JP4541361B2 - 新規３位硫黄置換インドール - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は呼吸器疾患を処置するための医薬化合物として有用な置換インドール、それを含有する医薬組成物、及びその製法に関する。
EPA1170594 はオーファンレセプターＣＲＴｈ２のリガンドであるプロスタグランジンＤ２が介在する病状の処置に有用な化合物を確認する方法を開示している。US5486525はＰＡＦアンタゴニスト作用を有するとされる一連のインドールを開示している。今回、驚くべきことにある種のインドール酢酸がＣＲＴｈ２受容体で活性を示し、その結果として喘息及びＣＯＰＤを含む様々な呼吸器疾患の処置に有用である可能性が期待されることを発見した。
それ故、第一の側面では本発明は式(Ｉ)：
Figure 0004541361
 [式中、
Ｒ１はＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はヘテロアリール{後者は要すればハロゲン、ＣＮ、ＯＲ７、Ｃ１−３アルキル(これは要すればハロゲン原子で置換されていてもよい)で置換されていてもよい}から独立に選択される置換基１個又はそれ以上である；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４又はＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４又はＣ１−７アルキル{後者は要すればハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ５Ｒ６、Ｓ(Ｏ)ｘＲ７(このｘは０、１又は２である)から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい}である；
Ｒ３はアリール又はヘテロアリールであって、いずれも要すれば水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＳＯ２Ｒ４、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ７ＣＯＲ４、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキル{後三者は要すればハロゲン原子、ＯＲ８及びＮＲ５Ｒ６、Ｓ(Ｏ)ｘＲ７(このｘは０、１又は２である)から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい}から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール又はＣ１−６アルキルを示し、それらは全て、要すればハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｘＲ１３(このｘは０、１又は２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮ、ニトロから独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい；
Ｒ５及びＲ６は独立に水素原子、Ｃ１−６ アルキル基又はアリール又はヘテロアリール{後三者は要すればハロゲン原子、アリール、ＯＲ８及びＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；ＣＮ、ニトロ、Ｃ１−３アルキル(これは要すればハロゲン原子で置換されていてもよい)から独立に選択される置換基１個又はそれ以上で置換されていてもよい}を示すか、
又は
Ｒ５及びＲ６はそれらが結合する窒素原子と共に、３〜８員飽和ヘテロ環{要すればＯ、Ｓ(Ｏ)ｘ (このｘは０、１又は２である)、ＮＲ１６から選択される原子１個又はそれ以上を含んでいてもよく、かつそれ自体が要すればＣ１−３アルキルで置換されていてもよい}を形成できる；
Ｒ７及びＲ１３は独立にＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロアリール基を示し、これらは全て要すればハロゲン原子で置換されていてもよい；
Ｒ８は水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、Ｃ１−６アルキル(要すればハロゲン原子又はアリールで置換されていてもよい)、アリール又はヘテロアリール基(要すればハロゲンで置換されていてもよい)を示す；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５は各々独立に水素原子、Ｃ１−６アルキル、アリール又はヘテロアリール基(これらは全て要すればハロゲン原子で置換されていてもよい)を示し；及び
Ｒ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル又はＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここにＹはＯ又はＮＲ７である]
で示される化合物又はその医薬的に許容される塩及び溶媒和物を提供する。
本明細書においては、別段の指摘がない限り、アルキル又はアルケニル基又は置換基のアルキル又はアルケニル部分は直線状、分枝状又は環状であってもよい。
本明細書ではアリール基はフェニル又はナフチルであり得る。
ヘテロアリールは５〜７員芳香環であると定義され、又は６,６−又は６,５−縮合二環であることができ、各環はＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子１個又はそれ以上を含む。例としてはピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾール及びアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンが含まれる。
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に３〜８員飽和ヘテロ環を形成できる場合の例は、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンを含む。このような環の炭素上又は適当な窒素原子上には置換基が存在できる。
適当には、Ｒ１はＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はヘテロアリール{後者は要すればハロゲン、ＣＮ又はＯＲ７で置換されていてもよい}から独立に選択される置換基１個又はそれ以上である。
適当には、Ｒ１はＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、又はヘテロアリール{後者は要すればハロゲン、ＣＮ又はＯＲ７で置換されていてもよい}から独立に選択される置換基１個又はそれ以上である。
好ましくは、Ｒ１はＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＮＨＣＯＲ６又はヘテロアリール基である。さらに好ましくは、Ｒ１はＮＨＳＯ２Ｍｅ又はＮＲ４ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＮＨアルキル、ＮＲ４ＣＯシクロプロピル、ＮＨＳＯ２ヘテロアリール、ＮＨＳＯ２ＮＭｅ２、ＮＨＣＯＮＲ４、ヘテロ原子１〜２個を含む５〜６員ヘテロ芳香族基である。最も好ましくは、Ｒ１はＮＨＳＯ２Ｍｅ又はＮＲ４ＣＯＭｅ、ＮＨＣＯＮＨアルキル、ジメチルオキサゾール、ピリミジン又はピラジンである。なおさらに好ましくは、Ｒ１はＮＨＣＯＭｅである。
Ｒ１基はインドール環上の適当な位置のいずれにも存在できる。好ましくは単数又は複数のＲ１基は５位及び／又は４位に存在する。
好ましくはＲ２はＣ１−６アルキル又は水素であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキル又は水素であり、さらに好ましくはメチル又は水素である。最も好ましくは、Ｒ２はメチルである。
好ましくは、Ｒ３はキノリル又はフェニルであり、後者は要すればハロゲン、アルコキシ、ＳＯ２Ｒ４で置換されていてもよく、より好ましくは、フェニル基はクロロ、メトキシ、メチルスルホン又はエチルスルホンで置換されている。
置換基はＲ３基上のいかなる適当な位置にも存在できる。好ましくは、Ｒ３がフェニルであれば、単数又は複数の置換基は２、３及び４位に存在する。最も好ましくは単数の置換基が４位に存在する。
本発明の好適な化合物には以下のものを包含する：
４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−ピラジニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(３−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２−トリフルオロメチルフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(８−キノリニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(２−(メチルエチル)フェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルエチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[シクロプロピルカルボニル)アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(ベンゾイルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルアミノ)−３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルアミノ)−３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−(２−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(３−フラニル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[３−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(３−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
５−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(３−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
４−(アセチルアミノ)−３−[(４−シアノフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸；
及びその医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
式(Ｉ)で示される化合物のあるものは立体異性体の形で存在できる。本発明は式(Ｉ)で示される化合物の全ての幾何異性体及び光学異性体及びラセミ体を含む混合物が包含されると理解されよう。互変異性体及びその混合物も本発明の一面を構成する。
