3.00 (td, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.38 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 514.9 (81Br).
실시예 38: (S)- N -(7-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00270
단계 1: (S)- N -(4-사이아노-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00271
NMP (10 mL) 중의 제조예 103 (160 mg, 0.207 mmol)의 용액을 Pd(Ph3P)4 (24 m, 0.021 mmol) 및 Zn(CN)2 (121 mg, 1.03 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 160 ℃에서 1 시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 추가의 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 표제 화합물 (120 mg, 81%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 720.4.
단계 2: (S)- N -(7-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00272
0 ℃에서 TFA (5 mL) 중의 Et3SiH (81 mg, 0.694 mmol)의 용액을 단계 1의 실릴 에터 (100 mg, 0.139 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. NH4OH (1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.2% 폼산 수용액 중 MeCN 22 -47%, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (27 mg, 42%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35 (s, 1H), 13.09 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.37 (dd, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.38 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 460.2.
실시예 39: (S)- N -(7-하이드록시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00273
0 ℃에서 TFA (5 mL) 중의 Et3SiH (196 mg, 1.69 mmol)의 용액을 제조예 105 (120 mg, 0.169 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고, 0 ℃로 냉각하고, 진한 NH4OH (1 mL)로 처리하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH 수용액 중 MeCN 25-45%, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (28 mg, 37%)을 수득하였다. 분석 키랄 SFC 컬럼: Chiralpak AS-3 100 mm x 4.6 mm x 3 μm; 이동상: A/B: CO2/EtOH (0.05% Et2NH); 구배: 5%-40%의 B로 4 분 및 2.5 분 동안 40% 유지, 이후 5%의 B로 1.5 분; 유속: 2.8mL/분 컬럼 온도: 35 ℃; 체류 시간 = 2.760 분; LC/MS m/z (M+H)+ = 451.2.
실시예 40: (S)- N -(7-메톡시-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00274
0 ℃에서 TFA (5 mL) 중의 Et3SiH (120 mg, 1.03 mmol)의 용액을 제조예 106 (150 mg, 0.207 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 진한 NH4OH (1 mL)로 처리하고, 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 32-55% MeCN, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여 표제 화합물 (11.4 mg, 12%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (d, 5H), 3.39 (d, 0H), 3.29 (td, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.37 (dd, 1H), 0.16 (s, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 465.1.
실시예 41: (S)- N -메틸- N -(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-7-(트라이플루오로메틸)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00275
0 ℃에서 TFA (5 mL) 중의 Et3SiH (183 mg, 1.57 mmol)의 용액을 제조예 112 (120 mg, 0.157 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 진한 NH4OH (1 mL)로 처리하고, 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC (Boston Prime C18 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 MeCN 43 -65%, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (50 mg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (q, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (dd, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.37 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 503.1.
실시예 42: (S)- N -(7-(메톡시메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00276
실온에서 DCE (0.7 mL) 중의 제조예 117 (61 mg, 0.083 mmol)의 용액을 TFA (0.6 mL)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOH (0.7 mL)에 녹이고 0 ℃로 냉각하였다. 혼합물을 진한 NH4OH (0.2 mL)를 적가하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 85:15% 아이소프로판올/DCM (x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (XBridge C18 19 mm x 100 mm x 5 μm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/물, 8.5 분, 95%에서 1.5 분간 유지, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (23 mg, 59%)을 수득하였다. 체류 시간 = 1.74 분; LC/MS m/z (M+H)+ = 479.5.
실시예 43: (S)- N -(7-클로로-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00277
TFA (0.6 mL) 및 DCE (0.5 mL) 중의 제조예 122 (42 mg, 0.085 mmol)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, Et3SiH (0.046 mL, 0.29 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 분취용 HPLC (XBridge C18 19 mm x 100 mm x 5 μm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/물, 8.5 분, 95%에서 1.5 분간 유지, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (17.3 mg, 63%)을 수득하였다. 체류 시간 = 2.04 분; LC/MS m/z (M+H)+ = 469.6.
실시예 44: (S)- N -(7-에틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00278
실온에서 DCE (0.5 mL) 중의 제조예 126 (45 mg, 0.062 mmol)의 용액을 TFA (0.2 mL) 및 Et3SiH (24 mg, 0.21 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액에 녹였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc (x 2)로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (XBridge C18 19 mm x 100 mm x 5 μm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/물, 8.5 분, 95%에서 1.5 분간 유지, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (6.1 mg, 21%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 463.6; 체류 시간 1.78 분.
