JP4541361B2 - 新規3位硫黄置換インドール - Google Patents
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Description
R1はNR4SO2R5、NR4CO2R6、NR4COR6、NR4SO2NR5R6、NHSO2R5、NHCO2R6、NHCOR6、NHCONR4、NHSO2NR5R6、又はヘテロアリール{後者は要すればハロゲン、CN、OR7、C1−3アルキル(これは要すればハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい}から独立に選択される置換基1個又はそれ以上である;
R3はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも要すれば水素、ハロゲン、CN、OH、SO2R4、OR4、SR4、SOR4、SO2NR5R6、CONR5R6、NR5R6、NHSO2R4、NHCOR4、NHCO2R4、NR7SO2R4、NR7CO2R4、NR7COR4、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルキル{後三者は要すればハロゲン原子、OR8及びNR5R6、S(O)xR7(このxは0、1又は2である)から独立に選択される置換基1個又はそれ以上で置換されていてもよい}から独立に選択される置換基1個又はそれ以上で置換されていてもよい;
又は
R5及びR6はそれらが結合する窒素原子と共に、3〜8員飽和ヘテロ環{要すればO、S(O)x (このxは0、1又は2である)、NR16から選択される原子1個又はそれ以上を含んでいてもよく、かつそれ自体が要すればC1−3アルキルで置換されていてもよい}を形成できる;
R8は水素原子、C(O)R9、C1−6アルキル(要すればハロゲン原子又はアリールで置換されていてもよい)、アリール又はヘテロアリール基(要すればハロゲンで置換されていてもよい)を示す;
R16は水素、C1−4アルキル、COC1−C4アルキル又はCOYC1−C4アルキルであり、ここにYはO又はNR7である]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を提供する。
本明細書ではアリール基はフェニル又はナフチルであり得る。
4−(アセチルアミノ)−3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−4−(5−ピリミジニル)−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−4−ピラジニル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(3−メトキシフェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−メトキシフェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−トリフルオロメチルフェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(8−キノリニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(2−(メチルエチル)フェニル)チオ]−2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルエチルアミノ)−3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−[シクロプロピルカルボニル)アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
4−(ベンゾイルアミノ)−3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−[(3−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−4−[[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−[[(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−[(2−クロロフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−2−メチル−3−[[4−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
3−[(4−クロロフェニル)チオ]−4−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−4−(2−チオフェニル)−1H−インドール−1−酢酸;
4−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
4−(3−フラニル)−2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−[[3−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−[[2−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−5−(5−ピリミジニル)−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−5−(3−チオフェニル)−1H−インドール−1−酢酸;
5−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−5−(3−ピリジニル)−1H−インドール−1−酢酸;
2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−1−酢酸;
4−(アセチルアミノ)−3−[(4−シアノフェニル)チオ]−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸;
及びその医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
で示される化合物又はその保護体と式(IIA):
で示される化合物との塩基存在下における反応を含み、かつ
要すればその後に任意な順序で:
・保護基の除去;
・エステル基R17から対応する酸への加水分解;
・医薬的に許容される塩又は溶媒和物の形成;
を包含する。
この反応は適当な溶媒中でハロゲン、好ましくはヨウ素の存在下、室温で、極性非プロトン性溶媒例えばDMFなどの中で実施される。式(IX)で示される化合物及び式(X)で示される化合物は商業的に購入可能であるか又は当技術分野でよく知られている方法によって製造できる。