前記式(Ｉ)で示される化合物は、その医薬的に許容される塩又は溶媒和物に変換してもよく、好ましくは塩基付加塩、たとえばアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミン又はプロカイン塩、又は酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩である。好適な塩はナトリウム塩及びアンモニウム塩を含む。
当業者は本発明の工程において、出発試薬又は中間体化合物に存在するある種の官能基は保護基によって保護する必要があるかもしれないことを認識するであろう。そこで、式(Ｉ)で示される化合物の製法には適当な段階で保護基１個又はそれ以上の除去を含んでもよい。官能基の保護及び脱保護は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973) 及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3版, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (1999) に詳記されている。
別な側面では本発明は式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の製法を提供し、この製法は式(ＩＩ)：
Figure 0004541361
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式(Ｉ)に関して定義した通りである]
で示される化合物又はその保護体と式(ＩＩＡ)：
Figure 0004541361
 [式中、Ｒ１７はアルキル基であり；Ｌは脱離基たとえばハロゲン原子である]
で示される化合物との塩基存在下における反応を含み、かつ
要すればその後に任意な順序で：
・保護基の除去；
・エステル基Ｒ１７から対応する酸への加水分解；
・医薬的に許容される塩又は溶媒和物の形成；
を包含する。
この反応は適当な溶媒たとえばＴＨＦ中で塩基たとえば水素化ナトリウム等を使用して実施できる。適当な基Ｒ１７はＣ１−６アルキル基たとえばメチル、エチル又はｔ−ブチルを含む。適当なＬは脱離基たとえばハロ、特にブロモである。好ましくは式(ＩＩＡ)で示される化合物はブロモ酢酸のエチル、メチル又はｔ−ブチルエステルである。
エステル基Ｒ１７の加水分解は、例えば水性水酸化ナトリウム又はトリフルオロ酢酸との攪拌など通常の操作を使用して実施できる。
ある種の官能基は標準的な保護基を使用して保護する必要があるかもしれないことが認識されるであろう。官能基の保護及び脱保護は例えば“Protective Groups in Organic Chemistry”, J. W. F. McOmie編, Plenum Press (1973) 及び “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3版, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) に記載されている。
Ｒ１がＮＲＳＯ２Ｒ又はＮＲＣ(Ｏ)Ｒである式(ＩＩ)で示される化合物は、式(ＩＩＩ)で示される化合物とアシル化剤たとえば塩化アセチル又は塩化スルホニルとの反応によって製造できる。
Figure 0004541361
式(ＩＩＩ)で示される化合物は式(ＩＶ)で示される化合物から水素と適当な触媒とを使用する還元によって製造できる：好ましくは、使用する触媒は極性溶媒たとえばエタノール存在下における活性炭上のパラジウム又は白金である。
Figure 0004541361
式(ＩＶ)で示される化合物は式(Ｖ)で示される化合物と式(ＶＩ)で示される化合物とから製造できる：
Figure 0004541361
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式(Ｉ)に関して定義した通りである]。
好ましくは、この反応は適当な溶媒たとえばジクロロメタン又はＴＨＦ中、塩素化剤たとえば塩化スルホニル又は次亜塩素酸ｔ−ブチルを使用して実施する。１
式(Ｖ)で示される化合物及び式(ＶＩ)で示される化合物は商業的に購入可能であるか当技術分野でよく知られている標準的化学技術を使用して製造できる。
ある種の式(Ｉ)で示される化合物は、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である式(ＶＩＩ)で示される化合物からパラジウム触媒を用いて、有機スズ化合物(Stille カップリング)又はボロン酸(鈴木カップリング)との反応によって製造できる。好ましくは、使用する触媒はテトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン(0)又は酢酸パラジウム(II)であって、ホスフィンリガンドたとえばトリオルトトリルホスフィンの存在下に適当な溶媒たとえばトルエン又はメタノール中で、８０℃で使用する。基Ｒ１７は前記のようにして次に加水分解する。
Figure 0004541361
式(ＶＩＩ)で示される化合物は式(ＩＩ)で示される化合物から式(ＩＩＡ)で示される化合物を前記のように用いて製造される。
Figure 0004541361
式(ＩＩ)で示される化合物であってＸがハロゲンであるものは式(ＶＩＩＩ)で示される化合物と式(ＶＩ)で示される化合物とを反応させることによって製造される：
Figure 0004541361
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式(Ｉ)に関して定義した通りである]。
式(ＩＩ)で示される化合物は式(ＩＸ)で示される化合物と式(Ｘ)で示される化合物とを反応させ、次に式(Ｉ)で示される化合物の合成に関して前記したようにして、エステルを加水分解することによって製造できる：
Figure 0004541361
 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３又はその保護誘導体は式(Ｉ)に関して定義した通りである]。
この反応は適当な溶媒中でハロゲン、好ましくはヨウ素の存在下、室温で、極性非プロトン性溶媒例えばＤＭＦなどの中で実施される。式(ＩＸ)で示される化合物及び式(Ｘ)で示される化合物は商業的に購入可能であるか又は当技術分野でよく知られている方法によって製造できる。
式(Ｉ)で示される化合物は医薬として、殊にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとして活性を有し、ＰＧＤ２及びその代謝物の過剰な又は非制御産生によって悪化するかそれに起因する、ヒト又は非ヒト動物の病状／疾患の処置(治療又は予防)に使用されるかもしれない。
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩は次の処置に使用できる：
(１) (呼吸器)−気管の閉塞性疾患であって次のものを含む：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発を含む)及び塵埃誘発性の喘息を含み、間欠性及び持続性の及び全重症度の喘息及び他種原因の気管過敏症；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性及び好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；類肉腫症；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性繊維性肺胞炎を含む肺線維症、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法及び結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染症に伴う線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管性及び血栓性疾患及び肺高血圧症；気道の炎症性及び分泌性病状に関連する慢性咳の処置を含む鎮咳作用、及び医原性咳；薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；一般的な風邪を含む急性ウイルス感染症、及び呼吸器シンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)及びアデノウイルスに起因する感染症；
(２) (骨及び関節) 先天性股関節形成異常症など一次性又は二次性の変形性関節炎／骨関節症に関連又はこれらを包含する関節炎；頚部及び腰部の脊椎炎、及び腰痛及び頚痛；リューマチ性関節炎及びステイル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；敗血症関節炎及びその他の感染症関連関節症及び骨疾患たとえばポット病及びポンセット症候群を含む結核；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、及びカルシウムアパタイト関連腱、滑液嚢及び滑膜の炎症を含む急性及び慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；一次性及び二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限定的硬皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織病、及び未分化結合組織病；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋障害；リューマチ性多発痛；いずれかの関節分布の特発性炎症性関節炎及び関連症候群及びリューマチ熱とその全身的併発症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ−ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、及びウイルス性感染症、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常蛋白質に関連する血管炎を含む血管炎；腰痛症；家族性地中海熱、マックル−ウェルズ症候群、及び家族性ヒベルニア熱、菊池病；薬剤誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；
(３) (皮膚) 乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又はその他の湿疹性皮膚炎、及び遅延型過敏反応；植物−及び光−皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、円盤状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性蜂巣織炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚癌及びその他の形成異常性疾患；固定薬疹を含む薬剤誘発疾患；