실시예 45: (S)- N -(7-(하이드록시메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00279
0 ℃에서 DCE (0.3 mL) 중의 제조예 132 (20 mg, 0.028 mmol)의 용액을 TFA (157 mg, 1.38 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 EtOH에 녹이고, 0 ℃로 냉각하고, 진한 NH4OH (0.2 mL)로 처리하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (x 4) 및 15% 아이소프로판올/DCM (x 3)으로 추출하였다. 조합한 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (XBridge C18 19 mm x 100 mm x 5 μm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/물, 8.5 분, 95%에서 1.5 분간 유지, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (4.9 mg, 38%)을 수득하였다. 체류 시간 = 1.59; LC/MS m/z (M+H)+ = 465.6.
실시예 46: (S)- N -(7-플루오로-6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00280
표제 화합물은 138 (2.1 g, 3.52 mmol)로부터 실시예 1과 유사하게 제조하고, 분취용 HPLC (Chiralpak AD-3 50 mm x 6 mm x 3 μm, 40% 등용매 (EtOH 중의 0.05% 다이에틸아민/CO2(g)) 4 mL/분, 컬럼 온도 = 35 ℃)로 정제하여, 표제 화합물 (1.3g, 79%)을 수득하였다. 체류 시간 = 0.38 분 및 1.46 분; LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1.
실시예 47: (S)- N -(6-플루오로-7-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00281
표제 화합물은 5-브로모-4-플루오로-3-메틸벤젠-1,2-다이아민으로부터 실시예 41과 유사하게 제조하였다. 다음의 분취용 HPLC 조건 (Welch Xtimate 75 mm x 40 mm x 3 μm, 0.05% NH4OH 수용액 중 42-62% MeCN, 25 mL/분, 10 분)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (234 mg, 74%)을 수득하였다. 분석 SFC (Chiralpak AS-3 100 mm x 4.6 mm x 3 μm, A: CO2(g); B: EtOH 중의 0.05% 다이에틸아민; 구배 5-40% B, 4 분, 40% B 2.5 분 유지, 5% B 1.5 분 유지; 2.8 mL/분, 컬럼 온도 = 35 ℃), 체류 시간 = 2.70 분; LC/MS m/z (M+H)+ = 467.2.
실시예 48: (S)- N -(7-(다이플루오로메틸)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00282
DCE (0.6 mL) 중의 제조예 144 (72 mg, 0.097 mmol)의 용액을 TFA (0.37 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 생성된 잔류물을 EtOH (1 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 진한 NH4OH (0.7 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM (x 4)에 이어서 15% 아이소프로판올/DCM (x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (XBridge C18 19 mm x 100 mm x 5 μm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/물, 8.5 분, 95%에서 1.5 분간 유지, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (27 mg, 57%)을 제공하였다. 체류 시간 = 2.16 분; LC/MS m/z (M+H)+ = 485.6.
실시예 49: (S)- N -(6-(2-메톡시에톡시)-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00283
5 ℃에서 TFA (2.5 mL) 중의 제조예 152 (160 mg, 0.25 mmol)의 용액을 Et3SiH (146 mg, 1.25 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc (3 x 8 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (Phenomenex Gemini, NX-C18, 75 x 30 mm x 3 μm, 물/CH3CN (0.05% NH4OH), 11 분에 걸쳐 10-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (2.5 mg, 2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 - 7.16 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 357 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 509.3.
실시예 50: (S)- N -메틸- N -(7-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00284
실온에서 TFA (5.4 mL) 중의 제조예 158 (380 mg, 0.54 mmol)의 용액을 Et3SiH (321 mg, 2.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성으로 만들고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC (YMC Triart 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중의 27-67% MeCN, 25 mL/분, 10 분)로 정제하여, 표제 화합물 (108 mg, 45%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (ddd, 4H), 3.36 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (dt, 2H), 2.38 (dt, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 3H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 448.9.
