MX2014011996A - Inhibidores de indazol de la trayectoria de señal wnt y usos terapeuticos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de indazol de la trayectoria de señal wnt y usos terapeuticos de los mismos.

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Abstract

Se describen compuestos de indazol para tratar diversas enfermedades y patologías. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de indazol o análogos del mismo, en el tratamiento o trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la trayectoria Wnt (por ejemplo, cáncer, proliferación celular anormal, angiogenesis, enfermedad de Alzheimer enfermedad pulmonar, y osteoartritis), la modulación de los eventos celulares transmitidos por la señalización de la trayectoria Wnt, así como enfermedades genéticas, y condiciones/trastornos/enfermedades neurológicas debido a mutaciones o desregulación de la trayectoria Wnt y/o de uno o más componentes de señalización Wnt. También se proporcionan métodos para tratar estados de enfermedad relacionados con Wnt. Una modalidad aquí descrita incluye un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I.

Description

INHIBIDORES DE INDAZOL DE LA TRAYECTORIA DE SEÑAL WNT Y USOS TERAPÉUTICOS DE LOS MISMOS Solicitudes Relacionadas Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 61/620,107, presentada el 4 de abril del 2012, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a inhibidores de una o más proteínas en la trayectoria Wnt, incluyendo inhibidores de una o más proteínas Wnt, y composiciones que comprenden los mismos. Más particularmente, se refiere al uso de un compuesto de indazol o sales o análogos del mismo, en el tratamiento de trastornos caracterizados por la activación de la señalización de la trayectoria Wnt (por ejemplo, cáncer, proliferación celular anormal, angiogénesis , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón y osteoartritis), la modulación de los eventos celulares transmitidos por la señalización de la trayectoria Wnt, así como las enfermedades genéticas y condiciones/trastornos/enfermedades neurológicas debido a mutaciones o desregulación de la señalización Wnt y/o de uno o más componentes de la señalización Wnt. También se proporcionan métodos para tratar estados de enfermedad relacionados con Wnt.
Antecedentes de la Invención La formación de patrón es la actividad a través de la cual, las células embriónicas forman arreglos espaciales ordenados de tejidos diferenciados. La especulación de los mecanismos que subyacen estos efectos de generación de patrones, normalmente se centra en la secreción de una molécula de señalización que provoca una respuesta adecuada de los tejidos a los que se está modelando. El trabajo más reciente dirigido a la identificación de dichas moléculas de señalización, implica proteínas segregadas codificadas por miembros individuales de un pequeño número de familias de gen.
Una idea por mucho tiempo ha permanecido en la biología del cáncer, es que los cánceres surgen y crecen debido a la formación de células madre de cáncer, las cuales pueden constituir únicamente una minoría de las células dentro de un tumor, pero sin embargo, son importantes para su propagación. Las células madre son indicadas como la célula de origen para cáncer, debido a su capacidad preexistente para la autorrenovación y para la réplica no limitada. Además, las células madre son de vida relativamente larga en comparación con otras células dentro de los tejidos, lo que proporciona una mayor oportunidad de acumular las mutaciones adicionales múltiples que pueden ser requeridas para incrementar el rango de proliferación celular y producir cáncer clínicamente significativo. De particular interés recientemente en el origen del cáncer, se encuentra la observación de que la trayectoria de señalización Wnt, que ha estado implicada en la autorrenovación de células madre en tejidos normales, al momento de la activación continua ha estado asociada con el inicio y crecimiento de muchos tipos de cáncer. Esta trayectoria proporciona por lo tanto un enlace potencial entre la autorrenovación normal de las células madre y la proliferación regulada en forma aberrante de las células madre de cáncer.
La familia del factor de crecimiento de Wnt incluye más de 10 genes identificados en los ratones, y al menos 7 genes identificados en los humanos. Los miembros de la familia de de moléculas de señalización Wnt, transmiten muchos procesos importantes de modelado de rango corto y largo durante el desarrollo de invertebrados y vertebrados. La trayectoria de señalización Wnt es conocida por su papel importante en las interacciones inductivas que regulan el crecimiento y la diferenciación, y probablemente también desempeña papeles importantes en el mantenimiento homeostático de la integridad del tejido post-embriónico. Wnt estabiliza la p-catenina citoplásmica, que estimula la expresión de genes incluyendo c-myc, c jun, fra-1 y ciclina D1. Además, la falta de regulación de la señalización Wnt puede originar el desarrollo de defectos y está implicada en la génesis de varios cánceres humanos. Más recientemente, la trayectoria Wnt ha estado implicada en el mantenimiento de células madres o progenitoras en una lista creciente de tejidos en adultos que actualmente incluye piel, sangre, intestino, próstata, músculo y sistema nervioso.
La activación patológica de la trayectoria Wnt también se considera como el evento inicial que conduce a cáncer colorrectal en aproximadamente el 85% de todos los casos esporádicos en el mundo occidental. La activación de la trayectoria Wnt también ha sido reportada extensamente para carcinoma hepatocelular, cáncer de seno, cáncer de ovario, cáncer pancreático, melanomas, mesoteliomas, linfomas y leucemias. Además del cáncer, los inhibidores de la trayectoria de Wnt se pueden utilizar para la investigación de célula madre y para el tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por una activación aberrante de Wnt, tal como retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma así como infecciones micóticas y virales y enfermedades de huesos y cartílagos. Por lo tanto, es un objetivo terapéutico que es de gran interés en el campo.
Además de cáncer, existen muchos casos de enfermedades genéticas debido a la mutación en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos de algunas de las muchas enfermedades son enfermedad de Alzheimer [Proc. Nati. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, poliposis coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], densidad ósea y defectos vasculares en los ojos (síndrome de osteoporosis-pseudoglíoma, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], vitrorretinopatía exudativa familiar [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], angiogenesis retinal [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], enfermedad coronaria temprana [Science (2007), 315(5816), 1278-82], síndrome de tetra-amelia [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresión de ducto Müllerian y virilización [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], síndrome de SERKAL [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], diabetes melitus tipo 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], síndrome de Fuhrmann [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], síndrome de focomelia de A1 -Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], displasia odonto-onico-dérmica [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], obesidad [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformaciones de mano/pie dividida [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], síndrome de duplicación caudal [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], agénesis de dientes [Am. J Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], tumor de Wilms [Science (2007), 315(5812), 642-5], displasia esquelética [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], hipoplasia dérmica focal [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], anoniquia recesiva autosomal [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defectos del tubo neural [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], síndrome de alfa-talasemia (ATRX) [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570-12580], síndrome frágil X [PLoS Genetics (2010), 6(4), el 000898], síndrome de ICF, síndrome de Angelman [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], síndrome de Prader-Willi [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Síndrome de Beckwith-Wiedemann [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] y síndrome de Rett.
La regulación de la señalización celular a través de la trayectoria de señalización Wnt, es importante para la formación de circuitos neuronales. La trayectoria Wnt modula, entre otras cosas, en tejido neural, la exploración de acción, desarrollo dendrítico y ensamble sináptico. A través de diferentes receptores, la trayectoria Wnt activa y/o regula diversas trayectorias de señalización y otros procesos que conducen a cambios locales en el citoesqueleto o cambios celulares globales que implican función nuclear. Recientemente, se ha descubierto una unión entre la actividad neuronal, esencial para la formación y refinamiento de conexiones neuronales, y la señalización Wnt. De hecho, la actividad neuronal regula la liberación de varias proteínas Wnt y la localización de sus receptores. La trayectoria Wnt transmite cambios estructurales sinápticos inducidos por actividad neuronal o experiencia. La evidencia sugiere que la disfunción en la señalización Wnt contribuye a trastornos neurológicos [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 and Cold Spring Harbor Perspectives in Biology Febrero (2012), 4(2)].
Breve Descripción de la Invención La presente invención deja a disposición métodos y reactivos, que implican contactar una célula con un agente, tal como un compuesto aromático, en una cantidad suficiente para antagonizar una actividad Wnt, por ejemplo, revertir o controlar un estado de crecimiento aberrante o corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt.
Algunas modalidades aquí descritas incluyen inhibidores Wnt que contienen un centro de indazol. Otras modalidades aquí descritas incluyen composiciones, farmacéuticos y métodos de tratamiento utilizando estos compuestos.
Una modalidad aquí descrita incluye un compuesto que tiene la estructura de la fórmula I: así como profármacos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En algunas modalidades de la fórmula (I): R1 es -heteroarilR3R4; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -heteroarilR5, -heterociclilR6 y -arilR7; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterociclilR8, -NHC( = 0)R9, -NHS02R10, -NR11R12 y -(C1-6 alquil)NR11R12; siempre que R2 y R3 ambos no sean H; R4 es de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; cada R5 es independientemente de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13, -C( = 0)R11, amino y -(C1-e alquil)NR11R12; cada R6 es independientemente de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; cada R7 es independientemente de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C -9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13, amino, -(C1-6 alquil)NHS02R11, -NR12(C1-6 alquil)NR11R12 y -(C1-6 alquil)NR11R12; R8 es 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; R9 se selecciona del grupo que consiste en d-9 alquilo, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 y -CH2carbociclilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 y -carbociclilR14; cada R11 se selecciona independientemente de C1-6 alquilo; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-6 alquilo; cada R11 y R12 se unen opcionalmente para formar un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-6 alquilo; R14 es de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; siempre que la fórmula I no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: Algunas modalidades incluyen estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula general (I).
Algunas modalidades incluyen profármacos de un compuesto de la fórmula general (I).
Algunas modalidades de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula general (I) y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Otras modalidades aquí descritas incluyen métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria Wnt, incluyendo una o más proteínas Wnt, a través de la administración a un sujeto afectado por un trastorno o enfermedad en el cual está implicada la señalización Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular y ciclado y mutaciones celulares en componentes de señalización Wnt, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis o para reducir o inhibir la proliferación celular y corregir un trastorno genético debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión de ducto Müllerian y virilización, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1 -Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica , obesidad, malformación de manos/pies hendidios, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
Otra modalidad aquí descrita incluye una composición farmacéutica que tiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores y un transportador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades de la presente invención, se incluyen métodos para preparar un compuesto de la fórmula general (I).
Quedará entendido que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada que se encuentra a continuación son meramente ejemplos y explicatorias, y no son restrictivas de la presente invención, tal como se reivindica.
Descripción Detallada de la Invención Las composiciones y métodos para inhibir uno o más miembros de la trayectoria de Wnt, incluyendo una o más proteínas de Wnt, pueden ser de un beneficio tremendo. Ciertas modalidades proporcionan dichas composiciones y métodos. Ciertos compuestos y métodos relacionados se describen en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 12/852,706, presentada el 9 de Agosto de 2010, la cual reclama la prioridad de las Solicitudes Provisionales Norteamericanas Series Nos. 61/232,603 y 61/305,459, las cuales todas están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
Algunas modalidades se relacionan con un método para tratar una enfermedad, tal como cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, osteocondrodisplasia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión de ducto Müllerian y virilización , síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome de frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se proporcionan de modo que sean efectivas para tratamiento de una enfermedad de un animal, por ejemplo, un mamífero, originada por la activación patológica o mutaciones de la trayectoria Wnt. La composición incluye un transportador farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de la trayectoria Wnt, tal como aquí se describe.
Definiciones A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado al comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente descripción. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones están incorporadas en su totalidad como referencia. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones de un término en la presente invención, los que se encuentran en esta sección prevalecerán, a menos que se manifieste lo contrario.
En la presente especificación y en las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados según se definen. Tal como se utiliza en la presente invención, "alquilo" significa un grupo químico de cadena ramificada o recta que contiene únicamente un carbono e hidrógeno, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, ter-pentilo, neopentilo, isopentilo y sec-pentilo. Los grupos alquilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, tio, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, heterociclilo, carbociclilo, u otra funcionalidad que pueda ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para los propósitos de la presente invención, con un grupo de protección. Los grupos alquilo pueden ser saturados o insaturados (por ejemplo, que contienen subunidades -C = C- o -C = C-), en una o varias posiciones. Normalmente, los grupos alquilo comprenderán 1 a 9 átomos de carbono, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4 y más preferentemente 1 a 2 átomos de carbono.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "carbociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que contiene únicamente átomos de carbono en el esqueleto del sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. Los carbociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los carbociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromático. Los grupos carbociclilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, u otra funcionalidad que pueda ser bloqueada en forma adecuada, si es necesario para los propósitos de la presente invención, con un grupo de protección. Normalmente, los grupos carbociclilo comprenderán 3 a 10 átomos de carbono, preferentemente 3 a 6.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo inferior" significa un subconjunto de alquilo, y por lo tanto es un sustituyente hidrocarburo, el cual es lineal o ramificado. Los alquilos inferiores preferidos tienen de 1 a aproximadamente 4 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. De igual manera, los radicales que utilizan la terminología "inferior" se refiere a radicales preferentemente con de 1 hasta aproximadamente 4 carbonos en la parte alquilo de un radical.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amido" significa un grupo H-CON- o alquil-CON-, carbociclil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- o heterociclil-CO , en donde el grupo alquilo, carbociclilo, heteroarilo, arilo o heterociclilo es tal como aquí se describe.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" significa un radical aromático que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) únicamente con átomos de carbono presentes en el esqueleto de anillo. Los grupos arilo pueden ser ya sea no sustituido o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto, y otros sustituyentes. Un arilo carbocíclico es fenilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heteroarilo" significa un radical aromático que tiene uno o más heteroátomo(s) (por ejemplo, N, O o S) en el esqueleto de anillo y puede incluir un anillo simple (por ejemplo, piridina) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, quinolina). Los grupos eteroarilo pueden ser ya sea no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes , por ejemplo, amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto y otros. Ejemplos de heteroarilos incluyen tienilo, piridinilo, fu rilo , oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolil benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, purinilo, tienopiridinilo, p i rid o [ 2 , 3-c]pirimidinilo, pirrolo[2,3-o]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tie no [2, 3-cj piridinilo, pirazolo[3,4- 3]piridinilo, p i razo lo [3,4-c] piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo [4, 3- c] piridinilo, tetrazolilo, y otros.
En estas definiciones se contempla claramente que la sustitución en los anillos arilo y heteroarilo está dentro del alcance de ciertas modalidades. Cuando ocurre la sustitución, el radical se denomina un arilo sustituido o heteroarilo sustituido. Preferentemente surgen en el anillo de arilo, de uno a tres, y más preferentemente uno o dos sustituyentes. Aunque muchos sustituyentes pueden ser útiles, los sustituyentes preferidos incluyen los comúnmente encontrados en compuestos de arilo, tal como alquilo, carbociclilo, hidroxi, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo, mercapto y similares.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amida" incluye tanto RNR'CO- como RCONR'-. R puede ser un alquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o carbociclilo sustituido o no sustituido. R' puede ser H o alquilo sustituido o no sustituido.
Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "halo", "haluro" o "halógeno" son un radical de átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. El cloro, bromo y fluoro son haluros preferidos. El haluro más preferible es fluoro.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquilo" significa un sustituyente de hidrocarburo, el cual es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado o cíclico sustituido con átomos de cloro, bromo, fluoro o yodo átomo(s). Los más preferidos de estos son fluoroalquilos, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por fluoro. Los haloalquilos preferidos tienen de 1 hasta aproximadamente 3 carbonos de longitud, los haloalquilos más preferidos tienen de 1 a aproximadamente 2 carbonos, y los más preferidos tienen 1 átomo de carbono de longitud. Los expertos en la técnica reconocerán que tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquileno" significa una variante de dirradical de haloalquilo, de modo que los dirradicales pueden actuar como separadores entre radicales, otros átomos o entre un anillo de origen y otro grupo funcional.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclilo" significa un sistema de anillo cíclico que comprende al menos un heteroátomo en el esqueleto del sistema de anillo. Los heterociclilos pueden incluir múltiples anillos fusionados. Los heterociclilos pueden tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo del sistema de anillos no sea aromático. Los heterociclilos pueden ser sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, alquilo, haluro, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo, y otros sustituyentes, y se adhieren otros grupos a través de cualquier valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen de 5 a 7 miembros. En los heterociclos monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo(s) se selecciona de uno hasta tres de O, N o S, y cuando el heterociclo tiene cinco miembros, tiene preferentemente uno o dos heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Los ejemplos de heterociclilo incluyen azirinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1 ,4,2-ditiazolilo, 1 ,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1 ,3]oxazolo[4,5-6]pirid¡nilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,4-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiridinilo, oxazinilo, tiazinilo, tinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidin ilo, pirazolidinil imidazolidinilo, tiomorfolinilo, y otros.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amino sustituido" significa un radical amino que es sustituido por uno o dos grupos alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tiol sustituido" significa un grupo RS-, en donde R es un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonilo" significa un grupo alquilS02, ar¡IS02, heteroarilS02, carbociclilS02 o heterocicl¡l-S02, en donde el alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo son tal como se definió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonamido" significa un grupo alquil-S(0)2N-, aril-S(0)2N-, heteroaril-S(0)2N-, carbociclil- S(0)2N- o heterociclil-S(0)2N-, en donde el grupo alquilo, carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo es tal como se describió anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, cuando dos grupos están indicados como "enlazados" o "unidos" para formar un "anillo", quedará entendido que se forma un enlace entre los dos grupos y puede implicar el reemplazo de un átomo de hidrógeno en uno o ambos grupos con el enlace, para formar de esta manera un anillo carbociclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. Los expertos en la técnica reconocerán que dichos anillos pueden, y son formados fácilmente a través de reacciones químicas de rutina, y está dentro de las habilidades de los expertos en la técnica concebir dichos anillos y los métodos para sus formaciones. Los anillos preferidos tienen de 3 a 7 miembros, más preferentemente 5 o 6 miembros. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anillo" o "anillos" cuando se forma a través de la combinación de dos radicales, se refiere a anillos heterocíclico, carbocíclico, arilo o heteroarilo.
Los expertos en la técnica reconocerán que algunas estructuras aquí descritas pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden ser relativamente representados a través de otras estructuras químicas, incluso en forma cinética; los expertos reconocen que dichas estructuras son únicamente una parte muy pequeña de una muestra de dicho compuesto(s). Dichos compuestos están claramente contemplados dentro del alcance de la presente invención, aunque dichas formas de resonancia o tautómeros no estén representados en la presente invención.
Los compuestos aquí proporcionados pueden comprender varias formas estereoquímicas. Los compuestos también comprenden diastereómeros, así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros, incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, los cuales surgen como una consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos. La separación de los isómeros individuales o síntesis selectiva de los isómeros individuales, se logra a través de la aplicación de diversos métodos los cuales son bien conocidos para los expertos en la técnica. A menos que se indique de otra forma, cuando un compuesto descrito es denominado o ilustrado a través de una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirálicos, quedará entendido que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para proporcionar una dosificación de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo un mamífero, una ave, un pez, o un anfibio, en donde el método es por ejemplo oral, subcutáneo, intravenoso, intranasal, tópico, transdérmico , intraperitoneal , intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontológico, neuro otológico, intraocular, subconjuntival, mediante inyección en la cámara del ojo anterior, intravítreo, intraperitoneal, intratecal, intracistical, intrapleural, mediante irrigación en herida, intrabucal, intraabdominal , intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, mediante inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronqueal, mediante instilación directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, mediante irrigación de toracostom ía , epidural, intratimpanical, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóseo, mediante irrigación del hueso infectado, mediante aplicación como parte de cualquier mezcla en adiciones con un aparato protésico. El método de administración preferido puede variar dependiendo de varios factores, por ejemplo los componentes de la composición farmacéutica, el sitio de enfermedad, la enfermedad implicada y la severidad de la misma.
Un "diagnóstico" tal como aquí se utiliza es un compuesto, método, sistema o dispositivo que ayuda a la identificación y caracterización de un estado de salud o enfermedad. El diagnóstico puede ser utilizado en ensayos estándar tal como se sabe en la técnica.
El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico usual. Por lo tanto, incluye específicamente humanos, ganado, caballos, perros y gatos, aunque también incluye muchas otras especies.
El término "transportador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, cosolventes, agentes de combinación, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos o de retraso de absorción y similares, que no sean biológica o de otra forma indeseable. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, está contemplado su uso en composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones. Además, se pueden incluir varios adyuvantes tal como los comúnmente utilizados en la técnica. Estos y otros de dichos compuestos se describen en la literatura, por ejemplo en la Publicación de Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Las consideraciones para la inclusión de varios componentes en composiciones farmacéuticas se describe por ejemplo en la Publicación de Gilman ef al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodman y Gilman's: Bases Farmacológicas de Terapéuticos) 12° Edición), The McGraw-Hill Companies.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad y propiedades biológicas de los compuestos aquí proporcionados, y que no son biológica o de otra forma indeseable. En muchos casos, los compuestos aquí proporcionados tienen la capacidad de formar sales de ácido y/o base en virtud de la presencia de grupo amino y/o carboxilo, o grupos similares a éstos. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los cuales se pueden derivar incluyen por ejemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar las sales incluyen por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente preferidas son amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones básicas y similares, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. Muchas de las sales son conocidas en la técnica tal como se describe en la Publicación Internacional WO 87/05297.