(1) (呼吸器)−気管の閉塞性疾患であって次のものを含む:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリン及びNSAID誘発を含む)及び塵埃誘発性の喘息を含み、間欠性及び持続性の及び全重症度の喘息及び他種原因の気管過敏症;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性及び好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;類肉腫症;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;特発性繊維性肺胞炎を含む肺線維症、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法及び結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染症に伴う線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管性及び血栓性疾患及び肺高血圧症;気道の炎症性及び分泌性病状に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳作用、及び医原性咳;薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、及び呼吸器シンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)及びアデノウイルスに起因する感染症;
(5) (消化管) 舌炎、歯肉炎、歯周病;逆流性を含む食道炎;好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、及び食事関連アレルギー(これは腸から遠い部位に影響を与えるものであってもよい)(例えば偏頭痛、鼻炎又は湿疹);
(7) (尿生殖器) 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎;ネフローゼ症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍を含む膀胱炎;急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎;外陰部膣炎;ペーロニー病;勃起機能不全(男女両性);
(9) (CNS) アルツハイマー病及びCJD及びnvCJDを含むその他の認知症;アミロイド症;多発性硬化症及びその他の脱髄性症候群;脳のアテローム硬化症及び血管炎;一過性動脈炎;重症筋無力症;内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節及び骨痛、癌及び腫瘍の浸潤に起因する疼痛、神経障害性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後及びHIV関連の神経障害を含む)を含む、急性及び慢性(中枢又は末梢起源の急性、間欠性又は持続性)疼痛;神経サルコイドーシス;悪性腫瘍、感染症又は自己免疫の過程における中枢及び末梢神経系性合併症;
(11) 炎症性又は免疫学的な構成要素を持つその他の疾患(後天性免疫不全症候群(AIDS)、らい病、セザリー症候群、及び腫瘍随伴症候群を含む);
(13) (腫瘍) 前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸及び大腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍及び通常の癌の処置及び骨髄(白血病を含む)及びリンパ増殖系に影響を与える悪性腫瘍たとえばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫の処置(転移、腫瘍再発、及び腫瘍随伴症候群の予防及び処置を含む);
(14)PGD2 又はその代謝物のレベル上昇に関連する疾患。
好ましくは本発明の化合物はケモカイン受容体がCRTh2受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために使用される。
好ましくは、本発明の化合物はケモカイン受容体がCRTh2受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために使用される。
(i) 医療用腫瘍学で使用される抗増殖剤/抗新生物薬及びその併用、たとえばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロロアンブシル、ブスルファン及びニトロソウレア);抗代謝剤(例えば抗葉酸剤たとえばフルオロピリミジンであって5−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン及びパクリタキセル(商標Taxol)のようなもの;抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミスラマイシン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカ アルカロイド及びタキソール及びタキソテールなどのタキソイド);及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン);
(i) 実施例の標題及び副題化合物及び方法はカナダ国のAdvanced Chemical Development Inc.のACD labs/name program(6.0版)によって命名した;
(ii) 別段の記載がなければ、逆相分取HPLCはSymmetry、NovaPak又はEx-Terra 逆相シリカカラムを用いて行った;
(iii) フラッシュカラムクロマトグラフィーは順相シリカクロマトグラフィーを示す;
(iv) 溶媒はMgSO4又はNa2SO4で乾燥した;
(v) 蒸発はロータリーエバポレータによって真空中で行い、後処理操作は乾燥剤のような残留固体を濾過などで除去した後に行った;
(vi) 別段の記載がなければ、操作は範囲18〜25℃の常温において、アルゴン又は窒素のような不活性ガス雰囲気下に行った;
(vii) 収率は例示の目的でのみ記載したもので、必ずしも最高値ではない;
(viii) 式(1)で示される最終産物の構造は核(通常プロトン)磁気共鳴(NMR)及び質量スペクトル技術によって確認した;プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδ値で測定し、ピークの多重性は次の通りに記載する:s=シングレット;d=ダブレット;t=トリプレット;m=マルチプレット;br=広い;q=カルテット、quin=クィンテット;
(x) 質量スペクトル(MS):一般に親質量を示すイオンのみを記載する。また、1H−NMRデータを記載する場合、主たる目的プロトンのδ値の形で記載し、内部基準テトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示す;
(xi) 下記の略号を使用する:
M. p. = 融点
THF = テトラヒドロフラン
EtOAc = 酢酸エチル
MCPBA = m−クロロ過安息香酸
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
Na2SO4 = 硫酸ナトリウム
NaHCO3 = 炭酸水素ナトリウム
3−ニトロアニリン(8g)のTHF(700ml)溶液を攪拌しつつ−78℃に冷却し、これに次亜塩素酸t−ブチル(6.3g)を5分間かけて滴下した。反応物の温度を20分間かけて−65℃に温め、次に1−[4−クロロフェニルチオ]−2−プロパノン(11.6g)をTHF(20ml)溶液として加えた。2時間後トリエチルアミン(8.1ml)を加え、反応物を室温に戻した。2M−HCl(aq)を反応混合物に加えた後、真空濃縮した。残渣をメタノール中でスラリー化し、沈殿した固体を濾取して副題化合物 (5.8g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.55 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.91 (dd, 2H), 2.47 (s, 3H).
