JP2007502804A - 呼吸器系疾患の処置用医薬組成物のための置換インドール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9SO2NR5R6、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−6アルキルから選択される1以上の置換基であり、なお、この最後の5つの基は、ハロゲン、CN、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、xは0、1または2である)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1−7アルキルであり、なお、この最後の基は、ハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、xは0、1または2である)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCO2R4、NHCOR4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、NHC1−6アルキルNR5R6、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−6アルキルから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく、なお、この最後の3つの基は、ハロゲン原子、CN、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、x=0、1または2)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1−6アルキルを表し、これらは全て、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(ここで、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R5およびR6は独立に、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリール、またはヘテロアリールを表し、なお、この最後の3つの基は、ハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15;CN、ニトロから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S(O)x(ここで、x=0、1または2)、NR16から選択される1以上の原子を任意に含み、それ自体C1−3アルキルにより任意に置換されていてもよい3〜8員の飽和複素環式環を形成していてもよく;
R7およびR13は独立に、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは全て、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよく;
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル(ハロゲン原子またはアリールにより任意に置換されていてもよい)、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲンにより任意に置換されていてもよい)を表し;
R9、R10、R11、R12、R14、R15は各々独立に、水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらは全て、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)を表し;かつ、
R16は、水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、COYC1−C4アルキル(ここで、YはOまたはNR7である)である]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
アリールはフェニルまたはナフチルである。
この置換基は、アリールまたはヘテロアリール環のいずれの好適な位置に存在してもよい。
3−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−5−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−カルボキシフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]− 1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−カルボキシフェノキシ)−5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸ナトリウム;
3−[4−[[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
2,5−ジメチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−α,2−ジメチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
5−シアノ−2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−ピラジニル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−[[(1−メチルエチル)スルホニル]アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4シアノフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−シアノフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−6アルキルから選択される1以上の置換基であり、なお、この最後の5つの基は、ハロゲン、CN、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、xは0、1または2である)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1−7アルキルであり、なお、この最後の基は、ハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、xは0、1または2である)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCO2R4、NHCOR4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−6アルキルから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく、なお、この最後の3つの基は、ハロゲン原子、CN、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、x=0、1または2)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1−6アルキルを表し、これらは全て、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(ここで、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R5およびR6は独立に、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリール、またはヘテロアリールを表し、なお、この最後の3つの基は、ハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15;CN、ニトロから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S(O)x(ここで、x=0、1または2)、NR16から選択される1以上の原子を任意に含み、それ自体C1−3アルキルにより任意に置換されていてもよい3〜8員の飽和複素環式環を形成していてもよく;
R7およびR13は独立に、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは全て、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよく;
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル(ハロゲン原子またはアリールにより任意に置換されていてもよい)、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲンにより任意に置換されていてもよい)を表し;
R9、R10、R11、R12、R14、R15は各々独立に、水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらは全て、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)を表し;かつ、
R16は、水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、COYC1−C4アルキル(ここで、YはOまたはNR7である)である]。
の化合物を塩基の存在下で反応させること、および任意にその後、いずれの順序であってもよいが、
・保護基を除去すること
・エステル基R17を対応する酸へと加水分解すること
・医薬上許容される塩または溶媒和物を形成すること
を含む。
あるいは、この反応は酢酸中で行うこともできる。
(1)(気道)気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物誘導性喘息(アスピリン誘導性およびNSAID誘導性)および塵肺など、間欠型と持続型の双方、およびあらゆる重篤度のものを含む喘息、および気道過敏の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎(感染性気管支炎および好酸性気管支炎を含む);気腫;気管支拡張症;嚢胞性繊維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏感性肺炎;肺繊維症(潜源性繊維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の心筋感染症を含む)に合併する繊維症を含む);胚移植合併症;肺血管の血管炎および血栓性障害、ならびに肺高血圧症;気道の炎症性症状および分泌症状に関連した慢性的な咳および医原性の咳の処置を含む鎮咳活性;急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む);通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む);鼻ポリープ;急性ウイルス感染症(風邪を含む)および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染
(3)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏感反応;植物性皮膚炎および光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑;蜂巣炎(感染性および非感染性の双方);皮下脂肪組織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌およびその他の形成不全性病変;固定薬疹を含む薬剤性疾患
(4)(眼)眼瞼炎、結膜炎(通年性および春季性アレルギー性結膜炎を含む);虹彩炎;前部ブドウ膜炎および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜を侵す自己免疫疾患、変性性疾患または炎症性疾患;眼炎(交感神経性眼炎を含む);サルコイドーシス;ウイルス、真菌および細菌などの感染症
(5)(消化管)舌炎、歯肉炎、歯周炎;食道炎(逆流を含む);好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎、または湿疹);
(6)(腹部)肝炎(自己免疫性肝炎、アルコール性肝炎およびウイルス性肝炎を含む);肝臓の繊維症および硬変;胆嚢炎;膵炎(急性および慢性の双方)
(7)(尿生殖器)腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む);ネフローゼ症候群;膀胱炎(急性および慢性(間質性)膀胱炎、ならびにハナー潰瘍を含む);急性および慢性尿道炎、前立腺炎、卵巣炎および卵管炎;外陰部腟炎;ペーロニー病;勃起不全(男性および女性の双方)
(9)(CNS)アルツハイマー病、ならびにCJDおよびnvCJDを含む他の痴呆性疾患;アミロイドーシス;多発性硬化症およびその他の脱髄性症候群;脳アテローム性動脈硬化症および血管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;急性および慢性疼痛(脳起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または持続性のもの、内臓痛、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍浸潤からかる疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病神経障害、疱疹後神経書概、およびHIV関連神経障害を含む);神経サルコイドーシス;悪性過程、感染過程または自己免疫過程の中枢神経系および末梢神経系合併症
(10)その他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患(橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質抗体症候群
(11)炎症性成分または免疫成分を伴うその他の疾患(後天性免疫不全症候群(AIDS)、らい病、セザリー症候群および傍腫瘍症候群を含む)
(12)(心血管)冠動脈循環および末梢循環を侵すアテローム性動脈硬化症;心膜炎、心筋炎、炎症性心筋症および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む);虚血性再潅流傷害;心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性のもの(例えば、梅毒性のもの)を含む);血管炎;近位静脈および末梢静脈の疾患(静脈炎および血栓症を含み、これは深静脈血栓症および拡張蛇行静脈の合併症を含む)
(13)(腫瘍)前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸癌、胃癌、皮膚癌および脳腫瘍を含む一般的な癌、および骨髄を侵す悪性疾患(白血病を含む)およびホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などのリンパ増殖系を侵す悪性疾患の処置(転移性疾患および腫瘍再発、ならびに傍腫瘍症候群の予防および処置を含む)