실시예 51: (S)- N -(2-((4a S ,5a R )-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[ f ]인다졸-3-일)-7-메틸-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일)- N -메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00285
표제 화합물은 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-다이아민 및 제조예 17로부터 실시예 41과 유사하게 제조하였다. 분취용 HPLC 조건 (Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH/물 중 24-64% MeCN, 25 mL/분, 9 분)으로 정제하여, 표제 화합물 (56 mg, 39%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 - 7.25 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 (br d, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 5H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (d, 3H); LC/MS m/z (M+H)+ = 485.2.
실시예 52: (S)- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00286
단계 1: 6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-아민
Figure pct00287
15 ℃에서 에탄올 (20 mL) 중의 제조예 66 (1.50 g, 3.22 mmol)의 용액을 NaOH 수용액 (10 M, 6.44 mL, 64.4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 농축하고 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 30-50%)로 정제하여, 표제 화합물 (984 g, 72%)을 산출하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 423.9.
단계 2: (S)-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00288
표제 화합물은 제조예 16 (115 mg, 0.59 mmol) 및 단계 1의 실릴 에터 (208 mg, 0.491 mmol)로부터 실시예 6 단계 1과 유사하게 제조하여 표제 화합물 (216 mg, 78%)을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 - 9.51 (m, 1H), 8.41 - 7.62 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 3 H), 3.59 - 3.55 (m, 2 H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 9H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 8 H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m, 1H), 0.01 - -0.08 (m, 9H); LC/MS m/z (M+H)+ = 565.1.
단계 3: (S)- N -(6-메틸-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00289
표제 화합물은 단계 2의 실릴 에터 (0.216 g, 0.382 mmol)를 사용하여 실시예 6 단계 2와 유사하게 제조하고 분취용 HPLC (Phenomenex Gemini NX-C18 30 mm x 74 mm x 3 μm, 17-57% MeCN (0.05% NH4OH)/물, 11 분, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (81 mg, 49%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.26 - 0.24 (m, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 435.1.
실시예 53: (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00290
단계 1: (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00291
제조예 17 (260 mg, 0.75 mmol) 및 Na2S2O5 (65 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 DMF (5 mL) 중의 제조예 32 (200 mg, 0.68 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 DMSO (1 mL)로 처리하고, 110 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음-물에 붓고 EtOAc를 사용하여 추출하였다. 층을 분리하고 유기상 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여, 단계 1 표제 화합물 (550 mg)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 615.3,
단계 2: (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-다이플루오로-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00292
0 ℃로 냉각된 단계 1의 실릴 에터 (0.55 g, 0.72 mmol)에 TFA (10 mL) 및 이어서 Et3SiH (0.83 mg, 7.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 사용하여 중화한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 조합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (Phenomenex Gemini C18, 250 x 50 mm x 7 μM, 물 (0.05% NH4OH)/MeCN 30-50%, 10 분, 35 ml/분)로 정제하여, 표제 화합물 (0.19 g, 55%)을 수득하였다. SFC 방법: Chiral Tech OD-3, 50 mm x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중의 0.05% 다이에틸 아민/CO2(g) 5-40%, 4.0 mL/분, 컬럼 온도 35 ℃, 체류 시간 = 1.58 분 (43.1%) 및 1.65 분 (56.8%), 100%ee. LC/MS m/z (M+H)+ = 485.3.
실시예 54: N -(6-사이아노-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00293
단계 1: N -(5-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)- N -메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드 및 N-(6-사이아노-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00294
DMF (5.0 mL) 중의 제조예 164 (100.0 mg, 0.1727 mmol)의 용액에, 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트산 (25 mg 0.17 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸클로로폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (72.7 mg, 0.259 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (28.4 mg, 0.345 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 60 　℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3% LiCl 수용액 (10 mL)으로 처리하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 조합한 유기층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/PE = 0-100%)로 정제하여, 혼합물로서 표제 화합물 (104 mg, 85%)을 수득하였다. LC/MS m/z (M+H)+ = 705.3.