El término "solvato" se refiere al compuesto formado mediante la interacción de un solvente y un inhibidor de la trayectoria Wnt, un metabolito, o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, incluyendo hidratos.
El término "paciente", tal como aquí se utiliza, significa un mamífero humano o no humano, por ejemplo, un perro, un gato, un ratón, una rata, una vaca, una oveja, un cerdo, una cabra, un primate no humano o un ave, por ejemplo un pollo, así como otros vertebrados e invertebrados.
Por el término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad farmacéuticamente efectiva" de un compuesto tal como aquí se proporciona, se entiende una que es suficiente para lograr el efecto deseado y puede variar de acuerdo con la naturaleza y severidad de la condición de enfermedad, y la potencia del compuesto. La "cantidad terapéuticamente efectiva" también está proyectada para incluir uno o más compuestos de la fórmula (I) en combinación con uno más de otros agentes que son efectivos para inhibir las enfermedades y/o condiciones relacionadas con Wnt. La combinación de los compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, tal como aquí se describe, por ejemplo a través de la Publicación de Chou, Cáncer Research (2010), 70(2), 440-446, ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos o como un agente simple. En general, un efecto sinérgico es el más claramente demostrado en concentraciones subóptimas de los compuestos. Se apreciará que se pueden utilizar diferentes concentraciones para profilaxis, que para el tratamiento de una enfermedad activa. Esta cantidad puede depender en forma adicional de la altura, peso, sexo, edad e historial médico del paciente.
Un efecto terapéutico libera, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas de la enfermedad, e incluye curar una enfermedad. El término "curación" significa que se eliminan los síntomas de la enfermedad activa. Sin embargo, pueden existir ciertos efectos de la enfermedad a largo plazo o permanentes, incluso después de que se obtiene una curación (tal como daño de tejido extensivo).
Los términos "tratar", "tratamiento" o "tratando" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a administrar un compuesto o composición farmacéutica tal como aquí se proporciona con propósitos terapéuticos. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a administrar tratamiento a un paciente que ya padece de una enfermedad, originando de esta forma un efecto terapéuticamente benéfico, tal como disminuir los síntomas existentes, prevenir síntomas adicionales, disminuir o prevenir las causadas metabólicas subyacentes de los síntomas, posponer o prevenir el desarrollo adicional del trastorno y/o reducir la severidad de los síntomas que se espera que se desarrollen.
El término "elución de fármaco" y/o liberación controlada, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquiera y todos los mecanismos, por ejemplo, difusión, migración, permeación y/o deabsorción mediante la cual el fármaco(s) incorporado en el material de elución con fármaco pasa desde ahí hacia el tejido corporal que lo rodea.
El término "material de elución con fármaco" y/o material de liberación controlada, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier material natural, sintético o semisintético con la capacidad de adquirir y retener una forma o configuración deseada, y en la cual uno o más fármacos pueden ser incorporados, y de los cuales, los fármacos incorporados tienen la capacidad de eluirse con el tiempo.
El término "fármaco eluible" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier fármaco o combinación de fármacos que tengan la capacidad de pasar desde el material de elución con fármaco en donde se incorpora en las áreas circundantes del cuerpo.
Compuestos Los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar como agentes antiproliferativos, por ejemplo, agentes anti-cáncer y anti-angiogénesis, y/o como inhibidores de la trayectoria de señalización Wnt, por ejemplo, para tratar enfermedades o trastornos asociados con señalización Wnt aberrante. Además, los compuestos se pueden utilizar como inhibidores de una o más quinasas, receptores de quinasa o complejos de quinasa. Dichos compuestos y composiciones también son útiles para controlar la proliferación, diferenciación y/o apoptosis celular.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos, sales, sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de las mismas de la fórmula (I).
En algunas modalidades, R1 es -heteroarilR3R4.
En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -heteroarilR5, -heterociclilR6 y -arilR7.
En algunas modalidades, R3 se selecciona del grupo que consiste en H, -heterociclilR8, -NHC( = 0)R9, -NHS02R10, -N R11 R12 y -(C1-6 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades, existe la provisión de que R2 y R3 ambos no sean H.
En algunas modalidades, R4 tiene 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR 3 y amino.
En algunas modalidades, cada R5 tiene independientemente 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13, -C( = 0)R11, amino y -(C1-6 alquil)NR 1R12.
En algunas modalidades, cada R6 tiene independientemente 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino.
En algunas modalidades, cada R7 tiene independientemente 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C -9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13, amino, -(C1-6alquil)NHS02R11, -NR12(C1-6 alquil)NR11R12 y -(Ci.e alquil)NR11R12.
En algunas modalidades, R8 tiene de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino.
En algunas modalidades, R9 se selecciona del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 y -CH2carbociclilo.
En algunas modalidades, R10 se selecciona del grupo que consiste en Ci-9 alquilo, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 y -carbociclilR14.
En algunas modalidades, cada R 1 se selecciona independientemente de Ci-6 alquilo.
En algunas modalidades, cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-6 alquilo.
En algunas modalidades, cada R11 y R12 se enlazan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros.
En algunas modalidades, cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-6 alquilo.
En algunas modalidades, R14 tiene de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-g alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino.
En algunas modalidades, existe la provisión de que la fórmula I no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: En algunas modalidades, R1 es piridinaR3R4 En algunas modalidades, R1 es piridin-3-ilR3R4.
En algunas modalidades, R3 es H.
En algunas modalidades, R3 es -(C -6 alquil)NR11 R12.
En algunas modalidades, R3 es -(C1-4 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades, R3 es -(C -2 alquil)NR11 R12.
En algunas modalidades, R3 es -CH2NR11R12.
En algunas modalidades, R3 es -NR11R12.
En algunas modalidades, R 1 es -(C1-2 alquilo).
En algunas modalidades, R12 es -(C1-2 alquilo).
En algunas modalidades, R12 es H.
En algunas modalidades, R4 es H.
En algunas modalidades, R4 es amino.
En algunas modalidades, R11 y R12 se enlazan para formar un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros.
En algunas modalidades, R11 y R12 se enlazan para formar un anillo de morfolina.
En algunas modalidades, R11 y R12 se enlazan para formar un anillo de piperidina.
En algunas modalidades, R11 y R12 se enlazan para formar un anillo de pirrolidina.
En algunas modalidades, R11 y R12 se enlazan para formar un anillo de piperazina.
En algunas modalidades, R11 y R12 se enlazan para formar En algunas modalidades, R3 es -NHC( = 0)R9.
En algunas modalidades, R9 es -(C2-5 alquilo).
En algunas modalidades, R9 es fenilo.
En algunas modalidades, R9 es -CH2carbociclilo.
En algunas modalidades, R3 es -NHS02R10.
En algunas modalidades, R10 es -(C1-4 alquilo).
En algunas modalidades, R10 es fenilo.
En algunas modalidades, R3 es -heterociclilR8.
En algunas modalidades, R3 es morfolina.
En algunas modalidades, R3 es piperazina.
En algunas modalidades, R3 es piperidina.
En algunas modalidades, R3 es 1 -metilpiperazina En algunas modalidades, R2 es -heteroarilR5.
En algunas modalidades, R2 es -piridinilR5.
En algunas modalidades, R2 es -piridin-2-ilR5.
En algunas modalidades, R2 es -piridin-3-ilR5.
En algunas modalidades, R2 es -piridin-4-ilR5.
En algunas modalidades, R5 es 1 a 2 átomos de fluoro.
En algunas modalidades, R2 es tiofenoR5.
En algunas modalidades, R2 es furanR5.
En algunas modalidades, R es imidazoIR5.
En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo que consiste en En algunas modalidades, R2 es -heterociclilR6.
En algunas modalidades, R es morfolina.
En algunas modalidades, R2 es piperazina.
En algunas modalidades, R2 es piperidina.
En algunas modalidades, R2 es 1 -metilpiperazina.
En algunas modalidades, R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C1-4 alquilo).
En algunas modalidades, R2 es -arilR7.
En algunas modalidades, R2 es -fenilR7.
En algunas modalidades, R7 es 1 a 2 átomos de fluoro. En algunas modalidades, R7 es -(C1-6 alquil)NHS02R11. En algunas modalidades, R7 es -(C1-4 alquil)NHS02R11. En algunas modalidades, R7 es -(Ci-2 alquil)NHS02R1 . En algunas modalidades, R7 es -CH2NHSOzR11.
En algunas modalidades, R7 es -CH2NHS02CH3.
En algunas modalidades, R7 es -NR12(C1-6 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades, R7 es -NR12(C1-4 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades, R7 es -NR12CH2CH2NR11 12.
En algunas modalidades, R7 es -NHCH2CH2NR11R12.
En algunas modalidades, R7 es -NHCH2CH2N(CH3)2.
En algunas modalidades, R7 tiene 2 sustituyentes que consisten en un átomo de fluoro y -NR12(C1-6 alquil)NR11R12.
En algunas modalidades, R7 tiene 2 sustituyentes que consisten en un átomo de fluoro y -NHCH2CH2NR11R12.
En algunas modalidades, R7 tiene 2 sustituyentes que consisten en un átomo de fluoro y -(C -6 alquil)NHS02R11 En algunas modalidades, R7 tiene 2 sustituyentes que consisten en un átomo de fluoro y -CH2NHS02R11 En algunas modalidades, R1 es piridin-3-ilR3R4; R3 es H; R4 es H; R2 se selecciona del grupo que consiste en piridina y -heterociclilR6; y R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C 1.4 alquilo).
En algunas modalidades, R1 es piridin-3-ilR3R4; R3 es H; R4 es amino; R2 se selecciona del grupo que consiste en -heteroarilR5, -fenilR7 y -heterociclilR6; R5 es H; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C -4 alquilo); R7 es de 1 a 2 átomos de fluoro; y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano y tiofeno.
En algunas modalidades, R1 es piridin-3-ilR3R4; R3 es -NHC( = 0)R9; R4 es H; R9 se selecciona del grupo que consiste en etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo y fenilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -heteroarilR5, -fenilR7 y -heterociclilR6; R5 es H o F; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C1-4 alquilo); R7 se selecciona del grupo que consiste en 1 a 2 átomos de fluoro y -CH2NHS02R11; y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano y tiofeno.
En algunas modalidades, R1 es piridin-3-ilR3R4¡ R3 es -CH2NR11R12; R4 es H; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, -heteroarilR5, -fenilR7 y -heterociclilR6; R5 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Me y -C( = 0)Me; R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C1-4 alquilo); R7 es de 1 a 2 átomos de fluoro; R11 y R12 se enlazan para formar un anillo heterocíclico de cinco miembros, el anillo heterociclilo se sustituye con 1 o 2 átomos de fluoro; y el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridina, furano y tiofeno.
Los compuestos ilustrativos de una fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1.
?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Administración y Composiciones Farmacéuticas Algunas modalidades incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden: (a) una cantidad segura y terapéuticamente efectiva del indazol, o su enantiómero, diastereoisómero o tautómero correspondiente, o una sal farmacéuticamente aceptable; y (b) un transportador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos aquí proporcionados también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o en secuencias) con otros agentes.
Los ejemplos no limitantes de enfermedades que pueden ser tratadas con una combinación del compuesto de la fórmula (I) y otros agentes, incluyen cáncer colorrectal, cáncer ovariano, retinitis pigmentosa, degeneración macular, fibrosis pulmonar idiopática y osteoartritis.
En algunas modalidades, el cáncer colorrectal puede ser tratado con una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: 5-Fluorouracilo (5-FU), que con frecuencia se proporcionan con el fármaco tipo vitamina, leucovorina (también denominado ácido folínico); Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (Camptosar®), Oxaliplatina (Eloxatin®). Los ejemplos de combinaciones de estos fármacos que pueden ser combinados en forma adicional con un compuesto ya sea de la fórmula (I) son FOLFOX (5-FU, leucovorina y oxaliplatina), FOLFIRI (5-FU, leucovorina y irinotecan), FOLFOXIRI (leucovorina, 5-FU, oxaliplatina y irinotecan) y CapeOx (Capecitabina y oxaliplatina). Para cáncer colorrectal, se puede administrar la quimio con 5-FU o capecitabina combinada con radiación, antes de la cirugía (tratamiento neoadyuvante).
En algunas modalidades, el cáncer ovariano puede ser tratado con una combinación de un compuesto ya sea de la fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: Topotecan, doxorubicina Liposomal (Doxil®), Gemcitabina (Gemzar®), Ciclofosfamida (Cytoxan®), Vinorelbina (Navelbine®), Ifosfamida (Ifex®), Etoposida (VP-16), Altretamina (Hexalen®), Capecitabina (Xeloda®), Irinotecan (CPT-11, Camptosar®), Melfalan, Pemetrexed (Alimta®) y paclitaxel enlazado por Albúmina (nab-paclitaxel, Abraxane®). Los ejemplos de combinaciones de estos fármacos que pueden ser combinados en forma adicional con un compuesto de fórmula (I), son TIP (paclitaxel [Taxol], ifosfamida y cisplatina), VelP (vinblastina, ifosfamida y cisplatina) y VIP (etoposida [VP-16], ifosfamida y cisplatina).
En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) se puede utilizar para tratar cáncer en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: (a) Terapia hormonal tal como inhibidores de aromatasa, análogos e inhibidores de LHRH [hormona de liberación de hormona de luteinización], y otros; (b) Procedimientos de ablación o embolización tal como ablación por radiofrecuencia (RFA), ablación con etanol (alcohol), termoterapia de microondas y criocirugía (crioterapia); (c) Quimioterapia utilizando agentes de alquilación tal como cisplatina y carboplatina, oxaliplatina, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo y ifosfamida; (d) Quimioterapia utilizando antimetabolitos tales como azatioprina y mercaptopurina; (e) Quimioterapia utilizando alcaloides y terpenoides de plantas tales como alcaloides (por ejemplo, Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina y Vindesina) y taxanos; (f) Quimioterapia utilizando podofilotoxina , etoposida, teniposida y docetaxel; (g) Quimioterapia utilizando inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan, topotecan, amsacrina, etoposida, etoposida fosfato y teniposida; (h) Quimioterapia utilizando antibióticos citotóxicos tales como actinomicina, antraciclinas, doxorubicina, daunorubicina, valrubicina, idarubicina, epirubicina, bleomicina, plicamicina y mitomicina; (i) Quimioterapia utilizando inhibidores de tirosina-cinasa tal como mesilato de Imatinib (Gleevec®, también conocido como STI-571), Gefltinib (Iressa, también conocido como ZD1839), Erlotinib (comercializado como Tarceva®), Bortezomib (Velcade®), tamoxifen, tofacitinib, crizotinib, inhibidores Bcl-2 (por ejemplo obatoclax en pruebas clínicas, ABT-263 y Gossypol), inhibidores PARP (por ejemplo Iniparib, Olaparib en pruebas clínicas), inhibidores PI3K (por ejemplo perifosina en prueba fase III), inhibidores de Receptor 2 VEGF (por ejemplo Apatinib), AN-152, (AEZS-108), inhibidores de Braf (por ejemplo vemurafenib, dabrafenib y LGX818), inhibidores MEK (por ejemplo trametinib y EK162), inhibidores CDK, (por ejemplo PD-0332991), salinomicina y Sorafenib; (j) Quimioterapia utilizando anticuerpos monoclonales tales como Rituximab (comercializado como MabThera® o Rituxan®), Trastuzumab (Herceptina tal como ErbB2), Cetuximab (comercializado como Erbitux®) y Bevacizumab (comercializado como Avastin®); y (k) terapia de radiación.
En algunas modalidades, la fibrosis pulmonar idiopática puede ser tratada con una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: pirfenidona (la pirfenidona fue aprobada para utilizarse en 2011 en Europa bajo la marca comercial Esbriet®), prednisona, azatioprina, N-acetilcisteína, interferón-? 1b, bosentan (bosentan actualmente está siendo estudiado en pacientes con IPF, [The American Journal of Respiratory and Critica! Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 y Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], y agentes antiinflamatorios tales como corticoesteroides.
En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado para tratar fibrosis pulmonar idiopática en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: terapia con oxígeno, rehabilitación pulmonar y cirugía.
En algunas modalidades, un compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado para tratar osteoartritis en combinación con cualquiera de los siguientes métodos: (a) fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tales como ibuprofeno, naproxeno, aspirina y acetaminofen; (b) terapia física; (c) inyecciones de medicamentos corticoesteroides; (d) inyecciones de derivados de ácido hialurónico (por ejemplo Hyalgan, Synvisc); (e) narcóticos, tipo codeína; (f) en combinación con aparatos ortopédicos y plantillas para zapatos o cualquier aparato que puede inmovilizar o soportar la articulación para ayudar a mantener presión fuera de la misma (por ejemplo, férulas, aparatos ortopédicos, plantillas para zapatos u otros aparatos médicos); (g) realineación de huesos (osteotomía); (h) reemplazo de articulaciones (artroplastía); y (i) en combinación con una clase de dolor crónico.
En algunas modalidades, la degeneración macular puede ser tratada con una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: Bevacizumab (Avastin®), Ranibizumab (Lucentis®), Pegaptanib (Macugen), Aflibercept (Eilea®), verteporfina (Visudyne®) en combinación con terapia fotodinámica (PDT) o con cualquiera de los siguientes métodos: (a) en combinación con láser para destruir vasos sanguíneos anormales (fotocoagulación); y (b) en combinación con ingesta incrementada de vitaminas antioxidantes y zinc.
En algunas modalidades, la retinitis pigmentosa puede ser tratada con una combinación de un compuesto de la fórmula (I) y uno o más de los siguientes fármacos: UF-021 (Ocuseva™), palmitato de vitamina A o picacurina o con cualquiera de los siguientes métodos: (a) con implante retinal Argus® II; y (b) con terapia de célula madre y/o gen.
La administración de los compuestos aquí descritos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, puede ser a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares incluyendo pero sin limitarse a administración oral, subcutánea, intravenosa, intranasal, tópica, transdérmica , intraperitoneal, intramuscular, intrapulmonar, vaginal, rectal, ontológica, neurootológica, intraocular, subconjuntival, mediante inyección en la cámara del ojo anterior, intravítrea, intraperitoneal, intratecal, intracistical, intrapleural , mediante irrigación en herida, intrabucal, intrabdominal, intraarticular, intraaural, intrabronquial, intracapsular, intrameningeal, mediante inhalación, mediante instilación endotraqueal o endobronqueal, mediante instilación directa en cavidades pulmonares, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, mediante irrigación de toracostomía, epidural, intratimpanical, intracisternal, intravascular, intraventricular, intraóseo, mediante irrigación del hueso infectado, mediante aplicación como parte de cualquier mezcla en adiciones con un aparato protésico. Las administraciones orales y parenterales son las acostumbradas para tratar las indicaciones.
Los compuestos aquí proporcionados proyectados para uso farmacéutico, pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incluir sólidos, semi-sólidos, líquidos, soluciones, coloidales, liposomas, emulsiones, suspensiones, complejos, coacervados y aerosoles. Las formas de dosificación, tal como por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, líquidos, suspensiones, supositorios, aerosoles, implantes, liberación controlada o similares. Se pueden obtener, por ejemplo, como tapones sólidos, polvos o películas a través de métodos tales como precipitación, cristalización, molido, granulado, procesamiento de fluido supercrítico, coacervación, coacervación compleja, encapsulado, emulsificación, combinación, secado por congelación, secado por rocío o secado por evaporación. Para este propósito se puede utilizar secado por microondas o radiofrecuencia. Los compuestos también pueden ser administrados en formas de dosificación de liberación sostenida o controlada, incluyendo inyecciones de depósito, bombas osmóticas, pildoras (tabletas y/o cápsulas), parches transdérmicos (incluyendo electrotransporte), implantes y similares, durante administración prolongada y/o programada, pulsada en un rango predeterminado.
Los compuestos se pueden administrar ya sea solos o más normalmente en combinación con un transportador, excipiente o similar farmacéutico convencional. El término "excipiente" se utiliza en la presente invención para describir cualquier ingrediente además del compuesto(s) proporcionado en la presente invención. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a intercambiadores de iones, aluminio, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) tal como succinato de polietilenglicol de a-tocoferol 1000, tensoactivos utilizados en formas de dosificación farmacéutica tal como Tweens, poloxámeros u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tal como sulfato de protamina, fosfato de hidrogeno disódico, fosfato de hidrógeno de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona de polivinilo, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetil celulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como a-, ß, y ?-ciclodextrina, o los derivados químicamente modificados tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-b-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, también pueden ser utilizados convenientemente para mejorar el suministro de los compuestos aquí descritos. Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen un compuesto como aquí se describe dentro del rango de 0.005% a 100% con el resto elaborado de un transportador no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener 0.001% a 100% de ingrediente activo, en una modalidad 0.1 a 95%, en otra modalidad 75 a 85%, en una modalidad adicional 20 a 80%. Los métodos reales para preparar dichas formas de dosificación son conocidos, o podrán ser apreciados para los expertos en la técnica; por ejemplo consultar la Publicación de Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: Ciencia y Práctica de Farmacia), 22° Edición (Pharmaceutical Press, London, RU 2012).
