ES2352201T3

ES2352201T3 - Derivados de indol sustituidos para composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias.

Info

Publication number: ES2352201T3
Application number: ES04768065T
Authority: ES
Inventors: Roger Victor AstraZeneca R & D Charnwood BONNERT; Timothy Jon AstraZeneca R D Charnwood LUKER; Stephen AstraZeneca R & D Charnwood THOM; Rukhsana Tasneem AstraZeneca R & D Charnwood MOHAMMED; Anthony Ronald AstraZeneca R & D Charnwood COOK
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-08-18
Filing date: 2004-08-16
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2024-08-16
Also published as: AR045462A1; US7709521B2; DK1656347T3; WO2005019171A1; MY143367A; JP2007502804A; SA04250255B1; SI1656347T1; UY28473A1; PL1656347T3; EP1656347B1; SE0302232D0; US20060264444A1; JP4709758B2; TW200510303A; DE602004029580D1; EP1656347A1; PT1656347E; ATE484494T1; CY1110977T1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)**en el que R1 es uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9SO2NR5R6, NR9CO2R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo C1-6, estando los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más 15 sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2; R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCO2R4, NHCOR4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, NH-alquilo C1-6-NR5R6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2; 25 R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR11R12, S(O)xR13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro; R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente NR14R15seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR8 y , CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15; CN, nitro o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)x, donde x = 0, 1 ó 2, NR16 y el propio anillo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3; R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno; R8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno); cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR7.

Description

La presente invención se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos respiratorios, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para su preparación.

El documento de patente EPA 1170594 describe métodos para la identificación

5 de compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades en las que la prostaglandina D2 actúa como mediador, un ligando para el receptor huérfano CRTh2. El documento GB 1356834 describe una serie de compuestos que se dice que poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos ácidos acéticos de indoles son activos frente al

10 receptor CRTh2, y como consecuencia, se espera que sean útiles potencialmente para el tratamiento de diversas enfermedades respiratorias, que incluyen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). En un primer aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

imagen1

15

en el que

R1 es uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9SO2NR5R6, NR9CO2R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2

20 C6 o alquilo C1-6, estando los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2;

R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes 25 independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7,

donde x es 0, 1 ó 2;

R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCO2R4, NHCOR4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, NH-alquilo C1-6

NR5R6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2;

R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR11R12, S(O)xR13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro;

R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente

NR14R15

seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR8 y , CONR14R15,

NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15; CN, nitro o

R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterocíclico saturado de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más átomos seleccionados entre O, S(O)x, donde x = 0, 1 ó 2, NR16 y el propio anillo opcionalmente sustituido por alquilo C1-3;

R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo

o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno;

R8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) un grupo arilo o heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno);

cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR7.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique de otra manera, un grupo alquilo o alquenilo o un resto alquilo o alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal, ramificado o cíclico.

Arilo es fenilo o naftilo.

Heteroarilo, tal como se emplea en la presente memoria, se define como un anillo aromático de 5-7 miembros, o puede ser un grupo bicíclico condensado en 6,6 ó 6,5, conteniendo tanto los anillos monocíclicos como los bicíclicos uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O. Los ejemplos incluyen piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, imidazol, furano, isoxazol, pirrol, isotiazol y azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, indol, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, 1Hindazol, bencimidazol, benzotiazol, 1,2-bencisotiazol, benzoxazol, purina, 4Hquinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina y quinolona.

Anillos heterocíclicos como se definen para R5 y R6 significa heterociclos saturados, cuyos ejemplos incluyen morfolina, tiomorfolina, azetidina, imidazolidina, pirrolidina, piperidina y piperazina.

El término alquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica.

Preferiblemente R1 es hidrógeno, halógeno, heteroarilo, CF3, alquilo, ciano, CONR5R6, SO2NR5R6, SO2-alquilo, NR9SO2R4, NR9COR4, NR9SO2NR5R6. Más preferiblemente R1 es hidrógeno, cloro, flúor, NHSO2Me, NHSO2Et, SO2Me, CF3, NHCOMe, pirazinilo o NHSO2NMe2.

El grupo R1 puede estar presente en cualquier posición adecuada sobre el anillo de indol, preferiblemente el grupo R1 está presente en la posición 4 o 5.

Preferiblemente R2 es alquilo C1-6, más preferiblemente metilo.

Adecuadamente, R3 es fenilo o heteroarilo. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen sistemas anulares bicíclicos condensados en 6,6 o 6,5 que contienen opcionalmente uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre como se describe anteriormente. Cuando R3 es un heterociclo, el (los) heteroátomo(s) puede(n) estar presente(s) en cualquier posición en el anillo.

El sustituyente puede estar presente en cualquier posición adecuada del anillo de arilo o heteroarilo.

Preferiblemente R3 es fenilo sustituido por átomos de halógeno, grupos CONR5R6, SO2NR5R6, ciano o SO2R4. El (los) sustituyente(s) puede(n) estar presente(s) en cualquier posición del anillo de fenilo. Más preferiblemente, los sustituyentes son cloro o SO2-alquilo, CONH-alquilo C1-6 (donde el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y estar opcionalmente sustituido por NR5R6, SO2NR5R6) o R3 es ciano. Lo más preferiblemente, los sustituyentes son cloro o SO2Me, CONHMe,

CONHEt, CONHPr, NH(CH2)3NH2 o ciano. Preferiblemente el sustituyente está

presente en la posición 4 del anillo de fenilo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen:

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético;

Ácido 4-(acetilamino)-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-cloro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-fluoro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-cloro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-cloro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-cloro-3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético;

5-cloro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de sodio;

Ácido 3-[4-[[(2-aminoetil)amino]carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 2,5-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-cloro-�,2-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 5-ciano-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[[(dimetilamino)sulfonil]amino]-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-pirazinil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[[(1-metiletil)sulfonil]amino]-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-[4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-cianofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-cianofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos 5 de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluidos los racematos. Los

tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.

El compuesto de fórmula (I) anterior puede convertirse en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, preferiblemente una sal de adición básica, tal como de amonio, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina,

10 cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato. Las sales preferidas incluyen sales de sodio y de amonio.

15 En un segundo aspecto la invención proporciona un compuesto de fórmula (IA)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo los compuestos de fórmula (IA) un subconjunto de los compuestos de fórmula (I) anteriores:

imagen1

en la que

20 R1 es uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alquilo C1-6, estando los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, NR9SO2R4, NR9CO2R4,

25 NR9COR4, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2; R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2;

R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCO2R4, NHCOR4, NR7 SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2;

R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente NR11R12

seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, , S(O)xR13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro;

NR14R15

seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR8 y , CONR14R15,

NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15; CN, nitro o

R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo arilo

cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y

R16 es hidrógeno, alquilo C1-4, -CO-alquilo C1-C4, COY-alquilo C1-C4, donde Y es O ó NR7.

En un aspecto adicional la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

imagen1

5 en el que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (IIA):

L-CH2CO2R17 (IIA) donde R17 es un grupo formador de éster y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente, después de esto, en cualquier orden:

10 • eliminar cualquier grupo protector

•: hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente

•: formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. La reacción se puede llevar a cabo en disolventes adecuados tales como THF

o DMF usando una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o similares.

15 Los grupos R17 adecuados incluyen grupos alquilo C1-6 tales como metilo, etilo o butilo terciario. El grupo L adecuado es un grupo saliente tal como halo, en particular bromo. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (IIA) es bromoacetato de etilo, metilo o butilo terciario.

La hidrólisis del grupo éster R17 se puede llevar a cabo usando procedimientos 20 de rutina, por ejemplo por agitación con hidróxido de sodio acuoso o ácido trifluoroacético.

Se apreciará que ciertos grupos funcionales pueden necesitar ser protegidos usando grupos protectores estándar. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe, por ejemplo, en 'Protective Groups in Organic Chemistry',

25 editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y 'Protective grupos in Organic Synthesis', 3ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999). Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV):

imagen1

en el que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I).

Preferiblemente la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como etanol y después diclorometano o THF con PCl3 con calentamiento o a temperatura ambiente.

O, la reacción se puede llevar a cabo en ácido acético. Los compuestos de fórmulas (III), (IV) y (V) están disponibles en el mercado o se pueden preparar usando química estándar bien conocida en la técnica.

imagen1

Los compuestos de fórmula (II) en los que R1 es NR9SO2R4 o NR9COR4, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (VI) en la que W es un grupo amino. El grupo W se hace reaccionar con un cloruro de acetilo o sulfonilo adecuado en presencia de una base tal como trietilamina.

imagen1

15 Los compuestos de fórmula (VI) se preparan a partir de compuestos de fórmula

(VII) en la que Z es un grupo nitro. Los compuestos de fórmula (VII) se tratan con hidrógeno en un disolvente adecuado tal como metanol, en presencia de un catalizador apropiado tal como platino sobre carbón vegetal.

Los compuestos de fórmula (VII) se preparan a partir de compuestos de 20 fórmula (III) y (IV) como se bosquejó anteriormente.