(14)PGD2またはその代謝産物のレベルの上昇に関連する疾病
の処置に使用できる。
(i) アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素);代謝拮抗物質(例えば、5−フルオロウラシルやテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビンおよびパクリタキセル(タキソール(登録商標));抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);細胞分裂抑制薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドやテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)といった癌医療に用いられるような抗増殖性/抗腫瘍薬およびその組合せ;
(ii) 抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えば、フルベストラン)、抗アンドロゲン(例えば、酢酸ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよびシプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン)およびフィナステリドなどの5α−レダクターゼ阻害剤といった細胞増殖抑制剤;
(iii) 癌細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤);
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbb2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]および抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI 774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤)、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が挙げられる;
(v) 血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもののような抗脈管形成薬(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示されているものなどの化合物)および他の機構で働く化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンギオスタチン);
(vi) コンブレタスタチンA4ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物といった血管傷害剤;
(vii) アンチセンス療法、例えば、抗rasアンチセンスであるISIS 2503など、上記で挙げた標的に対するもの;
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば、異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(gene directed enzyme pro drug therapy)アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の許容性を高めるアプローチを含む;および
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるex vivoおよびin vivoアプローチ、T細胞アネルギーを低下させるアプローチ、サイトカインによってトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインによってトランスフェクトされた腫瘍細胞系統を用いたアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む。
(i) これらの実施例および方法の標題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaからのACD labs/nameプログラム(バージョン6.0)を用いて命名した。
(ii) 特に断りのない限り、Symmetry, NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用いて分取HPLCを行った。
(iii) フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカクロマトグラフィーと呼ぶ。
(iv) 溶媒は、MgSO4またはNa2SO4で乾燥させた。
(v) 蒸発は真空回転蒸発によって行い、濾過により、乾燥剤のような残渣固体を除去した後に後処理を行った。
(vi) 特に断りのない限り、操作は周囲温度、すなわち、18〜25℃の範囲、アルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行った。
(vii) 収量は単に例として示すものであり、必ずしも達成可能な最大値ではない。
(viii) 式(1)の最終生成物の構造は核(一般に、プロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル技術により確認した。なお、プロトン磁気共鳴化学シフト値はδスケールで評価し、ピーク多重度は次のように示す:s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項;br、ブロード;q、四重項;quin、五重項。
(ix) 中間体は、一般に、完全に同定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量分析(MS)、赤外線(IR)またはNMR分析により評価した。
(x) 質量スペクトル(MS):一般に、示されている場合には、親マスを示すイオンのみを記載し、1H NMRデータは、主要な判定プロトンのδ値の形態で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対して、百万分の一(ppm)で示す。
(xi) 以下の略号を用いる。
3−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 3−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール
室温にて、エタノール(30ml)中、(4−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン(1.4g)の攪拌溶液に、1−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−2−オン(2.05g)を加えた。2時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をDCM(30ml)に溶解した。この溶液に三塩化リン(1.06ml)を加え、室温で16時間攪拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.75g。
MS: ESI (-ve): 274/6 (M-1)
室温にて、DMF(10ml)中、ステップ(i)から得られた生成物(0.75g)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散物)(0.12g)を少量ずつ加えた。10分後、ブロモ酢酸エチル(345μl)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、15%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.38g。
MS: APCI (-ve): 360/2 (M-1)
ステップ(ii)から得られた生成物(0.36g)、水(10ml)およびTHF(10ml)の攪拌混合物に、2M水酸化ナトリウム(3ml)の溶液を加えた。2時間後、この溶液を2M塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル/イソヘキサンから再結晶させた。収量138mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.10 (1H, s) ; 7.51 (1H, dd) ; 7.37-7.33 (2H, m) ; 6.98-6.83 (4H, m) ; 5.02 (2H, s) ; 2.19 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 332/4 (M-1)
融点198℃
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−[4−(メチルチオ)フェノキシ]−2−プロパノン
アセトン(200ml)中、クロロアセトン(10ml)、炭酸カリウム(21g)、および4−(メチルチオ)フェノール(10g)の混合物を、還流下で6時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル/水の層間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、5〜10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量12.43g。
1H NMR CDCl3: δ 7.26 (2H, d) ; 6.83 (2H, d) ; 4.52 (2H, s) ; 2.45 (3H, s) ; 2.28 (3H, s)
酢酸(40ml)中、ステップ(i)から得られた生成物(3.63g)と4−フルオロヒドラジン塩酸塩(2g)の混合物を90℃で2時間加熱し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテル/水の層間に分配し、有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液、水で浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.34g。
MS: ESI (-ve): 286 (M-1)
DMF(5ml)中、ステップ(ii)から得られた生成物(335mg)、炭酸カリウム(0.3g)およびブロモ酢酸エチル(0.16ml)の混合物を室温で攪拌した。16時間後、ブロモ酢酸エチル(0.1ml)および炭酸カリウム(0.15g)を加え、混合物を50℃で4時間加熱した後、ジエチルエーテル/水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.41g。
MS: ESI (-ve): 372 (M-1)
室温にて、DCM(10ml)中、ステップ(iii)から得られた生成物(0.4g)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.6g)を加えた。2.5時間後、この混合物をDCM/メタ亜硫酸ナトリウム水溶液の層間に分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.2g。
この標題化合物は、ステップ(iv)から得られた生成物を用い、実施例1ステップ(iii)の方法によって製造した。収量0.075g。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.12 (1H, s) ; 7.88 (2H, d) ; 7.54 (1H, dd) ; 7.10 (2H, d) ; 7.01-6.96 (1H, m) ; 6.91-6.88 (1H, m) ; 5.05 (2H, s) ; 3.18 (3H, s) ; 2.2 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 376 (M-1)
融点204〜7℃
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) (2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−ヒドラジン
0℃にて濃塩酸(50ml)中、2−ブロモ−5−ニトロ−アニリン(5g)に、水(20ml)中、亜硝酸ナトリウム(1.45g)の溶液を加えた。1時間後、濃塩酸(15ml)中、二塩化錫(8.73g)の溶液を加えた。反応物を0℃で30分間、さらに室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾別し、温エタノールから再結晶させた。収量2.9g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92 (1H, d) ; 7.88 (1H, d) ; 7.71 (1H, dd)
MeCN(20ml)および水(5ml)中、(i)から得られた化合物(2.4g)と1−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−2−オン(1.65g)の混合物を16時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。AcOH(50ml)を加え、反応物を75℃で72時間加熱した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣を、5%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.34g。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, d); 8.43 (1H, s); 7.82 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.19 (2H, d), 6.79 (1H, d), 2.40 (3H, s)
室温にて、THF(4ml)中、ステップ(ii)から得られた生成物(0.34g)の攪拌溶液に、水素化ナトリウム(油中60%分散物)(0.043g)を加えた。1時間後、ブロモ酢酸tert−ブチル(170μl)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した後、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、10%ジエチルエーテル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.192g。
1H NMR CDCl3: δ 7.63 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.19 (2H, d), 6.78 (2H, d), 5.29 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.48 (9H, s)