(４) (眼) 眼瞼炎；通年性及び春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部及び後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性疾患；交感神経性眼球炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む感染症；
(５) (消化管) 舌炎、歯肉炎、歯周病；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、及び食事関連アレルギー(これは腸から遠い部位に影響を与えるものであってもよい)(例えば偏頭痛、鼻炎又は湿疹)；
(６) (腹部) 自己免疫性、アルコール性及びウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症及び硬変；胆嚢炎；急性及び慢性膵炎；
(７) (尿生殖器) 間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性(間質性)膀胱炎及びハナー潰瘍を含む膀胱炎；急性及び慢性尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰部膣炎；ペーロニー病；勃起機能不全(男女両性)；
(８) (移植拒絶反応) 例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚又は角膜移植後又は輸血後の急性及び慢性の拒絶反応；又は慢性移植片対宿主病；
(９) (ＣＮＳ) アルツハイマー病及びＣＪＤ及びｎｖＣＪＤを含むその他の認知症；アミロイド症；多発性硬化症及びその他の脱髄性症候群；脳のアテローム硬化症及び血管炎；一過性動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節及び骨痛、癌及び腫瘍の浸潤に起因する疼痛、神経障害性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後及びＨＩＶ関連の神経障害を含む)を含む、急性及び慢性(中枢又は末梢起源の急性、間欠性又は持続性)疼痛；神経サルコイドーシス；悪性腫瘍、感染症又は自己免疫の過程における中枢及び末梢神経系性合併症；
(１０) その他の自己免疫及びアレルギー性疾患(橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群を含む)；
(１１) 炎症性又は免疫学的な構成要素を持つその他の疾患(後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、らい病、セザリー症候群、及び腫瘍随伴症候群を含む)；
(１２) (心臓血管) 冠循環及び末梢循環に影響を与えるアテローム硬化症；心外膜炎；心筋炎、心筋類肉腫を含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血性再潅流障害；心内膜炎、弁膜炎、及び感染性(たとえば梅毒性)を含む大動脈炎；血管炎；近位及び末梢血管の疾患(静脈炎と深部血管血栓を含む血栓症とを含む)、及び静脈瘤の併発症；
(１３) (腫瘍) 前立腺、胸部、肺、卵巣、膵臓、腸及び大腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍及び通常の癌の処置及び骨髄(白血病を含む)及びリンパ増殖系に影響を与える悪性腫瘍たとえばホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫の処置(転移、腫瘍再発、及び腫瘍随伴症候群の予防及び処置を含む)；
(１４)ＰＧＤ２ 又はその代謝物のレベル上昇に関連する疾患。
そこで、本発明は治療で使用するための本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
好ましくは本発明の化合物はケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために使用される。
本発明の化合物で処置できる特定的な病状は喘息、鼻炎及びその他のＰＧＤ２又はその代謝物のレベルが上昇する疾患である。本発明の化合物を喘息の処置のために使用するのが好適である。
別の側面では、本発明は本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、特にＣＲＴｈ２が介在する疾患たとえば喘息又は鼻炎を処置するための治療において使用するための薬剤の製造における使用を提供する。
そこで、本発明は治療に使用するための本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を提供する。
好ましくは、本発明の化合物はケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために使用される。
本発明の化合物で処置できる特定的病状は喘息、鼻炎及びその他のＰＧＤ２又はその代謝物のレベルが上昇する疾患である。喘息を処置するために本発明の化合物を使用することは好適である。
本発明はさらに、式(１)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又は in vivo で加水分解されるエステル、又は式(１)で示される化合物を含む医薬組成物又は製剤を、喘息、アレルギー性鼻炎、癌、ＣＯＰＤ、リューマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、骨関節症又は骨粗鬆症の何れか１つの処置のための治療及び／又は薬剤と、同時に又は順次に投与する併用療法に関する。
殊に、炎症性疾患、リューマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息及びアレルギー性鼻炎の処置のために、本発明の化合物を薬剤たとえばＴＮＦ−α阻害剤たとえば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(たとえばレミケード、ＣＤＰ−８７０及びＤ２Ｅ７.)及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えばEnbrel.reg.)、非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤(たとえばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸たとえばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメートたとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロンたとえばフェニルブタゾン、サリチレートたとえばアスピリン)、ＣＯＸ−２阻害剤(たとえばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブ)、低用量メトトレキセート、レフノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン又は非経腸又は経口金剤と併用してもよい。
本発明はさらに本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ) 阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、たとえばジロートン(zileuton)；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシ−テトラヒドロピランたとえばZenecaのＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物たとえばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物たとえばＬ−７４６,５３０；インドール及びキノリン化合物たとえばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹｘ１００５などとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、ロイコトリエンＬＴＢ４.、ＬＴＣ４.、ＬＴＤ４.及びＬＴＥ４.の受容体アンタゴニストであって、フェノチアジン−３−オンたとえばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物たとえばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサラミンたとえばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミドたとえばＢＩＩＬ２８４/２６０；及びたとえばザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ４５７１５Ａ)、及びＢＡＹｘ７１９５のような化合物から構成される群から選択されるものとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤と、の併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、抗ヒスタミンＨ１.受容体アンタゴニストたとえばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロロフェニラミンなどとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、胃保護Ｈ２.