Se cree que ciertos compuestos de fórmula (II), (VI), (VII) y (IV) son nuevos y forman un aspecto adicional de la invención.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.

Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de CRTh2, y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que están exacerbadas o provocadas por la producción excesiva o no regulada de PGD2 y sus metabolitos. Los ejemplos de dichas dolencias/enfermedades incluyen:

Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento de:

1.: (tracto respiratorio) -enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: asma, que incluye asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, de esfuerzo, causada por fármacos (que incluye causada por aspirina y antiinflamatorios no esteroides (AINE)) y causada por el polvo, tanto intermitente como persistente, y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); bronquitis, que incluye bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; pneumonitis de hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrosante criptógena, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica complicada con fibrosis, e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones micóticas; complicaciones de trasplante pulmonar; trastornos vasculares y trombóticos del sistema vascular pulmonar e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada a enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección vírica aguda que incluye el resfriado común, e infección debida a virus sincitiales respiratorios, gripe, coronavirus (que incluye SARS) y adenovirus.

2.: (huesos y articulaciones) artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, tanto primaria como secundaria, por ejemplo,

displasia congénita de la cadera; espondilitis cervical y lumbar, y lumbalgia y dolor cervical; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espondiloartropatías seronegativas que incluyen espondilitis anquilosante, artropatía psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artropatías relacionadas con infección y trastornos óseos, tales como tuberculosis, que incluye el mal de Pott (tuberculosis vertebral) y el síndrome de Poncet; sinovitis causada por cristales aguda o crónica, que incluye gota por urato, enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio, y tendinitis, bursitis y sinovitis relacionadas con la apatita de calcio; enfermedad de Behçet; síndrome de Sjögren primario y secundario; esclerodermia sistémica y esclerodermia localizada; lupus eritematoso diseminado, enfermedad mixta del tejido conjuntivo y enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis reumatoide juvenil que incluye artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución en articulaciones y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones generalizadas; vasculitis que incluyen arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nudosa, poliarteritis microscópica y vasculitis asociadas con infecciones víricas, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas y paraproteínas; lumbalgia; poliserositis familiar recurrente, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre familiar hiberniana (síndrome periódico asociado al receptor del TNF), enfermedad de Kikuchi; artalgias causadas por fármacos, tendinitis y miopatías.

3.: (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroatrófico, piodermia gangrenosa, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie masculina, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanómico y otras lesiones displásicas; trastornos causados por fármacos, que incluyen erupciones debidas a fijación de un fármaco.

4.: (ojos) blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; autoinmunitaria; trastornos degenerativos, inflamatorios o autoinmunológicos que afectan a la retina; oftalmitis que incluye la oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones que incluyen las víricas, fúngicas y bacterianas.

5.: (tracto gastrointestinal) glositis, gingivitis, periodontitis; esofaguitis, que incluye por reflujo; gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis que incluye colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celíaca, síndrome del colon irritable y alergias relacionadas con los alimentos que pueden tener efectos lejos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eccema).

6.: (abdominal) hepatitis, que incluye la autoinmune, alcohólica y vírica; fibrosis y cirrosis hepática; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica.

7.: (genitourinario) nefritis, que incluye intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis que incluye cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner, uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto en hombres como en mujeres).

8.: (rechazo del aloinjerto) agudo y crónico, por ejemplo, después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmones, médula ósea, piel o córnea o después de transfusión de sangre; o enfermedad crónica del injerto contra el receptor;

9.: (SNC) enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades demenciales, que incluyen enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes; ateroesclerosis y vasculitis cerebral; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, de origen central o periférico) que incluye dolor visceral, cefalea, migraña, neuralgia del trigémino, dolor facial atípico, dolor de articulaciones y huesos, dolor asociado al cáncer e invasión tumoral, síndromes de dolor neuropático que incluyen neuropatías diabéticas, posherpéticas y asociadas al VIH; neurosarcoidosis; complicaciones en el sistema nervioso central y periférico de procesos malignos, infecciosos o autoinmunitarios.

10.: Otros trastornos autoinmunes y alérgicos que incluyen tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes melitus, púrpura trombocitopénico idiopático, fasciitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolípido.

11.: Otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; que incluyen síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), lepra, síndrome de Sezary y síndromes paraneoplásicos.

12.: (Cardiovascular); ateroesclerosis, que afecta la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, miocardiopatías inflamatorias y autoinmunitarias que incluyen sarcoide miocárdico; lesiones por reperfusión isquémica; endocarditis, valvulitis, y aortitis que incluye infecciosa (por ejemplo, sifilítica); vasculitis; trastornos de las venas proximales y periféricas, que incluyen flebitis y trombosis, que incluye trombosis venosa profunda y complicaciones de venas varicosas.

13.: (Oncología) tratamiento de cánceres comunes, que incluyen de próstata, mama, pulmón, ovárico, de páncreas, de intestino y colon, de estómago, piel y tumores cerebrales, y cánceres que afectan la médula ósea (que incluyen las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; que incluye la prevención y tratamiento de enfermedades metastásicas y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos.

14.: Enfermedades asociadas a niveles altos de PGD2 o de sus metabolitos. De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente invención, para su uso en terapia.

Preferiblemente, los compuestos de la invención se usan para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquina pertenece a la subfamilia del receptor CRTh2.

Las enfermedades particulares que se pueden tratar con los compuestos de la invención son asma, rinitis y otras enfermedades en las que hay niveles altos de PGD2

o sus metabolitos. Se prefiere que los compuestos de la invención se usen para tratar el asma.

En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para su uso en terapia.

La invención se refiere además a terapias de combinación, en las que un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales, solvatos o ésteres hidrolizables in vivo farmacéuticamente aceptables, o a una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1), se administra al mismo tiempo o de manera secuencial con terapia y/o un agente para el tratamiento de una cualquiera de asma, rinitis alérgica, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales, artrosis u osteoporosis.

En particular, para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma y rinitis alérgica, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores de TNF-� tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y D.sub2.E.sub7.) y moléculas de inmunoglobulina-receptores de TNF (tales como Enbrel.reg.), inhibidores de las COX-1 / COX-2 no selectivos (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de la COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) metotrexato en dosis bajas, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro por vía parenteral u oral.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de 5lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP) tal como zileutón; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenilhidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2-cianonaftaleno sustituidos con piridinilo tales como L-739.010; compuestos de 2cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK591, MK-886, y BAY x 1005.

La presente invención se refiere adicionalmente también a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., y LTE.sub4. seleccionados del grupo consistente en fenotiazin-3-onas tales como L-651.392; compuestos de amidino, tales como CGS25019c; benzoxalaminas, tales como ontazolast; bencencarboximidamidas, tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de PDE4, que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor antihistamínico H.sub1. tales como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, asmetizol, azelastina, y clorfeniramina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H.sub2. gastroprotector.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista de adrenoceptores �.sub1. y �.sub2. tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, e hidrocloruro de etilnorepinefrina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos tales como bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agonistas de adrenoceptores �.sub1. a �.sub4. tales como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantinas, que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato sódico; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 y M3).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un compuesto mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, tal como prednisona, prednisolona, flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-12.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función de receptores de quimiocinas, tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes de canales de calcio, agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de la Ace, antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (i) inhibidores de triptasa; (ii) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (iii) inhibidores de enzimas conversoras de interleucinas (ICE); (iv) inhibidores de IMPDH; (v) inhibidores de moléculas de adhesión, que incluyen antagonistas de VLA-4; (vi) catepsinas; (vii) inhibidores de MAP cinasas; (viii) inhibidores de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; (ix) antagonistas de los receptores B1 y B2 de quininas quini-B.sub1. y B.sub2. ; (x) agentes antigotosos, por ejemplo, colchicina; (xi) inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo, alopurinol; (xii) agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona; (xiii) secretagogos de la hormona del crecimiento; (xiv) factor del crecimiento transformante (TGF�); (xv) factor del crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crecimiento de fibroblasto, por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF);

(xviii) crema de capsaicina; (xix) antagonistas del receptor NK.sub1. y NK.sub3. de taquikinina, seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; (xx) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892; (xxi) inhibidores de la enzima de conversión del TNF� (TACE); (xxii) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (xxiii) molécula de quimiotaxina homóloga de receptores expresada en células TH2, (antagonistas CRTH2).