En una modalidad preferida, las composiciones toman la forma de una forma de dosificación unitaria tal como una pildora o tableta, y por lo tanto la composición puede contener, junto con el ingrediente activo, un diluyente tal como lactosa, sucrosa, fosfato de dicalcio o similar; un lubricante tal como estearato de magnesio o similar; y un enlazador tal como almidón, goma de acacia, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma de dosificación sólida, se encapsula un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, un carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG's, poloxámero 124 o triglicéridos) en una cápsula (gelatina o cápsula a base de celulosa). También están contempladas formas de dosificación unitaria en las cuales dos ingredientes activos están físicamente separados, por ejemplo, cápsulas con gránulos (o tabletas en una cápsula) de cada gránulo; tabletas de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimentos, etc. También se contemplan formas de dosificación oral recubiertas en forma entérica o de liberación retardada.
Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables, por ejemplo, pueden prepararse disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo tal como se definió anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un transportador (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol y similares) para formar una solución, coloide, liposoma, emulsión, complejos, coacervado o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tal como agentes de humectación, agentes emulsificantes, cosolventes, agentes de solubilización, agentes de amortiguación de pH y similares (por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina, y similares).
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 0.25 mg/Kg a 50 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 0.25 mg/Kg a 20 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 0.50 mg/Kg a 19 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 0.75 mg/Kg a 18 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 1.0 mg/Kg a 17 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 1.25 mg/Kg a 16 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 1.50 mg/Kg a 15 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 1.75 mg/Kg a 14 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 2.0 mg/Kg a 13 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 3.0 mg/Kg a 12 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 4.0 mg/Kg a 11 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, la dosificación unitaria de compuestos de la fórmula (I) es de 5.0 mg/Kg a 10 mg/Kg en humanos.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para una sola administración de una dosis precisa.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración de una dosis precisa, dos veces al día.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración de una dosis precisa tres veces al día.
Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones líquidas, coloides, liposomas, complejos, coacervados o suspensiones, como emulsiones o en formas sólidas adecuadas para reconstitución en un líquido antes de la inyección. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, los porcentajes del ingrediente activo de 0.01% a 10% en solución pueden ser empleados, y pueden ser superiores si la composición es un sólido o suspensión, la cual puede ser subsecuentemente diluida en los porcentajes anteriores.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.1 a 10% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.1 a 5% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.1 a 4% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.15 a 3% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, la composición comprenderá 0.2 a 2% del agente activo en la solución.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 96 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 72 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 48 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 24 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 12 horas.
En algunas modalidades, las composiciones se proporcionan en formas de dosificación adecuadas para la dosificación continua mediante infusión intravenosa durante un período de 1 a 6 horas.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m2 a 300 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m a 200 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 5 mg/m a 100 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 10 mg/m2 a 50 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 50 mg/m2 a 200 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 75 mg/m2 a 175 mg/m2.
En algunas modalidades, estas composiciones pueden ser administradas mediante infusión intravenosa a humanos en dosis de 100 mg/m2 a 150 mg/m2.
Se deberá observar que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar dependiendo del compuesto específico y la severidad de la condición que será aliviada. Quedará entendido además que para cualquier paciente particular, los regímenes de dosificación específica deben ser ajustados con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración aquí establecidos son únicamente de ejemplos y no están proyectados para limitar el alcance o práctica de las composiciones reivindicadas.
En una modalidad preferida, las composiciones pueden ser administradas al tracto respiratorio (incluyendo nasal y pulmonar) por ejemplo, a través de nebulizador, inhaladores de dosis medida, atomizador, vaporizador, aerosol, inhalador de polvo seco, insuflador, instilación líquida u otro dispositivo o técnica adecuada.
En algunas modalidades, los aerosoles proyectados para suministro a la mucosa nasal son proporcionados para inhalación a través de la nariz. Para un suministro óptimo a las cavidades nasales, son útiles tamaños de partícula inhalados de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mieras siendo preferidos tamaños de partícula de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60 mieras. Para suministro nasal, se desea un tamaño de partícula inhalado más grande para maximizar el impacto en la mucosa nasal y para minimizar o prevenir la deposición pulmonar de la formulación administrada. En algunas modalidades, los aerosoles proyectados para suministro en pulmones son proporcionados para inhalación a través de la nariz o la boca. Para un suministro óptimo al pulmón, son útiles tamaños de partícula aerodinámicos inhalados aproximadamente menores a 10 µ?p, con un tamaño de partícula aerodinámico de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mieras siendo el preferido. Las partículas inhaladas pueden ser definidas como gotas líquidas que contiene un fármaco disuelto, gotas líquidas que contienen partículas de fármaco suspendidas (en casos en donde el fármaco es insoluble en el medio de suspensión), partículas secas de sustancia de fármacos puras, sustancias de fármacos incorporados con excipientes, liposomas, emulsiones, sistemas coloidales, coacervados, agregados de las nanopartículas de fármacos o partículas secas de un diluyente que contiene nanopartículas de fármaco incrustadas.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos proyectados para suministro respiratorio (ya sea sistémico o local) se pueden administrar como formulaciones acuosas, como soluciones o suspensiones no acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburo halogenados con o sin alcohol, como un sistema coloidal como emulsiones, coacervados o como polvos secos. Las formulaciones acuosas pueden ser aerosolizadas mediante nebulizadores líquidos que emplean atomización ya sea hidráulica o ultrasónica o pueden ser sistemas de microbomba modificados (tipo los inhaladores de vapor suave, los sistemas Aerodose® o AERx®). Los sistemas a base de propulsor pueden ser inhaladores de dosis medida presurizada adecuados (p DIs). Los polvos secos pueden utilizar dispositivos inhaladores de polvo seco (DPIs), los cuales tienen la capacidad de dispersar en forma efectiva la sustancia de fármaco. Se puede obtener un tamaño y distribución de partícula deseado eligiendo un dispositivo adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de la fórmula (I) aquí descritas, pueden administrarse al oído a través de diversos métodos. Por ejemplo, se puede utilizar un catéter de ventana redonda (ver por ejemplo las Patentes Norteamericanas Nos. 6,440,102 y 6,648,873).
Alternativamente, las formulaciones pueden ser incorporadas en una mecha para utilizarse entre el oído exterior y el medio (ver por ejemplo la Patente Norteamericana No. 6,120,484) o absorbidos a una esponja de colágeno u otro soporte sólido (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,164,559).
Si se desea, las formulaciones de la presente invención pueden incorporarse en una formulación de gel (por ejemplo, Patentes Norteamericanas Nos. 4,474,752 y 6,911,211).
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos proyectados para suministro al oído, se pueden administrar a través de una bomba implantada y un sistema de suministro a través de una aguja directamente en el oído medio o interno (cóclea) o a través de un canal de electrodo de estilete de implante coclear o como alternativa, un canal de suministro de fármaco preparado tal como pero sin limitarse a una aguja a través del hueso temporal en la cóclea.
Otras opciones incluyen suministro mediante una bomba a través de una película delgada recubierta sobre un electrodo multicanal o electrodo con un canal de suministro de fármaco incrustado en forma especial (trayectorias) labrado en la película delgada para este propósito. En otras modalidades, el compuesto sólido ácido o básico de la fórmula I, se puede suministrar desde el depósito de un sistema de bombeo implantado en forma externa o interna.
Las formulaciones de la presente invención también se pueden administrar al oído mediante inyección intratimpánica en el oído medio, oído interno o cóclea (por ejemplo, Patente Norteamericana No. 6,377,849 y Serie No. 11/337,815).
La inyección intratimpánica de agentes terapéuticos es la técnica de inyección de un agente terapéutico detrás de la membrana timpánica en el oído medio y/o interno. En una modalidad, las formulaciones aquí descritas se administran directamente en la membrana de ventana redonda a través de inyección transtimpánica. En otra modalidad, las formulaciones aceptadas en la áurea del agente que modula el canal de ión aquí descritas, se administran sobre la membrana de ventana redonda a través de un método no transtimpánico. Se administran sobre la ventana redonda al oído interno, a través de un método no transtimpánico. En modalidades adicionales, la formulación aquí descrita se administra sobre la membrana de ventana redonda mediante un método quirúrgico a la membrana de ventana redonda, en donde el método comprende la modificación de la cóclea fenestra crista.
En algunas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos o enemas de retención, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG (ungüentos tipo PEG), y similares.
Los supositorios para administración rectal del fármaco (ya sea como una solución, coloide, suspensión o complejo) se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y por consiguiente se derretirá o erosionará/disolverá en el recto y liberará el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles, de varios pesos moleculares y ésteres de ácido graso de polietilenglicol. En forma de supositorio de las composiciones, se derrite primero una cera de bajo índice de derretimiento, tal como pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
Las composiciones sólidas pueden ser proporcionadas en varios diferentes tipos de formas de dosificación, dependiendo de las propiedades psicoquímicas del fármaco, el rango de disolución deseado, las consideraciones de costo y otros criterios. En una de las modalidades, la composición sólida es una unidad simple. Esto implica que una dosis unitaria del fármaco está contenida en una forma o artículo sólido con forma física, individual. En otras palabras, la composición sólida es coherente, lo cual es en contraste con una forma de dosificación unitaria múltiple, en donde las unidades son incoherentes.
Los ejemplos de unidades individuales que pueden ser utilizadas en forma de dosificación para la composición sólida incluyen tabletas, tales como tabletas comprimidas, unidades tipo película, unidades tipo lámina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una modalidad preferida, la composición sólida es una forma liofilizada altamente porosa. Dichos liofilizados, algunas veces también denominados obleas o tabletas liofilizadas , son particularmente útiles por su rápida desintegración, lo cual también permite la rápida disolución del compuesto activo.
Por otra parte, para algunas aplicaciones la composición sólida también puede formarse como una forma de dosificación unitaria múltiple, tal como se definió anteriormente. Los ejemplos de unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, pelets, minitabletas, cuentas, polvos liofilizados y similares. En una modalidad, la composición sólida es un polvo liof ilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una pluralidad de partículas en polvo, y debido al proceso de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada partícula tiene una microestructura porosa, irregular a través de la cual el polvo tiene la capacidad de absorber agua muy rápidamente, dando como resultado una disolución rápida. Las composiciones efervescentes también están contempladas para ayudar a la rápida dispersión y absorción del compuesto.
Otro tipo de sistema de multiparticulado que también tiene la capacidad de lograr una rápida disolución de fármaco es el de polvos, gránulos o pelets de excipientes solubles en agua que son recubiertos con el fármaco, de modo que el fármaco se localice en la superficie externa de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente de bajo peso molecular soluble en agua es útil para preparar los centros de dichas partículas recubiertas, que pueden ser recubiertas subsecuentemente con una composición de recubrimiento que comprende el fármaco, y preferentemente, uno o más excipientes adicionales, tal como un enlazador, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero que forma películas, un plastificante, u otros excipientes utilizados en las composiciones de recubrimiento farmacéutico.
En la presente invención también se proporcionan equipos. Normalmente, un equipo incluye uno o más compuestos o composiciones tal como aquí se describe. En ciertas modalidades, un equipo puede incluir uno o más sistemas de suministro, por ejemplo, para suministrar o administrar un compuesto como aquí se proporciona, y direcciones para utilizar el equipo (por ejemplo, instrucciones para tratar un paciente). En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición tal como aquí se describe, y una etiqueta que indica que los contenidos serán administrados a un paciente con cáncer. En otra modalidad, el equipo puede incluir un compuesto o composición tal como aquí se describe y una etiqueta que indica que los contenidos serán administrados a un paciente con uno o más de carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma, cáncer de ovario, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, enfermedades de huesos y cartílagos, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, defectos vasculares y de densidad ósea en los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Mullerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies hendidos, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett. La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico y de la condición que será tratada; la selección de la dosis adecuada está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica.
Métodos de Tratamiento Los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar como inhibidores y/o moduladores de uno o más componentes de la trayectoria Wnt, que pueden incluir una o más proteínas Wnt, y por lo tanto se pueden utilizar para tratar una variedad de trastornos y enfermedades en donde está implicada la señalización Wnt aberrante, tal como cáncer y otras enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, proliferación celular y ciclado celular. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí proporcionados se pueden utilizar para tratar cáncer, para reducir o inhibir angiogénesis, para reducir o inhibir proliferación celular, para corregir un trastorno genético y/o para tratar una condición/trastorno/enfermedad neurológica debido a mutaciones o desregulación de la trayectoria Wnt y/o de uno o más componentes de la señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de enfermedades que se pueden tratar con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen una variedad de cánceres, retinopatía diabética, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, escleroderma, infecciones micóticas y virales, enfermedades de huesos y cartílagos, condiciones/enfermedades neurológicas tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de neurona motora, esclerosis múltiple o autismo, enfermedad de pulmón, osteoartritis, poliposis coli, defectos vasculares y de densidad ósea en los ojos (Síndrome de Osteoporosis-pseudoglioma, OPPG), vitreorretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Müllerian, síndrome de SERKAL, diabetes tipo II, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies hendidos, duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, Síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
Con respecto al cáncer, la trayectoria Wnt es conocida por ser constitutivamente activada en una variedad de cánceres incluyendo por ejemplo, cáncer de colon, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pancreático y leucemias tales como CML, CLL y T-ALL. La activación constitutiva se debe a la ß-catenina constitutivamente activa, posiblemente debido a su estabilización mediante factores de interacción o inhibición de la trayectoria de degradación. Por consiguiente, los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar para tratar estos cánceres en donde la trayectoria Wnt está constitutivamente activada. En ciertas modalidades, el cáncer se elige del carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, leucemia, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario.
Otros cánceres también pueden ser tratados con los compuestos y composiciones aquí descritos.
Más particularmente, los cánceres que pueden ser tratados a través del compuesto, composiciones y métodos aquí descritos incluyen pero no se limitan a los siguientes: 1) Cánceres de seno incluyendo por ejemplo cáncer de seno ER + , cáncer de seno ER", cáncer de seno her2", cáncer de seno her2 + , tumores estromales tales como fibroadenomas, tumores filoides y sarcomas y tumores epiteliales tales como papilomas de ducto grande; carcinomas del seno incluyendo carcinoma in situ (no invasivo) que incluye carcinoma ductal in situ (incluyendo enfermedad de Paget) y carcinoma lobular in situ, y carcinoma invasivo (infiltrante) que incluye pero no se limita a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma medular, carcinoma coloide (mucinoso), carcinoma tubular y carcinoma papilares invasivos; y neoplasmas malignos misceláneos. Los ejemplos adicionales de cánceres de seno pueden incluir luminal A, luminal B, basal A, basal B de seno y negativo triple, que es un receptor negativo de estrógenos (ER" ), receptor negativo de progesterona y negativo de her2 (her2"). En algunas modalidades, el cáncer de seno puede tener una calificación de Oncotipo de alto riesgo. 2) Cánceres cardíacos incluyendo por ejemplo sarcoma, por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y liposarcoma; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma y teratoma. 3) Cánceres de pulmón que incluyen por ejemplo, carcinoma broncogénico, por ejemplo, célula escamosa, célula pequeña no diferenciada, célula grande no diferenciada y adenocarcinoma; carcinoma alveolar y bronqueolar; adenoma bronquial; sarcoma; linfoma; hamartoma condromatoso; y mesotelioma. 4) Cáncer gastrointestinal incluyendo por ejemplo cánceres del esófago, por ejemplo carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y linfoma; cánceres del estómago, por ejemplo, carcinoma, linfoma y leiomiosarcoma; cánceres del páncreas, por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides y vipoma; cánceres del intestino delgado, por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma y fibroma; cánceres del intestino grueso, por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma y leiomioma. 5) Cánceres del tracto genitourinario incluyendo por ejemplo, cánceres del riñón, por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma y leucemia; cánceres de la vejiga y uretra, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula de transición y adenocarcinoma; cánceres de la próstata, por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma; cáncer de los testículos, por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides y lipoma. 6) Cánceres de hígado, incluyendo, por ejemplo, hepatoma, por ejemplo, carcinoma hepatocelular; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiosarcoma; adenoma hepatocelular; y hemangioma. 7) Cánceres de los huesos, incluyendo, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor de célula gigante maligno, osteocrondroma (exostosis cartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de célula gigante. 8) Cánceres del sistema nervioso, incluyendo, por ejemplo, cánceres del cráneo, por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, y osteítis deformans; cánceres de las meningas, por ejemplo, meningioma, meningio sarcoma, y gliomatosis; cánceres del cerebro, por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, y tumores congénitos; y cánceres de la médula espinal, por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma, y sarcoma. 9) Cánceres ginecológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres del útero, por ejemplo, carcinoma endometrial; cánceres de la cérvix, por ejemplo, carcinoma cervical, y displasia cervical pre tumor; cánceres de los ovarios, por ejemplo, carcinoma ovariano, incluyendo quistoadenocarcinoma seroso, quistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de célula teca granulosa, tumores de célula de Sertoli Leydig, disgerminoma, y teratoma maligno; cánceres de la vulva, por ejemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, y melanoma; cánceres de la vagina, por ejemplo, carcinoma de célula clara, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide, y rabdomiosarcoma embrional; y cánceres de los tubos falopianos, por ejemplo, carcinoma. 10) Cánceres hematológicos, incluyendo, por ejemplo, cánceres de la sangre, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom. 11) Cánceres déla piel y trastornos de la piel, incluyendo, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos de lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, y escleroderma. 12) Cánceres de glándula suprarrenal, incluyendo, por ejemplo, neuroblastoma.
Los cánceres pueden ser tumores sólidos que pueden o no ser metastáticos. Los cánceres también pueden surgir como en leucemia, como un tejido difuso. Por lo tanto el término "célula de tumor", tal como aquí se proporciona, incluye una célula que padece de uno de cualquiera de los trastornos identificados anteriormente.
Un método para tratar cáncer utilizando un compuesto o composición tal como aquí se describe, puede combinarse con métodos existentes para tratar cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, irradiación, o cirugía (por ejemplo, ooforectomía). En algunas modalidades, se puede administrar un compuesto o composición antes, durante, o después de otro agente o tratamiento.
Los compuestos y composiciones aquí descritos se pueden utilizar como agentes anti-angiogénesis y como agentes para modular y/o inhibir la actividad de las proteínas quinasas, proporcionando de esta forma tratamientos para cáncer y otras enfermedades asociadas con la proliferación celular transmitida por proteínas quinasas. Por ejemplo, los compuestos aquí descritos pueden inhibir la actividad de una o más quinasas. Por consiguiente, aquí se proporciona un método para tratar cáncer o prevenir o reducir la angiogénesis a través de la inhibición de quinasa.
Además, e incluyendo el tratamiento de cáncer, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden funcionar como agentes de control de ciclo celular para tratar trastornos proliferativos en un paciente. Los trastornos asociados con proliferación excesiva incluyen, por ejemplo, cánceres, escleroderma, trastornos inmunológicos que implican proliferación de leucocitos no deseada, y restenosis y otros trastornos de músculo liso. Además, dichos compuestos pueden ser utilizados para prevenir la desdiferenciación de tejido y/o células postmitóticas.
Las enfermedades y trastornos asociados con proliferación celular no controlada y anormal incluyen pero no se limitan a, los siguientes: • una variedad de cánceres, incluyendo, pero sin limitarse a, carcinoma, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, tumores hematopoyéticos de linaje, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, y otros tumores incluyendo melanoma, seminoma y sarcoma de Kaposi. un proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular normal, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, aterosclerosis, artritis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de trasplante, choque endotóxico, e infecciones fúngicas. Trastornos fibróticos tal como fibrosis de piel, escleroderma ; fibrosis sistémica progresiva; fibrosis de pulmón; fibrosis de músculo; fibrosis de riñón; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; formación de cicatriz hipertrófica; fibrosis uterina; fibrosis renal; cirrosis del hígado; adhesiones, tal como las que surgen en el abdomen, pelvis, columna y tendones; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis después de infarto al miocardio; fibrosis pulmonar; fibrosis y cicatrización asociada con enfermedad de pulmón difusa/intersticial; fibrosis de sistema nervioso central, tal como fibrosis después de ataque; fibrosis asociada con trastornos neurodegenerativos tal como Enfermedad de Alzheimer o esclerosis múltiple; fibrosis asociada con vitreoretinopatía proliferativa (PVR); restenosis; endometriosis; enfermedad isquémica y fibrosis de radiación. • condiciones asociadas con apoptosis defectuosa, tal como cánceres (incluyendo pero sin limitarse a los tipos aquí mencionados), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a virus de herpes, virus de viruela, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmune (incluyendo pero sin limitarse a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, escleroderma , glomerulonefritis transmitida autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes melitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pulmón, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con SIDA, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos del miocardio, ataque y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con alcohol, enfermedades hematologicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitarse a osteroporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y dolor por cáncer. • enfermedades genéticas debido a mutaciones en los componentes de señalización Wnt, tal como poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto üllerian, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1-Awadi/Raas-Rotschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de mano/pie hendidos, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwit-Wiedeman n y síndrome de Rett.