受容体アンタゴニストとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、α１−及びα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経模倣薬たとえばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩及びエチルノルエピネフリン塩酸塩などとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、抗コリンアゴニストたとえば臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；及びテレンゼピンなどとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、β１〜β４−アドレノセプターアゴニストたとえばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート及びピルブテロール；又はテオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；クロモグリク酸ナトリウム；又はムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２及びＭ３)アンタゴニストなどとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、Ｉ型インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)類似体との併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、全身性副作用の低い吸入用グルココルチコイドたとえばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン及びフランカルボン酸モメタゾンなどとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ及びゼラチナーセ並びにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)及びストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)及びＭＭＰ−１２の阻害剤との併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能たとえばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０及びＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーに)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４及びＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーに)、及びＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーに)などの他のモジュレーターとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、抗ウイルス剤たとえばビラセプト(Viracept)、ＡＺＴ、アシクロビル及びファムシクロビル及び抗敗血症化合物たとえばバラント(Valant)などとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、心臓血管剤たとえばカルシウムチャネルブロッカー、脂質低下剤たとえばスタチン、フィブレート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト及び血小板凝集阻害剤などとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、ＣＮＳ剤たとえば抗鬱剤(たとえばセルトラリン)、抗パーキンソン病剤(たとえばデプレニル、Ｌ−ドーパ、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤たとえばセレギリン(selegine)及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤たとえばタスマー(Tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再吸収阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)、及び抗アルツハイマー薬たとえばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネートなどとの併用に関する。
本発明はさらに本発明の化合物と、(i)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(v)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；(viii)グルコース−６−リン酸脱水素酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−及びＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(x)抗痛風剤、たとえばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、たとえばアロプリノール；(xii)尿酸排泄剤たとえばプロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進剤；(xiv)トランスフォーミング成長因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)繊維芽細胞成長因子、たとえば塩基性繊維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)ＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)及びＤ−４４１８から構成される群から選択されるタキキニンＮＫ１及びＮＫ３受容体アンタゴニスト；(xx)ＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２から構成される群から選択されるエラスターゼ阻害剤；(xxi)ＴＮＦα変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ)；又は(xxiii)ＴＨ２細胞に発現される化学誘引物質受容体の同族分子；などと、の併用に関する。
本発明化合物は骨粗鬆症薬たとえばラロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス及び免疫抑制剤たとえばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキセートなどと併用してもよい。
本発明の化合物は存在する骨関節炎処置用治療剤と併用してもよい。併用に適する薬剤には次のものが含まれる：標準的非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤと記載する)たとえばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸たとえばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン、フェナメートたとえばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロンたとえばフェニルブタゾン、サリチレートたとえばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤たとえばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ、鎮痛剤及び関節内治療剤たとえばコルチコステロイド及びヒアルロン酸たとえばヒアルガン及びシンビスク及びＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト。
本発明の化合物は存在する癌の処置用薬剤と併用することもできる。併用に適する薬剤には次のものが含まれる：
(ｉ) 医療用腫瘍学で使用される抗増殖剤／抗新生物薬及びその併用、たとえばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロゲンマスタード、メルファラン、クロロアンブシル、ブスルファン及びニトロソウレア)；抗代謝剤(例えば抗葉酸剤たとえばフルオロピリミジンであって５−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビン及びパクリタキセル(商標Taxol)のようなもの；抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシンなどのアントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミスラマイシン)；抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのビンカ アルカロイド及びタキソール及びタキソテールなどのタキソイド)；及びトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシド及びテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)；
(ii) 細胞分裂抑制剤たとえば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)及び５α−レダクターゼ阻害剤たとえばフィナステリド；
(iii) 癌細胞の侵襲を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤たとえばマリマスタット及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体の阻害剤)；
(iv) 増殖因子機能の阻害剤、例えばこの阻害剤は次を含む：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]及び抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤たとえばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)及び６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ１０３３))、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤及び例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
(ｖ) 抗血管形成剤たとえば血管上皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管上皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ[Avastin(商標)]、たとえば国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及びWO 98/13354に開示された化合物)及び他の機構で作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン)；
(vi) 血管損傷剤たとえばコンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及びWO 02/08213に開示された化合物；
(vii) アンチセンス療法剤、例えば前記標的に指向するもの、たとえばＩＳＩＳ２５０３、抗−ｒａｓアンチセンス；
(viii) 遺伝子治療の手法であって次を含む：例えば異常遺伝子たとえば異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)を置換する手法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロ還元酵素を使用する手法及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増大させる手法たとえば多剤耐性遺伝子療法；及び
