TW200413372A - Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient - Google Patents

Derivatives of triazaspiro [5.5] undecane and medicants using such derivatives as effective ingredient Download PDF

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TW200413372A
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triazaspiro
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TW092125573A
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Yoshikazu Takaoka
Rena Nishizawa
Kenji Sagawa
Masayoshi Matsuo
Shiro Shibayama
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

200413372 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於： (1)通式（I)所示之化合物、其四級銨鹽、其N-氧化物或其鹽： R2 Ο
Ο
(式中，所有記號表示與下述者相同之意義）；以及 (2)以通式（I)所示之化合物、其四級銨鹽、其N-氧化物或其鹽做 為有效成分之發炎性疾病、免疫疾病、人類免疫不全病毒感染、 過敏性疾病、缺血再灌流傷害、急性呼吸窘迫症候群、伴隨細 菌感染之休克、糖尿病及癌轉移等之預防及/或治療劑。 【先前技術】
已知趨化激素(chemokine)為具有内因性白血球趨化性及活 性化作用，且肝素(heparin)結合性強之鹼性蛋白質。現今趨化激 素被認為不僅控制發炎及免疫反應時之特異性白灰球浸潤，亦 與在發生及生理條件下淋巴球之形成及血球前驅細胞與體細胞 之移動有關。 血球細胞藉由各種細胞激素(cyt〇idne)控制其之分化辦殖 及細胞死亡。身體内發炎時，可局部性地見到淋巴球之八化及 成熟等在某特定部位進行。亦即，所需要之各種細胞向某特… 部位移動、聚集，引起一連串之發炎及免疫反應。因此Y陝多 胞之分化、增殖及死亡之外，細胞之移動對免疫系统而一亦為 不可缺少之現象。 〇 μ… 315049 5 200413372 户身體内血球細胞之移動，首先，在發生過程中，從始自agm 、或之心m，經過胎兒肝，向骨髓之永久造血移行開始。然後， 從胎兒肝及骨髓向胸腺與τ細胞及胸腺樹狀細胞之前驅細胞移 動，在胸腺環境下進行細胞分化。經選殖之了細胞，向二次淋 巴、、且、我移動，亚與末梢之免疫反應有關。可捕捉抗原且活性化 及刀化之皮膚郎格罕細胞(Langerhans，cells)，向局部淋巴結之τ 、田I邊域移動，將樹狀突起細胞之初生τ細胞(⑽·加τ CeUs)活 f生化记T細胞經過淋巴管及也管，再度於淋巴結形成。又， B細胞、腸管上皮内τ細胞、r 5τ細胞、nkt細胞及樹狀細 胞，從骨髓、未經胸腺而移動、分化，參與免疫反應。 趨化激素岔切參與此等種種細胞之移動。例如，M1p3召、 SLC及其叉體CCR7係為了使捕捉抗原之成熟樹狀細胞與初生 T細胞及記憶T細胞效率良好地相遇，使該等細胞向局部淋巴 組織移動中具有重要之作用。於SLC表現有缺損之pLT小鼠之 一-人淋巴結中，幾乎未觀察到擔任抗原特異性免疫反應所必要 之 T 細胞及樹狀細胞(j. βΧρ Med·，189(3), 451(1999))。 MDC、TARC及其受體之c：CR4，在Th2細胞相關之免疫及 發炎反應中，對於移向Th2細胞之部位有重要作用。大鼠重症 肝炎試樣(P. acnes + LPS)中，抗TARC抗體可抑制血令ALT量 之上升，及肝臟中TNFa及FasL·表現量之上升，更且改善大鼠 致死率(J· Clin· Invest·，邀，1933(1998))。又，在小鼠 OVA 誘發 呼吸道過敏性之試樣中，抗MDC抗體使聚集於肺間質之嗜酸球 數減少，並抑制呼吸道過敏性(j. iminun〇1〇gy，遂，403(1999))。 MCP-1及其受體之CCR2,參與對巨噬細胞之發炎部位之浸 6 315049 200413372 潤。抗iviCP-1抗體在大鼠抗Thy 1 · 1抗體腎炎試樣十，呈現抑制 單核球及巨嗤細胞對絲球體之浸满之效果(Kidney Int.，51, 770(1997)) 0 像這樣，趨化激素(chemokine)受體在各種特異性細胞中於 某特定時期表現，並經由其效應細胞(effector cell)「在趨化激素 產生之處所聚集」之機構，大幅參與發炎及免疫反應之控制。 由人類免疫不全病毒（以下簡稱為HIV)感染引起之後天性 免疫不全症候群（愛滋病，亦稱為AIDS)，為近年最企盼開發有 效治療法之疾病之一。一旦為主要標的細胞之CD4陽性細胞遭 受HIV感染，HIV在患者體内將反覆增殖，不久將使專司免疫 機能之T細胞破壞殆盡。在此過程中，免疫機能慢慢地降低， 呈現發熱、下痢及淋巴結之腫脹等各種免疫不全狀態，並變得 谷易併發卡式肺囊蟲肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia)等種 種伺機性感染症已知此種狀態為愛滋病之發病，將誘發及惡 化卡波式肉腫等惡性腫瘤。 現今對於愛滋病之各種預防及治療方法，正嘗試使用例如（1) 藉由逆轉錄酵素抑制劑及蛋白酶抑制劑之投與，抑制HIV之增 殖及(2)藉由免疫賦活作用之藥物之投與，預防及緩和伺機性 感染症等。 HIV主要感染為掌管免疫系統中樞之輔助T細胞(helper 丁 cell)此種情況係利用表現於τ細胞之膜上之膜蛋白〔ο*，從 携5 Γ即為人所知⑼11公，631(1985))。⑶4分子係由433個 胺^殘基所形成，除了呈現在成熟辅助T細胞上以外，亦可 ,、口 :巨么細胞、部份B細胞、血管内皮細胞、皮膚組織 315049 7 200413372 之郎格罕細胞、淋巴組織之樹狀細胞及中樞神經系統之膠質細 胞(glia)等中。然而，只有CD4分子顯然無法成立HIV之感染， 此暗示HIV在感染細胞時，除CD4分子以外，尚可能存在其他 因子。 至1996年鑑定出CD4分子以外之HIV感染相關因子，即 所謂「融合素（fusin)」之細胞膜蛋白（Science，222, 872(1996))。 該融合素(fusin)分子，被證明為基質細胞衍生因數-l(Stromal Derived Factor-1 ;簡稱 SDF-1)之受體（亦即為 CXCR4)。再者， 體外試驗中亦證明SDF-1特異性地抑制τ細胞指向性(X4)HIV 之感染（Nature, m，829(1996)及 Nature, 382, 833(1996))。亦 即，SDF-1藉由比HIV先與CXCR4結合，奪取HIV感染細胞 之立足點，而可抑制HIV之感染。 約同時，又發現到其他趨化激素受體，如RANTES、MIP-1 α及ΜΠΜ/3之受體CCR5，亦被用於巨噬細胞指向性(R5)HIV 之感染時(Science, 212, 1955(1996))。 因此，可與HIV搶奪CXCR4或CCR5者，或與HIV病毒 結合使該病毒無法呈現與CXCR4或CCR5結合狀態者，理應可 成為HIV感染抑制劑。又，當初發現可做為HIV感染抑制劑之 低分子化合物，亦有實際上為CXCR4之拮抗劑之實例(Nature Medicine，1，72,（1998))。 基於上述，趨化激素/趨化激素受體被認為與發炎、免疫疾 病或HIV之感染密切相關。例如，被認為與各種發炎性疾病（氣 喘、腎炎、腎病、肝炎、關節炎、慢性關節風濕症、鼻炎、結 膜炎及潰瘍性大腸炎等）、免疫疾病（自體免疫疾病、移植臟器排 8 315049 200413372 =:、過敏性支氣管肺麵菌感染症及過敏性嗜_ 染之、▲再减傷害、急性呼吸窘迫症候群、伴隨細菌感 休克、糖尿病及癌轉移等。 心 集：l報導下列通式(z)所示之化合物係可用於抑制血小板凝
:反應、免疫抑制、乾癬及多發性硬化症等）、人類免疫不 毒感染後天性免料全症候群等）、過祕_(異倾皮^丙 (Z) _之A?及胪各自分別從碳、氮、氧或硫中選出（限制條件 职所Μ 個原子為碳，且至少1個讲為碳）；藉由A'Z及 各為從t觀雙環，視㈣各環可為料不姊，PZ及狀 各為從& 6之數，mZ為從G至PZ之數，相同或互異， 等中選^、燒基、齒代烧基、稀基、块基、環垸基、=〇及=S 或互里Γ非干擾性取代基，&為從0至qZ之數，R°Z為相同 及^為從氫、絲、ώ舰基、浠基、炔基、環烧基、 “及氧二出之非干擾性取代基，伽-鍵，或從碳、 鏈，Q1八1至1〇個原子所形成2價之取代或非取代 有1個或ΓΛ1個或2個以上驗性基之鹼性基，以及r3z為含 報）。 目以上酸性基之酸性基](參照WCWumo號公 315049 9 200413372 又，亦曾報導通式（Y)所示之化合物係可用在做為趨化激素 受體調節劑(modulator)上有用：
(Y) [式中，mY或1Y各自獨立，表示〇、i、2、3、4或5，Rly表 籲 示氫原子、C1至8烷基、C2至8烯基或C2至8炔基等， 表示單鍵、Cl至3烷基或被酮基等取代之C1至3烷基等，^ 表示-NR2-、-〇、-S-、-S(O)-或-SCV，χΥ 表示單鍵、C1 至 3 烷 基或被酮基等取代之C1至3烷基等，γΥ_ΖΥ環表示笨基、赛美 或雜芳基；但是，各記號之定義僅為摘錄一部份者](參照 WO98/25605 號公報）。 另一方面，曾報導三氮雜螺[5.5]十一烷衍生化合物、其等之 四級銨鹽、其等之Ν-氧化物或其等之非毒性鹽，藉由控制趨化 φ 激素/趨化激素受體(CCR)之作用，可用於預防及/或治療各種發 炎性疾病、氣喘、異位性皮膚炎、蓴麻疹、過敏性疾病（過敏性 支氣管肺麴菌感染症及過敏性嗜酸球性胃腸症等）、腎炎、腎 病、肝炎、關節炎、慢性關節風濕症、乾癖、鼻炎、結膜炎、 缺血再灌流傷害、多發性硬化症、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窘 迫症候群、伴隨細菌感染之休克、糖尿病、自體免疫疾病之治 療、移植臟器排斥反應、免疫抑制、癌轉移、及後天性免疫不 全症候群者（參照W001/40227號公報）。 W001/40227號公報記載之三氮雜螺[5.5]十一烷衍生化合 315049 10 200413372 物、其等之四級銨鹽、苴箄夕M & ’ 氣化物或其等之非毒性Si，拉 由控制C C R之作用，為傲為久錄 曰 馮為各種疾病之預防及治療劑非常有用 之化合物，然而關於其代謝安定 代灯女疋性、肝及全身清除率 (clearance)、生物學上之利用率 之扪用羊或對CCR受體之親和性尚有改 良之餘地。因此，在臨床庫用φ ^ 應Μ善醫藥品之肝及全身清除率、 生物學上之利用率或對CCR受髀^_ 以示丰 上_點兩古 _ _之親和性，從醫療觀點及經濟 方所企盼。 有重要心義’因此提供此種化合物乃為各 【赘明内容】 通式t發明人等為解決上述課題反覆專心檢討之結果，發現 本ίΓ示之本發明化合減實·目的，因岭成本發明。 枭明化合物與W001/40227號公報叩葡之化人4〇 高對代謝…* 報3己载之化5物相較’為提
受體之親和性之化合物。 生物千上之利用率或CCR 本發明係關於： 通式（I)所示之化合物、其四級銨鹽、其N_氧化物或其赜 〇2 ^
(I) [式令 R1夺〜， 、不（1)環卜或(2)被從下列⑻至⑴：（a)_0R5、⑼·〔ον (c)、Nr⑽⑷_c〇nr9r1Q、⑻视uc〇Ri2、⑴撕 、 環 1 尺、（2、 、（h>NRl5、及⑴=N〇Rl6中選出之1至3個 Cl ^ _ 代基取代之 疋8烷基、C2至4烯基或C2至4炔基；i中 ZUU^tl /z R 至 Ri3、R 丨5 及 Rl6 丰+士 / 至8 义’、故⑴氫原子、（2)C1至8烧基、（3)C2 8 ~基、（4)C2 至 8 炔基、'、芦，4 夕丨， （）衣1或⑹環1及-0-環1中選出 1至5個取代基取代之ei至 块臭· 至8垸基' C2至8烯基或C2至8
Ru表示C1至4烷基或環i ;
表丁⑴可為^伤或全部飽和之C3至15單環、雙環或三環 式碳環芳基、或(2)含有從丨至4個氮原子、丨至2個氧原子及/ 或1至2個硫原子中選出之雜原子，且可為部份或全部飽和之3 至15員單環、雙環或三環式雜環芳基；
環1亦可被從下列⑴至⑽中選出之li5個取代基取代：（1)C1 至8燒基、（2)C2至8稀基、（3)C2至8炔基、（4)鹵素原子、（5) 氰基、（6)環 2、⑺-〇R17、（8)-SR18、（9)顿i9R2〇、（1〇)-C〇R2i、 (ll)-COOR22 ^ (12)-C0NR^ . (13).NR^C〇R26 ^ (14)-s〇2Nr27r28、（i5)-NR29S〇2R3。、（16)_N(s〇2R31)2、（⑺闕基及(叫 被從下列⑻至(e):(a)鹵素原子、⑻環2、(c)-〇R32、（d)-NR33COR34 及(e)=NOR35中選出之1至5個取代基取代之C1至8烷基、C2 至8烯基或C2至8炔基； R17至R29及R32至R35表示（1)氫原子、（2)C1至8烷基、（3)C2 至8烯基、（4)C2至8炔基、（5)環2、或(6)被從下列⑷至⑴： ⑻環 2、（b)-OR36、（c)-COOR37、（d)-NR38R39、⑷ i 素原子及 (f)=NR40中選出之1至3個取代基取代之Cl至8烧基、C2至8 烯基或C2至8炔基； R3G及R3i表示C1至4烷基； R36至R4G表示氫原子或可被羥基取代之C1至4烷基； 12 315049 200413372 環2表示（1)可為部份或全部飽和之C3至15單環、雙環或三環 式石反艰芳基、或(2)含有從〗至4個氮原子、丨至2個氧原子及/ 或1至2個硫原子f選出之雜原子，且可為部份或全部飽和之3 至15員單環、雙環或三環式雜環芳基； ί衣2亦可被攸（1)C1至8烷基、（2)鹵素原子、（3)-〇CF3、⑷氰基、 (5)環 3、⑹视“、（7)视，43、⑻心眇、（9) c〇〇r45、 (1〇)-CONR46R47 > (ll)^NR48COR^ > (12)-SO2NR50R^ . (13).
NRM#、及(14)((腿2)傭54中選出之丨至5個取代基取 代； R至R及R表不⑴氫原子、⑺〇1至8烷基、⑶匚2至8烯 基（4)C2至8炔基、（5)環3、⑹-〇R”、或⑺被從下列⑻至⑷： ⑻環3、（b)-〇R“、（eH：〇〇R57及⑼nr58r59中選出之工至3個 取代基取代之C1至8烧基、C2至8烯基或C2至8炔基； R53表示C1至8烷基； 奸至R39表示氫原子或C1至4烷基；
表不（1)可為部份或全部飽和之cs至s單環式碳環芳基 或(2)含有1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或！至2個1 子’且可為部份或全部飽和之3至8員單環式雜環芳臭. 環3可被1至3個=0或=S取代； 土， 原子、(2)C1至8烧基、(3)C2至8埽基、⑷C2至
、土（）衣4或⑹被從下列⑻至(1):⑷氫原子、 (c)-NR6iR62 rA\ K UK 、（句〜CONR63R“、（e)-NR65C〇R66 至8垸基、C2至8婦基或C2至8块基；其中 315049 13 200413372 R至R67及R69表示氫々子 4屌于、Cl至8纟元基、C2至8烯基、或 C2至8炔基； R68及R70表示C1至4掠其、甘, ^ 王4況基、C2至4 ~基、或C2至4快基； % 4表不苯基、°比啶基或C3至8環烷基； if 4可ϋ 1 5個C1至4垸基取代；
以及R4表示與其各個鍵結之碳原子—起形成C3至8環烧基， 或者各自獨立地表示⑴氫原子、⑺C1至8絲、（3)C2至8稀 土⑷C2至8块基、（5)被從下列⑷至（c) ··⑷環$、⑼經基、 及(c)= Qd中選出之個取代基取代之cm烧基、 C2至8烯基或C2至8炔基；其中 環5表示⑴可為部份或全部餘和之C3至15單環、雙環或三環 式碳環芳基、或(2)含有從！至4個氮原子、}至2個氧原子及/ 或1至2個硫原子中選出之雜原子，且可為部份或全部飽和之3 至15員單環、雙環或三環式雜環芳基； • 裱5可被1至5個-〇R71、C1至4烧基或g同基取代； R7】表示氫原子或C1至4烷基]; 女上述第1項圮載之化合物，其中，該化合物係從下列所組 成之群中選出·· ()〇R)-l-丁基—2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基_ι·環己甲基)_9_(4·(‘ 甲胺％、基-2-氯苯氧基）苯甲基)__]54,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 ()(3R) 1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基— I—環己甲基)_9_(4-(4- (酿1基_4,5-二氫-].，2,4-噻二唑-3-基）笨氧基）苯甲基)·]，4,9_三氮 雒螺[5·5]十一烷、 14 315049 200413372 (3) (3R)小丁基-2,5-二酮基K(1R)小經基-2-乙基丁基)_9_(4_(本 (2-甲氧乙胺羰基)-2-甲氧苯氧基）苯甲基三氮雜螺[5 5]十 一烧、 (4) (3R)_1-丁基-2>二酮基-3-((111)-1-¾基冬甲基丙基)斗(心(心 曱磺醯胺基-2-曱氧苯氧基）苯曱基)-1,4,9-三氮雜螺[5·5]十一 烷、 (5) (3R>1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫。比喃心基）甲 基)冬(4-(4十比咯烷小基)羰基甲氧苯氧基)苯曱基η，4,9·三 氮雜螺[5.5]十一烷、 (6) (：>R)_1-丁基-2,5-二嗣基-3-((lR)-l-^ 基-2-乙基丁基)_9-(4-(2_ 甲氧基-4-曱績醯胺苯氧基）苯甲基三氮雜螺[5.5]十一 烷、 (7) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-(2-甲丙基)-9-(4-(2-甲氧基_4_ 甲磺 醯胺苯氧基)苯甲基)-1Λ9-三氮雜螺[5·5]十一烷、 (8) (3R)小丁基_2,5-二酮基-3-((lR)小經基+(四氫吡喃|基）甲 基)-9-(4-(4-(2-甲丙基)羰胺苯曱基)苯甲基)_1Α9_三氮雜螺[5 5] 十一烧、 (9) (3R)-1-丁基_2,5_一_基-3-((111)-1-經基_1-(四氫11比喃_4-基）甲 基)-9-(4-(4-(2-甲丙基)羰胺基-2-甲氧苯氧基）苯甲基)4,4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烧、 (l〇)(3R)-l-丁基 j，5-二酮基羥基_1環己甲基)_9_(2_ (4-曱胺幾苯氧基）乙基)_i，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烧、 (ll)〇R)-l-丁基_2,5_二酮基-3-((lR)-l_羥基一]^環己甲基)_9_(5_ (扣曱胺羰苯氧基)戊基)-1，4,9-三氮雜螺[5习十一烷、 315049 15 200413372 (12) 〇汉)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基、1_環己甲基）· 9-(4-(4 -甲胺.本氧基）丁基）4，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烧、 (13) (3R)-L·丁基 j，5-二酮基羥基環己烯 基）甲基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基）_14,9_三氮雜螺 [5.5] 十一烷、 (14) (^11)_1-丁基-2,5-二_基-3-((111)-1_經基-1_環己甲基卜 9-(4-(4-甲磺醯胺苯氧基)丁基三氮雜螺[5 5]十一 烷、及 (15) (3R)_；U戊基-2,5-二酮基-3_((1R)-1-羥基-環己甲基）_ 9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）4,4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷； 3 ·如上述第1項記載之化合物，其中，該化合物係從下 列所組成之群中選出： (1) (3RKi-丁基-2,5·二酮基 _3-((lR)-l-羥基-1-環己基甲 基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰苯氧基）苯甲基三氮雜螺 [5.5] 十一烷、 (2) (3尺)_1-丁基-2,5-二酮基-3-((151)-1-經基-1-環己甲基）· 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-i，4,9-三氮雜螺[5.5] Η—^ 烧、 (3) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1_環己甲基）· 9-(4-(4-甲胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5] ^--烧、 (4) (jR)-l-丁基-2,5_二綱基-3-((lR)-l-經基-1-環己甲基）_ 16 315049 200413372 9'(4-(4邊基-2- f氧苯甲基）苯甲基）-认9-三氡雜螺[5·5] 十一烧、 酮基-3-((1R)·】-羥基-1-環己甲基）_ 9-(4·(4_(Ν，Ν-二甲胺羰基）1甲氧笨氧基）笨甲基η * 9 三氮雜螺[5.5]十一烷、 (6)(3R)-1-丁基 _2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基·i •環己甲基）_ 9-(4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯〒基）“，^%三氮雜螺[5 5] 十一烧、
(7)(3以)-1-丁基-2,5-*一 剩基- 3-((lR)-l-經基-1-環己 $ 基）_ 9-(4-(4-幾基-2,6-一甲本氧基）笨甲基)〜1，4,9-三氮雜螺[5 5] 十一统、 (8) (3尺)-1-戊基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基-1_環己甲基）一 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5] 十一院、
(9) (3R)-L· 丁基-2,5,二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-乙丁基）-9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十 一烧、 (10) (3R)-1 - 丁基-2，5-二晒基-3- ((1R) -1H基-1 -(四氮 ^比喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷、 (11) (311)-1-丙基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(4-(4-二甲胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (12) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環庚甲基）- 17 315049 200413372 9-(4-(4-羧基氧苯氧基）苯甲基）-l，4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烧、 (13) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)，1-羥基-1-環戊甲基）-9-(4-(4-羧基-2-甲氧笨氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] HI—‘烧、 (14) (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環戊甲基）-9-(4-(4-羧基-2-乙氧笨氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烧' (15) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羧基-1-(四氫吼味-4-基）甲基）-9·(4-(4_環丙甲胺羰基-2-甲氧苯氧基）笨甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (16) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吼喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-f胺羰基_2_甲氧苯甲基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (17) (3R)-1-丁基 _2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吼喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-異丙胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (18) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1-(四氫《比喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯f 基）-l，4,9-三氮雜螺[5.5]十一院、 (19) (3R)-1-丁基 _2,5_ 二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫咬喃· 4-基）甲基）-9-(4·(4-(2,2-二甲丙胺羰基）-2·甲氧苯氧基）苯 甲基）-1，4,9-三氤雜螺[5.5]十一烧、 (20) (3R)-1-丁基-2,5-二鋼基-3-((lR)-l-經基-1-(四氫《比喃 _ 18 315049 200413372 基）甲基）-9·(4-(4-異丙羰胺苯氧基）苯〒基）-1，4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷、 丁基-2 5-二 _ 基-3-((lR)-l-經基-1-(四氫吼喃· 基）曱基）·、(4-(4-(2-甲丙基）羰胺苯氡基）苯曱基）-1,4,9-二氤雜螺[5·5]^|--烧、 (22K3R)-l丁基-2,5-二酮基-3-((lRKl-羥基-1_(四氫吡喃· 心基）T基）-9-(4-(仁異丙羰胺基-2-甲氧苯氧基）苯f基）一 i，4,9·三氮雜螺[5.5]十一烷、 (-3)(：>R)-i_丁基·2,5_二網基- 3- ((1 R) -1 _經基-1-(環戊稀一心 基）甲基）-9-(4-(4-羧基-2-甲苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一燒、 (24) (3R)-1-丁基 j，5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯 _4_ 基）甲基）-9-(4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯甲基）-l，4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烧、 (25) (3R)-l-(2-丁炔基）-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-!-環己 甲基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷、 (26) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_ 9-(1-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯基）乙基）-1，4,9-三氬雜螺[5 5] 十一烧、及 (27) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基卜 9-(1-(4-(4-羧苯氧基）苯基）乙基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷； 4·如上述第1項記載之化合物，其中，該R1為被_c〇R6、 315049 19 200413372 4 二nr，h或二N0R1 w及R】6表示與上述第^項相同之 意義）取代之Cl至8烷基、C2至4烯基或C2至4炔基： 5·如上述第1項記載之化合物，其t，該Ri令環i之取 代基中，至少一者為-COR21、_基或=NOR35(R2i及R35表 示與上述第1項相同之意義）； 6·如上述第1項記載之化合物，其中，該Ri中環2之取 代基t，至少一者為-COR“、或·C(NH2户NR54(R44及R54 g 表示與上述第1項相同之意義）； 7·如上述第1項記載之化合物，其中，該ri令環3之取 代基中，至少一者為=0或; 8· —種醫藥組合物，其含有上述第1項記載之通式⑴所 示之化合物、其四級銨鹽、其Ν-氧化物或其鹽以做為有 效成分； 9· 一種趨化激素/趨化激素受體之作用之控制劑，其含有 上述第1項記載之通式⑴所示之化合物、其四級銨鹽、其 φ 氧化物或其鹽以做為有效成分； 10·如上述第9項記載之控制劑，其中，該趨化激素/趨化 激素受體之作用之控制劑為CCR5拮抗劑； 11. 一種發炎性疾病、免疫疾病、人類免疫不全病毒感染、 過敏性疾病、缺血再灌流傷害、急性呼吸窘迫症候群、伴 隨細菌感染之休克、糖尿病及癌轉移之預防及/或治療 劑，其含有上述第1項記载之通式⑴所示之化合物、其四 級銨鹽、其Ν-氧化物或其鹽以做為有效成分； 12· —種拮抗哺乳動物中之ccr5之方法，其特徵為將上 20 315049 200413372 〜^ 1員屺載之化合物、其四級銨鹽、其仏氧化物或其 鹽以有效量投與於哺乳動物；及 如上述第1項記載之化合物、其四級錢鹽、其氧化 物或其鹽’其係用於製造CCR5拮抗劑。 (發明之詳細說明） 本說明書令C1至4垸基，意指〒基、乙基、丙基、 丁基及其等之異構物。 本說明書中C1至8烧基，意指甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其等之異構物。 本說明書中C2至4烯基，意指乙烯基、丙烯基、丁 烯基及其等之異構物。 本說明書_ C2至8烯基，意指乙烯基、丙烯基、丁 烯JL戊烯基、己烯基、庚烯基、辛二烯基及其等之異構 物。 本况明書中C2至4炔基，意指乙炔基、丙块基、丁 炔基、及其等之異構物。 本說明書中C2至8炔基，意指乙炔基、丙炔基、丁 炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、及辛炔基及其等之異構 物。 本說明書令C3至8環烷基，意指環丙基、環丁基、 裱戊基、環己基、環庚基、及環辛基。 、本。兒明書中，藉由環！、環2或環5表示之可為部份 或全部飽和之C3 i 15單環、雙環或三環式碳環芳基，例 如％丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、 315049 21 200413372 每_壬、、環癸校、丨班 、 衣十一烷、環十二烷、環十三烷、環十 四烷、環十五焓、：^ λ、以 、 ^ 衣戍烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環 戊=稀、％己二埽、環庚二烯、環辛二烯、苯、戊搭烯、 :虱戊搭烯、奠、全氫莫、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫 奈1四乳1、全氩萘、庚搭烯、全氫庚搭烯、亞聯笨撐、 笨并一印、s-笨并二茚、苊烯、苊、芴、葩、菲、蒽、 、[]壬烧、螺[4·5]癸燒、螺[5.5]十一烧、雙環[2.2.1]庚 燒\雙環[2.2.1]庚I烯、雙環P庚烧、雙環P庚 稀、雙環[2·2·2]辛絶、雙環[2.2.2]辛I烯、金剛院及去 曱金剛烷環等。 本說明書中，藉由環1、環2或環5表示之含有從t 至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1至2個硫原子中選 之雜原子，且可為部份或全部飽和之3至15員單環、 雙環或三環式雜環芳基中，含有1至4個氮原子、m 個氧原子及/或！至2個硫原子之雜原子，3至…單環、 雙環或三環式雜環芳基可舉如：料、味唾、三〇坐、四嗤、 吡唑、吡啶、吡畊、嘧咬、嗒畊、氮呼、二氮呼、呋喃、 =喃、氧呼（Gxepine)、嗟吩、嚷因（噻喊）、料（她㈣、 %唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噚二唑、噚哄、噚 :啡、氧氮呼、氧二氮呼、噻二唑、噻畊、噻二畊、硫氮 呼、硫二氮呼"弓卜朵、異十朵“㈣淀、苯并咬味、異苯 并。夫喃、苯并壤吩、異苯并嘴吩、二硫萘"引唾、喹淋、 異嗤啉、嘆啉啶、嗓呤、駄畊、嗓唆、嘹咬、喹噚琳、喹 唑咻、噌啉、苯并噚唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯 315049 22 200413372 并氧呼、苯并氧氡呼、 氮年、苯并硫二氮呼、苯并：Γ'苯并切、苯并硫 笼、，邊u I呼本开鼠呼、苯并二氮呼、苯并呋咱、 :口=、笨并三唾，—、…啡哄、 =开氧雜吩、啡麵、《哄、缚 啡咬、偷、及蔡喪間二氮雜苯環等。 至3有從1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1 至2個硫原子中選屮 四 、出之雜原子，且部份或全部飽和之3至 :員料m環式雜環芳基，㈣為氮雜環丙燒、 _ 丁烧、心琳、料唆、㈣、味唾唆、三唾琳、 二唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、咣唑啶ά比啶、 四氧吡啶、六氫吡啶、^氫吡畊、四氩吡哄、六氫吡啡、 =氣㈣、四氫㈣、全氫料、二氫娜、四氫娜、 答哄、二氫氮年、四氫氮呼、全氫氮呼、二氫二“、 四氫二氮呼、全氫二氮呼、環氧乙烷、氡雜環丁烷、二. ，喃、四虱呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氣氮呼、四： 気呼、全氫氮坪、输化乙烯、硫雜環丁貌、二氫嘴吩、= 氧噻吩、二氫噻因(二氫硫代吡喃)、四t噻因(四氫: 喃）、二氫嘆呼、四氫嘆呼、二氫售呼、二氣嗜唾、四广 噚唑（噚唑啶）、二氫異噚唑、四氫異噚唑（異噚唑啶）、虱 氫售唾、四氫售唾（嘆♦咬）、二氫異㈣ '四氫異嘴: 噻唑啶）、二氫呋咱、四氫呋咱、二氩噚二唑、四氣岬一、 唑（噚二唑啶）、二氫噚畊、四氫噚畊、二氫噚二啡、 鸣二啡、二氩氧氮呼、四氩減呼、全氫氧気呼、二 二氮呼、四氫氧二氮呼、全氫氧二氮呼、二氣噻氧氣 315049 23 200413372 風，—圭（嗟一唾咬）、二氫嗟哄、四氣嗟哄、二氣嗟二啡、 四氫嗟二哄'二氮疏氮呼、四氯硫氣呼、全氣硫氮呼、二 氫硫二氮呼、四氫硫二氮呼、全氫硫二氮呼、嗎福淋、硫
氧雜錢、，㈣、異㈣琳、二氫苯并μ、全 風本开咬靖、二氫異苯并咬喻、全氣異笨并咬味、二氣 并嗟吩、全氣苯并售吩、二氣異苯并嘴吩、全氮異苯并嗔 吩、-明嗤、全氫。弓!哇、二氫嗤琳、四氣嗤琳、全氣嘆 啉:二氫異㈣、四氫異嗤琳、全氫異喹琳、二氫_、 四風輯、全氫献哄、二氫瞭咬、四氣際咬、全氣睁咬、 二氫购琳、四氫购琳 '全氫购琳、二氫喹唾啦、四 :喹嗤琳、全氫喹㈣、二氫嗜琳、四氫嗜琳、全氫嗜琳、 烷、—虱苯并噚畊、二氫苯并噻畊、吡畊并嗎福啉、 氫苯并％唾、全氫苯并_、二氫苯并嗔4、全氣苯并 〜、…氣苯并味唾、全氣苯并啸唾、二氫苯并氛年、四 ，苯并I呼、二氫苯并二I呼、四氫苯并二氮+、苯并二 氧^庚％、—氫苯并二氧雜庚環、四氫苯并二氧雜庚環、 二，味吐、四氫㈣、全氫㈣、二氫α丫咬、四氫π丫唆、 全氫丫疋、—氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、四氫二苯 并咬喃、四氣二苯并嗟吩、全氫二苯并吱喃、全氫二苯并 ㈣、二氧雜環⑽、二氧雜環己烧、二硫雜環戊炫… 似、二氧_滿、苯并二氧雜環己烧、色滿、笨并二; 雜環戊燒及笨并二噻烷等。 本兒月场中，藉由環3表示之可為部份或全部飽和之 C3至8早％式碳環，例如為環丙烷、環丁烷、環戊烷、 315049 24 200413372 T己烷、環庚烷、環辛烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環 午烯、環戊二蝉、環己二烯、環庚二稀、環辛二稀及苯等。、 本說明書令，環3表示之含有從j至4個氮原子、1 尸個氧原子及/或】至2個硫原子，且可為部份 飽和之3至8員單環式雜環芳基中，含有個氮原子、 1至2個氧原子及/或丨 '、 产1 12個&原子之3至8員單環式雜 -方基’例如㈣m唾、四哇…比唾 、 叫m哄'“、二氮呼、ML氧呼 氣：麵、呋咱、哼二唾、，井、噚二畊、 、’虱呼、虱一虱呼、噻二唑、噻 二氮呼環等。 卷一畊、硫氮呼及硫 又，含有彳之1至4個氮原子 至2個硫原子中選出之雜原子，—原子及/或1 8員單環式雜環芳基，例如為。刀或全部飽和之3至 咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、 啉、吡咯啶、咪唑啉、 嗅咬、二氫…四氫n比咬…、三峻咬、四唾淋、四 心井、六氫吼哄、二氣_、=_、二氣叫、四氫 嗜啡、四氫塔哄、全氫鳄、二^唆、全氣対、二氫 “、二氮二氣呼、四氮二氮；二呼：四氣氮呼、全氮 四氫吱喃、二氫吨喃、四氫干、二氫咬喃、 -^ r-Ι / ^ ^ 一氫嘆吩、四®禮哈、 —虱σ塞因（二風疏代α比喃）、^ 二氫噚唑、四氫噚唑、二他因（四氫硫代吼喃)、 -、四氮一氣異嗟：:、二四氮輪、二《 四虱異噻唑、二氫噚二唑、 315049 25 200413372 二唑、四氫嗜二畊、四 氮呼、全氫氧氮呼、全 —氮呼、全氫硫氮呼、 一氧雜環戊烧、二氧雜 四氫噚二唑、二氫噻二唑、四氫噻 氫噻二畊、四氫氧氮呼、四氫氧二 氫氧二氮呼、四氫硫氮呼、四氫硫 全氫硫二氮呼、嗎福啉、硫嗎啉、 環已烷、二硫雜環戊烷及二噻烷等 本發明中， 之任一基均佳。 以R1基、R2基、R3基及 R4基各所表示之
R基中’以被環1取代之Cl $ 至8燒基、C2至8烯基 或C2至8炔基為特佳。 R2基中，以被C1至6炫其、η π / 況暴C2至6烯基、C2至6 炔基或-OR6G取代之C1至6烷美、& 況暴、C2至6烯基或C2至6 炔基，或者苄基為特佳。 R3基及R4基中，以—去故_ s 者為氫原子，另一者為被羥基 及/或環5取代之C1至6烧基、C2 $ 6 苴々 签^至6烯基或02至6炔 基為特佳。 又，以實施例中記載之化合物為特佳。再者，以下列 化合物為更佳： (1) 〇R)-l-丁基-2,5-二酮基_3-((lR)小經基小環己甲某）_ 9_(4·(4_環丙甲胺幾苯氧基）苯甲基）_ΐ49·三氮雜螺⑽ 十一烧、 (2) (_3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1_羥基_1_環己甲基）· ^yi,4,9.^kmj€[5 5] 十一烧、 (3) (3R)-1-丁基-2,5-二綱基羥基環己甲基）_ 315049 26 200413372 9 一 (4-(本甲胺羰基甲氧苯氧基）苯甲基Κ1，4,9_三氮雜螺 [5.5] 十一烷、 (4) (3R)-L·丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己〒基）_ 9-(4-(4-甲胺羰基-2-氣苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氤雜螺 [5.5] 十一烷、 (5) (3R)_1_丁基-2,5-二嗣基- 3- ((1 R) -1-經基-1-環己▼美） 9-(4-(4-(5-酮基-4,5-二氫-1,2,4-噻二唑-3-基）笨氧基）苯曱 基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (6) (3R)-1 -丁基-2,5-二嗣基 _3*·(( 1R)-1 -經基-1 -環己甲芙) 9-(4-(4-羧基-2-甲乳苯甲基）苯甲基）_1，4,9-三氤雜螺[5 5] Η--烧、 (7) (311)-1-丁基-2,5-二_基-3-((111)-1-經基-1-環己甲基）-9-(4-(4-(Ν，Ν-二曱胺羰基）冬甲氧苯氧基）苯甲基）_14 > 三氮雜螺[5.5]十一烷、 (8) (3R)-1_丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基）_ 9-(4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氤雜螺[5 5] 十-烷、 ® (9) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_ 9-(4-(‘羧基-2,6-二曱笨氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5] 十一烧、 (10) (3R)-1-戊基-2,5-二鋼基-3_((1R)-1-經基-1-環己甲基）_ 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-l，4,9-三氮雜螺[5.5] Η 燒、 (U)(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-乙基丁 基> 27 315049 200413372 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5] 十一烷、 (12) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫 σ比喃一 心基）甲基）胃9-(4-(4-環丙甲胺羰笨氧基）苯甲基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷、 (13) (3&)-1-丙基-2,5-二嗣基-3-((111)-1-經基-1-環己甲基）-9-(4-(4-二甲胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (14) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1-環庚甲基）_ 9-(4-(4-羧基-2-甲氧笨氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] ^--烧、 (15) (3R)-1-丁基-2,5_ 二嗣基-3-((lR)-l-經基-1-環戊甲基）· 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烷、 (16) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環戊甲基）-9-(4-(4_羧基_2-乙氧苯曱基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] Η—烧、 (17) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-乙基丁基）-9-(4-(4-(2-甲氧乙胺羰基）-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷、 (18) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((1R)-1-羥基 _1-(四氫吼喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰基_2_甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷、 (19) (3以）-1-丁基_2,5-二網基-3-((1&)-1-經基-1-(四氮0比喃- 28 315049 200413372 ‘基）甲基）-9-(4-(木甲胺羰基甲氧苯甲基）苯$基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧、 (20) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吡喃· 心基）甲基:h9-(4、(4-異丙胺羰基_2-甲氧苯氧基）苯甲基）- 1，4,9-二鼠雜螺[5.5]十一烧、 (21) (3R)-1-丁基·2,5-二酮基 _3-((lR)_l-羥基-1-(四氫吡喃· 心基）甲基）冬(‘(心(2_甲丙基）胺幾基_2_甲氧苯氧基）苯甲 基）-1，4,9 -二氮雜螺[55]十一烧、 (22) (3R)_1_丁基 _2,5_ 二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吡喃- 鲁 4_基）甲基）-9-(4-(4-(2,2-二甲丙胺羰基）-2-甲氧苯氧基）苯 甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (23) (3R)-1-丁基 二嗣基-3_((1R)-1-羥基-2-甲丙基>9- (4-(4-f磺醯胺基_2_甲氧苯氧基）苯曱基）-；l j，9-三氮雜螺 [5.5]十一烷、 (24) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l_ 羥基-1(四氫吡喃- 4-基）甲基）-9-(4-(4-(吼咯啶-1-基）羰基-2-甲氧苯氧基）苯 甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5,5]十一烷、 馨 (25) (311)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((111)-1-經基_2-乙基丁基）- 9-(4-(2-甲氧基-4-$崎釀胺本乳基）苯$基）_1，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (26) (3S)-1-丁基-2,5-二_基-3-(2-甲丙基）_9-(4-(2-甲氧基_ 4-甲石黃醢胺苯氧基）笨甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧、 (27) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((lR)-l-羥基·丨气四氫吡喃_ 4-基）甲基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）羰胺笨甲基）苯甲基）_ι $ 9 315049 29 200413372 三氮雜螺[5.5]十一烷； (-8)(jR) 1·丁基 _2,5-一 酮基-3-(( 1R)-1~羥基-1-(四氫^比喃一 4_基）甲基:)-9-(4-(4-異丙羰胺苯氧基）苯甲基）_ΐ54 9·三氮 雜螺[5·5]十一烷、 (“9)(3R) 1 -丁基 _2,5-一 網基-3_(( 1 R)-l-經基-1 ”（四氫 σ比喃-4-基）曱基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）羰胺苯氧基）苯甲基）· 14 9 二亂雜螺[5.5]十^^烧、 (30) (3汶）-1-丁基-2,5-一 酮基-3-(( 1R)-1-經基-1_(四氫 σ比喃-仁基）甲基）-9-(4-(4-異丙羰胺基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）· 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (31) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_l-經基-1-(四氫吼 4-基）甲基）-9-(4-(4_(2-曱基丙基）羰胺基-2-甲氧笨氧基）笨 f基）-1，4,9_三氮雜螺[5.5]十一烷、 (32) (3R)-1-丁基-2,5-二綱基-3-((lR)-l-經基-1-環己甲基）· 9-(2-(4-〒胺獄苯氧基）乙基）_1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烧、 (33) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基小(（1R)小經基_1_環己甲基）· 9-(5-(4-甲胺羰苯氧基）戊基）-1，4,9_三氮雜螺[5·5]十一 烷、 (34) (3R)-i-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1-環己甲基）· 9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5_5]十一 烧、 (35) (3R)小丁基-2,5-二酮基-3-((lRKl-羥基小(環己烯_4_ 基）甲基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺 30 315049 200413372 [5.5]十一烷、 (•36)(3尺)-1-丁基-2,5-二_基-3-((111)-1-經基-1-(環戊烯_4一 基）甲基）-9-(4-(4-羧基-2-甲笨氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (37)(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-(( 1R)-1-羥基-1-(環戊稀 _4一 基）曱基）-9-(4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9,三氮 雜螺[5.5]十一烷、 (3 8)(3R)-1-(2-丁炔基）-2,5-二酮基-3-(( 1R)-1-羥基小環己 甲基）-9_(4-(4-曱胺羰苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烧、 (39) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）_ 9-(1-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯基）乙基）_M9_三氮雜螺[55] 十一烷、 (40) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基·ΐ·(環己甲 基）-9-(4-(4-甲磺醯胺苯氧基）丁基）4,4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷、 (41) (3R)-1-戊基-2,5-二酮基-3-(( 1R)-1-羥基-]^環己甲基）· 9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯曱基）4,4,9_三氮雜螺[5 5]十一 烷、及 (42) (31^)-1-丁基-2,5-一 嗣基- 3- ((1 R) -1 -經基_1_環己甲美） 9-( 1-(4-(4-竣基苯氧基）苯基）乙基）_i，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烧或其鹽。 其中以下列化合物為更佳： (1)(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基胃1_環己甲基）_ 315049 31 200413372 9-(4-(4-環丙甲胺羰苯氧基）苯f基;三氮雜螺[55] 十一烧、 (2) (31^)-1-丁基-2,5-二_基-3-((11^)-1-經基-1-環己〒基）-9-(4-(4-羧基-2-甲氧笨氧基）苯甲基）4,4,9-三氮雜螺[5 5] 十一烧、 (3) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基> 9-(4-(4-甲胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5]-]烧、 (4) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1-環己甲基）_ 9-(4-(4-羧基-2 -甲氧苯甲基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5] Η--烧、 (5) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己 f 基卜 9-(4-(4-(N，N-二甲胺羰基）-2-甲氧苯氧基）苯曱基）+4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (6) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_ 9-(4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5] 十一烧、 (7) (3R)-1-丁基_2,5_二酮基-3-((lR)-l_羥基-1_環己甲基> 9-(4-(4-叛基-2,6-二曱苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氤雜螺[5 5] HI--烧、 (8) (3R)-1-戊基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基> 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] Η—烧、 (9) (3R) -1 - 丁基-2,5-二酮基-3-((1以)-1-經基-2-乙基丁基）_ 315049 32 200413372 9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-14,9-三気雜螺[55] 十一烧、 (10) (3R>1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1”（四氫。比喃一 4-基）甲基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰苯氧基）苯甲基）_l 4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷、 (11) (\3尺)-1-丙基-2,5-二_基-3-(（111)-1-經基-1-環己甲基）- 9-(4-(4-二甲胺羰基甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9_三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (12) (：>11)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1以)小羥基小環庚甲基）- 馨 9-(4-(4-綾基-2-甲乳苯氧基）苯甲基）·ι 4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烧、 (13) (3R)-1-丁基-2,5-二闕基-3-((lR)-；U羥基-1-環戊甲基卜 9-(4-(4-羧基-2-甲氧笨氧基）苯甲基）-14,9-三氮雜螺[5 5] 十一烷、 (14) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((lR)-l-經基-1-環戊甲基）· 9-(4-(4-羧基_2-乙氧苯氧基）苯甲基）4,4 9-三氮雜螺[5 5] ^ 烧、 鲁 (15) (3R) 1 丁基-2,5-一 鋼基-3-((1R)-1-¾ 基-1-(四氮 π比喃 _ 4-基）甲基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰基_2-甲氧苯氧基）苯甲基）一 1，4,9·三氮雜螺[5.5]十一烧、 (16) (3R) 1 丁基_2,5-一 嗣基-3-((lR)-l-經基-1 —(四氫 u比 口南 _ 4-基）甲基）-9-(4-(4-甲胺羰基-2-甲氧苯甲基）苯甲基）· 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烧、 (17) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基_1_(四氫吼喃- 33 315049 200413372 4-基）甲基:^9-(4-(4-異丙胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）_ 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (18) (3R)-1_丁基-2,5-二酮基-3-((lR)·：! -羥基-1-(四氫吼喃一 4-基）甲基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲 基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烧、 (19) (3R)-1-丁基-2,5-二_基-3-((111)-1-經基-1-(四氫咐* 喃-‘基）甲基）-9-(4-(4-(2,2-二甲丙胺羰基）-2-甲氧苯氧基）苯 甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (20) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((1R)-1-羥基-1-(四氫啦喃-4·基）甲基）-9-(4-(4-異丙羰胺苯氧基）苯甲基）4,4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷、 (21) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氩吼喃-4-基）曱基）-9-(4-(4-(2-曱丙基）羰胺苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷、 (22) (3R)-1-丁基-2,5-二_基-3_((111)-1-經基-1-(四氫叱喃-‘基）甲基）-9-(4-(4-異丙羰胺基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (23) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基小(（1R)小羥基-1-(環戊烯-4-基）甲基）-9-(4-(4-羧基_2_甲基苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷、 (24) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯-4-基）甲基）-9-(4-(4-羧基-2·乙氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烧、 (25) (3R)-l-(2_丁炔基 >2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環已 34 315049 200413372 曱基）-9-(4-(4_甲胺羰苯氧基）丁基）-M，9-三氮雜螺[5 5]十 —燒、 (26) (3R)-i-丁基-2，)'二酮基-3-((lR)-l-羥基·t•環己甲基）· 9-(1-(4-(4-甲胺羰笨氧基）苯基）乙基）·Μ，9•三氮雜螺[55] 十一烷、及 (27) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)，l-羥基環己甲基> 9-( 1-(4-(4-羧笨氧基）苯基）乙基卜14 9-三氮雜螺[55]十一 烷。 在本發明中，若未特別指示加以限定時，其包含該所 籲 有之異構物。例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基 及伸烷基、伸烯基及伸炔基皆包括直鏈者及分枝鏈者。再 者，雙鍵、環、稠合環之異構物（E、z、順式及反式體）、 由於不對稱碳存在產生之異構物（R、S體、α、々構造、 對映異構物及非對映異構物）、具有旋光性之光學異構物 (D、L、d及1體）、藉層析法分離產生之極性體（高極性體、 低極性體）、平衡化合物、旋轉異構物、彼等之任何比例 之混合物及消旋混合物，全部包含於本發明中。 籲 本發明中，若無特別限定，為使業者明白，記號 / 係表示在紙面後側（亦即α -配置）之鍵結，記號 /係表示在紙面前側（亦即万-配置）之鍵結，記號 〆表示α -構造、-構造或彼等之混合物，記號 /表示α-構造及沒-構造之混合物。 通式（I)所示之混合物，可藉由公知之方法變換為鹽。 做為鹽者，例如為鹼金屬鹽、驗土類金屬鹽、銨鹽、 35 315049 200413372 胺鹽及酸加成鹽等。 鹽，以水溶性者為佳。適當之鹽，例如為鹼金屬（鉀 及鈉等）之鹽、鹼土類金屬（鈣及鎂等）之鹽、銨鹽、醫藥上 容許之有機胺（四甲基銨、三乙胺、曱胺二甲胺、環戊 胺苄胺、苯乙胺、六氫吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三（羥 甲基）胺基甲烷、離胺酸、精胺酸及N_甲基葡萄糖胺等） 之鹽。 酸加成鹽，以水溶性者為較佳。適當之酸加成鹽，例 如為無機酸鹽之鹽酸鹽、氫演酸鹽、氫蛾酸鹽、硫酸鹽、 磷鹽及；G肖酸鹽等，或有機酸鹽之乙酸鹽、乳酸鹽、酒石 酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺 酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽及葡糖酸鹽 等。 通式（I)所示之化合物及其鹽，亦可變換為溶劑合物。 溶劑合物以水溶性者為較佳。適當之溶劑合物，例如 為水或醇系之溶劑（例如乙醇等）所形成之溶劑合物。 通式⑴所示之化合物或其鹽均佳。具體而言，可為實 施例中記載之化合物或其鹽。 通式（I)所示之化合物之四級銨鹽，係表示通式⑴所示 之化合物之氮原子藉由RG基四級銨化者。 R()基係表示C1至8烷基或被苯基取代之C1至8烧 通式⑴所示之化合物之N-氧化物，係表示通式（1)所 示之化合物之氮原子被氡化者。 315049 36 200413372 [本發明化合物之製造方法] 通式⑴所示之本發明化合物，可藉由以下之方法或實 施例t記載之方法製造。 、 通式⑴所示之本發明化合物中，氮原子並不表示四級 銨鹽或N-氧化物之化合物，亦即通式(M)所示之化合物
R3**1 R4*1 (M) (式 t，R1·1、RW、及 表示與 R1、R2、R3 及 γ 相 同之意義，N1表示氮原子’限制條件為任何氮原子均不表 不四級銨鹽或N-氧化物)可藉由以下之方法製造。 即 _ =式_中，、R2]、R3_lA 基之任一者均不 表不含有緩基、經基、胺基或硫醇基之基之化合物，亦 通式（MA)所示之化合物： R2-1A 〇 R[1a~n
R 3-1A R ,4-1A (ΜΑ) I式中，、R2.1A、R3_1A 及 R4.1A 表示與 R1 1 及 R4-1 知 相同之意義；限制條件為任一者均不表示含有羧 基、經基、晚甘上、 暴或硫醇基之基，其他記號表示與上述者相 同意義）， w ’可藉由將通式（II)所示之化合物·· 315049 37 200413372
r2-1A
(式中，T表示Cl至4烷基、C5至6單環式碳環、或藉 由C5至6單環式碳環或含有1至2個氮原子及/或1個氧 原子之5至6員單環式雜環取代之C1至4烷基，其他記 號表示與上述者相同之意義）進行環化反應而製造。 該環化反應為公知，例如，藉由在有機溶劑（二氣乙 烧或甲苯等）中，使用或不使用三級胺（三乙胺或二異丙基 乙胺）或酸（乙酸或三氟乙酸等）之下，於60至120°C加熱 而進行。該反應為與T基之切斷同時進行環化之反應。 又，R3或R4基表示含有羥基之化合物亦可行該環化 反應。 又，對R1、R2、R3或R4基中之氮原子表示N_氧化物 之化合物亦可進行該環化反應。 又若需要’接續該反應亦可藉由公知之方法，進行變 換為目標之鹽之操作。 又’通式（I-1A)所示之化合物，可藉由將通式（hj)所 示之化合物： R“1A-CHO (III) (式中’所有記號表示與上述者相同之意義） 與通式（IV)所示之化合物： 38 315049 200413372
(式中，所有記號表示與上述相同意義）付諸於還原性胺化 反應而製造。 還原性胺化反應為公知，例如，藉由在有機溶劑（二 鼠乙烧、-一乳曱烧、^一甲基甲酿胺、乙酸及彼等之混合物 等）_’於還原劑（二乙釀乳基鼠觸化納、氰基氫硼化納或 氫硼化鈉等）存在下，於0°C至40°c溫度下進行。 又，對於R1基中之氮原子表示N-氧化物之化合物， 亦可進行該還原性胺化反應。 又，對於R或R基表示含有經基之化合物，亦可進 行該還原性胺化反應。 再者’通式（1-1A)所示之化合物，可藉由將通式（v) 所示之化合物：