EtOAc(30ml)中、ステップ(iii)から得られた生成物(0.18g)の溶液に、トリエチルアミン(0.15ml)と5%Pt/C(36mg)を加え、反応物を水素(1気圧)下で2時間攪拌した。この反応物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。
収量0.139g。
1H NMR CDCl3: δ 7.21 (2H, d), 6.97 (1H, t), 6.91 (2H, d), 6.62 (1H, d), 6.27 (1H, d), 4.62 (2H, s), 3.94 (2H, bs), 2.15 (3H, s), 1.44 (9H, s)
MeCN(1ml)中、ステップ(iv)から得られた生成物(70mg)の溶液に、トリエチルアミン(50μl)と塩化メタンスルホニル(24μl)を加え、この反応物を50℃で3時間攪拌した。残渣を、ジエチルエーテル/水の層間に分配し、有機層を分離し、硫酸水素カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、5〜30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。
収量42mg。
1H NMR CDCl3: δ 7.28 - 7.23 (3H, m), 7.16 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.91 (2H, d), 6.84 (1H, s), 4.69 (2H, s), 2.66 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.46 (9H, s)
THF(1ml)中、ステップ(v)から得られた生成物(40mg)の攪拌混合物に、1M水酸化ナトリウム溶液(0.5ml)を加えた。3時間後、1M水酸化ナトリウム(1ml)を加え、この反応物を55℃で16時間加熱した。水(10ml)を加え、減圧下でTHFを蒸発させた。この溶液を2M塩酸で酸性化し、得られた固体を濾別し、乾燥させた。収量24mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.54 (1H, s), 7.37 - 7.32 (3H, m), 7.08 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.87 (2H, d), 4.99 (2H, s), 2.70 (3H, s), 2.13 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 407 (M-1)
4−(アセチルアミノ)−3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 4−(アセチルアミノ)−3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸,1,1−ジメチルエチルエステル
MeCN(1ml)中、実施例3ステップ(iv)から得られた生成物(70mg)の溶液に、トリエチルアミン(50μl)と塩化アセチル(17μl)を加え、この反応物を50℃で3時間攪拌した。残渣を、ジエチルエーテル/水の層間に分配し、有機層を分離し、硫酸水素カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、5〜30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。
収量51mg。
1H NMR CDCl3: δ 7.90 (1H, d), 7.89 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.16 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.91 (2H, d), 4.67 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.89 (3H, s), 1.43 (9H, s)
この標題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物を用い、実施例3ステップ(vi)の方法により製造した。収量0.035g。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.01 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.05 (2H, m), 6.84 (2H, d), 5.00 (2H, s), 2.16 (3H, s), 1.67 (3H, s)
MS: APCI (-ve): 371 (M-1)
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−インドール−1−酢酸
(i) 3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(メチルチオ)−1H−インドール
室温にて、MeCN(15ml)/HCl(0.5M、15ml)中、[4−(メチルチオ)フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(2.5g)の攪拌溶液に、1−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−2−オン(2.66g)を加えた。この反応物を50℃で1時間攪拌した。室温まで冷却した後、この反応物を酢酸エチル/水の層間に分配した、有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液(1M)で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、5〜20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。得られたヒドラゾンをTHF(80ml)に溶解した。重炭酸ナトリウム(sodium bicarbionate)固体(1.04g)を加えた後、三塩化リン(0.41ml)を滴下し、この反応物を室温で2時間攪拌した。さらに三塩化リン(1.20ml)を滴下し、この反応物を室温で16時間攪拌した。この反応物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、5〜10%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。
収量0.45g。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.09 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.34 (1H, d), 7.10 (1H, dd), 7.06 (1H, s), 6.97 (2H, d), 2.44 (3H, s), 2.29 (3H, s).
DMF(3ml)中、ステップ(i)から得られた生成物(0.45g)、炭酸カリウム(0.415g)およびブロモ酢酸メチル(0.21ml)の混合物を50℃で3時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル/水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、5〜15%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.33g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.46 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.10 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 6.91 (2H, d), 5.14 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.17 (3H, s).
アセトン(4ml)および水(4ml)中のステップ(ii)から得られた生成物(0.32g)に、固体重炭酸ナトリウム(sodium bicarbionate)(0.57g)、次いでオキソン(水(2.5ml)中0.69g)を加え、この反応物を3時間攪拌した。この反応物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル/水の層間に分配した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、30〜60%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.24g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.78 (1H, d), 7.67 (2H, m), 7.38 (2H, d), 6.94 (2H, d), 5.28 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.24 (3H, s).
THF(1ml)中、ステップ(iii)から得られた生成物(235mg)の攪拌混合物に、1M水酸化ナトリウム溶液(1ml)を加えた。2時間後、水(10ml)を加え、その溶液をDCMで抽出した。この溶液を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量135mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.79 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.37 (2H, d), 6.94 (2H, d), 5.15 (2H, s), 3.15 (3H, s), 2.25 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 411 (M+NH4-1)
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸
(i) 3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール
室温にて、メタノール(8ml)中、4−トリフルオロメチル−フェニル)−ヒドラジン(1g)の攪拌溶液に、1−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−2−オン(1.05g)を加えた。16時間後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をイソヘキサンでトリチュレートし、ヒドラゾンをベージュ色の固体として得た。これをTHF(60ml)に溶解した。固体重炭酸ナトリウム(sodium bicarbionate)(1.43g)を加えた後、三塩化リン(1.26ml)を滴下し、この反応物を室温で16時間攪拌した。この反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテル/イソヘキサンから再結晶させることで精製した。収量1g。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.51 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.38 (2H, m), 7.35 (2H, d), 6.93 (2H, d), 2.28 (3H, s).
DMF(4ml)中、ステップ(i)から得られた生成物(0.60g)、炭酸カリウム(0.516g)およびブロモ酢酸メチル(0.26ml)の混合物を50℃で4時間攪拌した。この反応物を酢酸エチル/水の層間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、10〜20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量0.44g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.74 (1H, d), 7.40 (2H, m), 7.37 (2H, d), 6.93 (2H, d), 5.26 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.23 (3H, s).
この標題化合物を、ステップ(ii)から得られた生成物を用い、実施例5ステップ(iv)の方法により製造した。収量0.27g。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.18 (1H, s), 7.74 (1H, d), 7.43 (2H, m), 7.37 (2H, d), 6.93 (2H, d), 5.12 (2H, s), 2.23 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 382 (M-1).
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−1−酢酸,メチルエステル
室温にて、メタノール(125ml)/DCM(100ml)中、(4−ニトロ−フェニル)−ヒドラジン(3g)の攪拌溶液に、1−(4−クロロ−フェノキシ)−プロパン−2−オン(3.62g)を加えた。16時間後、減圧下で溶媒を除去し、ヒドラゾンを黄色固体として得た。これをTHF(200ml)に溶解した。重炭酸ナトリウム(sodium bicarbionate)(9.88g)を加えた後、三塩化リン(5.22ml)を滴下し、この反応物を室温で10分間攪拌し、その後、60℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒分を除去し、この反応物を水でクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をDCMに溶解し、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させ、3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−ニトロ−1H−インドールをベージュ色の固体として得た。これを、実施例6ステップ(ii)の方法によりブロモ酢酸メチルと反応させ、副題の粗生成物を得た。これを、30〜40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量2.39g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.02 (1H, s), 7.94 (1H, d), 7.39 (2H, d), 6.97 (2H, d), 6.60 (1H, s), 5.31 (2H, s), 3.73 (3H, s), 2.25 (3H, s).