Además, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden ser utilizados para tratar condiciones, trastornos y/o enfermedades neurológicas causadas por disfunción en la trayectoria de señalización Wnt. Los ejemplos no limitantes de condiciones/trastornos/enfermedades neurológicos que se pueden tratar con los compuestos y composiciones aquí proporcionados incluyen enfermedad de Alzheimer, afasia, apraxia, aracnoiditis, telangiectasia ataxia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno de procesamiento auditivo, autismo, alcoholismo, parálisis de Bell, trastorno bipolar, lesión de plexo braqueal, enfermedad de Canavan, síndrome de túnel carpal, causalgia, síndrome de dolor central, mielinolisis pontina central, miopatía centronuclear, trastorno cefálico, aneurisma cerebral, arteriosclerosis cerebral, atrofia cerebral, gigantismo cerebral, parálisis cerebral, vasculitis cerebral, estenosis cervical espinal, enfermedad de Charcot-Marie-Toot, malformación de Chiari, síndrome de fatiga crónica, polineu ropatía desmielinante inflamatoria crónica (CIDP), dolor crónico, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de dolor regional complejo, neuropatía por compresión, diplejía facial congénita, degeneración corticobasal , arteritis craneal, craniosinostosis, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trastorno por trauma acumulativo, síndrome de Cushing, enfermedad de cuerpo de inclusión citomegálico (CIBD), síndrome de Dandy-Walker, enfermedad de Dawson, síndrome de De Morsier, parálisis de Dejerine-Klumpke, enfermedad de Dejerine-Sottas, síndrome de fase de sueño retardado, demencia, dermatomiositis, dispraxia de desarrollo, neuropatía diabética, esclerosis difusa, síndrome de Dravet, disautonomia, discalculia, disgrafia, dislexia, distonia, síndrome de la silla vacía, encefalitis, encefalocelo, angiomatosis encefalotrigeminal, encopresis, epilepsia, parálisis de Erb, eritromelalgia, temblor esencial, enfermedad de Fabry, síndrome de Fahr, parálisis espástica familiar, convulsión febril, síndrome de Fisher, ataxia de Friedreich, fibromialgia, síndrome de Foville, enfermedad de Gaucher, síndrome de Gerstmann, arteritis de célula gigante, enfermedad de inclusión de célula gigante, leucodistrofia de célula globoide, heterotopia de material gris, síndrome de Guillain-Barre, mielopatía asociada con HTLV-1, enfermedad de Hallervorden-Spatz, espasmo hemifacial, peraplegia espástica hereditaria, heredopatía atáctica polineuritiformis, herpes zoster oticus, herpes zoster, síndrome de Hirayama, holoprosencefalía , enfermedad de Huntington, hidranencefalía, hidrocefalia, hipercortisolismo, hipoxia, encefalomielitis transmitida inmune, miositis de cuerpo de inclusión, enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico infantil, enfermedad de Refsum infantil, espasmos infantiles, miopatía inflamatoria, quiste intracraneal, hipertensión intracranial, síndrome de Joubert, síndrome de Karak, síndrome de Keams-Sayre, enfermedad de Kennedy, síndrome de Kinsbourne, síndrome de Klippel Feil, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Kugelberg-Welander, kuru, enfermedad de Lafora, síndrome miasténico de Lambert-Eaton , síndrome de Landau-Kleffner, síndrome medular lateral (Wallenberg), enfermedad de Leigh, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Lesch-Nyhan, leucodistrofia, demencia de cuerpo de Lewy, lissencefalía, síndrome de enclaustramiento, enfermedad de Lou Gehrig, enfermedad de disco lumbar, estenosis lumbar espinal, enfermedad de Lyme, enfermedad de Machado-Josef (ataxia espinocerebelar tipo 3), macroencefalía, macropsia, megaloencefalía, síndrome de Melkersson-Rosental, enfermedad de Menieres, meningitis, enfermedad de Menkes, leucodistrofia etacromática , microencefalía, micropsia, síndrome de Miller Fisher, misofonia, miopatía mitocondrial, síndrome de Mobius, amiotrofia monomélica, enfermedad de neurona motora, trastorno de habilidades motoras, enfermedad de Moyamoya, mucopolisacaridosis, demencia por infartos múltiples, neuropatía motora multifocal, esclerosis múltiple, atrofia de sistemas múltiples, distrofia muscular, encefalomielitis miálgica, miastenia grave, esclerosis difusa mielinoclástica, encefalopatía mioclónica de niños, mioclonus, miopatía, miopatía miotubular, miotonia congénita, narcolepsia, neurofibromatosis, síndrome maligno neuroléptico, lupus eritematoso, neuromiotonia, lipofuscinosis ceroide neuronal, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de O'Sullivan-McLeod, Neuralgia occipital, Secuencia de Disrafismo Espinal oculta, síndrome de Ohtahara, atrofia olivopontocerebelar, síndrome de mioclono opsoclono, neuritis óptica, hipotensión ortostática, palinopsia, parestesia, enfermedad de Parkinson, paramiotonia Congénita, enfermedades paraneoplásicas, ataques paroxismales, síndrome de Parry-Romberg, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, parálisis periódica, neuropatía periférica, reflejo de estornudo fótico, enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico, enfermedad de Pick, polimicrogiria (PMG), polimiositis, porencefalia, síndrome postpolio, neuralgia postherpética (PHN), hipotensión postural, síndrome de Prader-Willi, esclerosis lateral primaria, enfermedades de prión, atrofia hemifacial progresiva, leucoencefalopatía multifocal progresiva, parálisis supranuclear progresiva, cerebro pseudomotor, síndrome de Ramsay Hunt tipo I, síndrome de Ramsay Hunt tipo II, síndrome de Ramsay Hunt tipo III, encefalitis de Rasmussen, distrofia neurovascular de reflejo, enfermedad de Refsum, síndrome de piernas inquietas, mielopatía asociada con retrovirus, síndrome de Rett, síndrome de Reye, trastorno de movimiento rítmico, síndrome de Romberg, danza de Saint Vitus, enfermedad de Sandhoff, esquizofrenia, enfermedad de Schilder, esquizoencefalía, disfunción de integración sensorial, displasia septo-óptico, síndrome de Shy-Drager, síndrome de Sjógren, esnaciación, síndrome de Sotos, espasticidad , columna bifida, tumores de columna vertebral, atrofia muscular espinal, ataxia espinocerebelar, síndrome de Steele-Richardson-Olszewski, síndrome de Stiff-person , ataque, síndrome de Sturge-Weber, panencefalitis esclerosante subaguda, encefalopatía aterieosclerótica subcortical, siderosis superficial, corea de Sydenham, sincope, sinestesia, siringomielia, síndrome de túnel tarsal, disquinesia tardía, disfrenia tardía, quiste de Tarlov, enfermedad de Tay-Sachs, arteritis temporal, tétanos, síndrome de columna vertebral anclada, enfermedad de Thomsen, síndrome de salida torácica, tic doloroso, parálisis de Todd, síndrome de Tourette, encefalopatía tóxica, ataque isquémico temporal, encefalopatía espongiformes transmisibles, mielitis transversal, temblor, neuralgia trigeminal, parapesis espástica trópica, tripanosomiasis, esclerosis tuberosa, ubisiosis, enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL), Encefalomielitis de Viliuisk (VE), síndrome de Wallenberg, enfermedad de Werdnig, síndrome de Hoffman, síndrome de west, síndrome de Williams, enfermedad de Wilson y síndrome de Zellweger.
Los compuestos y composiciones también pueden ser útiles en la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, angiogénesis de tumor y metástasis.
En algunas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante mediante la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento de una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la fórmula (I), en combinación (en forma simultánea o en secuencia) con al menos otro agente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En algunas modalidades, el método para tratar un trastorno o enfermedad en donde está implicada la señalización de Wnt aberrante en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es cáncer.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es retinopatía diabética.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es escleroderma.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una infección micótica o viral.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una enfermedad de huesos o cartílagos.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es enfermedad de Alzheimer.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es osteoartritis.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es enfermedad de pulmón En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética originada por mutaciones en los componentes de señalización Wnt en donde, la enfermedad genética se selecciona de: poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogénesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de ducto Miillerian, síndrome de SERKAL, diabetes mellitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de A1 -Awadi/Raas-Rotschild/Schinzel, displasia odonto-ónico-dérmica, obesidad, malformación de mano/piel partido, síndrome de duplicación caudal, agénesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos de tubo neural, síndrome de alfa-talasemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwit-Wiedemann, enfermedad de Norrie y síndrome de Rett.
En algunas modalidades, el paciente es un humano.
En algunas modalidades, el cáncer se elige de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colón, cáncer de seno, cáncer pancreático, leucemia mieloide crónica (C L), leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkin, linfoma, sarcoma y cáncer ovariano.
En algunas modalidades, el cáncer se elige de: cáncer de pulmón - célula no pequeña, cáncer de pulmón - célula pequeña, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, osteosarcoma, cáncer de pene, tumores de pituitaria, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, cáncer de piel -célula basal y escamosa, cáncer de piel - melanoma, cáncer de intestino delgado, cánceres de estómago, cáncer testicular, cáncer de timo, cáncer de tiroides, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, cáncer laríngeo o hipofaríngeo, cáncer de riñón, sarcoma de Kaposi, enfermedad trofoblástica gestacional, tumor estromal gastrointestinal, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer de vesícula, cáncer de ojos (melanoma y linfoma), tumor de Ewing, cáncer de esófago, cáncer endometrial, cáncer colorectal, cáncer cervical, tumor de cerebro o médula espinal, metástasis de huesos, cáncer de huesos, cáncer de vejiga, cáncer de ducto biliar, cáncer anal y cáncer suprarrenal cortical.
En algunas modalidades, el cáncer es carcinoma hepatocelular.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de colon.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de seno.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer pancreático. En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mieloide crónica (C L).
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mielomonocítica crónica.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia linfocítica crónica.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia mieloide aguda.
En algunas modalidades, el cáncer es leucemia linfocítica aguda.
En algunas modalidades, el cáncer es linfoma de Hodgkin.
En algunas modalidades, el cáncer es linfoma.
En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de ovario.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón -célula no pequeña.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pulmón -célula pequeña.
En algunas modalidades, el cáncer es mieloma múltiple.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer nasofaríngeo.
En algunas modalidades, el cáncer es neuroblastoma.
En algunas modalidades, el cáncer es osteosarcoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de pene. En algunas modalidades, el cáncer es tumores de la pituitaria.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de próstata. En algunas modalidades, el cáncer es retinoblastoma.
En algunas modalidades, el cáncer es rabdomiosarcoma. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de glándula salival.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de piel -célula basal y escamosa.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de piel -melanoma.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de intestino delgado.
En algunas modalidades, el cáncer es cánceres del estómago.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer testicular. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de timo.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de tiroides. En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma uterino. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer vaginal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer bulbar.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de Wilms.
En algunas modalidades, el cáncer es laríngeo o hipofaríngeo.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de riñon. En algunas modalidades, el cáncer es sarcoma de Kaposi. En algunas modalidades, el cáncer es enfermedad trofoblástica gestacional.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor estromal gastrointestinal.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor carcinoide gastrointestinal .
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vesícula.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de los ojos (melanoma y linfoma).
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de Ewing.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de esófago.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer endometrial.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer colorrectal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer cervical.
En algunas modalidades, el cáncer es tumor de cerebro y médula espinal.
En algunas modalidades, el cáncer es metástasis de huesos.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de huesos. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de vejiga. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer de ducto biliar.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer anal.
En algunas modalidades, el cáncer es cáncer suprarrenal cortical.
En algunas modalidades, el trastorno o enfermedad es una condición, trastorno o enfermedad neurológica, en donde la composición/trastorno/enfermedad neurológica se selecciona de: enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, demencia con cuerpos de lewy, enfermedades de prion, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, atrofia del sistema múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), miositis de cuerpo de inclusión, autismo, miopatías degenerativas, neuropatía diabética, otras neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas, hipotensión ortoestática, esclerosis múltiple, y enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe una o más proteínas en la trayectoria Wnt.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt.
En algunas modalidades, las proteínas Wnt se eligen de WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT1 1, y WNT16.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe actividad de quinasa.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno transmitido mediante la trayectoria Wnt en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) inhibe una o más proteínas Wnt.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno transmitido por actividad de quinasa en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno comprende un crecimiento de tumor, proliferación celular, o angiogénesis.
En algunas modalidades, el método inhibe la actividad de un receptor de proteína quinasa, en donde el método comprende contactar al receptor una cantidad efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno asociada con proliferación celular aberrante en un paciente; en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método previene o reduce angiogénesis en un paciente; en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método previene o reduce la proliferación celular anormal en un paciente; en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas modalidades, el método trata una enfermedad o trastorno asociada con una proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable y uno o más de otros agentes.
Además, los compuestos y composiciones, por ejemplo, como los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CDKs), pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular, y por consiguiente se espera que sean útiles en el tratamiento de infecciones virales tales como VIH, virus de papiloma humano, virus herpes, virus de Epstein-Barr, adenovirus, virus de Sindbis, virus de viruela y similares.
Los compuestos y composiciones aquí descritos pueden inhibir la actividad de quinasa, por ejemplo, los complejos de CDK/ciclina, tal como los activos en la etapa G0 o d del ciclo celular, por ejemplo, complejos CDK2, CDK4, y/o CDK6.
Evaluación de Actividad Biológica La actividad biológica de los compuestos aquí descritos puede ser probada utilizando cualquier ensayo adecuado conocido por los expertos en fa técnica, por ejemplo las Publicaciones Internacionales WO 2001/053268 o WO 2005/009997. Por ejemplo, la actividad del compuesto puede probarse utilizando uno o más de los métodos de prueba que se describen a continuación.
En un ejemplo, se pueden clasificar células de tumor para crecimiento independiente de Wnt. En dicho método, las células de tumor de interés se contactan con un compuesto (por ejemplo, inhibidor) de interés, y se monitorea la proliferación de las células, por ejemplo mediante captación de timidina tritiada. En algunas modalidades, las células de tumor pueden ser aisladas de un paciente candidato quien ha sido clasificado por la presencia de un cáncer que está asociado con una mutación de trayectoria de señalización Wnt. Los cánceres candidatos, incluyen sin limitación los descritos anteriormente.
En otro ejemplo, se puede utilizar ensayos Wnt para la actividad biológica, por ejemplo estabilización de ß-catenina y promoción de crecimiento de células madre. Los ensayos para actividad biológica de Wnt incluyen estabilización de ß-catenina, que puede ser medida, por ejemplo, mediante diluciones en serie de una composición inhibidora candidata. Un ensayo de ejemplo para la actividad biológica para Wnt contacta una composición Wnt en la presencia de un inhibidor candidato con células, por ejemplo, células L de ratón. Las células son cultivadas durante un período de tiempo suficiente para estabilizar la ß-catenina, usualmente al menos aproximadamente 1 hora, y se Usan. El lisado celular se resuelve mediante SDS PAGE, posteriormente se transfiere a nitrocelulosa y se sondea con anticuerpos específicos para ß-catenina.
En un ejemplo adicional, la actividad de compuesto candidato puede ser medida en un bioensayo de eje secundario de Xenopus (Leyns, L. et al. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Para ilustrar en forma adicional la presente invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Por supuesto, los ejemplos no deberán ser construidos como limitado en forma específica en la presente invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones, está dentro de la consideración de un experto en la técnica y se consideran que están dentro del alcance de la misma, tal como se describe y se reivindica en el presente documento. El lector reconocerá que los expertos en la técnica, dotados con la presente descripción y la habilidad en la técnica, tendrán la capacidad de preparar y utilizar la presente invención sin ejemplos exhaustivos.
EJEMPLOS Preparación del Compuesto Son conocidos los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de la presente invención, elaborados mediante métodos conocidos o están comercialmente disponibles. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los métodos para preparar los precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos aquí reivindicados están descritos de manera general en la literatura.
Se reconocerá que los expertos en la técnica de la química orgánica pueden llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin dirección adicional, es decir, está dentro del alcance y práctica de los expertos en la técnica llevar a cabo estas manipulaciones. Éstas incluyen reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromátias, tanto elecrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificaciones y saponificación y similares. Estas manipulaciones se describen en textos estándar tales como March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (Química Orgániza Avanzada de March: Mecanismos y Estructuras) 7o Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Química Orgánica Avanzada) 5o Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations (Transformaciones Orgánicas Integrales: Guía para Transformaciones de Grupos Funcionales), 2o Ed., John Wiley & Sons (1999) (incorporas en su totalidad a la presente invención como referencia) y similares.
Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que ciertas de las reacciones se llevarán a cabo de mejor manera cuando otra funcionalidad esté cubierta o protegida en la molécula, evitando de esta forma cualquiera reacciones secundarias indeseables y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia los expertos en la técnica utilizan grupos de protección para lograr dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también están dentro del alcance del experto en la técnica. Los ejemplos de muchas de estas manipulaciones pueden encontrarse por ejemplo en la Publicación de T. Greene y P. Wuts Protective Groups ¡n Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica) 4o Ed., John Wiley & Sons (2007), incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia.
Las marcas comerciales aquí utilizadas son únicamente ejemplos que reflejan materiales ilustrativos utilizados al momento de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que se esperan variaciones en el lote, procesos de fabricación y similares. Por lo tanto los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos no son limitantes, y no están proyectadas para ser limitantes, si no son meramente una ilustración de como un experto en la técnica puede elegir llevar a cabo una o más de las modalidades de la presente invención.
Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear H (R N) en los solventes indicados en un espectrómetro RMN Bruker (Avance TM DRX300, 300 MHz para 1H). Las posiciones pico se expresaron en partes por millón (ppm) abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades pico se indican como se señala a continuación, s, singleto; d, doblete; t, triplete; q, c cuarteto; quin, quinteto; sex, sexteto; sep, septeto; non, noneto; dd, doblete de dobletes; td, triplete de dobletes; dt, doblete de tripletes; m, multiplete.
Las abreviaturas que se encuentran a continuación tienen los significados indicados: (Boc)20 = dicarbonato de di-ter-butilo Salmuera = cloruro de sodio acuoso saturado CDCI3 = cloroformo deuterado CsC03= carbonato de cesio DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DEAD = azodicarboxilato de dimetilo DHP = 3,4-dihidro-2H-pirano D F = N,N-dimetilformamida DMSO-d6 = dimetilsulfóxido deuterado ESIMS = espectrometría de masa de electrones EtOAc = acetato de etilo Et3SiH = trietilsilano HCI = ácido hidroclórico HO Ac = ácido acético OAc = acetato de potasio KOH = hidróxido de potasio K3P0 = fosfato de potasio LAH = hidruro de aluminio de litio MeOH = metanol MgS04 =sulfato de magnesio NaBH4 = borohidruro de sodio NaBH(OAc)3 = triacetoxi borohidruro de sodio NaCNBH3 = cianoborohidruro de sodio Na2C03 = carbonato de sodio NaHC03 = bicarbonato de sodio NaHS03 = bisulfito de sodio NaHS04 = bisulfato de sodio NaOAc = acetato de sodio RMN = resonancia magnética nuclear ON = durante la noche PE = éter de petróleo Pd/C = paladio sobre carbono Pd2(dba)3 = tris(dibencilideneacetona)dipaladio(0) Pd(dppf)2CI2 = 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(l l)dicloruro Pd(PPh3)2CI2 = dicloro-bis(trifenilfosfino)paladio (II) Pd(PPh3)4 = tetrakis(tr¡fenilfosfino)palad¡o(0) PPh3 = trifenilfosfino PPTS = p-toluenosulfonato de piridinio rt = temperatura ambiente SEM 2-(trimetilsilil)etoxi metilo TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Se proporcionan los siguientes esquemas de ejemplo para guía del lector, y representan colectivamente el método de ejemplo para elaborar los compuestos aquí proporcionados. Además, los expertos en la técnica podrán apreciar otros métodos para preparar los compuestos de la presente invención, a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. Los expertos en la técnica están dotados para preparar estos compuestos a través de los métodos proporcionados en la literatura y en la presente descripción. Las numeraciones de los compuestos utilizados en los esquemas sintéticos ilustrados a continuación, son únicamente para los esquemas específicos, y no deberán construirse o confundirse con las mismas numeraciones en otras secciones de la solicitud. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son tal como se definió anteriormente.