水素化ナトリウム(0.85g)の鉱油中60%分散液をTHF(100ml)懸濁液に、攪拌しつつ、工程(i)の生成物(5.6g)をTHF(50ml)溶液として加えた。室温で30分間かけて攪拌後、ブロモ酢酸エチル(2.3ml)を10分間かけて滴下した。2時間後反応物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮した。エタノールから再結晶して副題化合物(5g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (dt, 2H), 6.92 (dt, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
工程(ii)の生成物(2.25g)をエタノール(170ml)に懸濁し、これを5%Pt/C(0.5g)の存在下、気圧2バールのH2中で攪拌した。一夜攪拌後、触媒を濾去し、濾液を真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:14%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(1.4g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.30 (dd, 2H), 7.00 (dt, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
この化合物(0.33g)も副産物として反応物から単離された。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.05 (dt, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
工程(iii)の生成物(0.5g)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(0.18ml)と塩化アセチル(0.1ml)とを加え、反応物を室温で30分間攪拌した。次に混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(0.52g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
工程(iv)の生成物(0.31g)をTHF(10ml)に溶かし、これに1M−NaOH(aq)(0.75ml)を加えた。反応物を一夜室温で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解/懸濁させた。希HCl(aq)でpHを2に調整し、沈殿した固体を濾取した。これをアセトニトリルから再結晶して標記化合物(0.16g)を得た。
11H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.21 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 389.
M.p.(分解)> 266℃.
実施例1工程(iii)の生成物(0.5g)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(0.18ml)と塩化メタンスルホニル(0.1ml)とを加え、反応物を室温で2時間攪拌した後、一夜還流下に攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、 アセトニトリル(10ml)を加え、反応物を60℃に5時間加熱した。混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(0.44g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (dt, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 423.
M.p. (分解) > 243℃.
3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(15.34g)を水(80ml)にとかし、これを1−[(4−クロロフェニル)チオ]アセトン(13.77g)のアセトニトリル(200ml)懸濁液に加え、一夜室温で攪拌し、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水とジクロロメタンとに分配した。有機層を塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残留する油状物を酢酸(70ml)で処理し、一夜80℃に加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水で塩基性とし、EtOAc(2回)で抽出した。有機層を集め、洗浄(塩水)し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:40%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(4.43g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.31 (s,1H), 7.30 (d, 2H), 7.13 (dt, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (dt, 2H), 2.52 (s, 3H).
副題化合物は実施例1工程(ii)の方法によって工程(i)の生成物とブロモ酢酸t−ブチルとを用いて製造した。生成物はカラムクロマトグラフィー(溶離液:10%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
工程(ii)の生成物(500mg)をトルエン(4ml)に溶解/懸濁し、これにエタノール(1ml)、5−ピリミジニルボロン酸(133mg)、2M−炭酸ナトリウム(1.5ml)、最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(125mg)を加えた。混合物を100℃に3日間加熱した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/EtOAc(2:1))で精製して副題化合物を橙色固体(140mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.10 (dd, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.30 (dt, 1H), 6.46 (dd, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
標記化合物は実施例1(v)の方法によって工程(iii)の生成物を用いて製造し、逆相HPLC(溶離液:MeCN/NH3(aq))を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 408.