Los compuestos de la presente invención pueden usarse también en combinación con agentes para la osteoporosis, tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax, e inmunodepresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina, y metotrexato.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroides habituales (en adelante AINE) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como Hyalgan y Synvisc, y antagonistas del receptor P2X7.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para usarse en combinación incluyen:

(i): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorrelbina y taxoides como taxol y taxótero); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores negativos de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5�-reductasa tales como finasterida;

(iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno urocinasa);

(iv): inhibidores de la función de factores de crecimiento, por ejemplo dichos inhibidores incluyen anticuerpos frente a factores de crecimiento, anticuerpos frente a receptores de factores de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v): agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotélico vascular (por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento celular endotélico antivascular bevacizumab [Avastin™], compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patente Internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina �v�3 y angiostatina);

(vi): agentes causantes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii) estrategias de terapia génica, que incluyen por ejemplo estrategias para reemplazar genes anormales tales como p53 anormal o BRCA1 o BRCA2 anormal, estrategias de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a genes), tales como las que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana, y estrategias para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(ix) estrategias de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo estrategias ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleuquina 2, interleuquina 4, o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, estrategias para disminuir la energía de células T, estrategias que emplean células inmunitarias transfectadas tales como las células dendríticas transfectadas con citoquinas, estrategias que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquinas, y estrategias que usan anticuerpos antiidiotípicos.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad del receptor CRrn12 es beneficiosa.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, la terminología "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deberían interpretarse en consecuencia.

La invención proporciona además los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por PGD2 o sus metabolitos en las que el prostanoide se une a su receptor (especialmente receptor CRTb2), tratamiento que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.

La invención también proporciona los compuestos de fórmula (I) para el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, especialmente psoriasis, en un paciente que sufre de, o en riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente memoria.

Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.

El compuesto de la fórmula (I), o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí solos, aunque generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso del ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso referidos a la composición total.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en este documento, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ej., a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco o por vía sistémica, por ejemplo mediante la administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante la administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o mediante la administración subcutánea o mediante la administración rectal en forma de supositorios o por vía transdérmica. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.

La invención se ilustrará a continuación por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se establezca de otro modo:

(i): los compuestos del título y los subtítulos de los ejemplos y métodos se nombraron usando el programa de nomenclatura ACD labs/name (versión 6.0), de Advanced Chemical Development Inc, Canadá;

(ii): a menos que se indique de otra manera, la cromatografía de HPLC preparativa de fase inversa se llevó a cabo usando una columna de sílice de fase inversa Symmetry, Nova-Pak o Ex-Terra;

(iii) La cromatografía en columna de desarrollo rápido hace referencia a una cromatografía en sílice de fase normal

(iv) los disolventes se secaron con MgSO4 o Na2SO4

(v): Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria a vacío, y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la retirada de sólidos residuales, tales como agentes desecantes, por filtración;

(vi): A menos que se indique de otra manera, las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-25ºC, y con una atmósfera de un gas inerte tal como argón o nitrógeno;

(vii) los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los máximos que se pueden lograr;

(viii) las estructuras de los productos finales de fórmula (1) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN) (generalmente de protón) y técnicas de espectroscopía de masas; los valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de protón se determinaron en la escala delta y las multiplicidades de los picos se muestran como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho; c, cuadruplete, quin, quintuplete;

(ix): los compuestos intermedios no se caracterizaron generalmente de manera completa, y la pureza se determinó mediante cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), espectrometría de masas (EM), infrarrojos (IR), o análisis por RMN;

(x): espectros de masas (EM): cuando se proporcionan, generalmente sólo se describen los iones que indican la masa molecular, los datos de 1H RMN se mencionan en forma de valores delta para los principales protones diagnósticos, se proporcionan en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno;

(xi) Se utilizan las siguientes abreviaturas: dec descompuesto DMF N,N-Dimetilformamida

EtOAc: Acetato de etilo

h: hora

NMP: N-metilpirrolidina

TA: Temperatura ambiente

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

Ejemplos Ejemplo 1 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 3-(4-Clorofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol

Se añadió 1-(4-cloro-fenoxi)-propan-2-ona (2,05 g) a una disolución agitada de (4-fluorofenil)-hidrazina (1,4 g) en etanol (30 ml) a TA. Después de 2 h, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM (30 ml). Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo (1,06 ml) a la disolución y después de agitar a TA durante 16 h la reacción se inactivó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 0,75 g, MS: ESI (-vo): 274/6 (M-1)

(ii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético, éster etílico

Se añadió en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite) (0,12 g) a una disolución agitada del producto de la etapa (i) (0,75 g) en DMF (10 ml) a TA. Después de 10 min, se añadió bromoacetato de etilo (345 ul), la mezcla se agitó a TA durante 3 h, después se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 15 % de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,38 g.

MS: APCI (-vo): 360/2 (M-1)

(iii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

Se añadió una disolución de hidróxido de sodio 2 M (3 ml) a una mezcla agitada del producto de la etapa (ii) (0,36 g), agua (10 ml) y THF (10 ml). Después de 2 h se acidificó la disolución con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de éter dietílico/isohexano. Rendimiento: 138 mg

1H RMN DMSO-d6: � 13,10 (1H, s); 7,51 (1H, dd); 7,37 -7,33 (2H, m); 6,98 6,83 (4H, m); 5,02 (2H, s); 2,19 (3H, s).

MS: APCI (-vo): 332/4 (M-1)

P.f. 198ºC Ejemplo 2 Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 1-[4-(Metiltio)fenoxi]-2-propanona

Una mezcla de cloroacetona (10 ml), carbonato de potasio (21 g) y 4(metiltio)fenol (10 g) en acetona (200 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre éter dietílico/agua. Las fases orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-10% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 12,43 g.

1H RMN CDCl3: � 7,26 (2H, d); 6,83 (2H, d); 4,52 (2H, s); 2,45 (3H, s); 2,28 (3H, s)

(ii) 5-Fluoro-2-metil-3-[4-(metiltio)fenoxi]-1H-indol

Una mezcla del producto de la etapa (i) (3,63 g) e hidrocloruro de 4fluorohidrazina (2 g) en ácido acético (40 ml) se calentó a 90ºC durante 2 h, se enfrió, y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre éter dietílico/agua, las fases orgánicas se separaron, se lavaron con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/isohexano.

Rendimiento 0,34 g.

MS: ESI (-vo): 286 (M-1)

(iii) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-(metiltio)fenoxi]-1H-indol-1-acético, éster etílico

Una mezcla del producto de la etapa (ii) (335 mg), carbonato de potasio (0,3 g) y bromoacetato de etilo (0,16 ml) en DMF (5 ml) se agitó a TA. Después de 16 h, se añadió bromoacetato de etilo (0,1 ml) y carbonato de potasio ((0,15 g) y se calentó la mezcla a 50ºC durante 4 h, después se repartió entre éter dietílico/agua. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 10% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,41 g.

MS: ESI (-vo): 372 (M-1)

(iv) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético, éster etílico

Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,6 g) a una disolución del producto de la etapa (iii) (0,4 g) en DCM (10 ml) a TA. Después de 2,5 h, la mezcla se repartió entre DCM/disolución acuosa de metabisulfito de sodio, las fases orgánicas se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,2 g.

(v) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 1, etapa (iii) usando el producto de la etapa (iv). Rendimiento: 0,075 g.

1H RMN DMSO-d6: � 13,12 (1H, s); 7,88 (2H, d); 7,54 (1H, dd); 7,10 (2H, d); 7,01 - 6,96 (1H, m); 6,91 - 6,88 (1H, m); 5,05 (2H, s); 3,18 (3H, s); 2,2 (3H, s)

MS: APCI (-vo): 376 (M-1)

P.f. 204-7ºC Ejemplo 3 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético

(i) (2-Bromo-5-nitrofenil)-hidrazina

A 2-bromo-5-nitro-anilina (5 g) en ácido clorhídrico concentrado (50 ml) a 0ºC se le añadió una disolución de nitrito de sodio (1,45 g) en agua (20 ml). Después de 1 h, se añadió una disolución de dicloruro de estaño (8,73 g) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml). La reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y 1 h a temperatura ambiente. El sólido resultante se retiró por filtración y se recristalizó a partir de etanol caliente. Rendimiento 2,9 g. 1H RMN DMSO-d6: � 7,92 (1H, d); 7,88 (1H, d); 7,71 (1H, dd)

(ii) 7-Bromo-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-nitro-1H-indol

Una mezcla del compuesto de (i) (2,4 g) y 1-(4-cloro-fenoxi)-propan-2-ona (1,65 g) en MeCN (20 ml) y agua (5 ml) se agitó durante 16 h. Los volátiles se retiraron a vacío. Se añadió AcOH (50 ml) y se calentó la reacción a 75ºC durante 72 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en sílice eluyendo con 5% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 0,34 g.

1H RMN CDCl3: � 7,92 (1H, d); 8,43 (1H, s); 7,82 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,19 (2H, d), 6,79 (1H, d), 2,40 (3H, s)

(iii) Ácido 7-bromo-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético, éster 1,1 dimetiletílico

Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite) (0,043 g) a una disolución agitada del producto de la etapa (ii) (0,34 g) en THF (4 ml) a TA. Después de 1 h, se añadió bromoacetato de terc-butilo (170 ul), la mezcla se agitó a TA durante 16 h, después se inactivó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 10 % de éter dietílico/isohexano. Rendimiento 0,192 g 1H RMN CDCl3: � 7,63 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,19 (2H, d), 6,78 (2H, d), 5,29 (2H, s), 2,26 (3H, s), 1,48 (9H, s)

(iv) Ácido 4-amino-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético, éster 1,1-dimetiletílico

A una disolución del producto de la etapa (iii) (0,18 g) en EtOAc (30 ml) se le añadió trietilamina (0,15 ml) y Pt/C al 5% (36 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 2 h. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 0,139 g.