Rl'1A-X (V) (式中，X表示鹵素原子或甲磺酸酯，以及其他記號表示 與上述者相同之思義）與通式（IV)所示之化合物付諸於反 應而製造。 该反應為公知’例如，藉由在有機溶劑（例如二甲基 亞颯等）中，於鹼（碳酸鉀或碳酸鈉等）及碘化鈉或碘化鉀存 在下，於100°c至15(TC溫度下進行。 又，對於Rl、R2、R3或R4基中之氮原子表示N-氧化 39
315049 200413372 物之化合物，亦可進行該反應。 通式（I-1A)中RUA表 衣1丑不表不C3至15單環、 雙環或三環式碳環芳基、或含有從1u個氮原子、u
2個氧原子及/或⑴個硫原子中選出之雜原子之3至U 員單環、雙環或三環式雜璟关美之作八^ 、雜衣方暴之化合物，亦即通式ΟΙ a) 所示之化合物 ：
(式中，RMA-u表示環i，且不表示〇至i5單環、雙環 或二環式碳環芳基、或含有從丨至4個氮原子、1至2個 氡原子及/或1至2個硫原子中選出之雜原子之3至15員 單ί衣、雙環或二環式雜環芳基；以及其他記號表示與上述 者相同之意義），可藉由將通式（VI)所示之化合物：
Rl lA'la-0 (V!) (式中’所有記號表示與上述者相同之意義）與通式（Iv)所 示之化合物付諸於還原性胺化反應而製造。 該還原性胺化反應為公知，例如，藉由在有機溶劑（二 氣乙烷、二氣甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸及其等之混合物 等）中，於還原劑（三乙醯氧基氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或 氩硼化鈉等）存在下，於0°c至4CTC溫度下進行。 通式（1-1)中，R1、R2、R3及R4中之至少一個基表示 含有羧基、羥基、胺基或硫醇基之基之化合物，亦即通式 40 315049 200413372 (MB)
R218 〇 R 1-1B
(MB) (式中， 1 及 R4-] R · B、RdB、R3_1B 及 R4，1B 表示與 、r2]、y 相同意義；限制條件為至少一個基表示含有羧基、 羥基、胺基或硫醇基之基，其他記號表示與上述相同意義） 所示之化合物，可藉由將上述方法所製造之通式（μΐΑ) 中，R1 1、R2·1、R’-i及中至少一個基表示含有藉由保 護基保護之羧基、羥基、胺基或硫醇基之基之化合物，亦 即通式（MA-1)所示之化合物：
(式中，及 R心表示與 rm、、 R及R相同之意義；限制條件為至少一個基表示含有 藉由保護基保護之羧基、經基、胺基或硫醇基之基，以及 其他記號表示與上述者相同之意義）付諸於保護基之脫保 護而製造。 羧基之保護基，例如為甲基、乙基、烯丙基、第三 基、二氣乙基、苄基（Bn)及苯甲醯甲基（phenacyi)等。 羥基之保護基，例如為甲基、三苯甲基、〒氧曱基 41 315049 200413372 (MOM)、1-乙氧乙基（EE)、甲氧乙氧甲基（MEM)、2-四氫 α比喃基（THP)、三甲矽烷基（TMS)、三乙矽烷基（TES)、第 三丁二甲矽烷基（TBDMS)、第三丁二苯矽烷基（TBDPS)、 乙醯基（Ac)、特戊醯基、苄醯基、苄基（Bn)、對甲氧苄基、 烯丙氧羰基（Alloc)、及2,2,2-三氣乙氧羰基（Tr*oc)等。 胺基之保護基，例如苄氧羰基、第三丁氧羰基、烯丙 氧羰基（Alloc)、1-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧羰基（Bpoc)、三 氟乙醯基、9-芴基甲氧羰基、苄基（Bn)、對甲氧苄基、苄 氧甲基（BOM)及2-(三甲矽烷基）乙氧甲基（SEM)等。 硫醇基之保護基，例如為苄基、甲氧苄基、甲氧甲基 (MOM)、2-四氫吼喃基（THP)、二苯基甲基及乙醯（Ac)基 等。 關於魏基、經基、胺基或硫醇基之保護基，除了上述 者外，只要為可容易地且選擇性地脫離之基即可，無特殊 限定。例如可以使用在 T.W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999 中記載之方法。 羧基、羥基、胺基或硫醇基之保護基之脫保護反應已 被充分了解，例如有： (1) 鹼性水解， (2) 酸性條件下之脫保護反應， (3) 藉由加氩分解之脫保護反應， (4) 矽烷基之脫保護反應， (5) 使用金屬之脫保護反應，及 (6) 使用金屬配位化合物之脫保護反應等。 42 315049 200413372 將此等方法具體地說明如下： 占⑴藉由鹼性水解之脫保護反應，例如於有機溶劑（甲 •、广氫呋喃或二氧雜環己烷等舛，使用鹼金屬氫氧化 物化納、氫氧化鉀或氫氧化料）、驗土金屬氫氧化 物（氯氧化鋇錢氧㈣等）或碳酸鹽（碳酸納或碳酸卸等） 或其水溶液或彼等之混合物’在0至10(rc之溫度下進 行。
—(2)酸{±條件下之脫保護反應，例如於有機溶劑（二氣 甲烷、虱仿、二氧雜環己烷、乙酸乙酯或茴香醚等)中， 或在有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或對甲笨磺酸)、或 無機酸(鹽酸或硫醆等)或彼等之混合物(演化氫/乙酸等： 令’於0至loot之溫度下進行。
〃⑺藉由加氫分解之脫保護反應，例如於溶#j(㈣（四 氫吱喃、二氧雜環己烷、二甲氧基乙燒或乙醚等），醇系（甲 醇或乙醇等）’苯系（苯或甲苯等），嗣系（丙_或甲基乙基 酮等），腈系（乙腈等）t、醯胺系（二甲基甲_等），水、 乙酸乙酯、乙酸或彼等2種以上之混合溶劑等）中，於觸 媒（!巴礙、把黑、氣氧化把、氧化翻或雷尼錄等）存在下， 於常壓或加壓之氫氣下或甲酸銨存在下，在〇至2〇〇它之 溫度下進行。 ⑷石夕烧基之脫保護反應，例如於可與水混合之有機 溶劑(四氫呋喃或乙腈等)中，使用四丁基銨氟化物，在〇 至40°C之溫度下進行。 (5)使用金屬之脫保護反應，例如於酸性溶劑（乙酸、 315049 43 200413372
Ph 4.2至7.2之缓衝溶液、或此等溶液與四氫呋喃等有機 溶劑之混合液）中，在辞粉存在下（必要時可—面使用超音 波），於0至40°c之溫度下進行。 (6)使用金屬配位化合物之脫保護反應，例如於有機 溶劑（二氯甲烷、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、 乙腈、二氧雜環己烷或乙醇等）、水或彼等之混合溶劑中， 於特拉普試藥（氫化三丁基錫、三乙基矽烷、雙、嗎 福琳、二乙胺或吡略唆等），有機酸（乙酸、甲酸或孓乙美 • 己酸等）及/或有機酸鹽（2-乙基己酸鈉或2-乙基己酸鉀等） 存在下，以及於膦系試藥（三苯膦等）存在或不存在下，使 用金屬配位化合物（四三苯基膦酸鈀（〇)、二氣化二三笨基 膦酸把（II)、乙酸把（II)或氣化三三苯基膦酸铑（1)等），在〇 至40°C之溫度下進行。 又，除上述以外，亦可藉由例如T W Greene5 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999記載之方法，進行脫保護反應。 _ 本業人士畲很容易理解，靈活使用此等脫保護反應將 可容易地製造標的之本發明化合物。 通式（I)所示之本發明化合物中，至少一個氮原子表示 四级銨鹽之化合物，亦即通式（1_2)所示之化合物··
44 315049 200413372 (式中，Ri、Rw、R3,2 及 R4—2 表示與 r1、r2、r3 及 r4 相 同之意義，表示氮原子；限制條件為至少一個氮原子 表示四、，及釭風以及Q表示鹵素原子），可藉由將通式（ I — 1)所示之化合物，與通式（VII)所示之化合物： R°—Q (VII) (式中，R(>表示C1至4烷基或被笨基取代之C1至4烷基， 以及Q表示鹵素原子）反應而製造。 該反應為公知，例如可在有機溶劑（丙酮、二〒基甲 醯胺或甲基乙基酮等)中，於0°C至4(TC溫度下進行。 於通式(I)所示之本發明化合物，，至少一個氮原子表示 N-氧化物之化合物，亦即通式（1-3)所示之化合物··
(式令土’ Rl·3、R2_3、R3—3 及 R4—3 表示與 R1、R W 及 Μ 相 同表示氮原子；限制條件為至少—個i原子表 氧化物）’係可藉由將通式㈣所示之化合物付諸於 氧化反應而製造。 "5亥乳化反應為公知，例如，藉由在適當有機溶劑（二 :甲燒、氯仿、苯、己炫及第三丁醇等)中，於過剩之氧 劑（過氧化氫、過峨酸納、亞確_ 過氧酸（例如3-氯過苯甲酸及禍乙於笔、η 乃乙")、0χ_(過氧單硫 商品名）、魏㈣或㈣等）存在τ，於赃 315049 45 200413372 °C溫度下進行。 通式（II)及通式（IV)所示之化合物，可依照以下所示 之反應步驟式1而製造。
反應步驟式（1) T—N+=C* (VIII) 酸
(M) 脱保護 (RMAgBn 或 Alloc 之情況）
Rwa r4*1A 在上述反應步驟式中，各反應可分別藉由公知之方法 而進行。又，上述反應步驟式中，使用做為起始物質之通 式（VIII)、通式（IX)、通式（X)及通式（XI)所示之化合物， 其本身為公知，或者可藉由公知之方法容易地製造。 本說明書中之各反應，伴隨加熱之反應，業者顯而易 知可使用水浴、油浴、砂浴或微波進行。 本說明書中之各反應，亦可使用被支撐於適宜高分子 聚合物（例如，聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯或聚乙二 醇等）之固體支撐試藥。 46 315049 200413372 本說明書中之各反應中，反應生成物亦可藉由一般之 精製方法，例如常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽凝膠或矽 酸鎂之向速液體層析法、薄層層析法、離子交換樹脂、淨 化者（scavenger)樹脂或管柱層析法，或者洗淨或再結晶等 之方法而精製。精製可在每個反應t進行，或者在幾個反 應結束後進行。 本發明中其他起始物質及各試藥，其本身為公知，或 者可根據公知之方法而製造。 [本發明化合物之效果] 通式（1)所示之本發明化合物之效果，可藉由以下之實 驗而證明。以下雖示出實驗方法，但不限於此等方法。 [實驗方法] <本發明化合物之藥理作用> (1)人類CCR5基因之單離 人類胎盤cDNA，係使用馬拉松cDNA放大套組 (Marathon cDNA amplification kit) (Clontech 公司製）製 作。為 PCR 引子之 hCCR5XbaI-Fl : 5’-AGCTAGTCTAGATCCGTTCCCCTACAAGAAACTCTCC-3’（序列編號 1)及 hCCi^Xbal-Rl : 5’-AGCTAGTCTAGAGTGCACAACTCTGACTGGGTCACCA-3’](序列編號2)，係以GenBankU54994之序列為基準而 設計。 以人類胎盤cDNA為模型，使用Ex Taq (Takara公司 製）進行PCR反應（95°C下2分鐘—[95°C下30秒，60°C下 47 315049 200413372
45秒’ 72 C下1分鐘]x 35次）。將擴增之PCR產物進行 1%瓊脂凝膠電泳分析後，使用QIAquick凝膠萃取套組 (QIAquick Gel Extraction Kit)(QIAGEN)精製，再用限制酵 素Xbal切斷。將切斷之斷片，使用DNA連接套組（DN A
Ligation Kit) Ver.2(Takara公司製）連結於表現載體pEF- BOS-bsr，而轉型為大腸菌DH5a。調製該質體（plasmid) pEF-BOS-bsi*/ hCCR5，以確認 DNA 序列。 (2) CHO細胞之培養 CHO-dhfr(-)係使用Ham’s F-12(含有牛胎兒企清 (10%))、青黴素（5〇U/ml)及鏈黴素（50mg/ml))進行培養。 又’將轉導之細胞在添加滅痕素（blasticidin) (5mg/ml)之 上述培養基中進行培養。 (3) 對於CHO細胞之轉導 使用 DMRIE-C 試劑（DMRIE-C reagent)(Gibco BRL 公 司製），用質體pEF-B0S-bsr/hCCR5轉導CHO-dhfr㈠細 胞。48小時後，以含有5mg/ml之滅瘦素（blasticidine)之 培養基交換，進行選擇，建立穩定過剩表現細胞。 (4) 對於RANTES與CCR5之結合（RANTES誘導Ca離子 暫時性上升之活性）之抑制實驗 將建立之CCR5穩定過剩表現CHO細胞（CCR5/CH0 細胞）懸浮於Ham，s F-12培養基及FBS (10%)，並 注入96孔培養平板中，使成3.〇χ106細胞/孔。在37°C培 養1曰後，除去培養上清液，添加Ham’s F-12培養基（含 有 Fura-2AM(5/zM)、羥苯磺胺（Probenecid，2.5mM)及 48 315049 200413372 HEPES (20mM，pH7.4))，每孑L 80 // l，並於遮光狀態下在 3 7°C 培養 1 小時。用 lx Hanks/HEPES (20mM，pH7.4)溶 液洗淨2次後，每孔添加相同溶液100 "卜對於攝取該 Fura-2AM之CCR5/CHO細胞，添加試驗化合物後3分鐘， 添加用lx Hanks/HEPES (20mM，pH7.4)溶液稀釋之重 組人類RANTES (PeproTech公司製），使最終濃度成為10 nM。人類RANTES所誘導之細胞内Ca2+濃度暫時性上 升，以96孔用Ca2+檢測器（漠松Photonix公司製）測定， 根據以下之計算式，算出試驗化合物之抑制率（％)。 擊 抑制率=—~——x 100
Ec : RANTES引起之Ca2+暫時性上升之測定值
Ea ··添加試驗化合物時RANTES引起之Ca2+暫時性上升 之測定值 結果，本發明化合物於1〇#Μ時呈現50%以上之抑 9 制率。例如，實施例3(179)中製造之化合物，IC5。值為0.01 /z Μ 〇 <本發明化合物之藥物動態> (5)肝微粒體中安定性試驗 於磷酸緩衝溶液（2g/L KC1、2g/L KH2P04、80g/L NaCl 及 11.5g/L Na2HP〇4)(50g L)、50mM 氯化鎂（63 // L)、lOmM 之 EDTA(63 // L)、20mg/mL 肝微粒體（30// L)及蒸餾水（328 // L)之混合溶液中添加lmM(50%乙腈溶液）之本發明化合 49 315049 200413372 物6/z L，在37°C培養3分鐘。添加20mM之NADPH或 蒸餾水（60 μ L)，並開始反應。在37°C培養，同時分別於0、 5、10、15及30分鐘時，各取100//L反應液，加入已添 加乙腈（3mL)及10/z g/mL内部標準液（對羥基苄酸壬酯-50%乙腈溶液）（50/zL)之溶液中，使反應停止。攪拌後， 以3 OOOrpm離心10分鐘。將上清液移入其他試管，用離 心濃縮機使其乾燥。於乾燥物中添加10 mM之SDS(0.1% TFA-50%乙腈溶液）100g L，攪拌後，用HPLC進行未變 化物濃度之測定。 HPLC之數據，係將化合物與内部標準（對羥基苄酸壬 酯（nonyl paraben))之波峰面積藉由電腦自動計算。比較化 合物面積與内部標準之面積，並進行校正。以0分鐘之值 當做100%，計算各時間點未變化物之殘存率。以時間為 橫轴，未變化物殘存率之對數為縱轴，作圖並進行近似直 線化，計算斜率。從得到之斜率，使用下列計算式，計算 半衰期。 半衰期（tl/2)=0·693/(-2.303X斜率） 本發明化合物與W〇01/40227號記載之化合物相較， 代謝安定性提高。 (6)血漿中之蛋白結合率測定 於血漿990 //L中添加化合物溶液（lmg/mL-50%乙腈 溶液）l〇//L。取50/z L(n=2)，加入已添加乙腈（3mL)及10 "g/mL内部標準液（對羥基苄酸壬酯-50%乙腈溶液）（50 β L)之溶液中。將添加殘餘化合物之jk漿以1005000rpm在 50 315049 200413372 l〇°C進行3小時超離心。從上清液中取5〇e L(n二2)，加入 已添加乙腈（3mL)及10〆g/mL内部標準液（對羥基苄酸壬 酯〇0%乙腈溶液）（50// L)之溶液中。將各個乙腈溶液檀拌 後，以3000rpm進行離心10分鐘。將上清液移入其他試 管，用離心濃縮機使其乾燥。於乾燥物令添加1 〇 mM之 SDS(0.1°/〇 TFA-50% 乙腈溶液）lOOgL，攪拌後，用 HPLC 進行化合物濃度之測定。 HPLC之數據係將化合物與内部標準（對羥基苄酸壬 酯）之波峰面積藉由電腦自動計算。比較化合物面積與内 春 部標準之面積，並進行校正。從各個數據，使用下列計算 式，計算蛋白結合率。 蛋白結合率（％)=(1-(離心上清液之校正值）/(離心前之 校正值））x 100 再者，藉由（5)及（6)之實驗所得到之結果，使用下列 計算式，計算肝清除率及肝利用率（參照Dispersion model: J· Pharm. Pharmacol·，1986，38(3V 177-81、及 Biopharm.
Drug Dispos·，1996, 11，273-310)。 · 4a
Fh= —- (1 +a)2exp{(a-1 )/2DN}-(1 -a)2exp{-(a+1 )/2DN} CLh = Qh (1-Fh) a = (1+4Rn · Dn)1/2
Rn - (fu/ Rb) · CLint/ Qh CLint = Ke/(mg MS 蛋白質 /mL) . (mg MS 蛋白質 /g 肝）(g 肝 /kg) 51 315049 200413372
Ke = 0.693 / t 1/2 CLh :肝清除率 Qh ··肝血流量 Fh :肝利用率 DN :分散數（Dispersion number) fu :血漿申非結合型分率（1—蛋白結合率） :血漿對血液濃度比 CLint :代謝固有清除率 # 本發明化合物與WOO 1/40227號記載之化合物相較， 肝清除率及肝利用率獲得改善。 (7) 大鼠靜脈内投與時化合物全身清除率及血漿中濃度之 測定 使用Crj : CD(SD)IGS系雄性大鼠（8至9週齡），將本 發明化合物（溶劑為30%HP-/5CD/d H20)進行靜脈内投 與。於投與後2、10、30、60、120及240分鐘，從頸靜 脈進行每次約400 // L之加肝素（heparin)採血。將採取之 ® 血液進行離心（12,00〇1^111，3分鐘，4°(：)，藉由1^1^分 析得到之血漿中之未變化物之濃度。本發明化合物之清除 率（CL)值及血中濃度-時間曲線下之面積（AUC (i.v.)，μ g · min/mL)，係使用市售之軟體（Winnonln出品）推算。 本發明化合物與WOO 1/40227號記載之化合物相較， 全身清除率獲得改善。 (8) 大鼠經口投與化合物血漿中濃度之測定 使用Crj ·· CD(SD)IGS系雄性大鼠（8至9週齡），將本 52 315049 200413372
曲線下之面積（AUC (p.o.)， 之軟體（Wimxonln出品）推算。 木血。將採取之血液進行離 4°C)，藉由HPLC分析得到之血 本發明化合物之血令濃度_時間 ，# g . min / mL)，係使用市售 再者，藉由（7)及（8)之實驗所得到之結果，使用下列 計算式，計算生物學上利用率（Ba) 生物學上利用率（BA) = {AUC(p.〇.)/AUC(i ν )}χ j⑽ 但是，（7)及（8) t所投與之本發明化合物濃度不同 時’先進行濃度校正再計算BA。 本發明化合物與WO01/40227號記載之化合物相較， 生物學上利用率提升。 [毒性] 本發明化合物之毒性非常低，可判斷做為醫藥使用時 十分安全。 利用之可能姓 [對醫藥品之適用性] 潰瘍性大腸炎等）、免疫疾病（自體免疫疾病 對於包括人類之動物(尤其人類)而言，通式⑴所示之 本發明化合物，由於控制趨化激素/趨化激素受體之作 用，可用於治療及/或預防各種發炎性疾病（氣喘、腎炎、 腎病、肝炎、關節炎、慢性關節風濕症、鼻炎、結膜炎及 、移植臟器排 315049 53 200413372 斥反應、免疫抑制、乾癬及多發性硬化症等）' 人類免疫 不全病毒感染（後天性免疫不全症候群等）、過敏性疾病異 位性皮膚炎、尋麻疹、過敏性支氣管肺麴菌感染症、及過 敏性嗜酸球性胃腸症等）、缺血再灌流傷害、急性呼吸窘 迫症候群、伴隨細菌感染之休克、糖尿病及癌轉移等。 通式（I)所示之本發明化合物、其鹽、其酸加成物或其 水合物，針對上述目的使用時，通常可藉由全身性或局部 性’經口或非經口之形式投與。 技與塁雖然視年齡、體重、症狀、治療效果、投與方 法及處理時間等而異，但通常成人每人每次經口投與劑量 在img至1000mg之範圍内，1曰1次至數次；或者成人 每人每次之非經口投與（以靜脈内投與為較佳）劑量在lmg 至i〇0mg之範圍内，1日1次至數次，或者在1日i小時 至24小時之範圍内從靜脈内連續投與。 當然，如上述之投與量將依照各種條件而變動，有比 鲁上述投與量少而足夠之情況，亦有必須超過該範圍之情 況。 才又與本發明化合物時，可使用供經口投與之内服用固 形劑或内服用液形劑，以及供非經口投與之注射劑、外用 劑、及栓劑等。 供經口投與之内服用固形劑可包含錠劑、丸劑、膠囊 劑、散劑及顆粒劑等。膠囊劑包含硬膠囊劑及軟膠囊劑。 此種内服用固形劑t，可將具有一種或以上之活性物 貝本身，或與賦形劑（乳糖、甘露醇、葡萄糖、微結晶纖 315049 54 200413372 維素或殿粉等）、黏合劑（經丙基纖維素、聚乙稀基七各炫 δΠ及偏石夕i銘酸鎮等[、崩散劑（纖維素乙醇酸甸等）、潤滑 劑（硬脂酸鎂箄）、& ^ ^ 女疋劑、及溶解輔助劑（榖胺酸或天夂胺 p)混合，並依照常法進行製劑化。又，視需要亦可以 已衣劑（白糖、明麻ϊ 二杜/丨 嶋等)包覆，：：v 、經丙基？基纖維素 者’亦可加2層以上包衣。更且，亦 L έ 取等可被吸收之物質之膠囊。 #仏、、’工口投與之内服用液劑，可包含藥劑上容許之水 :卜懸洋劑、乳劑、糖聚劑或酏劑等。此種液财，具有 3之'舌性物質’其於—般使用之稀釋劑（例如精 衣水、乙醇或彼等之混合液等）中溶解、懸浮或乳化。更 且該液劑，/亦可含有濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甘味劑、 風味劑、芳香劑、防腐劑或緩衝劑等。 i、非經口投與之注射劑，包含溶液、懸浮液、乳液， ，㈣於溶劑中溶解、或懸浮❹之固形注射劑。注射劑 =::以上之活性物質於溶财溶解、懸浮或乳化而 使用。做為溶劑者’可使用例如注射用蒸館水、生理食睡 水、植物油、丙-醇、取7 γ 艮凰 承乙—醇及乙醇等醇類等，以及彼 ，…再者，該注㈣亦可含有安定劑 (榖胺酸、天夂胺舻弋取t U 肝稍助y p丨ht 或♦山梨酸醋80(登錄商標為 polyso细e8〇)等）、懸浮劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝啊
或防腐劑等。彼箄可莊士田％止丄 後衝片J 而製造。再者無菌固形劑亦 ‘，，、知作法 ^# . i成例如冷凍乾燥品，而 於其使用珂無菌化或使用 耵用琚餾水或其他溶 315049 55 200413372 劑溶解而使用。 供非經口投與之其他製劑，包含含有一種或以上之活 陘物貝，根據常法調製處方之外用液劑、軟膏劑、塗佈劑、 吸入劑、喷霧劑、栓劑及供陰道内投與之子宮检（pessary) 等。 噴霧劑除含有一般使用之稀釋劑以外，亦可含有如亞 :酸氫鈉等安定劑及賦予等張性之緩衝劑(例如氣化鈉、 癱才丁檬酉夂鈉或檸檬酸之等張劑）。喷霧劑之製造方法’被詳 細記载於例如美國專㈣2 868 69h虎及美國專利第 3,095,355 號中。 本發明之通式（I)所示之化合物、其四級銨鹽、其 氧化物或其鹽，亦可與其他藥劑，例如HIV感染之預防 或化療a彳（尤其aids之預防及/或治療劑）組合而使 用。此種情況，此等藥劑可分別地或同時地，與藥理學上 谷彳之賦形蜊、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、安定劑、溶解 _ 辅助剡或稀釋劑等混合而製劑化，成為以HIV感染之預 防及/或治療為目的之醫藥組合物，進行經口或非經口之 投與。 本^明之通式⑴所示之化合物、其四級铵鹽、其 氡化物或其鹽，對於已對HIV感染之預防及/或治療劑（尤 /、 S之預防及/或治療劑）獲得抵抗性之hi V -1具有感 染抑制作肖。因此，亦可使用於對其他HIV感染之預防 及/或治療劑未能呈現效果之HIV感染者。此種情況，本 發明化合物可以單劑使用，亦可與感染之HIV-1株已產生 315049 56 200413372 抵抗性之mv感染之預防及/或治療劑或其以外之藥劑併 用。 本發明亦包括通式（I)所示之化合物、其四級錢鹽、其 N-氧化物或其鹽與未能抑制HIV感染之藥物組合，以致 與單劑相較，能增強HIV感染之預防及/或治療效果者。 與本發明之通式(I)所示之化合物、其四級銨鹽、其 N-氧化物或其鹽組合而使用之其他HIV感染之預防及/或 治療劑之實例’如逆轉錄酵素抑制劑、蛋白酶抑制劑、趨 化激素拮抗劑（例如CCR2拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4 拮抗弹丨、CCR5拮抗劑及CXCR4拮抗劑等）、融合抑制劑、 對HIV-1表面抗原之抗體及HIV-1之疫苗等。 做為逆轉錄酵素抑制劑者，具體而言，例如（丨）核酸 糸逆轉錄酵素抑制劑，諸如齊多夫咬（ζί(|ονιΙ(^η6)(商品 名：Retrovir)、惠妥滋（didanosine)(商品名：Videx)、札耳 錫他賓（zalcitabine)(商品名·· Hivid)、滋利特（stavudine)(商 品名：Zerit)、拉美芙錠（iamivudine)(商品名：Epivir)、濟 而剛（abacaVh*)(商品名：Ziagen)、阿德福韋（adef〇vir)、阿 德福韋酯（adefovir dipivoxil)、恩曲他濱（emtricitabine)(商 品名：Coviracil)、PMPA(商品名：Ten〇f〇vir)等，及（2)非 核酸系逆轉錄酵素抑制劑，諸如衛滋（nevirapine)(商品 名：Viramnne)、德拉華錠（delavirdine)(商品名： RescHptor)、希寧（efavirenz)(商品名：SusUva 或 ㈡、 卡普拉維林（capravidne)(商品名·· aG1549)等。 做為蛋白酶抑制劑者，具體而言，如克濾滿 315049 57 200413372 (nidmaVir)(商品名：Cnxivan)、諾憶亞（nt〇navir)(商品名： Νοηα〇、維拉賽特（nemnavir)(商品名：Viraeept)、服妥美 (saquinavir)(商品名·· Invirase 或 F(m〇vase)、安普列納維 耳（amprenavlr)(商品名：Agenerase)、快利佳（丨邛化心卜八商 品名：Kaletra)及提普拉那維耳⑴口⑽心的。 做為趨化激素拮抗劑者，包括趨化激素拮抗劑之内因 性配位體、或其衍生物及非性低分子化合物或趨化激素 受體之抗體。 做為趨化激素拮抗劑之内因性配位體者，具體而言， 例如為 ΜΙΡ-1 α、MIP-1/3、RANTES、SDF-1 a、SDF-1 θ、MCP-1、MCP-2、MCP_4、嗜酸細胞趨化激素（Eotaxin) 及MDC等。 做為内因性配位體之衍生物者，具體而言，如ΑΟΡ-RANTES、Met-SDF-1 α 及 Met-SDF-1 yS 等。 做為趨化激素受體之抗體者，具體而言，如Pro-140 等。 做為CCR2拮抗劑者，具體而言，如WO99/07351號、 WO99/40913 號、WOOO/46195 號、WOOO/46196 號、 WOOO/46197 號、WOOO/46198 號、WOOO/46199 號、 WOOO/69432 號、WOOO/69815 號、或者如 Bioorg· Med. Chem. Lett.，ΐα，1803(2000)中記載之化合物等。 做為CCR3拮抗劑者，具體而言，如DE19837386號、 W099/55324 號、WO99/55330 號、WO00/04003 號、 WO00/27800 號、WOOO/27835 號、WOOO/27843 號、 58 315049 200413372 WOOO/29377 號、WO00/31032 號、WO00/31033 號、 WOOO/34278 號、WOOO/35449 號、WOOO/35451 號、 WOOO/35452 號、WOOO/35453 號、WOOO/35454 號、 WOOO/35876 號、WOOO/35877 號、WOOO/41685 號、 WO00/51607 號、WO00/51608 號、WO00/51609 號、 WO00/51610 號、WOOO/53172 號、WO00/53600 號、 WO00/58305 號、WOOO/59497 號、WOOO/59498 號、 WO00/59502 號、WO00/59503 號、WOOO/62814 號、 WOOO/73327號、或WOO 1/09088號記載之化合物等。 做為CCR5拮抗劑者，具體而言，如W099/17773號、 W099/32100 號、WO00/06085 號、WO00/06146 號' WO00/10965 號、WO00/06153 號、WOOO/21916 號、 WOOO/37455 號、EP1013276 號、WO00/38680 號、 WOOO/39125 號、WO00/40239 號、WO00/42045 號、 WOOO/53175 號、WOOO/42852 號、WOOO/66551 號、 WOOO/66558 號〜WOOO/66559 號 ' WOOO/66141 號〜 WO00/68203 號、特開 2000-309598 號、WO00/51607 號、 WO00/51608 號、WO00/51609 號、WO00/51610 號、 WOOO/56729 號、WOOO/59497 號、WOOO/59498 號、 WO00/59502 號、WO00/59503 號、WOOO/76933 號、 WO98/25605 號、WO99/04794 號、W099/38514 號，或者 如 Bioorg. Med· Chem. Lett。l〇5 1 803(2000)中記載之化合 物等。 做為CXCR4拮抗劑者，具體而言，如AMD-3100、 59 315049 200413372 T-22、KRH-1120，或者如WOOO/66112號中記載之化合物 等。 做為融合抑制劑者，具體而言，如T-20(pentafuside) 及 T-1249 等。 以上之併用藥劑僅為舉例說明，而本發明並不被其等 所限定。 代表性之逆轉錄酵素抑制劑及蛋白酶抑制劑之通常 臨床投與量，例如以下所示，然而本發明並不被其等所限
定。 齊多夫咬（zidovudine) : 100mg 膠囊，1 次 200mg，1 曰 3 次；300mg錠劑，1次300mg，1日2次； 惠妥滋（didanosine): 25 至 200mg 錠劑，1 次 125 至 200mg， 1日2次； 札耳錫他賓（zalcitabine) : 0.375mg 至 0.75mg 錠劑，1 次 0.75mg，1 日 3 次； 滋利特（stavudine): 15mg 至 40mg 膠囊，1 次 30 至 40mg， 1日2次； 拉美芙錠（lamivudine) : 150mg 錠劑，1 次 150mg，1 日 2 次； 濟而岡丨J (abacavir) ·· 300mg 錠劑，1 次 300mg，1 曰 2 次； 衛滋（nevirapine) : 200mg 錠劑，1 次 200mg，14 日間 1 日 1次，然後1日2次； 德拉華錠（delavirdine) : 1 OOmg 鍵劑，1 次 400mg，1 曰 3 次； 60 315049 200413372 希寧（efavirenz) ·· 50mg 至 200mg 膠囊，[次 6〇〇mg，^ 曰 1次； 克濾滿（indinavir) : 200mg 至 400mg 膠囊，i 次 8〇〇mg，, 日3次； 諾憶亞（ritonavir) : l〇〇mg 膠囊，！次 6〇〇mg，i 日 2 次； 維拉赛特（nelfinavir) : 250mg 錠劑，1 次 ，1 曰 3 次；服妥美（saquinavir) ·· 200mg 膠囊，！次 12〇〇mg，！ 日3次； 安普列納維耳（amprenavir) : 50至15〇mg錠劑，i次 l，200mg，1 日 2 次。 【實施方式】 (本發明之最佳實施形態） 以下，藉由參考例及實施例詳述本發明，然而本發明 並不受其等之限定。 藉由層析法分離處及TLC所示之括弧内之溶劑，表 示所使用之溶析溶劑或展開溶劑，其比例表示體積比。 NMR數據若無特別記載，為H-NMR之數據。 NMR處所示之括弧内，表示測定時使用之溶劑。 化合物之命名係以IUPAC命名法為基準而命名。 參考例1 1 ’基-4-(2-(嗎福琳_4-基）乙胺戴基）-4-(N-丁基 ((2R，3R)-2_胺基羥基_3_環己丙醯基）胺基）六氫吡啶 將（2R，3R)-2-(第三丁氧羰胺基）_3_環己基-3-羥基丙酸 (75g)及正丁基胺（258mL)添加於苄基哌啶酮（49.4g)之甲 61 315049 200413372 醇溶液（1L)中。於室溫攪拌數分鐘後，添加2兴嗎福啉_心 基）乙基異氰化物（36mL)。將反應混合物於5(rc攪拌一 晚。於室溫將濃鹽酸（260mL)添加於反應混合物中，再在 5〇 C加熱並授拌。將反應混合物濃縮，添加水（5〇〇茁乙）及 乙酸乙酯（1L)，添加碳酸鈉粉末並進行萃取。然後，將水 層用乙酸乙酯（2L)萃取。將所有有機層用飽和食鹽水洗淨 後，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到具有下列物性值之標題化 合物（151g ;含有殘留溶劑）。此生成物未進行精製，直接 使用於以下反應。 TLC · Rf 0.39(氣仿：甲醇=1〇: 1) 實施例1 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基笨 甲基-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷
於參考例1製造之化合物（151g)之甲苯溶液（1L)中， 添加乙酸（71 · 6mL)。在70°C加熱攪拌1小時。回到室溫後， 用乙酸乙醋（1，5L)稀釋，並用水（2〇〇rnL)將有機層洗淨2 次。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液（8〇〇mL)中和後，以 飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，濃縮，得到具有下 62 315049 200413372 列物性值之本發明化合物（103g)。又，藉由_般之方法變 換為相當之酸加成鹽。 游離體： TLC : Rf 0.34 (氯仿：甲醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.51-7.24, 4.13, 3.88, 3.60-2.95， 2.42-2.11， 2.10-1.56, 1.54-1.08, 1.08-0.79 〇 鹽酸鹽： TLC:Rf0.76(乙酸乙醋：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.60-7.47, 4·35, 4.15, 3 99, 3 74， 3.55-3.42, 3.33-3.20, 2.54-2.35, 2·12-1·90, ι.8(Μ 65 1.44-1.15, 1.01-0.87 。 甲磺酸鹽： TLC : Rf 0.42 (氯仿：甲醇=l〇 : 1) NMR (CD3〇D): 5 7.51-7·22,4.36,4·14,4.00,3.765 3.59-3.38, 3.30-3.03, 2.70, 2.54-1.83, 1.82-1.56, 1.53-1.08; 1.06-0·77。 參考例2 (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1、環己甲基）_ 1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 於20%氫氧化鈀/碳（20g，溼重）中，添加實施例i製 造之化合物（102.5g)之乙醇溶液（1L)。將反應混合物在氫 氣下，於50°C攪拌3小時。將反應混合物通過Celite(商 品名’矽藻土）過濾。於冰冷下添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶 63 315049 200413372 液於濾液中，濃縮，得到具有以下物性值之標題化合物 (83g)。 TLC · Rf0.32(丁醇：乙酸：水=4 : 2 : 1) NMR (CD3〇D): (5 4.16, 3.95, 3.70, 3·52, 3.37, 3.28， 3.22-3.13, 2.46-1.93，1.80-1.64，1.48-1.15, 1.02-0.87。 比旋光度：[a]D-37.5(cl.04、甲醇、i8°C)。 實施例2 (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基-1-環己甲基）-9- (4-甲磺醯胺苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
於參考例2製造之化合物（lOOmg)之二甲基曱醯胺溶 液（3mL)中，添加乙酸（16/zL)(或三乙胺（40//L))。於反應 混合物中添加N-(4-甲醯苯基）甲磺醯胺（56mg)及三乙醯氧 基氫硼化鈉（82mg)。將反應混合物於室溫攪拌一晚。將反 應混合物濃縮，所得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法 (乙酸乙酯：甲醇=20 : 1至10 : 1)精製，添加4N鹽酸-乙 酸乙酯溶液並濃縮，得到具有以下物性值之本發明化合物 (72mg) 〇 TLC : Rf 0.67 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) 64 315049 200413372 4.15, 3.99, 3.74， 14一 191，1.8(Μ·60, N M R (CD3OD) ： 5 7.53, 7.34, 4.32 3.54-3.42, 3.33-3.16, 3.01, 2.49-2.24, 2 1.40-1.15，1.00-0.87 0 實施例2(1)至2Π65) 藉甴使用相當之醛衍生物代替m 醯苯基）甲磺 醯胺，並付諸於與實施例2同樣之操作，_ 一 ’仔到以下所示之 本發明化合物。 實施例2(1) (：>11)-1-丁基-2,5-一 酮基- 基-1-環己〒基）_9鍾 (4-(4-羧本氧基）苯甲基）_ι，459-三氮雜螺[5.5]十一垸·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0·43 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 8.05, 7.61，7.19, 7.08, 4.38, 4.17, 4.02, 3.78, 3.60-3.40, 3.30-3.10, 2.56-1.86, 1.82-1.60， 1.52-1.16，1.06-0.82，〇·97 0 實施例2(2) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基-1-環己甲基 (5-(4-甲胺羰苯氧基）11比啶-2_基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·51 (氯仿：曱醇=9 : 1) NMR (CD3OD)·· δ 8.51，7.89, 7.66, 7.60, 7.16, 4.52, 4.16, 4.11，3.85, 3.61-3.50, 3.33-3.20, 2·92, 2.62-2.35， 2.16-1.91， 1.78-1.65, 1.45-1.15, 1.05-0.86, 0·97 。 實施例2(3) 65 315049 200413372 (3!1)-1-丁基-255-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(5-(4-甲胺羰苯氧基-1-氧化物）α比啶-2-基甲基）-1,4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.45 (氣仿：甲醇=9 ·· 1) NMR (CD3OD) ： 5 8.31，7.93, 7.75, 7.25, 7.24, 4.58， 4.16, 4.13, 3.87, 3.52-3.48, 3.30-3.19, 2.92, 2.51-2.30， 2.16-1.92, 1.80-1.62, 1.45-1.18, 1.05-0.88, 0.96。 實施例2(4) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(2,6-二曱基-4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (氯仿：甲醇=10 : 1) N M R (CD3OD) ： δ 7.83, 7.04, 6.87, 4·49, 4.20, 4.17， 3.96, 3.62-3.42, 3.38-3.10, 2.91, 2.62-1.58, 2.475 1.54-0.80, 0·95 〇 實施例2(5) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(5-(4-曱氧苯曱胺羰基）吼啶-2-基曱基）-M，9-三氮雜螺 66 315049 200413372 [5.5]十一烷*鹽醆鹽 TLC · Rf 0.4：)(氯仿：甲醇—：1) NMR (CD3〇d) ·· δ 9 12 8 3 ，/ /0, 7.29, 6.88, 4 61 4.52,4.16,4.10,3.85,3.76,3.61-3.50 3 30 ^2, ? υ，上川-夂26, 2.62-2 4^ 2.13, 2.04-1.92, 1.81-1.61, 1.50-1 15 ι 〇〇 π 0 ，i：>，1.00-0.86, 0.97。 實施例2(6) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基 ^基-1_裱己甲基）-9_ (2-甲基岭54Μ)_Μ，9_三氣雜螺[55]十_烧.2_
酸鹽 I
TLC ·· Rf 0.50 (氯仿··曱醇=1〇 :工） NMR (CD3OD): 5 9.09,8.76,8.01 4 58 4 ι,, 3.82, 3.62-3.48, 3.36, 3.28, 2.83, 2.75-2.42, 2.13-1 91 1.80-1.63, 1.45-1.15, ΐ·〇〇-〇·87 。 ’ 實施例2(7) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_i_羥基環己甲基）9 (2-氣口比变1基甲基H，4,9_三I雜螺[55]十一燒.2鹽酸
鹽 TLC : Rf 0.53 (氯仿：甲醇=i〇 : i) NMR (CD3〇D) : 5 8.58, 8.105 7.59, 4.43? 4 15 4 01 3.77, 3.56-3.45, 3.33-3.19, 2.59-2 .35, 2.14-1.92, 1.45-1.15, 1.00-0.87 。 實施例2(8) (3R)-1 -丁基-2,5-—酮基經基環己甲美）9 (2-胺基吡啶-5-基甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷· 2躏 315049 67 200413372 酸鹽 TLC: Rf 0.48(氯仿：甲醇二4: ^
NMR (CD3OD) ： d 8 17 r A •口-8.14, 7.07, 4.30, 4.15, 3 97 3.74, 3.60-3.45, 3.37-3 % ’ -6^.7〇.2.40?2.13-1.91? 1.80-1 6〇 1.45-1.10, 1.02-0.87, 〇,95 o · 實施例2(9) (3R)-1-丁基-2,5-二_基_3_以 ((1R)-1-羥基_1_環己甲基>9· (4-甲氧苯甲基Μ，4,9-三氮雜艘c
\雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC: Rf 0-44(氯仿：甲醇二1〇: ^ NMR (CD3OD) ： (5 7 47 7 ^ ’·47, 7.02, 4.28, 4.15, 3.96, 3·82 3.70, 3·58-3·36, 3.3(Κ3·1〇 ) 〜 ’ Αυ，2.56-2.20, 2·18丄86, 1·82-1 56 1·50-1·06, 1.04-0.80, 〇·95。 ： 實施例2(10) (3R)-1-丁基-2,5-二網基_3_((1RH_^基小環己甲基 (4-甲苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.47 (氯仿：甲醇go : 〇 NMR (CD3OD) : (5 7 42 7 m… ·42, 7·31，4.30, 4.14, 3.98, 3·70， 3.60-3.08, 2.56-2.20 2 37 9 1¾ 1 〇/i 1 2.18-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95 〇 ’ 實施例2(11) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基-；^環己甲基）_9· (4-餐笨曱基）-1，4,9-二氮雜螺[5·5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·49 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3〇D): 5 7·35, 6.87, 4.24, 4.15, 3.96, 3.68 315049 68 200413372 3·58-3·)6，J.30-J.06，2.54-1.82，1.80-1.58，1.48-1.06， 1.04- 0.80, 0.95 。 實施例2(12) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基_；^環己曱基）·9_ (4-羧苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·53 (氣仿··甲醇=5 : 1) N M R (CD3OD) · 5 8.13，7.67，4·445 4.15，4 02 3 78 3.62-3.40, 3.38-3.02, 2.56-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1.06 1.04- 0.80, 0·95 〇 實施例2(13) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基·i•環己甲基）9· (4-(Ν，Ν-二曱胺基）苯甲基）_1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧·： 鹽酸鹽 TLC : Rf 0·41 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.81，7.63, 4.40, 4.15, 4.00 3 76 3.60-3.38, 3.36-3.18, 3·27, 2.70-2.38, 2.16-1.84 1 82-1 56 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94。 實施例2(14) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基4_環己甲基）_9 (4-(Ν，Ν-二曱胺石黃醢基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十_ 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (氯仿：甲醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.91-7.84,4.47,（15, 4.02 3 78 3.58-3.40, 3.30-3.18, 2.71，2.64-2.36, 2.18丄84, 1 82巧 56 315049 69 200413372 1.52- 1.06, 1.04-0.80, 0·95 〇 實施例2(15) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-：U羥基―卜環己甲美）$ (4-(2-經乙氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[55]十—烷.鹽酸 鹽 it TLC : Rf 0.31 (氣仿：甲醇=1〇 ·· NMR (CD3〇D)： 5 7.47, 7.05,4.28, 4.14, 4.0853.96? 3.87? 3.70, 3.58-3.36, 3.30-3.08, 2.58-2.20, 2.18-1 84 1.82-1.58， 1.54-1.06， 1.04-0.80， 0.95 〇 實施例2(16) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基_1_環己曱基）_9-(口比唆_：)-基甲基）-1，4,9-二亂雜螺[5.5]十一烧.2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.35 (氯仿··甲醇=1〇 ·· NMR (CD3OD) ： δ 9.245 8.97-8.89, 8.16, 4.63, 4.15, 4.04, 3.84, 3.66-3.18, 2.84-2.38, 2.20-1.84, 1.82-1.56， 1.52- 1.06, 1·04-0·80, 0·94 〇 實施例2(17) (3尺)-卜丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1_羥基-1-環己甲基）_9_ (吡啶-2-基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[；5.5]十一烷.2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.34 (氯仿··甲醇=ι〇 ·· ^ NMR (CD3OD): 6 8.81，8.20, 7.84, 7.72, 4.62, 4.16， 4」4, 3·86, 3·66-3·42, 3·40·3·20, 2.72-2.26, 2.20-1.86， 1 · 8 4 -1 · 5 8，1 · 5 6 -1 · 0 6，1 · 0 4 - 〇 · 8 〇，〇 · 9 6 ο f施例2(18) 70 315049 200413372 (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1]^)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(4-氯苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷*鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (乙酸乙酯：甲醇二20 : 1) NMR (CD3〇D) ： (5 7.58, 7.50, 4.35, 4.14, 3.98, 3.74， 3.58-3.36, 3.30-3.12, 2.58-2.22, 2.20-1.84, 1.82-1.56， 1·52-1·06, 1.04-0.78, 0.95 〇 實施例2(19) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(4-氰苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.43 (乙酸乙酯：甲醇=20 : 1) N M R (CD3OD) ： 5 7.87, 7.79, 4.45, 4.15, 4_02, 3.78, 3.60-3.36, 3.30-3.16, 2.60-2.24, 2.18-1.82, 1.80-1.56, 1.54-1.06, 1·04·0.80, 0.95 〇 實施例2(20) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-環 己曱基-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.28 (乙酸乙酯：甲醇=10 : 1) N M R (CD3OD)： 5 4· 16, 3.96, 3.78-3.40, 3.38-3·20, 3.00, 2·64-2·26, 2.20-1.60, 1.58480, 0·97。 實施例2(21) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(四氫。比喃-4-基甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.38 (氯仿：甲醇=10 : 1) N M R (CD3OD)： 5 4.16, 4.06-3.86, 3.80-3.40, 3.3 8-3.16, 71 315049 200413372 j.〇6, 2.66-2.2.28-1.58, 1,56-1.06，1 04-0.80 〇 97。 f施例2(22) (3R)-1-丁基-2,5-一酮基—羥基 4_環己甲基）_9· (吡啶-4-基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.43 (氣仿：甲醇=1〇 : ^ NMR (CD3OD) : 5 8.98，8.44，4·70，4·15, 4·1〇 3 84 3.66-3.16, 2.84-2.36, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.54-1 06 1.04-0.80, 0.95 〇 實施例2(23) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_;u羥基環己甲基）·、 (2-甲氧吡啶-5-基甲基）-1，4,9_三氮雜螺[5 十一烷· 2鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.52 (乙酸乙酯：甲醇二1〇 : 〇 NMR (CD3OD)： 5 8.50, 8.345 7.06, 4.41, 4.15, 4.11, 4.00, 3.78, 3.60-3.40, 3.38-3.16, 2.66-2.40, 2 18-1 84 1.82- 1.60, 1·52·1·04, 1.04-0.80, 0·94。 實施例2(24) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-：U瘦基環己甲基）_、 (2-曱羰胺σ比咬-5-基曱基）-1,4,9-三氡雜螺[5 5]^--烧· 2 鹽酸鹽 TLC : Rf 0.46 (氯仿：甲醇二 10 : 1) NMR (CD3OD):5 8.60,8·48,7·73,4 47 4 15 4 〇2, 3.76，3.64-3.40，3.38-3.18，2.66 -2.38 2 3〇 2 18 1 84 1.82- 1.56, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.94。 315049 72 200413372 實施例2(25) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基+環己 f 某）一9 (2-甲磺醯胺吡啶-5-基曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十—^ ^ 鹽酸鹽 TLC : Rf 0.35 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 8.42, 7.99, 7.12, 4.36, 4.15, 4 〇〇 3.76, 3·60-3·40, 3.38-3.14, 3.30, 2·60-2·24, 2·22-1 84 1.82-1.58, 1.54-1.06, 1.04-0.80, 0.95 。 實施例2(26) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1-環己甲基）_9_ (4-甲胺羰苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.37 (氯仿··曱醇=!〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.92, 7.68, 4.42, 4.15, 4.02, 3 76 3.58-3.38, 3.32-3.10, 2.92, 2.58-2.24, 2·18」·84, 1.82-1 56 1.50-1.06， 1.04-0.80, 0.95 。 實施例2(27) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i-羥基-1-環己甲基）-9_ (2-甲基-1-氧化物p比咬_5-基曱基三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 315049 73 200413372
TLC : Rf0.34(氯仿：甲醇= 1〇: i)
NMR (CD3OD) : δ 9.00, 8.23? 7.89, 4.51, 4.15, 4.04? 3.80, 3.62-3.42, 3.40-3.20, 2.80-2.40, 2.70, 2.20-1.84, 1.82-1.56, 1.52-1.06, 1.04-0.80, O.94。 實施例2(28) (3幻-1-丁基-2,5_二酮基d-((lR)_l_羥基環己甲基）-9-(5-緩咕唆-2-基甲基卜丨人^王氮雜螺[55]十一烷· 2鹽酸 鹽
TLC : Rf 0·47 (氣仿：曱醇：乙酸=1〇 ·· i : u NMR (CD3OD): 5 9.25,8.44,7.63, 4.63, 4.20-4.16, 3.94-3.82, 3·64-3·5〇, 3.30-3.16, 2-61-2.36, 2.2 4-2.10， 2.06-1.9G， 1.82-1.62， 1.52-1.14， 1.12-0.85。 實施例2(29) (3即1-丁基-2,5-二酮基I((1R)小經基小環己甲基）冬 (5-甲吡啶-2-基甲基h，4,9-三氤雜螺[5 5]十一⑥· 2鹽酸 鹽 4:ι) 8.06, 4.64, 4.15, 4.10, TLC : Rf0.59(乙酸乙酯：甲醇二 N M R (CD3OD) : β 8.77,8.29 74 315049 200413372 3.87, 3.55-3.52, 3.33, 3.27, 2.65, 2.54-2.48, 2.1 5-L91? 1.76-1.65, 1.45-1.14， 1.00-0.86 。 實施例2(30) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(1-氧化物σ比啶-3-基曱基）-l，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽 酸鹽
TLC : Rf 0.44 (二氣甲烷：曱醇=5 : 1)
NMR (CD3OD) ： (5 8.98, 8.70, 8·26, 7·87, 4.53, 4.16， 4.11，3.82, 3.60-3.49, 3.34, 3.28, 2.61-2.46, 2.15-1. 91， 1.75-1.65, 1·39-1·14, 1.00-0.92 〇 實施例2(31) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(1-氧化物咄啶-4-基甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽 酸鹽 75 315049 200413372
TLC : Rf 0·41 (二氣曱烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 8.74, 8.14, 4.55, 4.15, 4.063 3.82 3.59-3.47, 3.36, 3.28, 2.73-2.42, 2.13-1.91，1.75-1.64 1.40-1.14, 1.00-0.86。 實施例2(32) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1_環己甲基）·％ (4-(4-(Ν-乙基-Ν-曱續醮胺基）苯氧基）苯甲基）_1，4,9_二礼 雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (氣仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.57, 7.41，7.12, 7.08, 4.34, 4·15 4·00, 3.76, 3.72, 3·58-3·38, 3.32-3.10, 2.94, 2.58-2 24 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1.52-1.06, 1.11，1·(Η-〇·80 〇 95。 實施例2(33) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基）_9 (2-甲胺羰基吡啶-5-基曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一产 鹽酸鹽 TLC : Rf 0.41 (氣仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 6 8.82, 8.19, 4.51，4.15, 4.06 3 80 315049 76 200413372 3.58-3.40, 3.32-3.08, 2·97, 2.58-2.24, 2.2(M.82, 1.80-1.58, 1.50-1.06， 1,04-0,78, 0·94 。 實施例2(34) (3R)-1-丁基二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(5-(4-甲胺羰苯基）戊基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.25 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.72, 7.29, 4.165 3.92, 3.76-3.42, 3.36-3.02, 2.90, 2.78-2.64, 2.58-2.22, 2.20-1.58, 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.97 〇 實施例2(35) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(2-胺基-1-氧化物吡啶-5-基曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十 一烷· 2鹽酸鹽
TLC : Rf 0.51 (氣仿：甲醇=5 : 1) NM R (CD3OD) ： (5 8-53, 8·04, 7.19, 4.31，4.15, 3·98， 3.76, 3.64-3.42, 3.40-3.20, 2.76-2.30, 2.20-1.84, 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1·04-0·80, 0·95 〇 77 315049 200413372 實施例2(3 6) (：^)-1-丁基-2,5-—酮基-：>-((1]^)-1 —經基_1_環己甲基）9 (2-甲胺羰基-1-氧化物咣啶基曱基）^，、三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽
NMR (CD3OD) : 5 8.67, 8.39, 7.85, 4·46, 4.15, 4.06, 3·80, 3.60-3.42, 3.32-3.14, 3.01，2·60-2·28, 2·2(Μ·84， 1.82-1.58，1.50-1.06，1.04-0.80, 0.95。 實施例2(37) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基4_環己甲基）_9_ (5-(4-羧苯基）戍基）-1,4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·58 (氣仿：甲醇=5 : υ NMR (CD3OD): 5 7.93, 7.31，4.16, 3.94, 3.78-3.40, 3.32-3.02, 2.80-2.64, 2.56-2.22, 2·2(Μ.60, 1.56-1.06， 1.04-0.80, 0.97。 實施例2(38) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基-1-環己甲基）_9<_ (4-(4-曱胺羰苯氧基）環己曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 315049 78 200413372 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·ΐ2 (乙酸乙酯··甲醇二】〇 : 〇 NMR (CD30D)： 5 7.75, 6.96? 4.37, 4.17, 3.98, 3.72? 3.64-3.55, 3.33-3.20, 3.08-3.06, 2·89, 2·60- 2.41，2.24-1.93 1·8(Μ.63, 1.57-1.19, 1.00-0.91。 實施例2(39) (3幻-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）_9_ (4-環己氧苯甲基Η〆，、三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·60 (乙酸乙酯··甲醇: j) N M R (CD3OD): 5 7.42, 7.00, 4.37, 4.27, 4.15, 3.97, 3.71 3.53-3.40, 3.33-3.15, 2.49-1.95，1.85].18, 1〇〇-〇 87。 實施例2(40) (3尺)-1-丁基-2,5-二_基-3-((1尺)-1-經基-1-環己甲基）_9_ (4-苄基苯甲基）-1，4,9-三氣雜螺[5.5]十一烧·鹽酸_ TLC : Rf 0.72 (乙酸乙酯：甲醇=1〇 : NMR (CD3OD): 5 7.45, 7.34, 7.29-7.17, 4.31，4.14， 4.00, 3.98, 3.73, 3.52-3.41，3.33-3.14, 2.47-2· 20, 2.13-1 91 1.80-1.63, 1.45-1.15, 1.00-0.87 。 實施例2(41) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基。-((111)-1-經基《4-環己甲基）_9-(2-苯乙烯苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·38 (氣仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7·76-7·645 7·62-7·46, 7.42-7.16, 4.36 4.15, 4.00 3·78, 3·60-3·40, 3.38-3·1〇, 2·60·1·86, 1.84-1.58 315049 79 200413372 1.54-1.08, 1.06-0.80, CL95。 實施例2(42) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1 R)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(3-苯氧苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷*鹽酸鹽 TLC : Rf 0·44 (氣仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.50-6.96, 4·33, 4.15, 4.00, 3.74, 3.58-3-36, 3,30-3.08, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.54-1.06， 1.04-0.80, 0.95 〇 實施例2(43) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(2-氣-1-氧化物处啶-5-基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.31 (氯仿：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 8.76, 7.88, 7.78, 4·43, 4·15, 4.04， 3.80, 3.64-3.42, 3.32-3.16, 2.64-2.32, 2.20-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0·95。 實施例2(44) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環己曱基）-9- 80 315049 200413372 (6-(心甲胺羰苯氧基）己基卜匕七^三 酸鹽 氡雜螺[5 .5]十一烷·鹽 TLC : Rf 〇·19 (氯仿：甲醇=ι〇 : !) NMR 3.44, 3 0.97 - (CD3〇D) 5 7·76, 6.95, 4.16, 4 〇5 • 32-3.08, 2.89, 2.60-2.24, 2·2〇,1〇8 3·94, 3.78- [06-0.80, 實施例2(45) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1 R)-l-羥基·〗_環己甲基）-9_ (H4甲胺m苯甲基）六氫吼变-4_基甲基）_M，9i氮雜螺 [5.5] 十一烧· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0·14 (氣仿··甲醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.92, 7.65, 4.39, 4.15, 3.96, 3.78-3.22, 3·18麵2.96, 2.93, 2.80-2.38, 2.36-1.86, 1.82-1.10， 1.06-0.80, 0.96 〇 實施例2(46) (3尺)-1"-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基-1-環己甲基）_9_ (4-(2_(Ν，Ν-二甲胺基）乙胺羰基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.11 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 8.00, 7.74, 4.42, 4.14, 4.00, 3.84-3.66, 3.60-3.20, 2.99, 2·64-2·36, 2·18-1·84, 1.82-1.58， 1.50-1.06, 1.04-0.80, 0.95。 實施例2(47) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己曱基>9- 81 315049 200413372 (6-(4-甲續醢胺苯氧基）己基）_i，4,9-三氮雜螺[5 5] ^__ 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·20 (二氯甲烷：甲醇二1〇 : !) NMR (CD3OD): (5 7.17,6·89,4.16,3·97,3 93 3 68 ：>·60"〇·50，2.87，2.60-2.30，2.20 — 1 ι〇 1 〇〇,〇 8〇, 0.97。 實施例2(48) (jR)-】 -丁基- 2’5-^—綱基-3-((lR)-l-|^ 基環己甲某）·9_ 馨 （4 _ (4-乙石κ酿胺本氧基）本曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.27 (氣仿：甲醇=1〇: 1) NMR (CD3OD): (5 7.53, 7.29, 7.06, 7.02, 4.32, 4.15， 3.98, 3.745 3.58-3.38, 3.30-3.10, 3.08, 2.56-2.20, 2.18-1 84 1.82-1.58，1.50-1.06，1.32，1.04-0.80，0.95。 實施例2(49) (Μ)·1· 丁基_2,5·二酮基環己甲基-9-(4-(4-甲磺醯胺苯 氧基）丁基二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.35 (.一^ 氣甲燒：甲醇=1 〇 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.18, 6.92, 4.07-4.02, 3.83-3 69 3.61-3.57, 3.45, 3.26-3.20, 2.87, 2·60-2·453 2·25-1 15 1.05-0.90, 0·96。 實施例2(50) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基q-環己甲基>9_ (4-(4-甲羰胺苯氧基）苯甲基三氮雜螺[55]十一 315049 82 200413372 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·56 (氣仿：曱醇二9 ·· 1) NMR (CD3OD)：(5 7.59-7.49,7.06-6.96 4 3? a i c 〇 ，以，4· 15, 3.95 3.70, 3.59-3.38, 3.30-3.105 2.52-2.22, 2.125 2.12^1 88 1.80-1.60， 1.48-1.12， 1.03-0.80， 0·95 ο 實施例2(51) (3R)-1-丁基二酮基-3_((1R)-1-羥基-1-環己甲基 (1-苄基六氫吼唆-4-基甲基三氮雜螺[5.5]十_俨2 鹽酸鹽 TLC · Rf 0.52 (氣仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.60-7.42, 4.33, 4.15, 3.95, 3.78-3 46 3.46-3.22 3.16-3.00, 2.75, 2.60, 2.42, 2.36-2.15, 2.15-1 86 1.82-1.50, 1.50-1.05, 1.04-0.80, 0.96。 實施例2(52) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1_環己甲基）·％ (3-苯胺羰丙基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.46 (氣仿··甲醇：乙酸=20 : 4 : 1) NMR (CD3〇D): (5 7.59-7.52, 7.35-7.26, 7.10, 4.17, 3.96 3.71, 3.65-3.48, 3.32-3.12, 2.65, 2.57-2.27, 2.24-1.88, 1.85-1.61, 1.55-1.08, 1.06-0.80, 0_96 。 實施例2(53) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1_羥基_1-環己曱基）-9_ (順-2-苯氧曱環丙甲基三氮雜螺[55]十一烷·鹽酸 鹽 315049 83 200413372 TLC : Rf 0.25 (乙酸乙酯：曱醇=9 : 1) NMR (CD3〇D): <5 7.26, 6·95-6·90, 4.34, 4.16, 3.99 3.81，3,74-3.45, 3.34-3.11，2.51-2.31，2·17].91，Una， 1.5(Μ·11，1.00-0.85, 0.98, 0.64。 實施例2(54) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基）_9_ (反-2-苯氧曱環丙曱基）-Μ，9-三氮雜螺[5 5]十一烷.鹽酸 鹽 TLC ·· Rf 0· 19 (乙酸乙 g旨··甲醇=9 ·· 1) NMR (CD3OD): δ 7·25,6·9“·88,4 18,4 17 3 98， 3.85-3.50, 3·34-3·16, 3·02, 2·56-2·25, 2.19-1.90, 1·82-1·65 1.51-1.15，1.00-0.87，0.98，0.81 〇 實施例2(55) (5-(4-甲磺醯胺苯基）戊基）_Μ，9_三氬雜螺[5 5]十一烷·鹽 酸鹽
TLC : Rf 0.26 (乙酸乙酯：甲醇=9 : 1) NMR (CDsOD)： 5 7.16,4.16,3.92,3.67,3.58-3.48, 3.30-3.20, 3.14-3.08, 2.91, 2.63, 2.52-2.40, 2.41, 2.15-1.90 1.84-1.62, 1·48-1·15, 1.00-0.85, 〇·97 。 實施例2(56) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基小（（1R)小經基巧-環己甲基）j (4-(2-本乙基）本曱基）-1 4,9-三氤雜螺κ q本 八濰螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0·67 (乙酸乙酉旨··甲醇=9 ·· 1) 315049 84 200413372 NMR (CD3OD): 5 7·43, 7.29, 7.25-7.19, 7.15-7.12, 4.30 4.15, 3.98, 3.72, 3.55-3.35, 3.30-3.12, 2.98-2.91，2.50-2.20 2.14-1.90, 1.80-1.60, 1.45-1.15, 1.00.0.86, 〇 95 。 實施例2(57) (3尺）-1-丁基-255"*二酮基-3-((1尺)-1-羥基_1-環己〒基）_9_ (3-聯苯基-2-丙烯基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·78 (乙酸乙酯··甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): <5 7.50-7.42, 7.32, 7.19, 6.27, 4.14， 3.85, 3.84, 3.62-3.45, 3.30-3.15, 2.52-2.25, 2.15-1.91， 1·80-1·62, 1.45-1.16, 0.97, 0.96-0.85 〇 實施例2(58) (35〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)_1-羥基-1_環己甲基）_9_ (4-(4-(Ν，Ν-雙（2-乙氧乙基）胺羰基）苯氧基）丁基}-1，4,9_三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.19 (鼠仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.38, 6.98, 4.16, 4.10, 3.97, 3.79_ 3.32,丄30·〇·12, 2.56_2.39, 2.31，2· 12, 2·06_1.82, 1.78-1.60 1·49-1·035 1.02-0.80，〇 97 〇 實施例2(59) (3R)-1-丁基-2,5-二g同基羥基-卜環己甲基）·％ (3-(1，3-苯并二氧雜環戊烯基）丙基）_ι，4,9_三氮雜螺^习 十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf0.5j (二氯甲烧：曱醇=1〇:工） N M R (CDsOD) : λ a 〇 c ηη 、3 ’ ό 6.76-6.68, 5.90, 4.15, 3·91，3.66 315049 85 200413372 3.60-3.45, 3.33-3.09, 2.64, 2.49-2.26, 2,15 + 92, 18(M 6 5, 1.40-1.14, 1.00_0.87 。 ’ 實施例2(60) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基-1_環己甲基）_9_ (4-(4-甲胺羰苯甲基）苯甲基）-154,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (二氣曱烷：曱醇爿〇 ·· i) NMR (CD3OD): δ 7.7357·47,7·36,7.31，4 32,4 14， 4.07，3.99，3·74，3.52-3.41，3.25-3.14，2.89，2·47-2 24 2.13-1.91，1·80-1·65, 1.4〇_1.15, 1·〇〇-〇.86。 實施例2(61) (3R)-1-丁基-2,5_ 二 ig 基 羥基 環己甲基）_% (4普叛苯甲基）苯甲基H,49i氮雜螺[5 5]十一烷.鹽酸 鹽 1 TLC : Rf 0·20 (二氣甲燒：甲醇=1〇 ·· J) NMR (CDsOD)： δ 7.93,7.47,7.37,7.32,4.32,4.14, 4.09, 3.98, 3.74, 3.53-3.36, 3.29-3.13, 2.49-2.24, 2.13-1.91 1.80-1.65，1·4(Μ·18，1.00-0 91。 實施例2(62) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基+經基·4己甲基）冬 (4-(順-2-苯環丙基）苯曱基)_149·三氮雜螺[5 5]十土一烧. 鹽酸鹽 ^ TLC · Rf 0.68 (乙酸乙酯··曱醇=19 : u N M R (CD3OD) : (5 7 23 7 08 7 0^/： 3, Λ⑽，7 ()>6·96, 4·18, 4.14 315049 86 200413372 3.90, 3.63, 3.47, 3.33-3.08, 2.60-2.52, 2,43, ? 34 ? 21 2」卜 1.92, 1.84-1.60, 1.54, 1.46, 1.45-1.10, 〇 99 〇 85， 0.95。 實施例2(63) (：>1^)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基、1_環己甲某）-9-(4-(反-2-苯環丙基）苯甲基）-ΐ，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷· 鹽酸鹽 TLC.Rf0.62(乙酸乙醋：甲醇二19: 1) NMR (CD3OD): (5 7·45, 7.30-7.23, 7.17一7_12, 4.32, 4.15 3.99, 3.74, 3·53-3.40, 3.30-3.10, 2.51-1.85, 2.20, 1.84-1.60, 1.54-1.45，1·45_1·185 0.99-0.83, 0·95。 實施例2(64) (3R)-1-丁基 _2,5-二酮基 羥基 環己甲基）_9_ (4-(4-甲苯磺醯胺基）苯曱基）4,4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.76 (氯仿：曱醇=5 : i) NMR (CD3OD): 5 7.69, 7.41，7.29, 7.21，4.24, 4.14， 3.94, 3.69, 3.49, 3. 42-3.33，3.25, 3.17, 2.48-2.18, 2.36， 2.16-1.88, 1.80-1.62, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.94 。 實施例2(65) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基）_9_ (2_苯基咪唑-4-基甲基三氮雜螺[5·5]十一烷· 2鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.27 (二氯甲烷：曱醇=1〇 : 〇 315049 87 200413372 N M R (CD3OD)： (? 3.83, 3.63-3.51, 3.35, 1.45-1.14, 1.00-0.85 。 8〇〇'7·95,7·72·7·65,4.56,4·16,4.08: 3·27,2·73'2·5^21^1.92, 1.80-1 ,65: 實施例2(66) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）_4__其 V J f工基環己f基）-9- (2,3-二苯丙基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一 』 現·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.68(乙酸乙酯：甲醇=19:1)
NMR (CD30D)：. V.37-7.24, 7.24-7.10, 7.〇7.7〇35 4 12 3.91, 3.75, 3.62-3.35, 3.30-3.18, 3.18-2.95, 2.87, 2.44-1.89, 1.80-1.60， 1.45-1.10， 1·〇〇-〇·8〇。 實施例2(67) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基·^環己甲基 (4-(4-曱氧羰苯氧基）苯甲基hu，、三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (氯仿：甲醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 8.02, 7.63, 7.16, 7.06, 4.36, 4.15， 3.98, 3.88, 3.74, 3·62-3·37, 3.33-3.15, 2.65-2.28, 2.18-1.84, 1.83-1.55，1.53-1.07，1.07-0.77。 實施例2(68) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l_羥基-1-環己曱基）—9-(4-(4-甲苄磺醯胺基）苯甲基）_1，4,9_三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.52 (氯仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.48, 7.24, 7.14, 4.40, 4.31，4.15， 88 315049 200413372 3.98, 3.73, 3.58-3.38, 3.25, 3.19, 2.53J w q ^8,2.38·2 22 2 2.18-1.88, 1.81-1.60, 1.5(Μ·12, 1,〇4,〇·8〇 〇 一 實施例2(69) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-：U羥基 4 辰己T基）-9、 (4-(4-羧苯羰基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 • j十一垸·鹽酸 鹽 TLC ·· Rf 0.36 (氣仿：甲醇：乙酸=20 : 2 : NMR (CD3OD): 5 8.17,7·90,7·8757.76,4 49 4 5 ** * 1 6 5
4.06, 3.81，3,61-3.43, 3.30-3.12, 2·62-2·285 2 2(Μ 87 1.84- 1.60, 1.55-1.08, 1.08-0.80, 0.95 〇 實施例2(70) (311)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((11〇-1-羥基-1-環己甲某）9 (4-(4-曱胺魏苯幾基）苯曱基）_ι，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (二氯曱烷：曱醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.95, 7.89, 7.86, 7.77, 4.48 4 16
4.06, 3.80, 3.61-3.40, 3.30-3.10, 2.95, 2·6(Κ2·28, 2 19·1 8 1.84- 1.60，1.54·1·〇8，1.05-0 79, 〇 95。 實施例2(71) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基·“環己甲基）_9_ (2十比咬-4-基）-1，3_嗟唾_4_基甲基）_14 9_三氮雜卯^十 一烷· 2鹽酸鹽 TLC · Rf 0.42 (氣仿：甲醇=5 ·· 1) NMR (CD3〇D): 5 8.95, 8.65, 8.34, 4·65, 4·2(Μ·06 315049 89 200413372 4.15, 3.94-3,80, 3.66-3.48, 3.38-3.22, 3.263 2.65, 2.53-2.42, 2.18-1.88, 1.81-1.60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 0.95 。 實施例2(72) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((11^)-1-經基-1-環己甲基）_9一 (2-苯基-1，3-噻唑-4-基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷· 鹽酸鹽 TLC : Rf 0_45 (氣仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3〇D)： ά 8.04-7.98, 7·86, 7.52-7.46, 4.54, 4.15, 4.12, 3.87, 3·66-3·46, 3.33-3.13, 3.25, 2.60-2.43, 2·35, 2·16 2.08- 1.90, 1.82-1.60, 1.50-1.10, 1.06-0.80, 0.95 。 實施例2(73) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1_環己甲基）_9-(4-(4-羧苯基）苯曱基）-i，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.21 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): δ 8.12, 7.83, 7.77, 7.68, 4.43, 4.15， 4.04, 3.78, 3·60_3.42, 3·3 0-3.10, 3·26, 2·55-2·24, 2.13， 2.08- 1.86, 1·82-1·60, 1.50-1.08, 1.02-0.80, 〇·95。 實施例2(74) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環己甲基>9_ (4-(4-羧苯曱氧基）笨曱基）4,4,9-三氮雜螺[55]十一烷·鹽 酸鹽 TLC : Rf 〇·55 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : 2 : 1) NMR (CD3〇D): 5 8.02, 7.54, 7.47, 7.11，5.22, 4.28， 4.15, 3.97, 3.71，3.57-3.37, 3.30-3,08, 2.51-2.18, 2.17-1.87, 315049 90 200413372 1.58, 09, 1.04-0.80, 0.95。 實施例2(75) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1_環己甲基）9 (4-(4-甲胺羰笨甲氧基）苯甲基^三氮雜螺[5习十— 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.47 (二氣甲烷：甲醇=1〇 : NMR (CD3〇D): 5 7.82, 7.53, 7.48, 7.10, 5·2〇 428 4.14, 3·95, 3·70, 3.59-3.37, 3.30_3·12, 2·91，2.54-2.20 ’ 2.16-1.86, 1·83_1·59, 1·54-1·12, 1·04-0·80, 〇·94。 實施例2(76) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1-環己甲基）^ (4-(咪嗤_1-基）苯甲基三氮雜螺[5·5]十一说· 2骑酸 鹽 π TLC · Rf 0·75 (氣仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 9.56, 8.15, 8.00-7.84, 7.81，4.48 4 · 15，4 · 0 3，3.7 7，3.6 4 - 3，41，3 · 4 0 - 3 · 2 0 5 3 · 2 6，2 · 7 2 - 9 3 6 2·16-1·88, 1·8(Μ·60, 1.48-1.10, 1.02-0.80, 0.95。 實施例2(77) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基_1-環己甲基）、9 (二苯并[b，d]呋喃基）甲基_1，4,9_三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.83 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3〇D): 5 8·29,8·10, 7.72-7.36, 4·53, 4·ι5 4·06, 3·80, 3·6(Μ·445 3·34-3·10, 3.26, 2.60-2.22, 2·18·ι 88 315049 91 200413372 1-82-1.60, 1,50-1.06, 1·〇‘〇·88。 f施例2(78) (3R)-卜丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基 (5-(4-甲氧苯基）噻吩-2-基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十一 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.88 (氣仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.58,7·29,6·97,4·59,4·15,4〇3 3.82, 3.78, 3.62-3.40, 3.38-3.09, 3·27, 2·58爾2.20, 2 20J 10 2.08-1.88，1·80_1·605 1.48-1.12，1.02-0.86，〇·96 〇 實施例2(79) (3R)-1_丁基二酮基-3-((lR>-l-羥基-1-環己甲基）_9_ (3-(4-羥苯基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5,5]十一垸·鹽酸醆 TLC : Rf 0·80 (氣仿：甲醇=5 : 1) N M R (CD30D): 5 7.86-7.64, 7.58-7.36, 6.94-6.80, 4.40 4.15, 4·03, 3.77, 3.58-3.42, 3.38-3.00, 2·56-2·16, 2·16-1 84 1·82丄59, 1·5(Μ.08, 1·08-0·80, 0·94 〇 實施例2(80) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基環己曱基） (2-苯基吡啶-5-基甲基）-1，4,9-三氤雜螺[5.5]十一燒· 2鹽 酸鹽 TLC : Rf 0·93 (氣仿··甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD):5 9·13,8·73,8·3558·08-7·90,7·76_7.60 4.62, 4.16,（10, 3·84, 3·60-3·26, 3·40-3·20, 3,26, 2·68， 2·58_2·40, 2.18-1.86, 1·82_1·60, 1·48-1·〇8, 1·〇6-〇·8〇 315049 92 200413372 0.94 〇 貫施例2(81) (3R)小丁基-2’5-二酮基·3_((1Κ)小經基切己竭冬 (4-(4-竣苯氧甲基）笨甲基)_149_三氣雜螺叫十 幽 酸鹽 1 TLC : Rf 0.57 (氣仿 甲醇：乙酸=20 : 2 : NMR (CD3OD) : ^ 7.96, 7.60, 7.05, 5.23, 4.37, 4.15, 4.01，3.75，3.59-3 39 3 in q ία 〇 1、 外，J.30-3.10, 2·56,2·22, 2.17-1.86 1·85-1·605 1·52-1·ι〇， 1 〇5_〇 79， 0.94 。 實施例2(82) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環己甲基卜9_ (4 (4甲胺羰笨氧曱基）苯甲基卜认卜三氤雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (氣仿：甲醇：乙酸=2〇 : 2 : 1) NMR (CD3〇D): (5 7.77, 7.59, 7·04, 5.21，4.37, 4.15， 4·00, 3·75, 3·58-3·39, 3.30-3.10, 2.89, 2·56-2·24, 2·17-1·86, 1·85-1·60, 1.55-1.12, 1.06-0.80, 0.94。 實施例2(83) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環己甲基>9-(4-(4-羧苯曱胺羰基）苯曱基）_14 9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·15 (氣仿··曱醇=5 ·· 1) N M R (CD3〇D): (5 8.04-7.95, 7.72-7.64, 7.45, 4.65, 4.43 4·15, 4.02, 3.77, 3.58-3.40, 3.38-3.22, 3.25, 2.54-2.26， 93 315049 200413372 2.18:1.88, 1·82，1·60, 1.48-1.10, 1.04-0.80, 〇 94 〇 實施例2(84) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基，丨_環己甲基 (5-甲基-1-苯基吼嗤-4-基甲基）-l，4,9-三氡雜螺[5 5]十一 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.56 (氣仿：甲醇=5 ·· 1) N M R (CD3OD) ： 5 7.87, 7.60-7.44, 4.32 4 16 4 〇〇 3.77, 3.62-3.48, 3.38-3.18, 3.27, 2.60^2 32 9 .. •心，，2,21-1.90, 1.84-1.64, 1.52-1.10, 1.08-0.80, 0.96。 ’ 實施例2(85) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基 4_環己曱基 (4-(4-甲羰胺苯甲基）苯甲基）-1，4,9-三氤雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.46 (二氣甲烷：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.45-7.42, 7.34, 7.15, 4 31 4 14 3.98, 3.97, 3·73, 3·53-3·42, 3·26-3·11，2.47-1 92 2 09 1.80-1.65, 1·45-1·14, 1.00-0.91， 0·94 。 實施例2(86) (3R)-1_丁基-2,5-二酮基- 3-((lR)_l-經基環己甲基 (5-(4-氯苯基）吱喃-2-基甲基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.90 (氣仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.75, 7.43, 6.90, 6.85, 4.52, 4.15 4·07,3·80,3.60-3·44,3.38-3·10,3·25,2·58_2·44,2 36 2 ΐ7 315049 94 200413372 2.08-1.86, 1.824.60, 12, 1.08-0.88, 0.95。 實施例2(87) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基 (4-(4-甲胺羰笨甲胺羰基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.69 (氣仿：甲醇=5 : 1) N M R (CD3OD) ： δ 7-93, 7.78, 7.60, 7.43, 4.63, 4J4 4.13, 3.63, 3.55-3.10, 2·90, 2.41-2.15, 2.04-1,83, 1·8(Μ 60 1·48-1·10, 1·02-0·80, 0·95。 實施例2(88) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9· (1-甲基苯并味峻-2-基甲基）-1，4,9-三氣雜螺[5.5]十一燒·2 鹽酸鹽 TLC : Rf 0.79 (氣仿··甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD)： 5 8.00^7.86,7.74-7.60,4.96,4.23,4.16 3.96, 3·76,3·62, 3.56, 3·42-3·20, 3·27, 2.80-2.42, 2·18-1·86 1.82-1.62, 1·46-1·08, 1·02-0·80, 0.94。 實施例2(89) (3R)-1-丁基_2,5_二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9_ (4-(4-環丙甲胺羰苯氧基）苯甲基）_ι，4,9-三氮雜螺[5.5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.75 (氣仿：甲醇: η NMR (CD3OD): (5 7.86, 7.60, 7.14, 7.08, 4·36, 4.15， 4.00, 3·75, 3,60-3·37, 3.34- 3.12, 2.56-2.24, 2.18-1.86， 315049 95 200413372 1.8CM.60, 1.50-0.80, 0.95, 0.56-0.48, 0.33-0.24。 實施例2(90) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-L·羥基-1-環己甲基: (4-(4-(2-丁炔胺羰基）苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0·77 (氣仿：甲醇=5 ·· 1) N M R (CD3OD) ： δ 7·86, 7.60, 7.15, 7.07, 4·36, 4·15， 4·08, 3·98, 3.76，3·60-3·36, 3·34-3·10, 3.26, 2.52-2.24， 2.18-1.88, 1·82-1·62, 1.79, 1.50-1.12, 1.02-0.80, 0-95 〇 實施例2(91) (311)-1-丁基-2,5-二酿1基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）~9-(3-(4-羧苯甲氧基）苯甲基）-1，4,9_三氮雜螺[5·5]十一烷.鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.51 (氣仿：甲醇：乙酸=20 : 2 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 8.02? 7.56, 7.41, 7.25, 7.28-7.18, 5·25, 4·303 4.15, 3.93, 3·71，3·60-3·14, 2.55-2.25, 2.14_1.87, 1.84-1.60, 1·52-1·〇8, 1·〇8歸0·80, 0.95。 實施例2(92) (3R)-1 - 丁基- 2,5 -一 明基- 3- ((1 R)-1-經基_1-環己甲基 (3-(4-甲胺羰苯甲氧基）苯甲基）-154,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·42 (氣仿：甲醇··乙酸=20 : 2 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.81，7.54, 7.41，7·22, 7.18-7.09， 5.23, 4·30, 4.15, 3.94, 3.70, 3.57-3.10, 2.91，2.52-2.18 315049 96 200413372 2.14-1.88, 1-84-1.61，1·52-1.08, 1·08-0‘80, 0.95。 實施例2(93) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基-3**((lR)-i-沒基-1-¾ 己曱基）-9· (4-(4-二甲胺羰苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.71 (氣仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): δ 7·60,7.47,7·20-7·03，（35,4.15， 3.99, 3.74, 3·60-3·40, 3·26, 3·22, 3.09, 3.04, 2.59-2.26, 2.18-1.86, 1·82-1·62, 1.48-1·08, 1·04·0·80, 0·95。 _ 實施例2(94) (3R)-1-丁基-2,5-二_基-3-((1尺)-1-經基-1-環己甲基）-9-(1-苯基雙（三氟甲基比唑-4-基甲基）-1,4,9-三氮 雜螺[5·5]十一烷· 2鹽酸鹽
TLC : Rf 0.86 (氣仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): <5 7.70-7·50,4·59, 4.18、4.17, 3.90, 3.68-3.40, 3·26, 3.17, 2.60-2.12, 2.08-1.90, 1,82-1.62， 1.50-1,10, 1,02_0.80, 0·96 〇 實施例2(95) 315049 97 200413372 (3R)-U丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基 (4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (氣仿：甲醇=5 : 1) N M R (CD3OD) ： 5 7.74, 7·68, 7.52, 7.08, 6.99, 4.32， 4·15, 3·99, 3·8 2, 3·73, 3·58-3·38, 3.26, 3.19, 2·58_2·20, 2.19-1.88, 1·82-1·58, 1.46-1·12, 1·02-0·80, 0·95 。 實施例2(96) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((lR)-l-經基-1-環己甲基）_9· (4-(4-環戊胺羰苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.81 (氯仿：甲醇=5 : 1) NM R (CD3OD) ： δ 7·84, 7.59, 7.14, 7.06, 4·36, 4.31， 4.15, 4.00, 3. 75? 3.56-3.34, 3.26, 3.20, 2.54-2.24, 2.18-1.88, 1.84-1.50, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 0·95。 實施例2(97) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(3-(4-羧苯氧曱基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽 酸鹽 TLC : Rf 0·58 (氣仿··甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.97, 7.68, 7.62-7.50, 7.07, 5.24， 4J8, 4·15, 3·97, 3·74, 3·56-3·34, 3.26, 3.19, 2.50-2.22， 2.14-1.86, 1·8(Μ·60, L48-1.10, 1·04-0·80, 0·95。 實施例2(98) 98 315049 200413372 (3R):1-丁基-2,5-二酮基_3_((1r)小經基小環己甲基）j (4-(4-羧甲胺羰苯氧基）苯曱基卜以义王氮雜螺十— 烷·鹽酸鹽 TLC . Rf 0.47 (氣仿：〒醇：乙酸: 4 : NMR (CD3〇D): 5 7·9〇,7·59,7·16,7·〇9,4.36,4 16 4·09, 4職 3.76, 3. 58-3.40, 3.26, 3.19, 2·54_2·2〇，’2 2〇•’ 1·88, 1·8(Μ.62, 1·44-1·〇8, 1.06-0.80, 0.95。 實施例2(99) (3R)-1-丁基-2,5-二_基_3_((1]^)-1-羥基_4_環己〒基卜9_ (4-(4-羧基_2_曱苯氧基）苯甲基）_14,9_三氮雜螺^乃]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.58 (氯仿：f 醇=5 : υ NMR (CD3OD): 5 7·97, 7.84, 7.59, 7.05, 6.92, 4.34, 4.15, 3.97, 3.7 2, 3·6(Μ·38, 3‘32-3·16, 3.26, 2_61-2.30， 2·28, 2.14-1.86, 1·8(Μ·585 1.48-1.10, 1.02480, 0.95。 實施例2(100) (3R)-1-丁基-2,5-二 _ 基羥基環己甲基）_9_ (4-(4-甲胺羰基-2-甲氧笨氧基）苯曱基）-154,9_三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·57 (氣仿：甲醇=5 : ^ NMR (CD3OD): 5 7.59, 7.51，7.45, 7.09, 6.96, 4·31, 4.15, 3.97, 3.8 2, 3.72? 3.60-3.34, 3.31-3.1〇5 2.93, 2.54- 2.26, 2_18-1·86, 1.80-1.58, 1.48-1.08, 1.02180, 〇·95。 膏施例2(101) 99 200413372 (：)尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1、環己甲夷）9 (4-(4-羧基-2-氣苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.22 (氣仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): δ 8·13,7·9457.64,7.13,7 08 4 36 4.15, 3.98, 3.72, 3.58-3.39, 3.32-3.18, 3.26, 2·6 2_2 28 ’ 2.18- 1.86, 1.80-1.56, 1.50-1.08, 1.04-0.80, 〇·95 0 實施例2(102) ® (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基）_9 (4-(4-叛苯氧基）-3-氣苯甲基）-1，4,9_三氮雜螺[55]十_ 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.43 (氯仿：甲醇=5 : 1) NM R (CD3OD) ： δ 8·03, 7.85, 7.58, 7,25, 7.01，4 39 4.16, 4.02, 3.77, 3.60-3.42, 3.38-3.18, 3.265 2 62-2 30 2.19- 1.88, 1·82-1·60, 1.52-1.16, 1.04-0.80, 〇·96 〇 實施例2(103) _ (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-輕基-1-環己甲基）_9_ (4-(3,5-二羧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.54 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : 4 : 1) NM R (CD3OD) ： 5 8.42, 7.82, 7_66, 7.15, 4.36, 4.15 3.98, 3/72, 3_62-3,42, 3·40-3·18, 2·68 -2.38, 2.18-1.86， 1·84-1·60, 1·52_1.12, 1.08-0.80, 0·95。 實施例2(104) 315049 100 200413372 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((1R)_b羥基 環己甲基）^ (4-(4-溴苯甲氧基）苯甲基）4,4,9-三氮雜螺[55]十一烷蹄 酸鹽 1 TLC : Rf 0.73 (氯仿：甲醇二5 : 1) NMR (CDsOD)： ^ 7.53, 7.47? 7.365 7.09? 5.1〇5 4 28 4.14，3.96，3.70，3.5 6-3.34，3.25, 3.17, 2.52-2.19 2 18 1.88, 1.82-1.62, 1.48-1.10, 1.06-0.90, 0.95 〇 實施例2(105) (3R)-1·丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲笑）& (4-(4-氟本甲胺|炭基）苯甲基）-〗5459-三氮雜螺[5 5]十 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0·62 (氯仿：曱醇=5 ·· 1) NMR (CD3OD)： 5 7.96, 7.68? 7.40-7.32 7 . 以，7 〇8-6.98, 4.55, 4.42, 4.15, 4.01，3.88-3.58, 3.58-3.08, 3 25 〇 ， •厶J，2.52-2.19， 2·18-1·84, 1.83-1.60, 1.50-1.10, 1.04-0.80, 〇 95。 ’ 實施例2(106) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基環己甲其）9
(4_(‘甲胺羰基-2”甲苯氧基）苯甲基）·]^ 二 I —雜螺[5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·64 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 7.78, 7.66, 7.55, 7 〜 5 6.94, 4·34: 4.15, 3.99, 3.74，3.59-3.41，3.26, 3.18, 2.91 9 5 . j2-*2.225 2.27, 2.20-1.88, 1.83-1,60, 1·50一 1.12, 1.〇心〇 8〇 〇 %。 實施例2(107') 315049 101 200413372 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己甲基）_9_ (4-(4-甲胺羰基-2-氯苯氧基）苯甲基）-154,9-三氮雜螺[5 5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.69 (氣仿：甲醇=5 ·· 1) NMR (CD3OD): (5 8.00, 7.78, 7.59, 7.13, 7.08 4 35 4.15, 4.00, 3·7 4, 3.58-3.42, 3.26, 3.21，2.91，2.58-2 28 2.19- 1.88, 1.82-1.62, 1.49-1.14, 1.08-0.80, 0.95 。 實施例2(108) (3R)-1-丁基- 2,5-^一 綱基- 3- ((1 R)-1-¾ 基-1_環己甲美）9 (4-(4-溴苯曱獄胺基）苯甲基）_1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.74 (二氣曱烷：曱醇=5 ·· 1) NMR (CD3OD): δ 7.69, 7.51-7.46, 7.27, 4.30, 4 14 3·97, 3.71，3.67, 3.56-3.41，3.28-3.15, 2.48-1.65, 1.39] 15 1.00-0.87, 0·94 〇 實施例2(109) (3R)-1-丁基 ~255-^一 嗣基- 3- ((1 R)- l-沒基-1-環己甲基） (4-(4-曱胺羰苯氧基）-3-氯苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.67 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.87-7.79, 7.55, 7.21，7.01，4.38 4.16, 4.02, 3.77, 3.60-3.42, 3.26, 3.20, 2.91，2·59·2.28， 2.20- 1.88, 1.83-1.60: 1_51].〇8, 1.06-0.80, 0.96。 實施例2(110) 315049 102 200413372 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9 (4-(吡啶-2-基曱胺羰基）笨甲基）·ΐ54,9-三氮雜螺[5习十 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.62 (氣仿：曱醇=5 ·· 1) NMR (CD3OD): 5 8.78, 8.59, 8.10-7.94, 7.78 4 92 4.43，4.15，4.01，3.75，3.61-3.38，3.38-3. 19，3 26 2 60 2.49-2J8, 2.16-1.87, 1·84]·58, 1_5(M.08, 1.〇6_〇 8〇 0.94 〇 ’
實施例2(111) (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基_1_環己甲美）9 (4-(4-羧苯氧基）-3-溴苯曱基）·ΐ54,9·三氮雜螺[5习十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.57 (氯仿：曱醇=5 : ” NMR (CDsOD): 5 8.03,7.99,7.60,7.20,6.99,4.35 4.16, 3.98, 3.73, 3.59-3.40, 3.27, 3.22, 2.60-2.22, 2.08-1 8 1.83-1.60，1.50-1.08，104-0.81，〇·95。
實施例2(112) (3R)-1-丁基-2,5-m((1RH_經基小環己甲基 (4-(1，2,4·三基）苯曱基)_M9_三氮雜螺叫十土—- 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.70 (氯仿：甲醇=5 :】） NMR (CD3OD): , 9.85, 8.63, 8.03? 7.8λ 4 ^ 4 ^ 4.03, 3·78? 3.59-3.38, 3.38-3.20, 3.26, 2·6〇, 2·5〇·2 41， 2.16-1.84, 1.82-1.59? 1.50-1.〇8? 1.〇6^〇.805 〇 94〇 315049 103 200413372 實施例2(113) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基） (4-(4-羧苯氧基）-3_三氟甲苯甲基）4,4,9-三氮雜螺[55]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.49 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) : ^ 8.08, 8.04, 7.83? 7.19? 7.12 4 44 4.16, 4.03, 3.7 8? 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.58-2.26, 2 20-1.88, 1.82-1.60, 1.49-1_12, 1.06-0.80, 0.95 〇 實施例2(114) (3尺)-1-丁基-255-二酮基_3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）一9-(1，3-二曱基-5-氯吡唑-4-基曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0·59 (氣仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 4.22,4.15,4.02,3.82,3.75,3.52-3.48, 3.25, 3.17, 2.52-2.38, 2.38-2.19, 2.32, 2.1 8-1.84， 1.82-1.60, 1.5(Μ·1〇, 1.05-0.80, 0.96。 實施例2Π15) (3只）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(4-((1-(4-氯苯基）-1-亞胺甲基）胺羰基）苯曱基^三氮 雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.57 (氯仿：曱醇=9 ·· 1) NMR (CD3OD): 5 8_17, 7.97, 7.89, 7.74, 4.48, 4.15, 4.03, 3.78, 3.60-3.38，3.38-3.29, 3.25, 2.63, 2.53-2.38, 2.14-1.83, 1.81-1.55, 1.50-1.07, 1.06-0.80, 0.94。 104 315049 200413372 實施例2(116) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環己甲基）_9_ (4-(4-氯苯甲氧基）·3_甲氧笨甲基）_ι 4 一 ^ τ孔尽τ丞j 1，宄9-二虱雜螺[5刃十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·68 (氯仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.43, 7.36, 7.21? 7.04? 5.12, 4.27 4.15, 3.97, 3·91，3·71，3·58- 3.34, 3.26, 3.19, 2.52-2 24 2.16-1.84, 1.84-1.60, 1.5〇_1·〇8, 1·04_0·80, 〇·95。 實施例2(117) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基-；1_環己甲基）_9_ (4-(4-曱胺羰苯氧基）_3_三氟曱苯曱基）-1Α9·三氮雜螺 [5.5]Η^ —统.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.62 (氯仿：曱醇=9 : 1) NMR (CD3OD): 5 8.02, 7.89, 7.80, 7.18-7.08, 4.44 4.16，4.03，3·78，3.58-3.4G5 3.26，3.18，2.92，2.54-2 22 2.20-1.88, 1.80-1.60, 1.49-1.08, 1.02-0.80, Ο.95 〇 實施例2(118) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基 (4-(4-羧苯羰胺甲基）苯甲基>ΐ54,9_三氮雜螺[55]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (正丁醇··乙酸··水=4 : 1 : NMR (CD3OD):(5 8.1 057·9357·56,7.4954·62,4 33 4.14，：>.97，3.72，3.59-3.38，3.30-3.16，2·57一2 97 ο η ζ」7, 2·14] 91 1.79-1.62，1.43-1.]3，1.01-0.82, 0·93。 315049 105 200413372 實施例2(119) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基-:^環己甲基）_9_ (4-(4-曱胺羰苯羰胺甲基）苯甲基）_1A、三氮雜螺&5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.52 (乙酸乙醋：甲醇=2 : 1) N M R (CD3OD) : δ 7.93, 7.89, 7.53, 7.49, 4.61，4 34 4.14，4.00，3.73，3.54-3.38，3.30-3.05，2.92，2.49-1 88 1.78-1.61， 1.46-1.12， 1.00-081， 0.94 〇 實施例2(120) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基4_環己甲基）_9_ (1-(4-羧苯基）-2,5-二甲基。比咯_3-基曱基）_154,9_三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.27 (氯仿··曱醇: 1) NMR (CD3OD): (5 8.18, 7.36, 6.09,（19, 4.16, 3.95， 3.70，3.59-3.42，3.32-3.08，2.56-2·205 2 .20-1.88，2.06，2.02, 1.82-1.60，1.50-1.06，1·04_0·80，0.97 〇 實施例2(121) (3尺)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((1尺)-1-經基_；1_環己甲基）_9- (4-(2|6_氯苯曱氧基）苯曱基）_154,9_三氣雜卵5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.76 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD)： 5 7*50^ 7·41, 7.335 7.16-7.14, 5.23, 4.成 4.15，j.97，3.71，3.57-3.36，3.34-3.1〇 2 52-2 20 2·16·1.88，1.82-1.60，1·5(Μ.〇6，1·〇4、〇.8〇 〇 95。 315049 106 200413372 實施例2(122) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-K羥基環己甲基）·9_ (3-(3-羧苯基）苯曱基）-Μ，9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.39 (氯仿：甲醇=5 : Ο NMR (CD3OD): 5 8.33, 8.05, 7.98瞻7.86, 7.82, 7 65-7 54 4.46, 4.15, 4.06, 3·80, 3.58-3.38, 3.32-3-10, 2·54-2 24 2.18-1.88, 1.80-1.58, 1.50-1.08, 1·〇4-〇·8〇, 〇 94。 實施例2(123) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基經基-1_環己甲其）9 (2-酮基-1，2-二氫1基曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0·33 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : 4 : I) NMR (CD3OD): 5 7.85, 7·58, 6.46, 4.23, 4.15,405 3.78, 3.60-3.42, 3.25, 3.18, 2.58-2.38, 2·3〇, 2.18巧 88 1.82-1.60, 1·5(Μ.〇ι 1.04-0.80, 0.96。 實施例2(124) (jR)-l -丁基-2,5-二晒基- 3-((lR)-l -羥基-1，環己曱美）9 (1-(4-羧笨基）-3,5-二甲口比唑-4-基曱基三氮雜螺 315049 107 200413372 [5.5]十一烷.2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.74 (氯仿：曱醇：乙酸二2〇 : 4 · ^ 3.88. 1.08, NMR (CD3OD)： 5 8.19, 7.6254.3254.175 4.04 3.46, 3.27, 3.21，2.60_2·28, 2·445 2 39 7 μ Ί ’ .，·21]·61，1·6〇- 1.08-0.80, 0.96 〇 實施例2(125) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基】 K基己甲基 (3-(4-羧苯基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺『5 _ 鹽