(ix) 免疫療法の手法であって次のものを含む：例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させる ex vivo 及び in vivo 手法、たとえばサイトカインたとえばインターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子の形質移入、Ｔ細胞のアネルギーを低下させる手法、形質移入された免疫細胞たとえばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用する手法、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系列を使用する手法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する手法。
さらに別の側面では、本発明は本明細書で定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒトの疾患又は病状の処置のための薬剤製造における使用を提供する。
本明細書では、用語「治療」はこれに反する特別な記載がなければ「予防」も含む。用語「治療的」及び「治療的に」はこれに従って理解される。
本発明はさらに本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグの治療的有効量を患者に投与することを含む、プロスタノイドがその受容体(特にＣＲＴｈ２)受容体に結合することによってＰＧＤ２又はその代謝物が介在する疾患を処置する方法を提供する。
本発明は本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療的有効量を患者に投与することを含む、炎症性疾患、特に乾癬、に罹患した患者又は罹患のおそれがある患者を処置する方法も提供する。
前記治療的使用のために投与する用量は、勿論、使用する化合物、投与方法、所望の処置及び指示される疾患に応じて変化する。
前記治療的使用のために投与する用量は、勿論、使用する化合物、投与方法、所望の処置及び処方される疾患に応じて変化する。
式(Ｉ)で示される化合物、そのプロドラッグ及び医薬的に許容される塩及び溶媒和物はそれ自体として使用してもよいが、一般には式(Ｉ)で示される化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と組合わされた医薬組成物の形で投与される。投与形態に依存して、この医薬組成物は好ましくは活性成分０.０５〜９９重量％(重量百分率)、より好ましくは０.０５〜８０重量％、なお好ましくは０.１０〜７０重量％、更に好ましくは０.１０〜５０重量％を含む。この重量％は全て組成物全体に基づく値である。
本発明は本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物も提供する。
本発明は本明細書に定義する式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物も提供する。
以下に非限定的実施例で本発明を説明するが、別段の記載がなければ次の通りである：
(ｉ) 実施例の標題及び副題化合物及び方法はカナダ国のAdvanced Chemical Development Inc.のACD labs/name program(６.０版)によって命名した；
(ii) 別段の記載がなければ、逆相分取ＨＰＬＣはSymmetry、NovaPak又はEx-Terra 逆相シリカカラムを用いて行った；
(iii) フラッシュカラムクロマトグラフィーは順相シリカクロマトグラフィーを示す；
(iv) 溶媒はＭｇＳＯ４又はＮａ２ＳＯ４で乾燥した；
(ｖ) 蒸発はロータリーエバポレータによって真空中で行い、後処理操作は乾燥剤のような残留固体を濾過などで除去した後に行った；
(vi) 別段の記載がなければ、操作は範囲１８〜２５℃の常温において、アルゴン又は窒素のような不活性ガス雰囲気下に行った；
(vii) 収率は例示の目的でのみ記載したもので、必ずしも最高値ではない；
(viii) 式(１)で示される最終産物の構造は核(通常プロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)及び質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴の化学シフト値はδ値で測定し、ピークの多重性は次の通りに記載する：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝広い；ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎ＝クィンテット；
(ix) 一般に中間体は完全な物性の決定を行わず、純度は薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、質量スペクトル(ＭＳ)、赤外線(ＩＲ)又は ＮＭＲ分析で判断した；
(ｘ) 質量スペクトル(ＭＳ)：一般に親質量を示すイオンのみを記載する。また、１Ｈ−ＮＭＲデータを記載する場合、主たる目的プロトンのδ値の形で記載し、内部基準テトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示す；
(xi) 下記の略号を使用する：
Ｍ. ｐ. = 融点
ＴＨＦ = テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ = 酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ = ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＭＦ = Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｇＳＯ４ = 硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４ = 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ = 炭酸水素ナトリウム
実施例１
４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
３−ニトロアニリン(８ｇ)のＴＨＦ(７００ml)溶液を攪拌しつつ−７８℃に冷却し、これに次亜塩素酸ｔ−ブチル(６.３ｇ)を５分間かけて滴下した。反応物の温度を２０分間かけて−６５℃に温め、次に１−[４−クロロフェニルチオ]−２−プロパノン(１１.６ｇ)をＴＨＦ(２０ml)溶液として加えた。２時間後トリエチルアミン(８.１ml)を加え、反応物を室温に戻した。２Ｍ−ＨＣｌ(ａｑ)を反応混合物に加えた後、真空濃縮した。残渣をメタノール中でスラリー化し、沈殿した固体を濾取して副題化合物 (５.８ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.55 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 6.91 (dd, 2H), 2.47 (s, 3H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−酢酸エチルエステル
水素化ナトリウム(０.８５ｇ)の鉱油中６０％分散液をＴＨＦ(１００ml)懸濁液に、攪拌しつつ、工程(ｉ)の生成物(５.６ｇ)をＴＨＦ(５０ml)溶液として加えた。室温で３０分間かけて攪拌後、ブロモ酢酸エチル(２.３ml)を１０分間かけて滴下した。２時間後反応物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、真空濃縮した。エタノールから再結晶して副題化合物(５ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (dt, 2H), 6.92 (dt, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
iii) ４−アミノ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−酢酸エチルエステル
工程(ii)の生成物(２.２５ｇ)をエタノール(１７０ml)に懸濁し、これを５％Ｐｔ／Ｃ(０.５ｇ)の存在下、気圧２バールのＨ２中で攪拌した。一夜攪拌後、触媒を濾去し、濾液を真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(１.４ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.30 (dd, 2H), 7.00 (dt, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−(エチルアミノ)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
この化合物(０.３３ｇ)も副産物として反応物から単離された。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.05 (dt, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).
iv) ４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール酢酸エチルエステル
工程(iii)の生成物(０.５ｇ)をジクロロメタン(１０ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(０.１８ml)と塩化アセチル(０.１ml)とを加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。次に混合物をシリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(０.５２ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.11(t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
ｖ) ４−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール酢酸
工程(iv)の生成物(０.３１ｇ)をＴＨＦ(１０ml)に溶かし、これに１Ｍ−ＮａＯＨ(ａｑ)(０.７５ml)を加えた。反応物を一夜室温で攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解／懸濁させた。希ＨＣｌ(ａｑ)でｐＨを２に調整し、沈殿した固体を濾取した。これをアセトニトリルから再結晶して標記化合物(０.１６ｇ)を得た。
１1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.21 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.11 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 389.