1H RMN CDCl3: � 7,21 (2H, d), 6,97 (1H, t), 6,91 (2H, d), 6,62 (1H, d), 6,27 (1H, d), 4,62 (2H, s), 3,94 (2H, sa), 2,15 (3H, s), 1,44 (9H, s)

(v) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético, éster 1,1-dimetiletílico

A una disolución del producto de la etapa (iv) (70 mg) en MeCN (1 ml) se le añadió trietilamina (50 ul) y cloruro de metanosulfonilo (24 ul) y la reacción se agitó a 50ºC durante 3 h. El residuo se repartió entre éter dietílico/agua, las fases orgánicas se separaron, se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio, salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-30% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 42 mg

1H RMN CDCl3: � 7,28 -7,23 (3H, m), 7,16 (1H, t), 7,04 (1H, d), 6,91 (2H, d), 6,84 (1H, s), 4,69 (2H, s), 2,66 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,46 (9H, s)

(vi) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético

Se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1 M (0,5 ml) a una mezcla agitada del producto de la etapa (v) (40 mg) en THF (1 ml). Después de 3 h, se añadió más hidróxido de sodio 1 M (1 ml) y se calentó la reacción a 55ºC durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y el THF se evaporó a presión reducida. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y el sólido resultante se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 24 mg

1H RMN DMSO-d6: � 8,54 (1H, s), 7,37 -7,32 (3H, m), 7,08 (1H, t), 6,93 (1H, d), 6,87 (2H, d), 4,99 (2H, s), 2,70 (3H, s), 2,13 (3H, s)

MS: APCI (-vo): 407 (M-1) Ejemplo 4 Ácido 4-(acetilamino)-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) Ácido 4-(acetilamino)-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético, éster 1,1dimetiletílico

A una disolución del producto del ejemplo 3, etapa (iv) (70 mg) en MeCN (1 ml) se le añadió trietilamina (50 µl) y cloruro de acetilo (17 µl) y la reacción se agitó a 50ºC durante 3 h. El residuo se repartió entre éter dietílico/agua, las fases orgánicas se separaron, se lavaron con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio, salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-30% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 51 mg

1H RMN CDCl3: � 7,90 (1H, d), 7,89 (1H, s), 7,24 (2H, d), 7,16 (1H, t), 6,97 (1H, d), 6,91 (2H, d), 4,67 (2H, s), 2,18 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,43 (9H, s)

(ii) Ácido 4-(acetilamino)-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 3, etapa (vi) usando el producto de la etapa (i). Rendimiento: 0,035 g.

1H RMN DMSO-d6: � 9,01 (1H, s), 7,32 (2H, d), 7,26 (2H, d), 7,05 (2H, m), 6,84 (2H, d), 5,00 (2H, s), 2,16 (3H, s), 1,67 (3H, s).

MS: APCI (-vo): 371 (M-1) Ejemplo 5 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético

(i) 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metiltio)-1H-indol

Se añadió 1-(4-cloro-fenoxi)-propan-2-ona (2,66 g) a una disolución agitada de hidrocloruro de [4-(metiltio)fenil]-hidrazina (2,5 g) en MeCN (15 ml) / HCl (0,5M, 15 ml) a TA. La reacción se agitó a 50ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se repartió entre acetato de etilo/agua, se separaron las fases orgánicas, se lavaron con hidróxido de sodio acuoso (1 M), se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-20% de acetato de etilo/isohexano. La hidrazona resultante se disolvió en THF (80 ml). Se añadió bicarbonato de sodio sólido (1,04 g) seguido de tricloruro de fósforo (0,41 ml) gota a gota, y la reacción se agitó a TA durante 2 h. Se añadió gota a gota más tricloruro de fósforo (1,20 ml), y la reacción se agitó a TA durante 16

h. La reacción se inactivó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-10% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,45 g.

1H RMN DMSO-d6: � 11,09 (1H, s), 7,39 (2H, d), 7,34 (1H, d), 7,10 (1H, dd), 7,06 (1H, s), 6,97 (2H, d), 2,44 (3H, s), 2,29 (3H, s).

(ii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metiltio)-1H-indol-1-acético, éster metílico

Una mezcla del producto de la etapa (i) (0,45 g), carbonato de potasio (0,415 g) y bromoacetato de metilo (0,21 ml) en DMF (3 ml) se agitó a 50ºC durante 3 h. La reacción se repartió entre acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 5-15% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,33 g.

1H RMN DMSO-d6: � 7,46 (1H, d), 7,36 (2H, d), 7,10 (1H, dd), 7,03 (1H, d), 6,91 (2H, d), 5,14 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,17 (3H, s).

(iii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético, éster metílico

Al producto de la etapa (ii) (0,32 g) en acetona (4 ml) y agua (4 ml) se le añadió bicarbonato de sodio sólido (0,57 g) seguido de oxona (0,69 g en agua (2,5 ml)) y la reacción se agitó durante 3 h. La reacción se inactivó con bisulfito de sodio y se repartió entre acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 30-60% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,24 g.

1H RMN DMSO-d6: � 7,78 (1H, d), 7,67 (2H, m), 7,38 (2H, d), 6,94 (2H, d), 5,28 (2H, s), 3,72 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,24 (3H, s).

(iv) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético

Se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1 M (1 ml) a una mezcla agitada del producto de la etapa (iii) (235 mg) en THF (1 ml). Después de 2 h, se añadió agua (10 ml) y la disolución se extrajo con DCM. La disolución se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Estas últimas fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento: 135 mg

1H RMN DMSO-d6: � 7,79 (1H, d), 7,68 (1H, s), 7,65 (1H, d), 7,37 (2H, d), 6,94 (2H, d), 5,15 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,25 (3H, s). MS: APCI (-vo): 411 (M+NH4-1)

Ejemplo 6 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

(i) 3-(4-Clorofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol

Se añadió 1-(4-cloro-fenoxi)-propan-2-ona (1,05 g) a una disolución agitada de (4-trifluorometil-fenil)-hidrazina (1 g) en metanol (8 ml) a TA. Después de 16 h, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con isohexano para dar una hidrazona en forma de un sólido beige. Este se disolvió en THF (60 ml). Se añadió bicarbonato de sodio sólido (1,43 g) seguido de tricloruro de fósforo (1,26 ml) gota a gota, y la reacción se agitó a TA durante 16 h. La reacción se inactivó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavaron con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización a partir de éter dietílico/isohexano. Rendimiento: 1 g.

1H RMN DMSO-d6: � 11,51 (1H, s), 7,52 (1H, d), 7,38 (2H, m), 7,35 (2H, d), 6,93 (2H, d), 2,28 (3H, s).

(ii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético, éster metí- lico

Una mezcla del producto de la etapa (i) (0,60 g), carbonato de potasio (0,516 g) y bromoacetato de metilo (0,26 ml) en DMF (4 ml) se agitó a 50ºC durante 4 h. La reacción se repartió entre acetato de etilo/agua. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 10-20% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 0,44 g.

1H RMN DMSO-d6: � 7,74 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,37 (2H, d), 6,93 (2H, d), 5,26 (2H, s), 3,72 (3H, s), 2,23 (3H, s).

(iii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 5, etapa (iv) usando el producto de la etapa (ii). Rendimiento: 0,27 g.

1H RMN DMSO-d6: � 13,18 (1H, s), 7,74 (1H, d), 7,43 (2H, m), 7,37 (2H, d), 6,93 (2H, d), 5,12 (2H, s), 2,23 (3H, s).

MS: APCI (-vo): 382 (M-1).

Ejemplo 7 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético

(i) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-nitro-1H-indol-1-acético, éster metílico

Se añadió 1-(4-cloro-fenoxi)-propan-2-ona (3,62 g) a una disolución agitada de (4-nitro-fenil)-hidrazina (3 g) en metanol (125 ml)/DCM (100 ml) a TA. Después de 16 h, el disolvente se retiró a presión reducida para dar una hidrazona en forma de un sólido amarillo. Este se disolvió en THF (200 ml). Se añadió bicarbonato de sodio sólido (9,88 g) seguido de tricloruro de fósforo (5,22 ml) gota a gota, y la reacción se agitó a TA durante 10 min y después se calentó a 60ºC durante 16 h. Después de enfriar a TA, se retiró la mayoría del disolvente, y se inactivó la reacción con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM, se filtró a través de Celite, y se evaporó a presión reducida para dar 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-nitro-1H-indol en forma de un sólido beige. Este se hizo reaccionar con bromoacetato de metilo por el método del ejemplo 6, etapa (ii) para dar el producto del subtítulo en bruto. Este se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 30-40% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 2,39 g.

1H RMN DMSO-d6: � 8,02 (1H, s), 7,94 (1H, d), 7,39 (2H, d), 6,97 (2H, d), 6,60 (1H, s), 5,31 (2H, s), 3,73 (3H, s), 2,25 (3H, s).