この副題の化合物は、ステップ(i)から得られた生成物を用い、実施例3ステップ(iv)の方法により製造した。収量2.18g。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.34 (2H, d), 7.11 (1H, d), 6.90 (2H, d), 6.46 (1H, dd), 6.26 (1H, d), 4.98 (2H, s), 4.42 (2H,s), 3.68 (3H, s), 2.12 (3H, s).
MeCN(5ml)中、ステップ(ii)から得られた生成物(0.688g)の溶液に、トリエチルアミン(1.39ml)および塩化メタンスルホニル(0.54ml)を加え、この反応物を室温で5時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン(0.83ml)および塩化メタンスルホニル(0.54ml)を加え、この反応物を16時間攪拌した。残渣を酢酸エチル/水の層間に分配し、有機層を分離し、2M塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、30〜40%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、モノ−およびジ−メタンスルホンアミドの混合物を得た。これをTHF(2ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液(4ml)を加え、この反応物を55℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、水(10ml)を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。この水溶液を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。これらの有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。収量302mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.07 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.02 (1H, dd), 6.99 (1H, s), 6.91 (2H, d), 5.00 (2H, s), 2.82 (3H, s), 2.18 (3H, s).
MS: APCI (-ve): 407 (M-1).
3−(4−クロロフェノキシ)−5−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
この標題化合物は、塩化エタンスルホニルおよび実施例7ステップ(ii)から得られた生成物を用い、実施例7ステップ(iii)の方法により製造した。収量155mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.08 (1H, s), 9.36 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.35 (2H, d), 7.01 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.91 (2H, d), 4.98 (2H, s), 2.90 (2H, q), 2.18 (3H, s), 1.13 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 421 (M-1).
3−(4−カルボキシフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 4−[[(2Z)−2−[(4−フルオロフェニル)ヒドラゾノ]プロピル]オキシ]−安息香酸メチル
エタノール(50ml)中、4−フルオロフェニルヒドラジン(2.88g)の溶液に、4−(2−オキソプロポキシ)安息香酸メチル(6.21g)を加えた。1.5時間後、沈殿を回収し、エタノールおよびイソヘキサンで洗浄し、副題化合物(3.72g)を得た。
MS: ESI (+ve): 317 [M+H]+ 100%
THF(120ml)中、ステップa)から得られた生成物(3.72g)の溶液に三塩化リン(0.7ml)を加え、この混合物を3日間攪拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶出剤として、石油−エーテルと石油−酢酸エチル)により精製し、副題化合物(2.17g)を得た。
MS: ESI (+ve および -ve): 300 [M+H]+ 100% および 298 [M-H]- 100%
0℃にて、THF(10ml)中、ステップb)から得られた生成物(2.24g)およびブロモ酢酸tert−ブチルの溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M溶液8.1ml)を加えた。1時間後、さらにカリウムtert−ブトキシド(4ml)を加え、さらに1時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶出剤として、石油−エーテル)により精製し、副題化合物(2.41g)を得た。
MS: ESI (-ve): 412 [M-H]- 100 %
THF(15ml)、メタノール(4ml)および水(4ml)中、ステップc)から得られた生成物(2.41g)および水酸化リチウム(517mg)の溶液を30時間攪拌した。この混合物を2M HClで酸性化し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて固体を得た。イソヘキサン−アセトンから再結晶させ、標題化合物を灰白色固体として得た(1.51g)。融点227〜8℃。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.91 (2H, s), 7.91 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 7.00-6.93 (3H, m), 6.86 (1H, dd), 5.04 (2H, s) 2.20 (3H, s).
MS: ESI (+ve): 341 [M+H]+ 100%
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸メチル
NMP(1.2ml)中、実施例9(208mg)およびHunig塩基(0.3ml)から得られた生成物の溶液にHATU(294mg)を加えた。10分後、THF中メチルアミンの溶液(0.4ml、2M)を加え、20時間攪拌した。2M HCl(1ml)を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、メタノールに再溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンの溶液(1ml、エーテル中2M)で処理した。蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶出剤として、石油−アセトン)により精製し、副題化合物(177mg)を得た。
MS: ESI (+ve および -ve): 371 [M+H]+ 100% および 369 [M-H]- 100%
THF(2ml)−MeOH(1ml)中、ステップa)から得られた生成物(146mg)および水酸化ナトリウム(0.4ml、1M)の溶液を18時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテルで洗浄し、酸性化し(2M HCl)、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、イソヘキサン−アセトンから再結晶させ、標題化合物を白色固体として得た(53mg)。融点217〜8℃。
MS: ESI (+ve および -ve): 357 [M+H]+ 100% および 355 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.10 (1H, s), 8.29 (1H, d), 7.78 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 6.99-6.91 (3H, m), 6.83 (1H, d), 5.04 (2H, s), 2.75 (3H, d), 2.19 (3H, s).
3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(iii) 3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸メチル
この副題化合物は、THF中、実施例9から得られた生成物およびエチルアミンを用い、実施例10ステップa)の方法により製造した。
MS: ESI (+ve): 384 [M+H]+ 100 %.
この標題化合物は、ステップa)から得られた生成物を用い、実施例10ステップb)の方法により製造した。融点220〜2℃。
MS: ESI (+ve): 370 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 13.09 (1H, s), 8.33 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 6.99-6.91 (3H, m), 6.83 (1H, d), 5.04 (2H, s), 3.26 (2H, dq), 2.19 (3H, s), 1.10 (3H, t).
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) メチル 5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
この副題化合物は、実施例9から得られた生成物およびイソプロピルアミンを用い、実施例10ステップa)の方法により製造した。
MS: ESI (+ve): 399 [M+H]+ 100 %.
標題化合物は、ステップa)から得られた生成物を用い、実施例10ステップb)の方法により製造した。融点218〜9℃。
MS: ESI (+ve): 385 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 13.09 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.80 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 6.99-6.91 (3H, m), 6.82 (1H, d), 5.04 (2H, s), 4.07 (1H, d heptet), 2.19 (3H, s), 1.10 (6H, d).