단계 2: N -(6-사이아노-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1 H -벤조[d]이미다졸-5-일)- N- 메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아마이드
Figure pct00295
TFA (2.0 mL) 중의 단계 1의 실릴 에터 (40 mg, 0.07 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, Et3SiH (41 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 진한 NH4OH (20 mL)로 중화시키고 EtOAc (x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC (Phenomenex Gemini NX, 75 x 30 mm x 3 μM, 물 (0.05% NH4OH)/MeCN 13-53%, 9 분, 30 ml/분)로 정제하여, 표제 화합물 (14.86 mg, 48%)을 수득하였다. SFC 방법: Chiral Tech OD-3, 50 mm x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중의 0.05% 다이에틸 아민/CO2(g) 5-40%, 2.8 mL/분, 컬럼 온도 35 ℃, 체류 시간 = 5.03 분 (100%), 100%ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 8.27 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.55 (0.5H), 3.83 (d, 5H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.34 (qd, 2H), 1.26 (s, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.18 (s, 1H); LC/MS m/z (M+H)+ = 445.2.
실시예 55: (R)- N -(7-사이아노-2-((4a S ,5a R )-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드
Figure pct00296
0 ℃로 냉각된 제조예 173 (82 mg, 0.18 mmol)에 TFA (5 mL) 및 Et3SiH (206 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 NH4OH (1 mL)로 처리하였다. 용매를 제거하고, 미정제 물질을 분취용-HPLC (Boston Prime C-18 150 x 30 mm x 5 μm, 0.05% NH4OH를 포함하는 H2O/CH3CN, 10 분에 걸쳐 40-65%, 25 mL/분)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 68%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 3.02 (d, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.48 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.39 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H). 키랄 SFC (Chiralpak AD-3, 50 x 4.6 mm, 3 μm, CO2/iPrOH와 0.05% Et2NH, 5-40% 2 분, 1.2 분 유지, 4 mL/분, T = 35 ℃) Rt = 1.785 분 (100% ee). LC/MS m/z (M+H)+ = 459.1.
실시예 56: (S)-N-(메틸- 13 C - d 3 )-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드
Figure pct00297
실시예 56은 아이오도메탄을 대신하여 아이오도메탄-13CD3으로 실시예 1에 기재된 절차에 따라 제조하여, 550 mg의 표제 화합물을 산출하였다. 분석 HPLC 방법: Eclipse XDB-C18 150 mm x 4.6 mm x 3.5 μm; H2O/MeCN: 10-90%, 10 분, 1.0 mL/분, 체류 시간 = 7.605 분 (99.6%), LC/MS m/z (M+H)+ = 453.2.
생물학적 분석
시험관 내 연구
IL-2 유도성 T 세포 키나제(ITK) 활성, IC 50 (nM)
ITK 활성은 ITK 효소 검정에서 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 결정하였다.
1.0 M HEPES 완충액 (pH 7.5)을 다음과 같이 제조하였다: 238.3g HEPES 유리산 (Sigma) 및 800mL의 물을 조합하고, 혼합물이 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 5N NaOH로 적정을 통해 pH를 7.5로 조정하고 부피를 1000mL로 조정하였다. 용액을 여과하고, 멸균하였다.
ITK 분석 완충액은 다음과 같이 제조하였다: 50 mL의 HPLC 등급 물을 2 mL의 1.0 M HEPES 완충액, 500 μL의 2% 젤라틴 (Sigma), 1.0 mL의 수성 MgCl2 용액 (1.0 M) 및 1.0 mL의 글루타치온 수용액 (0.5M)으로 처리하고, 용액을 혼합하였다. 용액에 물을 첨가하여 눈금 실린더에서 99 mL가 되도록 하고, 0.2μm 필터를 통해 멸균하였다. 0.1mL의 Brij-35TM Surfact-AmpsTM 세제 용액 (10% w/v 수용액, ThermoFisher) 및 1.0mL의 ATP (Teknova, 100mM)를 첨가하고 용액을 혼합하였다.
1.33X ITK 효소 용액의 제조는 다음과 같다: 49.99 mL의 ITK 검정 완충액을 4.1 μL의 ITK 효소 (ITK FL (N-Flag 및 C-His 태그, 약 72kDa) Lake Pharma, 25mM Tris (pH 7.8), 150 mM NaCl, 10% 글리세롤 및 2mM TCEP를 함유하는 완충액 0.25 mg/ml) 및 혼합물을 부드럽게 교반하였다. 생성된 용액을 얼음에 보관하였다. 사용 30분 전에 효소 용액을 얼음에서 제거하고, 실온의 수욕에서 인큐베이션하여 실온으로 평형화하였다.