M.p.(分解)> 266℃.
実施例２
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
実施例１工程(iii)の生成物(０.５ｇ)をジクロロメタン(１０ml)に溶かし、これにトリエチルアミン(０.１８ml)と塩化メタンスルホニル(０.１ml)とを加え、反応物を室温で２時間攪拌した後、一夜還流下に攪拌した。ジクロロメタンを減圧除去し、 アセトニトリル(１０ml)を加え、反応物を６０℃に５時間加熱した。混合物をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(０.４４ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.98 (dt, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 423.
M.p. (分解) > 243℃.
実施例３
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−ブロモ−３−[４(−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール
３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(１５.３４ｇ)を水(８０ml)にとかし、これを１−[(４−クロロフェニル)チオ]アセトン(１３.７７ｇ)のアセトニトリル(２００ml)懸濁液に加え、一夜室温で攪拌し、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水とジクロロメタンとに分配した。有機層を塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。残留する油状物を酢酸(７０ml)で処理し、一夜８０℃に加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ(２回)で抽出した。有機層を集め、洗浄(塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(４.４３ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.31 (s,1H), 7.30 (d, 2H), 7.13 (dt, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (dt, 2H), 2.52 (s, 3H).
ii) ４−ブロモ−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物は実施例１工程(ii)の方法によって工程(ｉ)の生成物とブロモ酢酸ｔ−ブチルとを用いて製造した。生成物はカラムクロマトグラフィー(溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
iii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
工程(ii)の生成物(５００mg)をトルエン(４ml)に溶解／懸濁し、これにエタノール(１ml)、５−ピリミジニルボロン酸(１３３mg)、２Ｍ−炭酸ナトリウム(１.５ml)、最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１２５mg)を加えた。混合物を１００℃に３日間加熱した。カラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(２：１))で精製して副題化合物を橙色固体(１４０mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.10 (dd, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.30 (dt, 1H), 6.46 (dd, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
iii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１(ｖ)の方法によって工程(iii)の生成物を用いて製造し、逆相ＨＰＬＣ(溶離液：ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ))を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.47 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 408.
実施例４
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−ピラジニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−ピラジニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸１,１−ジメチル エチルエステル
実施例３工程(ii)の生成物(０.４ｇ)をトルエン(４ml)に溶かし、これに２−トリブチルスタニルピラジン(０.３２ｇ)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１ｇ)を加えた。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(１６０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.52 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.55 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−ピラジニル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって製造し、分取ＨＰＬＣ(溶離液：ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ))によって精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.58 (dt, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 408.
実施例５
３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール(５.３ｇ)をジメチルホルムアミド(２０ml)に溶かし、これに水素化ナトリウム(１.２ｇ)を加え、混合物を１時間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(６.８ｇ)を一度に加えると沈殿が生成し始めた。混合物に１％酢酸水を加え、沈殿を濾取し、よく水洗し、ジエチルエーテルとかき混ぜ、真空乾燥して純粋な副題生成物(６.２ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.45 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 263.
ii) ５−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル(６.２ｇ)のエタノール(６００ml)懸濁液を１０％ パラジウム／炭(０.６ｇ)の存在下、３バールの水素雰囲気中で４時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させて副題化合物(５.３ｇ)をピンク色の粘稠な油状物として得た。
APCI- [M-H]: 233.
iii) ２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
メタンスルホニルクロリド(１.１５ｇ)を５−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル(２.３ｇ)のトリエチルアミン(１.７ml)とジクロロメタン(２０ml)との溶液に０℃で加え、ピンク色の粘稠な油状物を２０℃で１時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発して粗製固体を得た。これをシリカによるクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン／酢酸エチル(４０：１))で精製して副題化合物(１.４ｇ)をピンク色の固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.23 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.23(s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 311.
iv) ３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル(０.３１ｇ)と２−クロロベンゼンチオール(０.２７ｇ)とをジメチルホルムアミド(３ml)にとかし、これにヨード(０.３０ｇ)を全部加えて室温で一夜攪拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水(５０ ml)に注入し、得られる白色沈殿を濾取し、水洗し、真空乾燥し、エタノールから再結晶した。結晶を収集し、イソヘキサンで洗い、真空乾燥して副題化合物(０.２０ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, H), 7.21 (d, 1H), 7.23-7.06 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.22 (t,3H).
APCI- [M-H]: 453/455.
ｖ) ３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって製造したが、再結晶は不要であった(０.１０ｇ)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.45 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 425/427.
M.p. 212℃.
実施例６
３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び３−クロロベンゼンチオール(０.３４ｇ)を使用して製造した。
APCI- [M-H]: 453/455.
ii) ３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は、実施例５工程(ｖ)の方法によって実施例６工程(ｉ)の生成物から製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 425/427.
M.p. 224℃.
実施例７
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び４−クロロベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 453/455.
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 425/427.
M.p. 214℃.
実施例８
３−[(３−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(３−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び３−メトキシベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 449.
ii) ３−[(３−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 421.
M.p. 292℃.
実施例９
３−[(４−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び４−メトキシベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 449.
ii) ３−[(４−メトキシフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 421.
M.p. 215℃.
実施例１０
３−[(２−トリフルオロメチルフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(２−トリフルオロメチルフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び２−トリフルオロメチルベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 487.
ii) ３−[(２−トリフルオロメチルフェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 459.
M.p. 207℃.
実施例１１
３−[(８−キノリニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(８−キノリニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び８−キノリンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 470.
ii) ３−[(８−キノリニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.99 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 442.
M.p. 257℃.
実施例１２
３−[(２−(メチルエチル)フェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(２−(２−メチルエチル)フェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例５工程(iv)の生成物及び２−(２−メチルエチル)ベンゼンチオールを用いて製造した。
APCI- [M-H]: 461.
ii) ３−[(２−(２−メチルエチル)フェニル)チオ]−２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 433.