(ii) Ácido 5-amino-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético, éster metílico

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 3, etapa (iv) usando el producto de la etapa (i). Rendimiento: 2,18 g.

1H RMN DMSO-d6: � 7,34 (2H, d), 7,11 (1H, d), 6,90 (2H, d), 6,46 (1H, dd), 6,26 (1H, d), 4,98 (2H, s), 4,42 (2H, s), 3,68 (3H, s), 2,12 (3H, s).

(iii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético

A una disolución del producto de la etapa (ii) (0,688 g) en MeCN (5 ml) se le añadió trietilamina (1,39 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,54 ml) y la reacción se agitó a TA durante 5 h. Se añadió más trietilamina (0,83 ml) y cloruro de metanosulfonilo (0,54 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El residuo se repartió entre acetato de etilo/agua, las fases orgánicas se separaron, se lavaron con ácido clorhídrico 2 M, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 30-40% de acetato de etilo/isohexano para dar una mezcla de mono- y dimetanosulfonamidas. Esta se disolvió en THF (2 ml) y se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1 M (4 ml) y la reacción se calentó a 55ºC durante 2 h. Después de enfriar hasta la TA, se añadió agua (10 ml) y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La disolución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Estas últimas fases orgánicas se secaron y se evaporaron a presión reducida. Rendimiento: 302 mg

1H RMN DMSO-d6: � 13,07 (1H, s), 9,26 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,02 (1H, dd), 6,99 (1H, s), 6,91 (2H, d), 5,00 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,18 (3H, s). MS: APCI (-vo): 407 (M-1).

Ejemplo 8 Ácido 4-(clorofenoxi)-5-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 7, etapa (iii) usando cloruro de etanosulfonilo y el producto del ejemplo 7, etapa (ii). Rendimiento: 155 mg.

1H RMN DMSO-�6: � 13,08 (1H, s), 9,36 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,35 (2H, d), 7,01 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 6,91 (2H, d), 4,98 (2H, s), 2,90 (2H, c), 2,18 (3H, s), 1,13 (3H, t).

MS: APCI (-vo): 421 (M-1). Ejemplo 9 Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 4-[[(2Z)-2-[(4-fluorofenil)hidrazono]propil]oxi]-benzoato de metilo

Se añadió 4-(2-oxopropoxi)benzoato de metilo (6,21 g) a una disolución de 4fluorofenilhidrazina (2,88 g) en etanol (50 ml). Después de 1,5 h, se recogió el precipitado, se lavó con etanol e isohexano y se secó para dar el compuesto del subtítulo (3,72 g).

MS: ESI (+vo): 317 [M+H]+ 100 %

(ii) 4-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)oxi]-benzoato de metilo

Se añadió tricloruro de fósforo (0,7 ml) a una disolución del producto de la etapa a) (3,72 g) en THF (120 ml) y la mezcla se agitó durante 3 días. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, petróleo -éter y petróleo -acetato de etilo como eluyentes) para dar el compuesto del subtítulo (2,17 g).

MS: ESI (+vo y -vo): 300 [M+H]+ 100 % y 298 [M-H]-100 %

(iii) 5-fluoro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acetato de 1,1-dimetiletilo

Se añadió terc-butóxido de potasio (8,1 ml de una disolución 1 M en THF) a una disolución del producto de la etapa b) (2,24 g) y bromoacetato de terc-butilo en THF (10 ml) a 0ºC. Se añadió más terc-butóxido de potasio (4 ml) después de 1 h y se agitó durante 1 h adicional. Se añadió cloruro de amonio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (2,41 g).

MS: ESI (-vo): 412 [M-H]-100 %

(iv) Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

Una disolución del producto de la etapa c) (2,41 g) e hidróxido de litio (517 mg) en THF (15 ml), metanol (4 ml) y agua (4 ml) se agitó durante 30 h. La mezcla se acidificó con HCl 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), y se evaporaron para dar un sólido. La cristalización a partir de isohexano - acetona dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco desvaído (1,51 g). P.f. 227-8 ºC.

1H RMN DMSO-d6: � 12,91 (2H, s), 7,91 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 7,00 - 6,93 (3H, m), 6,86 (1H, dd), 5,04 (2H, s), 2,20 (3H, s).

MS: ESI (+vo): 341 [M+H]+ 100 % Ejemplo 10 Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 5-Fluoro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de metilo

Se añadió HATU (294 mg) a una disolución del producto del Ejemplo 9 (208 mg) y base de Hunig (0,3 ml) en NMP (1,2 ml). Después de 10 min se añadió una disolución de metilamina en THF (0,4 ml, 2 M) y se agitó durante 20 h. Se añadió HCl 2 M (1 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron, se redisolvieron en metanol y se trataron con una disolución de trimetilsilildiazometano (1 ml, 2 M en éter). La evaporación y purificación por cromatografía (sílice, petróleo -acetona como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (177 mg).

MS: ESI (+vo y -vo): 371 [M+H]+ 100 % y 369 [M-H]-100 %

(ii) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético

Una disolución del producto de la etapa a) (146 mg) e hidróxido de sodio (0,4 ml, 1 M) en THF (2 ml) - MeOH (1 ml) se agitó durante 18 h. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se lavó con éter, se acidificó (HCl 2 M) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se evaporaron y se cristalizaron a partir de isohexano -acetona para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (53 mg). P.f. 217-8 ºC.

MS: ESI (+vo y -vo): 357 [M+H]+ 100 % y 355 [M-H]-100 %

1H RMN DMSO-d6: � 13,10 (1H, s), 8,29 (1H, d), 7,78 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 6,99 - 6,91 (3H, m), 6,83 (1H, d), 5,04 (2H, s), 2,75 (3H, d), 2,19 (3H, s). Ejemplo 11 Ácido 3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(iii) 3-[4-[(Etilamino)carbonil]-fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa a) usando el producto del Ejemplo 9 y etilamina en THF.

MS: ESI (+vo): 384 [M+H]+ 100 %.

(iv) Ácido 3-[4-[(etilamino)carbonil]-fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa b) usando el producto de la etapa a). P.f. 220-2 ºC

MS: ESI (+vo): 370 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 13,09 (1H, s), 8,33 (1H, d), 7,79 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 6,99 - 6,91 (3H, m), 6,83 (1H, d), 5,04 (2H, s), 3,26 (2H, dc), 2,19 (3H, s), 1,10 (3H, t). Ejemplo 12 Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 5-fluoro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa a) usando el producto del Ejemplo 9 e isopropilamina.

MS: ESI (+vo): 399 [M+H]+ 100 %.

(ii) Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1acético

El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa b) usando el producto de la etapa a). P.f. 218-9 ºC.

MS: ESI (+vo): 385 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 13,09 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,80 (2H, d), 7,52 (1H, dd), 6,99 - 6,91 (3H, m), 6,82 (1H, d), 5,04 (2H, s), 4,07 (1H, d heptete), 2,19 (3H, s), 1,10 (6H, d). Ejemplo 13 Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-cloro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 4-[[(2Z)-2-[(4-Fluorofenil)hidrazonopropil]oxi]-benzoato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 4-clorofenilhidrazina por el método del Ejemplo 9, etapa a).

MS: ESI (+vo): 317 [M+H]+ 100 %

(ii) 4-[(5-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)oxi]-benzoato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa a) por el método del Ejemplo 9, etapa b).

MS: ESI (-vo): 314 [M-H]-100 %

(iii) 5-Cloro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acetato de 1,1-dimetil- etilo

El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa b) por el método del Ejemplo 9, etapa c).

MS: ESI (-vo): 428 [M-H]-100 %

(iv) Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-cloro-2-metil-1H-indol-1-acético

Una disolución del producto de la etapa c) (1,65 g) e hidróxido de sodio (8,5 ml, 1 M) en THF (15 ml) y metanol (10 ml) se agitó durante 30 h. El disolvente se retiró a vacío, la mezcla se acidificó con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), y se evaporaron para dar un sólido. La cristalización a partir de isohexano -acetona dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco desvaído (1,51 g). P.f. 215-6 ºC.

1H RMN DMSO-d6: � 12,94 (1H, s), 7,91 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 7,21 (1H, s), 6,98 (2H, d), 5,06 (2H, s) 2,20 (3H, s).

MS: ESI (+vo): 358 [M+H]+ 100 % Ejemplo 14 Ácido 5-fluoro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético

Una disolución del producto del Ejemplo 9, etapa c) (128 mg) en TFA (2 ml) y DCM (1 ml) se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía (sílice, DCM-MeOH -AcOH como eluyente) para dar, después de la trituración con éter, el compuesto del título (41 mg). P.f. 195-6 ºC.

MS: ESI (+vo): 358 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 13,09 (1H, s), 7,93 (2H, d), 7,53 (1H, dd), 7,02-6,94 (3H, m), 6,85 (1H, d), 5,04 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,19 (3H, s). Ejemplo 15 Ácido 5-cloro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 13, etapa c) por el método del Ejemplo 14. P.f. 196-7 ºC.