L ·』丁一燒·鹽舱 TLC : Rf 0.54 (氯仿··甲醇=5 ·· 1) 义 NMR (CD3OD): 5 8.12, 7.94, 7·86-7·78 7 64 7 5 4.45. 2.18- 4·15, 4.05, 3.80, 3.60-3.42, 3.26, 3 .21，2 56 2 26 1.88，1·84_1.60，1.50-1.08，1.04-0.80 〇 94。 實施例2(126) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR>i_羥基·1環己甲美 (4-(4-羧基-2,6-二曱氧苯氧基）苯曱基）_14、二^ )9 ，，一氮雜螺丨 十一烷·鹽酸鹽 呀Ρ·5] TLC : Rf 0.54 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) : 5 7.44, 7.43, 6·88 4 5 ·29, 415, 3·98 3.80, 3.71，3·56-3·32, 3.25, 3.13, 2·5(Μ μ … ? 180^1.60 1.46-1.08, 1.02-0.79, 0·95。 ’ 實施例2(127) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U羥基」_環己甲基& (4-(3-叛苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氡雜螺[5 — ’、·』十一燒·鹽酸 趟
JPTL 315049 108 200413372 TLC : Rf 0·64 (二氯曱烷：甲醇=5 : l) NMR (CD3OD): (5 7.8357·6057.5657·51，7·19,7 12 4.35, 4.16, 4.01，3.75, 3·55-3·10, 2.5(Μ·18, 11()-〇 87 0·95 〇 實施例2(128)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l_羥基環己甲基） (4-(4-( 1-(羥亞胺基）-1-胺甲基）苯氧基）笨甲基）_丨*、二氮 雜螺[5.5]十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.53 (二氯甲烷：甲醇=5 : j) NMR (CDsOD)： c5 7.67,7.56,7.12,7.07,4.30,4.15, 3.9：>，3.69，3.51-3.17，2.46-1 .15，1.00-0 87 〇 95。 實施例2(129) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基-3-((lR)-l_羥基環己甲基）_9 (4_(4_叛基_3·經苯氧基）苯甲基)_14 9_三氣雜即5]十— 烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.80 (氣仿：甲醇··乙酸=20 : 4 : 〇
NMR (CD3OD)： ^ 7.86,7.63,7.19,6.54,6.44,4.37 4.16, 4.01，3.76，3.60-3.41, 3.26, 3.23, 2.60-2.28，’2.18-’ 1.88, 1.83-1.60, 1·49-1·〇6, 1.06-0.80, 0.95。 實施例2Π30) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((ικ>;μ羥基—環己曱基 (4_(4_(5_硫代广，5_二氫],2,4_曙二唾_3_基）笨氧基)土笨甲-基）-1，4,9-二氮雜螺[55]十一烷.鹽酸鹽 315049 109 200413372
NMR (CD3OD): 5 7.85, 7.64, 7.22-7.16, 4.37, 4·16, 4·01，3.76, 3.58_3·38, 3.26, 3.22, 2·58-2·26, 2.18-1.84， 1.82-1.58, 1.52-1.06, 1.04-0.80, 0.95 。 實施例2(131) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_l -經基q-環己甲基）_9_ (4-(4-羧苯羰胺基）苯曱基）·ΐ54,9-三氮雜螺[55]十一烷·鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.23 (乙酸乙酯：甲醇=2 : 1) NMR (CDsOD)： 5 8.15, 8.0157.8857.585 4.36.4.15 4.01，3.75, 3.56-3.45, 3.30- 3.17, 2.48十141〇㈣力， 0.95 ° ^ 實施例2(132) (3R)-l丁基-2,5-二酮基•羥基_^環己甲基）9 (4-(4省苯胺μ基）苯甲基氣雜螺[55]十^一臨 酸鹽 1 TLC : Rf 0.26 (二氣曱烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 8·07,8.03,7 85 ，Λ72, 4.46, 4·ι6 315049 110 200413372 4.04，3.79，3.55-3.14, 2·51-1 .15，l.oo-o 89，〇 95 實施例2(133) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1_羥基_1_環己甲美）_9_ (4_(4_叛基_2_甲氧苯胺幾基）苯曱基三氮_[55] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.54 (二氯甲烷：曱醇=5 : 〇 NMR (CDsOD)： 5 8.27,8.07,7.74-7.69,4.47 4 16 4.06, 3.99, 3.80, 3.50-3.07, 2.52-1.92, 1.76] ·18, j 〇(μ〇 9〇
0.96 。 ’ ·. 實施例2(134) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((iR)-i-羥基環己甲其）9 (4-(4-(四峻-5-基）苯氧基）苯曱基）]〆，、三氣雜即咐 一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.25 (氯仿：f 醇=5 : υ NMR (CD3OD) ： 5 8.04? 7.66, 7.25-7.15, 4.36, 4 15 3.98, ^.75? 3.60-3.40, 3.40-3.18, 2.66-2.34 ? 2.18-1 88
1.84-1.60， 1.5G-1.G6， 1.06-0.80, 0.95 。 實施例2(135) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1R)·1_羥基_1_環己甲基）_9_ (4_(4·(5_酮基_4,5_二氫'2,4_嗟二唾_3_基）苯氧基）苯曱 基）-1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烧.鹽酸鹽 315049 111 200413372
TLC : Rf 0.74 (氯仿：甲醇=5 : 1)
NMR (CD3OD) ： δ 7.91, 7.61, 7.22-7.10, 4.37, 4.16, 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3.38-3.08, 3.24, 2.54-1.84, 1.82-1.58, 1.50-1.10, 1.06-0.80, 0.96。 實施例2(136) (3!^)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((11^)-1-經基-1-5哀己甲基）-9-(4-(4-(5-酮基_4,5_二氫-1,2,4-曙二唑-3-基）苯氧基）苯甲 基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.5 7 (氣仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.80, 7.63, 7.24-7.14, 4.37, 4.16, 4.00, 3.75, 3.58-3.40, 3.26, 3.19, 2.56-2.20, 2.19-1.88, 1.82-1.60, 1·5(Μ·08, 1.04-0.80, 0.96。 112 315049 200413372 實施例2(137) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）_1-經基_1 土 1 %己甲基 鹽
(3-(4-羧苯胺獄基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[s 5]十尸 酸鹽 TLC : Rf 0.23 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 8.19, 8.08, 8·〇3 7 7 5 /.叫 7.78, 7.67 4.48, 4.15, 4.06, 3·82, 3.60-3.45, 3.30-3.15 2 51 i 14 ’ 1.00-0.87, 0.95。 5 實施例2(138) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-“羥基環己甲美）9 (4-(3-魏苯胺魏基）苯甲基）-134,9-三氮雜螺[5 5]十 酸鹽 TLC : Rf 0.15 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) N M R (CD3OD) ： 5 8.38, 8.07, 7.97 1 ^ η ηΛ 5 % 7.74, 7.48, 4.46，4.15，4.05，3.80，3.60-3.45，3.30-3.17 2 50 1 1.00-0.86, 0.95 。 5 實施例2(139) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己曱基）9 (4-(4-魏苯曱魏胺基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十— 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·15 (二氯甲烷：曱醇=5 : l) NMR (CD3OD) ： (5 7·98, 7.71，7.48, 7 45 4 ” , ，.咔4.)1, 4.14 3.99, 3.78, 3.63, 3.53-3.07, 2.48-1.14, L〇〇.〇 g7 〇 實施例2(140) 315049 113 200413372 (4-(2-羧基-4-甲氧苯胺羰基）苯甲美 人枣甲暴）-1，4,9-二虱雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.21 (二氣甲燒：曱醇=5 :卫） NMR (CD3OD): 5 8.69, 8.10, 7.76, 7.66, 7.23, 4 46 4.15, 4.06, 3.84, 3·805 3.60-3.10, 2.50-1.14, 1·〇(κ〇 85 0·95。 ’ 實施例2(141) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基_1-環己甲基）_9_ (4-(4-羧基-2-甲氧苯曱基）苯甲基广154,9_三氮雜螺[55]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.53 (二氯甲烧：曱醇：乙酸=i〇 : 1 · ^) NMR (CD3OD): (5 7.57-7.54, 7.44, 7.34, 7.22, 4.29， 4·145 4.04, 3·96, 3.85, 3.71，3.54-3.37, 3.27, 3.15, 2.46_ 2.20, 2.12-1.90, 1.79-1.62, 1.45-1.11，0.99-0.81，〇·93。 非結晶 軟化點：約190至191°C。 實施例2(142) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((11^>1-羥基-1-環己甲基）-9-(4-(4-羧基-2-曱氧苯羰胺曱基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.24 (氯仿：甲醇：乙酸=10 : 1 : 1) NMR (CD3〇D) : 5 8.98, 7.89, 7.74, 7.69, 7.55-7.49， 4.65, 4.35, 4.14, 4.01，3.97, 3.74, 3.59-3.36, 3.30-3.10, 114 315049 200413372 2.50-2.20, 2.16-1.89, l.8l.L62? 1.43-1.135 ! .〇〇^82? 0.94 〇 ’ 實施例2(143) (3R)-1-丁基-2,5-二ig基(⑽小經基小環己甲基）冬 (4-(2,4-二甲氧苯氧基）苯甲基ΗΑ9·三氣雜即射一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (二氣曱垸：甲醇=1〇 : j) NMR (CDsOD)： δ 7.43,6.96,6.87,6.68,6.54,4.28, 4.15, 3.96, 3.81, 3.72, 3.71, 3.60-3.10, 2.50-1.85, 1.80-1.60 1-50-1.10, 0.95, 0·94 〇 實施例2(144) 〇尺）-1-丁基-2,5-二_基_3-((1尺)_1_羥基_1_環己甲基）_9_ (4_(4_羧基-2_甲氧苯曱氧基）苯曱基）_1Α9三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.67 (氯仿：曱醇：乙酸=1〇 : j : ^) NMR (CD3OD): (5 7.64,7·6257.50,7·4957.09,5 20 4·28, 4.14, 3.95, 3.94, 3.70, 3.56-3.38, 3.30-3.15 2 52-2 26 2.13-1.88, 1.79-1.62, 1.45-1.12, 1.01-〇·82, 0.95 。 實施例2(145) (：)11)-1-丁基-2,5-一 明基-3-((lR)-l-^ 基-1-環己甲其）_9· (4-(N-(4,苯基）曱基-N-曱胺羰基）苯曱基）]，4 9_三氮雜 螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.34 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3〇D):5 8.12一7.96,7.74 一 72〇47(M 24 4 u 315049 115 200413372 182 -1.56, 3.92, 3.66, 3.60-2.80, 2.60-2.16, 2.16-1.84, 1.50-1.04, 1.04-0.80。 實施例2(146) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1 R)-l-經基· 长G甲基）-9- (4♦氰基I甲氧苯氧基）苯甲基）{认三氣雜螺[5斯 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.69 (氯仿：甲醇=5 : 1)
NMR (CD3OD): 5 7.53, 7.50, 7.36, 7.13, 7.02, 4.33 4.15, 3·98, 3·8 3, 3.73, 3.60-3.38, 3·26, 3·18, 2‘52-2·22, 2.18-1.88, 1.8(Μ.60, 1·50-1·08, 1.06-0.80, 0.95。 實施例2(147) (3R)-1-丁基-255-二_基-3-((1尺）-1-羥基-1-環己甲基）-9-
(4-(4-(2-氧撐-3H-l，25355-〇f噻二唑-4-基）苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽
TLC · Rf0.55 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3〇D) : ^ 7.85, 7.625 7.24-7.12, 4.37? 4.16, 4.01, 3.765 3.58^3.42, 3.26, 3.21, 2.56-2.26, 2.20-1.88, 1.86-1.60, 1.48·1.ΐ25 } 〇8.〇 8〇, 〇 96。 116 315049 200413372 實施例2(148) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基小環己甲基）9 (4-(4-羧基-2-甲氧苯曱胺羰基）苯曱基）_1Λ9_三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.47 (氯仿：曱醇：乙酸=i〇 : 1 : j) NMR (CD3OD): (5 8·97,7·98,7·70,7·62~7.59 7 33 4.63, 4·43, 4.15, 4·〇2, 3.93, 3.76, 3.57-3.39, 3·3〇—3 ι6 ’ 2.56-2.29, 2.16-1.88, 1.80-1.61，1.47-1.10, ΐ.〇κ〇 8ι 0.95 ° ’ 實施例2(149) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲美）9 (4-(4·羥基-2-甲氧苯氧基）苯甲基三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0 29 (二氯曱烷：曱醇=10 : 1) N MR (CD3OD): 5 7.42, 6.87, 6.85, 6.56, 6·39, 4.27 4.15, 3.96, 3.71，3·69, 3.60-3.10, 2.50-1.96, 1.8(Μ·6〇， 1.50-1.10， 1.05-0.90， 〇·95 。 實施例2Π50) (3R)-1 -丁基-2,5-二酮基_羥基小環己曱基）_9-(4-(4-(Ν，Ν-二曱胺羰基）_2_曱氧苯氧基）苯甲基卜〗，^^三 氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 〇·63 (氣仿：甲醇=5 : j) NMR (CD3OD): 5 7·48, 7·20, 7.16,7.04, 6.96, 4.31， 4.15, 3·99, 3·79· 3.72, 3·62-3·38, 3.25, 3.18, 3.1】，3.06， 117 200413372 2.52-1.88, 1·86-1·62, 1·54·1.08, 1.06-0.80， 〇 95。 實施例2(151) (jR)-l-丁基-2,5-一酮基-3-((lR)-l-經基環己甲基）_9_ (4-(4-羧基-3-曱苯氧基）苯曱基）_1Α9_三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (氣仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.97, 7.60, 7.15, 6.91，6·8λ 4.36， 4.15, 4.01, 3.7 6? 3.60-3.40, 3.26? 3.205 2.56, 2.56-2 25 2·18_1·88，1.86-1.60，1·56_1.13，1.06-0.80，〇·95 〇 實施例2(152) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基 (4-(4-甲磺醯胺基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-ΐ，4,9·三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (氯仿：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD): 6 7.45, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 4.29 4.15, 3.98, 3·74, 3.70, 3.55-3.39, 3.30-3.09, 2.99, 2.5(M 88 1.81-1.61， 1.46-1.14, 1.03-0.82, 0.95 。 實施例2(153) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9-(4-(4-魏基-2-乙氧本氧基）苯甲基）-i，459-三氮雜螺[55]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·65 (二氯曱烷：甲醇=5 ·· 1) N M R (CD3OD) : (5 7.72, 7.66, 7.49, 7.09, 7.0L 4 33 4.15, 4.07, 4.00, 3·74, 3.54-3.10, 2.51-1.15, 1.24, 1.03-0 9〇 315049 118 200413372 0·95。 非結晶 軟化點：約180至198Χ：。 實施例2(154) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1-環己甲基）9 (4-(4-叛基-3-甲氧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.71 (氯仿：曱醇=5 ·· 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.885 7.62? 7.19, 6.80? 6.573 4 37 · 4.15, 4.00, 3.8 6, 3.75, 3.60-3.40, 3.26, 3.24, 2.59-2 24 2.18-1.87, 1.82-1.62, 1.50-1.08, 1.06.0.80, 〇·95。 實施例2(155) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((lR)-l-羥基-；[_環己甲基>9_ (4-(4-甲胺幾基-3-羥苯氧基）苯甲基）十4,9_三氮雜^[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0·82 (氯仿：曱醇=5 : 1) N M R (CD3〇D) : 5 7.72, 7.61，7.17 6 5? a υ · 6.44, 4.36， 4·15, 4.00, 3.7 5, 3.60-3.40, 3.26, 3.20, 2.90 )以 ’ 5 ^.56-2.24, 2·18-1·88, 1.82-1.60, 1.52-1.07, 1·06-0·80, 〇 95。 實施例2(156) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基·“環己甲基 (4-(3>二甲氧苯氧基）苯曱基）_Μ，9_三氮雜螺习十一 烷·鹽酸鹽 ^ TLC : Rf 0,64 (二氯曱烷：甲醇二1〇 :】） 315049 119 200413372 NMR (CD3OD): δ 7.53, 7.08, 6.31，6.17, 4.33, 4.15， 3.99, 3.74, 3.74, 3.58-3.32, 3.30-3.08, 2.54-2.20, 2.18-1.83 1.82- 1.55, 1.5(Μ·〇5, 1.05-0.80, 0.95。 實施例2(157) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）·9_ (4-(4-甲羰胺基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5]H--烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.36 (氯仿：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 9.93, 7.51, 7.445 7.〇8? 6.98? 6.91 4·29,4·15,3_98,3·73,3·71，3.55-3.4053.27,3.15,2 49-1.90, 2·13, 1·80_1·625 1.47-1.16, 1·01_0.85, 〇·95 〇 實施例2(158) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9_ (4-(4-(第三丁基）苯氧基）苯曱基）_1459-三氮雜螺[5习十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.79 (乙酸乙酯：曱醇=1〇 :；[) NMR (CD3OD): (5 7.49-7.45, 7.43, 7.03, 6.96 4 31 4.15，3.98，3.71，3.56-3.40，3.32-3.08，2.55-2 3Π，1 2.15-1.90‘ 1.82- 1.60, 1.50-1.04, 1.33, 0.95, 1.00-0.82。 實施例2(159) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基〇-((1κ)-1-羥基環己甲基 (4-(3-羧基-2-丙炔氧基）笨甲基）丄4>三氮雜螺匕5]十一 烷·鹽酸鹽 _ TLC : Rf 0.40 (正丁醇··乙酸：水二4 : 2 :】） 315049 120 200413372 NMR (CD3OD): 5 7·51，7.11，4·9754.30,4.15,3 98 3.73, 3.56-3.38, 3.30-3.09, 2.52-2.18, 2.18-1.88, 1 86-1 60 1.50-1.06, 1.05-0.80, 0.95 。 實施例2(160) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-經基-1_環己甲基）9 (4-(2-曱氧苯氧基）苯甲基）-M，9-三氮雜螺[5 5]十_燒.躏 酸鹽 TLC : Rf 0.67 (二氯甲烷：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD)： 5 7.45, 7.245 7.13, 7.〇8«6.945 6.90
4.29, 4.15, 3.97, 3.75? 3.73? 3.58-3.39 3 λπ ^ 1A 心3·10, 2.52-2.20, 2.17-1.87, 1.82-1.60, 1·50_1·06, 1.04-0.78, 〇 95。 ’ 實施例2(161) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l·經基 _1_環己甲美）9 (4-(4-三氟曱氧苯氧基）苯曱基三気雜螺[5 ^十— 烷·鹽酸鹽 TLC · Rf0.77 (乙酸乙醋·曱酵=1〇: 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.53, 7.31, 7.11 4 , ，4.15, 3.94， 3.70, 3.53-3.34, 3.25-3.05, 2.49-1.91, 1 84 ι ’ 16〇，1.50-1.21 0.96, 1.05-0.80 。 ’ 實施例2(162)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1_擇 P 衣己甲基）-9- (4-(4-羧基-2,6-二曱苯氧基）苯甲基 '—虱雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.68 (乙酸乙酯：曱醇=4 : 1) 315049 121 200413372 NMR (CD3OD) ： 5 7.82, 7.55, 6.84, 4.29, 4.155 4 05. 3.85, 3.75-3.60, 3.58-3.38, 3·35-3·20, 2.68-2.50, 2.48-2 32 2.17, 2.20-2.02, 1.71，1.50-1.20, 0·94, 1.05-0 8〇。 非結晶 軟化點：約180至194°C。 實施例2(163)
(31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3_((111)-1-羥基-1_環己甲基）_9_ (4-(4-溴苯氧基）笨曱基三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.85 (氯仿：甲醇=5 ·· 1) NMR (CDsOD) : 5 7.60-7.50, 7.09? 6.97? 4.345 4.15 3.99, 3.74, 3.58-3.38, 3·26, 3.19, 2.52-2.22, 2.18-1.88 1.82-1.62, 1·5(Μ.〇6, 1.04-0.80, 0.95。 實施例2(164) (3R)-1-丁基二酮基-3_((1R)小羥基小環己甲基）_9_
(4_(2_叛基_4_曱氧苯氧基）苯甲基）_M9_三氮雜螺[Μ]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.62 (氯仿：曱醇=5 : υ NMR (CD3OD): 5 7.48-7.40, 7.17, 7.05^6.9!^ 4.29 4·15, 3·97, 3.85, 3.72, 3·58-3·38, 3.26, 3.185 2.52-2 19 2·18].84, 1 84]·58, 1·5(Μ·085 1·〇4-〇·8〇5 〇.95。 ’ 實施例2(165) ^ u T基）-9- (4_(2-叛苯氧基）笨曱基）_1;4,9_三氣雜螺[55]十—烧.鹽酸 315049 122 200413372 鹽 丁乙(1!.1^〇.41(二氯甲烧：曱醇==5:1) NMR (CD3OD)： 5 7.95,7.58,7.48,7.31,7.07,6.99, 4.31, 4.15, 3.99, 3.74, 3.54-3.09, 2.50-1.15, 1.〇〇.〇.87, 0.95。 實施例3(1)至3(207) 藉由使用相當之醛衍生物代替N_(4_甲醯苯基）甲磺醯 胺，以及使用相當之胺衍生物代替參考例2所製造之化合 物，並付諸於與實例2同樣之操作，得到以下所示之本發 明化合物。 實施例3(1) (3尺)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基_1-環己曱基）_9 (4-(4-羧苯氧基）苯甲基）·ΐ54,9-三氮雜螺[5 τ LJ〇j十一烷·鹽酸 鹽
TLC : Rf 0.66 (二氯甲烧：曱醇=4 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 8.03, 7,6] 5 7 17 7 rw , 1 ’，7·〇λ 4.37, 4·15 4.00, 3.76, 3·63, 3·49-3·45, 3·33-3·26 〇 sn … 』 ，‘2·17-】·9 1.8(Μ·65, 1·34-1·17, 1.00-0,87 〇 * ’ 315049 123 200413372 實施例3(2) 7-丁基-8,16-二酮基-3-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基-3,7,15 -二乳一雜螺[5.2.5.2]十六烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0_31 (乙酸乙酯：甲醇=1〇 : 1) N M R (CDsOD) ： δ 7.845 7.61, 7.14? 7.07, 4.36? 3.95- 3.80，3.55-3.35，2.91，2.52-2.41，2.14-1.94，1·80-1·30， 0.95 〇 實施例3(3)
(38)-1-丁基-2,5-一酮基-3-((111)-1-經基-1-環己曱基）_9_ (4-(4-羧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷.鹽酸 鹽 TLC· Rf0.38(氣仿：甲醇= ι〇: 1) NMR (CDsOD)： 5 8.045 7.615 7.1 8? 7.07? 4.375 4.09 4·08，3.71，3.64-3.41，：>.22，2.58-2.41，2.33 2 21-1 97 1.83-1.60， 1.54-1.10， 1.05-0.84， 0.95 〇 實施例3(4) (4-(4-魏苯氧基）苯甲基）-14,9-三氮雜螺[5 5]十 鹽 -環己甲基）-9- 烷·鹽酸 TLC : Rf 0·38 (氯仿：曱醇=1〇 : j) NMR (CDsOD)： δ 8.04, 7.61, 7.l8；7.〇7；4 37 4〇9 4.08, 3.715 3.64-3.41, 3.22, 2.58-2 41 οοτ , 叶I 厶33, 2.21-1.97, 1.83-1.60， 1.54-1.10， 1·〇5-〇.84, 〇·95 。 實施例3(5) 315049 124 200413372 (3R)-1-甲基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-；[_環己甲基）_9_ (4-(4-羧苯氧基）苯甲基）_Κ9_三氮雜螺[55]十一烷.鹽酸 鹽 TLC : Rf 0·55 (二氣甲烷：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD): 5 8.03, 7.60, 7.18, 7.07, 4.38, 4.17, 3.99, 3.79, 3.50-3.46, 3.265 2.95? 2.60-2.36, 2.12-1 94 1.80- 1.64, 1.38-1.18, 1.00-0.88 。 實施例3(6) (3R)-1-(2-甲磺醯胺乙基）-2,5-二酮基-3-((lR)-i-羥基·^環 己曱基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）-154,9-三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC · Rf 0_35 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : 2 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4·36,4·18， 4.02, 3.83-3.58, 3.55-3.10, 2.95, 2.91，2.56-2.36, 2.34-2.10 2.10-1.88， 1.82-1.60， 1.4Ό-1·1〇， 1.05-0.80。 實施例3(7) (3R：M-甲基-2,5-二酮基-3-((lR)-：U羥基q-環己曱基）·9_ (4-曱磺醯胺苯曱基:Μ三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.22 (乙酸乙醋：曱醇==：4 : 1) NMR (CD3〇D)： δ V.49, 7.33, 4.22, 4.16, 3.82, 3.64, 3.37-3.33, 3.26, 3.00, 2.95, 2.49, 2.36-2.31, 2.05-1.92, ? 1.80- 1.66, 1.33-1.14, 1.00-0.88。 實施例3(8) (3R)-1-乙基-2,5-二酮基羥基4·環己曱基 3150.19 125 200413372 (4-甲續酿胺苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[55]十—烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.28 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 1) 孤 NMR (CD3OD): 5 7.5357.34乂32 415 3 98, 3 77_ 3.59, 3.45-3.41，3.33, 3.27, 3.01，2 49么％ 2 ΐ5 ι 9ι 1.80-1.65, 1.34-1.16, 1.00-0.86 〇 ’ 實施例3(9) (3R)-1-丙基-2,5-二酮基-3-((lR)-：u羥基環己甲基）_9_ (4-曱磺醯胺苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺『5
，卩.：>』十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD)： 5 7·52^.355 4.325 4.15. 3.99.3.74 3.46- 3.42, 3.28, 3.11，3.01，2·49-2·28, 2·14丄91，^ 1.47- 1.18, 1·00_0·87 。 實施例3(10) (3R)-1-曱基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基環己甲基）_9 (4-(4-甲磺醢胺苯氧基）苯甲基Η，4,9一三氣雜卵 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.41 (乙酸乙酯：曱醇=4 : 1) 92, NMR (CD3OD)： 5 7·4^7.28?7.0457.0254.1854 16 3.75? 3.58, 3.34-3.33? 3.26, 2.95, 2.94. 2.52^2.23. 2.04 1 1·8(Μ·64, 1.34-1.14, 1.01-0.87。 實施例3(11) (3R)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((lR)-U羥基·^環己曱基）_9 (4-(4-甲績酿胺笨氧基）苯曱基）_1;4,9_三氡雜螺[5 ^十二 烷·鹽酸鹽 315049 126 200413372 TLC : Rf 0.62 (乙酸乙酯：甲醇二4 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.53, 7·29, 7.06, 7·〇3, 4.32 4 15 3.98, 3.76-3.60, 3.46-3.42, 3 .33, 3·29, 2.95, 2.48-2 25 2.16-1.92, 1.80-1.64, 1·39-1·165 1.00-0.87。 實施例3(12) (3R)-1-丙基-2,5-二酮基羥基-U環己甲基）_9 (4-(4-曱績醮胺苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0·74 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.52, 7.29, 7.06, 7.03, 4 3〇 415 3·94, 3·70, 3.49-3.41，3.29 (m，1Η)，3.14, 2.95, 2.48-2 24 2 · 14 *» 1 · 91，1 · 8 0 -1 · 6 4，1.5 0 -1 · 14，1. 〇 1 - 〇 8 7。 實施例3(13) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基-3-((lR)-l-經基 _2,2_二甲臭 垸·鹽 9-(4-(4-羧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5习十 ） 酸鹽
TLC : Rf 0.53 (氯仿：甲醇：乙酸· ’厶· 1) NMR (CDsOD)： 5 8.00, 7.55, 7.07, 6.99；4 ]4 3.50, 3.60-3.20, 2.60-2.35, 2.00, 1.7〇·ΐ 3〇, 〇 99 實施例 3(14) 5 ，· 2 〇 二甲基丙基）_ 螺[5.5]十_ (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3·((1Κ)_】_羥基·2 2 9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）笨曱基三氮雜 烷·鹽酸鹽 … TLC : Rf 0.56 (氣仿 甲醇：乙酸=20
315049 127 1) 200413372 NMR (CD3OD) : 5 7.84, 7 62 7 14 7 Μ … ，/·〇' /]4，/.07, 4 35, 4 14， 3.96, 3.77, 3.50-3.30, 3.46 2 91 ? β〇 Ί Ί ，厶2·6〇-2 〇5，1·7(Μ·3〇5 0.99, 0.94。 實施例3(15) (3RH-(3-經丁基）-2,5-二_基小(（1R)小遂基小環己甲 基）冬(4-(4邊苯氧基）笨甲基）丄4,9_三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0·61 (二氯曱烷：曱醇=5 : u NMR (CDsOD)： 5 8.03,7.60,7.18,7.07,4.38,4.16 1.92 3.98, 3.84-3.75, 3.61 -3.45, 3.34, 3.26, 2_55-2·35 2 16 1.80-1.63, 1·50-1·17, 1·〇〇-〇·87 〇 實施例3(16) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環庚甲基）_、 (4-(4-羧苯氧基）苯甲基三氮雜螺[55]十一烷·蹄酸 鹽 TLC :Rf0.28(二氯甲燒：甲醇= i〇: j) NMR (CD3OD): 5 8·03, 7.59, 7.18, 7·〇7, 4·37,415 4.02, 3.76, 3.58-3.44, 3.3(Μ ·〇7, 2·51].17 〇 %。 實施例3(17) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U羥基·^環庚甲基）$ (4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基ΗΑ9·三氮雜螺[5 5]=二- 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.49 (二氣曱烷：甲醇=10 : NMR (CDsOD) ： (5 7.84, 7.58, 7.15 7 〇7 ，’·4.36, 4.15 315049 128 200413372 4·02? 3.75, 3.55-3.44, 3.30-3 實施例3(18) 1〇, 2.91， 2·5〇_1·2ΐ，0.95。 +(順-4,環己基) 二氮雜螺[5.5]十一 (311)-1-丁基_2,5-二顚1基-3-((11^)-1_瘦基 甲基）-9-(4-(4-魏苯氧基）苯曱基4 9、 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0· 17 (乙酸乙醋：曱醇=2 : 1) ，7.05, 4.32, 4·17, 2·50-2·335 2.10， NMR (CD3OD) ： 5 8.02,7.59,7.15 4.00-3.91，3.70, 3.52-3.37, 3 .30-3.17 1·8(Μ·18, 0.94。 實施例3(19) (31^)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-_甚1/ ’ L基-1-(順_4-羥環己基） 曱基）-9-(4-(4-曱胺魏苯氧基）苯甲基）_ι，4 %二 十一烷·鹽酸鹽 氮雜螺[5.5] TLC : Rf 0.43 (乙酸乙醋：甲醇=2 : 1) NMR (CDsOD)： 5 7.845 7.6157.1457.0754.3554.17? 4.01-3.69, 3.53-3.37, 3.30-3.20, 2·91，2.51丄3〇, 〇:95。’ 實施例3(20) PR)-!-丁基-2,5-二酮基-3-((1RH-羥基金剛烷甲基）_9 一 (4-(4-羧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[55]十一燒·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.40 (乙酸乙酯：甲醇=2 :】） NMR (CD3〇D): ο 8·04,7.6057·17,7.0734·37 4 18 3.98, 3.78, 3.54-3.40, 3.30-3 .24, 2,55-2.10, 33 0·95 〇 315049 329 200413372 實施例3(21) ⑽小丁基-2,5·二略3_(叫4基七金戦甲基）冬 (4-(4-甲胺鮮氧基）苯曱基h，4,9_三氮雜螺⑽十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.74 (乙酸乙酯：曱醇=2 : ^) NMR (CD3OD) 5 7.84, 7.59, 7.15, 7·〇λ 4.36, 4.18, 3.98, 3.77, 3.53-3.40, 3.30-3 .25, 2.9】 0.95。 2.54_2.1〇, 1.95-1.33,
實施例3(22) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基·3_((1Κ)小經基小笨甲基以⑷ (4-甲胺幾苯氧基）苯曱基）_l54,9_三氮雜螺[5 5]十一燒.鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.17 (二氯甲烷：甲醇=ι〇 ·· υ NMR (CD30D)： 5 7.84,7.54,7.36-7.24,7.11 7 06 5.23，4.41，4.25，3.80，3.49-3.05，2.91，2.3〇，2 〇1 1 74 1.50-1.25, 0·93, -0.02。 ’ ’ 實施例3(23) (3R)小丁基-2,5-二酮基-3-((1幻小經基小（反一4一經環己基) 曱基）-9普⑷魏苯氧基）苯曱基）'4,9_三氮雜螺十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·27 (二氣曱烷：曱醇=3 : 1) NMR (CD30D) : 5 8.03, 7.62, 7.15, 7 07 4 Υ m ，·υ。4.36, 4.14 3.97, 3.71, 3.57-3.41, 3.30-3.24, 2.58-2.43 ? ，二 i2-1.68， 1.40-0.93, 0.95。 315049 130 200413372 實施例3(24) (3R)小丁基_2,5_二酮基_3_(〇r)小經基小(反I經環己基 曱基）冬(4_(4_曱胺Μ苯氧基）苯曱#M，9_三氮雜 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.77 (二氯曱烷：曱醇=3 : υ NMR (CD3OD): (5 7.82, 7.50, 7·〇9, 7.04, 4·13 4 05 3.62-3.36, 3.30-3.24, 2.90, 2.41-2.25, 2.09-1.93, 1 7〇_〇 91 0.95。 ? 實施例3(25) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1_環丙甲基）_9_ (4-(4-羧苯氧基）苯甲基）-ΐ，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0·29 (乙酸乙酉旨：甲醇=2 : 1) NMR (CD3OD)： 5 8.03,7.64,7.17,7.07,4.37,4.11, 3.92, 3.80, 3.54-3.34, 3.14, 2.61-2.43, 2.35, 2.15, 1.70-1.49, 1.49_1.33, 1.09, 0.96, 0.60-0.43, 0.33, 0.24 〇 實施例3(26) (3R)-1-丁基-2,5-二 iiq 基-3-((lR)-l-經基·j-環丙甲基）_9· (4-(4-曱胺戴苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·62 (乙酸乙酯：曱醇=2 : 1) NMR (CD30D)： 5 7.84,7.61,7.14,7.07,4.36,4.11, 3.92, 3.81, 3.54-3.40, 3.37, 3.13, 2.91, 2.55-2.30, 2.16, 1.71-1.48, 1.48-1.32, 1.10, 0.96, 0.60-0.43, 〇 32 〇 24 。 315049 131 200413372 實施例3(27) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-：U羥基·2_乙基丁基 (1 2 3-(心甲胺戴苯氧基）苯曱基）-154,9,三氮雜螺[55]^一 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.38 (乙酸乙酯：甲醇=5 : 1) NMR (CD3㈤7.84,7.60,7.15,7 〇7,4 36,4 14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.91, 2.55-2.10> 1.80-1.30, 〇 95 0.88, 0.85 ° 4 5
實施例3(28) (3R)小丁基-2,5-二酮基-3-((iR)小瘦基_2_乙基丁基）义 (3_(3_魏本氧基）本甲基三氮 隹嘴15·4]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.70 (二氯曱烷：甲醇··水: 2 : 〇 ^ NMR (CD3OD) ： 5 8.045 7.615 7 iR 7 ^ , ·18, 6 〇7, 4.37, 4 14 4.01，3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.60-2.10 】如 ’ U0-1.30, Ο.%』88 0.85。 ，
132 1 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基麩其 2 (呋喃基 3 基）_9_(4_(4_甲胺羰苯氧基）苯曱基） 4 一虱雜螺[5 51 + 一烷·鹽酸鹽 l 卞 TLC : Rf 0.31 (乙酸乙酯：甲醇y :】） NMR (CD3OD)： 5 7.8457.57;7.44 7 39 7 ^ 5 ，’ π，7·133 7.07 6.38, 5.18, 4.j45 4.32, 3.85-3.7〇5 3.50^3 20 ? 〇ι 6 • ， z.y1， 2.45-2 00 1.50-1.20, 1.05, 0.93。 315049 200413372 實施例3(30) 一1(呋喃-3-基）甲 氮雜螺[5.5]十一 (3R)-1-丁基-2,5-二顚J 基-3-((lR)_i_ 羥基 基）-9-(4-(4-羧苯氧基）苯甲基）4 三 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.59 (二氣甲烷··甲醇：水: 2 · NMR (CD3OD): δ 8.04,7·595 7·4457.39,7 1)6 7 07 6·38, 5.18, 4.34, 4.33, 3,89-3.70, 3·50-3.20, 2 45-2 〇0 1.50-1.25, 1.10, 0·93 〇 ’ 實施例3(31) (3R)-1-丁基-2,5-二 ig 基-3-((1尺)-1__其】γ )^暴-1_(反、4_甲基環己 雜螺 基）甲基）-9-(4_(4-曱胺羰苯氧基）笨甲基）_149 一 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 — TLC : Rf 0.48 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.84,7.60,7.14 7 〇7 , 45 / 〇λ 4.36, 4.15, 4.00, 3.75, 3·57-3·36, 3.30-3.11，2.91，2.57义41 2 33 ^ 0.88 2·19-1·83, 1.78-TL59, 1.46·1.22, 1·〇4一0.89, 〇 95 5 ’ 實施例3(32) (3R)-L·丁基-2,5”二酮基 _3-((lR)-l-羥基 q ^ 甲基環己 基）甲基）-9·(4-(‘羧苯氧基）苯甲基三^ Α雜螺[5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0·66 (氣仿：甲醇：乙酸=l〇 : 1 : N M R (CD3OD) ： δ 8.03, 7.62, 7.17· 7.07 j 5 4.15, 3.99, 3.75, 3.59^3.40, 3,30-3.18, 2.58^2.10 ο . ’ 1.78-1.62, 1.46-1.2】，1.02-0.89, 0.95: 0.88。 315049 133 200413372 實施例3Π3) (311)-1_丁基-2,5-二_基_3-((1以)-1-經基-1-(154_笨并二氧 雜環己烧-6-基）甲基）-9-(4-(4-甲胺幾苯氧基）苯甲基）一 三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.32 (二氯曱烷：甲醇=l〇 : 1) NMR (CD3OD): 6 7.84, 7.57, 7.12, 7‘07, 6.78-6.76， 5.10, 4.34, 4.31，4.25, 4.18, 3.81，3,57, 3·4(Μ·15, 2.91， 2.34, 2.02, 1.91，1·55-1·20, 0.93, 0.34。 實施例3(34) (3R>1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)·!-羥基-丨-^仁苯并二氧 雜環己燒-6-基）甲基）-9-(4-(4-叛苯氧基）苯甲基三 氮雜螺[5 ·5] Η--烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.11 (二氣曱烷：甲醇=i〇 : υ NMR (CD3OD): 5 8.03, 7.58, 7.15, 7.06, 6·78-6·76, 5.10, 4.34, 4.33, 4.27, 4.18, 3.81，3·58, 3.400.10, 2·33， 2.03, 1.90, 1·55-1·20, 0.93, 0.35。 實施例3(35) (3尺)-1*"丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-；1-羥基_2_環己基乙基）-9-(4-(4-羧苯氧基）苯曱基）-1，4,9_三氮雜螺[55]十一炼·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.45 (二氣甲烷：甲醇=5 : 1) N M R (CDsOD) ： (5 8.03, 7.60, 7.1g5 η^ 4 37, 3.97-3.79, 3.50-3.34, 2.49-2.36, 2.15, 1.82, 1.71-1.15, 1.02-0.82, 0·95 ο 134 315049 200413372 實施例3(36) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((1κ)-1-羥基環己基乙基 (4-(4_甲胺羰苯氧基）苯曱基兴丨〆，、三氮雜螺[5习十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.79 (二氯曱燒：甲醇=5 :】） NMR (CD3OD): 5 7.84,7·60,7 15 7 〇7,4 36 398· 3.80，3.50-3.34, 2.91，2.50-2.36，2.13，1.81，1 η] I; 1.01-0.82, 0.95。 ^
實施例3(37) (3R)-1-苄基-2,5-二酮基羥基環己基甲基）_9_ (4-(4-羧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[55]十一烷·骑酸 m
JftT^ TLC : Rf 0·25 (二氯曱烷：甲醇=1〇 : u NMR (CD3OD): 5 8.03, 7.56, 7.32-7.19, 7.15, 7 05 5·00,4.58,4·33,3·94,3·74,3·48-3·3252·62-2·3452·06_ 1.69, 1.31-1.14, 1.00-0.90。
實施例3(38) (3R)-1-丁基-2,5-二 基-3-((lR)-l$ 基 1苯基丙基）·％ (4-(4-羧苯氧基）苯曱基)-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一燒·鹽酸 鹽 TLC: Rf0.29(二氯甲烧：甲醇=1〇: 1) NMR (CD3〇D): δ 8.0457.59,7.27-7·1257.0754ι 3.99, 3.98-3.79, 3.49-3.42, 3.20, 2.80, 2.65 2 ^^3 1.93-1.18, 0.95 。 315049 135 200413372 實施例3(39) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((lR)-l-經基 笨美丙其）$ (4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.5 3 (二氯甲烷：甲醇=i〇 : NMR (CD3OD): δ 7.84, 7.58, 7.26-7.13 3.98, 3.97-3.75, 3·49-3·34, 3.27, 2.91，2.78, 1.95-1.31，0_95。
實施例3(40) (3R)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-l-羥基 (四氫吼喃 _4_基） 乙基）-9-(4-(4-魏本氧基）本曱基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.58 (二氯甲烷：甲醇：水=8 ·· 2 : 〇」） NMR (CDsOD)： ά 8.04, 7.61, 7.18? 7.07, 4.37, 3 98-3.80, 3.60-3.30, 2.55-2.30, 2.16, 1.85-1.10, 〇 96 〇 實施例3(41)
，7·〇λ 4.36， 2.64, 2.49-2.12, (3RM-丁基 _2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 (四氫 u比喃 基） 乙基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）_l54,9_三氮雜螺[5 5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0‘24 (二氯曱烷：甲醇=1〇 : η NMR (CDsOD)： δ 7.84, 7.60, 7.155 7.〇?5 4.36? 4.10 3.80, 3.60-3.30, 2.91，2.55·2·30, 2.16, 1.9(Μ·10, 〇 95。 實施例3(42) (3R)小丁基-2,5-二酮基-3-((lR)小羥基1曱基丁基）冬 315049 136 200413372 (4-(4-魏苯氧基）苯甲基）_ι，4,9_三 鹽 氮雜螺[5·5]十 烷 鹽酸 TLC : Rf 0·48 (氣仿：甲醇··乙酸叫〇 ^ 1 NMR (CD3OD): 5 8〇4 7 62 7 17 •W，7〇75 4.3753.98- 3.78, 3.52-3.34, 2.55-2.30, 2.14, 1.82-1 31 1 0.90 ο ·31，1_2〇, 〇·95, "3: 實施例3(43) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基 羥美 vv )歹工丞4-¾ 丁甲基）-9- (4-(4-叛苯氧基）苯曱基）]，4,9_三氮雜螺[5 q十一烷.鹽酸 m ^ jrni^ TLC · Rf0.68 (丁醇：乙酸：水=4 : 2 : 1) NMR (CDsOD)： 5 8.025 7.61, 7.14? 7.〇55 4.325 3.90? 3.90，3.73，3.68，3.53-3.40，3.26, 2.67，2.51，2 43-2 37 2.15-1.29, 0.94。 5 實施例3(44) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基順_仁甲基環己 基）曱基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.36 (氯仿：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.84, 7.60, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16， 4.00, 3.75, 3.57, 3.53-3.42, 3.22, 2.91, 2.55-2.42, 2.35 2.12? 1·93-1·26, 0.95, 0.94。 實施例3(45) (3R)-1-丁基- - 一 嗣基- 3-((1 R)-]-經基-3-甲基丁基）·9» 315049 137 200413372 (4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基）_丨，4,9 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.29 (氯仿：甲醇=1〇 : j) NMR (⑶3〇D):占 7·84,7.61，7 ΐ4 7〇7 4 36 3 97 3.97_3.77, 3.51-3.34, 2.91，2 54-2 31 2 ? ， Ζ.31，21( 1.77, 1.67-1.28. 1.20, 0.95, 0.93, 0.90 〇 實施例3(46) (3R)-1· 丁基
基）甲基）-9-(4_(4·曱胺#炭苯氧基）笨甲基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.68 (二氯曱烧：曱醇=5 : j) NMR (CD3OD)： 5 7-84,7.58,7.15,7.07,4.36,4.14, 4·01, 3.74, 3.57-3.44, 3.33 ( s，3H)，3.30·3·125 2 91 2 50麵 1.98? 1.72-1.10, 0.96 實施例3(47)