M.p. 160℃.
実施例１３
５−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ５−(アセチルアミノ)−２−メチル−１Ｈ−インドール−酢酸エチルエステル
塩化アセチル(０.１０ｇ)を実施例５工程(ii)の生成物(０.２８ｇ)のジクロロメタン(１０ml)とトリエチルアミン(０.２ml)との溶液に０℃で加え、２０℃で１時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、カラムクロマトグラフィー(溶離液：イソヘキサン／酢酸エチル(１：１))で精製して副題化合物をピンク色粉末(０.１９ｇ)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:9.69 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 275.
ii) ５−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって工程(ｉ)の生成物(０.１９ｇ)及び４−クロロベンゼンチオール(０.２０ｇ)を用いて製造した。混合物をチオ硫酸ナトリウム水に注入し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発した。残渣をエタノールから再結晶して副題化合物をピンク色固体(０.１３ｇ)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.80 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 417/419.
iii) ５−(アセチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−酢酸
標記化合物は実施例５工程(ｖ)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 389/391.
M.p. 247℃.
実施例１４
４−(アセチルエチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−(エチルアミノ)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例１工程(iv)の方法によって実施例１工程(iii)の副生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.53 (d, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 3H), 6.91 - 6.87 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 0.91 (t, 3H).
ii) ４−(アセチルエチルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.55 (d, 1H), 7.22 (dt, 2H), 7.18 (t, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.91 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 417.
実施例１５
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[シクロプロピルカルボニル)アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例１工程(iv)の方法によって実施例１工程(iii)の生成物と塩化シクロプロピルカルボニルとを用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.74 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 6.98 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.64 (m, 4H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
副題化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 7.02 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 0.68 (m, 4H).
APCI- [M-H]: 413.
M.p. 183-185℃.
実施例１６
４−(ベンゾイルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−(ベンゾイルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例１工程(iv)の方法によって実施例１工程(iii)の生成物及びベンゾイルクロリドを用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.25 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
ii) ４−(ベンゾイルアミノ)−３−[(４−クロロフェニル)チオ]− ２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.26 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (dt, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.21 (dt, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.90 (dt, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 449.
M.p. 213-215℃.
実施例１７
４−(アセチルアミノ)−３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−(アセチルアミノ)−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
チオサリチル酸(３５１mg)を実施例１工程(iv)の生成物(４７４mg)のトリフルオロ酢酸(１０ml)溶液に加え、得られた懸濁液を６０℃に４時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３(ａｑ)、塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発して粗製物質を得た。カラムクロマトグラフィー(溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(０.１３ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.51 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.33 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.20 (t, 3H).
ii) ４−(アセチルアミノ)−３−[(３−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって工程(ｉ)の生成物(０.１１ｇ)及び３−クロロベンゼンチオール(０.０４８ｇ)を用いて製造し、分取ＨＰＬＣ(溶離液：ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ))で精製して標記化合物(７０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.97 - 6.95 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 387.
実施例１８
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
トリエチルアミン(５５μＬ)と塩化ジメチルスルファモイル(４３μＬ)とを実施例１工程(iv)の生成物(１５０mg)のアセトニトリル(５ml)溶液に加えた。混合物を２４時間加熱還流し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(９５mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.99 (dt, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.34 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 452.
実施例１９
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
トリエチルアミン(７５μＬ)と１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド(９６mg)とを実施例１工程(iii)の生成物(０.２ｇ)のアセトニトリル(２０ml)溶液に加え、混合物を一夜加熱還流し、冷却し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液：７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物を油状物(２４５mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.17 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.32 (dt, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.98 (dt, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−４−[[(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)スルホニル]アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.16 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.31 (dt, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.08 -7.02 (m, 2H), 6.99 (dt, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 489.
実施例２０
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例１工程(iv)の方法によって実施例１工程(iii)の生成物及び(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩を用いて製造した。生成物はカラムクロマトグラフィーを用いて精製した(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.77 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.21(t, 3H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(ジメチルアミノ)アセチル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール− １−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.76 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.30 (dt, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.98 (dd, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 6H). APCI- [M-H]: 430.
実施例２１
４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]− １Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−(メチルスルホニル)ベンゼンチオール
１−フルオロ−４−(メチルスルホニル)ベンゼンと二硫化ナトリウム(１０ｇ)とをＮＭＰ(１０ml)中で８０℃に２時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで洗い、濃塩酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水洗し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濃縮して副題化合物を得、これの物性の決定をせずに次の工程に使用した。
ii) ４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって工程(ｉ)の生成物及び実施例１７工程(ｉ)の生成物を用いて製造し、クロマトグラフィー(溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 7.72 (dt, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 -7.11 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
iv) ４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ii)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.44 (s, 1H), 7.72 (dd, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 3.14 (s, H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 431.
実施例２２
４−(アセチルアミノ)−３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
４−(アセチルアミノ)−３−[(２−クロロフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例１７工程(ｉ)の生成物及び２−クロロチオフェノールを用いて製造し、カラムクロマトグラフィー(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。得られた生成物を実施例１工程(ｖ)に記載のように処置して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 6.42 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.81 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 389.
実施例２３
４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]− １Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−(アセチルアミノ)−２−メチル−３−[[４−(エチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例１７工程(ｉ)の生成物及び４−(エチルスルホニル)ベンゼンチオールを用いて製造した。生成物は分取ＨＰＬＣ(溶離液：ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ))で精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.41 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.05 (t, 3H).
APCI- [M-H]: 445.
実施例２４
３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
イソシアン酸エチル(３２μＬ)を実施例１工程(iii)の生成物(１５０mg)のジクロロメタン(１０ml)溶液に加えた。反応物を室温で４日間攪拌後、２４時間加熱還流した。混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(溶離液：３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(１５０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (dt, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 3H), 6.81 (t, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.98 (dt, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.21 (t, 3H), 0.96 (t, 3H).
ii) ３−[(４−クロロフェニル)チオ]−４−[[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法及び工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.26 (dt, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 6.76 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.98 (dt, 2H), 2.34 (s, 3H), 0.95 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 418.