3−(4−カルボキシフェノキシ)−5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 4−[[(2Z)−2−[(4−フルオロフェニル)ヒドラゾノ]プロピル]オキシ]−安息香酸メチル
この副題化合物は、実施例9ステップa)の方法により、4−クロロフェニルヒドラジンから製造した。
MS: ESI (+ve): 317 [M+H]+ 100 %
この副題化合物は、実施例9ステップb)の方法により、ステップa)の生成物から製造した。
MS: ESI (-ve): 314 [M-H]- 100 %
この副題化合物は、実施例9ステップc)の方法により、ステップb)の生成物から製造した。
MS: ESI (-ve): 428 [M-H]- 100 %
THF(15ml)およびメタノール(10ml)中、ステップc)から得られた生成物(1.65g)および水酸化ナトリウム(8.5ml、1M)の溶液を30時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、混合物を2M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて固体を得た。イソヘキサン−アセトンから結晶化させ、標題化合物を灰白色固体として得た(1.51g)。融点215〜6℃。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.94 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.21 (1H, s), 6.98 (2H, d), 5.06 (2H, s) 2.20 (3H, s).
MS: ESI (+ve): 358 [M+H]+ 100%
5−フルオロ−3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
TFA(2ml)およびDCM(1ml)中、実施例9ステップc)からの生成物(128mg)の溶液を2時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、溶出剤として、DCM−MeOH−AcOH)により精製し、エーテルでトリチュレートした後、標題化合物(41mg)を得た。融点195〜6℃。
MS: ESI (+ve): 358 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 13.09 (1H, s), 7.93 (2H, d), 7.53 (1H, dd), 7.02-6.94 (3H, m), 6.85 (1H, d), 5.04 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.19 (3H, s).
5−クロロ−3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
この標題化合物は、実施例14の方法により、実施例13ステップc)から得られた生成物から製造した。融点196〜7℃。
MS: ESI (+ve): 374 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 13.14 (1H, s), 7.94 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.15-7.10 (2H, m), 7.00 (2H, d), 5.04 (2H, s), 3.81 (3H, s), 2.19 (3H, s).
5−クロロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 5−クロロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸メチル
この副題化合物は、THF中、実施例13から得られた生成物およびメチルアミンを用い、実施例10ステップa)により製造した。
MS: ESI (+ve): 384 [M+H]+ 100 %
標題化合物は、ステップa)から得られた生成物を用い、実施例10ステップb)の方法により製造した。融点225℃(分解)。
MS: ESI (+ve): 373 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 8.30 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.55 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 7.09 (1H, s), 6.94 (2H, d), 5.05 (2H, s), 2.76 (3H, s), 2.20 (3H, s).
5−クロロ−3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 5−クロロ−3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸メチル
この副題化合物は、THF中、実施例13から得られた生成物およびエチルアミンを用い、実施例10ステップa)の方法により製造した。
MS: ESI (+ve): 401 [M+H]+ 100 %
標題化合物は、ステップa)から得られた生成物を用い、実施例10ステップb)の方法により製造した。融点220℃(分解)。
MS: ESI (+ve): 387 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 7.81 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H,d d), 7.08 (1H, s), 6.94 (2H, d), 5.05 (2H, s), 3.26 (2H, dq), 2.20 (3H, s), 1.10 (3H, t).
5−クロロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸ナトリウム
(i) 5−クロロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸メチル
この副題化合物は、実施例13から得られた生成物およびイソプロピルアミンを用い、実施例10ステップa)の方法により製造した。
MS: ESI (+ve): 415 [M+H]+ 100 %
THF(2ml)−MeOH(3ml)中、ステップa)から得られた生成物(102mg)および水酸化ナトリウム(0.25ml、1M)の溶液を2日間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をエーテル、さらに水で洗浄し、回収し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た(71mg)。融点<275℃。
MS: ESI (+ve): 401 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.35 (1H, dd), 7.03-7.00 (2H, m), 6.93 (2H, d), 4.41 (2H, s), 4.07 (1H, d heptet), 2.17 (3H, s), 1.14 (6H, d).
3−[4−[[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 3−[4−[[[2−[[(1,1−ジメチルエトキシ)ヒドロキシメチル]アミノ]エチル]アミノ]カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸メチル
この副題化合物は、実施例13から得られた生成物および3−アミノプロピルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルを用い、実施例10ステップa)の方法により製造した。
MS: ESI (-ve): 588 [M+AcO]- 100 %
1H NMR CDCl3: δ 7.79 (2H, d), 7.24 (1H, s), 7.14 (2H, s), 7.10 (1H, s), 6.97 (2H, d), 4.89 (1H, s), 4.80 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.49 (2H, q), 3.24 (2H, q), 2.26 (3H, s), 1.70 (1H, tt), 1.45 (9H, s).
TFA(1ml)およびDCM(1ml)中、ステップa)から得られた生成物9121mg)の溶液を2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチル(3回)およびDCM(3回)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)蒸発させて副題化合物(95mg)を得た。
MS: ESI (+ve): 430 [M+H]+ 100 %.
この標題化合物は、ステップb)から得られた生成物を用い、実施例10ステップb)の方法により製造した。
MS: ESI (+ve): 416 [M+H]+ 100 %.
1H NMR DMSO-d6: δ 8.44 (1H, t), 7.81 (2H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 6.94 (2H, d), 5.05 (2H, s), 3.26 (2H, dq), 2.20 (3H, s), 1.10 (3H, t).
2,5−ジメチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−プロパノン
DCM(100ml)中、実施例2ステップ(i)から得られた生成物(1.8g)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(5.7g)を少量ずつ加え、この反応物を2時間攪拌した。この混合物を10%メタ亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。
収量600mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.90 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.87 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 229 (M+1).
ステップ(i)から得られた生成物(1g)と4−メチルフェニルヒドラジン(540mg)をエタノール(50ml)に溶解し、1時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、トルエンと共沸し、褐色固体を得た。収量1.2g。
MS: APCI (+ve): 333 (M+1).
THF(50ml)中、ステップ(ii)から得られた生成物(1.1g)の溶液に三塩化リン(200μl)を加え、この反応物を20時間攪拌した。この混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空蒸発させた。残渣を、50%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量530mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 10.90 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 316 (M+1).
THF(20ml)中、ステップ(iii)から得られた生成物(600mg)の溶液に、ナトリウムt−ブトキシド(220mg)を加え、10分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(250μl)を加え、この反応物をさらに1時間攪拌した。この混合物を水(10ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、3時間攪拌した。この混合物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相分取クロマトグラフィー(溶出剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて精製し、標題化合物を得た。収量450mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.85 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 372 (M-1).