氮雜螺[5.5 ]十一 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基(反·扣甲氧環己 基）甲基）冬(4-(4-魏苯氧基）笨甲基）]54,9_三氮雜螺^ 5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.24 (二氯曱烷··曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 8.04, 7.60, 7·17 7 07 zl 〇, ·υ/，4.36, 4·14, 4.02, 3.74, 3.54-3.44, 3·33 ( s5 3Η)，3·3〇一3.12, 2 52-1 98 1·71-1·00, 0.96。 實施例3(48) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環丁甲美）9 315049 138 200413372 (4-(4-甲胺緩苯氧基）苯甲基)_μ,9·三氮雜 烷.鹽酸鹽 、L ·]十一 TLC : Rf 0.43 (氯仿：甲醇：乙酸=1〇 : : ^ NMR (CD3〇D): 5 7.84,7.62,7.14,7.07,4.35,3.95 3.90, 3.75, 3.68, 3.52-3.42, 3.28, 2.91，2.75-2.38, 2, ，31 0·95 〇 實施例3(49) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-、(（丨幻-丨·羥基(順_4_乙氧環己 基）甲基）-9-(4-(4-叛苯氧基）苯甲基Η"·三氮雜螺 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.35 (二氣甲烷：曱醇=5 : 1) NMR (CD3〇D): 5 8.04, 7.60, 7.18, 7.07, 4.37 4 16 4.02, 3.75, 3.54-3.15, 2.51-1 .31，1.17, 0.95。 實施例3(50) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1-(反_4-乙氧環己 基）曱基）-9-(4-(4-緩苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·35 (二氯甲烷··曱醇=5 : 1) N M R (CD3OD): δ 8.03, 7.58, 7.18, 7.07, 4.37, 4.14 4 02 3.75, 3.57-3.15，2.50-0.93, 1.16, 0·96。 實施例3(51) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(順乙氧環己 基）甲基）-9-(4-(4-甲胺讓本氧基）本曱基）-1，459-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 315049 139 200413372 TLC : Rf 0.68 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) N M R (CDsOD) ： (5 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4·16 4.00、3.75, 3.55-3.20, 2·91 ( s，3H)，2.49-1.31，1.17, 〇 95。 實施例3(52) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(反-4-乙氧環己 基）甲基）-9-(4-(4-曱胺戴苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.68 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7·84,7.5957.1557·07,4·3654 14 4·00, 3·76, 3.59-3.20, 2.91，2.49-0.94, 1·16, 〇·95。 實施例3(53) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U 羥基-2-曱基 _2_笨丙 基）-9-(4-(4-羧苯氧基）苯甲基）_l5459-三氮雜螺[5 5]十_ 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.35 (二氯曱烷··甲醇=1〇 ·· j) NMR (CD3OD): δ 8·0457.6057·47,7.30,7 2(Μΐ6 7.07, 4.35, 3.89, 3.89, 3.84, 3.65, 3.50-3.15, 2 55J 20 2.03, 1.70-1.30, 1.44, 1.37, 〇·94。 ’ 實施例3(54) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基甲基·2_苯丙 基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基）·14 9•二 一虱雜螺[5.51十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.40 (二氯曱烷：曱醇=1〇 :】） NMR (CD3〇D): 5 7·84,7.59,7·47,7.30,7 2(Μ13 315049 140 200413372 7.07, 4.34, 3.92, 3·92, 3.84, 3,64, 3.50-3.15, 2.91，2 50 2.25，2.02，1·7(Μ 30，1.43，1.37，0.94。 實施例3(55) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1r)小經基-二氧化物 四氫-2H-硫代吼喃_4_基）曱基）冬(4_(4_甲胺幾苯氧基）苯 甲基）-1，4,9-二氮雜螺[5习十一烷·鹽酸鹽
NMR (CD3OD) : § 7.84? 7.60, 7.14? 7.07, 4.36? 4 19 4.00, 3_74, 3.60-3.00, 2.91，2.60-2.30, 2.20么〇〇5 19〇1 6〇 1.50-1.30, 0.95 〇
實施例3(56) (3尺)-1-戊基-2,5-二酮基_3-((1尺）-1-羥基_1-環己甲基）_9 (4-(4-羧基-2-曱氧笨氧基）苯曱基）-1459-三氮雜螺[5刀十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.61 (二氯甲烷：甲醇:][) NMR (CD3OD): 5 7.7557.68,7.49,7.09,6.99 4 32 4.1 5, 3.99, 3.82, 3.73, 3.53·3.07, 2.50-1.14, ΐ·0〇、〇 85 0.92。 ’ 315049 141 200413372 實施例3(57) (3尺)-1-戊基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-經基_1_環己甲美）9 (4-(4-羧本氧基）本曱基）-1，4,9-二鼠雜螺[5 5]十一燒·趟酸 鹽 TLC : Rf 0·60 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 8.03, 7.58, 7.18, 7.07, 4.37 4 16 4.02, 3.77, 3.55-3.05, 2.52-1 .15, 1.00-0.85, 〇 92。 實施例3(58) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 _2_ 乙基丁基）_9_ (4-(4-羧基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-〗54,9-三氮雜螺[5 5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.32 (二氯曱烧：甲醇：水=9 : 1 : 〇· 1) NMR (CD3OD): 6 7.75, 7.68, 7.51，7.09, 6.99, 4.32, 4.13, 3.99, 3.82, 3·74, 3·60-3·40, 3.19, 2.50-2.20, 2.12， 1·80-1.30, 0·95, 〇·88, 0·85 〇 實施例3(59) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((1R)-1-羥基二氧化物 四氫-2H-硫代吨喃_4·基）甲基）-9-(4-(4-氯苯氧基）苯甲基）一 1，4,9 -二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 142 315049
200413372 TLC : Rf 0.48 (二氯曱烷：甲醇：水=9 : 1 : 0.1) N M R (CD3OD) ： (5 7.56, 7.38, 7.08, 7·02, 4.34, 4·19, 4.00, 3.73, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.85-1.60, 1.50-1.30, 0·95 ο 實施例3(60) (3R)-1-丁基二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(1,1-二氧化物 四氫-2H-硫代吼喃-4-基）曱基）-9-(4-(4-曱氧苯氧基）苯甲 基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽
TLC : Rf 0.43 (二氣曱烷：曱醇：水=9 : 1 : 0.1) NMR (CD3OD) ： 〇 7.49, 7.01-6.93, 4.31，4.19, 3.98, 3.79, 3.72, 3.60-3.00, 2.55-2.20, 2.20-2.00, 1.90-1.60, 1.50-1.30: 0.95。 143 315049 200413372 實施例3(61) (3R)-1-丁基_2,5_二酮基-3-((lR)-l-經基-1-(四氣^比喃 4 美） 曱基）-9-(4-(4-環丙曱胺羰苯氧基）苯曱基^三 二 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.35 (乙酸乙酯：曱醇=5 : 1) NMR (CD3〇D): δ 7·86,7·59,7·15,7·08,4.36 4 12 4.06-3.90, 3.75, 3.59-3.16, 2 .52-1.07, 0.96, 〇·5心〇 48 ’ 0.30-0-25。 5
實施例3(62) (3R)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-i_羥基 1四H南-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱氧苯氧基）苯甲基）·14 9_r _ ，，一虱雜螺[5.5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.37 (乙酸乙酯：甲醇: u NMR (CD3〇D)：5 7-49?7.00-6.96?4.30?4 12 3 97 3.79, 3·75_3·20, 2.50-1.18, 〇·95。 ’ -3.90, 實施例3(63)
(3R)-1-丁基-2,5-二晒基-3-((11^-經基_2•乙基 丁基）冬 (4_(4邊基_3·甲苯氧基）苯曱基）_149_三氮雜螺[5习十― 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0·34 (二氯甲烷：甲醇：水:
NMR • 0.1) (CD3OD) : 5 7·97, 7·60, 7 15 Ωί ，/。，6.91，6.87, 4·36. 4.14, 4.01，3.76, 3.60-3.40, 3.22, 2 56 7 ，厶功，2·5(Κ2.25, 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85 〇 實施例3(64) 315049 144 200413372 (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1_羥基_2-乙基丁基）_9_ (4-(4-羧基-2-甲氧苯甲基）苯甲基）4,4,9_三氮雜螺[55]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.32 (二氯甲烷··甲醇··水=9 ·· j : 〇」） NMR (CD3OD): 5 7.58-7.55, 7.44, 7.35, 7.22, 4.30 4.12, 4.04, 3.97, 3.86, 3.73, 3.60-3.35, 3·15, 2.50-2.20, 2.10, 1.80-1.30, 0.93, 0·87, 0.85 〇 實施例3(65) (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1_羥基-2-乙基丁基）_9 (4-曱續酸胺苯甲基）Κ9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.41 (二氯甲烷··甲醇··水=9 : i : 〇」） NMR (CD3OD): 5 7.53, 7.34, 4.32, 4.14, 3.99, 3.75 3.60-3.40, 3.20, 3.01，2.50-2.20, 2.11，1 80-1.30, 0.95, 〇 88 0.85 ° 實施例3(66) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；[•經基 +(四氫吼喃 _4_基） 甲基）-9-(4-苯氧苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[55]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.60 (二氯曱烷：曱醇叫〇 : !) NMR (CD3〇D): δ 7.53, 7.43-7.35, 718 7 〇9一7 〇〇 4 33, 4.12, 4.08-3.87, 3‘73, 3.60-3.30, 3.30-3.10, 2·56-2 22 ’ 2.20-1.92, 1·92-1·785 1.70, 1.55-1.16, 〇 95 。 實施例3(67) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((IRH〜羥基_〗<四氫吨喃基） 315049 145 200413372 甲基）·9_(4·(4_經苯氧基）苯τ基w，4,9^氮雜螺[w]十 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.36 (二氯甲烷：曱醇::】） NMR (CD3OD)： . 7.47,6.97,6.89,6.80,4.30,4.12, 4.08-3.88, 3.72, 3.60-3.30, 3.30-3.10 2 54 9 on ’ ，Ο4*2·20, 2.20-1.94, 1.94-1.79， 1·68， 1·55_1·15, 0·95 〇 實施例3(68) (3R)-1-丁基-2,5-二 ig 基
曱基）冬(4-(4·曱幾胺苯甲基）苯曱基…义三氮雜螺[”] 十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.37 (二氯甲烧：曱醇=1〇: 1) NMR(CD3OD):(5 7.48-7.40,7 34 7 m” •叶，’·〇, 4.31，4·11， 4.07-3.87，3.97，3·73，3·60_3·30，3.30-3.04, 2.54-2 32 2 24 2.17-1.91，2·09，1·91-1·78，1.69，1.50-1.10, q 。 實施例3(69)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基_2_ 乙基 丁基）_9_ (4-(4-羧苯氧曱基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十_烧.趟 酸鹽 TLC : Rf 0.39 (二氯曱烷：甲醇=】〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.96, 7.60, 7.05, 5.23 4.37, 4 13 4.01，3.76, 3.57-3.35, 3.20, 2.55-2.22, 2.11，1.82」5〇 1.50-1.24, 0.94, 0.87, 0.85。 實施例3(70) (3R)-1-丁基- 2,5 -二嗣基- 3- ((〗R)-l-^ 基-2-乙基丁基）_9 315049 146 200413372 二氮雜螺[5.5]十一 (4-(4-胺磺醯苯氧基）苯甲基）+ 4,9 烷·鹽酸鹽 JLLU : Kt U.33 (二氯 1 · U.1) NMR (CD3OD)： 5 7.90,7.61,7.18 7 ,, 5 · 3，4.37，4.14 4.01，3.76，3.60-3.30，3.20，2.50-2 1〇 1 ， ’ 0.86。 乂8…。，"^， 實施例3(71) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i__ 其 ο )歹工暴乙基丁基>9 (4-(4-氟苯甲幾胺基）苯甲基）_M，9_三氮雜螺、[5习十— 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.33 (二氯甲烷：甲醇：水 ^ y * 1 ： 0.1) NMR (CD3OD)：5 7.705 7.49,7.37^7.3^ 7 n〇 5 7.08-7.〇2? 4.31 0.94, 0.87, 0.85 實施例3(72) 4.13, 3.99, 3·74, 3.68, 3.60-3.30, 3.15, 2·5〇·2·1〇5 18(M 3〇 (3R)m二酮基·morh，基小(四氫㈣^ 甲基）冬(4.(4-氰苯氧基）苯甲基）_M9S氮雜螺[5 5]十^ 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·85 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3〇D) ： δ 7.74, 7.64, 7·2〇 7 Μ 1， 5 i3, 4,375 4·ΐ2 4.08-3.86, 3.74, 3.64-3.16, 2.56-2.24, 2 20 ι 〇〇 ’ 5 . 1.86，1 71 1.6(Μ·16, 0.96。 ’ 實施例3(73) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-(〇R)-：U羥基〜〗 (四虱吡喃-仁基） 315049 147 200413372 曱基）-9-(4-(4-氰基甲氧苯氧基）苯甲基三氮雜 螺[5·5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.85 (氯仿：甲醇=5 ·· J) NMR (CD3OD) : 5 7.52, 7.44, 7.365 7.135 7.025 4.3 1? 4.12, 4·01-3·86, 3·83, 3·71，3.64-3.10, 2.54-2.20, 2·2(Μ·925 1.85，1.71，1.50-1.16，〇·95 〇 實施例3(74) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 _2_ 乙丁基）_、（4_ (4 -曱fe .本氧曱基）苯曱基）·ι，459-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.76 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.77, 7.60, 7.04, 5.21, 4.37, 4.13 4.02, 3.77, 3.60-3.36, 3.16, 2.89, 2.52-2.〇8, 1.82-1.26, 〇.94, 0.88, 0.85。 5 實施例3(75) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基_2_乙基 丁基）_9_ (4-(4-羧基-3-¾笨氧基）笨甲基）_ 14,9-三氮雜螺[5 5]^-- 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.74 (氣仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.86, 7.61，7.20, 6.54 6 44 4 38/ 4.14? 4.02, 3. 775 3.60-3.38, 3.20? 2.54^2.26, 2.14 1 82-1.26, 0.95, 0.88, 0·86 〇 實施例3(76) (3R)-〗-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基—丨·（四氫^比喃基） 315049 148 200413372 甲基）-9-(4-(4-氯苯氧基）苯甲基M，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.36 (乙酸乙酯：甲醇=10 ·· 1) N M R (CD3OD) ： (5 7·54, 7.38, 7.08, 7.02, 4.32, 4.12, 3.98-3.90, 3.72, 3.56-3.15, 2.5 0-1.68, 1.40-1.18, 0.95。 實施例3(77) (3尺）-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((1尺）-1-經基-2-乙基丁基）_9-(4-(4-曱胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.39 (乙酸乙酯：甲醇二1〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.59, 7.52, 7.44, 7.08, 6.95, 4.31。 4.13, 3.97, 3.82, 3.72, 3.54-3.43, 3.24, 2·93, 2.52-2.36， 2.11，1.76-1.33, 0.94, 0.87, 0_85。 實施例3(78) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-乙基丁基>9- (4-(4-二曱胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯曱基三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·25 (乙酸乙酯：曱醇=1〇 : j) NMR (CD3OD): (5 7.48, 7.20, 7.10, 7·〇4, 6.96, 4.31， 4.12，3·98，3.78，3.74-3.40，3.17，3.10, 3.06，2.48-2.09 1·73-1·28, 0.94, 0.87, 〇·84 〇 實施例3(79) (>尺)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((1尺)-1-羥基_2_乙基丁基卜9_ (4-(4-曱胺叛苯甲基）苯曱基三氮雜螺[5 5]十一 315049 148 200413372 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·40 (二氯曱烷：曱醇：水=9 : i : 〇 ^ NMR (CD3OD): (5 7.73, 7.47, 7.36, 7.31，4.32, 4.13 4.07,3.99, 3.74, 3.60.3.4053.15?2.89?2.50.2.155 0.94, 0.87, 0.85。 實施例3(80) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1R)_i_羥基_2•乙基丁基）_9 (4-曱氧苯甲基）-1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.38 (二氣甲烷：甲醇··水: i : 〇 u 皿 NMR (CD3OD): 5 7.46, 7.03, 4.28, 4·13,3·96, 3 83 3.72，3.60-3.40，3.18，2.50-2.10，1.80-1 3〇，〇 95 〇 88 0.85。 ， 實施例3(81) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基·2_乙基丁基）_9 (4-(4_甲胺幾苯曱氧基）苯甲基”，认三氮雜卯^ : 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.38 (二氣甲烷：曱醇：水: i : ^ NMR (CD3〇D)： (5 7.825 7.53, 7.465 7.1 15 5.21 4 29 4.13,3.97,3.73,3.55-3.35,3.15,2.91,2.50-2^0^ 0.94, 0.87, 0.85。 ’ 實施例3(82) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-瘦基_2_乙基丁美）9 (4_(4-曱幾私本曱基）苯曱基三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 315049 150 200413372 TLC : Rf 〇·64 (氯仿：甲醇二5 : 1) NMR (CD3OD): (5 7·50_7·42,7·3457·15,4.31，4·135 4.08-3.90, 3.97, 3.73, 3.54-3.36, 3-15, 2 .50-2.18, 2·16-2·〇4, 2.09, 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0.85。 實施例3(83)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1-(四氫 π比喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱胺羰基-2·曱氧苯氧基）苯曱基三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.29 (二氯曱烷：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.59, 7.50, 7·45,7·09, 6.96, 4.31， 4.12, 4.07-3.87, 3.82, 3.72, 3.60-3.35, 3.30-3·125 2.93， 2.56-2.23, 2·2(Μ·92, 1·92-1·78, 1.68, 1.55-U3, 0 95。 實施例3(84) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-輕基_2_乙基丁基）_9_ (4-(4-幾苯幾基）苯曱基）_Μ，9·三氮雜螺[5 5]十一烷.鹽酸 鹽
TLC : Rf 0_22 (二氯曱烷：曱醇：水: i : 〇 υ NMR (CD3OD)： 5 8.17, 7.91, 7.87?7.76? 4.49.4.14 4.07? 3.82? 3,60-3.40. 3.20? 2.60-2.1〇5 !.8〇^ 3〇? 〇 95^ 〇 88 0.86 實施例3(85) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基-3-((lR)-：U羥基乙基 丁基）一、 (4♦羧基-2-氯苯氧基）苯甲基）一】八^三氣雜卵^十 烷·鹽酸鹽 315049 151 200413372 TLC:Rf0.26(二氯甲燒：甲醇：水十1:01) NMR (CD30D):, 8,Λ,96,7,957 ΐ4.7〇9 4 37 4.14, 4.02, 3.77, 3.60.3.40, 3.15, 2 5〇.2 ι〇> 〇 0.88, 0.85。 υ，υ·Α 實施例3(86) (3R)-1-丁基-2,5·二 _ 基 _3_((1r) 一] 甲基）-9-(4-(4-曱羰胺苯氧基）苯甲 十一烧·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.49 (二氯曱烷：甲醇··水=9 · 1 〇 ^ NMR (CD3OD)： , 7.5757.51?7.〇557.〇〇54；323412 4.10-3.90, 3.73, 3.60-3.10, 2.55-1.60, 2.12, 1.5(M.15 0.95。 ’ 實施例3(87) (3尺)-1_丙基-2,5-二酮基_3-((1尺)_卜羥基-1-環己甲基）_9· (4-(4-曱胺羰苯氧甲基）苯甲基）_1A^三氮雜螺[5 ^十一 烷·鹽酸鹽
一羥基-l(四氫咣喃-4-基） 基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5] TLC : Rf 0.42 (氯化甲烷··甲醇：水=9 : i : 〇]); NMR (CD3OD): (5 7.77, 7.59, 7.04, 5.21，4.37, 4.15， 4·00, 3.76, 3.50-3.40, 3.30, 3.15, 2.89, 2·50·1.90, 1·85]·60 1·55_1·10, 1.ΗΚ0.80, 0.92 〇 實施例3(88) (3R)-：U丙基-2,5-二酮基-3-((lR)_：u羥基環己甲基）_9_ (4-(4-氰基-2-甲氯苯氧基）笨曱基）_14 9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 315049 152 200413372 TLC : Rf 0.42 (氯化甲烷：甲醇：水=9 : 1 : 〇 ; NMR (CD3OD): (5 7·5357.50,7.3657·13,7·02, 4 33 4.15, 3.98, 3.83, 3·74, 3.55-3.40, 3.30, 3.15, 2·5(Μ 85 1.85-1.60, 1.55-1.10, 1.10-0.80, 0.93 。 實施例3(89) (3R)-1-〒基-2,5-二酮基-3-((lR)_l-羥基_1_環己甲基 (4-(4-羧基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-1人9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.17 (乙酸乙酯··曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.73, 7.66, 7.48, 7.30-7.18, 7 07 6.96, 4.97, 4.60, 4.32, 4_27, 3.90, 3.80, 3.70, 3.58-3 34 2.60-2.30, 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.40-1.05, 1·〇0_〇 8〇。 實施例3(90) (3R)-1-苄基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9_ (4-(4-羧基-2-曱氧苯曱基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[55]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.21 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.56-7.53, 7.41，7.32-7.18, 4.55, 4.31 4.27, 4.02, 3.84, 3.90, 3.69, 3.45-3.30, 2.54, 2·48々 20 2.10-1.90, 1.80-1.60, 1.40-1.05, 1.00-0.80。 實施例3(91) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吡蜂 _4_基) 曱基）-9-(4-(2,4-二甲氧苯氧基）苯甲基三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽 315049 153 200413372 TLC ·· Rf 0·48 (二氯甲烷：甲醇=10 ·· 1) NMR (CD3OD) ： δ 7.41，6.96, 6·88, 6.69, 6.53, 4 28 4.12, 4.01-3.90, 3.81，3.72, 3.66, 3·54-3·07, 2·5(Μ·18 0.95 ο 實施例3(92) (3R)-1-丁基-2,5-二酿I 基-3-((11^)-1-¾ 基-1-(四氫11比喃 _4•其) 曱基）-9-(4-(4-羥基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9_三氮雜 螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.36 (二氯甲烷：甲醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.41，6.88, 6.85, 6.56, 6.38, 4 27 4·12, 4.01-3.90, 3.69, 3.69, 3.54-3.16, 2·5(Μ·18, 〇 95。 實施例3(93)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基+(四氫。比喃|基) 甲基）-9-(4-(4-甲胺羰基-2-氯苯氧基）苯甲基气 雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.42(二氯曱烧：甲醇= 10: 1) NMR (CD3OD)： 5 8.01^7.78,7.58,7.13,7.09,4.36 4.12,4.06-3.91,3.76,3.48-3.08,2.91,2.51-1.18, 0.96 〇 ? 實施例3(94) (3R)小节基-2,5-二酮基+ (4-曱胺幾苯甲基)-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十—烧.鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.45 (二氯甲烷··甲醇=1〇 : i) N M R (CDsOD) ： (5 4.31，4.21，3·73, 3.57, 7·86, 7·56, 7·3】，7·18, 4.94, 4·58, ’.38-3.20, 2·91，2.50, 2·33-2·24, 315049 154 200413372 2.07-1.91，1-77-1.69, 1.30-1.18, 0·98-0·90。 實施例3(95) (3R)-1-丙基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）·9 (4-(4-二甲胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.49 (二氯曱烷：曱醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): δ 8.50, 7.20, 7.10, 7.04, 6.96 4 30 4.14, 3_97, 3.79, 3.72, 3.51-3.16, 3.11，3.06, 2.51」14 1.00-0.87, 0.92。 ’ 實施例3(96) (3R)-1-丁基_2,5·一 _ 基-3-((lR)-l-經基_(四氫他喃 4 夷） 曱基）-9-(4-(4-甲氧苯羰基）苯甲基）_154,9_三氮雜螺十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.53 (二氯甲烷：甲醇=1〇 : j) NMR (CD3〇D)： δ 7.87-7.78, 7.743 7.06, 4.475 4.12 4.07, 4.00-3.86, 3.90, 3.80, 3.64_3.34, 3.30-3.15, 2.60-2 26 2.15, 2.00, 1.92-1.78, 1.70, 1.55-1.10, 〇 95。 實施例3(97) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1R)小羥基(四氫。比喃销 甲基）冬(4_(4·(2_(ν，ν_二甲胺基）乙基）胺幾苯氧基）苯甲 基）-1，4,9-二氮雜螺[5·5]^--烧· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.13 (正丁醇：乙酸··水: 2 :】） NMR (CD3OD) : 5 4.08-3.87, 3.80-3.66 7.93, 7.62, 7.15, 7.10, 4.36: 4.12， 60-3.33, 3.30^3.18? 2.985 2.60-2.25, 315049 155 200413372 2.19-1.92, 1.92-1.78, 1.72, 1.50-1.10, 0.95 。 實施例3(98) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((1Κ)_;μ羥基-1-(四氫吡喃_心基） 甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯曱基）苯甲基）_15459-三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (氯仿··甲醇=5 : 1)
NMR (CD3OD): 5 7.73, 7.49, 7.35, 7.30, 4.31，4.11 4.07, 4·00-3·86, 3.71，3.60-3.10, 3.28, 2.89, 2.52-2.20 2.16-1.52，1.50_1·〇6, 〇·94 〇 實施例3(99) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基_2_ 乙基 丁基）_9_ (4_(4_曱胺罗炭苯甲胺羰基）苯甲基W，4,^氮雜螺^ ^十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.62 (氣仿：甲醇=5 :】） 4.43, 2.12, NMR (CD3OD): (5 7.98, 7.78, 7.69, 7.44, 4.63 4.13, 4·02, 3.77，3.58-3.38, 3.20, 2.90, 2.58-2.26 1.82-1.26, 0.94, 0.87, 0·85 〇 實施例3Π00) 1 (3R)-1-戊基-2,5-二綱基_3_(⑽小經基+環己甲基）_9_ (‘甲胺羰苯曱基）-]Α9•三氮雜螺 L 十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.74 (氯仿··甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD)： ^ 7.92,7 67 4 49 ,, …0/，4.42, 4.15, 4.02, 3.77 3.56-j.jO^ 3.30-3.08, 3.26, 2.92 2 54 9 τ 〇 ，人54-2.1 8, 2.16-1.85， 1.80-1.6G, 1.50-1.06， 1.G2-G.80， 〇·9ΐ 。 315049 156 200413372 實施例3(10Π (3R)小戊基·2,5-二__3_((1R)小經基+環己甲基）冬 (4-(4-羧笨曱胺羰基）苯甲基^，斗^三氮雜螺[5 5]^-- 烷·鹽酸鹽 TLC· Rf0.61 (氯仿：曱醇=5: 1) NMR (CD3OD): δ 8.02-7.96, 7.69, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.02, 3.77, 3.58-3.36, 3.26, 3.19, 2.54-2.24, 2.08-1.86 1.82-1.60，1.5(Μ·〇6，1.02-0.80, 0.91。
實施例3Π02) (3R)-1·戊基-2,5-二酮基_3_((ικ)-]μ羥基·〗_環己甲基）_9· (4-(4-羧甲胺羰笨氧基）苯曱基）_14,9_三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.29 (氯仿：甲醇=5 : 〇 NMR (CD3OD)： 5 7.90? 7.60, 7.15, 7.〇9? 4.345 4.15 4·09, 4·01，3.75, 3· 58-3.41, 3.27, 3.20, 2·56-2·26, 2·18_ 1·88, 1·82-1·625 1.52-1.08, 1.04-0.80, 〇·92。
實施例3(103) (3R)-1-丁基-2,5-二_基小經基小環戊曱基 (4-(4-氟苯甲羰胺基）苯甲基）·1Α9:氮雜螺[5 5]= 一 _ 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.38 (二氯曱烷：甲醇：水y : i NMR (CD3〇D) ： δ 7·70, 7 49 7 36 7 〜η 5 5 ·外，Ά 7.06, 7·03 4.30, 3.98, 3.97, 3.735 3.68, 3.60-3.30^ 3.38, 3 20 2 50 2.05, 1.95-1.80, 】.8(M‘50j.5(M.105 0.94。 ’ 315049 157 200413372 實施例3(104) (3尺)-1-丁基-2,5-一酮基-3-((11^)-1_羥基_1_環戊甲基）_9_ (4-甲磺醯胺苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.33 (一氣甲烧：甲醇：水=9 : 1 : 〇 1) N MR (CD3OD) · 5 7.53，7.34，4.32，3.99，3.99，3 73 3.60-3.40, 3.38, 3.20, 3.01，2·50-2·05，1.95-1.80, 1·80-1·50 1.50-1.10, 0.95。 實施例3(105) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-；[_環戊甲基）_9_ (4-(4-曱胺羰苯甲氧基）苯曱基三氮雜螺[5·5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.28 (二氣甲烧：甲醇：水=9 : 1 : 〇 1) NMR (CD3OD): (5 7.82, 7.53, 7.47, 7.11，5.20, 4·28 3·995 3.96, 3.71，3.60-3.35, 3·38, 3.20, 2.91，2.50-2.05 1.95-1.80, 1.80，1·50, 1.50-1.10, 0·94 〇 實施例3(106) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環戊甲基 (4-(4-羧苯氧曱基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烧·鹽 酸鹽 TLC ·· Rf 0.29 (二氣曱烷：甲醇：水=9 : 1 : 〇 η NMR (CD3OD) ： (5 7·96, 7.70-7.55, 7·〇5, 5.23, 4 37 3.99, 3·99, 3·76, 3.60-3.35, 3·38, 3.20, 2.50一2.05, 1.95-1 80 1.80-1.50, 1·50-1·10, 0·94 。 實施例3(107) 315049 158 200413372 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1R)_卜羥基環戊甲基）_9_ (4-(4-叛基·2-甲氧苯曱基）苯甲基)_14,9_三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·55 (氣仿：甲醇··乙酸=1〇 : 1 : υ NMR (CD3OD) : ^ 7.58-7.55, 7.43? 7.355 7.225 4.30 4.04, 3.98, 3.96, 3.86, 3.72, 3.55-3.05, 2.50-2.05, 1.9心 1.12 0.94 〇 ’ 實施例3Π08) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基 _；!_ 環戊甲基φ (4-(4-羧基-2-甲苯氧基）苯曱基兴〗〆，、三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (氯仿：甲醇：乙酸=i〇 : 1 : NMR (CD3OD): (5 7.98, 7.86, 7.56, 7.07,6.92,4.35 4.00, 4.00, 3.76, 3.56-3.42, 3.38, 3.26-3.13, 2.54-2.09, 2.28 1.94- 1.11， 0_95 。 5 實施例3(109) (31〇-；1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基_1_環戊甲基）_9· φ (4-(4-魏基-3-曱苯氧基）苯甲基三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·71 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : i : 1：) NMR (CD3〇D): (5 7.97, 7.58, 7.16, 6.91，6.86, 4·36， 4.00, 4·00, 3.76, 3.55-3.42, 3.38, 3·18, 2.56, 2.55-2 1〇 1.94- 1.14, 0.95 ο 實施例3(Π0) 315049 159 200413372 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基 _3-((lR)-l-經基 _ι·環庚甲基）_9-(4-(4-羧苯氧曱基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烧·鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.23 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : 1 : ^ NMR (CD3OD) ： δ 7.96, 7.61, 7.57? 7.05, 5.23, 4.38, 4.15, 4.03, 3.77, 3.54-3.41，3·34, 3.13, 2.51-2.07, 2.04-1.11， 0.95。 實施例3(111) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基 _1_環庚曱基）_9_ (4-(4-叛基-2-甲本氧基）笨甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 十一 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.39 (氣仿··曱醇··乙酸=20 : 1 : NMR (CD3OD): δ 7.98, 7.86, 7.55, 7·〇7, 6.92, 4.35， 4.15，4.01，3.76，3.54-3.41，3.32，3.15，2.52-2.09 2 28 2.03-1.13, 0·95 〇 實施例3(112) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環庚甲基）_9 (4-(4-羧基-2-氯苯氧基）苯曱基）-ΐ，4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·32 (氣仿：甲醇··乙酸=20 : 1 : NMR (CD3OD) : 5 8.14,7.95,7.60,7.12,7.11 4 37 4.15, 4.01，3.76, 3.57-3.42，3.32，3.18，2.51-2.08 2 02 1 〇 0.95 〇 實施例3(113) 315049 160 200413372 (3炅)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1_羥基_1_環庚甲基）_9_ (4-(4邊基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）_Μ，9:氮雜螺[^]十 一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0·46 (二氯曱烧：甲醇：乙酸=2〇 : 2 · NMR (CD3OD): 6 7.75, 7.68, 7.51，7.09, 6.99,4 32 4.15, 3.99, 3·82, 3.73, 3.58-3.38, 3.35-3.08, 2·51^36 2 27 2_12, 2.04-1.79, L78-1.10, 0.95。 ’ 實施例3(114) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基q•環戊甲基） (4-甲氧苯甲基）-Μ，9·三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC . Rf 0.29 (二氯甲烧：甲醇：水=9 : 1 · 〇 1) N MR (CD3OD): (5 7.46, 7.02, 4.28, 3.99, 3.96 3 82 3·71，3.60-3.35, 3.38, 3.20, 2·50-2.05, L95-l.8〇, 18(M 5〇 1·50-1·10, 0.95。 實施例3(115)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環戊甲基）_9_ (4-(4-羧基-2-曱氧苯氧基三氮雜螺[55]十^烷· 酸鹽 TLC : Rf 0.24 (二氯甲烷：曱醇：水: 1 : ^ NMR (CD3OD): δ 7.75, 7.68, 7·5〇57·〇95 7 ⑼，4 32 3.99, 3.99, 3.82? 3.745 3.60-3.35. 3.38? 3.2〇5 2.50-2.05. 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.5(M.l〇, 0.95。 ’ 實施例3(116) (3R)-1-丁基二酮基-3-(01)4-羥基-^環庚甲基）_% 315049 161 200413372 (4-甲磺醯胺苯甲基M 4 Q_: & ，，一鼠雜螺[5·5]十一燒·鹽酸鹽 TLC: Rf 0.53(氯仿：曱醇=1〇: ^ NMR (CDsOD) ： 5 7 5? 7 ό 7.52, 7·34乂31，4.14, 3 95, 3 7〇， 3.60-3.35，3.30-3 1〇 3 πη ο η ·Α〇, 3.00, 2.60-2.20, 2.10-1.90, 1.8〇-1 〇5 0.95。 ： 實施例3(117) (3R)小丁基·2,5_二酮基_3_((1RM老基小環庚甲基…
(4-甲㈣苯曱基Μ#三氮雜螺[5 5]十_烧.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.35 (氯仿：曱醇mo : ^) NMR (CDsOD): 5 7.92,7.65,4.42,4.15,4.03,3.79, 3.60-3.40, 3.31-3.05, 2.93 2.50-2.20, 2.10, 2.04-1.80, 1.80-1.05, 0.95 〇 5 實施例3(118) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基環庚甲基）_9 (4-(4-羧苯羰基）苯甲基-HQ-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.23 (氯仿：甲醇=10 : υ NMR (CD3〇D): 5 8.17, 7·90-7.78, 4.47,4.15 4 05 3.77, 3.60-3.40, 3.35-3.20, 2.60, 2.50-2.35, 2·1〇, 2.0(M 75 1.70-1.10, 0.94 〇 5 實施例3(119) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基環庚曱基 (4-(4-羧苯胺羰基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十一烧·蘭 酸鹽 315049 162 200413372 TLC : Rf 0·23 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): δ 8.08-8.01，7.86-7.83, 7·74 4 45 4 15 4.03, 3.75, 3.60-3.40, 3·35-3·15, 2.60-2.30, 2·15 2 00-1 80 1.70-1.10, 0.95 。 實施例3(120) (3R)-1-丁基-2,5-二瞬基-3-((lR)-l-羥基-κ 環庚甲芙）_9· (4-(4-羧基-2-甲氧苯甲基）苯甲基分：!〆，、三氮雜螺[55]十 一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.36 (氯仿：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD)： 5 7.57-7.54,7.43,7.34,7.21 4 28 4.13, 4.03, 3.95, 3.70, 3.50-3.35, 3.33, 3.15, 2.5〇.2 35 2.30，2.10，2.00-1.80，1.75-1.10，0.93。 實施例3(121) 丁基-2,5. (4-(Ν-(4-羧苯甲基）_Ν_甲胺羰基）苯甲基 a [5.5]十一烧.鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·21 (氯仿：甲醇: j) NMR (CD3OD)：5 8.05-8.03,7.67-7.46,7 29 • ^ ·1453·98^·70^·5〇-3.20, 3.07, 2.94, 2.5〇.2 2〇 2.07-1.82, 1.75-1.15, 0.93 〇 ’ 實施例3Π22) (3R) 1 丁基2,5· 一網基·3_((1Κ) +經基小環戊 (4*甲《笨氧甲基)苯UH，4>三氮 土 )二 烷·鹽酸鹽 i . j十一 315049 163 200413372 TLC : Rf 0·47 (二氯甲燒··甲醇=1〇 : i) 5.21，4.37, 4.00 NMR (CD3OD): δ 7.77, 7.59,7.04, ^57-3.35. 3.38 3.20. 2.89, 2.52.2.18. 2.11 1.95-1.77, 1.76-1.50, 1.50-l.〇8? 0.94 〇 實施例3Π23) (3R)小丁基-2,5-二酮基_3_((1R)小幾基小環戊甲基π (4-(4-曱幾胺苯甲基）苯曱基)_149_三氣雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0·44 (二氯甲烷：甲醇mo · u NMR (CDsOD)： ^ 7.46, 7.44? 7.33? 7.14? 4.305 3.983 3.97, 3.97, 3.72, 3·58-3·35, 3.37 3.18, 2.50-2.0G，2·〇95 1.95-1.78, 1·77·1·50, 1.50-1.05, 〇·94。 實施例3(124) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環戊甲基）_9_ (4-(4-羧苯曱胺羰基）苯甲基分〗，^、三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.19 (二氯甲烷：甲醇：乙酸=2〇 : 2 : J) NMR (CD30D): 6 7.99, 7.68, 7.45, 4.65, 4.43, 4.15, 4.04, 3.78, 3.58-3.40, 3.35-3.06, 2.52-2.36, 2.28, 2.12， 2.04-1.78, 1.78-1.05, 0.95 〇 實施例3Π25) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；i-羥基-i-環戊甲基）_9_ (4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯甲基）_丨，4,9_三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 164 315049 200413372 TLC · Rf 0.3 7 (一 氣甲燒··甲醇：水=9: 1 : 〇·ι) NMR (CD3OD) : (5 7.72, 7.67, 7.50, 7.09, 7.〇1? 4.33 4.08，3.99，3.99，3.74，3.60-3.35，3.38，3.18，2.55-2.10 1.95-1.80, 1.80-1.50, 1.50-1.10, 1.24, 0.95。 實施例3(126) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環戊甲基）_9_ (4-(4-羧基-3-羥苯氧基）苯曱基}-1，4，、三氮雜螺[5 5]十一 烧·鹽酸鹽
TLC : Rf 0·74 (氯仿：曱醇=5 : !) NMR (CD3OD) ： 5 7.86? 7.63? 7.19, 6.545 6.44, 4.37 4.01，4.00, 3.76, 3.60-3.42, 3.39, 3.23, 2.58-2.05, 1.94-1 79 1.78-1.08, 0.95 。 實施例3(127) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3-((iR)_l羥基·2_ 乙基丁基）_、 (4♦叛苯硫基）苯甲基)_14,9_三氮雜螺[5 5]十—院.鹽酸 鹽 It