実施例3工程(ii)の生成物(0.4g)をトルエン(4ml)に溶かし、これに2−トリブチルスタニルピラジン(0.32g)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1g)を加えた。反応混合物を80℃に18時間加熱した。混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(160mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.55 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって製造し、分取HPLC(溶離液:MeCN/NH3(aq))によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.58 (dt, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 408.
2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール(5.3g)をジメチルホルムアミド(20ml)に溶かし、これに水素化ナトリウム(1.2g)を加え、混合物を1時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(6.8g)を一度に加えると沈殿が生成し始めた。混合物に1%酢酸水を加え、沈殿を濾取し、よく水洗し、ジエチルエーテルとかき混ぜ、真空乾燥して純粋な副題生成物(6.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 263.
2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−1−酢酸エチルエステル(6.2g)のエタノール(600ml)懸濁液を10% パラジウム/炭(0.6g)の存在下、3バールの水素雰囲気中で4時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて副題化合物(5.3g)をピンク色の粘稠な油状物として得た。
APCI- [M-H]: 233.
メタンスルホニルクロリド(1.15g)を5−アミノ−2−メチル−1H−インドール−1−酢酸エチルエステル(2.3g)のトリエチルアミン(1.7ml)とジクロロメタン(20ml)との溶液に0℃で加え、ピンク色の粘稠な油状物を20℃で1時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発して粗製固体を得た。これをシリカによるクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/酢酸エチル(40:1))で精製して副題化合物(1.4g)をピンク色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.23(s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 311.
2−メチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]−1H−インドール−1−酢酸エチルエステル(0.31g)と2−クロロベンゼンチオール(0.27g)とをジメチルホルムアミド(3ml)にとかし、これにヨード(0.30g)を全部加えて室温で一夜攪拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水(50 ml)に注入し、得られる白色沈殿を濾取し、水洗し、真空乾燥し、エタノールから再結晶した。結晶を収集し、イソヘキサンで洗い、真空乾燥して副題化合物(0.20g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, H), 7.21 (d, 1H), 7.23-7.06 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t,3H).
APCI- [M-H]: 453/455.
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって製造したが、再結晶は不要であった(0.10g)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 425/427.
M.p. 212℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び3−クロロベンゼンチオール(0.34g)を使用して製造した。
APCI- [M-H]: 453/455.
標記化合物は、実施例5工程(v)の方法によって実施例6工程(i)の生成物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 425/427.
M.p. 224℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び4−クロロベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 453/455.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 425/427.
M.p. 214℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び3−メトキシベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 449.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 421.
M.p. 292℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び4−メトキシベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 449.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 421.
M.p. 215℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び2−トリフルオロメチルベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 487.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 459.
M.p. 207℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び8−キノリンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 470.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 442.
M.p. 257℃.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例5工程(iv)の生成物及び2−(2−メチルエチル)ベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 461.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 433.
M.p. 160℃.
塩化アセチル(0.10g)を実施例5工程(ii)の生成物(0.28g)のジクロロメタン(10ml)とトリエチルアミン(0.2ml)との溶液に0℃で加え、20℃で1時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥(Na2SO4)し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:イソヘキサン/酢酸エチル(1:1))で精製して副題化合物をピンク色粉末(0.19g)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:9.69 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 275.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって工程(i)の生成物(0.19g)及び4−クロロベンゼンチオール(0.20g)を用いて製造した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水に注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥(Na2SO4)し、蒸発した。残渣をエタノールから再結晶して副題化合物をピンク色固体(0.13g)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 417/419.
標記化合物は実施例5工程(v)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 389/391.
M.p. 247℃.