MS: ESI (+vo): 374 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 13,14 (1H, s), 7,94 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 7,15 - 7,10 (2H, m), 7,00 (2H, d), 5,04 (2H, s), 3,81 (3H, s), 2,19 (3H, s). Ejemplo 16 Ácido 5-cloro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 5-Cloro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa a) usando el producto del Ejemplo 13 y metilamina en THF.

MS: ESI (+vo): 384 [M+H]+ 100 %

(ii) Ácido 5-cloro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa b) usando el producto de la etapa a). P.f. 225 ºC (dec).

MS: ESI (+vo): 373 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 8,30 (1H, d), 7,79 (2H, d), 7,55 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 7,09 (1H, s), 6,94 (2H, d), 5,05 (2H, s), 2,76 (3H, s), 2,20 (3H, s). Ejemplo 17 Ácido 5-cloro-3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 5-Cloro-3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa a) usando el producto del Ejemplo 13 y etilamina en THF.

MS: ESI (+vo): 401 [M+H]+ 100 %

(ii) Ácido 5-cloro-3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa b) usando el producto de la etapa a). P.f. 220 ºC (dec).

MS: ESI (+vo): 387 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 7,81 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 7,13 (1H, d d), 7,08 (1H, s), 6,94 (2H, d), 5,05 (2H, s), 3,26 (2H, dc), 2,20 (3H, s), 1,10 (3H, t). Ejemplo 18 5-Cloro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de so-dio

(i) 5-Cloro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa a) usando el producto del Ejemplo 13 e isopropilamina.

MS: ESI (+vo): 415 [M+H]+ 100 %

(ii) 5-Cloro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de sodio

Una disolución del producto de la etapa a) (102 mg) e hidróxido de sodio (0,25 ml, 1 M) en THF (2 ml) -MeOH (3 ml) se agitó durante 2 días. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se lavó con éter y agua, se recogió y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (71 mg). P.f. < 275 ºC

MS: ESI (+vo): 401 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 8,09 (1H, d), 7,79 (2H, d), 7,35 (1H, dd), 7,03 - 7,00 (2H, m), 6,93 (2H, d), 4,41 (2H, s), 4,07 (1H, d heptete), 2,17 (3H, s), 1,14 (6H, d). Ejemplo 19 Ácido 3-[4-[[(2-aminoetil)amino]carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 3-[4-[[[2-[[(1,1-Dimetiletoxi)hidroximetil]amino]etil]amino]carbonil]fenoxi]-5fluoro-2-metil-1H-indol-1-acetato de metilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa a) usando el producto del Ejemplo 13 y 3-aminopropilcarbamato de 1,1-dimetiletilo.

MS: ESI (-vo): 588 [M+AcO]-100 %

1H RMN CDCl3: � 7,79 (2H, d), 7,24 (1H, s), 7,14 (2H, s), 7,10 (1H, s), 6,97 (2H, d), 4,89 (1H, s), 4,80 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,49 (2H, c), 3,24 (2H, c), 2,26 (3H, s), 1,70 (1H, tt), 1,45 (9H, s).

(ii) Ácido 3-[4-[[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)hidroximetil]amino]etil]amino]carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

Una disolución del producto de la etapa a) (121 mg) en TFA (1 ml) y DCM (1 ml) se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró a vacío, se añadió bicarbonato de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y DCM (3 veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (95 mg).

MS: ESI (+vo): 430 [M+H]+ 100 %.

(iii) Ácido 3-[4-[[(2-aminoetil)amino]carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1acético

El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 10, etapa b) usando el producto de la etapa b).

MS: ESI (+vo): 416 [M+H]+ 100 %.

1H RMN DMSO-d6: � 8,44 (1H, t), 7,81 (2H, d), 7,56 (1H, dd), 7,13 (1H, d d), 7,08 (1H, s), 6,94 (2H, d), 5,05 (2H, s), 3,26 (2H, dc), 2,20 (3H, s), 1,10 (3H, t). Ejemplo 20 Ácido 2,5-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 1-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-propanona

Se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,7 g) a una disolución del producto del ejemplo 2, etapa (i) (1,8 g) en DCM (100 ml) y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla se lavó con metabisulfito de sodio acuoso al 10%, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 600 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,90 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 5,87 (s, 2H), 2,09 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 229 (M+1).

(ii) 1-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-propanona, (4-metilfenil)hidrazona

El producto de la etapa (i) (1 g) y 4-metilfenilhidrazina (540 mg) se disolvieron en etanol (50 ml) y se agitaron durante 1 h. La mezcla se evaporó y se formó un azeótropo con tolueno para dar un sólido marrón. Rendimiento: 1,2 g.

MS: APCI (+vo): 333 (M+1).

(iii) 2,5-Dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol

Se añadió tricloruro de fósforo (200 µl) a una disolución del producto de la etapa (ii) (1,1 g) en THF (50 ml) y la reacción se agitó durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 530 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 10,90 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,22 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 316 (M+1).

(iv) Ácido 2,5-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

Se añadió t-butóxido de sodio (220 mg) a una disolución del producto de la etapa (iii) (600 mg) en THF (20 ml) y se agitó durante 10 min. Se añadió bromoacetato de etilo (250 µl) y la reacción se agitó durante 1 h adicional. Después, se diluyó la mezcla con agua (10 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso 1 M (5 ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente MeCN/NH3(ac)) para dar el compuesto del título. Rendimiento 450 mg. 1H RMN DMSO-d6 � 7,85 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 372 (M-1). Ejemplo 21 Ácido 2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

(i) 1-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-propanona, [4-(trifluorometil)fenil]hidrazona

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 20, etapa (i) (600 mg) y 4-(trifluorometil)fenilhidrazina (460 mg). Rendimiento: 1,0 g.

MS: APCI (+vo): 387 (M+1).

(ii) 2-Metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)-1H-indol

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i) (800 mg). Rendimiento 520 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 11,61 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,29 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 370 (M+1).

(iii) Ácido 2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (ii) (500 mg). Rendimiento 320 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,87 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,75 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 426 (M-1) Ejemplo 22 Ácido 5-cloro-�,2-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 1-[4-(Metilsulfonil)fenoxi]-2-propanona, (4-clorofenil)hidrazona

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 20, etapa (i) (700 mg) y 4-clorofenilhidrazina (430 mg). Rendimiento 900 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 9,26 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,96 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 353 (M+1)

(ii) 5-Cloro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i) (800 mg). Rendimiento 450 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 11,32 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,09 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 370 (M+1).

(iii) Ácido 5-cloro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (ii) (350 mg). Rendimiento 300 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,86 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,09 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 393 (M-1) Ejemplo 23 Ácido 5-ciano-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

(i) 4-[2-[1-Metil-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]etiliden]hidrazino]-benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 20, etapa (i) (700 mg) y 4-cianofenilhidrazina (400 mg). Rendimiento 900 mg.

MS: APCI (+vo): 344 (M+1).

(ii) 2-Metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-5-carbonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i) (450 mg). Rendimiento 320 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,87 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,28 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 327 (M+1).

(iii) Ácido 5-ciano-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (ii) (270 mg). Rendimiento 150 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,88 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,11 (d, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,22 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 383 (M-1) Ejemplo 24 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 1-(4-Clorofenoxi)-2-propanona, (3-nitrofenil)hidrazona

Se agitó hidrocloruro de 3-nitrofenilhidrazina (25,0 g) en una mezcla de EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso durante 30 min. Se separaron las capas, la acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos combinados (1000 ml) se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se filtraron. Se añadió etanol (200 ml) al filtrado, seguido de 1-(4clorofenoxi)-propan-2-ona (23,9 g) y se agitó durante 5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se trató con éter/isohexano (1:1) para dar un sólido marrón claro. Rendimiento: 30,0 g.

MS: APCI (+vo): 320 (M+1).

(ii) 3-(4-Clorofenoxi)-2-metil-4-nitro-1H-indol

El producto de la etapa (i) (29,0 g) se disolvió en THF (1000 ml), se añadió bicarbonato de sodio (75,6 g), seguido de tricloruro de fósforo (37,1 ml) y se calentó a 70ºC durante 20 h. La reacción se enfrió hasta la TA, se diluyó con EtOAc (1000 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 6 g.

1H RMN DMSO-d6 � 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,50 (d, 2H), 2,25 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 303 (M+1).

(iii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-nitro-1H-indol-1-acético, éster etílico

El producto de la etapa (ii) (6,0 g) se disolvió en THF (100 ml), se añadió tbutóxido de sodio (2,1 g), se agitó durante 10 min, se añadió bromoacetato de etilo (2,45 ml) y se agitó durante 20 min adicionales. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 6 g.

1H RMN DMSO-d6 � 8,02 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,18 (c, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,22 (t, 3H)

MS: APCI (+vo): 389 (M+1).