4X ITK 기질 용액의 제조는 다음과 같다: 50mL의 ITK 검정 완충액을 100μL의 BTK 펩타이드 (China Peptide Company, DMSO 중 2mM 스톡 용액)로 처리하였다. 튜브에 뚜껑을 덮고 부드럽게 튜브를 뒤집어 혼합한 다음, 얼음 위에 보관하였다. 사용 30분 전에 기질 용액을 얼음에서 제거하고 실온의 수욕에서 인큐베이션하여 실온으로 평형화하였다.
분석 시 7.5μL의 1.33X ITK 효소 용액을 DMSO에 0.1μL의 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하는 플레이트 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트 웰을 각각 2.5uL의 4X ITK 기질 용액으로 처리하고, 플레이트를 밀봉하였다 (TopSeal™, Perkin Elmer). 플레이트를 1000 rpm에서 30초 동안 회전시킨 다음, 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 밀봉을 제거하고 각 웰을 10 μL의 Stop/Detect Buffer (20mM HEPES pH 7.5, 0.01% 젤라틴, 1nM LANCE PT66 (Perkin Elmer), 16.5μg/ml Surelight APC (Perkin Elmer), 10mM EDTA, 250mM NaCl)로 처리하였다. 플레이트를 다시 덮고 1000 rpm으로 30초 동안 회전시켰다. 플레이트를 실온에서 밤새 인큐베이션하도록 하고, 탈수를 줄이기 위해 밀폐된 담체에서 인큐베이션하였다. 밀봉을 제거하고, 여기 파장이 665 nm이고 방출 파장이 615 nm인 플레이트 판독기로 형광을 판독하였다. 시험 화합물에 대한 농도 및 결과적인 효과 값을 플롯팅하고 50% 효과에 필요한 화합물의 농도(IC50)를 4-매개변수 로지스틱 용량 반응 방정식으로 결정하였다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50(μM) 값은 하기 표에 제시되어 있다.
IL-2-억제 활성, IC 50 (μM)
활성화된 CD4+ 인간 T-세포의 상청액에서 IL-2 억제 활성은 cisbio HTRF™ 기술을 사용하여 활성에 대한 시험 화합물의 효과를 측정함으로써 결정하였다.
인간 CD4+ T 세포는 3일 동안 CD3/CD28로 활성화되었고 추가로 4-6일 동안 확장되었다(총 7-9일). 제0일에 동결된 CD4+ T 세포를 해동하고 CD3/CD28 Dynabeads로 처리하고, 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 제3일에 비드를 제거하고, 세포를 5x105개 세포/cm2로 희석하여 G-Rex10 플라스크에 넣고, 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 제7일에서 제9일까지 세포를 G-Rex 플라스크에서 제거하고 계수하고 표준 조직 배양 플라스크에서 다시 1x106 세포/ml로 희석하였다.
확장된 CD4+ T 세포를 300 x g에서 10분 동안 원심분리하고, ml당 50만개 세포로 재현탁하였다 (30,000개 세포/웰). 60 μl의 CD4+ T 세포를 DMSO에서 다양한 농도의 시험 화합물 0.1 μl를 함유하는 384 웰 플레이트에 웰마다 첨가하였다. 플레이트를 37℃/5% CO2에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 20 μl의 희석된 ImmunoCult™ (STEMCELL Technologies, T 세포 분석 배지 중 1:12.5)를 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다 (1:50 최종 검정 농도). 플레이트를 37℃/5% CO2에서 20 내지 24시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. 플레이트를 10분 동안 300 x g로 원심분리하였다. 16 μL의 상청액을 제거하고, 4 μl의 IL-2 HTRF Ab와 조합하였다 (cisbio 키트). 플레이트를 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 665 nm 및 615 nm 파장에서 EnVision 플레이트 판독기로 판독하였다. 시험된 화합물에 대한 농도 및 결과적인 효과 값을 플롯팅하고, 50% 효과에 필요한 화합물의 농도 (IC50)를 4-매개변수 로지스틱 용량 반응 방정식으로 결정하였다.
IC50(μM) 값은 하기 표에 제시되어 있다.