TLC : Rf 0·29 (二氯甲烷：曱醇：水: i : NMR (CD3〇D)： 5 7.95,7.58,7.52,7.37,4.37,4.14 18〇-1.30? 0.95, 0.88, 4.01, 3.77? 3.60-3.40^ 3.20, 2.50-2.1〇 0.85。 實施例3(128) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基·3_((1Κ)七經基小環庚曱美）9 (4-(4省曱胺獄笨氧基）苯曱基）'4,9_三氮雜螺[^十 烷·鹽酸鹽 315049 165 200413372 TLC : Rf 0·47 (二氯甲烷：甲醇：乙酸yQ : j : i) NMR (CD3OD): δ 7.90, 7.58, 7.16, 7.09, 4.36, 4.15, 4·07, 4.01，3.75, 3·55-3·42, 3.37-3.00, 2·51-1·1〇, 0.95。 實施例3(129) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環庚甲基）_9_ (4-(4-羧苯羰胺甲基）苯甲基）_Μ59-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.23 (氣仿：曱醇: 1) NMR (CD3OD): δ 7.91，7.84, 7.46, 7.34，4.60, 4·11, 3.66, 3.41, 3.40, 3.20? 3.00-2.80, 2.30-2.05, 1.90-1.80, 1.75:1.20, 0.95。 實施例3(130) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環戊甲基）-9-(4-(4-二曱胺羰基·2-曱氧苯氧基）苯曱基）_i，4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.32 (乙酸乙酯：曱醇=5 : 1) N M R (CD3OD) ： δ 7.48, 7.20, 7.11, 7.05, 6.97； 4.31, 3.99, 3·98, 3.79, 3.74, 3.47-3.16, 3.11，3.06, 2.51-1.16， 0.95。 實施例3(131) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環戊曱基;μ% (4-(4_甲胺羰基-2-氯笨氧基）苯甲基兴K9-三氮雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (二氣曱烷：曱醇=1〇 ··]；) 166 315049 200413372 NMR (CD3OD): 6 8.00, 7.77, 7.60, 7.13, 7.08, 4.35， 4.00, 3.99, 3.75, 3.59-3.41，3.38, 3.22, 2.91，2.56-2.04, 1·96-1·78, 1.78-1.08, 0.95 。 實施例3(132) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((11^)小羥基_2-乙基丁基）_9一 (4-(4-(嗎福琳-4-基羰基）苯氧基）笨甲基）_〗，4，^三氮雜螺 [5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.37 (二氯甲烷：甲醇：水=9 : ! ·· 〇」） NMR (CD3OD): 6 7.59, 7.48, 7.14, 7.10, 4.36, 4.14， 春 4.00, 3.85-3.40, 3.20, 2.55-2.25, 2·13, 1·8(Μ.30, 0.95, 0.88， 0.85 〇 實施例3Π33) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基乙基 丁基）_9_ (4-(4-(吼咯烷基羰基）苯氧基）苯甲基）_1，4,9_三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.30 (二氣曱燒：甲醇：水: ^ NMR (CD3OD)： 5 7.58,7.15,7.08,4.36,4.14,4.00, · 3.76,3.59,3.55-3.40,3.20,2.55-2.20,2.13,2.05-1.85, 5 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。 ’ 實施例3(134) (3R)小丁基_2,5·二酮基·3_((1Κ)小經基_2_乙基丁基）冬 (4♦異丙胺鮮氧基）苯甲基）_149三氣雜螺[5 5]十— 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·27 (二氣甲烷：甲醇：水二9 :： 315049 167 200413372 NMR (CD3〇D) ： ά 7.85, 7.58, 7.15, 7.07, 4·36, 4·20， 4.14, 4.01, 3.76, 3.60-3.40, 3.20, 2.50-2.20, 2.14, 1.80-1.30, 1.25, 0.96, 0.88, 0.86 ο f 施例 3(135) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((lR)-l-^i 基-2-乙基丁基）-9_ (4-(4-(2-羥乙胺羰基）苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.25 (二氯甲烷：甲醇：水=9 : 1 : 0.1) NMR (CD3OD): 5 7.88, 7.59, 7.16, 7.08, 4.37, 4.14， 4.01，3.77, 3.71，3.60-3.40, 3.50, 3.17, 2.55-2.40, 2.14， 1.80- 1.30, 0.95, 0.88, 0.86 〇 實施例3(136) (311)-1-丁基-2,5-二嗣基-3-((111)-1-經基_2-乙基丁基）_9-(4_(4-(2-曱氧乙胺羰基）苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5]Η 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·37 (二氯甲烷··曱醇：水q : j : 〇】） NMR (CD3OD): 5 7.86, 7.58, 7.15, 7·07,4·36, 4.14， 4.01，3.76, 3.56, 3.56-3.40, 3.37, 3.19, 2.50-2.20, 2.14， 1.80- 1.30, 0.95, 0.88, 0·86。 實施例3Π37、 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)·!•羥基乙基 丁基）-9_ (4-(心(嗎福琳-4-基）幾基1曱氧笨氧基）苯曱基三 氮雜螺[5.5]十一烧.鹽酸鹽 TLC : Rf 〇·4〇 (二氯甲烷··甲醇：水··厂· 〇」） 315049 168 200413372 N M R (CD3OD) ： δ 7.48, 7.21，7·12, 7.05, 6.97, 4.31， 4.13, 3.99, 3.90-3.40, 3.79, 3.17, 2.50-2.20, 2·13, 1·8(Μ 3〇 0.95, 0.88, 0·85。 實施例3(138) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-2-乙基丁基）_9-(4-(4-(吼咯烷-1-基）羰基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.52 (二氯甲烷：甲醇··水=9 : 1 : 0.1) NMR (CD3OD): 5 7.48, 7.29, 7.16, 7.10, 6.97, 4.31， 4.13, 3.98, 3.79, 3.74, 3.60, 3.55-3.40, 3.17, 2.50-2.20， 2.13, 2.05-1.85, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0·85。 實施例3(139) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基-2-乙基丁基）_9-(4-(4-異丙胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯甲基）_ ι，4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (二氯甲烷：曱醇：水=9 : 1 : 〇」） NMR (CD3OD): δ 7.59, 7.49-7.44, 7.08, 6.97, 4.31， 4.22, 4.14, 3.99, 3.82, 3.75, 3.55-3.40, 3.16, 2.50-2.20， 2.13，1.80-1.30，1.26，0.95，0.88，0.85。 實施例3(140) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((11^)-1-羥基-2-乙基丁基）_9-(4-(4-(2-羥乙胺羰基）-1曱氧笨氧基）苯曱基三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 〇·45 (一 氯甲烧：曱醇：水二9 ·· 1 : 〇 ]) 315049 169 200413372 NMR(CD3OD)： 5 7.63, 7.59, 7.58, 7.09, 6.97, 4·32, 4.13, 3·99, 3.83, 3.74, 3·723 3.55-3.40, 3.52, 3.18, 2.50-2.20， 2.13, 1.80-1.30, 0.95, 0.88, 0.85。 實施例3(141) (3R)-1-丁基-255-二闕基-3-((lR)-l-|^i 基-2-乙基丁基）-9_ (4-(4_(2-曱氧乙胺羰基）-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (二氯曱烷：曱醇：水=9 : 1 : 0.1) N M R (CD3OD) ： δ 7.61，7·50·7·45, 7·09, 6.97, 4·31， 4.1353.99,3.82, 3·745 3·57,3.57-3.4053·38,3·18,2.50-2.20, 2.13, 1.80-1.30, 0·95, 0.88, 0.85。 實施例3(142) (3R)-1_丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吼喃-4-基） 甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯曱氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.55 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 6 7.82,7.53, 7.45, 7.11，5.20, 4.28， 4.11， 4.01-3.94, 3.71， 3.54-3.07, 2.91， 2.50-1.70, 1.39-1.18, 0.95。 實施例3(143) (3R)-1-丁基 **2，5-^ —蒙I 基- 3- ((lR)-l -經基-1 -(四氮 口比喃-4 -基） 甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧甲基）苯甲基9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.61 (二氯曱烷：曱醇=5 :】） 170 315049 200413372 NMR (CD3OD) ： (5 7.77, 7.59, 7.57, 7.04? 5.21, 4.37, 4.11, 4.08-3.90, 3.76, 3.54-3.12, 2.89, 2.51-1.70, 1.39-1.18, 0-95。 實施例3(144) (3R)_1-丁基- 2,5 -二 S同基- 3- ((lR)-l-J^i 基-1-(四氮 °比喃-4 -基） 曱基）-9-(4-(4-羧基-2-氯苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.43 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) N M R (CD3OD) ： (5 8.14, 7.95, 7.60, 7.12, 7.11，4.37， 4.12, 4.06-3.92, 3.75, 3·57_3_20, 2.51-1.71，1.40-1.17， 0_95。 實施例3(145) (3R)-1-丁基 _2,5_ 二酮基-3-((lR)-l-羥基-1_(四氫啦喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱羰胺基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.53 (二氯甲烷：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.513 7.43, 7.07, 6.98, 6.915 4.29, 4.11，4.02-3.90, 3.72, 3.67, 3.53-3.16, 2.50-1.68, 1.4(Μ·17 0.95 ° 5 實施例3(146) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基(四氫吡喃基 曱基）-9-(4-(4-溴苯氧基）苯甲基三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·63 (二氯曱烷：曱醇二5 : 315049 171 200413372 NMR (CD3OD)： , 7.54, 7.52, 7.09. 6.97? 4.34, 4.12, 4.04- 3.94, 3.73, 3.47-3.16, 2.5H.18, 0.95。 實施例3(147) (3R)-1-丁基-2,5_二酮基_羥基·丨_(四氫α比喃·4-基） 甲基）-9-(4-(4-嗎福啉-4-基）羰苯氧基苯甲基、三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.64 (二氯曱烷：甲醇: J) NMR (CD3OD) · (5 7.56，7.48，7.14，7.10，4 32，4.12， 4.00-3.90, 3.69-3.14, 2·51-1·18, 0.95 。 實施例3(148) (3以）-1-丁基-2,5-一顚1基-3-((lR)-l-經基四氩吼喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-(吼略烷-1-基）羰苯氧基）苯甲基兴丨，^、三氮 雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.69 (二氣曱烷：甲醇=5 ·· 1) NMR (CD3OD): 5 7.59, 7.58, 7.14, 7.08, 4.36, 4.12， 4.06-3.91，3.75, 3.61-3.17, 2.51-1.69, 1.41-1.17, 〇·95。 實施例3(149) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-N羥基-1-(四氫吡喃基） 曱基）-9-(4-(4-曱羰胺基-2·甲氧基-5-氣苯曱基）笨曱基）一 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0·73 (二氯曱烷：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.44, 7.43, 7.34, 7.16, 43〇? 4 11 4.05- 3.90, 3.79, 3.73, 3.53-3.14, 2.49-1.69, 2.17, 1.38·! 2】 0.94 〇 315049 172 200413372 實施例3(150) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1-環戊甲基）9 (4-(‘甲胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-^、三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.59 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7·59,7.4657.45,7·09,6.97,4 32 3.99, 3.99, 3.82, 3.75, 3.53-3.07, 2.93, 2·52·1.17, 〇 % / 實施例3(151) (3R)-1-丁基二酮基-羥基_丨_(四氫吡喃4_美） 曱基）-9-(4-(4-曱胺羰苯羰基）苯曱基）_154,9_三氮雜螺[5 十一炫·鹽酸鹽 TLC· Rf0.44(氣仿·曱醇= 10: 1) NMR (CD3OD): 5 7.97賴7.84, 7.75, 4.49, 4.12, 4.10 4.00-3.90, 3.80, 3.60-3.10, 2.95, 2.55-2.40, 2.30, 2.15, 2 00 1，90-1.80, 1,70, 1.50-1.20, 0·96。 實施例3(152) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l_羥基· 環戊曱基）-9-(4-(4 -曱胺獄苯戴基）苯甲基）~1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·35 (氣仿：甲醇=10 ·· 1) NMR (CD3OD): δ 7·97-7.843 7.76, 4.48, 4.15, 4.00， 3.80，3.60-3.45，3.39，3.25，2.95，2.60·2·1〇’ 1.95-1.80， 1.75-1.10, 0·95 。 實施例3(153) 173 315049 200413372 (3R) 1 丁基 2,5-一銅基-3-((1R)-1 -髮基-1-(四氮吼 °南-4_ 基） 甲基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰基-2_甲氧苯氧基）苯甲基）_ 1，4,9-二氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0 58 (氯仿：曱醇=10 : 1) NMR (CD3〇D) : ^ 7.61,7.52-7.46,7.09,6.97,4.31, 4.12, 4.00-3.85, 3.83, 3.70, 3.60-3.20, 2.60-2.30, 2.20-2.00, 19〇-18()，170, [50-1.05, 0.95, 0.55-0.50, 0.30-0.27。 實施例3Π54) (3R) 1 丁基2,5-一蜗基-3-((1R)-1 -經基-1-(四氮啦喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-環丙甲胺羰基-2_甲氧苯甲基）苯甲基兴 1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.63 (氯仿：曱醇=1〇 : J) NMR (CD3OD) : ^ 8.02, 7.47, 7.415 7.37-7.33, 7.20, 4.28, 4.10, 4.02, 4.00-3.85, 3.86, 3.70, 3.60-3.35, 3.30-3.20, 3.07, 2.60_2·30, 2·1〇_ι.95, 1_90_1.75, 1.65, 1.50-1.05, 0.93, 0.52-0.48, 0_29_0·21 〇 實施例3Π55) (3R)-1-丁基二酮基(四氫σ比喃基） 曱基>9-(4气4_曱胺羰基-2-曱氧苯曱基）苯甲基）-14,9_三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.58 (氣仿：甲醇=1〇 : J) N M R (CD3OD): (5 7 45-7.40, 7.35-7.31，7.20, 4.30, 4.11， 4.02, 4·0(Μ.90, 3·86, 3.70, 3.5(Μ.1〇, 2.90, 2.50-2.15， 2·10-2.00，1·9(Μ·8〇, ι_65，1.50-1.1〇5 0.94。 174 315049 200413372 實施例3Π56) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫叱喃-4-基） 甲基）-9-(4-(4-(嗎福啉_4_基）羰基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）- 1，4,9 -二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.72 (氯仿：曱醇: υ NMR (CD3OD): 5 7.52, 7.20, 7.11，7.05, 6.96, 4.30， 4.11，4·01-3·86，3.80, 3.80-3.18, 2.60-2.30, 2·16-1·92, 1.85, 1.68，1.52-1.14，〇·95 ο 實施例3(157) (3R)-1-丁基-2,5-二崎基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吼喃-4-基） 甲基）-9-(4-(4-異丙胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-二氮雜螺[5.5]十一燒·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.66 (氯仿：曱醇=5 : i) NMR (CD3〇D) : § 7.59? 7.52-7.42, 7.08? 6.96? 4.315 4.22, 4.12, 4.06-3.85, 3.82, 3.72, 3.60-3.10, 2.52-2.20， 2.18-1.92, 1.84, 1.69, 1.50-1.10, 1.26, 0,95 。 非結晶 軟化點：約178至183。(：。 實施例3(158) (3R)-1-丁基-2,5-二 _ 基·3_((1ρ〇-1_羥基四氫吡喃_4•基） 甲基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）胺羰基甲氧苯氧基）笨甲基）_ 1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.67 (氯仿：曱醇··】） NMR (CD3OD) : 5 7.60,7.52-7.44,7.10,6.97,4.31 315049 175 200413372 4·12, 4.06-3.86, 3.82, 3.71，3.60-3.00, 2.52-2.36, 2·28， 2.18-1.62, 1·50·1·185 0.97, 0.93。 實施例3(159) (3R)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫咐喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-(2-曱氧乙基）胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯甲 基）-1，4,9-二氮雜螺[5·5]Η 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.79 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 7.61, 7.52^7.44, 7.09, 6.97, 4.31,
4.12, 4.07-3.86, 3.82, 3.71，3.57, 3.57-3.08, 25.52-2.36， 2.28，2.20-1.92，1.84，1.69，1.50-1.12，0.95 0 實施例3(160) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吼喃 _4_ 基） 曱基）-9-(4-(4-異丙胺羰苯氧基）苯曱基兴丨〆，、三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51,(氯仿：曱醇=1〇 : η NMR (CD3OD) ： δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.19, 4.12, 4.06-3.90, 3.74, 3.57-3.15, 2.54-2.26, 2.16-1.16, 1.24, 0·95 〇 實施例3Π6Π (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1_(四氫吼喃_4-基） 曱基）-9-(4-(4-(2-曱丙基）胺羰苯氧基）苯甲基）_ΐ54,9_三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (氣仿：曱醇=ι〇 ·· 1) 4.36 NMR (CD3OD): 5 8.44, 7.85, 7.59, 7.15, 7.08, 176 315049 200413372 4.12, 4.06-3.90, 3·745 3.58-3.17, 2.52-2.27, 2.16-1.15, 0.96, 0.96 〇 實施例3Π62、 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫批喃-4-基) 曱基）-9-(4_(4-(2-曱氧乙胺羰基）苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (氣仿：曱醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): (5 8.43, 7.86, 7.61，7.14, 7.07, 4.35， 4.12, 4.05-3.90, 3.73, 3.56-3.20, 3.37, 2.59-2.32, 2.15-1.16, 0.95。 實施例3Π63) (3R)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-l-|f 基-1-(四氫 ^比喃 _心基) 曱基）-9-(4-(4-(2,2-二甲丙胺羰苯氧基）苯曱基）_l54,9_三氮 雜螺[5_5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (氯仿：曱醇=10 : NMR (CDsOD)： δ 7.85, 7.61, 7.14, 7.08, 4.36, 4.12, 4·05-3·90, 3.74, 3.57-3.23, 3.21，2.58-2.31，2.15-1.16, 〇 % 0.95 〇 5 實施例3(164) (3R)小丁基-2,5-二酮基-3_((1r)小經基小（四氫吡喃_心基 甲基)冬(4_(4·曱胺幾苯疏基）苯曱基)-14,9-三氮雜螺[5 ^ 十一烷·鹽酸鹽 * TLC : Rf 0.32 (二氣曱烷：曱醇: ^ NMR (CD3OD)： 5 7.77, 7.56, 7.47, 7.39, 4.36, 4.12 315049 177 200413372 4.08-3.88, 3.74, 3.60-3.10, 2.90, 2.55-2.25, 2.2(M.60， 1.50-1.15, 0·95 。 實施例3(165) (3R)-1-丁基二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環戊甲基）_9-(4-(4-羧基-3 -曱氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (氯仿：甲醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.88, 7.64, 7.18, 6.80, 6.57, 4.36， 4.00, 3.99, 3.86, 3.70, 3.60-3.40, 3.38, 3.30, 2.65-2.20， 2.10, 2.00-1.75, 1.70-1.10, 0.95。 實施例3(166) (3尺)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環庚甲基）_9-(4-(4-魏基-3-甲氧苯氧基）苯曱基三氮雜螺[5 5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.41 (氯仿：曱醇=1〇 : J) NMR (CD3OD)：5 7.86,7.62-7.59, 7.20-7.16, 6.80,6.56, 4.36, 4_15, 4.00, 3·85, 3.70, 3.60-3.40, 3.30-3/10, 2.6〇-2·30, 2.20-1.80, 1.75-Μο, 〇 95。 實施例3(167) (3Κ)-Κ丁基 _2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吡喃_‘基） 甲基）冬（4-(4-(2,2-二曱丙胺幾基）_2_甲氧苯氧基）笨曱 基三氮雜螺[55]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.62 (氣仿：曱醇=1〇 : !) NMR (CD3〇D): δ 7.59, 7.53, 7.47, 7.10, 6.96, 4.31， 315049 178 200413372 4.11，4.00-3.90, 3.82, 3.70, 3.60-3.20, 2·60·2.30, 2.20-2.00, 1·9(Μ.75, 1.65, 1.50-1.10, 0.97, 0.95。 實施例3(168) (3R)-1 - 丁基-2,5·二酮基-3-(( 1R)-1 -經基-1 _(四氫吼喃 _4_基） 曱基）-9-(4-(4-環丙曱胺羰苯甲基）苯甲基）_1，4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.30 (氯仿：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.75, 7.46? 7.37? 7.3 13 4.315 4.115 4.08, 4.04-3.89, 3.72, 3.54-3.07, 2·50_1·15, 1.08, 0.94， 0.54-0.48, 0.29-0.24。 實施例3(169) (3R)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環戊甲基）_9_ (4-(4-曱胺羰苯甲基）苯曱基三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (二氣甲烷：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 7.73, 7.50-7.43, 7.37, 7.31, 4.32, 4.07, 3.985 3.98, 3.73? 3.58-3.35? 3.37? 3.12, 2.89, 2.51-2.04, 1.95-1.76, 1.76-1.06, 0.94 。 實施例3(170) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫处喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱磺醯胺基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.44 (二氣曱烷：曱醇=1〇 : ” NMR (CD3OD): 5 7.475 7.04, 7.02, 6.91，6.87, 4.29， 179 315049 200413372 4.11，4.03-3.87, 3·74, 3.71，3.60-3.30, 3.30-3.05, 2·99， 2.59-2.20, 2.17-1.55, 1.55-1.10, 0.95 。 實施例3(171) (3R)-1-丁基-2，5-二明基- 3- ((lR)-l -罗至基-2-甲基丙基）- 9-(4-(4 -甲續酿胺基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-1，4,9-二氮^雜螺 [5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.52 (二氯曱烷：曱醇=10 : 1) N M R (CD3〇D) ： (5 7.46, 7.05, 7.03, 6.92, 6-87, 4·30， 4.14, 3.985 3.75, 3.73, 3.58-3.35, 3.20, 3.18? 3.00, 2.52-2.18, 2.18-1.90, 1.68, 1.50-1.25, 1.04-0.88。 實施例3(172) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫啦喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-(吼咯烷-1-基）羰基-2-曱氧苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.38 (氣仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3〇D) : (5 7.49, 7.29, 7.16, 7.00, 6.97, 4.31， 4.12, 4.05-3.87 5 3.79, 3.72, 3.64-3.08, 2.52-2.24, 2.13? 2.06-1.62, L5(M.16, 0.95。 實施例3(173) (3R)-1-丁基-2,5-二嗣基基-1-(四氮 ϋ比喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱胺羰基-2-氯苯曱基）苯曱基）-1,4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.14 (氣仿：曱醇二10 : 1) N M R (CDsOD) ： (? 7.85, 7.69, 7.49, 7.38, 7.34, 4.30， 180 315049 200413372 4.20, 4.11? 4.00-3.90, 3.70? 3.60-3.10, 2.89, 2.50-2.20? 2-10-1.80，1.70，1·5(Μ.2〇, 〇·94。 實施例3Π74) (3R)-1-丁基-2,5-二酿[基羥基-2_ 乙基 丁基）_9_ (4-(4-曱胺羰苯羰基）苯甲基）-Μ，9_三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0 40 (二氯甲烧··甲醇=10 : 1) NMR (CD3〇D): (5 7.96-7.84, 7.77, 4.48, 4.14, 4.05 3.80, 3·60-3·40, 3.30, 2.95, 2.60-2.30, 2.10, 1.8(m 5〇 1.45-1.25, 0·95, 0.88, 0.85 〇 實施例3(175) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基_2•乙基丁基）_9 (4_(4-叛基-2-甲苯氧基）苯甲基）_1;4,9_三氮雜螺[5 5]十— 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.32 (二氯曱烷：甲醇=ι〇 ·· !) NMR (CDsOD)：^ 7.97,7.85,7.60,7.05,6.92,4.34 4.13，3.95，3.85，3.60-3.40，3.49，3·30，2·6〇-2 30 2 28 2.10,1.80-1.50,1.45-1.255 0.95,0.88,0,85 0 實施例3(176) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U羥基·2·乙基 丁美）9 (4-(4-羧基-3-曱氣苯氧基）苯甲基Η，4,9_三氮雜螺^'55^十 一炫·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.37 (二氯曱烷：甲醇=10 : 1) NMR (CDsOD) ： ο 7·87, 7.65, 7·18? 6 70 … .6.57, 4.36· 181 200413372 4.13, 4.00, 3.85, 3.70, 3.60-3.40, 3·49, 3.30, 2.70-2.40， 2.10, 1.80-1.50, 1.45-1.25, 0.95, 0,88, 0.85。 實施例3(177) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫晚喃-‘基） 曱基）-9-(4-(4-綾基-2-曱氧苯氧基）苯甲基）-1，459-三氮雜 螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (二氯曱烷：甲醇=5 : 1)
NMR (CD3OD): 5 7.75, 7.67, 7.49, 7.09, 7_〇1，4.33 4.12, 4.06-3.90, 3.82, 3.74, 3.62-3.15, 2.52-1.18 〇 95。 實施例3(178) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基_2_乙基丁美）$ (4-(4_叛基-2-氯苯甲基）苯甲基）+ 4,9_三氮雜^ 十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.40 (二氯曱烷：甲醇=：!〇 : NMR (CD3OD): 5 8.00? 7.88? 7 4Q ι λ, ’·49, 7.41，7.35, 4.32， 4.22, 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3 Η ? . ，厶刈-2.00, 18(Μ 3〇 0.94? 0.87, 0.85 ° 實施例3(179) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U_ 其 二 1-2-乙基丁基）_9_ (4-(4-曱胺羰基-2·氣苯曱基）苯曱基） 斤 5二氮雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50(二氯曱烧：曱醇= iq: NMR (CD3OD)： (5 7.86,7.69,7 47 7 .4/，7·395 7.35, 4.32,
4.2L 4.13, 4.00, 3.85, 3.60-3.40, 3 is . 〇A ，2.8t 2.5G-2.00， 315049 182 200413372 1·80-1.30, 0·94, 0·87, 0·85 〇 實施例3(180) (311)-1-丁基-2,5-一酮基-3-((1尺)-11羥基_2-乙基丁基）·、 (4♦曱Μ胺基-2-曱氧H氣苯曱基)苯甲基三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.60 (一 氣甲烧：甲醇= ι〇: NMR (⑶爛：5 7·45,7.43,7·33 7 ΐ6 4 3〇 4 ΐ2, 4.00, 3.95, 3.79, 3.75, 3.60-3.30, 3.485 3·2〇, 2·50-2 00 2.17, 1.80-1.20, 0.93, 0.87, 0_85。 ’ 實施例3(181) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基 7 丙基）-9- (4- 氮雜螺[5.5] (4-甲磺醯胺基-2-氯苯甲基）苯曱基）_l54,9_ 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.55 (二氯曱烷：甲醇=1〇 : 5 7·14, 4.30, 4.13， 2.96, 2.60·〗9〇, 1.65, NMR (CD3OD) : (5 7.49, 7.32-7.24 4.10, 3.95, 3.70, 3.60-3.40, 3.50-3.20, 1.50-1.20, 0.98-0.90 〇 實施例3(182) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i-羥基 _丨 1L °比喃-4-基） 甲基）-9-(4-(4-叛基-2-氣苯曱基）笨甲基 土）丨，4,9·三氮雜螺 [5.5] Η--烧·鹽酸鹽 TLC · Rf0.40 (二氣甲烧：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD)： δ 8.00,7.88,7 47 7 ^ . “ ’.38, 7.34, 4.33, 4.23. 4.IK 4.05-3.90, 3.75, 3.60-3.1 0 9 ο …1.90-].80, 315049 183 200413372 1.70, 1.50-1.20, 0·94 〇 實施例3(183) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1R)_i_羥基乙基丁基）·9· (4-(4-甲胺羰基-2-甲氧苯甲基）苯甲基）4,4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.37 (氯仿：曱醇=1〇 ·· η NMR (CD3OD): 5 0.85, 0‘87, 0.93, 1.28-1.80, 2.09， 2·23_2·49, 2.90, 3.17, 3.38-3.53, 3.72, 3.86, 3.96, 4.02， 4.12, 4·29, 7·20, 7.32, 7·33, 7.40? 7·44。 實施例3(184) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基_1_(四氫11比喃_4_基） 曱基）-9-( 1-(4-甲磺醯胺苯基）-3,5-二甲基π比唑_4_基曱基）一 1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.33 (二氯曱烷：甲醇=i〇 : j) NMR (CD3OD):1 7.45, 7.41，4.30, 4.14, 4·〇8_3.91 3.78, j.63-3.53^ 3.46-3.20, 3.03, 2.61-2.40, 2.40 2 38 2.18-1.72, 1.42-1.14, 0.96。 實施例3(185) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((ir)-；u羥基乙基 丁基）_9_ (4_(4·環丙甲胺幾笨甲基）苯甲基）-〗，4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0_40 (氯仿··曱醇=1〇 ·· !) NMR (00300):,5 0-24-0.29, 0.48-0.54, 0.85, 〇.87；〇 94 1.08, 1·26-1·80, 2.07-2.49, 3.07-3.25, 3·39”3·53, 3.75 3 99 315049 184 200413372 4.08, 4.13, 4.32, 7.31，7.37, 7.46, 7.75 8 45 實施例3(186) (3R)-1-丁基·2,5·二綱基+ (4-(2-甲氧基-4-甲續醯胺苯氧基）笨甲基…，卜三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 、 TLC ·· Rf 0.54 (二氣甲烷··甲醇=1() : 〇 NMR (CD3OD)： δ 7.44,7.04,7.03,6.92, 6.87 4 30 4.14, 3.98, 3.74, 3.73, 3.53-3.44, 3.16, 2.9952 49.2 1〇5 1·74_1·28, 0.95, 0·88, 0·85。 ’ 實施例3(187) (33)-1-丁基-2,5-二酮基-3-(2-甲丙基）_9_(4_(2_甲氧基_4_ 甲磺醯胺苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽 酸鹽 TLC · Rf0.57 (二氯甲烧：甲醇=1〇: 1) NMR (CD3OD) · 5 7·45，7.05，7.03，6.92，6.87，4.30 4.00, 3.85-3.72, 3.74, 3.50-3,34, 2.99, 2.44-2.12, 1.84-1.32, 0.95, 0_94, 0·93 〇 實施例3Π88) (3R)-卜丁基-2,5_二酮基-3-((lR)-I-經基_(四氫σ比喃基） 曱基）-9-(4-(4-曱磺醯胺基-2,6-二甲苯氧基）苯甲基）_]54,9_ 二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.4】(二氣甲烷：甲醇=ι〇 ·· 1) NMR(CD3〇D):5 7.48,7.04,6.86,4.30,4.]V4.03-3.90, 3.72, 3.55-3.13, 2.97:. 2.50小15, 2.07, 0·95。 315049 185 200413372 實施例3(189) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-2-甲丙基）-9_(4-(4-羧基-2,6-二甲苯氧基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十 一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.33 (氯仿··曱醇=1〇 ·· 1) NMR (CD3OD): δ 7.82, 7.50, 6.86, 4.30, 4.13, 4.00， 3·85, 3·60-3_40, 3.20, 3·19, 2.50-2.00, 2.14, 1.70, 1.50-1.30, 0·99-0·92 。 實施例3(190) (3R)-1-丁基二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吡喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-羧基-2,6-二曱苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.20 (二氯曱烷：曱醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.8257·49,6·87,4·30,4·11，4·00-3.90, 3·70, 3.50-3.20, 2.50-2.00, 2.14, 1·9(Μ·805 1·70， 1.50-1.20, 0.95 。 實施例3(191) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環戊甲基）-9-(4-(4-羧基-2,6-二曱苯氧基）苯曱基）-ΐ ,4,9-三氮雜螺[5·5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.34 (二氯甲烷：甲醇<〇 : !) NMR (CD3OD): (5 7.83, 7.48, 6.87, 4.31，4.00, 3.99， 3.70, 3.60-3.20, 3.38, 2.50-2.10, 2.14, 2.00-1.75, 1.7〇^1.1〇? 0.95 〇 186 315049 200413372 f 施例 3(192) (3R)小丁基-2,5-二，基，〇RH，基小(四氫吨喃 甲基)_9_(4·(4·環丙W胺苯甲基）苯曱基）·1，4,9_三氮雜二 [5_5]十一烷.鹽酸鹽 雜螺 TLC: Rf 0.27 (二氯甲烷：甲醇=1〇: !)
NMR (CD3OD): d 7.47-7.36, 7.35, 7.15 4 31 4 U 4.10-3.80, 3.98, 3.70, 3.60.3.005 6〇i5〇_；〇〇^ 0.57-0.52, 0.24-0.21。 5 實施例3(193)
氫吡喃-4- 三氮雜螺 基） (3R)-1-丁基-2,5-二酮基 羥基 ^•(四 曱基）-9-(4-(4-異丙羰胺苯曱基）苯曱基 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.25(二氯曱垸：甲醇=1〇: j) NMR (CD3OD)： δ 7.47-7.42,7.34,7.15,4.31,4.11 4·00_3·90, 3.98, 3_70, 3.60-3.00, 2.60, 2.50-1.60, ! 5〇12〇 1.17, 0_94 〇 ’ *
實施例3Π94) (3R)小丁基-2,5-二_基-3-((1幻小經基小（四氣吨喃冰基) 曱基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）羰胺苯甲基）笨甲基）_丨4 9_二^ 雜螺[5· 5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.27 (二氯曱烷：甲醇=i〇 : u NMR (CD3OD)： 5 7.47-7.42,7.35 7 15 4 , ^ 5 4·3 15 4· 11， 4.00-3.90, 3.98, 3.70, 3.50-3.00, 2.50-1.60 ] 5n i on ，·3υ] ·20, 〇·98 0.94 〇 ’ 315049 187 200413372 實施例3(195) (3RW-丁基-2,5·二酮基+ 甲基)-9-(4-(4-環丙甲羰胺苯氧基）苯甲基h，49_三氮雜^ [5.5] 十一烧·鹽酸鹽 ” 〃 TLC : Rf 0.25 (二氯曱烷：曱醇=1〇 :】） NMR (CD3OD) : 5 7.59, 7.49, 7.08-6.99, 4.33, 4 12 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.00, 2.26, 2.60-1.60, 1.50-1.1〇5 〇 95 0.59-0.55, 0.26-0.23。 ’ ’
實施例3(196) (3R)-1· 丁基-2,5-二酮基•羥基_丨_(四氫吡喃_4_基） 甲基）冬(心(心異丙幾胺笨氧基）苯曱基）]，4,9-三氮雜螺 [5.5] H 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.27 (二氯甲烷：曱醇=1〇 : j) NMR (CD3OD): 6 7.58, 7.49, 7.07-6.98, 4.32, 4.12， 4·10-3·90, 3.70, 3.60-3.00, 2.62, 2.5(Μ·60, 1·5(Μ·20, 1.19, 0.96 ο
實施例3Π97) (311)-1-丁基-2’-二酮基_3_((]1尺>1-羥基-1-(四氫!1比喃_4-基） 甲基）-9-(4-(4-(2-曱丙基）羰胺苯氧基）苯甲基三氮 雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC· Rf 〇·25 (二氯曱垸：曱醇=】〇: J) NMR (CD3OD): δ 7.58, 7.52, 7.04, 7.00, 4.32, 4.12， 4.10-3.90, 3.70, 3.60-3.〇〇5 2.60-1.80, 1.50-1.10, 1.005 0.95 〇 188 315049 200413372 實施例3(198) (3RH-丁基-2,5-二 _ 基 甲基)-9-(4-(4-環丙甲羰胺基_2_甲氧苯氧基）苯曱基）_ " 1，4,9 -二鼠雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·25 (二氯甲烷：甲醇: u NMR (CD3OD)： 5 7.54,7.45,7.10,6.99,6.91,4.29. 4.11, 4.10-3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.00, 2.27, 2.60-1.60, 1.50-1.10, 0.95, 0.59-0.56, 0.26-0.24。 實施例3Π99) (3RH· 丁基-2,5_二酮基_3_((叫1-經基小（四氫吡喃-心基） 甲基）-9-(4-(4-異丙羰胺基_2_曱氧苯氧基）苯甲基p〗〆，、 二氮雜螺[5.5]十一燒·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·25 (二氣甲燒：曱醇=1〇 · J) NMR (CD3OD): 6 7.54, 7.46, 7.09, 6.98, 6·90,4·29, 4.11，4.00-3.80, 3·74, 3.70, 3·6(Μ·00, 2.63, 2·60-1·60， 1.50 -1.10，1·20，0.95 〇 實施例3(200) (3Κ)-1-丁基 ~2,5·二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(四氫吨喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-(2-曱丙基）羰胺基甲氧苯氧基）苯甲基）_ 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC · Rf 0.32 (二氯甲燒··甲醇=1〇 ·· 1) NMR (CD3OD)· 5 7.53, 7.45, 7.09, 6·98, 6.90, 4.25， 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.7〇^3.0〇? 2.50-1.60, 1.50-1.10, 1.01, 0.95。 189 315049 200413372 實施例3(201) (3R)-l-(2-甲乳乙基）-2,5-二酉同基- 3- ((lR)-l -經基-1-環己甲 基）-9-(4-(2-曱氧基-4-甲磺醯胺苯氧基）丁基）-1/,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.29 (氯仿：曱醇=5 : 1) N M R (CD3OD) ： (5 6.93, 6.91，6·79, 4·18, 4.04, 3·92, 3.84, 3.78-3.63, 3.62-3.42, 3.34-3.24, 2.905 2.70-2.28, 2.18-1.82, 1.82-1.60, 1.40-1.08, 1.04-0.80。 實施例3(202) (3R)-l-(2-甲氧乙基）-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-甲丙 基）-9-(4-(2 -甲氧基-4-曱續酿胺苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (氯仿：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.45, 7.03, 6.93-6.85, 4.29, 4.15， 3.80-3.60, 3.745 3.60-3.40, 3.315 3.205 2.995 2.60-2.20, 2,20-2.10, 0.98, 0.97。 實施例3(203) (3R)-1-(2-曱氧乙基）-2,5-二酮基-3-((lR)-1-羥基-1-環己甲 基）-9-(4-(2-曱氧基-4-曱磺醯胺苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.47 (氣仿：曱醇=10 ·· 1) N M R (CD3〇D) : 5 7.45, 7.03, 6.93-6.85, 4.23, 4.17， 3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.20, 3.31, 2.99, 2.60-2.40, 2.30, 2.10-1.80, 1.80-1.60, ]·4(Μ.10 1.00-0.80 〇 190 315049 200413372 實施例3(204) (3R)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-甲丙基）_9_(心 (2-甲氧基-4-甲磺醯胺苯氧基）苯曱基三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·44 (氯仿：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.47, 7.03, 6.93-6.85, 4.30, 4 13 3.95 3.90-3.60, 3.74, 3.50-3.20, 3.19, 2.99, 2.6CK2 20 2.20-2.10, 1.17, 0.99, 0·97。 實施例3(205) # (3R)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-甲丙基）_、（4_ (2-曱氧基-4-甲磺醢胺苯氧基）丁基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 6.935 6.91, 6.79? 4.155 4.〇5? 4.00-3.51，3.84, 3.40-3.16, 2.90, 2.60-1.86, 1.4CMJ4，、〇〇 0·98 〇 實施例3(206) · (3尺)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環己基>9_(4_ (2-曱氧基-4-曱石黃酶胺苯氧基）丁基三氮雜螺[5 5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 6.93,6.91,6.79,4.15,4.12-3 90 3.84, 3.82-3.50, 3.38-3.10, 2.90, 2 .58-1.64, 1.46-1 〇8 1 21 1·06-0·80 。 315049 191 200413372 實施例3(207) (3R)-l-(2-甲氧乙基）-2,5-二酮基_3-((ir)_；[_羥基_2·甲基丙 基）-9-(1 -(4-曱磺醯胺苯基）_3,5-二曱η比唾-4-基甲基）_ 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一燒· 2鹽酸鹽 TLC · Rf 0.55 (鼠仿·曱醇=5 : 1) N M R (CD3OD) : 5 7.48-7.38, 4.30, 4· 17, 4.01，3.84-3.64, 3.64-3.40, 3.32-3.16, 3.03, 2.64-2.40, 2.37, 2.36, 2.20- 1.96, 1·02-0·95。 實施例4 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_i-羥基_]^環己甲基一 (4-苯氧丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]^--烧·鹽酸鹽
於參考例2中製造之化合物（1〇〇mg)與扣溴丁氧苯 (71111名）之一曱基曱醯胺溶液（211：^)中，添加三乙胺（〇1111]^) 及雄化鈉（5 8mg)，並在室溫攪拌一晚。於反應混合物中添 加1N鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和亞硫酸 納水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥並濃 縮。將得到之反應混合物藉由矽凝膠管柱層析法（乙酸乙 S旨··曱醇=50 : 1)精製，添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液並濃 192 315049 200413372 縮，再以第二丁基甲醚洗淨，得到具有以下物性值之本發 明化合物（35mg)。 TLC : Rf 0.41 (二氯甲烷：曱醇=1〇 : u NMR (CD3OD): (5 7·28_7·235 6.93-6.89, 4.16, 4.05, 3.97, 3.73, 3.59-3.49, 3.33-3.17, 2.52-2.30, 2.18-1.83, 1. 8(Μ.65, 1.42-1.18, 0.99-0.87。 實施例4(1)至4(30、 藉由使用相當之鹵素化合物代替4_溴丁氧基苯，以及 使用相當之胺衍生物代替參考例2製造之化合物，並付諸 於與實施例4同樣之操作，可以得到以下所示之本發明化 合物。 實施例4(1) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1r)小經基小環己甲基）_9_ (3-苯磺醯胺丙基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (二氯曱统：甲醇: J) NMR (CD3OD)：5 7.90-7.83,7.68-7.54,4.16,3.93,3.68, 3.61-3.46, 3.30-3.14, 2.97, 2.59-2.28, 2.18-1.88, 1.84-1.61, 1.56-1.12, 1·08-0·80, 〇·97。 ’ 實施例4(2) (3R)小丁基-2,5-二酉同基i((1R)小經基小環己曱基）冬 (3-苄氧丙基）-Μ，9-三氤雜螺[5 5]十一烷鹽酸鹽 TLC : Rf 0·50 (二氯曱烷··曱醇=1〇 : ^ NMR (CD3OD)：5 7.36^7.28,4.53,4.15,3.93,3.69.3.45, 3.29, 3.075 2.49-1·91; 1.8(M i 45q 18,】⑽ 〇 87。 315049 193 200413372 青施例4(3) (3R)-卜丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_1_羥基環己甲基）_9_ (4_(4'氣曱苯氧基)丁基三氮雜螺[55]十一鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.67 (二氯甲烷：甲醇=10 ·· j) NMR (CD3OD” 5 7.316.91,4.59,^413 98, 3.72, 3.58-3.48, 3.33-3.12, 2.52-1.88, 1.8〇~1 65 1 45 1 14 1.00-0.86 0 ’ 實施例4(4) (3R)-1-丁基 _2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 環己甲基）_9_ (3-苯羰胺丙基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.72 (二氯曱燒：甲醇=5 : 1) N MR (CD3OD): (5 7.89-7.82, 7.60-7.43,4.17 3 96 3 71 3.63-3.57, 3.30-3.16, 2.62-2.31, 2.21-1.88, 1.84-1 61 1.56-1.07，1.07-0.80, 0.97。 實施例4(5) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己曱基）·9 (Μ-苯并二氧雜環己烷基曱基ΗΑ9—三氮雜螺[5习十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (二氯曱烷：甲醇=1〇 :][) NMR (CD3〇D): 5 7.00-6.80, 4.77, 4.32, 4.17 4 07 4.05, 3.82, 3·72·3·42, 3.47, 3.28-3.16, 2.65-2.30, 2.20] 90 1.85-1.60, 1·6(Μ·ι〇, l〇 8〇5 〇 98。 實施例4(6) 315049 194 200413372 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環己甲基）·9· (4_(4·經甲苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺「 从濰螺[5.5]十一烷·鹽酸 鹽 TLC ·· Rf 0.52 (二氯甲烷··甲醇二10 : ^ NMR (CD3OD)： 5 7-25,6.89,4.51,4.16,4.04,3.96, 3.72, 3.60-3.50, 3.33ο.17? 2.52~1.88? 1.80-1.65, 1.45-1 10 1.00-0.87。 ’ 實施例4(7)
(3尺)-1-丁基-2,5-一顯1基-：)-((1尺）-1_經基_1_環己曱基）_9-(4-(4-羥苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.29 (二氯甲烷：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD) · δ 6.76? 6.685 4.15, 3.96, 3.77 3 55- 3.35，3·33_3·06, 2.44-1.65，1.40-1.18, 1 ·〇〇-〇·94。 實施例4(8)
(3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1!1)-1-經基-1-環己甲基）-9-(4-(3-(4-曱胺羰苯氧基）苯氧基）丁基）_l54,9-三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.30 (乙酸乙酯：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): δ 7,81，7.2957.0056.7656.63-6.61， 4.16? 4.03? 3.89, 3.64, 3.56- 3.45, 3.33-3.15, 2.90? 2.52-2.26, 2.13-L84, 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1.00-0.94 〇 實施例4(9) (31^)-1_丁基-255-二1同基-3-((11^)-1-沒基-1-環己甲基）-9-(4-(4-(4-曱胺戴苯氧基）苯氧基）丁基）{479-三氮雜螺[5 5] 195 315049 200413372 十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.30(乙酸乙g旨：曱醇巧：1) NMR (CD30D)： ,5 7.76,6.99-6.98,6.92,4.16,4.06, 3.98, 3.72, 3.60-3.50, 3.33-3.20, 2.89, 2.52-2.26, 2.18-1.92 1.80-1.655 1.45-1.18, 1.00-0.87。 實施例4(10)
(3R)-1-丁基·2,5-二喊-3-((1R)小經基小環己甲基）_9_ (4-苯胺丁基）-1,4,9•三氮雜螺[5·5]十一烷.2鹽酸鹽 TLC · Rf0.45 (二氣甲烧：甲醇；；=1〇 : 1) NMR (€0300)：^ 7.65-7.515 4.16, 3.9353.685 3.62-3.43 3.40-3.25, 3.23-3.12, 2.65, 2.58-2.40, 2.17].81，ΐ·81-16〇5 1.53-1.05, 1.05-0.80, 0.97。 ’ 實施例4(11) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((11^)-1-經基_1_環己甲基）_9_ (4-(Ν-苯基-Ν_曱磺醯胺基）丁基）_1Α9_三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0·50 (二氯曱烷：曱醇=ι〇 : ^ NMR (CD3OD): 5 7.48咖7.33, 4.16, 3.93, 3.79, 3 67 3.60- 3.44, 3.30-3.08, 2.93, 2.56-2.25, 2.18].81，1·8Η 6〇 1.60- 1.05, 1.03-0.81，0.97。 實施例4(12) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基環己曱基）_9_ (7-(4-曱胺羰苯氧基）庚基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧·鹽 酸鹽 315049 196 200413372
TLC : Rf 0·10 (乙酸乙酯） NMR (CD3OD): 5 7·76, 6.81，4.16, 4.04, 3·93 3 68 3.60- 3.46, 3.30-3.08, 2.89, 2.54-2.26，2·1 訌 1.88, 1.86-1 62 1.60- 1.14, 1.03-0.80, 0·97 。 實施例4(13) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基_1_環己曱基）_9 (8-(4-曱胺獄苯氧基）辛基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十_燒.臨 酸鹽 TLC : Rf 0.11 (乙酸乙 g|) NMR (CD3OD): 5 7.75, 6.95, 4.16, 4·〇3, 3.92, 3 68 3.60-3.46, 3.30-3.08, 2.89, 2.56-2.42，2.33, 2 18q 9〇 1.86-1.62, 1.58-1.12, 1.02-0.80, 0.97 〇 實施例4(14) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U羥基環己甲基 (4-(2-甲胺羰苯氧基）丁基三氮雜螺[55]十一烷· 酸鹽 TLC · Rf 0.47 (二氯曱烧··甲醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD)： 5 7.67, 7.45, 7.12, 7.〇3j419416 3-96, 3.70, 3.61-3.50, 3.33-3. 20, 2.9452 56_2 34 2 i6_； 9 1.80-1.63, 1·45]·18, 1.00-0.87。 實施例4(15) (3R)-1-丁基-2:5-二酮基-3-((lR)-i·與真 ^ m ^ 1搜基環己曱基）-9· (4-(3-曱胺羰苯氧基）丁基）4 4 9二 —I雜螺[5.5]十一烷·碧 酸鹽 315049