Procedimientos Generales Los compuestos de la fórmula I de la presente invención se pueden preparar como se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1 El Esquema 1 describe un método para la preparación de un derivado de indazol (VTII) haciendo reaccionar primero 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carbaldehído (II) con bis(pinacolato)diboro para formar el éster de borato (III). El acoplamiento de Suzuki con varios bromuros (IV) producen derivados de indazol (V). el aldehido (V) se hace reaccionar con varias 1,2-diaminas (VI) para producir (VII). La desprotección final del nitrógeno de pirazol produce los derivados de indazol deseados (VIII).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula I de la presente invención pueden ser preparados tal como se ilustra en el Esquema VIII Esquema 2 El Esquema 2 describe un método alternativo para la preparación de un derivado de indazol (VIII) formilando primero el 5-bromo-1 H-indol (IX) para producir 5-bromo-1 H-indazol-3-carbaldehído (X) seguido de la protección ya sea con SEM-C1 o DHP para proporcionar el aldehido protegido (XI).
Posteriormente el aldehido (XI) se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboro para formar el éster de borato (XII). El acoplamiento Suzuki con diversos bromuros (IV) produce derivados de indazol (XIII). El aldehido (XIII) se hace reaccionar con diversas 1,2-diaminas (VI) para producir (XIV). La desprotección final del nitrógeno de pirazol produce los derivados de indazol deseados (VIII).
Ejemplos del Compuesto Ilustrativo La preparación del intermedio (II) se ilustra a continuación en el Esquema 3.
Esquema 3 Paso 1 Se trató ácido 1 H-indazol-3-carboxílico (XV) (100 g, 617 mmol) en DMF con carbonildiimidazol (110 g, 678 mmol) a temperatura ambiente hasta que finalizó la evolución del gas (aproximadamente 15 minutos). La reacción se calentó a una temperatura de 60 a 65°C durante dos horas y posteriormente se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó N,0-Dimetilhidroxilamina-HCI (66.2 g, 678 mmol) en la forma de un sólido y la mezcla se calentó a una temperatura de 65°C durante 3 horas. La reacción se concentró hasta obtener una pasta y se tomó en DCM, y se lavó subsecuentemente con agua y 2N HCI. Se puede observar que el producto se precipita de la solución. El sólido se filtró y se enjuagó por separado con EtOAc. Las capas EtOAc y DCM se lavaron por separado con bicarbonato de sodio seguido de salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se combinaron, se trituraron con una mezcla 1:1 de DCM-éter, se filtraron, y se secaron para producir N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida (XVI) en la forma de un sólido color blanco (100 g, 487 mmol, 79% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.46 (s, 3H), 3.69-3.85 (m, 3H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.25 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.93-8.08 (m, 1H); ESIMS encontrado para ?10????3?2 m/z 206 (M + H).
Paso 2 A la N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3 -carboxamida (XVI) (20 g, 97.4 mmol) en DCM (1 L), se le agregó bis(trifluoroacetoxi)yodobenceno (46 g, 107 mmol) seguido de la adición en porciones de yodo (14.84 g, 58.5 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregaron 600 mL de NaHS03 saturado y comenzó a precipitarse un sólido, el cual se filtró y enjuagó con DC en exceso. El filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se concentró y el sólido restante se trituró con una cantidad mínima de DCM. Los sólidos combinados se secaron bajo vacío en OH para producir 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida (XVII) en la forma de un sólido color blanco (23.2 g, 70 mmol, 72% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 3.45 (s, 4H), 3.77 (s, 4H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.81, 1.51 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.01 Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H10IN3O2 m/z 331 (M + H).
Paso 3 Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1 H-indazol-3-carboxamida (XVII) (16.5 g, 50 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (10.3 ml_, 113 mmol) y PPTS (0.12 g, 0.6 mmol) en DCM. La solución se vertió en una solución de NaHC03 saturada, las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 5% de ácido cítrico acuoso y salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% EtOAc? 3:97 MeOH:DCM) para proporcionar 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carboxamida (XVIII) en la forma de un aceite viscoso color blanco (19.1 g, 46 mmol, 92% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.28-1.84 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.60-4.04 (s, 5H), 5.86-6.08 (m, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 8.39 (s, 1H); ESI S encontrado para C15H18IN303 m/z 416 ( + H).
Paso 4 Se agregó hidruro de aluminio de litio (160 mg, 4.21 mmol) en porciones a una solución enfriada (0°C) de 5-yodo-N-metoxi-N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-carboxamida (XVIII) (1.46 g, 3.5 mmol) en THF. Se continuó con la agitación a una temperatura de 0°C hasta que la reacción se completó, aproximadamente 30 minutos. La reacción se extinguió mediante la adición lenta de EtOAc a una temperatura de 0°C, y toda la mezcla se vertió en 0.4 N de NaHS04. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secaron sobre gS04, se concentró, y purificó sobre una columna de gel de sílice (100% EtOAc ? 3:97 MeOHrDCM) para proporcionar 5-yodo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (II) en la forma de un sólido color blanco (0.90 g, 3.15 mmol, 72% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.50-1.71 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.66-3.99 (m, 2H), 5.96-6.17 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS encontrado para C13H13IN202 m/z 357 (M + H).
La preparación del intermediario protegido SEM (XX) se ¡lustra a continuación en el Esquema 4.
Esquema 4 Paso 1 Se agregó en forma de gotas una solución de NaN02 (110.4 g, 1.6 mol, 8 eq) en agua (200 mL), a una solución de 5-bromoindol (IX) (39.2 g, 0.2 mol, 1 eq) en acetona (1000 mL) agitada a una temperatura de -10?0°C, y mientras se agregó NaN02, la temperatura de la solución se mantuvo debajo de 20°C. Se agregó lentamente a la solución con agitación vigorosa, una solución acuosa de 2N HCI (480 mL) mientras se mantuvo la temperatura interna entre 0 y 20°C. La solución se agitó en forma adicional a una temperatura de 20°C durante 3 horas después de la adición. La solución se concentró bajo presión reducida para eliminar la acetona, mientras se mantuvo la temperatura debajo de 35°C. El sólido se recolectó mediante filtración y se transfirió un frasco. Se agregó DCM frío (-10°C) (200 mL) y se agitó durante 30 minutos a una temperatura de -5°C, los sólidos se filtraron y se secaron bajo vacío a una temperatura de 40°C para obtener 5-bromo-1 H-indazol-3-carbaldehído (X) (34.0 g, 151 mmol, 76% rendimiento) en la forma de un sólido color café. ESIMS encontrado para C8H5BrN20 m/z 225 (M + H).
Paso 2 A una suspensión de NaH (6.6 g, 166 mmol, 1.10 eq) en DMF (500 mL) se le agregó una solución de 5-bromo-1H-indazol-3-carbaldehído (X) (34.0 g, 151 mmol, 1.00 eq) en DMF (50 mL) en forma de gotas a una temperatura de 0°C durante un período de 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se agregó SEM-C1 (26.4 g, 159 mmol, 1.08 eq) en forma de gotas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 horas. Posteriormente la mezcla se vertió en una mezcla de agua-hielo (1000 mL) y se extrajo con EtOAc (300 mL x 3), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 20.1?10. 1) para producir 5-bromo- -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-3-carbaldehído (XIX) en la forma de una mezcla de regioisómeros (53.0 g, 151 mmol, 100% rendimiento) en la forma de un aceite amarillo. ESIMS encontrado para C^H^gBrNaC^Si m/z 355 ( + H).
Paso 3 A una solución de 5-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-3-carbaldehído (XIX) (53.0 g, 151 mmol, 1.0 eq), bis(pinaco!ato)diboro (38.0 g, 150 mmol, 1.0 eq) y KOAc (44.0 g, 450 mmol, 3.00 eq) en DMF (1000 ml_) mezclada, se le agregó Pd(dppf)CI2 (7.7 g, 10.5 mmol, 0.07 eq). La mezcla se agitó a una temperatura de 90°C bajo nitrógeno durante 10 horas. La mezcla se filtró; el filtrado se vertió sobre agua (1000 mL) y se extrajo con EtOAc (500 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1?1 :1) para proporcionar 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etox¡)metil)-1 H-indazol-3-carbaldehído (XX) en la forma de una mezcla de regioisómeros (42.9 g, 106 mmol, 71% rendimiento) en la forma de un aceite color amarillo. ESIMS encontrado para C20H31 BN204Si m/z 403 (M + H).
La preparación del intermediario protegido THP (XXI) se ilustra a continuación en el Esquema 5 Paso 1 El procedimiento se puede encontrar en el Esquema 4, Paso 1.
Paso 2 El procedimiento se puede encontrar en el Esquema 3, Paso 3. Se aisló 5-bromo-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3a,7a- dihidro-1 H-indazol-3-carbaldehído XXI en la forma de un sólido color blanco (16.4 g, 52.7 mmol, 39.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-ds, 500 MHz) d ppm 1.57-1.65 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 2.5Hz, 9Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.5Hz, J = 8.5Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2Hz, 1H), 10.17 (s, 1H); ESIMS encontrado C13H15BrN202 m/z 311.0 (M + H).
La preparación del intermedio N-(5-bromopiridin-3- il)isobutiramida (XXIV) se ilustra a continuación en el Esquema 6.
Esquema 6 Paso 1 Se disolvió 3-amino-5-bromo piridina (XXII) (1 eq) en DCM y se enfrió a una temperatura de 0°C antes de agregar piridina (2.2 eq) y cloruro de isobutirilo (XXIII) (1.1 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas hasta que la TLC mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. El extracto orgánico se secó, se concentró y purificó mediante cromatografía de columna utilizando gel de sílice (100-200 malla) para producir N-(5-bromopiridin-3-il)isobutiramida (XXIV) en la forma de un sólido color crema, (71% rendimiento). 1H RMN (CDC13) d ppm 8.55-8.35 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.28-1.27 (d, 6H); ESIMS encontrado CgH BrNjO m/z 243.05(M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 6 anterior.
XXV N-(5-Bromopiridin-3-il)propionamida (XXV): Sólido color crema (92% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 1.09 (t, J = 7.54 Hz, 3H), 2.36 (q, J = 7.54 Hz, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H); ESIMS encontrado C8H9BrN20 m/z 231 (M + H).
XXVI N-(5-Bromopiridin-3-il)butiramida (XXVI): Sólido amarillo (2.1 g, 8.64 mmol, 88.8% rendimiento). ESI encontrado CgC Br zO m/z 243 (M + H).
XXVII N-(5-Bromopiridin-3-il)pentanamida (XXVII): Sólido amarillo (2.0 g, 7.78 mmol, 85.3% rendimiento). ESIMS encontrado ? 0?13?G?2? m/z 257 (M + H). xxvni N-(5-Bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXVIII): Sólido color crema, (67% rendimiento),^ RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 8.55-8.42 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 2.31-2.18 (m, 3H), 1.02-1.01 (d, J = 6Hz, 6H); ESIMS encontrado C10H13BrN2O m/z XXIX N-(5-Bromopiridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida (XXIX): Sólido amarillo (1.7 g, 6.27 mmol, 78.6% rendimiento). ESIMS encontrado C1 H15BrN20 m/z 271 (M + H).
XXX N-(5-Bromopiridin-3-il)pivalamida (XXX): Sólido color crema (1.082 g, 4.22 mmol, 73.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.23 (s, 9H), 8.37 (d, J = 2Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H); ESIMS encontrado C10H13BrN2O m/z 257.0 ( + H).
XXXI N-(5-Bromopiridin-3-il)-2-fenilacetamida (XXXI): Sólido color blanco (2.5 g, 8.59 mmol, 77.9% rendimiento) ESIMS encontrado C13H11BrN20 m/z 291 (M + H).
XXXII N-(5-Bromopiridin-3-il)benzamida (XXXII): Sólido color blanco (2.7 g, 9.74 mmol, 60% rendimiento). ESIMS encontrado C12H9BrN20 m/z 277 (M + H).
XXXIII N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclopro paño carboxa mida (XXXI II): Sólido color crema, (83% rendimiento), 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 8.46-8.39 (m, 3H), 7.54 (bs, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 2H); ESIMS encontrado para C9H9BrN20 m/z 240.9 (M + H).
XXXIV N-(5-Bromop¡ridin-3-il)ciclobutanocarboxamida (XXXIV): Sólido amarillo (2.1 g, 6.27 mmol, 86.6% rendimiento), ESIMS encontrado C10HnBrN2O m/z 255 ( + H).
XXXV N-(5-Bromopiridin-3-il)ciclopentanecarboxamida (XXXV): Sólido amarillo (1.9 g, 7.06 mmol, 80.2% rendimiento). ESIMS encontrado CnH13BrN20 m/z 269 (M + H).
XXXVI N-(5-bromopiridin-3-il)ciclohexanocarboxamida (XXXVI) Sólido color amarillo (2.0 g, 7.06 mmol, 84.3% rendimiento) ESIMS encontrado C12H15BrN20 m/z 283 (M + H).
XXXVII N-(5-bromopiridin-3-il)-1-metilpiperidina-4-carboxamida (XXXVII): Sólido café ceroso, (43%, rendimiento), 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 1.67 (dq, 2H), 1.77 (d, 2H), 1.96 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.86 (d, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.67 (s, IH)m 10.34 (s, 1H); ESI S encontrado C12H16BrN30 m/z 297.8 (MBr79 + H) y 299.8 (M8r81 + H).
XXXVIII N-(5-bromopiridin-3-il)metanosulfonamida (XXXVIII): Sólido color crema, (67%, rendimiento), 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 3.14 (s, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 10.28 (brs, 1H); ESIMS encontrado C6H7BrN202S m/z 250.9 (MBr79 + H) y 252.9 (MBr81 + H).
XXXIX N-(5-bromopiridin-3-il)bencenosulfonamida (XXXIX): Sólido color blanco, (84%, rendimiento), 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.58-7.61 (m, 2H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.87 (brs, 1H); ESIMS encontrado CnHgBrNzOzS m/z 314.3 (MBr81 + H).
La preparación del intermediario (XLI) se ¡lustra a continuación en el Esquema 7.
XL XLI Esquema 7 Paso 1 A una solución de 3,5-dibromopiridina (XL) (1.68 g, 7.1 mmol) en dioxano (14 mL) se le agregó morfolina (682 mg, 7.8 mmol), CsC03 (3.24 g, 9.93 mmol) y xantfos (123 mg, 0.21 mmol). A la solución se le extrajeron los gases antes de agregar Pd2(dba)3 (195 mg, 0.21 mmol). La reacción se sometió a microondas a una temperatura de 90°C durante 4 horas. La reacción se vertió en una mezcla de CHCI3/H20; la capa acuosa fue separada, lavada con agua, posteriormente salmuera y se concentraron bajo vacío. El producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice (100% hexano? 1 :3 EtOAc: hexano) para proporcionar 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (XLI) en la forma de un sólido color amarillo (1.12 g, 4.6 mmol, 65% rendimiento). ESIMS encontrado C9HnBrN20 m/z 244 (M + H).
Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 7 anterior.
XLII 1 -(5-bromopiridin-3-¡l)-4-metilpiperazina (XLII): Aceite color café (50%, rendimiento), 1? RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.21 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 4H), 3.22-3.24 (m, 4H), 7.51-7.52 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.9Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6Hz, 1H); ESIMS encontrado C10H14BrN3 m/z 256 (M + H).
La preparación del intermedio 5-bromo-N,N-dimetilpiridin-3-amina (XLIII) se ilustra a continuación en el Esquema 8.
XL XLIII Esquema 8 Paso 1 A una solución de 3,5-dibromopiridina (XL) (2.37 g, 10.0 mmol) en DMF seco (20.0 mL) se le agregó K2C03 (4.5 g, 33 mmol) y clorhidrato de dimetilamino (1.79 g, 22 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a una temperatura de 200°C en un tubo sellado. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó el DMF en exceso bajo vacío. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , y se concentraron para producir 5-bromo-N , N-dimetilpiridin-3-amina (XLIII) en la forma de un sólido color crema (1.78 g, 8.85 mmol, 88% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 2.94 (s, 6H), 7.25 (t, J = 2Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2Hz, 1H); ESIMS encontrado C7H9BrN2 m/z 201.1 (M + H).
La preparación del intermedio 5-bromo-N-isopropilpiridin- 3-amina (XLIV) se ilustra a continuación en el Esquema 9.
XXII XLIV Esquema Paso 1 A una solución de 5-bromopiridin-3-amina (XXII) (535 mg, 3.09 mmol) en MeOH (62 ml_), se le agregó acetona (296 pL, 4.02 ml_). El pH se ajustó a 4 utilizando HOAc y se agitó durante 30 minutos. Se agregó NaCNBH3 (272 mg, 4.33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el MeOH removed bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secaron sobre MgSC y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% hexano ? 90:10 hexano:EtOAc) para producir 5-bromo-N-isopropilpiridin-3 -amina (XLIV) en la forma de un aceite el cual se solidificó lentamente en un sólido color crema (309 mg, 1.44 mmol, 47% rendimiento).1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.12 (d, J = 6.3Hz, 6H), 3.55-3.59 (m, 1H), 6.03 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.05- 7.06 (m, 1H), 7.75 (d, J = 2Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2Hz, 1H); ESI S encontrado C8H BrN2 m/z 215 ( + H).
La preparación del intermediario 1 -(5-bromopiridin-3-il)-?,?-dimetilo metanamina (XL VI) se ilustra a continuación en el Esquema 10.
XLV XLVI Esquema 10 Paso 1 A una solución de 5-bromonicotinaldehído (XLV) (5.0 g, 26.9 mmol) en DCE (108 mL), se le agregó dimetilamina-HCI (4.39 g, 53.8 mmol) y TEA (7.5 g, 53.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó NaBH(OAc)3 y que la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con DCM y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró bajo vacío para producir 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina (XLVI) en la forma de un líquido color café (5.36 g, 24.9 mmol, 92.6% rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2Hz, 1H); ESIMS encontrado C8H BrN2 m/z 215 (MBr79+H) y 217 (MBr8 + H).
Se prepararon los siguientes intermediarios de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema anterior 10.
XLVII 3-Bromo-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina (XLVII): Líquido color dorado (1.35 g, 97% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3Hz, 1H); ESIMS encontrado para C10H13BrN2 m/z 242 (M + H).
XLVIII 3-Bromo-5-((3,3-difluoropirrolidin-1 -il)metil)piridina (XLVIII): Aceite color café (6.4 g, 81% rendimiento). ESIMS encontrado para C10H11BrF2N2 m/z 277.0 (M + H).
XLIX 3-Bromo-5-(piperidin-1 -ilmetil)pir¡dina (XLIX): Líquido color café (13.1 g, 94% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3Hz, 1H); ESIMS encontrado para CiiH 5BrN2 m/z 257.0 (M + H).
N-((5-Bromop¡ridin-3-il)metil)etanamina (L): Líquido color dorado (1.29 g, 6.00 mmol, 60% rendimiento). ESIMS encontrado para CeHnBrN2 m/z 215 (M + H).
LI N-Bencil-1 -(5-bromopiridin-3-il)metanamina (LI): Líquido color dorado (77 mg, 0.28 mmol, 25% rendimiento). ESIMS encontrado para C13H13BrN2 m/z 277 (M + H).
La preparación del intermedio (5-bromopiridin-3-il)metilo (ciclopentilmetil)carbarmato de ter-butilo (LVI) se ¡lustra a continuación en el Esquema 11.
Esquema 11 Paso 1 A una solución de 5-bromonicotinaldehído (XLV) (2.0 g, 10.8 mmol, 1 eq) en MeOH (20 ml_), se le agregó NaBH4 (2.4 g, 64.9 mmol, 6 eq) y que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con agua (15 ml_), la fase acuosa se extrajo con DCM (10 ml_ x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir (5-bromopiridin-3-il)metanol (Lll) (1.8 g, 9.57 mmol, 90.0% rendimiento) en la forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 4.73 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.57 (s, 1H). ESIMS encontrado para C6H6BrNO m/z 188 (M + H).
Paso 2 A una solución agitada de (5-bromopiridin-3-il)metanol (Lll) (1.60 g, 8.5 mmol, 1 eq), ftalimida (1.24 g, 8.5 mmol, 1 eq) y PPh3 (3.33 g, 12.75 mmol, 1.5 eq) en THF anhidro (15 mL) se le agregó en forma de gotas DEAD (2.21 g, 12.75 mmol, 1.5 eq) a una temperatura de 0°C bajo N2. Posteriormente la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se lavó en forma subsecuente con una solución de NaHC03 saturada (15 mL), agua (15 mL) y salmuera (15 mL). La capa orgánicas se secaron sobre MgS04, se concentraron bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 4: 1) para proporcionar 2-((5-bromopiridin-3-il)metil)isoindolin-1 ,3-diona (LIU) (2.5 g, 7.88 mmol, 82.3% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. ESIMS encontrado para C14H9BrN2C>2 m/z 317 (M + H).