副題化合物は実施例1工程(iv)の方法によって実施例1工程(iii)の副生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (d, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 3H), 6.91 - 6.87 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (d, 1H), 7.22 (dt, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 417.
副題化合物は実施例1工程(iv)の方法によって実施例1工程(iii)の生成物と塩化シクロプロピルカルボニルとを用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.64 (m, 4H).
副題化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.68 (m, 4H).
APCI- [M-H]: 413.
M.p. 183-185℃.
副題化合物は実施例1工程(iv)の方法によって実施例1工程(iii)の生成物及びベンゾイルクロリドを用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (dt, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (dt, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.90 (dt, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 449.
M.p. 213-215℃.
チオサリチル酸(351mg)を実施例1工程(iv)の生成物(474mg)のトリフルオロ酢酸(10ml)溶液に加え、得られた懸濁液を60℃に4時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、NaHCO3(aq)、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発して粗製物質を得た。カラムクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(0.13g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.33 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって工程(i)の生成物(0.11g)及び3−クロロベンゼンチオール(0.048g)を用いて製造し、分取HPLC(溶離液:MeCN/NH3(aq))で精製して標記化合物(70mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 387.
トリエチルアミン(55μL)と塩化ジメチルスルファモイル(43μL)とを実施例1工程(iv)の生成物(150mg)のアセトニトリル(5ml)溶液に加えた。混合物を24時間加熱還流し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(95mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.99 (dt, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.34 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 452.
トリエチルアミン(75μL)と1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホニルクロリド(96mg)とを実施例1工程(iii)の生成物(0.2g)のアセトニトリル(20ml)溶液に加え、混合物を一夜加熱還流し、冷却し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:70%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物を油状物(245mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (dt, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (dt, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (dt, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.08 -7.02 (m, 2H), 6.99 (dt, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 489.
副題化合物は実施例1工程(iv)の方法によって実施例1工程(iii)の生成物及び(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩を用いて製造した。生成物はカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.77 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.21(t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.76 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.30 (dt, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 6H). APCI- [M-H]: 430.
1−フルオロ−4−(メチルスルホニル)ベンゼンと二硫化ナトリウム(10g)とをNMP(10ml)中で80℃に2時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAcで洗い、濃塩酸で酸性とし、EtOAcで抽出した。有機層を水洗し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して副題化合物を得、これの物性の決定をせずに次の工程に使用した。
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって工程(i)の生成物及び実施例17工程(i)の生成物を用いて製造し、クロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/ヘキサン〜66%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.72 (dt, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 -7.11 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(ii)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.14 (s, H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 431.
標記化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例17工程(i)の生成物及び2−クロロチオフェノールを用いて製造し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン)で精製した。得られた生成物を実施例1工程(v)に記載のように処置して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 389.
標記化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例17工程(i)の生成物及び4−(エチルスルホニル)ベンゼンチオールを用いて製造した。生成物は分取HPLC(溶離液:MeCN/NH3(aq))で精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 445.
イソシアン酸エチル(32μL)を実施例1工程(iii)の生成物(150mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に加えた。反応物を室温で4日間攪拌後、24時間加熱還流した。混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液:33%EtOAc/ヘキサン〜50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(150mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (dt, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.98 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 0.96 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法及び工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.26 (dt, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 6.76 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.98 (dt, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 418.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例21工程(i)の生成物(0.89g)及び4−ブロモインドール(0.96g)を用いて製造した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(1.3g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 3.14 (s, 3H).
ナトリウムt−ブトキシド(1.37g)を工程(i)の生成物(2.4g)のDMF(20 ml)溶液に加え、混合物を15分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(0.86 ml)を加え、混合物をさらに30分間攪拌した。次に1M−水酸化ナトリウム(10ml)を加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を水(200 ml)で希釈し、EtOAc(50ml)で洗い、2M−塩酸で酸性化し、得られる固体を濾取、乾燥して副題化合物(2.5g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.14 (s, 3H).