2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−プロパノン,[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾン
この副題化合物は、実施例20ステップ(i)から得られた生成物(600mg)および4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(460mg)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。収量1.0g。
MS: APCI (+ve): 387 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(800mg)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量520mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 11.61 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 370 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(500mg)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量320mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.87 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.75 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 426 (M-1)
5−クロロ−α,2−ジメチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−2−プロパノン,(4−クロロフェニル)ヒドラゾン
この副題化合物は、実施例20ステップ(i)から得られた生成物(700mg)および4−クロロフェニルヒドラジン(430mg)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法によって製造した。収量900mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 9.26 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 353 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(800mg)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量450mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 11.32 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 370 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(350mg)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量300mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.86 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.09 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 393 (M-1)
5−シアノ−2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸
(i) 4−[2−[1−メチル−2−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]エチリデン]ヒドラジノ]−ベンゾニトリル
この副題化合物は、実施例20ステップ(i)から得られた生成物(700mg)および4−シアノフェニルヒドラジン(400mg)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。収量900mg。
MS: APCI (+ve): 344 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(450mg)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量320mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.87 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 327 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(270mg)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量150mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.88 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 383 (M-1)
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−(4−クロロフェノキシ)−2−プロパノン,(3−ニトロフェニル)ヒドラゾン
3−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩(25.0g)を、EtOAcおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物中で30分間攪拌した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた抽出物(1000ml)をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した。この濾液にエタノール(200ml)、次いで、1−(4−クロロフェノキシ)−プロパン−2−オン(23.9g)を加え、5時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を、エーテル/イソヘキサン(1:1)で処理し、淡褐色固体を得た。収量30.0g。
MS: APCI (+ve): 320 (M+1).
ステップ(i)から得られた生成物(29.0g)をTHF(1000ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム(75.6g)、次いで、三塩化リン(37.1ml)を加え、70℃で20時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、EtOAc(1000ml)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量6g。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.83 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 2.28 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 303 (M+1).
ステップ(ii)から得られた生成物(6.0g)をTHF(100ml)に溶解し、ナトリウムt−ブトキシド(2.1g)を加え、10分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル(2.45ml)を加え、さらに20分間攪拌した。この反応物を1M塩酸でクエンチし、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し蒸発させた。残渣を、20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量6g。
1H NMR DMSO-d6 δ 8.02 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 389 (M+1).
ステップ(iii)から得られた生成物(1.0g)をEtOAc(20ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.1ml)、次いで、5%Pt/C(50mg)を加え、室温、1気圧で6時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させ、淡褐色固体を得た。収量800mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.36 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.80 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.20 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 359 (M+1).
ステップ(iv)から得られた生成物(250mg)をCH3CN(10ml)に溶解した。トリエチルアミン(300μl)、次いで、塩化エタンスルホニル(170μl)を加え、この混合物を20時間攪拌した。次に、この反応物をMeOH(5ml)で希釈し、1M水酸化ナトリウム(2.1ml)を加え、5時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、2M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、逆相分取クロマトグラフィー(溶出剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて精製し、標題化合物を得た。
収量190mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.33 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.88 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.04 (t, 3H)
MS: APCI (-ve): 421 (M-1)
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
この標題化合物は、実施例25ステップ(iv)から得られた生成物(250mg)および塩化ジメチルスルファモイルを用い、60℃に加熱し、実施例25ステップ(v)の方法により製造した。収量80mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.11 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 436 (M-1)
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−ピラジニル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 3−(4−クロロフェノキシ)−4−ヨード−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸,エチルエステル
実施例25ステップ(iv)から得られた生成物(1.5g)を10%硫酸水溶液(50ml)で処理し、0℃まで冷却した。水(3ml)中、亜硝酸ナトリウム(350mg)の溶液を滴下し、この反応物を15分間攪拌した。水(5ml)中、ヨウ化カリウム(2.1g)の溶液を全て一度に加え、この反応物を1時間かけて室温まで戻した。この混合物をEtOAcで抽出しチオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、20%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量280mg。
1H NMR CDCl3 δ 7.52 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.22 (q 2H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 470 (M+1).
ステップ(i)から得られた生成物(250mg)、2−(トリブチルスタンニル)−ピラジン(260mg)、Pd(dba)2(30mg)およびトリフェニル−アルシン(210mg)をトルエン(4ml)に溶解し、90℃で20時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、メタノール(10ml)、次いで、1M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、20時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相分取クロマトグラフィー(溶出剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて精製し、標題化合物を得た。収量30mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 8.69 (s, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.42 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 392 (M-1)
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−[[(1−メチルエチル)スルホニル]アミノ]−1H−インドール−1−酢酸
実施例25ステップ(iv)から得られた生成物(250mg)をピリジン(2ml)に溶解し、塩化2−プロパンスルホニル(200μl)で処理し、50℃で5時間加熱した。この反応物を2M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、メタノール(10ml)に溶解し、1M水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、5時間攪拌した。この混合物を水で希釈し、2M塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、逆相分取クロマトグラフィー(溶出剤MeCN/NH3(水溶液))を用いて精製し、標題化合物を得た。収量30mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.34 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.11 (d, 6H)
MS: APCI (-ve): 435 (M-1)
3−[4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) N,N−ジメチル−4−(2−オキソプロポキシ)−ベンゼンスルホンアミド
この副題化合物は、4−ヒドロキシ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(4.3g)を用い、実施例2ステップ(i)の方法により製造した。収量4.2g。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.66 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.17 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 258 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(1.6g)および4−フルオロフェニルヒドラジン(800mg)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。
収量2.2g。
MS: APCI (+ve): 366 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(2.0g)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量500mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 11.18 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 2.59 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 349 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(iii)から得られた生成物(270mg)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量80mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.70 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.19 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 405 (M-1)
3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−[4−(エチルチオ)フェノキシ]−2−プロパノン
この副題化合物は、4−(エチルチオ)フェノール(20.0g)を用い、実施例2ステップ(i)の方法により製造した。収量21.2g。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.29 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 211 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(1.6g)および4−フルオロフェニルヒドラジン(1.0g)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。
収量2.4g。
MS: APCI (+ve): 319 (M+1).
1H NMR DMSO-d6 δ 7.30 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.16 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 319 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(890mg)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量800mg。
MS: APCI (+ve): 302 (M+1).
DCM(20ml)中、ステップ(iii)から得られた生成物(800mg)の溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(1.14g)を少量ずつ加え、この反応物を1時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、25%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量200mg。
1H NMR DMSO δ 11.19 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.24 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 334 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(iv)から得られた生成物(160mg)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量130mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.81 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.23 (q, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
MS: APCI (-ve): 390 (M-1)
3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸
(i) 1−[4−(エチルチオ)フェノキシ]−2−プロパノン,[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾン
この副題化合物は、実施例30ステップ(i)から得られた生成物(2.1g)および4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(1.7g)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。収量3.5g。
MS: APCI (+ve): 369 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(3.2g)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量1.5g。
MS: APCI (+ve): 352 (M+1).
アセトニトリル(100ml)中、ステップ(ii)から得られた生成物(1.4g)の溶液に、水(30ml)中、オキソン(1.0g)の溶液を加え、2時間攪拌した。さらなるオキソン(500mg)を加え、この反応物をさらに3時間攪拌した。この混合物を〜50mlまで蒸発させ、EtOAcで抽出し、メタ亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣を、30%酢酸エチル/イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。収量1.2g。
1H NMR DMSO-d6 δ 11.61 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
MS: APCI (+ve): 384 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(iii)から得られた生成物(1.1g)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量380mg。
1H NMR DMSO δ 7.83 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.24 (q, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
MS: APCI (-ve): 440 (M-1)
3−(4−シアノフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸
(i) 4−(2−オキソプロポキシ)ベンゾニトリル
この副題化合物は、4−ヒドロキシベンゾニトリル(15.5g)を用い、実施例2ステップ(i)の方法により製造した。収量22.5g。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.75 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 174 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(3.8g)および4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン(3.7g)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。収量2.8g。
1H NMR DMSO-d6 δ 9.61 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.00 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 334 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(2.6g)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量1.7g。
1H NMR DMSO-d6 δ 11.61 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 2.29 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 317 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(iii)から得られた生成物(1.4g)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量720mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.80 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 373 (M-1).