Paso 3 Una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona (LUI) (1.9 g, 6.0 mmol, 1 eq) e hidrato de hidrazina (2.0 g, 40 mmol, 6 eq) en EtOH (20 mL) se calentó a una temperatura de 70°C durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró in vacuo, el producto crudo se disolvió en una solución 1N HCI (15 mL) y se concentró hasta secarse, posteriormente se lavó con acetona (10 mL x 3), el precipitado se recolectó mediante filtración, se secó in vacuo para proporcionar (5-bromopiridin-3-¡l)metanamina (LIV) (1.3 g, 6.95 mmol, 97.7% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. H R N (D20, 500 MHz) d ppm 4.34 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H). ESIMS encontrado para C6H7BrN2 m/z 187 (M + H). Paso 4 Una solución de (5-bromopiridin-3-il)metanamina (LIV) (1.30 g, 5.8 mmol, 1.0 eq), ciclopentanocarbaldeh ido (0.57 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) y TEA (0.60 g, 5.8 mmol, 1.0 eq) en MeOH (15 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente se agregó NaBH3CN (1.98 g, 34.6 mmol, 6.0 eq) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otras 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 3), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron ¡n vacuo para proporcionar 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N-(ciclopentilmetil)metanamina (LV) (1.23 g, 4.57 mmol, 79.3% rendimiento) en la forma de un aceite color café. ESIMS encontrado para C12H17BrN2 m/z 269 (M + H).
Paso 5 A una solución de 1 -(5-bromopiridin-3-il)-N-(ciclopentilmetil) metanamina (LV) (1.00 g, 3.7 mmol, 1 eq) y TEA (0.93 g, 9.2 mmol, 2.5 eq) en DCM (20 mL), se le agregó en porciones (Boc)20 (0.85 g, 4.0 mmol, 1.1 eq) a una temperatura de 0°C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar (5-bromopiridin-3-il)metilo (ciclopentilmetil)carbamato de ter-butilo (LVI) (1.25 g, 3.38 mmol, 91.9% rendimiento) en la forma de un sólido color blanco. ESIMS encontrado para C17H25BrN202 m/z 369 (M + H).
La preparación del intermediario (LX) se ilustra a continuación en el Esquema 12.
Esquema 12 Paso 1 Se agregó a un tubo sellado una mezcla de 3-nitropiridin-4-amina (LVII) (10 g, 71.94 mmol) y ácido acético (120 mL), seguido de la adición de NaOAc (29.50 g, 93.52 mmol) y la adición en forma de gotas de bromo (4.7 mL, 359.7 mmol) bajo agitación. El tubo sellado se calentó a una temperatura de 100°C durante 28 horas hasta que la TLC mostró el consumo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró para obtener un sólido, el cual se hizo base con NaHC03 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron para producir 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) en la forma de un sólido color amarillo (12 g, 55 mmol, 77% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) d ppm 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)¡ ESIMS encontrado para C5H4BrN302 m/z 217, 219 (M + , M + 2).
Paso 2 A una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (6 g, 26 mmol), ácido piridin-3-ilboroico (3.54 g, 29 mmol), una solución de 1 N Na2C03 (78 mi) y 1,4-dioxano (150 mL) se le extrajeron los gases tres veces con argón. Se agregó Pd(PPh3)2CI2 (927 mg, 5 mmol%) a la reacción y la solución se sometió a reflujo durante 15 horas hasta que la TLC mostró que la reacción estaba completa. La reacción se pasó a través de una almohadilla de Celite® y posteriormente se concentró bajo presión reducida. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó y concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% EtOAc? 2:98 MeOH.DCM) para proporcionar 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) en la forma de un sólido color amarillo (5 g, 23.1 mmol, 87% rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 9.31 (s, 1H), 8.80-8.79 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H). ESIMS encontrado C10H8N4O2 m/z 216.95 (M + H).
Paso 3 A una solución de la 5-nitro-3,3'-bipiridin-4-amina (LIX) (5 g, 23 mmol) en MeOH (20 mL) se le agregó 10% Pd/C. La solución se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 15 horas. La suspensión se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío para producir 3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LX) en la forma de un sólido color crema (3.3 g, 17.7 mmol, 76% rendimiento). 1H MN (DMSO-ds, 500 ???,): d ppm 8.63-8.53 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 6.13 (bs, 2H), 5.31 (bs, 2H). ESIMS encontrado C10H10N4 m/z 187.10 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 12 anterior.
LXI 3,4'-Bipiridina-4,5-diamina (LXI): Sólido color marrón claro, (84% rendimiento). ESIMS encontrado C10H 0N4 m/z 187.0 LXII 2,3'-Bipiridina-4',5'-diamina (LXI I ) : Sólido amorfo color marrón, (76% rendimiento). ESIMS encontrado C10H10N4 m/z 187.0 (M + H).
LXIH 5-(3-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina ( LX III): Sólido color crema, (76% rendimiento), 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 4.72 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS encontrado C10H10FN3 m/z 204.1 ( + H).
LXIV 5-(4-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXIV): Sólido amarillo claro, (97% rendimiento). ESIMS encontrado Cnh oFNa m/z 204.3 (M + H). 5-(2-Fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXV): Sólido color rojo claro, (44% rendimiento). ESIMS encontrado C H10FN3 m/z 204.4 (M + H).
LXVI 5'-Fluoro-3,3'-bipiridina-4,5-diamina (LXVI): Sólido color crema, (100% rendimiento), 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d ppm 4.78 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.44-8.45 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H)¡ ESIMS encontrado C10H9FN4 m/z 2205 (M + H).
LXVII 5-(Furan-3-il)piridina-3,4-diamina (LXVII): Sólido rosa claro, (68% rendimiento). ESIMS encontrado CgH9N30 m/z 176.0 LXVm 5-(Tiofen-3-il)piridina-3,4-diamina (LXVIII): Sólido amorfo café claro, (100% rendimiento). ES S m/z 192.0 (M + H). 5-(tiofen-2-il)piridina-3,4-diamina (LXIX): Sólido amorfo color blanco, (1.257 g, 6.57 mmol, 100% rendimiento). ESIMS encontrado CgH9N3S m/z 192.2 (M + H).
La preparación del intermedio (LXXI) se ilustra a continuación en el Esquema 13.
LVIII LXX LXXI Esquema 13 Paso 1 Una solución de 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (618 mg, 2.83 mmol) en 1 -metilpiperazina (1 ml_, 8.51 mmol) se calentó durante la noche a una temperatura de 140°C. La reacción se vertió en una mezcla de EtOAc/H20; la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3? 3:97 MeOH(7N NH3):CHCI3) para proporcionar 3-(4-metilpiperazin-1 - il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) en la forma de un sólido color amarillo (382 mg, 1.61 mmol, 56.7% rendimiento). H RMN (CDCI3, 500 ???,) d ppm 2.20 (s, 3H), 2.35-2.37 (m, 4H), 4.52-3.54 (m, 4H), 5.96 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 8.78 (s, 1H); ESIMS encontrado C^H^NsOz m/z 238 (M + H).
Paso 2 A una solución de 3-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-nitropiridin-4-amina (LXX) (382 mg, 1.61 mmol) en MeOH (11 mL) se le agregó 10% Pd/C. La solución se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 4 horas. La suspensión se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío para producir 5-(4-metilpiperazin-1 -il)piridina-3,4-diamina (LXXI) en la forma de un sólido color morado (330 mg, 1.59 mmol, 99% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 ???,): d 2.18 (s, 3H), 2.34-2.36 (m, 4H), 3.13-3.16 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.31 (s, 1H); ESIMS encontrado C10H17N5 m/z 208 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 13 anterior.
LXXII 5-Morfolinopiridina-3,4-diamina (LXXII): 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.10 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 3.93 (brs, 2H), 5.23 (brs, 2H), 5.94 (s, 1H), 7.33 (s, 1H); ESIMS encontrado C9H14N40 m/z 195 (M + H).
LXXIII 5-(Piperidin-1 -il)piridina-3,4-diamina (LXXIII): Sólido color morado, (83% rendimiento). ESIMS encontrado C10H16N m/z 193.1 (M + H).
La preparación del intermedio (LXXVIII) se ilustra a continuación en el Esquema 14.
Esquema 14 Paso 1 A una solución de 1 ,3-dibromo-5-fluorobenceno (LXXIV) (4 g, 15.75 mmol) en tolueno (50 mL) sele agregó TBuOK (5.3 g, 47.25 mmol) y N 1 , N 1 , N2-trimetiletano-1 ,2-diamina (2.778 mL, 31.5 mmol). La reacción se agitó durante la noche a una temperatura de 110°C. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo vacío. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3 ? 5:95 MeOH :CHCI3) para producir N 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletano-1 ,2-diamina (LXXV) en la forma de un aceite viscoso color café (1.02 g, 3.91 mmol, 24.8% rendimiento). 1H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 2.17 (s, 6H), 2.40 (t, J = 3.5Hz, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 6.10 (t, J = 5Hz, 1H), 6.38 (dt, J = 12Hz, J = 2Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 8.5Hz, J = 2Hz, 1H), 6.60 (s, 1H); ESIMS encontrado C12H16BrFN2 m/z 261 (M + H).
Paso 2-3 Una solución de N 1-(3-bromo-5-fl uorofenil)-N2, N2-dimetiletano-1 ,2-diamina (LXXV) (5 g, 19.15 mmol), bis(pinacolato)diboro (5.83 g, 22.98 mmol), KOAc (5.63 g, 57.45 mmol) y DMF seco (20 ml_) se purgó con argón. Se agregó PdCI2(dppf)2 (938 mg, 1.15 mmol) a la reacción y se purgó nuevamente con argón. La solución se calentó a una temperatura de 95°C durante 2 horas. Una vez que TLC mostró la desaparición de (LXXV), la solución se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó K3P04 (6.09 g, 28.72 mmol), 3-bromo-5-nitropiridin-4-amina (LVIII) (4.17 g, 19.15 mmol), Pd(PPh3)4 (663 mg, 0.57 mmol) y agua (4 mL). La solución se purgó con argón y se calentó a una temperatura de 100°C durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre DCM y agua. La fase acuosa se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% CHCI3? 5:95 MeOH:CHCI3) para proporcionar N1-(3-(4-amino-5-nitropiridin-3-il)-5-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletano-1 ,2-diamina (LXXVII) en la forma de un sólido amorfo color amarillo (3.30 g, 10.33 mmol, 54.0% rendimiento de 2 pasos).1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.18 (s, 6H), 2.44 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.12 (q, J = 6Hz, 2H), 6.01 (t, J = 5Hz, 1 H), 6.35 (d, J = 9Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.48 (dt, J = 10Hz, J = 2Hz, 1 H), 7.32 (brs, 2H), 8.10 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H); ESIMS encontrado para Ci5H18FN502 m/z 320.3 (M + H). Paso 4 A una solución de N 1 -(3-(4-amino-5-nitropiridin-3-il)-5-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletano-1 ,2-diamina (LXXVII) (2.1 g, 6.58 mmol) en MeOH (40 mL) se le agregó 10% Pd/C (300 mg, 15% e n peso). La solución se purgó con hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo hidrógeno. La suspensión se filtró a través de Celite® y se concentró bajo vacío para producir 5-(3-(2-(dimetilamino)etilamino)-5-fluorofenil)piridina-3,4-diamina (LXXVIll) en la forma de un sólido color café (1.90 g, 6.57 mmol, 99.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.20 (s, 6H), 2.46 (t, J = 7Hz, 2H), 3.12 (q, J = 6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.91 (t, J = 5Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 9Hz, J = 1 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 2Hz, 1 H), 6.37-6.42 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.64 (s, 1H); ESIMS encontrado C15H20FN5 m/z 290.1 (M + H).
La preparación del intermediarop (LXXXIII) se ilustra a continuación en el Esquema 15.
Lxxxm Lxxxn Esquema 15 Paso 1 A una solución de 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (LXXIX) (2.03 g, 10.01 mmol) en DCE (50 ml_) se le agregó metanosulfonamida (1.43 g, 15.01 mmol) y TEA (2.79 ml_, 20.02 mmol). Se agregó NaBH(OAc)3 (3.00 g, 14.13 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó bajo vacío para producir N-(3-bromo-5-fluorobencil)metanosulfonamida (LXXX) en la forma de un aceite incoloro (2.653 g, 9.40 mmol, 93.9% rendimiento). ESIMS encontrado C8H9BrFN02S m/z 282.0 (M + H).
Paso 2-4 Los procedimientos se pueden encontrar en el Esquema 13, Pasos 2-4. Se aisló N-(3-(4,5-Diaminopiridin-3-il)-5-fluorobencil)metanosulfonamida LXXXIII en la forma de un sólido color marrón claro (428.4 mg, 1.38 mmol, rendimiento cuantitativo). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.92 (s, 3H), 4.24 (d, J = 6.3Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); ESIMS encontrado Ci3H15FN402S m/z 311 (M + H).
Ejemplo 1 La preparación del compuesto (1) se ilustra a continuación en el Esquema 16.
Esquema 16 Paso 1-2 Se purgó con nitrógeno una solución de 5-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-3-carbaldehído (II) (498 mg, 1.4 mmol), bis(pinacolato)diboro (426 mg, 1.6 mmol), OAc (412 mg, 4.2 mmol) y DMF seco (10 ml_). Se agregó a la reacción Pd(dppf)CI2 (68 mg, 0.08 mmol) y se purgó nuevamente con nitrógeno. La solución se calentó a una temperatura de 90°C durante 2 horas. Una vez que la TLC mostró la desaparición de (II), la solución se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó K3P04 (446 mg, 2.1 mmol), N-(5-bromopiridin-3-il)-3-metilbutanamida (XXVIII) (358 mg, 1.4 mmol), Pd(PPh3)4 (48 mg, 0.042 mmol) y agua (2 mL). La solución se purgó con nitrógeno y se calentó a una temperatura de 90°C durante 4 horas. La reacción se pasó a través de una almohadilla de Celite® y posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en agua, se sonicó, se filtró y se secó. El producto crudo se purificó sobre una columna de gel de sílice (100% DCM? 3:97 MeOH:DC ) para proporcionar N-(5-(3-formil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) en la forma de un sólido color crema (239 mg, 0.59 mmol, 42% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.96 (d, 6H), 1.60-1.67 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 3H), 2.26 (d, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 1H), 6.13 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.23 (s, 1H); ESIMS encontrado CsaHze^Oa m/z 407.3 (M + H).
Paso 3-4 Una solución de N-(5-(3-formil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida (LXXXIV) (52 mg, 0.127 mmol), 5-(4-metilpiperazin-1 -il)pir¡dina-3,4-diamina (LVIII) (29 mg, 0.13 mmol) y azufre (45 mg, 0.13 mmol) en DMF seco (10 mL) se calentó durante la noche a una temperatura de 140°C. La reacción se enfrió y se evaporó bajo vacío. El residuo viscoso se secó durante la noche bajo vacío. El sólido se lavó con agua fría y se secó bajo vacío. El producto crudo (LXXXV) se disolvió en DCM (5 mL) seguido de Et3SiH (48 pL, 0.30 mmol) y la adición lenta de TFA (2.5 mL). La reacción se agitó hasta que el TLC (10% MeOH/DCM) mostró que la reacción estaba completa. La reacción se evaporó bajo vacío y el residuo se trató con agua, se sónico y posteriormente se hizo base con amonia acuosa. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua fría y se secaron. El producto crudo se calentó en EtOAc y se filtró caliente para eliminar las impurezas. La solución EtOAc caliente se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente y se filtró para producir 3-metil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1 -il)-3H-¡midazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 1 en la forma de un sólido color rosa (36 mg, 0.071 mmol, 59% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.97 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.27 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS encontrado para C28H3iN90 m/z 510.5 (M + H).
Se prepararon los siguientes compuestos de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior. 2 N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1 - il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- H-indazol-5-il)piridin-3-il)isobutiramida 2 Sólido color rojo ladrillo (35% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.16 (d, 6H), 2.33 (brs, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.64 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.86 (dd, 1H), 10.23 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 13.83 (s, 1H); ESIMS encontrado para C27H29N90 m/z 496.4 (M + H).
N,N-dimetil-1-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-¡l)memanamina 3 Sólido color crema (63% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.22 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 12.95 (brs, 1H), 13.81 (brs, 1H); ESIMS encontrado para CseHzgNgO m/z 4 7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-(5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)- 3H-imidazo[4,5-c]piridina 4 Sólido color café claro (51% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.24 (s, 3H), 2.56-2.67 (m, 4H), 3.43-3.54 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.16 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 13.00 (brs, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS encontrado C23H22 9O m/z 411.1 (M + H). 5 4-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- H-indazol-5-il)piridin-3-il)morfolina 5 Sólido color crema (69% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.24 (s, 3H), 2.46 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.80 (t, 4H), 6.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.80 (dd, 2H), 8.35 (dd, 2H), 8.66 (d, 1H), 12.92 (brs, 1H), 13.76 (brs, 1H); ESIMS encontrado C27H29N9O m/z 4.96.5 (M + H). 4-(2-(5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-M)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-7-il)morfolina 6 Sólido color beige (65% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 3.41 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 6.75 (brs, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.83 (dd, 2H), 8.17 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.66 (brs, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.05 (brs, 1H), 13.84 (s, 1H); ESIMS encontrado CzaH^NyO m/z 398.0 (M + H). 2-(5-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-¡midazo[4,5-c]pirid¡na 7 Sólido color crema (68% rendimiento).1 H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 7.52 (brs, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.81 (dd, 2H), 8.34 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.06 (brs, 1H), 13.45 (brs, 1H), 13.89 (brs, 1H); ESIMS encontrado C23H22N8 m/z 410.9 (M + H). 9 N-(5-(3-(3H-im¡dazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)isobutiramida 9 Sólido color marrón (63% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.16 (d, 6H), 2.67 (sep, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.79 (dd, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.40, (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.49 (s, 1H), 13.98 (s, 1H); ESIMS encontrado 022?19?70 m/z 3.98.0 (M + H).
N-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 10 Sólido color blanco (98% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d ppm 0.98 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84 (dd, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.87 (d, 2H), 10.23 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS encontrado C29H24FN70 506.1 (M + H).
N-(5-(3-(7-(2-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 11 Sólido color blanco (37% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.98 (d, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.29 (d, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.48-7.63 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 8.15 (m, 1H), 8.30-8.45 (m, 1H), 8.51-8.60 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.85 (m, 2H), 8.88 (s, 1H), 10.27 (m, 1H), 13.68 (brs, 1H), 14.93 (s, 1H); ESIMS encontrado C29H24FN70 m/z 506.3 (M + H).
N-(5-(3-(7-(4-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-M)-1 H- indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida 12 Sólido color blanco (50% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.98 (d, 6H), 2.17 (m, 1H), 2.32 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.45 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.72 (d, 1H), 8.83 (m, 2H), 10.30 (s, 1H), 13.71 (brs, 1H), 14.02 (s, 1 H); ESIMS encontrado C29H24F 70 m/z 506.1 (M + H). 15 7-(3-fluorofenil)-2-(5-( iridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-3H- ¡midazo[4,5-c]piridina 15 Sólido color café (75% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.32 (td, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.85 d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.03 (IH), 13.82 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado C24H15FN6 m/z 407.3 (M + H). 16 1 -(5-(3-(7-(5-fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 16 Sólido color crema (60% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.36 (brs, 6H), 3.69 (brs, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.83 (m, 3H), 8.92 (s, 2H), 9.49 (s, 1H), 13.86 (s, 1H), 14.06 (s, 1H); ESI S encontrado C26H2iFN8 m/z 465.0 (M + H).