(iv) Ácido 4-amino-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético, éster etílico

El producto de la etapa (iii) (1,0 g) se disolvió en EtOAc (20 ml), se añadió trietilamina (1,1 ml), seguido de % Pt/C al 5% (50 mg) y se hidrogenó a 1 atm y TA durante 6 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó para dar un sólido marrón claro. Rendimiento 800 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,36 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,80 (t, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,15 (c, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,20 (t, 3H)

MS: APCI (+vo): 359 (M+1).

(v) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético

El producto de la etapa (iv) (250 mg) se disolvió en CH3CN (10 ml). Se añadió trietilamina (300 µl), seguido de cloruro de etanosulfonilo (170 µl) y la mezcla se agitó durante 20 h. Después se diluyó la reacción con MeOH (5 ml), se añadió hidróxido de sodio 1 M (2,1 ml) y se agitó durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente MeCN/NH3(ac)) para dar el compuesto del título. Rendimiento 190 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,33 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 4,80 (s, 3H), 2,88 (c, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,04 (t, 3H)

MS: APCI (-vo): 421 (M-1) Ejemplo 25 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[[(dimetilamino)sulfonil]amino]-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 25, etapa (v), usando el producto del ejemplo 25, etapa (iv) (250 mg) y cloruro de dimetilsulfamoilo y calentando a 60ºC. Rendimiento 80 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,33 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 4,85 (s, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,11 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 436 (M-1) Ejemplo 26 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-pirazinil-1H-indol-1-acético

(i) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-iodo-2-metil-1H-indol-1-acético, éster etílico

El producto del ejemplo 25, etapa (iv) (1,5 g) se trató con ácido sulfúrico acuoso al 10% (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (350 mg) en agua (3 ml) y la reacción se agitó durante 15 min. Se añadió de una vez una disolución de ioduro de potasio (2,1 g) en agua (5 ml) y se dejó que la reacción alcanzara la TA a lo largo de 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con tiosulfato de sodio acuoso, agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 20% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 280 mg.

1H RMN CDCl3 � 7,52 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,22 (c, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,26 (t, 3H)

MS: APCI (+vo): 470 (M+1).

(ii) Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-pirazinil-1H-indol-1-acético

El producto de la etapa (i) (250 mg), 2-(tributilestannil)-pirazina (260 mg), Pd (dba)2 (30 mg) y trifenil-arsina (210 mg) se disolvieron en tolueno (4 ml) y se calentaron a 90ºC durante 20 h. La reacción se enfrió hasta la TA, se añadió metanol (10 ml),seguido de hidróxido de sodio acuoso 1 M (2 ml) y se agitó durante 20 h. a mezcla se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente MeCN/NH3(ac)) para dar el compuesto del título. Rendimiento 30 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 8,69 (s, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 392 (M-1) Ejemplo 27 Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[[(1-metiletil)sulfonil]amino]-1H-indol-1-acético

El producto del ejemplo 25, etapa (iv) (250 mg) se disolvió en piridina (2 ml), se trató con cloruro de 2-propanosulfonilo (200 µl) y se calentó a 50ºC durante 5 h. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), se trató con hidróxido de sodio 1 M (2 ml) y se agitó durante 5 h. La mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 M, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa (eluyente MeCN/NH3(ac)) para dar el compuesto del título. Rendimiento 30 mg.

1H RMN DMSO-d6 µ 7,34 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,11 (d, 6H)

MS: APCI (-vo): 435 (M-1) Ejemplo 28 Ácido 3-[4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) N,N-Dimetil-4-(2-oxopropoxi)-bencenosulfonamida

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2, etapa (i) usando 4-hidroxi-N,N-dimetilbencenosulfonamida (4,3 g). Rendimiento: 4,2 g.

1H RMN DMSO-d6 � 7,66 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,57 (s, 6H), 2,17 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 258 (M+1).

(ii) 4-[[(2-[(4-Fluorofenil)hidrazono]propil]oxi]-N,N-dimetil- bencenosulfonamida

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i) (1,6 g) y 4-fluorofenilhidrazina (800 mg). Rendimiento: 2,2 g.

MS: APCI (+vo): 366 (M+1).

(iii) 4-[(5-Fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)oxi]-N,N-dimetil-bencenosulfonamida

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii) (2,0 g). Rendimiento 500 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 11,18 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 2,59 (s, 6H), 2,25 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 349 (M+1).

(iv) Ácido 3-[4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iii) (270 mg). Rendimiento 80 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,70 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,59 (s, 6H), 2,19 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 405 (M-1) Ejemplo 29 Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 1-[4-(Etiltio)fenoxi]-2-propanona

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2, etapa (i) usando 4-(etiltio)fenol (20,0 g). Rendimiento: 21,2 g.

1H RMN DMSO-d6 � 7,29 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,85 (c, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,16 (t, 3H)

MS: APCI (+vo): 211 (M+1).

(ii) 1-[4-(Etiltio)fenoxi]-2-propanona, (4-fluorofenil)hidrazona

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i) (1,6 g) y 4-fluorofenilhidrazina (1,0 g). Rendimiento: 2,4 g.

MS: APCI (+vo): 319 (M+1).

1H RMN DMSO-d6 � 7,30 (d, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,85 (c, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,16 (t, 3H)

MS: APCI (+vo): 319 (M+1).

(iii) 3-[4-(Etiltio)fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii) (890 mg). Rendimiento 800 mg.

MS: APCI (+vo): 302 (M+1).

(iv) 3-[4-(Etilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol

Se añadió en porciones ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,14 g) a una disolución del producto de la etapa (iii) (800 mg) en DCM (20 ml) y la reacción se agitó durante 1

h. La mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 25% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento 200 mg. 1H RMN DMSO � 11,19 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,91

(m, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,24 (c, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,10 (t, 3H) MS: APCI (+vo): 334 (M+1).

(v) Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iv) (160 mg). Rendimiento 130 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,81 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,23 (c, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,10 (t, 3H)

MS: APCI (-vo): 390 (M-1) Ejemplo 30 Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

(i) 1-[4-(Etiltio)fenoxi]-2-propanona, [4-(trifluorometil)fenil]hidrazona

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 30, etapa (i) (2,1 g) y 4-(trifluorometil)fenilhidrazina (1,7 g). Rendimiento: 3,5 g.

MS: APCI (+vo): 369 (M+1).

(ii) 3-[4-(Etiltio)fenoxi]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i) (3,2 g). Rendimiento: 1,5 g.

MS: APCI (+vo): 352 (M+1).

(iii) 3-[4-(Etilsulfonil)fenoxi]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol

Se añadió una disolución de oxona (1,0 g) en agua (30 ml) a una disolución del producto de la etapa (ii) (1,4 g) en acetonitrilo (100 ml) y se agitó durante 2 h. Se añadió más oxona (500 mg) y la reacción se agitó durante 3 h adicionales. La mezcla se evaporó hasta �50 ml, se extrajo con EtOAc, se lavó con metabisulfito de sodio acuoso y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con 30% de acetato de etilo/isohexano. Rendimiento: 1,2 g.

1H RMN DMSO-d6 � 11,61 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 3,24 (c, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,10 (t, 3H)

MS: APCI (+vo): 384 (M+1).

(iv) Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iii) (1,1 g). Rendimiento 380 mg.

1H RMN DMSO � 7,83 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,14 (d, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,24 (c, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,09 (t, 3H)

MS: APCI (-vo): 440 (M-1) Ejemplo 31 Ácido 3-(4-cianofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

(i) 4-(2-Oxopropoxi)benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 2, etapa (i) usando 4-hidroxibenzonitrilo (15,5 g). Rendimiento: 22,5 g.

1H RMN DMSO-d6 � 7,75 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 2,15 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 174 (M+1).

(ii) 4-[[2-[[4-(Trifluorometil)fenil]hidrazono]propil]oxi]benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto de la etapa (i) (3,8 g) y 4-(trifluorometil)fenilhidrazina (3,7 g). Rendimiento: 2,8 g.

1H RMN DMSO-d6 � 9,61 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,78 (s, 2H), 2,00 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 334 (M+1).

(iii) 4-[[2-Metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]oxi]-benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (ii) (2,6 g). Rendimiento: 1,7 g.

1H RMN DMSO-d6 � 11,61 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 2,29 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 317 (M+1).

(iv) Ácido 3-(4-cianofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (iii) (1,4 g). Rendimiento 720 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,80 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 373 (M-1).

Ejemplo 32 Ácido 3-(4-cianofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

(i) 4-[[(2-[(4-Fluorofenil)hidrazono]propil]oxi]benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (ii), usando el producto del ejemplo 32, etapa (i) (3,8 g) y 4-fluorofenilhidrazina (2,7 g). Rendimiento: 2,9 g.

1H RMN DMSO-d6 � 9,10 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,05 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 1,94 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 284 (M+1).

(ii) 4-[(5-Fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)oxi]benzonitrilo

El compuesto del subtítulo se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iii), usando el producto de la etapa (i) (2,8 g). Rendimiento: 1,4 g.

1H RMN DMSO-d6 � 11,20 (s, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 2,24 (s, 3H)

MS: APCI (+vo): 267 (M+1).