工程(ii)の生成物(0.4g)、フェニルボロン酸(0.17g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(100mg)及び2M−炭酸水素ナトリウム水(2ml)をエタノール(10ml)に溶かし、8時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100ml)で希釈し、水と塩水とで洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空蒸発し、残渣をHPLCで精製して標記化合物(190mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.12 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 438.
実施例21工程(i)の生成物(3.4g)をアセトン(100ml)に溶解し、炭酸カリウム(3.0g)を加え、次にクロロアセトン(1.5 ml)を滴下した。 混合物を室温で20時間攪拌し、濃縮し、EtOAcと水との間に分配し、乾燥(MgSO4)し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/ヘキサン)で精製して副題化合物(2.6g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 243.
M.p. 95-7℃.
副題化合物は実施例3工程(i)の方法によって工程(i)の生成物(1.6g)と3−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(1.47g)とを用いて製造した。生成物をクロマトグラフィー(溶離液:30%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(0.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 394.
副題化合物は実施例1工程(ii)の方法によって工程(i)の生成物及びブロモ酢酸t−ブチルを用いて製造した。生成物をクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(0.5g)を得た。
APCI+ [M+H]: 510.
酢酸パラジウム(24mg)、トリ−o−トルイルホスフィン(64mg)及びメタノール(6 ml)の混合物を窒素中で10分間攪拌した。工程(ii)の生成物をメタノール(10ml)に溶かして加え、次に炭酸ナトリウム(1.12g)及びチオフェン−2−ボロン酸(0.68g)を加えた。45分間80℃で攪拌後、酢酸パラジウム(24mg)及びトリ−o−トルイルホスフィン(64mg)のメタノール(1ml)溶液を追加し、次にチオフェン−2−ボロン酸(0.2g)及びトルエン(5ml)を加え、反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥(MgSO4)し、次に減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム(5ml)で処理した。1時間後、反応混合物を減圧濃縮し、次に逆相HPLCで精製して標記化合物(160mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 456.
4−(3,5−ジメチル−4−イソオキサゾリル)−2−メチル−3−[[4−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−1H−インドール−1−酢酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.11 (s, 6H).
APCI- [M-H]: 469.
副題化合物は実施例26工程(iv)の方法によって実施例27工程(i)の生成物及びフラン−3−ボロン酸を用いて製造した。生成物は物性の決定をせずに工程(ii)で使用した。
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造した。生成物はHPLC(溶離液:MeCN/NH3(aq))を用いて精製して標記化合物(60mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41-7.63 (m, 5H), 7.17 (t, 1H), 6.9-6.96 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 440.
チオサリチル酸(0.35g)を実施例2工程(i)の生成物(0.47g)のTFA(10ml)溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次に60℃で4時間加熱した。TFAを蒸発させ、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液:50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(0.16g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.4 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって工程(i)の生成物及び実施例21工程(i)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (s, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.07-7.21 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造し、エタノールから再結晶して標記化合物を淡ピンク色固体(75mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.13-7.2 (m, 3H), 7.08 (d, 1H) 5.15 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 469.
水素化ナトリウム(0.33g)を3−(メチルスルホニル)フェノールのDMF(10ml)溶液に加え、30分間攪拌した。ジメチルカルバモチオ酸塩化物(1.1g)を加え、反応物を80℃に4時間加熱した。混合物を塩化アンモニウム水に注入し、EtOAcで抽出し、水洗し、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(溶離液:30〜50%エーテル/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(1.3g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 260.
工程(i)の生成物(1.1g)をN,N−ジメチルアニリン(3ml)に溶解し、220℃に8時間加熱した。混合物を冷却し、2M−塩酸に注入し、EtOAcで抽出した。有機層を2M−塩酸と水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧蒸発した。油状残渣をエーテルで処理して副題化合物を白色固体(0.9g)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 3.04-3.12 (m, 6H), 3.07 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 260.