N-(5-(3-(7-(5-fluoropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)pro pión amida 20 Sólido color café (63% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 ???) d ppm 1.13 (t, 3H), 2.41 (m, 2H), 7.81-7.87 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.78-8.93 (m, 4H), 9.40 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado C26H19FN40 m/z 479.1 (M + H). 24 N-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H- indazol-5-il)piridin-3-il)propionamida 24 Sólido color marrón (37.5 mg). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.14 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7.5Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8Hz, 1H), 7.61 (q, J = 8Hz, 1H), 7.84 (q, J = 8.5Hz, 2H), 8.23 (brs, 1H), 8.35 (brs, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.93 (brs, 1H), 10.24 (s, 1H), 14.07 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H20FN7O m/z 478.3 (M + H). 31 N-(5-(3-(7-(2-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H- indazol-5-il)piridin-3-il)isobutiramida 31 Sólido color beige (27.5 mg, 20.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.68 (sex, J = 7Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.84 (dd, J = 9 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.80 (brs, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.09 (brs, 1H), 14.29 (brs, 1H); ESIMS encontrado C28H22FN70 m/z 492.2 (M + H). 86 N-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 86 Sólido color beige (14.1 mg, 16.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 3.76 (s, 2H), 7.18 (t, J = 6.5Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 7.81 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.36 (d, J = I IHz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.86 (d, J = 3Hz, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.77 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIM C32H22FN70 m/z 540.5 (M + H). 89 1 l-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-N,N-dimetilmetanamina 89 Sólido color café claro (16.1 mg, 19.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.30 (brs, 9H), 3.69 (brs, 2H), 7.31 (dt, J = 2.5 Hz, J = 8.5Hz, 1H), 7.61 (q, J = 7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.5Hz, 2H), 8.99 (s, 1H), 13.78 (brs, 1H), 14.04 (brs, 1H); ESIMS encontrado C27H22FN7 m/z 463.9 (M + H). 90 N-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida 90 Sólido color café claro (10.5 mg, 5.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 ???,) d ppm 1.06 (s, 9H), 2.28 (s, 2H), 7.24 (dt, J = 8.5Hz, J = 2Hz, 1H), 7.59 (q, J = 8Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J - 8 Hz, 1H), 8.38 (d, 7 = 11 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.5 Hz, J = 2Hz, 2H), 8.87 (d, J = 8Hz, 2H), 10.17 (s, 1H), 13.78 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); ESI S encontrado C3oH26FN70 m/z 520.3 (M + H). 91 N-(5-(3-(7-(3-Fluorofen¡l)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)p¡r¡din-3-il)ciclopropanocarboxamida 91 Sólido blanco amarillento (3.7 mg, 1.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-ds, 500 MHz) d ppm 0.92-0.97 (m, 2H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.86 (quin, J = 4.5Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86-8.10 (m, 2H), 8.47 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.62 (d, J = 2Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.82 (s, 2H); ESIMS encontrado C28H20FN7O m/z 489.8 (M + H). 94 N-(5-(3-(7-(3-Fluorofenil)-3H-im¡dazo[4,5-c]p¡ridin-2-il)-1 H-indazol-5-M)piridin-3-M)ciclohexanocarboxamida 94 Sólido color café claro (27.6 mg, 29.0% rendimiento). ? RMN (D SO-de, 500 MHz) d ppm 1.16-1.25 (m, 1H), 1.31 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.45 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.41 (dq, J = 8 Hz, J = 3Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 8Hz, J = 2 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (q, J = 9Hz, 2H), 8.28 (d, 8Hz, 1H), 8.39 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.86 (d, J = 6Hz, 2H), 10.17 (s, 1H), 13.77 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS encontrado C3iH26FN70 m/z 532.2 (M + H). 97 5-(3-(7-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- indazol-5-il)p¡ridin-3-amina 97 Sólido color marrón (51.0 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 500 M Hz) d ppm 5.53 (brs, 2H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.78 (q, J = 8Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.46 (brs, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 13.72 (brs, 1H), 14.02 (brs, 1H); ESIMS encontrado C24H16FN7 m/z 422.0 (M + H). 99 7-(4-Fluorofenil)-2-(5-(4-metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 99 Sólido color café claro (18.2 mg, 14.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.39 (s, 3H), 7.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (brs, 2H), 8.54 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.06 (brs, 1H), 14.21 (s, 1H); ESIMS encontrado C25H17FN6 m/z 421.0 (M + H). 102 N-(5-(3-(7-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]p¡ridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-jl)pi va lamida 102 Sólido color marrón (66.3 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.30 (s, 9H), 7.38 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.48 (brs, 2H), 8.62 (brs, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.83 (s, 1H), 8.85 (brs, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.76 (brs, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS encontrado C29H24FN70 m/z 506.1 (M + H). 104 N-(5-(3-(7-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)pirid¡n-3-il)benzamida 104 Sólido color café claro (1.1 mg, 0.002 mmol, 2.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 7.39 (t, J = 9Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.06 (dd, J = 1 Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 8.47 (brs, 2H), 8.70 (brs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.91 (brs, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 14.12 (s, 1H); ESIMS encontrado C3iH2oFN70 m/z 526.3 (M + H). 107 7-(4-Fluorofenil)-2-(5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]p indina 107 Sólido color café (12.7 mg, 57% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.71 (brs, 4H), 2.47-2.56 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 7.41 (t, J = 9Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.45 (t, J = 6Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.66 (S, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 13.72 (brs, 1H), 14.00 (brs, 1H); ESIMS encontrado C29H24FN7 m/z 490.2 N-(5-(3-(7-(4-Fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclobutanocarboxamida 111 Sólido color café (4.1 mg, 0.008 mmol, 22.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.25-1.36 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.40 (t, J = 9Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 8.19 (brs, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.63 (brs, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.73 (brs, 1H), 8.84 (brs, 1H), 10.17 (s, 1H), 13.74 (brs, 1H); ESIMS encontrado C29H22FN70 m/z 504.1 (M + H). 124 5-(3-(7-(2-FluorofenM)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-M)-N-isopropilpiridin-3-amina 124 Sólido color marrón (11.1 mg, 0.024 mmol). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.14-1.26 (m, 6H), 3.59-3.77 (m, 1H), 5.80-5.90 (m, 1H), 7.10, 7.20 (2 rotámeros, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 8.03-8.13 (m, 1H), 8.30, 8.49 (2 rotámeros, 1H), 8.68, 8.69 (2 rotámeros, 1H), 8.88, 9.10 (2 rotámeros, 1H), 13.66, 13.68 (2 rotámeros, 1H), 13.87, 13.94 (2 rotámeros, 1H); ESI S encontrado C27H22FN7 m/z 463.9 (M + H). 7-(2-Fluorofenil)-2-(5-(5-(p¡peridin-1-ilmetil)piridin-3- 1 H-indazol-3-¡l)-3H-imidazo[4,5-c]p¡ridina 127 Sólido color café (53.7 mg, 39% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.36-1.57 (m, 6H), 2.42 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.82 (d, J = 9Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.5Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 13.71 (s, 1H), 13.99 (s, 1H); ESIMS encontrado C30H26FN7 m/z 504.3 136 7-(Piridin-3-il)-2-(5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 136 Sólido color café claro (35.1 mg, 51.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 7.56-7.64 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.19 (td, J = 1.5Hz, J = 8Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.77 (brs, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.95 (brs, 1H), 9.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.52 (brs, 1H), 14.06 (s, 1H); ESIMS encontrado C23H15N7 m/z 389.8 (M + H). 154 2-(5-(4-Metilp¡ridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-7-(piridin-4-¡l)-3H-imidazo[4,5-c]pir¡dina 154 Sólido amarillo claro (2.7 mg, 3.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.42 (s, 3H), 7.45 (d, J = 5Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 13.85 (s, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS encontrado C24H17N7 m/z 404.1 (M + H). 163 7-(Piridin-4-il)-2-(5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 163 Sólido color café (9.7 mg, 70% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6l 500 MHz) d ppm 1.73 (brs, 4H), 2.51-2.62 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.93 (brs, 3H), 13.85 (brs, 1H), 14.04 (brs, 1H); ESIMS encontrado C28H24N8 m/z 473.3 (M + H). 164 2-(5-(5-(Piperidin-1 -ilmet¡l)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-7-(piridin-4-il)-3H-¡midazo[4,5-c]p¡ridina 64 Sólido color café (70 mg, 73% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.40 (brs, 2H), 1.51 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.63 (brs, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.5Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.90-8.97 (m, 3H), 13.85 (brs, 1H), 14.04 (brs, 1H)¡ ESIMS encontrado C29H26 8 m/z 487.1 (M + H). 170 N-(5-(3-(7-(Piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridm-2-il)-1H-indazol-5-il)pir¡din-3-il)ciclopentanocarboxamida 170 Sólido color marrón (30.2 mg, 0.06 mmol). 1H RMN (D SO-de, 500 MHz) d ppm 1.54-1.65 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.88 (quin, J = 8Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.46 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.70- 8.77 (m, 3H), 8.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 13.86 (brs, 1H), 14.06 (s, 1H); ESI S encontrado C29H24N80 m/z 501.2 (M + H). 173 1-Ciclopentil-N-((5-(3-(7-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)metil)metanamina 173 Sólido color café (1.7 mg, 0.003 mmol, 2.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 Hz) d ppm 1.41-1.63 (m, 8H), 1.79 (brs, 1H), 3.01 (brs, 2H), 4.34 (brs, 2H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.11 (s, 1H); ESIMS encontrado C3oH28 8 m/z 501.3 (M + H).
N-(5-(3-(7-(Piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)propionamida 174 Sólido color marrón (40.1 mg). 1H R N (DMSO-d6, 500 M Hz) d ppm 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.44 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.47 (brs, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 8.83 (brs, 1H), 9.03 (brs, 1H), 9.21 (brs, 2H), 10.30 (s, 1H), 14.10 (s, 1H); ESIM encontrado C26H2oN80 m/z 461.1 (M + H). 177 7-(Piridin-2-il)-2-(5-(piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 177 Sólido color blanco (32.4 mg, 41.6% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 M Hz) d ppm 7.51 (dd, J = 7 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.5 Hz, J = 5 Hz, 1H), 7.87 (d, J-8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9Hz, 1H), 8.02 (t, J = 7.5Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4Hz, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H), 9.05 (brs, 2H), 9.20 (brs, 2H), 14.09 (s, 1H); ESIMS encontrado C23H15N7 m/z 390.2 (M + H). 186 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(piridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-¡l)metanamina 186 Sólido color café claro (18.4 mg, 25.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.84 (s, 6H), 4.47 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 6.5 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.02 (t, J = 7Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80-9.26 (m, 6H), 14.17 (brs, 1H); ESIMS encontrado C26H22N8 m/z 447.0 (M + H). 199 3-Metil-N-(5-(3-(7-(piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3 -il)butanamida 199 Sólido color café (22.7 mg, 22.2% rendimiento). 1 H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.52-1.64 (m, 6H), 2.13 (sep, J = 7 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38-3.52 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.36 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 5Hz, J = 2Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.80 (s, 1H); ESIMS encontrado C28H3oN80 m/z 495.4 (M + H). 202 2-(5-(4-Metilpiridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-7-(piperidin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 202 Sólido color blanco (1.5 mg, 1.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.65 (brs, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.51 (brs, 4H), 7.02 (brs, 1H), 7.59 (dd, J = 9Hz, J = 1.5Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.64 (brs, 2H), 8.71 (brs, 1H), 13.76 (brs, 1H), 14.21 (s, 1H); ESIMS encontrado C24H23 7 m/z 410.1 (M + H). 205 N-(5-(3-(7-(Piperidin-1 -M)-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)pivalamida 205 Sólido color marrón (66.5 mg). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.29 (s, 9H), 1.60 (brs, 6H), 3.48 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 8.41 (t, J = 2Hz, 1H), 8.63 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2Hz, 1H), 9.59 (s, 1H), 12.89 (s, 1H), 13.81 (s, 1H); ESIMS encontrado C28H3oN80 m/z 495.5 (M + H). 211 7-(Piperidin-1-il)-2-(5-(5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 211 Sólido color café (17.1 mg, 53% rendimiento). H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.61 (brs, 6H), 1.74 (brs, 4H), 2.48-2.56 (m, 4H), 3.48 (brs, 4H), 3.75 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.81 (q, J = 9.5Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 12.88 (brs, 1H), 13.79 (brs, 1H); ESIMS encontrado C28H3o 8 m/z 479.3 (M + H). 214 N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]pirid¡n-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)butiramida 214 Sólido color café (33.2 mg, 0.069 mmol). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.96 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.61 (brs, 6H), 1.66 (sex, J = 7.5Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.48 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.5Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.80 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H28N80 m/z 481.0 (M + H). 217 N-(5-(3-(7-(Piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclobu ta noca rboxa mida 217 Sólido color beige (12 mg, 0.024 mmol, 46.9% rendimiento). 1H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 1.61 (brs, 6H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.26-3.32 (m, 1H), 3.48 (brs, 4H), 6.67 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 8.37 (d, J = 2Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2Hz, 1H), 10.12 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.80 encontrado C28H28 80 m/z 493.2 (M + H). 247 5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-amina 247 Sólido color marrón (9.6 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.36 (s, 3H), 2.44-2.56 (m, 4H), 3.46 (brs, 4H), 5.50 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.26 (t, J = 2Hz, 1H), 7.65-7.76 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 13.76 (s, 1H); ESIMS encontrado C23H23N m/z 426.4 (M + H).
N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1-M)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3 -M)-2-fenilacetamida 252 Sólido color beige (7.0 mg, 4.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 Hz) d ppm 2.24 (s, 3H), 2.46 (brs, 5H), 3.45 (brs, 3H), 3.74 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.27 (t, J = 5.5Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 7.79 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5Hz, 1H), 10.58 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS encontrado C31H29N90 m/z 544.2 (M + H). 257 3,3-Dimetil-N-(5-(3-(7-(4-metilpiperazin-1 - il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 257 Sólido color blanco (65.7 mg, 23.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.06 (s, 9H), 2.24 (s, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.46 (brs, 4H), 3.45 (brs, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.79 (ABq, J = 10.5Hz, 2H), 8.37 (t, J = 2Hz, 1H), 8.65 (dt, J = 9.5Hz, J = 2Hz, 3H), 8.85 (d, J = 2Hz, 1H), 10.2 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS encontrado C9H33N9O m/z 524.3 (M + H). 260 N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin- 2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 260 Sólido color café (30.0 mg, 15.1% rendimiento). H RMN (D SO-d6, 500 MHz) d ppm 0.83-0.91 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.47 (brs, 5H), 3.45 (brs, 3H), 6.69 (s, 1H), 7.78 (ABq, J = 9Hz, 2H), 8.36 (d, J = 2Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2Hz, 2H), 8.84 (d, J = 2Hz, 1H), 10.60 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H27N90 m/z 263 N-(5-(3-(7-(4-Metilpiperazin-1 -il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclohexanocarboxamida 263 Sólido color café (1.7 mg, 2.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.16-1.26 (m, 5H), 1.31 (q, J = 12.5Hz, 2H), 1.45 (q, J = 9.5Hz, 3H), 1.67 (d, J = 12Hz, 1H), 1.78 (d, J = 18Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.23-2.51 (m, 6H), 3.44 (brs, 3H), 6.70 (IH), 7.79 (ABq, J = 13.5 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4Hz, 2H), 8.84 (d, J = 2Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 12.99 (brs, 1H), 13.82 (s, 1H); ESIMS encontrado C30H33N9O m/z 536.3 (M + H). 268 5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-amina 268 Sólido color marrón (81.6 mg). 1 H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 7.54 (brs, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 14.31 (s, 1H); ESIMS encontrado C18H13N7 m/z 328.1 (M + H).
N-(5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 274 Sólido color beige (19.0 mg, 10.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6) 500 MHz) d ppm 3.74 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.52 (d, J = 5.5Hz, 1H), 7.81 (ABq, J = 11.5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 2Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.48 (brs, 1H), 13.95 (brs, 1H); ESIMS encontrado C26H19N70 m/z 446.3 (M + H).
N-(5-(3-(3H-imidazo[4,5-c]pir¡din-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)benzamida 275 Sólido color café claro (2.1 mg, 0.005 mmol, 3.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) 5 ppm 7.57 (dt, J = 2Hz, J = 7.5Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 2.5Hz, J = 7.5Hz, 2H), 7.86 (s, 2H), 8.05 (dd, J = 1.5Hz, J = 8.5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 5.5Hz, 1H), 8.57 (dt, J = 2Hz, J = 4Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2Hz, 1H), 10.64 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado C25H17N70 m/z 432.3 (M + H). 280 N-(5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida 280 Sólido color café claro (12.2 mg, 10.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.07 (s, 9H), 2.29 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 9Hz, J = 1.5Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 7Hz, J = 1.5Hz, 2H), 8.82 (d, J = 1.5Hz, 1H), 9.58 (brs, 1H), 10.28 (s, 1H), 14.35 (s, 1H), 14.78 (brs, 1H); ESIMS encontrado C24H23N70 m/z 426.1 (M + H). 283 N-(5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-mdazol-5- ¡l)pir¡din-3-il)ciclopropanocarboxamida 283 Sólido blanco amarillento (5.7 mg, 2.3% rendimiento). 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) d ppm 0.91-0.96 (m, 2H), 1.02-1.07 (m, 2H), 1.86 (quin, J = 3.5 Hz, 1H), 7.21 (sd, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59 (t, J = 2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2Hz, 2H), 8.71 (d, J = 2Hz, 2H), 8.84 (s, 1H); ESIMS encontrado C22H17N70 m/z 396.3 (M + H). 286 N-(5-(3-(3H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclohexanocarboxamida 286 Sólido color café claro (31.2 mg, 13.3% rendimiento). 1H RMN (D SO-d6l 500 M Hz) d ppm 1.16-1.34 (m, 3H), 1.45 (dq, J = 12.5Hz, J = 3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 17 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.41 (t de quin, J = 11.5Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 7.53 (brs, 1H), 7.82 (dq, J = 9Hz, J = 1.5Hz, 2H), 8.34 (d, 5Hz, 1H), 8.40 (t, J = 2Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2Hz, 1H), 9.07 (brs, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.51 (brs, 1H), 13.99 (s, 1H); ESIMS encontrado C25H23N70 m/z 438.0 (M + H).