(iii) Ácido 3-(4-cianofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético

El compuesto del título se preparó por el método del ejemplo 20, etapa (iv), usando el producto de la etapa (ii) (1,2 g). Rendimiento 430 mg.

1H RMN DMSO-d6 � 7,78 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,15 (s, 3H)

MS: APCI (-vo): 323 (M-1). Datos farmacológicos Ensayo de enlace al ligando

Se compró [3H]PGD2 de Perkin Elmer Life Sciences con una actividad específica de 100-210 Ci/mmol. Todos los demás compuestos químicos eran de pureza analítica.

Las células HEK que expresan rhCRTh2 / G�16 se mantuvieron rutinariamente en DMEM que contenía 10% de Suero Bovino Fetal (HyClone), 1 mg/ml de geneticina, L-glutamina 2 mM y 1% de aminoácidos no esenciales. Para la preparación de membranas, las células HEK transfectadas adherentes se cultivaron hasta la confluencia en fábricas de cultivo de tejido de dos capas (Fisher, nº de catálogo TKT170-070E). Se indujeron máximos niveles de expresión del receptor por adición de butirato de sodio 500 mM durante las últimas 18 horas de cultivo. Las células adherentes se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS, 50 ml por fábrica celular), y se separaron por adición de 50 ml por fábrica celular de tampón de homogeneización de membranas enfriado con hielo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM, y bacitracina 100 µg/ml]. Las células se sedimentaron por centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4ºC, se resuspendieron en la mitad del volumen original de tampón de homogeneización de membrana nuevo, y se rompieron usando un homogeneizador Polytron durante dos series de 2 x 20 segundos, manteniendo el tubo en hielo todo el tiempo. Las células intactas se retiraron por centrifugación a 220 x g durante 10 minutos a 4ºC, y la fracción de membrana se sedimentó por centrifugación a 90000 x g durante 30 minutos a 4ºC. El sedimento final se volvió a poner en suspensión en 4 ml de tampón de homogeneización de membranas por fábrica de células usada y se determinó el contenido de proteínas.

Las membranas se conservaron a -80ºC en cantidades iguales adecuadas.

Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas NBS de 96 pocillos, blancas, de fondo claro Corning (Fisher). Antes del ensayo, las membranas de células HEK que contenían CRTh2 se revistieron sobre esferas SPA PVT WGA (Amersham). Para el revestimiento, las membranas se incubaron con las microesferas con típicamente 25 µg de proteína de membrana por mg de microesferas a 4ºC, con agitación constante durante la noche. (Las concentraciones óptimas de recubrimiento se determinaron para cada lote de membranas). Las perlas se sedimentaron por centrifugación (800xg durante 7 minutos a 4ºC), se lavaron una vez con tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7,4, que contiene cloruro de magnesio 5 mM) y finalmente se vuelven a poner en suspensión en tampón de ensayo a una concentración de perlas de 10 mg/ml.

Cada ensayo contenía 20 µl de [3H]PGD2 6,25 nM, 20 µl de gotas SPA saturadas con membrana tanto en el tampón de ensayo como 10 µl de disolución de compuesto o 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina D2 (DK-PGD2, para determinación de enlace no específico, Cayman chemical company). Los compuestos y la DK-PGD2 se disolvieron en DMSO y se diluyeron en el mismo disolvente hasta 100 veces la concentración final necesitada. Se añadió tampón de ensayo para proporcionar una concentración final de DMSO al 10% (los compuestos estaban ahora a 10 veces la concentración final necesaria), y ésta fue la disolución añadida a la placa de ensayo. La placa de ensayo se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas, y el recuento se llevó a cabo en un contador de centelleo líquido Wallac Microbeta (1 minuto por pocillo).

Los compuestos de fórmula (I) tienen un valor IC50 de menos que (<) 10 µM.

Específicamente, el ejemplo 9 tiene un pIC50 = 6,75, el ejemplo 5 tiene un pIC50 = 7,05 y el ejemplo 6 tiene un pIC50 = 7,95.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

imagen1

5

en el que

R1 es uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno,

CN, nitro, SO2R4, OH, OR4, S(O)xR4, SO2NR5R6, CONR5R6, NR5R6, NR9SO2R4,

NR9SO2NR5R6, NR9CO2R4, NR9COR4, arilo, heteroarilo, alquenilo C2-C6, alquinilo

10 C2-C6 o alquilo C1-6, estando los últimos cinco grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, CN, NR9SO2R4, NR9CO2R4, NR9COR4, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2;

R2 es hidrógeno, halógeno, CN, SO2R4 o CONR5R6, CH2OH, CH2OR4 o alquilo C1-7, estando el último grupo opcionalmente sustituido por uno o más 15 sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, OR8 y

NR5R6, S(O)xR7, donde x es 0, 1 ó 2;

R3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente

sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre

hidrógeno, halógeno, CN, nitro, OH, SO2R4, OR4, SR4, SOR4, SO2NR5R6,

20 CONR5R6, NR5R6, NHSO2R4, NHCO2R4, NHCOR4, NR7SO2R4, NR7CO2R4, NR7COR4, NH-alquilo C1-6-NR5R6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-6, estando los últimos tres grupos opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, CN, OR8 y NR5R6, S(O)xR7, donde x = 0, 1 ó 2;

25 R4 representa arilo, heteroarilo, o alquilo C1-6, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, heteroarilo, OR10, OH, NR11R12, S(O)xR13 (donde x = 0, 1 ó 2), CONR14R15, NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15, CN, nitro;

R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo

alquilo C1-6, o un arilo, o un heteroarilo, los últimos tres de los cuales pueden estar

opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes independientemente NR14R15

seleccionados entre átomos de halógeno, arilo, OR8 y , CONR14R15,

NR14COR15, SO2NR14R15, NR14SO2R15; CN, nitro o

R7 y R13 representan independientemente un grupo alquilo C1-C6, un grupo

arilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por

átomos de halógeno;

R8 representa un átomo de hidrógeno, C(O)R9, alquilo C1-C6

(opcionalmente sustituido por átomos de halógeno o arilo) un grupo arilo o

heteroarilo (opcionalmente sustituido por halógeno);

cada uno de R9, R10, R11, R12, R14, R15, representa independientemente un

átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, un grupo arilo o heteroarilo (todos los cuales

pueden estar opcionalmente sustituidos por átomos de halógeno); y

2.: Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, halógeno, heteroarilo, CF3, alquilo, ciano, CONR5R6, SO2NR5R6, SO2-alquilo, NR9SO2R4, NR9COR4, NR9SO2NR5R6.

3.: Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno, cloro, flúor, NHSO2Me, NHSO2Et, SO2Me, CF3, NHCOMe, pirazinilo, o NHSO2NMe2.

4.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es alquilo C1-6.

5.: Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es metilo.

6.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es fenilo sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CONR5R6, SO2NR5R6, ciano o SO2R4.

7.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es fenilo sustituido por cloro o SO2Me, CONHMe, CONHEt, CONHPr, NH(CH2)3NH2 o ciano.

8.: Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado de: Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético; Ácido 4-(acetilamino)-3-(4-clorofenoxi)-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(metilsulfonil)-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-5-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 5-fluoro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-carboxifenoxi)-5-cloro-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 5-fluoro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 5-cloro-3-[4-(metoxicarbonil)fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 5-cloro-2-metil-3-[4-[(metilamino)carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 5-cloro-3-[4-[(etilamino)carbonil]fenoxi]-2-metil-1H-indol-1-acético; 5-cloro-2-metil-3-[4-[[(1-metiletil)amino]carbonil]fenoxi]-1H-indol-1-acetato de sodio; Ácido 3-[4-[[(2-aminoetil)amino]carbonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 2,5-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético; Ácido 5-cloro-�,2-dimetil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 5-ciano-2-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenoxi]-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[(etilsulfonil)amino]-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4-[[(dimetilamino)sulfonil]amino]-2-metil-1H-indol-1-acético;

Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-pirazinil-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-[[(1-metiletil)sulfonil]amino]-1H-indol-1-acético; Ácido 3-[4-[(dimetilamino)sulfonil]fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético; Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético;

5 Ácido 3-[4-(etilsulfonil)fenoxi]-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-cianofenoxi)-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-1-acético; Ácido 3-(4-cianofenoxi)-5-fluoro-2-metil-1H-indol-1-acético; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10 9. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.

10. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable como se

define en las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de una enfermedad 15 mediada por prostaglandina D2.

11. Un compuesto de fórmula (I) para uso en un tratamiento según la reivindicación 10, en donde la enfermedad es asma o rinitis.

20 12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

imagen1

en el que R1, R2 y R3 son como se define en la fórmula (I) según la reivindicación 1

o son derivados protegidos de los mismos, con un compuesto de fórmula (IIA):

25 L-CH2CO2R17 (IIA) donde R17 es un grupo formador de éster y L es un grupo saliente en presencia de una base, y opcionalmente después de esto, en cualquier orden:

• retirar cualquier grupo protector

• hidrolizar el grupo éster R17 al ácido correspondiente 30 • formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.