工程(ii)の生成物(0.9g)を2M−水酸化ナトリウム(70ml)に懸濁し、1.5時間加熱還流して褐色溶液を得た。溶液を冷却し、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4) し、蒸発して副題化合物(0.45g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.06 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 187.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって工程(iii)の生成物(0.22g)及び実施例5工程(iii)の生成物を用いて製造し、エタノールから再結晶した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 514.
M.p. 176-8℃.
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(iv)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5とし、得られた沈殿を濾取し,乾燥して標記化合物(0.19g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 469.
M.p. 233-6℃.
オキソン(17g)を水(85ml)に溶かし、これを2−フルオロチオアニソールのアセトニトリル(85ml)溶液を加え、混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を濃縮し、EtOAcで抽出し、水洗し、乾燥(MgSO4)し、蒸発して副題化合物(5.9g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.23 (s, 3H).
副題化合物は実施例26工程(i)の方法によって工程(i)の生成物(5.4g)を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.21 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 187.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって工程(ii)の生成物(1.3g)及び実施例5工程(iii)の生成物(0.6g)用いて製造した。生成物はクロマトグラフィー(溶離液:50〜67%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(0.18g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.16-7.27 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 514.
M.p. 174-7℃.
実施例1工程(v)の方法によって工程(iii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5とし、得られる沈殿を濾過し、乾燥して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 486.
M.p. 227-30℃.
副題化合物は実施例3工程(i)の方法によって実施例26工程(i)の生成物(2.5g)と4−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(2.3g)とを用いて製造した。反応混合物を半容まで蒸発させ、得られる沈殿を濾取し、エーテルで洗い、乾燥して副題化合物(2.2g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.04 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 394.
副題化合物は実施例1工程(ii)の方法によって工程(i)の生成物を用いて製造し、生成物はクロマトグラフィー(溶離液:33〜50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) 1.29 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 482.
副題化合物は実施例3工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及びピリミジン−5−ボロン酸を用いて製造した。物性の決定をせずに工程(iii)に移行した。
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(iii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5に調整し、得られる沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物(21mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.71-7.79 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.12 (s, 3H) 2.45 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 454.
M.p. >290℃.
副題化合物は実施例3工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及びチオフェン−2−ボロン酸を用いて製造した。さらなる物性の決定をせずに使用した。
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5に調整し、得られた沈殿を濾取、乾燥し、次にアセトニトリルから再結晶して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.13 (s, 3H) 2.42 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 458.
副題化合物は実施例3工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及び3,5−ジメチルイソオキサゾリル−4−ボロン酸を用いて製造した。物性の決定をせずに次工程で使用した。
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥し、シクロヘキサン/エタノールから再結晶して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.73 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 471.
副題化合物は実施例3工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及びピリジン−3−ボロン酸を用いて製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).
標記化合物は実施例1工程(v) の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物(20mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.73-7.69 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 453.
副題化合物は実施例3工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及び(1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸を用いて製造し、物性の決定をせずに次工程で使用した。
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.12 (s, 3H) 2.4 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 442.
副題化合物は実施例5工程(iv)の方法によって実施例13工程(i)の生成物(330mg)及び4−メルカプトベンゾニトリル(330mg)を用いて製造した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:3%EtOAc/ジクロロメタン)を用いて精製して副題化合物(300mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 408.
M.p.: 263-5℃.
標記化合物は実施例1工程(v)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を0.5M−塩酸でpH5に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 380.