3−(4−シアノフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸
(i) 4−[[(2−[(4−フルオロフェニル)ヒドラゾノ]プロピル]オキシ]ベンゾニトリル
この副題化合物は、実施例32ステップ(i)から得られた生成物(3.8g)および4−フルオロフェニルヒドラジン(2.7g)を用い、実施例20ステップ(ii)の方法により製造した。収量2.9g。
1H NMR DMSO-d6 δ 9.10 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.05 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 1.94 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 284 (M+1).
この副題化合物は、ステップ(i)から得られた生成物(2.8g)を用い、実施例20ステップ(iii)の方法により製造した。収量1.4g。
1H NMR DMSO-d6 δ 11.20 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 2.24 (s, 3H)
MS: APCI (+ve): 267 (M+1).
この標題化合物は、ステップ(ii)から得られた生成物(1.2g)を用い、実施例20ステップ(iv)の方法により製造した。収量430mg。
1H NMR DMSO-d6 δ 7.78 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.15 (s, 3H)
MS: APCI (-ve): 323 (M-1).
リガンド結合アッセイ
[3H]PGD2は、比活性100〜210Ci/mmolのものを、Perkin Elmer Life Sciencesから購入した。他の化学薬品は全て分析級のものとした。
Claims (12)
- 式(I):
R1は、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、SO2R4、OH、OR4、S(O)xR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NR9SO2R4、NR9SO2NR5R6、NR9CO2R4、NR9COR4、アリール、ヘテロアリール、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC1−6アルキルから選択される1以上の置換基であり、なお、この最後の5つの基は、ハロゲン、CN、NR9SO2R4、NR9CO2R4、NR9COR4、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、xは0、1または2である)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロゲン、CN、SO2R4またはCONR5R6、CH2OH、CH2OR4またはC1−7アルキルであり、なお、この最後の基は、ハロゲン原子、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、xは0、1または2である)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R3は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々、水素、ハロゲン、CN、ニトロ、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCO2R4、NHCOR4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、NHC1−6アルキルNR5R6、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−6アルキルから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく、なお、この最後の3つの基は、ハロゲン原子、CN、OR8およびNR5R6、S(O)xR7(ここで、x=0、1または2)から独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R4は、アリール、ヘテロアリール、またはC1−6アルキルを表し、これらは全て、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、OR10、OH、NR11R12、S(O)xR13(ここで、x=0、1または2)、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15、CN、ニトロから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;
R5およびR6は独立に、水素原子、C1−6アルキル基、またはアリール、またはヘテロアリールを表し、なお、この最後の3つの基は、ハロゲン原子、アリール、OR8およびNR14R15、CONR14R15、NR14COR15、SO2NR14R15、NR14SO2R15;CN、ニトロから独立に選択される1以上の置換基により任意に置換されていてもよく;あるいは、
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、O、S(O)x(ここで、x=0、1または2)、NR16から選択される1以上の原子を任意に含み、それ自体C1−3アルキルにより任意に置換されていてもよい3〜8員の飽和複素環式環を形成していてもよく;
R7およびR13は独立に、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基を表し、これらは全て、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよく;
R8は、水素原子、C(O)R9、C1−C6アルキル(ハロゲン原子またはアリールにより任意に置換されていてもよい)、アリールまたはヘテロアリール基(ハロゲンにより任意に置換されていてもよい)を表し;
R9、R10、R11、R12、R14、R15は各々独立に、水素原子、C1−C6アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(これらは全て、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)を表し;かつ、
R16は、水素、C1−4アルキル、−COC1−C4アルキル、COYC1−C4アルキル(ここで、YはOまたはNR7である)である]
の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が水素、ハロゲン、ヘテロアリール、CF3、アルキル、シアノ、CONR5R6、SO2NR5R6、SO2アルキル、NR9SO2R4、NR9COR4、NR9SO2NR5R6である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、塩素、フッ素、NHSO2Me、NHSO2Et、SO2Me、CF3、NHCOMe、ピラジニル、またはNHSO2NMe2である、請求項1に記載の化合物。
- R2がC1−6アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項4に記載の化合物。
- R3が1以上のハロゲン原子、CONR5R6、SO2NR5R6、シアノまたはSO2R4基により置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が塩素またはSO2Me、CONHMe、CONHEt、CONHPr、NH(CH2)3NH2またはシアノにより置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 3−(4−クロロフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(メチルスルホニル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−5−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−カルボキシフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−カルボキシフェノキシ)−5−クロロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−フルオロ−3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[4−(メトキシカルボニル)フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−2−メチル−3−[4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−3−[4−[(エチルアミノ)カルボニル]フェノキシ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−2−メチル−3−[4−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸ナトリウム;
3−[4−[[(2−アミノエチル)アミノ]カルボニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
2,5−ジメチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
5−クロロ−α,2−ジメチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
5−シアノ−2−メチル−3−[4−(メチルスルホニル)フェノキシ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[(エチルスルホニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−4−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−ピラジニル−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−クロロフェノキシ)−2−メチル−4−[[(1−メチルエチル)スルホニル]アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[4−(エチルスルホニル)フェノキシ]−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−シアノフェノキシ)−2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−(4−シアノフェノキシ)−5−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、およびその医薬上許容される塩。 - 治療に用いるための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- プロスタグランジンD2が介在する疾病の処置方法であって、患者に、治療上有効な量の請求項1〜8で定義した式(I)の化合物、または医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 前記疾病が喘息または鼻炎である、請求項10に記載の処置方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010074244A1 (ja) * | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
JP2013519684A (ja) * | 2010-02-11 | 2013-05-30 | ヴァンダービルト ユニバーシティー | mGluR4アロステリック増強剤としてのピラゾロピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロチオフェンおよびピラゾロチアゾール化合物、組成物、および神経機能不全を治療する方法 |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200307542A (en) | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0202241D0 (sv) * | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0303180D0 (sv) * | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DK1725553T3 (da) | 2004-03-11 | 2008-08-18 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Tetrahydropyridoindolderivater |
DK1833791T3 (da) | 2004-12-27 | 2011-10-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 2,3,4,9-tetrahydor-1H-carbazolderivater som CRTH2 receptorantagonister |
GB0500604D0 (en) | 2005-01-13 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel process |
GB0505048D0 (en) * | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Oxagen Ltd | Compounds with PGD antagonist activity |
EP1916245B1 (en) | 2005-07-22 | 2011-10-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole derivative having pgd2 receptor antagonist activity |
JP5064219B2 (ja) | 2005-07-22 | 2012-10-31 | 塩野義製薬株式会社 | Pgd2受容体アンタゴニスト活性を有するアザインドール酸誘導体 |
GB0521275D0 (en) * | 2005-10-19 | 2005-11-30 | Argenta Discovery Ltd | 3-Aminoindole compounds |
JP2009538289A (ja) | 2006-05-26 | 2009-11-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール |
DK2037967T3 (en) * | 2006-06-16 | 2017-03-13 | Univ Pennsylvania | PROSTAGLANDIN-D2 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF ANDROGENETIC ALOPECI |