197 200413372 TLC : Rf 0.36 (二氣甲烷：甲醇=10 : 1) N M R (CD3OD) ： (5 7.39-7.35, 7.09, 4· 16, 4· 11，3.96, 3·71，3.61-3.49, 3·33-3·25, 2·90, 2.52-2.30, 2.17-1.88， 1.80-1.65, 1.45-1.18, 1·00-0·86 。 實施例4(16) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((15〇-1-羥基-1-環己甲基）_9_ (4-(4-曱氧苯羰基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.44 (二氯甲烷：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.99, 7.00, 4.16, 3.95, 3.87, 3.70， 3.61-3.48, 3.30歸3.15, 3.10, 2.59-2.28, 2.19-1.61，1.54-1.08 1.05_0·80, 0.97。 實施例4(17) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9-(4-(4-一甲胺幾苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.76 (氯仿：甲醇=5 ·· 1) NMR (CDsOD) ： 5 7.40, 7.00, 4.16, 4· 1〇, 3.96, 3 70 3.63-3.46, 3.34-3.18, 3.07, 2.56, 2.48-2.36, 2·18-1·835 1.82-1.61， 1.52-1.14, 1.04-0.80, 0.97 。 實施例4Π8) (：>11)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((11^)-1-經基、1_環己甲美）9 (4-(4*>環戊胺戴苯氧基）丁基）_1，4,9-三氮雜螺[55]十一 烷·鹽酸鹽 315049 198 200413372 TLC : Rf 0.63 (氯仿：甲醇=5 : 1) N MR (CD3OD): j 7 77, 6.97, 4.29, 4.16, 4.11，3.97， 3.71，3.60-3.46, 3.30-3.45, 2.56-2.22, 2.20-1.85, 1.82-1.50， 1_50-1·1 0, 1.02-0.86, 0.97 〇 實施例4Π9) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((1尺)-1-經基-1-環己甲基）_9_ (4-(4-(2-曱丙胺幾基）苯氧基）丁基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.73 (氯仿：曱醇=5 : j) _ NMR (CD3OD): 6 7.78, 6.99, 4.16, 4.11，3.98, 3.71， 3.62-3.46, 3·32-3_16, 3.17, 2.60-2.24, 2.20-1.83, 1.83-1.60， 1.50-1.10, 1·04_0,86, 0.97 0·95。 實施例4(20) (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基-1-環己甲基）-9-(4-(4-(2-羥乙胺羰基）苯氧基）丁基三氮雜螺[55]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.56 (氯仿：曱醇=5 :】） Φ NMR(CD3〇D):5 7.80,6.9854.15,4.09,3.69,3.58-3.42, 3.36-3.16, 2.93, 2.41-2.14, 2· 08-1.97, 1·97].81 1·81-1·605 1.5(M.i〇, 1()4-0.845 0.96。 實施例4(21) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1R)小經基小環己甲基）冬 (4-(4-(2-(2-經乙氧基）乙胺獄基）笨氧基）丁基三氮 雜螺[5.5]十一垸·鹽酸鹽 ： 315049 199 200413372 TLC · Rf 0·56 (氣仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3〇D): 5 7.80, 6.99, 4·16, 4.11, 3.93, 3 73 3.46, 3.38-3.16, 2.64、2.44, 2.16-1. 84, 1.82-1.60 ] Ί ，υ〇·1 〇8 1.06-0.80, 0·96 〇 ’ 實施例4(22) (3R)-1-丁基- 2,5__ 嗣基- 3- ((lR)-l -經基-1-環己甲基）$ (4-(4-(嗎福啉-4-基羰基）苯氧基）丁基）_Μ，、三氮雜螺[5 y 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.68 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.39, 7.00, 4.16, 4.10? 3.96, 3 82 3.44, 3.40-3.12, 2.62-2.20, 2.20-1.83, 1.82-1.60, ΐ·5(Μ 1〇 1·04-0·80, 0.97。 > 實施例4(23) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環己甲基）_9_ (4-(4-(呋喃-2-基甲胺羰基）苯氧基）丁基）_Μ，9·三氮雜螺 [5·5]Η--烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·79 (氯仿··曱醇=5 :】） NMR (CD3〇D): 5 7.80, 7.41，6·99, 6.34, 6.26, 4.53， 4.16，4.11，3.97，3.71，3.60-3.485 3.34-3.1 6，2.48-2 28 2.20-1.86, 1.84-1.60, 1·48]·12，1.04-0.80, 〇·97。 實施例4(24) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基環己曱基）·、 (4-(4-曱氧苯羰基）苯曱基）-14,9-三氮雜螺[55]十一烷鹽 酸鹽 315049 200 200413372 TLC : Rf 0.42 (乙酸乙酯··甲醇=3〇 : u NMR (CD3OD): δ 7.85-7.77, 7·74, 7.06, 4.47,4 16 4.06, 3.90, 3.80, 3·6(Μ·43 3.30-3.14, 2.59-2.28, 2.19」88 1·84-1·60， 1.55-1.09， 1.06-0.80， 0.95 。 實施例4(25) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9_ (4-(4-(2,2,2-二氟乙胺幾基）苯氧基）丁基）三氮雜螺 [5.5] Η--烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.68 (氯仿：曱醇=5 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.83, 7.01，4.16, 4.13, 4.04, 3 97 3.71，3.62-3.46, 3.30-3.02, 2.56-2.22, 2·13, 2.04-1.84 1.81-1.62， 1.45-1.12， 1.02-0.80, 0·97 〇 實施例4(26) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-:^環己甲基）_9· (4-(2-(心甲胺羰苯氧基）苯氧基）丁基三氮雜螺[5 5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.39 (二氯甲烷：甲醇=ι〇 :】） NMR (CD3OD)：5 7.74,7.24,7.15-7.10,7.02,6.89, 4.17, 4.06-4.00, 3.79, 3.61-3.48, 3.36-3.16, 3.02-2.97, 2.89, 2.47-0.95 〇 實施例4 ( 2 7) (〕尺）-】-丁基-2,5-二_基-3-((]11)-1-經基_〗-環己甲基）·、 (4-(4-(Ν·乙基-N-(2-丁炔基）胺羰基）苯氧基）丁基广〗，^… 二氮雜螺[5 · 5 ]十一烧.鹽酸鹽 315049 201 200413372 几〔：以0 79 (氯仿：曱醇=9:1) NMR (CD3OD) ’ ό 7 43, 7.00, 4.16, 4.20-3.90, 4.11， 3.72, 3.62-3.44, 3 34 1， ， 夂28, 3.26, 2.56-2 .20, 2.19-1.82, 1.83, 1.80-1.62, 1·50-1·12 ι 〇2_〇 8〇, 〇 97。 貫施例4 (2 8) (3R)-1-丁基-2,5-:_&_3_((1r)小經基環己曱基）冬 (4_(4_曱磺醯胺基I甲氧苯氧基）丁基H，4,9_三氮雜螺 [5.5]十一烧·鹽酸鹽
TLC.Rf0.69(j^氯曱燒：曱醇1) NMR (CD3OD): 5 6 93, 6.91, 6·78, 4.17, 4·〇5, 3.99， 3.84, 3.73, 3.63-3.50, 3·3(Μ·12, 2.90, 2.53-1.60, 1·5〇-1·14 1.00-0.87, 0.97。 實施例4(29) (3R)-1-丁基二酮基-3-((lR)-i-經基_ι_環己曱基）_9_ (4-(4_曱胺羰基曱氧苯氧基）丁基）-1,4义三氮雜^[55] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.29 (二氯曱烷：曱醇=ι〇 : η NMR (CD3〇D): δ 7.44, 7.42, 7.00, 4.16, 4·1 3 3 97 j.89，j.73，3.63·〇·50，3.30-3.05，2.90，2.52-1.18, 1 〇〇_〇 87 0.97。 實施例4(30) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-〗-羥基-卜環己甲基）_% (1-苯基-1-羥亞胺曱基）-154,9-三氮雜螺[5 5]十一烷 TLC : Rf 0.50 (乙酸乙酯） 315049 202 200413372 NMR (CDC13): (5 7.48-7.40, 7.20, 6.47, 4.13, 3 98 3.60-3.31，2.25-1.90, 1.9(Μ·20, 0·97 〇 實施例5 (3尺)-1-丁基-2,5-二_基-3-((111)-1-經基-1-環己曱基）9 (3-(4-甲胺羰苯氧基）丙基三氮雜螺[5 5]十—燒
於參考例2製造之化合物（l〇〇mg)與甲磺酸3_(4、ψ ν τ奴幾
苯氧基）丙酯（89mg)之二甲基甲醯胺溶液（2mL)中，添加二 乙胺（O.lmL)及碘化鈉（77mg)，在室溫攪拌一晚。於反應 混合物中添加1N鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用 飽和亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鋼 乾燥並濃縮。將得到之殘餘物藉由石夕凝膠管枉層析法（乙 酸乙酯：曱醇二30 : 1至15 : 1)精製後，添加4N鹽酸-乙 酸乙酯溶液並濃縮，再以第三丁基甲醚洗淨，得到具有以 下物性值之本發明化合物（59mg)。 TLC : Rf 0.21 (氯仿··曱醇=1〇 : u NMR (CD3〇D): 5 7.78, 7.01，4.17, 4.24-3.90, 4.17, 3.82-3.02, 2.89; 2.62-1.60, 1.56-0.80, 0-97 ° 203 315049 200413372 實施例5Π)至5(25、 藉由使用相當之甲磺酸酯代替甲磺酸3·(仁甲胺魏苯 氧基）丙酯，以及使用相當之胺衍生物代替參考例2製造 之化合物，並付諸於與實施例5同樣之操作，得到以下所 示之本發明化合物。 實施例5Π) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基_1_環己甲基） (2-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯基）乙基）·Μ，9_三氮雜螺[55]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·42 (氯仿：曱醇: 1) NMR (CD3OD)： 5 7.80, 7.36, 7.05, 6.99? 4.17? 4.06 3.90,3.02，2.90，2.62-0.82, 0·98 〇 實施例5(2) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 環己曱基）_9· (2-(4-曱胺.本氣基）乙基）_〗，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧· _ 酸鹽 TLC : Rf 0·17 (氯仿：曱醇=10 : NMR (CD3〇D): 5 7.82, 7.10, 4.46, 4·17, 4.14, 3.86 3.76-3.42? 3.66, 3.40-3.005 2.89, 2.60-1.60? ] 56-0 80 0·97 ο 實施例5(3) (3R)-1-丁基二酮基-3-((lR)_l-羥基 環己甲基） (4-(4-甲%本氧基）-2-丁炔基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十_ 烷·鹽酸鹽 315049 204 200413372 TLC : Rf 0.38 (氯仿：甲醇二ι〇 : j) NMR (CD3OD): δ 7.80, 7.09, 4.96, 4 24 4 no •Z4^4.〇25 4.18, ：)·94’）.64-).38，3.36-3.04，2.89，2.58-1.86 i 84 i 56 1.52-1.10，1.06-〇·8〇, 〇·97 〇 實施例5(4) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基e；u環己甲其）9 (5-(4-甲胺羰苯氧基）戊基）4,4,9-三氮雜螺[5 5]十一浐踏 酸鹽 1 TLC ·· Rf 0·27 (氯仿：甲醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD)： 5 7 76, 6.96, 4.165 4.07? 3.96, 3 88-3.40, 3.32-3.06, 2.89, 2.58-2.22, 2.20-1.52, 1 5〇 ! 1〇 1.08-0.80, 0.97。 5 實施例5(5) (311)-1-丁基-2,5-一酮基-3-((111)-1-經基《(1<>>環己甲美）9 ((2Ζ)-4-(4-曱胺羰苯氧基）-2-丁炔基三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.30 (氯仿：曱醇二 10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.79, 7.03, 6.26, 5.86, 4.84-4.74， 4.16, 4.04-3.92, 3.74, 3.62-3.40, 3·38-3·1〇5 2.89, 2 60-2 24 2·22-1·84, 1.82-1.58, 1.56-1.08, 1.06-0.80, 0.97。 實施例5(6) (3R)-1 -丁基-2,5-二酮基-3-((1 R)-l-羥基-1-環己曱基）_9_ (4-(4-曱胺戴苯氧基）丁基9-三氮雜螺[5.5]十一烧·藤 酸鹽 315049 205 200413372 TLC : Rf 0·21 (氯仿：曱醇=i〇 : i) NMR (CD3OD)·· (5 7·7756·9854·16,4.ΐ6-4·〇6,3·985 3.74, 3·64-3·46, 3·4(Μ.08, 2·89, 2.58-2.24, 2·22]·60， 1.58-1.10, 1.08-0.80, 0·97 〇 實施例5(7) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）_1_羥基-1_環己曱基）_9-(4-(5-曱胺羰吡啶-2-基氧）丁基）4,4，、三氮雜螺[5 5]十一 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0·60 (二氣曱烧：曱醇=5 : 1) NMR (CD30D): δ 8.64, 8.23, 7.02, 4.46, 4.16, 3 95 3.70, 3.62-3.47, 3.30-3.15, 2.91, 2.61-2.28, 2.18-1.85, 1.84-1.60，1.52-1:08，1.05-0.80，〇·97 〇 實施例5(8) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基環己甲基>9_ (4_(4m基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十„燒.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.41 (二氯甲烷··甲醇no : 1) 孤 NMR (CDsOD)： δ 7.96, 6.99, 4.16, 4.12,3.95, 3.70 3.60-3.50, 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.2(M‘6〇5 155」〇5 ’ 1.00-0.80, 0.96。 ’ 實施例5(9) (3R)小丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l，基]•環己甲基 (2♦苯氧乙氧基）乙基）·Μ，9-三氮雜螺[5 5]十一垸·鹽酸 鹽 TLC : Rf 〇·52 (二氯甲烷：甲醇勺〇 : ^ 315049 206 200413372 NMR (CD3〇D)：5 7.32-7.21.6.98^6.88, 4.23-4.12.4.00^ 3·97-3·86, 3.75, 3·66-3·42, 3·42-3·345 3.30-3.09, 2·53·2·22’ 2.15-1.88, 1·83]·61，1.51-1.12, 1·〇4·〇 8ΐ5 〇 %。 ’ 實施例5(10) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基-3-((lR)-；U羥基“-環己甲基）_9一 (2-(4-羧苯氧基）乙基）-Μ，9-三氮雜螺[55]十一烷^鹽酸鹽 TLC : Rf 0.26 (二氣甲烷：甲醇mo :
NMR (CD3OD)： δ 8.01, 7.10?4.5054.175 4.12.3.86 3.75-3.50, 3.35-3.20, 2.65-2.35, 2.2(Μ·9〇5 ! 85] 6〇 1-50-1.10, 1·00-0·805 0·96 。 實施例5(11) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)_i_羥基4_環己甲基 (6普魏苯氧基）己基）-1，4,9_三氮雜螺Ρ 5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf0.30(二氣曱烷：曱醇 go: j) NMR (CD3OD)： 5 7.95,6.96,4.16,4.07,3.93,3.68, j.60-3.50,上 j5-3.10, 2.60-2.30, 2.2(M1 〇〇_〇 8〇
0.97 ° 5 實施例5(12) (：>11)-1-丁基-255-一_基-3-((1{^)_1_>芙 J i L暴-1-¾己甲基 氮雜螺[5·5]十 (4·(2-曱胺羰吡啶-5-基氧）丁基）β1，4 9•三 烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0·42 (二氣曱烷：曱醇叫〇 :】） 16, 3.96， 2.18-1 89, NMR (CD3OD)： δ 8.43,8.22,7.86,4.28 4 3.70, 3.62-3.49, 3.34-3.18, 2.97,2.59, 2.49-2.^40 315049 207 200413372 1.83-1.61， 1.54-1.10, 1.05-0.81， 0.96 。 實施例5(13) (3R)-1-丁基- 255-二嗣基- 3- ((1R)-1-|^l 基-1-壞己甲基）-9_ (2-(4-(N，N-雙甲磺醯胺基）苯氧基）乙基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.54 (二氯曱烷：曱醇=10 : 1) N M R (CD3〇D) ： 5 7.30, 7.02, 4.35, 4·06, 4.01，3.74， 3.57- 3.53, 3.44, 3.30, 3.30-3.06, 2.55-2.20, 2·1(Μ·80， 1.75-1.50, 1.40-1.00, 1.00-0.70, 0.86。 實施例5(14) (3R)-1 - 丁基-2，5-二嗣基-3 - ((1R)-1 -故基-1 -壞己甲基）-9_ (2-(4-曱磺醯胺苯氧基）乙基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.40 (二氯曱烷··甲醇=10 ·· 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.23, 7.03, 4.39, 4.17, 4.11, 3.85, 3.70-3.50, 3.30-3.10, 2.88, 2.60-2.30, 2.20-1.90, 1.80-1.60, 1.50-1.10, 1.10-0.80, 0.97。 實施例5(15) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）-9-(4-二苯胺丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (二氣甲烷：曱醇=10 : 1) NMR (CDsOD)： (5 7.29-7.20, 7.02-6.96, 6.96^6.88, 4.15, 3.90, 3.80, 3.64, 3.58-3.40, 3.30-3.05, 2.52-2.21，2.16-1.60, 1.58- 1-08, 1·05-0.80, 0.97。 208 315049 200413372 實施例5(16) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基_1_環己甲基）_9- (4-乙醢基-3,4-二氫-2H-1，4-苯并井-2-基甲基）-1,4,9-三 氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.53 (二氯曱烷：曱醇=1〇 : NMR (CD3OD) · 5 7.40，7.20-6.95，4.35 4 17，4.12， 3.95-3.40, 3.35-3.20, 2.70-2.30, 2.35, 2.17 2 05-1.94, 1.85-1.60，1.60-1.10, 1.00-0.80, 0.98。 實施例5Π7) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-卜環己甲基）_9_ ((2E)-4-苯氧基-2-丁稀基）-1，4,9-三氮雜螺[5·5]Η--烧·鹽 酸鹽 TLC : Rf 0.53 (乙酸乙酯：曱醇=9 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.27, 6.95-6.91，6.29, 6.01，4.65， 4.16, 3.92, 3.83, 3.67, 3.55-3.40, 3.33-3.13, 2.50-2.25， 2.15-1.92，1.80-1.60，1.48-1.12，0.99-0.83，0.97。 實施例5(18) (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-〗-環己甲基）-9-(4-曱基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噚啡-2-基曱基七9-三氮 雜螺[5.5]十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (二氯曱烷：曱醇=1〇 : 1) N MR (CD3OD):〇 7.05-6.80, 5·00,4·17, 4·12, 3,90-3.70, 3.70-3.40, 3.40-3.20, 3.06, 2.80-2.40, 2.20-1.90, 1.85-1.60, 1.60-1·1 0, 1.10-0.80, 0.98 〇 209 315049 200413372 實施例5(19) (3R)-1-丁基-2,5-二縣_3_((1R)小經基木環己甲基）冬 (4_(1_苯基+乙氧亞胺曱基）苯甲基)_14 9_三氮_ 十一烷·鹽酸鹽 TLC: Rf0.71 (二氯甲燒··曱醇= 1)
NMR (CD3OD)：<5 7 66^7.60-7.51? 7.49^7.39? 7.39-7 23 4.42, 4.37, 4.25-4.13, 4.12-3.91，3·88-3·66, 3.61-3 40 j.30-3.10, 2.57-2.22, 2.20-1.88, 1.84-1 62 1 ι ΌΖ，155].105 1.26, 1,25, 1·05_0·80, 0·95? 0·95 〇 實施例5(20) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；u羥基4•環已甲基 (1，2,3,4-四氫萘-2-基曱基Η〆，、三氮雜螺[5 5]十一烧·鹽 酸鹽 |
TLC · Rf0.35(二氯甲烧：甲醇= 10: 1) NMR (CD3OD)： 5 7.10-7.05,4.17,4.02, 3*76? 3.70-3.50, 3.40-3.20, 3.02, 2·91-2·87, 2·63-2·34, 2·16].93 1.85-1.60, 1.6(Μ·10, 1.10-0.80, 0.98。 實施例5(21) (3R)-卜丁基-2,5_二酮基-3_((1R)-1-羥基環己甲基） ((2E)-4-(4-曱胺羰苯氧基）-2-丁烯基）-Μ59·三氮雜螺[5 5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.40 (乙酸乙酯：曱醇=4 : 1) NMR (CD3〇D) ： 〇 7.78, 7.01? 6.30, 6.01^ 4.73 4 16 3.95, 3.84, 3.68, 3.56-3.40, 3·30-3.05, 2.89 2 59 71 n 5 * w2·27 315049 210 200413372 2.15, 2.07-1.91，1.8H.60j.48-11〇5 1〇〇-〇 86, 〇 97。 實施例5(22) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((ir)_i-羥基環己甲基）_9_ (3,3-—本丙基）-1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烧.鹽酸罐 TLC : Rf 〇·62 (乙酸乙酯：甲醇=9 ·· 1) NMR (CD3〇D)：〇 7.34-7.28, 7.23-7.17, 4.15. 4.0453.885 3.63，3.57-3.45，3.30-3.10，3.09-3.03, 2.60-2.52, 2 50-2 39 2.29,2.13-l.A m.60, L5(m.155 1〇㈣风 〇 96。·’ 實施例5(23) ’ (3R)-1-丁基-2,5-二酮基 _3_((1R)-；U羥基 環己甲美）9 (3-苯基異嗜嗤-5-基甲基）]，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烧.鷗 TLC ·· Rf 0·93 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD)： δ 7.90-7.82,7.56^7 40 7 ’仙，7.24, 4.70, 4 16 4.09? 3.84, 3.60*3.44, 3.32-3.10, 3.25 2 60 〇 ·60,2·24, 2.22-2 1〇 2·06_1·88, 1.8(Μ·6〇, 1·5(Μ·12, 1.04-0.80 〇 % ， 實施例5(24) (3R)小丁基-2,5-二酮基_3-((〗R)小羥基 1娘己甲基 氮雜螺[5.5]十 (反-(4-甲胺羰笨氧甲基）環丙甲基）]，4,9_ 一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.42 (乙酸乙_ :甲醇=2 :】） NMR (CD3〇D): 5 7 76,6 97, 4.21 4 17 ， 17, 3·97 3 h 3.47,3.33-3.22,3.03,2.89,2.55-2.32,2.19-193 / 1.52-1.12, 1·〇〇-0·795 〇 98。 ·弋 l 82].62 315049 211 200413372 實施例5(25) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基_1-環己甲基）_9一 (3-(3-氯苯基）-l，2,4-噚二唑-5-基曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.88 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): (5 8.13, 8,06, 7.62, 7.55, 4.95, 4.27， 4·17, 4·01，3.84-3.70, 3.55, 3.35-3.14, 3.26, 2.64-2.32, 2.21， 2.08-1.90, 1.82-1.60, 1.58-1.1〇? 1.02-0.80, 0.98 ° 參考例3 1-(2-丙烯氧羰基）-4-(2-(嗎福琳-4-基）乙胺幾基）·4-(Ν-(2-丁炔基）-N-((2R，3R)_2-胺基-3-羥基-3_環己丙醯基）胺基） 六氫σ比咬 將（2R，3R)-2-(第三丁氧羰胺基）_3_環己基_3_羥基丙酸 (1.5g)、2-丁炔胺鹽酸鹽（6〇6mg)及二異丙基乙胺（1 〇mL) 添加於1-(2-丙細氧幾基基六氫u比唆（1〇5 g)之甲醇 溶液（20mL)中，最後添加2-(嗎福啉-4-基）乙基異氰化物 (0.8mL)。將反應混合物於5〇°C加熱攪拌一晚。於室溫將 反應合物》辰縮’添加餘和石炭酸氮納水溶液。將水層用乙 酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並濃 縮。將殘餘物溶解於二氣曱烷（l〇mL)，冰冷下，添加三氟 乙酸（10mL)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混 合物用碳酸鈉水溶液中和，再用二氯甲烷萃取。將萃取物 用水及飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，並淨 縮，得到具有下列物性值之標題化合物。得到之殘餘物不 315049 212 200413372 再進行精製，直接使用於以下反應。 TLC : Rf 〇·ΐ6 (氯仿：甲醇=9 : 1) ^ιΛΜΛ (3尺）_〗-(2-丁快基）-2,5-二_基-3-((1尺)-1-經基1_1-環己甲 基）-9-(2-丙烯氧羰基）-l5459-三氮雜螺[5.5]十一烷 將參考例3製造之化合物之ι·25Μ乙酸/乙酸乙酯 (2〇mL)溶液，在7(rc加熱攪拌2小時。將反應混合物於 室溫用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將反應混合物用乙酸乙 醋萃取，以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，並濃縮。 將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（乙酸乙酯：甲醇 =30: 1)精製，得到具有下列物性值之標題化合物（169g)。 TLC : Rf 〇·57 (乙酸乙酯：甲醇=i〇 : i) NMR (CD3OD) ： δ 6.04-5.91, 5.31, 5.21, 4.61-4.58, 4.26, 4.19, 4-05-4.01， 3·90, 3.80-3.52, 3.39, 2.47-2.17, 2.02-1.60, 1·37·1·14, 1.05-0.87 。 參考例5 (3R)· 1-(2-丁炔基）-2,5-二酮基-3-(( 1R)-1-羥基-1-環己甲 基）-1,4,9-三氮雜螺[5·5]Η--烧·鹽酸鹽 於參考例4製造之化合物（i .69g)之二氯曱烧（40mL) 溶液中，添加乙酸（1.4mL)、四（三苯膦）鈀（453mg)及三丁 基錫氫化物（3.2mL)。將反應混合物在室溫攪拌1小時後， 添加1N鹽酸，並用二氣曱烷洗淨。於水層中添加2N氫 氧化鈉，用乙酸乙酯萃取。將得到之有機層用飽和食鹽水 洗淨，用無水硫酸鈉乾燥，添加4N鹽酸-乙酸乙S旨溶液並 213 315049 200413372 濃縮，得到具有下列物性值之標題化合物（834mg)。 TLC : Rf 0.50 (二氯甲烷：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) δ 4.36, 4.20, 4.00-3.90? 3.72, 3.42-3 30? 2.62-2.40, 2.28-1.92, 1.76-1.65, 1.38-1.15, 1.02-0.84 。 實施例6 (3R)-l-(2-丁快基）·2,5-二蒙I 基- 3- ((1 R)-1-經基4·環己曱 基）-9-(4-(4-魏苯氧基）苯曱基4,9-三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽
於爹亏例5製造之化合物（1〇〇mg)與4_(4_甲不羊 安息香酸（77mg)之二曱基甲酸胺溶液t，添加三H __及乙醢氧基⑼化納（91mg)，授掉—日免。將反應 混合物濃縮’藉由錢膠管柱層析法（乙酸乙醋： 了
1至5: 1)精製後，添加4N睡 . 意自义-乙酸乙酯溶液並灌 再以第三丁基曱醚洗洚，俨石丨曰 > 辰細 I洗淨，仔到具有以下物性值之本 合物（80mg)。 月化 TLC : Rf 0.50 (氣仿： N M R (CD3OD) : δ 4.38, 4.20, 4.04-3.86, 甲醇=9 : 1) 8.04, 7.61，7.18, 7.07, 4.40-4.30, 3·7λ 3.56-3.42, 3.30, 2.69, 2.48 315049 214 200413372 2.36, 2.20, 2.04-1.88, 1.82-1.60, 1.70, 1.40] 12 丨 〇3 0·80 〇 實施例6(1)至6Π1) 藉由使用相當之醛衍生物代替4-(4-甲醯苯氧基）苯甲 酸，以及使用相當之胺衍生物代替參考例5製泛之化人 物，並付諸於與實施例6同樣之操作，可以彡e π , J从侍到以下所示 之本發明化合物。 實施例6(1)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-谔 ρ π I咏己烯-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）-14 9__ ^ β二虱雜螺[5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.17 (二氯曱烷：曱醇=1〇 ·· 1) 5 5·7〇-5.60 2.6〇]·605 N M R (CD3OD) ： δ 7.84, 7.62, 7.14, 7.07 4·36, 4·21，4.11，4.00, 3.74, 3.60-3.20, 2.9] 1.50-1.25, 1.15, 0·95, 0.94 。 實施例6(2)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-Κ(環 又叹締-4-基） 甲基）-9-(4-(4-曱胺羰笨氧基）笨甲基）_丨4 一 — 二氣雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.76 (二氯曱烷：甲醇: NMR (CD3OD) ： (5 7.84, 7.61, 7.14, 7 〇7 . ，”1-5.67 4.36, 4.12-3.95, 3.80-3.45, 3.25, 2.91，2.76、2 〇2 1.50-1.31， 0·95 。 Ϊ.71, 實施例6(3) 315049 215 200413372 (3R)-1-丁基-2，5-二嗣基- 3- ((11^)-1-¾ 基-2-(四鼠1喃-4-亞 基）乙基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.66 (二氣曱烷：甲醇：水=8 : 2 : 0.1) N M R (CD3〇D) ： (5 7.84, 7.61，7.14, 7.07, 5.31，4.80， 4·36, 4.12-3.10, 2.91，2.60-2.10, 2.00, 1·70-1·30, 0·95 ° 實施例6(4) (3R)-1-丁基二酮基-3-(( 1R)-1-羥基-1-(1,3-二噻烷-2-基）甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）-1，七9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.40 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD) : 5 7.84, 7.59, 7.15, 7.07, 4.65, 4·36， 4」4, 4.09, 3.99, 3.75, 3.56-3.43, 3.19, 3.03-2.91，2.91， 2.68-2.11，2.02-1.95, 1.66, 1.49-1.30, 0.95。 實施例6(5) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(2,6-二甲苯基） 甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (二氯曱烷：曱醇=10 : 1) N M R (CD30D) : 5 7.84, 7.58, 7.15-6.94, 5.47? 4.34, 4.32, 4.29, 4.00, 3.60-3.05, 2.91，2.41，2.41，2.20-2.00， 1.65, 1.45-1.25, 0.93 。 實施例6(6) (3R)-〗-丁基-2，5 -二晒基- 3- ((lR.)-l·^ 基-]-(¾ 戍細-4 -基） 216 315049 200413372 曱基）-9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯曱基）苯甲基）-l，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.57 (氯仿：甲醇··乙酸=10 : 1 : 1) N M R (CD3OD) ： 5 7.58-7.55, 7.45, 7.34, 7.22, 5.66, 4.30, 4.04, 3.99, 3.975 3.86, 3.72, 3.55-3.38, 3.19? 2.70, 2.58-2.02, 1.68, 1.50-1.27, 0.94。 實施例6(7) (3R)-1-丁基-2，5-二晒基- 3- ((lR)-l-^ 基-1-(壞戍細-4-基） 曱基）-9-(4-(4-羧基-2-甲苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.60 (氯仿：曱醇：乙酸二10 : 1 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.98, 7.86, 7.56, 7.07, 6.93, 5.67, 4.35, 4.00, 4.00, 3.76, 3.55-3.42, 3.18, 2.71，2.59-2.00， 2·28, 1.77-1.29, 0.95 ° 實施例6(8) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯-4-基） 曱基）-9-(4-(4-羧基-3-曱苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.66 (氣仿：曱醇：乙酸=20 : 1 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.97, 7.58, 7.16? 6.91, 6.86, 5.67, 4.37, 4.02, 4.00, 3.77, 3.57-3.44, 3.18, 2.71，2.59-2.00， 2.56, 1.77-1.28, 0.96 ° 實施例6(9) (3!^)-1-丁基-2,5-二晒基-3-((1!^)-1-备基-1-(環戍稀-4-基） 217 315049 200413372 甲基）-9-(4-(4-羧苯氧甲基）苯f基）^4,9。氮雜螺旧 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.58 (氯仿：甲醇：乙酸=1〇 · 1 ·㈠ NMR (CD3OD)： 5 ^-^ 7.60,7.56,7.05,5.66,5.23 4.34, 4.00, 3.98, 3.72, 3.53, 3.53-3.38, 3.17, 2 7〇 2 59， 2.03, 1.74-1.29, 0.94 。 ’ ·" 實施例6(10)
(3RH-丁基-2,5-二酮基·3_(⑽小經基小(環戊稀I 曱基）冬(4♦叛苯氧基）苯甲基）_149_三氮雜螺:一 烷·鹽酸鹽 ^ TLC · Rf 0·20(二氣甲统：曱醇二⑺：1) NMR (CD3OD) ： (5 8.04,7.58,7 18 7 〇7 c 5.67, 4.37 4.06, 4.01，3.76, 3.55-3.46, 3.16, 2.76-1.28 〇 96 實施例6(11) ° 〇尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1_羥基_1 ^ 戊烯-4-基）
曱基）-9-(4-(4-胺磺醮苯氧基）苯曱基）_149 一 十-烷·鹽酸帛 …三氮雜螺[5.5] ，5·6λ 4.38, 0.96 〇 TLC· Rf0.34(二氣曱烧：甲醇二】。：1) NMR (CD30D) ： δ 7.91, 7.59, 7.19, 7 l4 4·03, 4.01，3·78, 3.55-3.47, 3·17, 2.76]·28 f施例6(12) K壤戊烯-4-基） 9 3 & 二氣雜螺[5.5] (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-羥基一1 甲基）-9-(4-(4-氟苯曱幾胺基）苯曱基）_】，4 十一烧·鹽酸鹽 315049 218 200413372 TLC : Rf 0.32 (二氣甲烷：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： δ 7.71, 7.47, 7.35, 7.05, 5.66, 4.31, 3.99, 3.99, 3.74, 3.68, 3.52, 3.50-3.40, 3.18, 2.75-1.28 , 0.94。 實施例6(13) (3R)-1-丁基-2，5-二嗣基- 3-((lR)-l -經基-1 -(壞戍細-4-基） 曱基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧曱基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.46 (二氯甲烷：甲醇=10 : 1) NMR (CDsOD) ： 5 7.77, 7.59, 7.04, 5.70-5.62, 5.21， 4.37, 4.00, 3.99, 3.76, 3.60-3.35, 3.53 3.21，2.89, 2·72， 2.60-1.95, 1.67, 1.52-1.24, 0·94。 實施例6(14) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯-4-基） 甲基）-9-(4-(4-曱羰胺苯甲基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.43 (二氯曱烷：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： (5 7.46, 7.44, 7.33, 7.25, 5.71-5.61， 4.31, 3.99, 3.99, 3.975 3.86-3.35, 3.51 3.17, 2.71, 2.60-1.80, 2.09, 1.67, 1.52-1.25, 0·94。 實施例6(15) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯-4-基） 曱基）-9-(4-(4-羧基-3-羥苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺 [5.5] 十一烷·鹽酸鹽 219 315049 200413372 TLC : Rf 0.63 (氯仿：甲醇=5 ·· υ NMR (CDsOD)： (5 7.78,7.47,7.02^6 95 f, Λ 5 u. 4 4、6 4.25, 4·00, 3.91，3.82-3.39, 3.18, 2.82-2.38, 2 3〇 38, 5*66, 1.50- 1.14, 1.08-0.78。 2 〇0, ！·64 實施例6(1 6) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基_〗_(環戊歸 曱基）-9-(4-曱氧笨曱基）-i，4,9_三氮雜螺[55]十一烧·鹽酸 鹽 TLC : Rf 0.43 (氯仿：甲醇=i〇 : 1) NMR (CD3OD) ： 〇 7.45,7.03,5.66,4.29,3.99,3.97, 3.82, 3.70， 3.52, 3.60-3.40, 3.15, 2·70, 2.60-2,00, 1·7〇， 1.50- 1.20? 0·95 〇 實施例6(17) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3_((1R)-1-羥基-；[_(環戊烯-4-基） 曱基）-9-(4-(4-甲胺羰苯曱氧基）苯甲基）_14,9_三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.27 (氯仿：甲醇= 10: 1) NMR (CD3〇D) : (5 7.82, 7.53-7.48, 7.09，5.65,5.19， 4.27, 3.99, 3.93, 3.65， 3.53, 3.50-3.40, 3.26, 2.91，2.70， 2.60-2.30, 2.20-2.00, 1.70, 1·5(Μ.30, 〇·94。 實施例6(18) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-經基-1_(環戊稀-4-基） 曱基）-9-(4-(4-羧基-2 -乙氧苯氧基）苯甲基）_1，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 220 315049 200413372 TLC : Rf 0.15 (氣仿：曱醇=10 : 1) N M R (CD3OD) ： δ 7.70, 7.68, 7.48, 7.08, 7.02, 5.66, 4.33, 4.08, 4.00, 3.98, 3.75, 3.55-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2·40, 2.30-2.00, 1.70, 1.60-1.30, 1.24, 0·95。 非結晶 軟化點：約157至161°C。 實施例6(19) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱羰胺基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三 氮雜螺[5.5]H 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.32 (氯仿：甲醇=1〇 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.51，7.43, 7.07，6.98, 6.90 5 66 4.29, 4.00 3.99, 3.73, 3.70，3.53, 3.60-3.40, 3· 15 2 75 2.60-2.00, 2.13, 1.70, 1.50-1.30, 0.95。 ’ 實施例6(20) (3尺)-1-丁基-255-二酮基-3-((11^)-1-羥基-1、（環戊缔 曱基）-9_(4_(2,4-二曱氧苯氧基）苯曱基）-1，4 9 — > 基） [5.5]十一烷·鹽酸鹽 ^ TLC : Rf 0.56 (乙酸乙酯：曱醇=ι〇 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.43, 6·96, 6.88, 6.69 κ 5 6,53, 5 7 5.61, 4.28, 3.99, 3.98, 3.8L 3.72, 3.72, 3.53 ^ c j 5 *^.53 2 3.18, 2·70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95。 35 實施例6(21) (3R)-1-丁基- 2,5 -二嗣
、4、基) 315〇49 221 200413372 甲基）-9-(4-(4-羥基-2-甲氧苯氧基）苯曱基）-l，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (乙酸乙酯：甲醇=10 : 1) N M R (CD3OD) ： (5 7.42, 6.88, 6.85, 6.56, 6.385 5.71-5.61，4.28, 3.99, 3.97, 3.72, 3.69, 3.53, 3.53-3.35, 3.18， 2.70, 2.60-1.98, 1.68, 1.52-1.26, 0.95。 實施例6(22)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1_(環戊烯-4-基） 曱基）-9-(4-(4-(2-二曱胺乙胺羰基）苯氧基）苯曱基）4,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.19 (氣仿：甲醇：乙酸=i〇 : 1 : 1) NMR (CD3OD): (5 7.93, 7.63, 7.15, 7.10, 5.67, 4.36 4.00, 3.99, 3.76, 3.75, 3.57-3.42, 3.38, 3.27, 2.98, 2 72 2.60-2.00, 1.78-1.30, 0.95。 實施例6(23)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基(環戊烯“·夷） 曱基）-9-(4-(4-甲羰胺苯氧基）苯曱基三氮雜螺^ 5 Η—烧·鹽酸鹽 "” ] TLC : Rf 0.70 (氣仿：曱醇=5 : J) NMR (CD3OD): 5 7.60-7.50, 7.06-6.97, 5.66 a 5 · 3 2，4 · Q f) 3.98，3.74，上58-3.38，3.20，2.70，2·60-1·92，2 i, “·12, 1·7〇 1.52-1.28, 0·95 。 ， 實施例6(24) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1]^)-1-羥基-1气塄 、戍烯基） 315049 222 200413372 氡雜螺 曱基）-9-(4-(4-甲磺醯胺苯氧基）苯甲基）-1，4,9、a [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.74 (乙酸乙酯：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD): δ 7.50, 7.29, 7.07,7.03 67, 4.28 4.00, 3.96-3.20, 2.96, 2.73-1.28, 0.96 〇 5 實施例6(25) 氮 (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基-1_(環火 甲基）-9-(4-(4-曱胺羰基-2-氯苯氧基）苯甲基卜丨4 9 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0.50 (二氣甲烧：曱醇=]〇 : 1) NMR (CD3OD)： 5 8.005 7.775 7.60, 7.13? 7.〇85 5 71 5.61，4.36，4.00，4.00，3.75，3.60-3.40，3.53，3.22 2 91 2.71，2.60-1.98，1.68，1.52-1.27，0.95 〇 實施例6(26) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1^4_羥基環戊烯基） 曱基）-9-(4-(‘曱胺羰基-2-曱氧笨氧基）苯曱基）_M，^三 氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (二氣曱烷：甲醇爿〇 : !) NMR (CD30D)： δ 7.59,7.49,7.45,7.08,6.96,5.70-5.62，4.27，4.00，3.92，3.82，3.68，3.6G-3.32，3.54 3 23 2.93, 2.70, 2.60-1.97, 1.685 1.52-1.23, 0.95。 實施例6(27) (\^)-1-丁基-255-二酮基-3-((1尺)_1-羥基-：1-(環戊烯_4_基） 曱基）-9-(4-(4-環丙曱胺羰苯氧基）笨曱基）_】，4·9_三氮雜螺 315049 223 200413372 [5.5] Η 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·68 (氯仿：曱醇=1〇 : j) NMR (CD3OD) : ^ 8.52,7.87,7.57 7.ifi ? 5 入〇8 5 67 4.35, 4.01，4.00, 3·75, 3 55-3 44, 3 25。 ，）.b/， 5 2 59-1 07 1·76-1·28, 1.10, 〇·96, 〇 55_〇 49, 〇 3〇_〇 25。 · 實施例6(28) (3R)-1-丁基-2,5-二酿羥基·κ 、長戍烯-4·某） 曱基）-9-(4-(4-甲胺羰苯羰基）苯曱基）4,4 9二>
十一烷.鹽酸鹽 5二氮雜螺[5.5] TLC : Rf 0.36 (氯仿：曱醇=ι〇 ··】） 7·70, 5.66, 4.34, 2·6〇-2·〇〇, ι·7〇, N M R (CD3OD)： δ 7.97-7.93, 7.89-7.835 4.00, 3.90, 3.70-3.45, 3.40-3.10, 2.95, 2·7〇, 1.50-1.25, 0.95。 實施例6(29) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基 V辰戍烯_4-基）
曱基）-9-(4-(4-甲胺羰苯曱基）苯曱基，49二^ 5二氮雜螺[5.5] 十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (二氯曱烷：甲醇: υ NMR (CD3OD): 5 7.73, 7.46, 7.37,7.31 5 ” 4.32, 4.07, 3·99, 3.99, 3.75, 3.54-3.48, 3·52? 3.12, 2 89 2.70, 2.60-2.00, 1.68, 1.52-1.24, 0.94。 實施例6(30) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-(環戊烯 I基） 曱基）-9-(4-(4-曱石黃醯胺基-2-甲氧苯氧基）苯甲基 315049 224 200413372 三氮雜螺[5.5] Η--烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0·53 (二氯甲烷：曱醇=10 : 1) N M R (CD3〇D) ： 5 7.46, 7.04, 7.03, 6.92, 6.87, 6.74-6.61，4.30, 3.99, 3.98? 3.74, 3.73, 3.60-3.38, 3.53, 3.20, 2.99, 2.70, 2.60-2.00, 1.69, 1.52-1.25, 0.95 ° 實施例6(31) (3R)-1-丁基-2，5-二嗣基- 3- ((lR)-l -經基-1 -(壤戍炸-4-基） 曱基）-9-(4-(4-羧基二曱苯氧基）苯曱基）-1，4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.34 (二氯甲烷：曱醇=10 : 1) N M R (CDsOD) ： (5 7_82, 7.52, 6.86, 5.66, 4.30, 4.00， 4.00, 3.70, 3.60-3.40, 3.20, 2.70, 2.60-2.00, 2.14, 1.70, 1·50-1·30, 0·95。 實施例7 (3R)-l-(2-丁炔基）-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己曱 基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）丁基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一 烷·鹽酸鹽
225 315049 200413372 於參考例5製造之化合物（l〇〇mg)與1-溴_4-(4_甲胺魏 苯氧基）丁烷（99mg)之二甲基曱醯胺溶液（3mL)中，添加三 乙胺（O.lmL)及碘化鈉（86mg)，在室溫攪拌一晚。於反鹿 混合液中添加1N鹽酸，並用乙酸乙酯萃取。將有機声用 飽和亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸納 乾燥並濃縮。將得到之殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（乙 酸乙酯·甲醇=3 0 : 1至1 〇 : 1)精製，添加4N鹽酸-乙酸 乙酯溶液並濃縮，再以第三丁基曱醚洗淨，得到具有以下 物性值之本發明化合物（64mg)。 TLC : Rf 0.44 (氯仿：甲醇=9 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.77, 6.98, 4.39, 4.20, 4.11，4 04-3·88, 3.71，3.64-3.50, 3.30-3.17, 2.89, 2.73, 2 .52-2.32 2.20, 2.08-1.84, 1.80-1.61，1.75, 1.36-1.12, 1.〇4-〇·80。 實施例8 (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1κ>1_羥基q•環己甲基）_9· (1-(4-(4-曱胺幾苯氧基）苯基）乙基）_M9j氮雜螺[55]十 一烷·鹽酸鹽
於N-甲基-4_(4_(1_(4,基六氫咐唆小基）乙基）苯氧基） 315049 226 200413372 苄醯胺（131mg)之甲醇溶液（3mL)中，添加（2R，3R)-2-(第三 丁氧羰胺基>3-環己基-3-羥基丙酸（n7mg)及丁胺 (〇.〇6mL)，再添加2-(嗎福啉基）乙基異氰化物 (〇.〇6niL)，並在50°C攪拌一晚。在室溫於反應混合物中添 加濃鹽酸（0.5mL)，s5(rc攪掉2小時。將反應混合物濃 縮，再用飽和碳酸氫鈉中和。將反應混合物用二氣甲烷萃 取，並以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將 得到之殘餘物溶於1.25M乙酸·甲苯溶液（3mL)，在8〇t 加熱1小時。放冷後，濃縮，再將得到之殘餘物藉由矽凝 膠管柱層析法（乙酸乙酯：甲醇=2〇 : !至1〇 ··〗）精製，添 加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液並濃縮，再以第三丁基甲醚洗> 淨，得到具有以下物性值之本發明化合物（U8mg)。 TLC : Rf 〇·70 (二氯甲烷：甲醇=5 : ^ NMR (CD3OD)： 5 7.84? 7.59. 7.15. 7.08,4.54, 4 13 3.89, 3·7(Μ·5〇, 3.37-3.20, 2.91，2 6〇_2 35, 2 ι6 ι 9ι，ΐ 1.75-1.72, 1·45-1·14, 1.00-0.94 。 5 5 實施例8Π)至8(44) 稽田使用相W ι啊丞六氫吡啶衍生物代替甲武 (4-(1-(4,基六氫吼咬-i-基）乙基）苯氧基作酸胺，使土用 當之胺衍生物代替丁胺’以及使用相當之胺基酸代替 (2R，3R)-2-(第三丁氧魏胺基）-3-環己基萁工“ 于工I丙酸，並 諸於與實施例8同樣之操作，可以得到以一 r所不之本發 化合物。 實施例8(1) 315049 227 200413372 (31^-1-(2-丙炔基）-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 _1-環己甲 基）-9_(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0 30 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.84, 7.59, 7.15, 7.08, 4.41，4.37, 4.21, 4.06-3.95, 3.77, 3.55- 3.46, 3.33, 2.91, 2.72-2.64, 2 51_2·19,2 04_1·92,18〇-16mi.i7,1.〇〇_〇.82。 實施例8m
氮 雜螺[5.5]十一燒·鹽酸鹽 叫！仆氧化从3_基甲基）_2,5m((iR)小經基 -l-壤己甲基）-9-(4-(4-甲胺幾苯氧基）苯甲基
Ό
丄NWiK ^u3UD) : 5 8 94 8 74 8 ^ . 8·74, 8·33, 7.92, 7.83, 7.64， 7.10, 7.05, 5.13, 5.05 4 33 4 30 ^ sq ，·从 4.30, 3.89, 3.77, 3.45-3.41 3.33, 2.91，2.66, 2.51-2 48 2 17 ο η， ， 48,217一2.07, 1.93, 1·8(Μ·65， 1.30-1.17, 1·〇〇_〇·88 〇 實施例8(3) (3R)-1-(1-氧化吼唆美甲其、〇 ς 基甲基）-2,5-二_基-3-((1]^-1-經基 315049 228 200413372 氮 -l-ί衣己曱基）-9-(4弋4_曱胺羰苯氧基）苯甲基）4,4,9-雜螺[5·5]十一燒·鹽酸鹽
NMR (CD3OD) : 5 8.59,7.85,7.83,7.63,7.56,7.12 7.05, 5.GG，4.35, 4.3G，3.95, 3.82, 3.50-3.43, 3·33, 2·90, 2.59, 2.50-2.24, 2.09-1.90, 1.80-1.60, 1.28-1.17, 1·〇〇-0.88。 5 實施例8(4) (3R)-1^2-(N，N-二甲胺基）乙基）_2 5_二酮基_3_(㈣小經 基-1-環己甲基）-9-(4_(4-甲胺幾苯氧基）苯甲基）_14 9_三
氮雜螺[5·5]十一垸· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.08 (氯仿··甲醇=5 ·· υ NMR (CD30D)： , 7.84,7.67,7.12,7.07,4.36,4.23, 4.01-3.90、3.72, 3.50-3.44, 3.33-3.24, 3·〇〇, 2.96, 2 91 2.59-2.43, 2.17-1.94, 1.80-1.65, 1.35-1.15, 1 〇3-〇 82。 實施例8(5) (3尺）-1-乙基-2,5-二嗣基-3-((1尺）-1-經基_^_環己甲其）9 (4-(4-甲胺羰苯氧基）苯甲基）-i，4,9-三氮雜螺[5习十一 315049 229 200413372 烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.37 (氯仿··曱醇·]) N M R (CD3OD) ·· δ 7.84, 7.61，7.14, 7.07,（36, 4 15 3·99, 3.78-3.59, 3·48-3·44, 3.36, 3.28, 2.91，2.54-2 36 2.15-1.93, 1·80-1·65, 1.34-1.15, 1_〇(μ〇·86 。 實施例8(6) (3R)-1-環丙甲基-2,5-二酮基_3-((1κ)-1_羥基·κ環己甲 基）-9普(4-甲胺魏苯氧基）苯甲基）]，4,9_三氮雜螺5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.39 (氯仿：曱醇=1〇 : j) NMR (CD3OD): 6 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4 20 4.00, 3.77, 3.56-3.40, 3.34, 3.20, 2.91，2·53-2·485 2 29-2 16 2.03-1.91，1.76-1.60, 1·39-1·19, 1·〇5-0·88, 0·53{36。 實施例8(7) (3R)-卜(2·苯乙基）_2,5·二酮基-3-((lR)-l-經基小環己甲 基）冬(4_(心曱胺羰苯氧基）苯甲基h，4,9^氮雜螺[5⑴十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.42 (氯仿··曱醇=1〇 : J) NMR (CD3OD): 5 7.84, 7.57? 7.33-7.17, 7.15? 7.07, 4.35, 4.23, 4.03, 3.75, 3.55-3 ,37, 3.23, 3.02, 2.915 2.74， 2.51-2.46, 2.28, 2.14-1.97, 1.80-1·655 1.39-1.15, 1.05-0.88。 實施例8(8) (3尺)-1-甲基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基_1-環己甲基）_9一 315049 230 200413372 4，、三氮雜螺[5习十一 (4-(4-甲胺魏苯氧基）苯甲基）_! 烷·鹽酸鹽 TLC · Rf 0·32 (氯仿：甲醇=1〇 ·· u NMR 7,4,,59,,155?,743 3.98, 3.78, 3.49-3.46, 3.25?2.9552 91；2 ^ ^ ^ ^ 1.80-1.65, 1.34-1.15, 1.〇〇.〇.87 0 ， 12-1.95: 實施例8(9) 基）冬(4·(4_曱胺幾苯氧基）苯曱基雜螺 一烷·鹽酸鹽 TLC ·· Rf 0.24 (氯仿··曱醇=1〇 : j) NMR (CD3OD) ： 5 7.855 7.59? 7.15? 7.085 4.36, 4.16, 4·02,3·88-3.74,3·60,3·50-3·43,3·3853·2752·9ΐ，2·59-2.33, 2.15-1.93，1.8(Μ·65，1.35-1.15，1.01-0.87。 實施例8(10) 比啶基）乙基）-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基 環己曱基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯曱基）-154,9_三氮雜螺 [5.5JH"一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0·55 (二氯曱烷：曱醇=5 : υ NMR (CD3OD) ： 5 8.98, 8.78-8,73, 8.05, 7.845 7.69, 7.12, 7.07, 4.36, 4.22, 4.09-3.72, 3.63-3.41，3.33-3.10, 2.91， 2.86，2.62，2.44，2.19-1.97，1.80-1.65，1.39-1.15，1.〇3· 0·87 〇 實施例8(11) 231 315049 200413372 (3&)-1-(2-(1-氧化吹啶-3-基）乙基）-2,5-二酮基-3-((1尺)-1-經基-1-環己甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）β1，459-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽
NMR (CD3OD): δ 8.89, 8.68, 8.31，7.88, 7.84, 7.66， 7.13，7.07，4.36，4.21，4.00，3.85-3.70，3.54-3.42 3 30-3 00 2 · 91，2.7 5，2 · 5 8 晴 2 · 4 3，2 · 19 -1.9 6，1 · 8 0 -1 · 7 0，1 3 8 -1 15 1·05_0·87 。 實施例8Π2)
(3R)-l-(2-(2-丙細乳幾胺基）乙基）-2,5-二綱基_3_((ir)_ 1 _ 羥基-1-環己曱基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）笨甲基）_14 ^ 二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.44 (二氯曱烷：曱醇=ι〇 : !) NMR (CD3OD): δ 7.85, 7.62, 7.14, 7.07, 5.91，5.28 5.15, 4.52, 4.36, 4.17, 3.99, 3.82-3.53, 3.52-3.17, 2 91 2.70-2.25, 2.18-1.87, 1.85-1.60, 1.41-1.10, 1〇心〇8〇。 實施例8(13) (3R)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((〗R)-l-羥基·ι_環己甲基）_9_苯 315049 232 200413372 曱基-1，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.54 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.58-7.49,4.36,4.15,4.00 3 75 3.61，3.46-3.42，3.33-3.25，2.49-2.23, 2.16-1.92 1 80 1 63 1,34-1.15, 1·00_0·86 〇 實施例8(14) (3R)-1-甲基·羥基a·環己甲基）_9_苯 曱基-1，4,9-二氮雜螺[5.5]十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.45 (乙酸乙酯：甲醇=4 : 〇 · NMR (CD3OD): (5 7.58-7.48, 4.36, 4.16, 3.98, 3 78 3.47-3.43, 3.25, 2.94, 2·59_2·35, 2.10-1.93, 1·8(Μ· 66 1.33-1.14，1.00-0.86。 實施例8(15) (3R)-l-(2-曱胺羰乙基）_2,5_二酮基羥基_ι_環己 曱基）-9-(4-(4-甲胺鮮氧基）苯甲基）_14,9_三氮雜螺[55] 十一烷·鹽酸鹽 TLC ·Κ^0.50(氣仿：曱醇：乙酸=2〇 : 4 : 1) · NMR (CD3〇D):占 7.84,7,58,7·15,7·07, 4.37,4 10 3.99, 3.85-3.63, 3.58-3.42, 3.26, 2.91，2.70, 2.62, 2.55-2 20 2.18-1.90, 1.85-1.60, 1.40-1.05, 1.05-0.80。 實施例8(16') (3R)-l-(3-曱胺羰丙基）_2,5-二酮基-^((丨尺)-^羥基環己 曱基）-9-(4-(4-曱射炭笨氧基）苯甲基卜认^三氣雜螺[5 5] 十一烧·鹽酸鹽 315049 233 200413372 TLC : Rf 0·52 (氯仿：甲醇：乙酸=20 : : ^ NMR (CD3OD): d 7.84, 7.61，7.15,7.07, 4 37 416 4.00, 3·76, 3.58-3.43, 3.30-3.20, 2.91，2.72, 2 63 2 21 2.20-1.85, 1·85-1·60, 1·4(Μ·12, 1.05-0.80。 實施例8(17) (3R)-1-(2 -鼠乙基）-2，5-二酮基-3- ((1 R)·» 1 _經基 _ 1 产己甲 基）-9-(4-(4-甲胺幾苯氧基）苯甲基）_14 9_-〃；^^ 7 ;，’二虱雜螺[5.5]十 一烷·鹽酸鹽
TLC :Rf0.37(二氯曱烷：甲醇=1〇: ” NMR (CD3OD)： 5 7*84^ 7.59, 7.15, 7.〇75 4.37,4 20 4.01，3.86-3.70, 3.64-3.44, 3.27, 2.91，2 88 ? 7… ’ ，二·6恥2.72, 2.58么 15, 2.08-1.88， 1.84-1.62， 1.41-1.11， 1·〇5_〇.80。 實施例8(18) (3R)-1-環丙基-2,5-二酮基羥基環己甲基）_9_ (4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）+ 4,、三氮雜螺十一 烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.51 (二氯曱烷··曱醇=1〇 : j) NMR (CD3〇D): 5 7,84,7.56,7.14 7 07 4， ，/_G7, 4.30, 4_18， 3·79, 3.64-3.40, 2.91，2.80-2.48, 2.35-2 15 1 〇〇 ^ 198? 1.82-1.60 1.40-1.09，1.09-0.83, 0.82-0.66 〇 實施例8(19) (3R)-1-己基-2,5-二酮基•羥基 _丨_ 辰已曱基）-9- (4-(4-曱胺幾苯氧基）苯曱三氮雜螺[5 一 烷·鹽酸鹽 》 ^ 315049 234 200413372 TLC : Rf0.53(二氯曱燒：甲醇=1〇: ” NMR (CD3OD): (5 7,84, 7.59, 7.14, 7.07, 4.36, 4.15， 3.99, 3.75, 3·59-3·42, 3.33-3.10, 2.91，2.55-2.24、2.18-1.87， 1.83-1.62，1.50-1.10，1 〇5_〇 8〇 〇 實施例8(20) (3尺)-1-庚基-2,5-二_基_3气（1]^_1-羥基_1_環己曱基>9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）_l54,9_三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 TLC: Rf 0.53(二氯曱烧：曱醇=1〇:1) Φ NMR (CD3OD): 5 7.85, 7.61, 7.14, 7.07, 4.36, 4.16， 3.99, 3.75, 3.59-3.42, 3.33-3.05, 2_91，2.60-2.26, 2.18-1.88， 1.82-1.60， 1.52-1.08， 1.05-0.80。 實施例8(21) (3R)-l-(2,2,2-二氟乙基）_2,5-二酮基-3-((1尺)_1_經基_1-環 己甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）_l54,9_三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TL C · Rf 0.51(二氣曱烧：曱醇二 1〇: 1) NMR (CD3〇D): (5 7.84, 7.59, 7·15, 7.07, 4.43,4.36 4.30, 4.18-3.92, 3.74，3.56-3.42, 3.35, 2.91，2·58, 2 43-2 11 2.02，1·89，1.84-1.60，1.40-1.06，1.05-0.80。 實施例8(22) (3R)-1-丁基-2,5·二酮基-3-((lR)-l-羥基環己曱基）_9 (4_(4-曱磺醯胺苯氧基）丁基三氮雜螺[5 5]十一 烷·鹽酸鹽 315049 235 200413372 TLC : Rf 0.26 (二氯曱烷：甲醇=ι0 : N MR (d6_DMSO): δ 7.18, 6.92, 4.16, 4-04, 3.96, 3.70, 3.62-3.48, 3.30-3.15, 2.87, 2.60-2.30, 2.20-1.60, 1.50-1.10, 1.00-0.80, 0·97。 實施例8(23) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 4-環己曱基）-9-(5-羥吡啶-2-基曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷· 2鹽酸 鹽
TLC : Rf 0.27 (氯仿：曱醇=1〇 : 1) N M R (CD3OD): 5 8.39, 8.02-7.88, 7.82-7·66? 4.55, 4.15, 4·08, 3.82, 3.64-3.42, 3‘38_3·18, 2.74-2.36, 2.20-1.84， 1.82-1.56，1.54_1·〇6, 1.04-0.80，0.95 〇 實施例8(24)
(3尺)-1-丁基-2,5-二顚1基-3-((11^)-1-經基-1-環己甲基）-9-(5-(5-羥吼啶-2-基曱氧基）吡啶基甲基）-1,4,9-三氮雜螺 [5_5]十一烷· 3鹽酸鹽 TLC : Rf 0.23 (氯仿：曱醇=1〇 : υ N M R (CD3OD): 5 8.60, 8.3 7, 8.08_7.98, 7.80-7.64, 5.53, 4.50, 4.16, 4·06, 3.82, 3.64-3.42, 3.40-3.18, 2.72-2.26， 2.20-1.84, 1.82-1.585 1.56-1.06, 1.04-0.80, 0.96 ^ 實施例8(25) (3Κ)-1-丁基_2,5·二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲基）_9· (4_(Ν_曱基善曱石黃醯胺基）苯曱基）-Μ，9-三氣雜螺[5 一烷·鹽酸鹽 * 315049 236 200413372 TLC : Rf 0.36 (氯仿··甲醇=1〇 : i) NMR (CD3OD) : 5 7·62 7 55 ，”，4·37, 4.15, 4.00, 3·76, 3.58-3.40，3.38-3.14，3_33’ 2 91 2 58 9 u ，，厶2.18-1.84 1·82-1·56，1.5(Μ·〇6，1.〇4·〇 8〇, 〇 95。 ’ 實施例8(26) (3R)-1-戊基-2,5-二明基_3_((1RH_經基小環己甲 (4-(4-甲㈣苯氧基）苯甲基h，4,9_三氮雜螺[55]^_ 烷·鹽酸鹽
TLC :Rf 0.52(二氯曱烧：甲醇=1〇: ^ NMR (CD3OD)： 5 784,7.60,7.15,7.07,4.36,4.15, 4.00, 3_75, 3.59-3.41，3.30-3.12, 2_91，2.56-2.24, 2.18-1.88 1.84-1.60，1.54-1.06，1.04-0.80，0·92。 實施例8(27)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基環己甲夷）$ (4·(4-(Ν-甲基甲磺醯胺基）苯氧基）苯甲基Η 4 9_:氮 雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.51 (氯仿：甲醇=10 : 1) NMR (CD3OD): 5 7.57,7.4557.1157〇6 434 415， 4.00, 3.72, 3.60-3.38, 3.36-3.12, 3.30, 2.91 2 58 2 24 ’ 2·20·1·84, 1.82·1.58，1·54-1.06, 1.04-0.80 〇 95。 實施例8(28) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-(( 1R)_1-羥基·^環己甲基 (5-曱胺羰吡啶-2-基曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷· 2 鹽酸鹽 315049 237 200413372 TLC · Rf 0.28 (氯仿：甲醇=ι〇 · i) NMR (CD3〇D) : δ 9.01, 8.28, 7.65, 4.61? 4.16? 4.04 3.84, 3.64-3.46, 3·3〇-3·18, 2.95, 2,64瞻2·32, 2·2(Μ·845 1.82-1.58，1.56-1.04，1〇2_〇 8〇, 〇 98。 實施例8(29) (3R)-1-丁基-2,5-二 ug 基羥基環己曱基）_9_ (1-苯羰六氫吡啶-4-基甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷 鹽酸鹽
TLC : Rf 0.34 (氯仿：甲醇=1〇 : j) NMR (CD3OD)： 5 7.56-7.34?4.6454.ι6 〇 〇. 〇 丄3.98, 3.86-3.44 3.40-2.82, 3.10, 2.64, 2.58-2.38, 2.36-1.58 1 α Ί ，〇6， 1.04-0.80, 0·96 〇 實施例8(30) 氮雜螺[5.5] (3R)-l-(2-丁炔基>2,5_二_基冬(（1R)小輕基小環己甲 基）-9- (4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）β1，4,9_ 十一烷·鹽酸鹽
TLC ·· Rf 0.50 (二氯甲烷··曱醇=1〇 : j) NMR (CD3OD) : δ 7.84, 7.59, 7.15, 7 〇7」， 5 ’·υ7, 4.39-4 33 4.37, 4.20, 4.03-3.94, 3.80-3.72, 3.55-3.45 ， 5 ^*33? 2.91 2 69 2.49-2.18, 2.04-1.92, 1.80-1.64, 1 4(Μ 14 Ί Λ ， ，.刊 114, ]·05<85。 實施例8(31) (3R)-l-(3-丁炔基）·2,5-二酮基 11-1·環P甲 基）冬(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）一！ * & 5 5、二氡雜螺丨5 51 + 一烷·鹽酸鹽 L纠十 315049 238 200413372 TLC : Rf 0·50 (二氯甲烷··曱醇=1() : υ NMR (CD3OD): δ 7.84, 7.59, 7.15, 7.07、（37 4 17 4.01，3·79-3·65, 3·5(Μ·37, 3 .27, 2.91，2·6Η·6Ό，！ 35] 15， 1.00-0.87。 ’ 實施例8(32) (3R)]-(3-丁快基）-2,5-二酮基_3_((1r)小經基小環己甲 基）冬(4_(4_甲胺幾苯氧基）苯甲基）-Μ，9_^氮雜螺[5 Μ十 一烧·鹽酸鹽 TLC :Rf 0.55(二氯甲燒：曱醇=1〇:1) _ NMR (CD3OD) ： δ 7.84, 7.59, 7.14, 7.07； 5.83 5 15- 5.03, 4.36, 4.16, 3.99, 3.75, 3.59-3.46, 3.33-3.25, 2 91 2.51-1.65，1·34-1·15，l.〇〇_〇.87。 實施例8(33) (3R)-l-(2-乙基丁基）-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基環己曱 基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基4 ^三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.50 (二氯曱烷：曱醇=1〇 : i) φ NMR (CD30D):丨 7.84, 7.58, 7.14, 7.07, 4·35, 4 19 3.91，3.76, 3.54-3.36, 3.33-3 .07, 2.91，2.56-1.65, 1 44- 0.87。 實施例8(34) (3R)-1-(j-甲氧丙基）-2,5-二酮基- 3- ((lR)-l-經基-環己甲 基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽 315049 239 200413372 TLC : Rf 0·40 (二氯曱烷··曱醇go ·· i) NMR (CD3OD)： , 7.84, 7.57, 7.15, 7.07, 4.36, 4.16： 4.01， 3.76, 3.61-3.43, 3_32, 3.30-3.14, 2.91, 2.52-1.92, 1.80-1.65， 1.34-1.15， 1.〇〇_〇87 。 實施例8(35) (3R)-l-(2-乙氧乙基）_2,5·二酮基 基）冬(4-(4-甲胺幾苯氧基）苯甲基）_M，9i氮雜螺[5 5]十 一烷·鹽酸鹽
TLC : Rf 0.49 (二氯曱烷：曱醇mo · 〇 NMR (CDsOD)： 5 7.84, 7.575 7.15, 7.07? 4.365 4,175 3.98, 3.76-3.40, 3.27, 2.91，2.56-2.25, 2.14-1.91，1·8(Μ 65 1.40_1.15，1.15，1·〇〇_〇·87 〇 實施例8(36) (3尺)小(2,2,3,353-五氟丙基>25_二酮基_3_((1办1遍基肇 1-環己曱基）-9-(4-(4-甲胺鮮氧基）苯曱基）]，4 ^三氣雜 螺[5 · 5 ]十一烧·鹽酸鹽 , TLC : Rf 0·69 (二氯曱烷：甲醇=1〇 ·】） NMR (CD3OD) ： (5 7.845 7.58, 7.15, 7.07, 4.495 4 36 4.31，4.10-4.00, 3.72, 3.52〇 从 3 % 2 91，2 叭 2 仏’ 2.20，2.03-1.60，1.34-1.14, 1.01-0 85。 實施例8(3 7) (3R)-1-環丁曱基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基4·環己曱 基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基三氮雜螺^ ^十 一烷·鹽酸鹽 315049 240 200413372 TLC : Rf 0.51 (二氯甲烧··甲醇=1〇 · i) NMR (CD3OD) ： (5 7.84,7.58,7.15,7.07,4.35,4.15, 3.96, 3.76, 3.61-3.45, 3.34- 3.23, 2.91, 2.49-1.72, 1.40-1.15, 0.98-0.90。 實施例8(38) (3R)-l-((2E)-2-丁烯基）_255_二酮基-3-((1R)-1_羥基 d·環 己甲基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯曱基兴丨A、三氮雜螺 [5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.43 (氯仿：曱醇=9 : 〇 NMR (CD3OD) : § 7.84,7.60,7.14,7.07,5.72,5.48, 4.35, 4.20, 4.18, 3.97, 3.87, 3.73, 3.48-3.43, 3.28, 2.91， 2.61-2.30, 2·1(Μ·9〇5 1.80-1.60，1.65，1.40-1.12，1,04- 0.83。 實施例8(39) (3R)小(2-反-甲環丙甲基）二酮基 環己甲基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基三览雜螺 [5.5] 十一烧·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.46 (氯仿：曱醇二9 : 1) NMR (CD3〇D): 5 7.84,7.59,7.14,7.07,4.35,4.18, 3.98, 3.77, 3.54-3.44, 3.25-3.11, 2.91, 2.55-2.42, 2.38-2.10, 2.08-1.88, 1.80-1.60, 1.35-1.11, !.〇〇, 〇.96.〇.703 0.54, 0.27 〇 實施例8(40) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基_丨_(順_4_甲環己基） 315049 241 200413372 曱基）-9-(4-(4-羧苯氧基）苯曱基）-14,9-三氮雜螺^习十一 烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.66 (氯仿：甲醇：乙酸=i〇 : 1 : NMR (CD3OD): 5 8.04, 7.62, 7.17, 7.07, 4.37 4 16 4.00，3.75，3,59-3.4〇，3.25，2·57·2·29，2.12，1.86 1 77 1 26 0.95, 0.94。 7 實施例8(41)
(3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基(四氫噻喃_4_基） 甲基）-9-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯曱基）-；[，4,9·三氮雜螺 十一烧·鹽酸鹽 TLC: Rf0.31 (二氯甲烧：甲醇：=ι〇·· 1) NMR (CD3OD): 5 7.84, 7.58, 7.15, 7.07, 4.36, 4·17 4.02, 3.76, 3.60-3.40, 3.16, 2.91，2.75-2.10, 1.90] 65 1.50-1·20, 0.96。 實施例8(42)
(311)-1-丁基-255-二酮基-3-((1尺）-1-羥基-1-環己甲基）_9_ (1-曱基-1-苯乙基）-1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC · Rf 0.35(乙酸乙 S旨：甲醇：水=9: 1 ·· Q 1) NMR (CDC13)· 5 7.80«7.78? 7.53-7.43, 4.115 3.98 3 68 3.55, 3.40-3.28, 3.25, 2.61，2.50-2.34、2.07-1.6 〇, 1 92 1.45-1.13, 1.00-0.85, 0.95 〇 實施例8(43) (3尺）-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺)-]-經基-1-環己甲基）_9_ (1-(4-(4-甲胺羰苯氧基）苯基）丙基）三氮雜螺[5 5]十 315049 242 200413372 一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.73 (氯仿：甲醇=5 : 1) NMR (CD3OD) · 5 7.85，7.57，7.16、7.〇9 4 34-4 22 4.13, 3.93-3.76, 3.68-3.44, 3.42-3.10, 2.99, 2.68-2 16 2.18-1.84, 1.82-1.60, 1.50-1.08, 1.04-0.76, 0.97 0 83。 實施例8(44) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-經基-1_環己甲基）_9· (1-(4-(4-魏苯氧基）苯基）乙基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十_ 烧·鹽酸鹽 0 TLC : Rf 0.43 (二氯曱烷：甲醇：水=9 : i : 〇 j) NMR (CD3OD): δ 8.04, 7.60, 7.18, 7·〇7, 4.57, 4.14， 3.90, 3.80-3.40, 3·40-3·20, 2.60-2.20, 2·2(Μ·85, L85] 6〇， 1.81， 1_50-1·10, 1.10-0.80, 0.96 。 實施例9 (3R)-l-(2-胺乙基）-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基 _1β環己甲 基）_9-(4-(心曱胺羰苯氧基）苯曱基）_l54 9_三氮雜螺[5义十 一烷· 2鹽酸鹽 ·
將實施例8(12)製造之化合物藉由通常之方法製成游 315049 2« 200413372
離體，再將該游離體懸浮於二氯甲烷（8mL)，添加乙酸 、四（三苯膦）！&(47mg)及氫化三丁錫（〇.26mg)， 在室溫攪拌3小時。除去反應溶劑，於殘餘物中添加碳酸 氮鈉水溶液，並用氣仿/甲醇萃取。用飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物溶於甲醇，添加4N 鹽酸乙酸乙酯溶液並濃縮，得到具有以下物性值之本發明 化合物（178mg)。 TLC : Rf 0.3 3 (正丁醇：乙酸：水二4 : 2 : 1) N M R (CD3OD) ： δ 7.84, 7.66, 7.12? 7.07, 4.35, 4.23, 4.04-3.65, 3.51-3.40, 3.26, 3.15-3.06, 2.91，2.65-2.44, 2.16, 2.08-1.91，1.83-1.62, 1·40-1·12, 1·05-0·80。 實施例10 (3R)-1-(2-甲羰胺乙基）-2,5-二酮基-3-((1 R)-l_羥基-1-環己 曱基）-9-(4-(4-曱胺羰苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5] 十一燒·鹽酸鹽
將實施例9製造之化合物之游離體（44mg)懸浮於氯仿 (lmL)中，添加三乙胺（〇.〇2mL)。冰冷下添加乙醯氯 (0.01 mL)，在室溫攪拌一晚。於反應混合物中，添加曱醇 244 315049 200413372 亚濃縮。藉由矽凝膠管柱層析法（氯仿··甲 Z (J · 1 牵",1 Q · 1)精製’添加4N鹽酸乙酸乙醋溶液並濃縮，且、’ 下物性值之本發明化合物（19 3mg)。 八有以 TLC · Rf 〇·3〇 (氯仿··曱醇··乙酸二加：2 · 1) NMR (CD3〇D):, 7.85, 7.58, 7.15,7 〇8 43 3.91,3.76,3.60-3.42,3.40-3.20,2.91,2.62-2 41 /〇 ^ 2.08-1.90,1.95, 1.85-,.62,,40^0^^ 實施例11 (3RH-丁基小經基小環已ψ其、 (4-(4-羧苯氧基）苯甲基)_9_氧撐切_三 2 烷·鹽酸鹽 系L5.5]十一
於實施例2( 1)製迭$ # a 1 W 、之化合物之甲醇溶液中，添加等量 之1N虱氧化鈉，在室溫 撹拌30分鐘。將反應混合物濃縮， 於付到之殘餘物中，添力 、、甲％及二氯甲烷且進行溶解。於 反應混合物中在宫、、西、、夭丄 B士牧至'皿添加咖之⑽从，並擾拌3小 4。將反應混合物濃縮，炻γ Μ 鼠上 、、斤件到之殘餘物藉由矽凝膠管柱 層析法（氯仿：甲醇=1〇 . 〇拌制 ,^ U精氣，得到具有以下物性值之 本t明化合物（5 5mg)。 315049 245 200413372 TLC : Rf 〇·16 (氯仿：曱醇=10 : 1) NMR (d6-DMSO): δ 7.98, 7.84, 7·64, 7.04, 6·94, 5.29, 4.61，4.20-2.80，2.80-2.00，2·00_1·405 1·40-1·〇〇5 〇 90-0 70, 0.80 〇 實施例12 (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）_9_ (1-苯曱基六氫吼啶-4-基）-1,4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷· 2 鹽酸鹽
於參考例2製造之化合物（15〇mg)之三乙胺（〇 〇7mL) 溶液中，添加1-节基-4,基六氫η比唆（8〇mg)及四異丙氧 化鈦（0.23mL)，|室溫_4小肖。於反應混合物中添加 乙醇(2mL)並使之懸浮’再添加氫硼化鈉(3〇刪，並攪拌 -晚。於反應混合物中添加2N氨水，將析出之鹽通過
CeHte(商品名’矽藻土)過濾。將濾液用乙酸乙醋萃取。 將有機層以飽和食鹽水洗涤，田么t ^ ^无淨，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。 將得到之殘餘物精由石夕凝麟其h & /破膠& 層析法（乙酸乙酯：曱醇 =40.1至8.1)精製，添加4n鴎缺7 a 風I乙酸乙酯溶液並濃縮， 再以第三丁基曱醚洗淨，楫丨 '' 乎仔到具有以下物性值之本發明化 315049 246 200413372 合物（41 mg)。 TLC ·· Rf 〇·31 (二氯甲烷··甲醇=ι〇 ·· NMR (CD3〇D): 6 7.56-7.51，4.36, 4.15, 4.02, 3.80-3.53 3·33·3·25, 3.18-3.10, 2.64, 2.55-2.45, 2·2(Κ2·1〇, 2.05] % ： 1·8(Μ·655 1.41].15, 1.00-0.88。 ’ 實施例12(1)至12m 藉由使用相當之酮衍生物代替丨_苄基4__基六氫吡 啶，並付諸於與實施例12同樣之操作，得到以下所1之 本發明化合物。 Μ 實施例12Π) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基_3_((1R)小經基小環己甲基）冬 (1-(4-曱胺羰苯甲基）六氫吡啶_4-基） ；丄，4,9_二虱雜螺[5.5] 十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.40 (二氯曱烷：甲醇=5 : u NMR (CD3OD): δ 7.92,7.64,4 40 4ΐς “ ，外叫4.15,4_〇4,3.75- 3.50, 3.33-3.15, 2.93, 2.63-2.49, 2.18{9〇5 18〇1 65 1.45-1.19, 1.00-0.90 。 * ’ 實施例12(2) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基芦其 vv )尹工基4-¾己甲基）一9- (1-苯幾基六氫吼咬·4_基）_1A9-三氮雜螺[5 5]十一烧.鹽
酸鹽 I TLC : Rf0.74(二氣甲燒：甲醇: 1) NMR (CD3OD): 5 7 5" 42 4」 4·⑽，3.81，3.60-3.50, u3-3.16，2.55-1.70，1.45-1.20，l.OQ-o 94。 315049 247 200413372 實施例13 (3尺)-1-丁基-2,5-二_基_3-((1尺)-1_羥基-1-環己甲基）-9-苯 亞胺甲基-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷·鹽酸鹽
於實施例4(30)製造之化合物（37mg)之甲醇溶液（5mL) 中’添加20%氫氧化鈀-碳（3mg)，並在氫氣下，於室溫攪 拌12小時。反應終了後，將觸媒通過Ceiite(商品名，矽 藻土）過濾。於濾液中添加1N鹽酸（O.lmL)並濃縮，得到 具有以下物性值之本發明化合物（3 5mg)。 TLC ·· Rf 〇·37 (氯仿··甲醇：水=8 : 2 : 0.2) NMR (CDC13)： (5 9.40, 9.00, 7.70-7.585 4.35-3.80, 3.75-3.15, 2.65-2.30, 2.25-1.86， 1.85-1.60， 1.60-0.65, 0.95 。 實施例14Π)至14(9) 藉由使用相當之酸衍生物代替N-(4-曱龜苯基）甲績 醯胺，及使用相當之胺衍生物代替參考例2製造之化合 物，並付諸於與實施例2同樣之操作，得到以下所示之本 發明化合物。 實施例14Π) (3R)-l-(2-甲氧乙基）-2,5-二酮基羥基a-環己甲 315049 248 200413372 基）-9-(1-(4-甲磺醯胺苯基）-3,5-二甲吨唑-4-基曱基）-H9-三氮雜螺[5.5]十一烷· 2鹽酸鹽
TLC : Rf 0.65 (氯仿：曱醇=5 : 1) N M R (CD3〇D)： 5 7.44-7.40, 4.30, 4.19, 4.00, 3.84-3.64, 3.62-3.48, 3.46-3.20, 3.03, 2.60-2.44, 2.36, 2.35, 2.30- 1.88? 1_84-1.60, 1·40-1·10, 1.06-0.80 。 實施例14(2) (3R)-1-乙基二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-曱丙基）-9- (1-(4-甲磺醯胺苯基）-3,5-二曱吼唑-4-基曱基）-1,4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷· 2鹽酸鹽 TLC : Rf 0.56 (氣仿：曱醇=5 : 1) N M R (CD3OD)： 5 7.50-7.40, 4.31, 4.15, 4.03, 3.84-3.50, 3.40, 3.20, 3.04, 2.60, 2.42, 2.39, 2.3 9, 2.15, 2·00, 1.20， 1.19, 1.00, 0·98。 實施例14(3) (3R)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-環己曱基）-9-(1-(4-曱磺醯胺苯基）-3,5-二甲啦唑-4-基曱基）-1,4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烷· 2鹽酸鹽 249 315049 200413372 TLC : Rf 0·60 (氯仿：曱醇=5 : 1) N M R (CD3〇D)： (5 7.50-7.40, 4.30, 4.16, 4.03, 3.84-3.51， 3.50-3.30, 3.03, 2.70-2.28, 2.15, 2.08-1.86, 1.82-1.60, 1.44-1.06, 1.20, 1.04-0.80。 實施例14(4) (3R)-1-乙基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-環己甲基）-9-(4-(4-甲磺醯胺基-2-甲氧苯氧基）苯甲基>1,4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.40 (氯仿：甲醇=10 : 1) N M R (CD3〇D)： δ 7.48, 7.05-7.01，6.89-6.85, 4.29, 4· 15, 3.95, 3.74, 3.70, 3.60-3.20, 2.99, 2.60-2.30, 2.20-1.80, 1.80-1.60, 1.40-1.10, 1.17, 1.00-0.80。 實施例14(5) (3R)-1-乙基-2，5-二嗣基基-1 -(四鼠 〇比喃-4-基） 曱基）-9-(4-(4-曱磺醯胺基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.39 (氯仿：甲醇=10 : 1) N M R (CD3OD)： 5 7.48, 7.04-7.00, 6.92-6.85, 4.29, 4.11, 4.00-3.80, 3.74, 3.80-3.50, 3.50-3.20, 2.99, 2.60-2.30， 2.20-1.80, 1.40-1·20, 1.18。 實施例14(6) (3S)-1-丁基-2,5-二酮基-3-環己基-9-(4-(4-羧苯氧基）苯甲 基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.46 (二氯曱烷：甲醇=10 : 1) 250 315049 200413372 N M R (CD3OD) ： (5 8.04, 7.59, 7.18, 7.07, 4.37, 3.91- 3.80, 3·50·3.205 2.41-1.12, 0.96 ◦ 實施例14(7) (3S)-1-丁基-2,5-二酮基-3-環己基-9-(4-(4-甲磺醯胺苯氧 基）苯曱基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.57 (二氣曱烷：甲醇=10 : 1) N M R (CD3〇D) ： δ 7.52, 7.29, 7.07, 7.03, 4.33, 3.90- 3.80, 3.86, 3.48-3.30, 2.96, 2.39-1.12, 0·96 ° 實施例14(8) (3R)-1-(2-甲氧乙基）-2,5-二酮基-3-(( 1R)-1-羥基-1-(四氫 吼喃-4-基）曱基）-9-(4-(4-曱磺醯胺基-2-甲氧苯氧基）苯曱 基）-154,9-三氮雜螺[5.5]十一烷.鹽酸鹽 TLC : Rf 0.3 0 (二氯曱烷：曱醇=10 : 1) NMR (CD3OD) ： 5 7.46, 7.04-7.02, 6.91，6.87, 4.30, 4.14, 4.10, 4.00-3.90, 3.74, 3.70, 3.60-3.30, 3.31，3.20， 2.99, 2.60-2.20, 2.20-1.80, 1.40-1.20。 實施例14(9) (3S)-1-丁基-2,5 -二嗣基- 3- ¾己基- 9- (4-(4 -緩基-2_甲氧苯 氧基）苯曱基）-K9-三氮雜螺[5.5]十一烷·鹽酸鹽 TLC : Rf 0.28 (二氣曱烷：曱醇=10 : 1) N M R (CD3OD) ： (5 7·75, 7·67, 7.51, 7.09, 6.99, 4.33, 3.90-3.75, 3.82, 3.60-3.30, 2·50-2·30, 2.20-2.00,90， ].80-1.1 0, 0.95 ο 實施例15(1)至15(2) 251 315049 2004133/2 藉由使用相當之駿衍生物代替4_(4_甲酿苯氧基）苯甲 酸’及使用相當之胺衍生物代替參考例5製造之化合物， 並付諸於與實施例6同樣之操作，可以得到以下所示之本 發明化合物。 實施例15 Π)
(3R) 1 (2 丁炔基）_2,5_二_基_3_⑴r)小經基小（四氫吨 喃_4_基）曱基）_9_(1_(4_曱磺醯胺苯基）_3,5_二曱吼唑_心基 甲基W，4,9 一三氮雜螺[5·5]十一 I 2鹽酸鹽
TLC · Rf 0.67 (氯仿：甲醇=5 : !)
NMR (CDsOD) : ^ 7 π 7 u … J 〇 7.50-7.39, 4.46-4.30, 4.31，4.19, 4.14-3.88, 3.79 3 68 ^ ί on ，·^8-3.50, 3,39, 3.〇3, 2·7〇5 2 51，2 & 2·25，2.06-1.80，】.74，】40-1.18。 實施例15(2) (3R)小(2-丁炔基）'5_二酮基i(UR)小經基木（四氣。比 喃-4-基）甲基)-9-(4作甲續酿胺基_2_甲氧苯氧基）笨甲 基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一垸.鹽酸鹽 TLC · Rf 0.42 (二氯甲烷··曱醇··】） NMR (CDsOD) : ^ Ί ΑΛ 7 ^ _ )〇 7.44, 7.04-7.00, 6.93, 6.87, 4.31， 315049 252 200413372 •16’ 4.00 3.90,上74, 3.70, 3.50-3.20, 2.99, 2·60-2·40， 2·4(Κ2·20, 2·0(Μ·80, 1·73, ！ 3(Μ 2〇。 參考例6 1-卞基-4-(1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4 5]癸_8_基)六氫吡啶_心 腈 於（1，心二氧雜I氮雜螺[4·5]癸垸（10g)之1,2-二氯乙烷 (70H1L)/合液中’添加卜节基_4_酮基六氣吼咬⑴㈣）及四 ^丙氧化鈦（28.8mL)，並在室溫攪拌一晚。將反應溶液濃 縮’並懸淨於二氣乙烧（1〇〇叫。於其令添加三曱石夕職 φ 氰化物（ll_2mL)及氣化！呂（465mg)，並攪拌2小時。用乙 酸乙醋（100mL)稀釋，加水（15mL)，充分授拌，將析出之 鹽通過CeUte(商品名’石夕藻土）過滤。將遽液濃縮，於得 到之殘餘物中添加第三丁基甲醚，過濾並洗淨，及乾燥， 得到具有以下物性值之標題化合物（13 4g)。 TLC : Rf 〇·33 (己烷：乙酸乙酯=1 : J) NMR (d6-DMSO)： 5 8.20-8.00? 4.67? 4.32-4.26, 3.66-3.54, 3.45-3.34, 2.98-2.94, 2.46-2.42。 _ 參考例7 8-(1-苄基-4-曱基六氫。比啶基）-1,4-二氧雜-8-氮雜螺 [4.5]癸烷 藉由於參考例6製造之化合物（8g)之四氫吱喃（115mL) 溶液中，在室溫下添加溴化曱基鎂（100inL)，攪拌4 5小 時。將反應溶液注入飽和氣化銨水溶液，停止反應。將其 用乙酸乙酯萃取，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 253 315049 200413372 淨後，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到具有以下物性值之 標題化合物（7.69g)。 NMR (CD3OD): 5 7.35-7.22, 3.91，3.52, 2.69-2.58， 2.35-2.27, 1.84-1.76, 1.68-1.64, 1.58-1.51, 0.94 。 參考例8 1’-苄基_4’_曱基-1,4、聯六氫吡啶-4-酮 在參考例7製造之化合物（7.69g)之乙酸乙酯（100mL) 溶液中，添加濃硫酸（45mL)並攪拌。反應終了後，用2N 氫氧化鈉水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到具有以下 物性值之標題化合物（6· 16g)。該化合物未進行精製即直接 使用於以下之反應。 TLC : Rf 0.55 (二氣甲烷：甲醇=5 : 1) 實施例16 (3尺)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1-羥基-1-環己甲基）_9-(1 -苯曱基-4-曱基六氫。比咬-4-基）-1，4,9-三氮雜螺[5·5]十 一烷· 2鹽酸鹽 藉由使用參考例8製造之化合物代替苄基六氫吡咬 酮，並付諸於與參考例1—實施例1—參考例2同樣之操 作，得到本發明化合物。該化合物未進行精製即直接使用 於以下之反應。 實施例17 (31^)-1-丁基-2,5 -一 綱基- 基-1-環己曱基）一9 (1-(2,4-二曱基-1-氧化六氫吡啶_3-基羰基）-4-曱六氫σ比咬一 315049 254 200413372 心基-1，4,9-三氮雜螺[5·5]十一烷·鹽酸鹽
於實施例16製造之化合物（100nig)之二甲基甲醯胺 QmL)/谷液中，添加二異丙基乙胺（〇 〇7mL)、卜乙基_3_[3_ 鲁 (二甲胺基）丙基]碳化二亞胺·鹽酸鹽（55mg)、卜羥基苯并 三唑（39mg)及2,4-二曱基菸鹼酸^氧化物（39mg)，並在室 狐授拌一晚。於反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，將 有機層用1N鹽酸及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 並濃縮。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（乙酸乙酯：甲 醇=30 : 1至1〇 : 1)及製備用薄層層析法（氯仿··甲醇: 1)精製，依照常法製成鹽酸鹽，得到具有以下物性值之本 發明化合物（21 mg)。 儀| TLC : Rf 0.15 (二氯曱烧：甲醇=1〇 : !) NMR (CD3OD) ： δ 8.54, 7.58? 4.16, 4.05, 3.79, 3.63> j.065 2.65-2.38, 2.21-1.92, 1.76^1.65, 1.52, 1.44-1.14, 1.03-0.87 。 製劑例1 將以下各成分藉由常法混合後打錠，得到每〗錠中含 有50mg活性成分之錠劑】萬錠。 315049 255 200413372 二(”胺幾基-2'氯苯甲基)苯甲基)切_三氮 十一烷·鹽酸鹽 •叛甲基纖維素鈣（崩散劑） •硬脂酸鎂（潤滑劑） •微結晶纖維素 製劑例2 50〇g 2〇g 10g 47〇g
將以下各成分藉由常法混合後，將溶液藉由常法滅 菌’充填於錢，每安瓶5nU，#由常法冷;東乾燥得到 每一安瓿中含有20mg活性成分之安瓿i萬瓶。 • (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-i_羥基 _2_ 乙基 丁基）_9一 (4-(4-甲胺羰基-2-氯苯甲基）苯甲基）-；ι A、三氮雜螺[5 5] 烷·鹽酸鹽 甘露醇 蒸德水
2〇〇g 2000g 50L
315049 256 200413372 序列表 <110>小野藥品公司 <1 20>三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物及含有該衍生物做為活 性成分之藥劑
<130>ONF-4711TW
<150>JP 2002-270849 <151>2002-09-18 <160>2 <1 70>PatentIn Ver.2.1
<211>37 <212>DNA <213〉人造序列 <220> <223>人造序列之描述：正向引子 hCCR5Xbal 1 315049 200413372 <400>1 agctagtcta gatccgttcc cctacaagaa actctcc <210>2 <211>37 <212>DNA <213>人造序列 <220> <223>人造序列之描述：逆向引子 hCCR5Xbal <400>2 agctagtcta gagtgcacaa ctctgactgg gtcacca

Claims (1)

  1. 200413372 拾、申請專利範圍： 1 · 一種通式（I)所示之化合物、其四級銨鹽 '其N•氧化物 或其鹽 R2 Ο
    [式中 R1 表示（1)環 1、或（2)被從下列（a)至（i) : (a)-OR5、（b> 、（C)-NR7R8、（d)-CONR9R10、（e)-NRuCOR12、 (f>NR s〇2r“、（g)環！ ' (h)=NRl5、及⑴= N〇R】6 中選 出之1至3個取代基取代之ci至8烷基、C2至4烯基 或C2至4炔基；其中， R至R 、R15及R16表示被從（1)氫原子、（2)C1至8烷 基、（3)C2至8烯基、（4)C2至8炔基、（5)環}或（6)環 1及環1中選出之]至5個取代基取代之ci至8烷 基、C2至8烯基或〇2至8炔基； R表不Cl至4烷基或環1; 表不（〗）可為部份或全部飽和 俨 ，〜.〜…土 早環、 衣或二％式碳環芳基、或（2)含有從〗至4個氮原子 至2個氧原子及/或1至2個硫原子_選出之雜原子 且可為部份或全部飽和之3至15員 式雜環芳基； 又衣或二 環]亦可被從下列⑴至（18)中選出之！至5個取代基 315049 257 200413372 代.（1) Cl至8烧基、（2) C2至8稀基、（3)C2至8炔基、 (4)鹵素原子、（5)氰基、（6)環 2、（7)_〇Rl7、（8)_SRi8、 (9)-NR-R20 ^ (lO)^COR^ . (li).C〇〇R-，(12)-CONR23R24、（13>NRnC〇R26、（14>s〇2Nr27r28、（15)_ NRDSC^R*^、（16)-N(S02R31)2、（17)酮基及（18)被從下列 (a)至（e): (a)鹵素原子、（b)環 及（e)=NOR35中選出之；[至5個取代基取代之〇至8 烧基、C2至8烯基或C2至8炔基； R17至R29及R32至R35表示氫原子、（2)C1至8烷基、 (3) C2至8烯基、（4)C2至8炔基、（5)環2、或（6)被從 下列⑷至（f) : (a)環 2、（b)-OR36、（c)-COOR37、(d)· NR38R39、⑷鹵素原子及⑴^皿4。中選出之1至3個取 代基取代之C1至8烷基、C2至8烯基或C2至8炔基； R30及R31表示C1至4烷基； R36至R4G表示氫原子或可被羥基取代之C1至4烷基； 環2表示（1)可為部份或全部飽和之至15單環、雙 環或二環式碳環芳基、或（2)含有從1至4個氮原子、1 至2個氧原子及/或1至2個硫原子中選出之雜原子， 且可為部份或全部飽和之3至15員單環、雙環或三環 式雜環芳基； 環2亦可被從（1)C1至8烷基、（2)鹵素原子、（3)-〇cf3、 (4) 氰基、（5)環 3、（6)_〇R4】、（7)_NR42R43、（8>c〇R44、 (9)-COOR45、ci〇)-CONR46R47、（ll)-NR48COR49、（i2)-S〇2NRM)R' (13)-NR52S02R53、及（14>C(NH2)=NR54 中 258 315049 200413372 選出之1至5個取代基取代； R41至R52及表示⑴氫原子、⑺q至8院基、⑺c2 至8烯基、（4)C2至8块基、⑺環3、⑷_〇r55、或⑺ 被從下列⑷至（d)··⑷環3、（b)_〇R56、⑷⑺⑽”及 ⑷-NR5f巾選出之個取代基取代之〇至8烧 基、C2至8烯基或C2至8块基； R53表示C1至8烷基； R至R59表不氫原子或C1至4烷基； W表示⑴可為部份或全部飽和之〇至8單環式石炭環 芳基、或(2)含有從!至4個氮原子、！至2個氧原子及 /或1至2個硫原子，且可為部份或全部飽和之3至$ 員單環式雜環芳基； 環3可被1至3個=〇或取代； R2表示⑴氫原子、(2)C1至8统基、(3)。至8烯基、 (4)C2至8快基、（5)環4或⑻被從下列⑷至⑴：⑷氮 原子、（b)-〇R6〇 ' (十獵6卞62、（d) c〇NR63R64、⑷一 NR COR、（f卜NR67S02R68、（g) •nwoor”、⑻環 * 及(Ο氰基中選出之1至5個取代基取代之C1至8烷 基、C2至8烯基或C2至8炔基；其中， R60至R67及RM表示氮原子、Cl至8烧基、q至 基、或C2至8炔基； ⑻及R-表示。至4烧基、〇至4稀基、或〇至4 炔基； 環4表示苯基、吡啶基或C3至8環烷基； 315049 259 環4可被i g ^ 傲i至5個Cl至 R3及R4 # - h 王4 k基取代； 又不Η其各個鍵結 環烧基，或者各自獨立地表二子-起形成… 基、咖2至8稀基 U原子、（2)C1至8炫 至（C):(a)環 5、（b)羥基、及（c: 8块基、（5)被從下列（a) 中選出之1至5 0 個取代基取代之。 炔基；其中， ^兀基、C2至δ烯基或〇至 每5表示（1)可為部份或名 環或三環式^芳美V/飽和之c3^單環、雙 至2個氧原子及/或土】至或(2)含有從1至4個氮原子、1 且可為部份戈〜 個硫原子中選出之雜原子， ~ I 1刀或全部飽和之3 〇σ 式雜環芳基； 貝早環、雙環或三環 環5可被1 m〇R”、C1至4 h 4 R7〗表示气眉；+ 4纟元基或酮基取代； ^原子或C1至4烷基]。 ^中請專利範M , TS ^ 下列所組成之群中選出··化口物’其中’該化合物係從 雜螺[5·5]十—甲^炭基―2—氯苯氧基）苯甲基）-认9-三氮 (2) (3R)- ] — 丁其一 基）1(4_( ^2,5-二0同基^(叫小經基小環己甲 基）笨甲基Η 49 - ^ —基）本氧 ，4,9-二虱雜螺[5 5]十一梦、 (3) (3R)小丁 基-2;5-二_基_3 —((]κ)4—羥基 _2·乙基丁 3]5049 260 基）冬（4-(4-(21氧乙胺魏基）_2-甲氧苯氧基）苯曱基）_ 1，4,9 -二氣雜螺[5.5]十一烧、 (4) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-^ 基-2-甲基丙 基）-9-(4-(4-甲磺醯胺基_2_曱氧苯氧基）苯甲基）·μ，9_ 三氮雜螺[5.5]十一燒、 (5) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基羥基 “·（四氫吼 喃4-基）甲基）-9-(4-(4-(吼咯烷-1-基）羰基_2•甲氧苯氧 基）苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷、 (6) (31〇-1-丁基_2,5-二酮基-3_((1尺）-1_羥基_2-乙基丁 基）-9-(4-(2-曱氧基_4_曱磺醯胺苯氧基）笨甲基 三氮雜螺[5.5]十一燒、 5 (7) 〇R) 1 - 丁基-2,5-二酮基-3-(2 -甲丙基）-9-(4-(2 -甲氧 基·‘曱磺醯胺苯氧基）苯甲基”，七％三氮雜螺卩5]十 一烷、 (8) (3R)小丁基'5-二酮基|((1R)小經基小（四氫口比 喃冬基）曱基）冬（4·(Μ2_甲丙基戌胺苯甲基）苯甲基）· 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烧、 (9) (3R)小丁基'5一二明基〇_((1R)小經基小（四氫口比 喃冰基）甲基）|(4_(4_(2·曱丙基）幾胺基七甲氧苯氧基） 苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[5 5]十一烷、 (10) (3R)-1-丁基_2,5_二酮基+經基小環己甲 基）-9-(2-(4-甲胺缓苯氧基）乙基）_14,9_三氡雜螺[55] 十一烧、 315049 261 土）9 (5 (4-甲胺後苯氧基）戊基广一三氮雜螺 十一烷、 ()(3R) 1-丁基_2,5·二酮基經基環己甲 )(4 (心甲胺羰苯氧基）丁基）_M，9-三氮雜螺[5.5] 十一烷、 ()(3R) 1-丁基_2,5-二酮基丄（（ir)小經基環己烯 +基）曱基）冬（4_(心甲胺羰苯氧基）苯甲基h，4 9_三氮 雜螺[5.5]十一烷、 ()(尺）1 丁基~2,5-二酮基-3-((lR)-l_羥基環己甲 土）9 (4 (4-甲磺醯胺苯氧基）丁基）“，七％三氮雜螺[5 5] 十一烧、及 ()(JR) 1戊基_2,5-二酮基_3-((lR)-l-經基環己甲 基）-9-(4-(4_甲胺羰苯氧基）苯甲基）_149_三氮雜螺[5 5] 十一烷。 如申明專利範圍第】項之化合物，其中，該化合物係從 下列所組成之群中選出： U)(3R)-1-丁基 _2,5-二酮基-3-((1 R)-l_羥基 _】·環己甲 基）~9、（4气4-環丙甲胺羰苯氧基）苯甲基 >】，4,9_三氮雜 螺[5.5]十一烷、 ’欠’ (2) (3R)-1-丁基 _2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 環己甲 基）-9-(4-(4-羧基-2·曱氧苯氧基）苯曱基）_154,9_三氮雜 螺[5·5]十一烧、 ’ (3) (3R)-K丁基 _25 5_二酮基-3-((lR>l-羥基 環己曱 基>9-(4-(4-曱胺羰基-2-曱氧苯氧基）苯曱基）_] 4 9_三 315049 262 200413372 氮雜螺[5.5]十一烷、 (4) (3R)-1-丁基-2,5、二酮基_3-((1尺）-1-羥基_1_環己甲 基）-9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯甲基）苯甲基）4,4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烧、 (5) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1!1)-1-羥基_1-環己甲 基）冬（4-(4·(ν，Ν-二甲胺緩基）_2_甲氧苯氧基）苯甲基）_ 1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (6) (311)-1-丁基-2,5_二酮基-3-((1尺）-1-羥基_1-環己甲 基）-9-(4-(4-羧基”2-乙氧苯氧基）苯甲基卜丨〆^三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (7) (3尺）_1-丁基-2,5-二酮基-3-((111)-1_羥基_1-環己甲 基）-9-(4-(4-羧基-2,6-二甲苯氧基）苯甲基;,4,9-三氮 雜螺[5.5]十一烧、 (8) (3R)_1_戊基_2,5_二酮基羥基環己甲 基）-9-(4气4_羧基甲氧苯氧基）苯曱基）“，，％三氮雜 螺[5.5]十一烧、 (9) (3Κ>^丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-2-乙基丁 基）-9-(4-(4-羧基_2_甲氧苯氧基）苯曱基三氮雜 螺[5.5 ]十一燒、 (1〇)(3Κ)-Κ 丁基·2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基 (四氫口比 喃-4-基）曱基）_9_(4气4_環丙曱胺羰苯氧基）笨甲基）_ M，9-三氮雜螺[5 5]十一烷、 (11)(3R) 1丙基—2 5 —二酮基_3-((lR)-l〜經基_}·環己甲 基）4-(4-(4-二甲胺羰基_2·甲氧苯氧基）苯曱基^ι，49_ 315040 263 200413372 三氮雜螺[5·5]十一烷、 (12) (311)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基-1-環庚甲 基）-9-(4-(4-羧基-2-甲氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜 螺[5·5]十一烷、 (13) (3{〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1尺）-1_羥基-1-環戊甲 基）-9-(4-(4-羧基-2,曱氧苯氧基）苯甲基）-1,4,9-三氮雜 螺[5.5]十一烷、 (14) (31〇-1-丁基-2,5-二酮基-3-((11〇-1-羥基-1-環戊甲 基）-9-(4-(4 -竣基-2-乙氧本氧基）苯甲基）-1，4,9 -三氣雜 螺[5.5]十一烷、 (15) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((1ΙΙ)·1·羥基-1-(四氫口比 喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-環丙曱胺羰基-2-甲氧苯氧基）苯 甲基）-1,4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 (16) (3R)-1-丁基 _2,5-二酮基- 3- ((lR)-l-羥基-1-(四氫吼 喃-4-基）曱基）-9-(4_(‘甲胺羰基-2-甲氧苯甲基）苯甲 基）-1，4,9 -三氣雜螺[5·5]十一燒、 (17) (3R)-1-丁基 _2,5_二酮基-3-((lR：M-羥基四氫吡 喃-扣基）甲基）-9-(4-(4-異丙胺羰基甲氧苯氧基）笨甲 基）-1，4,9 -三氮雜螺[5.5]十一烧、 (18) (31^)-】-丁基-2,5-二_基-3-((】尺）-1-羥基-1-(四氫口比 喃-4-基）甲基）-9-(4-(4-(2-曱丙基）胺羰基_2_甲氧笨氧基） 苯甲基）-1，4,9-三氮雜螺[55]十一烧、 (19) (3R)小丁基_2,5-二酮基-3-((1R)小經基小（四氫吨 喃-4-基）甲基）-9-(4_(仁（2,2-二甲丙胺羰基）-2-甲氧笨氧 315049 264 200413372 基）苯曱基三氮雜螺[5·5]十一烷、 (20) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-b羥基·丨兴四氩吨 喃基）曱基）-9-(4-(4-異丙羰胺苯氧基）苯曱基）_}，4,9_ 三氮雜螺[5·5]十一烷、 (21) (3炅）-1-丁基-255-二酮基-3-((11^)-1-羥基_1_(四氩1|比 喃_4_基）甲基）-9-(4-(4-(2-甲丙基）羰胺笨氧基）苯曱基）· 1，4,9_三氮雜螺[5,5]十一烷、 (22) (3R)-1-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-；U羥基 _][_(四氫吼 喃-4-基）甲基）_9-(4_(4 -異丙幾胺基-2-甲氧苯氧基）苯曱 基三氮雜螺[5.5]十一烷、 (23) (3R：M-丁基-2,5-二酮基-3-((lR)·〗-羥基 環戍烯 -‘基彡甲基卜卜^气‘羧基^-甲苯氧基丨笨甲基卜^^三 氮雜螺[5.5]十一烷、 (24) (3R)-K丁基 二酮基羥基 環戊烯 -4·基）曱基）-9-(4-(4-羧基-2-乙氧苯氧基）苯甲基卜丨〆,^ -一乳雜螺[5.5]十一烧、 (25) (3R)-l 气2-丁炔基）-2,5-二酮基-3-((1尺）-1-羥基_1-環 己甲基）-9〜（4_(4_甲胺羰苯氧基）丁基）·1，4,9-三氮雜螺 [5.5]十一烷、 (26) (3R)-i_丁基-25_二酮基羥基-^環己甲 基）冬（1~(4·(‘曱胺幾苯氧基）苯基）乙基）-1,4,9-三氮雜 螺[5.5]十一燒、及 (27) (3R)_K丁基-2,5-二酮基-3-((lR)-l-羥基-1-環己甲 基）-9-(1-(4 — (4_羧苯氧基）苯基）乙基）_1，4,9_三氮雜螺 265 315049 [5.5]十一烧。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該Rl為被· COR、=皿15或,〇r16(r6、Rl5及Rl6表示與申請專利 範圍第1項中者相同之意義）取代之C1至8烷基、C2 至4烯基或C2至4炔基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該Ri中環j 之取代基中，至少一者為_C0Rn、酮基或=n〇r35(r2i 及R35表示與申請專利範圍第丨項中者相同之意義）。 士申明專利|巳圍第1項之化合物，其中，該r】中環2 之取代基中，至少一者為_C〇r“、或〔(NhpNRS'RO 及R54表示與申請專利範圍第1項中者相同之意義）。 7· 士申明專利範圍第1項之化合物，其中，該r】中環3 之取代基中，至少一者為=〇或。 8 一種醫藥組合物，其含有申請專利範圍第1項之通式（I) 所示之化合物、其四級銨鹽、其N_氧化物或其鹽以做 為有效成分。 9_種趨化激素/趨化激素受體之作用之控制劑其含有 申請專利範圍第！項之通式⑴所示之化合物、其四級錢 鹽、其N-氧化物或其鹽以做為有效成分。 1〇·如申請專利範圍第9項之控制劑，其中，該趨化激素/ 趨化激素党體之作用之控制劑為CCR5拮抗劑。 】1 · 一種發炎性疾病、多疝 免疫疾病、人類免疫不全病毒感染、 過敏性^病、缺血再灌流傷害、急性呼吸窘迫症候群、 伴隨細菌感染之休克、糖屎病及癌轉移之預防及/或治 266 315049 200413372 12 13. 療劑，其含有申請專利範圍第1項之通式（ί)所示之化人 物、其四級銨鹽、其Ν _氧化物或其鹽以做為有:1分: -種拮抗哺乳動物中之CCR5之方法，其特徵為將申 明專利範圍第1項之化合物、其四級銨鹽、其N·氧化 物或其鹽以有效量投與於哺乳動物者。 如申請專利範圍第1項之化合物、其四級銨鹽、其N_ 氧化物或其鹽，其係用於製造CCR5拮抗劑。 267 315049 200413372 柒、指定代表圖：本案無圖式。 (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    R2 Ο
    315049
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