[3H]PGD2は100〜210Ci/mmolの放射能を持つものをPerkin Elmer Life Sciencesから購入した。他の試薬は全て分析級であった。
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JP6496246B2 (ja) * | 2012-10-05 | 2019-04-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物 |
JP6325078B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-05-16 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | ヘテロ環式化合物およびその使用 |
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AU2014268477A1 (en) * | 2013-05-24 | 2015-11-12 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis |
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GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
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US20200078351A1 (en) | 2015-07-30 | 2020-03-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Single nucleotide polymorphic alleles of human dp-2 gene for detection of susceptibility to hair growth inhibition by pgd2 |
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BE790679A (fr) | 1971-11-03 | 1973-04-27 | Ici Ltd | Derives de l'indole |
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US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
WO1993005020A1 (en) | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
FR2692574B1 (fr) | 1992-06-23 | 1995-06-23 | Sanofi Elf | Derives hydroxy-4 benzenethio, leur preparation ainsi que leur utilisation pour la preparation de derives aminoalkoxybenzenesulfonyles. |
CN1119856A (zh) | 1993-02-24 | 1996-04-03 | 麦克公司 | Hiv逆转录酶抑制剂 |
US5486525A (en) | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5567711A (en) * | 1995-04-19 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
PL194689B1 (pl) | 1996-02-13 | 2007-06-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
AU9025898A (en) | 1997-08-21 | 1999-03-08 | American Home Products Corporation | Solid phase synthesis of 2,3-disubstituted indole compounds |
DE69814012T2 (de) | 1997-12-19 | 2004-04-01 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Hypoglykàmische imidazoline derivate |
US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
WO2000078761A1 (en) | 1999-06-23 | 2000-12-28 | Sepracor, Inc. | Indolyl-benzimidazole antibacterials, and methods of use thereof |
WO2001032621A1 (fr) * | 1999-10-29 | 2001-05-10 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'indole, et medicaments contenant lesdits derives comme principe actif |
SK288019B6 (sk) | 1999-12-24 | 2012-11-05 | Aventis Pharma Limited | Azaindoles derivatives, their use and pharmaceutical composition containing thereof |
NZ522074A (en) | 2000-05-31 | 2004-06-25 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
IL153325A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
MXPA02012905A (es) | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como agentes de dano vascular.. |
US6878522B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-04-12 | Baiyong Li | Methods for the identification of compounds useful for the treatment of disease states mediated by prostaglandin D2 |
JP4595182B2 (ja) * | 2000-09-07 | 2010-12-08 | ソニー株式会社 | 情報記録装置、情報再生装置、情報記録方法、情報再生方法、および情報記録媒体、並びにプログラム提供媒体 |
US6933316B2 (en) * | 2001-12-13 | 2005-08-23 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
PL373410A1 (en) | 2002-02-01 | 2005-08-22 | F.Hoffman-La Roche Ag | Substituted indoles as alpha-1 agonists |
SE0200411D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
SE0200356D0 (sv) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Astrazeneca Ab | Novel use |
US7534897B2 (en) | 2002-05-16 | 2009-05-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Indole arylsulfonaimide compounds exhibiting PGD 2 receptor antagonism |
SE0201635D0 (sv) * | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200307542A (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0202241D0 (sv) * | 2002-07-17 | 2002-07-17 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0301569D0 (sv) * | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
SE0302232D0 (sv) | 2003-08-18 | 2003-08-18 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
RU2006109108A (ru) | 2003-10-14 | 2007-11-20 | Оксаген Лимитед (GB) | Соединения, обладающие активностью антагонистов crth2 рецепторов |
SE0303180D0 (sv) | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0500604D0 (en) * | 2005-01-13 | 2005-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel process |
GB2422831A (en) | 2005-02-04 | 2006-08-09 | Oxagen Ltd | Pyrrolopyridines and their use in the treatment of diseases mediated by PGD2 at the CRTH2 receptor |
US7741360B2 (en) * | 2006-05-26 | 2010-06-22 | Astrazeneca Ab | Bi-aryl or aryl-heteroaryl substituted indoles |
WO2007140786A1 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Neurokey A/S | Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia |
KR20090023645A (ko) | 2006-06-28 | 2009-03-05 | 사노피-아벤티스 | 신규한 cxcr2 억제제 |
-
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010155862A (ja) * | 2003-05-27 | 2010-07-15 | Astrazeneca Ab | 新規3位硫黄置換インドール |
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