트로포미오신 수용체 키나제 A (TRKA) 활성, 억제율(%)
TRKA 활성을 측정하기 위한 검정은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 다음에 기재된 내용을 참조한다:
ㆍ Skerratt SE, et al. J. Med. Chem. (2016), 59(22):10084-10099
PMID: 27766865. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00850
ㆍ Bagal SK, et al.. J. Med. Chem. (2018), 61(15):6779-6800
PMID: 29944371. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00633
NTKR1(신경영양성 티로신 키나제 수용체 유형 1) 활성으로도 알려진 TRKA는 ThermoFisher Z'-LYTE Assay 형광 기반 결합 효소 형식을 사용하여 NTRK1 효소에 대한 활성에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하여 결정하였다 (www.thermofisher.com/selectscreen). 시험 화합물을 1 μM의 고정 농도에서 스크리닝하고 1 mM의 고정 ATP 농도에서 대조군과 비교하여 억제율(%)을 결정하였다. 시험 화합물에 대한 결과적인 효과 값을 검정 대조군과 비교하여 억제율(%)을 결정하였다.
본 발명의 화합물에 대한 % 억제(%) 값은 하기 표에 제시되어 있다.
[표 6]
시험관 내 연구 데이터
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
기호 설명:
1 ITK IC50 값은 수 n의 기하 평균으로 표시된다.
2 IL-2 IC50 값은 수 n의 기하 평균으로 표시된다.
3 TRKA % 억제율 값은 수 n의 산술 평균으로 표시된다.
NT 시험되지 않음을 의미한다.
상기 언급된 모든 참조 문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure pct00301

    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 H 또는 F이고;
    R2는 H, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬 또는 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, F, (C3-C5)사이클로알킬, (C1-C4)알킬 또는 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C4)알킬이거나; 또는 두 R3 모두가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 (C3-C5)사이클로알킬을 형성하고;
    R4는
    Figure pct00302
    로부터 선택되되, 여기서 각각의 헤테로사이클은 임의적으로 옥소, (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬 및 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C6)알킬; 하이드록시(C1-C6)알킬; (C1-C4)알콕시(C1-C6)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C6)알킬; (C1-C6)알콕시; 또는 (C1-C4)알콕시로 치환된 (C1-C6)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2가 H 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3이 독립적으로 H, F 또는 (C1-C4)알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    각각의 R3이 독립적으로 H, F 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    하나의 R3이 H이고 다른 R3이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    Figure pct00303
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가, 임의적으로 (C1-C4)알킬 및 하이드록시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된
    Figure pct00304
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제9항에 있어서,
    R4가
    Figure pct00305
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  11. 제10항에 있어서,
    R4가
    Figure pct00306
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C3)알킬; 하이드록시(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시; 또는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물
  13. 제12항에 있어서,
    R5가 H, 할로겐, CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알콕시로 치환된 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    R6이 H; 할로겐; OH; CN; (C1-C3)알킬; 하이드록시(C1-C3)알킬; (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬; 1, 2 또는 3개의 F로 치환된 (C1-C3)알킬; 또는 (C1-C3)알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  15. 제1항에 있어서,
    다음으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
    (R)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
    (R)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드;
    (S)-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
    (S)-N-에틸-N-(7-플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드;
    (S)-N-(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드;
    (S)-N-(6,7-다이플루오로-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-에틸-2-모폴리노프로판아마이드;
    (S)-N-(7-플루오로-6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-메틸-2-모폴리노프로판아마이드; 및
    (S)-N-메틸-N-(7-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드.
  16. 제15항에 있어서,
    (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  17. 제15항에 있어서,
    (R)-N-메틸-N-(2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프로판아마이드인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 상기 염의 약학적으로 허용되는 용매화물.
  18. 제16항에 있어서,
    (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 또는 이의 수화물인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    (S)-N-메틸-N-(6-메틸-2-((4aS,5aR)-5a-메틸-1,4,4a,5,5a,6-헥사하이드로사이클로프로파[f]인다졸-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-모폴리노프로판아마이드 이수화물인 화합물.
  20. 제16항에 있어서,
    Figure pct00307
    인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    국소 투여에 적합한 약학적 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 약학적 조성물.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    ITK 억제제가 필요한 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    ITK 억제제가 필요한 질환이 피부 질환인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서,
    피부 질환이 피부염인, 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    피부염이 아토피 피부염인, 화합물.
  29. ITK 억제제가 필요한 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. ITK 억제제가 필요한 인간 또는 동물의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 인간 또는 동물에게 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
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