US20150072963A1 (en) * | 2006-06-16 | 2015-03-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for regulating hair growth |
DK2046740T3 (da) | 2006-07-22 | 2012-08-20 | Oxagen Ltd | Forbindelser med CRTH2-antagonistisk virkning |
AU2007282949B8 (en) | 2006-08-07 | 2012-10-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | (3-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-9-yl)-acetic acid derivatives |
BRPI0810524B8 (pt) | 2007-04-11 | 2021-05-25 | Kissei Pharmaceutical | derivado de (aza)indol, inibidor de xantina oxidase e composição farmacêutica compreendendo o dito derivado |
US7960567B2 (en) * | 2007-05-02 | 2011-06-14 | Amgen Inc. | Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation |
ATE502920T1 (de) | 2007-12-14 | 2011-04-15 | Pulmagen Therapeutics Asthma Ltd | Indole und ihre therapeutische verwendung |
PT2250161E (pt) | 2008-01-18 | 2014-01-21 | Atopix Therapeutics Ltd | Compostos tendo atividade antagonista de crth2 |
US7750027B2 (en) * | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
US20100022613A1 (en) | 2008-01-22 | 2010-01-28 | Oxagen Limited | Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity |
WO2009093029A1 (en) | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
WO2009151910A2 (en) * | 2008-05-25 | 2009-12-17 | Wyeth | Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer |
BRPI1012980A2 (pt) * | 2009-05-19 | 2016-03-29 | Vivia Biotech Sl | dispositivo e métodos para analisar a capacidade de resposta celular e a resposta de células neoplásticas a drogas |
KR101752932B1 (ko) * | 2009-07-06 | 2017-07-03 | 아스트라제네카 아베 | 4-(아세틸아미노))-3-[(4-클로로-페닐)티오]-2-메틸-1h-인돌-1-아세트산의 중간체 및 그의 제조 방법 |
TWI562987B (en) | 2010-03-22 | 2016-12-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 3-(heteroaryl-amino)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
WO2011162274A1 (ja) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2697223B1 (en) | 2011-04-14 | 2016-07-13 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 7-(heteroaryl-amino)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol acetic acid derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
US20140328861A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-11-06 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of CRTH2 Antagonist and a Proton Pump Inhibitor for the Treatment of Eosinophilic Esophagitis |
AU2013235439B2 (en) | 2012-03-21 | 2017-11-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for regulating hair growth |
PL3119779T3 (pl) | 2014-03-17 | 2019-01-31 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pochodne kwasu azaindolooctowego i ich zastosowanie jako modulatorów receptora prostaglandyny d2 |
JP6484644B2 (ja) | 2014-03-18 | 2019-03-13 | イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドIdorsia Pharmaceuticals Ltd | アザインドール酢酸誘導体及びプロスタグランジンd2受容体調節剤としてのそれらの使用 |
GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
TWI695831B (zh) | 2014-09-13 | 2020-06-11 | 香港商南北兄弟藥業投資有限公司 | Crth2拮抗劑化合物及其用途 |
EP3328500B1 (en) | 2015-07-30 | 2023-04-12 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2 antagonists |
MX2018003202A (es) | 2015-09-15 | 2018-06-08 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Formas cristalinas. |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4856667A (ja) * | 1971-11-03 | 1973-08-09 | ||
JPH06500557A (ja) * | 1990-08-20 | 1994-01-20 | アボツト・ラボラトリーズ | ロイコトリエン生合成を阻害するインドール誘導体 |
WO2001092224A1 (en) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
JP2002098702A (ja) * | 2000-07-07 | 2002-04-05 | Pfizer Prod Inc | プロスタグランジンd2により媒介される疾病状態の治療に有用な化合物の同定方法 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0615542B2 (ja) | 1986-07-22 | 1994-03-02 | 吉富製薬株式会社 | ピラゾロピリジン化合物 |
WO1993005020A1 (en) | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
FR2692574B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles. |
AU6254294A (en) | 1993-02-24 | 1994-09-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5486525A (en) * | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5567711A (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
AR017256A1 (es) | 1997-08-21 | 2001-09-05 | American Home Prod | Compuestos de indol sustituidos, metodo para la sintesis en fase solida de los mismos, conjuntos de combinacion para ser empleados en dicho metodo, uso delos compuestos para preparar un medicamento y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
WO1999032112A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Eli Lilly And Company | Method for treating diabetes |
US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
WO2000078761A1 (en) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
WO2001032621A1 (fr) | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif |
IL150388A0 (en) | 1999-12-24 | 2002-12-01 | Aventis Pharma Ltd | Azaindoles |
US6933316B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-08-23 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
BR0307406A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-28 | Hoffmann La Roche | Indóis substituìdos como agonistas alfa-1 |
SE0200356D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
SE0200411D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
AU2003231509A1 (en) | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Shionogi And Co., Ltd. | Compound exhibiting pgd 2 receptor antagonism |
TW200307542A (en) | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0202241D0 (sv) * | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301569D0 (sv) * | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
WO2005040114A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-05-06 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
SE0303180D0 (sv) * | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0500604D0 (en) | 2005-01-13 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel process |
GB2422831A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
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JP2009539782A (ja) | 2006-06-08 | 2009-11-19 | ニューロキー エイ/エス | 低体温誘導薬剤の使用方法 |
KR20090023645A (ko) | 2006-06-28 | 2009-03-05 | 사노피-아벤티스 | 신규한 cxcr2 억제제 |
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2010
- 2010-12-09 CY CY20101101133T patent/CY1110977T1/el unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4856667A (ja) * | 1971-11-03 | 1973-08-09 | ||
JPH06500557A (ja) * | 1990-08-20 | 1994-01-20 | アボツト・ラボラトリーズ | ロイコトリエン生合成を阻害するインドール誘導体 |
WO2001092224A1 (en) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
JP2002098702A (ja) * | 2000-07-07 | 2002-04-05 | Pfizer Prod Inc | プロスタグランジンd2により媒介される疾病状態の治療に有用な化合物の同定方法 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010074244A1 (ja) * | 2008-12-25 | 2010-07-01 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
JPWO2010074244A1 (ja) * | 2008-12-25 | 2012-06-21 | 大正製薬株式会社 | イソキノリン誘導体 |
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