N-(5-(3-(7-(Thiofen-3-¡l)-3H-im¡dazo[4,5-c]pir¡din-2-M)-1 H-¡ndazol-5-il)pirid¡n-3-il)propionamida 289 Sólido color marrón (24.9 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 1.16 (t, J = 7.5 ??, 3H), 2.46 (q, J = 7.5 ??, 2H), 7.76 (dd, J = 4.5 Hz, J = 3Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 8.15 (brs, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.82-8.93 (m, 3H), 10.30 (s, 1H), 14.13 (s, 1H); ESIMS m/z 466.2 291 5-(3-(7-(Tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]pir¡d¡n-2-M)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-amlna 291 Marrón (11.9 mg). H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 5.49 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.70-7.83 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.22 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 13.67 (s, 1H), 13.97 (s, 1H); ESIMS encontrado CzaH^NyS m/z 410.1 (M + H). 293 2-(5-(4-Metilpiridin-3-M)-1 H-indazol-3-il)-7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 293 Sólido color café claro (36.0 mg, 35.0% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 Hz) d ppm 2.47 (s, 3H), 7.66 (dd, J = 9.5Hz, J = 5.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.80 (q, J = 3Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.56-8.64 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 8.82 (brs, 1H), 8.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 14.41 (s, 1H); ESIMS encontrado C23H16 6S m/z 409.4 (M + H). 295 N,N-Dirnetil-5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-amina 295 Sólido color marrón (28.8 mg, 0.066 mmol). H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 3.09 (s, 6H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 4.5Hz, J = 7.5Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.5Hz, J = 9Hz, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.19 (d, J = 3Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.81 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado C24H19N7S m/z 438.1 (M + H). 301 N,N-Dimetil-1-(5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]pir¡din-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)metanamina 301 Sólido color café (45 mg, 43.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6l 500 MHz) d ppm 2.24 (s, 6H), 3.59 (d, J = 3Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 10Hz, J = 3Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.54 (ABq, J = 10.5Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2Hz, 1H), 13.69 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS encontrado C25H21 7S m/z 452.0 (M + H). 2-(5-(5-(Piperidin-1 -ilmetil)piridin-3-il)-1 H-indazol-3-il)-7- (tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 303 Sólido color café (92.8 mg, 52% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.39 (brs, 2H), 1.51 (brs, 4H), 2.43 (brs, 4H), 3.64 (s, 2H), 7.75 (t, J = 4.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 13.69 (brs, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS encontrado C28H25 7S m/z 492.3 (M + H). 3,3-Dimetil-N-(5-(3-(7-(tiofen-3-M)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-M)piridin-3-il)butanamida 304 Sólido color café (15 mg, 26.2% rendimiento). 1 H RMN (D SO-d6, 500 Hz) d ppm 1.07 (s, 9H), 2.32 (s, 2H), 7.84 (dt, J = 3Hz, J = 5Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (brs, 1H), 8.66 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.94 (brs, 1H), 9.00 (brs, 1H), 9.11 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 14.42 (s, 1H), 14.93 (brs, 1H); ESIMS encontrado C28H25N7OS m/z 508.2 (M + H). 311 1-Ciclopentil-N-((5-(3-(7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)metil)met anamina 311 Sólido color café claro (4.9 mg, 0.01 mmol, 5.4% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.13-1.26 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 4H), 1.70 (brs, 2H), 2.01 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 7.76 (dd, J = 5Hz, J = 3Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.22 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS encontrado C29H27N7S m/z 506.0 315 7-(Furan-3-il)-2-(5-(pir¡din-3-il)-1 H-indazol-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 315 Sólido color café (68 mg, 77.5% rendimiento). H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 7.44 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8Hz, J = 5Hz, 1H), 7.87 (q, J = 9Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (dd, J = H Hz, J = 2Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9.5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.86 (d, J = 10 Hz, 2H), 9.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 13.65 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS encontrado C22H14N60 m/z 379 (M + H). 319 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)pivalamida 319 Sólido color marrón (42.2 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 500 ???) d ppm 1.30 (s, 9H), 7.83 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2Hz, III), 9.59 (s, 1H), 13.68 (brs, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H23N7O2 m/z 478.3 (M + H). 321 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)-2-fenilacetamida 321 Sólido color beige (12.6 mg, 7.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 3.76 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (ABq, J = 11.5 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 8.76 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.65 (s, 1H), 14.0 (s, 1H); ESIMS encontrado C30H21 N702 m/z 512.1 (M + H). 329 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 I-linda zol- 5- il)piridin-3-il) pe n ta namida 329 Sólido color café (70.0 mg, 0.15 mmol, 7.3% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.92 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.37 (sex, J = 7.5Hz, 2H), 1.63 (quin, J = 7.5Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.49 (brs, 1H), 7.82-7.93 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.96 (brs, 1H), 10.30 (s, 1H), 14.25 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H23N702 m/z 478.3 (M + H). 330 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1 H-indazol-5-il)piridin-3-il)ciclopropanocarboxamida 330 Sólido color café claro (10.6 mg, 4.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.82-0.86 (m, 4H), 1.86 (quin, J = 5.5Hz, 1H), 7.49 (brs, 1H), 7.84-7.92 (m, 3H), 8.64 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 7.5Hz, 2H), 8.83 (d, J = 9Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.98 (brs, 1H), 10.64 (s, 1H), 14.28 (s, 1H); ESIMS encontrado C26H19N702 m/z 461.9 (M + H). 333 N-(5-(3-(7-(Furan-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)p¡r¡din-3-il)ciclohexanocarboxam¡da 333 Sólido color café (9.7 mg, 3.8% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.14-1.36 (m, 3H), 1.46 (dq, J = 12.5Hz, J = 2.5Hz, 2H), 1.49 (dq, J-12.5Hz, J = 2.5Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.5Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12Hz, 2H), 2.00 (d, J = 10Hz, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.80-7.87 (m, 3H), 8.57 (brs, 1H), 8.64-8.86 (m, 7H), 10.20 (s, 1H), 13.75 (brs, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS encontrado C29H25N702 m/z 504.3 336 2-(5-(5-((3, 3-Difluoro pirro lidin-1 -il)met il)piri d i n -3-i I) - 1 H-indazol-3-il)-7-(3-fluorofenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 336 Sólido color café claro (71.2 mg, 82.5% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.26 (sep, J = 7Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7Hz, 2H), 2.95 (t, J = 13Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.30 (dt, J = 8.5 Hz, J = 2Hz, 1H), 7.60 (q, J = 7.5Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5Hz, 1H), 8.42 (d, J = 11.5Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2Hz, 1H), 13.77 (s, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS encontrado C29H22F3N7 m/z 526.2 (M + H). 339 2-(5-(5-((3,3-Difluoropirrolidin-1 -il)metil)piridm-3-il)-1 H-indazol-3-il)-7-(piridin-3-il)-3H-imidazo [4,5-c]piridina 339 Sólido color café (67.2 mg, 87.2% rendimiento).1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.27 (sep, J = 7Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7Hz, 2H), 2.98 (t, J = 13Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 7.5, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4Hz, 1H), 8.75 (brs, 2H), 8.89 (s, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 13.79 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS encontrado C28H22F2N8 m/z 509.3 (M + H). 342 2-(5-(5-((3,3-D¡fluoropirrolidin-1 -il)metil)piridin-3-il)-1 H-¡ndazol-3-il)-7-(piperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 342 Sólido color café (50.4 mg, 42.1% rendimiento). 1H RMN (DMSO-de, 500 MHz) d ppm 1.60 (brs, 6H), 2.28 (sep, J = 7Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7Hz, 2H), 2.96 (t, J = 13Hz, 2H), 3.42 (brs, 1H), 3.48 (brs, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2Hz, 1H), 12.88 (s, 1H), 13.79 (s, 1H); ESIMS encontrado C28H28F2N8 m/z 515.4 (M + H). 346 2-(5-(5-((3, 3-Difluoro pirro lidin-1 -il)met il)piri din-3-il)-1 H-indazol-3-il)-7-(tiofen-3-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridina 346 Sólido color café (73.9 mg, 96.8% rendimiento) .1 H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 2.28 (sep, J = 7Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7Hz, 2H), 2.98 (t, J = 13Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.75 (dd, J = 5Hz, J = 3Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 13.69 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H21F2N7S m/z 514.4 (M + H). 349 N-(5-(3-(7-(3-(2-(Dimetilamino)etilamino)-5-fluorofenil)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3- metilbutanamida 349 Sólido color café claro (17.8 mg, 0.03 mmol, 50.7% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 Hz) d ppm 0.97 (d, J = 6.5Hz, 6H), 2.09 (s, 7H), 2.26 (d, J = 7Hz, 2H), 2.31 (brs, 2H), 3.11 (t, J = 6Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 6.44 (d, J = HHz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.5Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 10.19 (s, 1H), 13.68 (brs, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS encontrado C33H34FN90 m/z 592.3 (M + H). 373 N-(5-(3-(7-(3-Fluoro-5-(metilsulfonamidometil)fenil)-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3- metilbutanamida 373 Sólido color café claro (13.8 mg, 0.023 mmol, 20.9% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.11 (non, J = 7.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 7Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 4.29 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.20 (S, 1H), 13.80 (s, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS encontrado C31H29F 9O3S m/z 613.1 (M + H). 397 3-Metil-N-(5-(3-(7-(tiofen-2-il)-3H-imidazo[4,5-c]p¡r¡din-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)butanamida 397 Sólido color café claro (79.8 mg, 0.16 mmol, 62.2% rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d ppm 0.98 (d, J = 6.5Hz, 6H), 2.15 (sin, J = 7Hz, 1H), 2.31 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 5Hz, J = 3.5Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 8.23 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.77 (brs, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS encontrado C27H23N7OS m/z 494.1 (M + H).
Ejemplo 2 Se clasificaron los compuestos sintetizados anteriores utilizando el procedimiento de ensayo para la actividad Wnt que se describe más adelante.
Las líneas de células reporteras pueden ser generadas mediante transducción estable de las células de las líneas de células de cáncer (por ejemplo, cáncer de colon) con una construcción lentiviral que incluye un promotor que responde a wnt que conduce la expresión del gen de luciferasa de luciérnaga.
Se pueden elaborar construcciones lentivirales en donde el promotor SP5, un promotor que tiene ocho sitios de enlace TCF/LEF derivado del promotor SP5, se enlaza a la corriente ascendente del gen de luciferasa de luciérnaga. Las construcciones lentivirales también pueden incluir un gen de resistencia a hidromicina, en la forma de un marcador seleccionable. La construcción del promotor SP5 puede utilizarse para transducir células SW480, una línea de células de cáncer de colon que tiene un gen APC mutado que genera una proteína APC truncada que conduce a la acumulación desregulada de ß-catenina. Se puede generar una línea de célula de control utilizando otra construcción lentiviral que contiene el gen de luciferasa bajo el control del promotor SV40, el cual no requiere ß-catenina para activación.
Las células SW480 cultivadas que contienen una construcción reportera se pueden distribuir en aproximadamente 10,000 células por depósito en placas de depósitos múltiples de 384 depósitos. Posteriormente se pueden agregar a los depósitos, los compuestos de una biblioteca de compuestos de molécula pequeña en diluciones de medio logaritmo utilizando una concentración superior de tres micromolares. Una serie de los depósitos de control para cada tipo celular, recibe únicamente amortiguador y solvente del compuesto. Veinticuatro horas después de la adición del compuesto, se puede ensayar la actividad reportera para luciferasas, por ejemplo, medíante la adición del reactivo de luminiscencia BrightGlo (Promega) y el lector de placa Victor3 (Perkin Elmer). Las lecturas se pueden normalizar para DMSO únicamente de células tratadas, y posteriormente las actividades normalizadas se utilizan en los cálculos IC50. La tabla 2 muestra la actividad de los análogos de indazol seleccionados.
Tabla 2 Ejemplo 3 Preparación de una suspensión parenteral con un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades de huesos/cartílagos.
Tabla 3. Solubilidad aproximada de un compuesto de la fórmula I La absorción de vapor dinámica muestra que se absorbe hasta el 17.2% de agua, lo que muestra la higroscopicidad de un compuesto de la fórmula I.
Tabla 4. Resultados de la calorimetría de exploración diferencial para un compuesto de la fórmula I La preparación de una suspensión de 220 pg/mL en 0.5% CMC/0.05% tween 80 comienza suministrando 597 g ± 1 g de Gibco 1X PBS en la botella de vidrio de 1 L. Utilizando una jeringa estéril de 1 mL, se miden 0.3 mL de Tween 80. En un recipiente de peso, se pesaron 3 g ± 0.1 g de Celulosa de Carboximetilo 7LXF PH (CMC). Se comienza mezclando la solución de Tween80/PBS y se salpica lentamente CMC en la botella de 1 L que contiene la mezcla de PBS/Tween (incrementar velocidad de mezclado, según sea necesario). Una vez que se dispersa visualmente y el polímero se hidrata, inicia el calentamiento del contenedor en una placa de calentamiento para promover la inversión de fase (turbiedad). Una vez que la solución se siente fría al tacto, se filtran NLT, 120 mL en la botella de vidrio de 250 mL. Se pesan 27 mg de un compuesto de la fórmula I y se suspenden mediante mezclado con la ayuda de 120 g de una solución de CMC/tween filtrada estéril. Se llenan 2 mL de frascos de vidrio Schott y tapones recubiertos Flurotec de 13 mm (West Pharma) y los frascos se someten a autoclave a una temperatura de 260°F (126.6°C) para NLT durante 25 minutos. Se llevó a cabo la medida de tamaño de partícula (tabla 4) después del autoclave utilizando Horiba L-950.
Tabla 5 Tabla 6 Ejemplo 4 Preparación de la preparación parenteral con un compuesto de la fórmula I.
Se pesaron 10 mg de un compuesto de la fórmula I (o su sal) y se disolvieron con la ayuda de 10 mL de propilenglicol (grado USP), utilizando técnicas asépticas, la solución se filtró en forma estéril utilizando un filtro de jeringa millex GP en un contenedor de vidrio estéril (tipo II). Antes de la administración parenteral, se agregaron 10 mL de la solución anterior en propilenglicol a un frasco que contiene 90 mL de agua estéril, se mezcló bien.
Ejemplo 5 Preparación de una suspensión para inyección intravítrea con un compuesto de la fórmula I.
Se pesaron 10 mg del compuesto micronizado de la fórmula I (tamaño de partícula promedio de 5 µp?) y se agregó lentamente mientras se mezcló, a 100 mL de una solución de celulosa de carboximetilo al 0.5% (Aqualon 7LXF) y tween 80 HP-LQ- H al 0.05% (Croda) se disuelto en PBS (Gibco, pH 7.4). La suspensión final se cargó en frascos de vidrio de 2 mL y se esterilizó en forma terminal mediante autoclave.
También se contempla la esterilización con calor del compuesto micronizado de la fórmula I, y el mezclado aséptico con la solución filtrada estéril de 0.5% de celulosa de carboximetilo (Aqualon 7LXF) y 0.05% de tween 80 HP-LQ-MH (Croda) disueltos en PBS (Gibco, pH 7.4).
La administración se llevó a cabo utilizando una aguja 30G y un volumen de aproximadamente 50 pL para la inyección intravítrea en conejos, la presencia del fármaco en la parte anterior del ojo (coroide/retina) fue confirmada mediante análisis LC/MS después de la extracción utilizando una solución de acetonitrilo/ácido fórmico.
Ejemplo 6 Composición para inyección intratimpánica con un compuesto de la fórmula I.
Se pesaron 10 g de un compuesto de la fórmula I y se disolvieron con la ayuda de 100 mL de propilenglicol (grado USP), utilizando técnicas asépticas, se filtró en forma estéril la solución utilizando un filtro de jeringa millex GP en un contenedor de vidrio estéril (tipo II). Antes de la administración parenteral, se agregaron 10 mL de la solución anterior en propilenglicol a un frasco que contiene 90 mL de agua estéril, se mezcló bien.
La administración se llevó a cabo utilizando una aguja de 25 G y un volumen de aproximadamente 200 pL para inyección intratimpánica en la membrana de ventana redonda.
Ejemplo 7 Preparación de una composición para suministro pulmonar con un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de fibrosis pulmonar.
Se pesaron 100 mg de un compuesto de la fórmula I (o su sal) y se agregaron lentamente mientras se mezcló con 100 mL de una solución de 1.5% dextrosa (o lactosa) + 0.05% de tiloxapol. La solución final se filtró en forma estéril para obtener una solución utilizando un filtro de jeringa millex GP.
La administración se llevó a cabo utilizando un nebulizador de chorro (Pari LC plus) o un nebulizador de aerodosis.
Los ratones C57/B16 fueron dosificados 30 minutos mediante una cámara de nariz (CH technology) en un rango de flujo de 15 LPM, la distribución del tamaño de partícula y la dosis se midieron mediante un impactador de 7 etapas (1 LPM) colocado en una de las puertas. Se obtuvo un tamaño de partícula en aerosol promedio de 1.2 µ?t? con un GSD de 1.8 µ??, y un rango de dosificación de 1.8 µ?/min/ratón.
Tabla 7 Se nebulizó una formulación diluida de 0.5 mg/mL del compuesto de la fórmula I durante 10 y 30 minutos a ratones C57/b16 (animales con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina mediante la administración de bleomicina mediante administración intratráquea) , el compuesto de la fórmula I se administró mediante una cámara de nariz (CH technology) en un rango de flujo de 20 LPM al día durante 14 días. Al final de los 14 días, los animales se probaron con respecto a los niveles MMP-7 y los pulmones se calificaron utilizando el sistema de calificación de Ashcroft para evaluar la fibrosis pulmonar.
Tabla 8 Ejemplo 8 Preparación de una suspensión del material de elución de fármaco con un compuesto de la fórmula I.
Solución I (PLGA que contiene un activo): Se pesaron 425mg de PLGA 50:50 (PLGA 0.55-0.75, Lactel B6010-2P) + 4.5 mg de un compuesto de la fórmula I + 4mL de diclorometano, se mezclaron hasta disolverse.
Solución 2 (1% de solución PVA): Se agregaron 40 mL de agua DI, posteriormente se agregaron 413 mg de alcohol polivin ílico (Sigma 87-89% hidrolizado, PN 363170-25), se mezclaron hasta disolverse, posteriormente se filtraron en forma estéril a través de un filtro de jeringa PES de 0.22 µ (Millipore Millex GP).
Formación de micropartículas PLGA: Se agregaron 20 mL de la solución 2 en un contener estéril limpio, mientras se mezcló (mezclado de alta velocidad) agregando lentamente a la solución 2, los 4 mL de la solución 1.
El término "que comprende", tal como se utiliza en la presente invención, es sinónimo de "incluir", "contener" y "caracterizado por" y es inclusivo o de extremo abierto y no excluye elementos o pasos de métodos adicionales, no mencionadas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene la estructura de la fórmula I: en donde: R1 es -heteroarilR3R4; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, heteroarilR5, -heterociclilR6 y -arilR7; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, heterociclilR8, -NHC( = 0)R9, -NHS02R10, -NR11 R 2 y -(C1-6 alquil)NR11R12; siempre que R2 y R3 no sean H; R4 es de 1 a 3 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C1-9 alquilo, haluro, -CF3) -CN, OR13 y a m i n o ; cada R5 es independientemente de 1 a 4 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13, -C( = 0)R11, amino y -(d-6 alquil)NR11R12; cada R6 es independientemente de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, d-g alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; cada R7 es independientemente de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13, amino, -(C1-6 alquil)NHS02R11, -NR12(C1-6 alquil)NR 1R12 y -(C1-6 alquil)NR11R12; R8 es de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, Ci-9 alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; R9 se selecciona del grupo que consiste en Ci-9 alquilo, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7 y -CH2carbociclilo; R10 se selecciona del grupo que consiste en C1-9 alquilo, -heteroarilR5, -heterociclilR6, -arilR7, y -carbociclil R14; cada R11 se selecciona independientemente de Ci-6 alquilo; cada R12 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C -6 alquilo; cada R11 y R12 son enlazados opcionalmente para formar un anillo heterociclilo de cinco o seis miembros; cada R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y C1-6 alquilo; R14 es de 1 a 5 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste en H, C -e alquilo, haluro, -CF3, -CN, OR13 y amino; siempre que la fórmula I no sea una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es piridina R3R4. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R1 es p i r i d i n - 3 - i I R3 R . 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R3 es -(C1-6 alquil)NR11R12. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde R3 es -(01-2 alquil)NR 1R12, R11 es -(C1-2 alquil), R12 es -(Ci-2 alquil) y R4 es H. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en donde R11 y R 2 son enlazadas opcionalmente para formar un anillo heterociclilo de cinco o seis miembros y R4 es H. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde el anillo heterociclilo de cinco o seis miembros es substituido con de 1 a 2 fluoros. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R3 es -NHC( = 0)R9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en donde R4 es H y R9 se selecciona del grupo que consiste en - (C2-5 alquil), fenilo, -carbociclilo y -CH2carbociclilo. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R3 es -NHS02R10. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R4 es H y R10 se selecciona del grupo que consiste en - (C -4 alquil) y fenilo. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R3 es -heterociclilR8. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en donde R4 es H y heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolina, piperazina y piperidina. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde R3 es H y R4 es amino. 15. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -heteroarilR6. 16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -piridin-3-ilR5. 17. El compuesto con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -piridin-3-MR5 y R5 es de 1 a 2 átomos de fluoro. 18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es tiofenoR5. 19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -heterociclilR6. 20. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -heterociclilR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en H, F y -(C1-4 alquil), y heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolina, piperazina y piperidina. 21. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -arilR7. 22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -fenilR7 y R7 es de 1 a 2 átomos de fluoro. 23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 14, en donde R2 es -fenilR7 y R7 es 2 sustituyentes que consisten en 1 átomo de fluoro y ya sea - NR12(C1-6 alquil)NR11R12 o -(C1-6 alquil)NHS02R11. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 219 220 ?? ?? ?? ?? 227 ?? ?? ?? ?? ?? ??? ??? ?? ?? ?? ?? 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en: 27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 28. Un método para tratar un trastorno o enfermedad en donde está implicada en un paciente, la señalización Wnt aberrante, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 29. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es cáncer. 30. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es retinopatía diabética. 31. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es fibrosis pulmonar. 32. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es artritis reumatoide. 33. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es escleroderma. 34. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es una infección micótica o viral 35. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad de los huesos o cartílagos. 36. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad de Alzheimer. 37. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es osteoartritis. 38. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad pulmonar. 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el trastorno o enfermedad es una enfermedad genética originada por mutaciones en los componentes de la señalización Wnt, en donde la enfermedad genética se seleccionada de: poliposis coli, síndrome de osteoporosis-pseudoglioma, vitreoretinopatía exudativa familiar, angiogenesis retinal, enfermedad coronaria temprana, síndrome de tetra-amelia, regresión y virilización de Müllerian-duct, síndrome de SERKAL, diabetes melitus tipo 2, síndrome de Fuhrmann, síndrome de focomelia de Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel, displasia odonto-onico-dérmica, obesidad, malformación de manos/pies partidas, síndrome de duplicación caudal, agenesis de dientes, tumor de Wilms, displasia esquelética, hipoplasia dérmica focal, anoniquia recesiva autosomal, defectos del tubo neural, síndrome de alfa-talassemia (ATRX), síndrome frágil X, síndrome de ICF, síndrome de Angelman, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Beckwith-Wiedemann y síndrome de Rett. 40. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el paciente es un humano 41. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde el cáncer se elige de: carcinoma hepatocelular, cáncer de colon, cáncer de seno, leucemia de cáncer pancreático, linfoma, sarcoma y cáncer de ovario. 42. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el compuesto inhibe una o más proteínas en la trayectoria Wnt. 43. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el compuesto inhibe la señalización inducida por una o más proteínas Wnt. 44. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 42 o 43, en donde las proteínas Wnt se eligen de: WNT1, WNT2 , WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, y WNT16. 45. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el compuesto inhibe una actividad de quinasa. 46. Un método para tratar una enfermedad o trastorno transmitido por la trayectoria Wnt al paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 47. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el compuesto inhibe una o más proteínas Wnt. 48. Un método para tratar una enfermedad o trastorno transmitido por la actividad de quinasa en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la enfermedad o trastorno comprende crecimiento de tumor, proliferación celular, o angiogenesis. 50. Un método para inhibir la actividad de un receptor de quinasa de proteína, en donde el método comprende contactar al receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 51. Un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con proliferación celular aberrante en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 52. Un método para prevenir o reducir la angiogenesis en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 53. Un método para prevenir o reducir la proliferación celular anormal en un paciente, en donde el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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