実施例２５
３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−ブロモ−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例２１工程(ｉ)の生成物(０.８９ｇ)及び４−ブロモインドール(０.９６ｇ)を用いて製造した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(１.３ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.18 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (t, 1H), 3.14 (s, 3H).
ii) ４−ブロモ−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
ナトリウムｔ−ブトキシド(１.３７ｇ)を工程(ｉ)の生成物(２.４ｇ)のＤＭＦ(２０ ml)溶液に加え、混合物を１５分間攪拌した。ブロモ酢酸エチル(０.８６ ml)を加え、混合物をさらに３０分間攪拌した。次に１Ｍ−水酸化ナトリウム(１０ml)を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を水(２００ ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で洗い、２Ｍ−塩酸で酸性化し、得られる固体を濾取、乾燥して副題化合物(２.５ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.14 (s, 3H).
iii) ３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
工程(ii)の生成物(０.４ｇ)、フェニルボロン酸(０.１７ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(１００mg)及び２Ｍ−炭酸水素ナトリウム水(２ml)をエタノール(１０ml)に溶かし、８時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、水と塩水とで洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過し、真空蒸発し、残渣をＨＰＬＣで精製して標記化合物(１９０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.12 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 438.
実施例２６
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−(２−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) １−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]アセトン
実施例２１工程(ｉ)の生成物(３.４ｇ)をアセトン(１００ml)に溶解し、炭酸カリウム(３.０ｇ)を加え、次にクロロアセトン(１.５ ml)を滴下した。 混合物を室温で２０時間攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して副題化合物(２.６ｇ)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 243.
M.p. 95-7℃.
ii) ４−ブロモ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール
副題化合物は実施例３工程(ｉ)の方法によって工程(ｉ)の生成物(１.６ｇ)と３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(１.４７ｇ)とを用いて製造した。生成物をクロマトグラフィー(溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(０.５ｇ)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 394.
iii) ４−ブロモ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
副題化合物は実施例１工程(ii)の方法によって工程(ｉ)の生成物及びブロモ酢酸ｔ−ブチルを用いて製造した。生成物をクロマトグラフィー(溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(０.５ｇ)を得た。
APCI+ [M+H]: 510.
iv) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−４−(２−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸１,１−ジメチルエチルエステル
酢酸パラジウム(２４mg)、トリ−ｏ−トルイルホスフィン(６４mg)及びメタノール(６ ml)の混合物を窒素中で１０分間攪拌した。工程(ii)の生成物をメタノール(１０ml)に溶かして加え、次に炭酸ナトリウム(１.１２ｇ)及びチオフェン−２−ボロン酸(０.６８ｇ)を加えた。４５分間８０℃で攪拌後、酢酸パラジウム(２４mg)及びトリ−ｏ−トルイルホスフィン(６４mg)のメタノール(１ml)溶液を追加し、次にチオフェン−２−ボロン酸(０.２ｇ)及びトルエン(５ml)を加え、反応混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、次に減圧濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム(５ml)で処理した。１時間後、反応混合物を減圧濃縮し、次に逆相ＨＰＬＣで精製して標記化合物(１６０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.87 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 456.
実施例２７
４−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
 実施例２６工程(iv)の方法によって実施例２６工程(ii)の生成物及び３,５−ジメチルイソオキサゾリル−４−ボロン酸を用いて製造した。生成物を逆相分取クロマトグラフィー(溶離液：ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ))を用いて精製して標記化合物(６mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.82 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.11 (s, 6H).
APCI- [M-H]: 469.
実施例２８
４−(３−フラニル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−(３−フラニル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例２６工程(iv)の方法によって実施例２７工程(ｉ)の生成物及びフラン−３−ボロン酸を用いて製造した。生成物は物性の決定をせずに工程(ii)で使用した。
ii) ４−(３−フラニル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。生成物はＨＰＬＣ(溶離液：ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ))を用いて精製して標記化合物(６０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.41-7.63 (m, 5H), 7.17 (t, 1H), 6.9-6.96 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.4 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 440.
実施例２９
２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
チオサリチル酸(０.３５ｇ)を実施例２工程(ｉ)の生成物(０.４７ｇ)のＴＦＡ(１０ml)溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に６０℃で４時間加熱した。ＴＦＡを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム水及び塩水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー(溶離液：５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(０.１６ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.4 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 1.21 (t, 3H).
ii) ２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって工程(ｉ)の生成物及び実施例２１工程(ｉ)の生成物を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 (s, 1H), 7.74 (dd, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.07-7.21 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
iii) ２−メチル−４−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造し、エタノールから再結晶して標記化合物を淡ピンク色固体(７５mg)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.13-7.2 (m, 3H), 7.08 (d, 1H) 5.15 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 469.
実施例３０
２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[３−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) Ｏ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル
水素化ナトリウム(０.３３ｇ)を３−(メチルスルホニル)フェノールのＤＭＦ(１０ml)溶液に加え、３０分間攪拌した。ジメチルカルバモチオ酸塩化物(１.１ｇ)を加え、反応物を８０℃に４時間加熱した。混合物を塩化アンモニウム水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(溶離液：３０〜５０％エーテル／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(１.３ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (dd, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 260.
ii) Ｓ−[３−(メチルスルホニル)フェニル]カルバモチオ酸ジメチルエステル
工程(ｉ)の生成物(１.１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(３ml)に溶解し、２２０℃に８時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｍ−塩酸に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２Ｍ−塩酸と水で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧蒸発した。油状残渣をエーテルで処理して副題化合物を白色固体(０.９ｇ)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.07 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.59 (t, 1H), 3.04-3.12 (m, 6H), 3.07 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 260.
iii) ３−(メチルスルホニル)ベンゼンチオール
工程(ii)の生成物(０.９ｇ)を２Ｍ−水酸化ナトリウム(７０ml)に懸濁し、１.５時間加熱還流して褐色溶液を得た。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ４) し、蒸発して副題化合物(０.４５ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.06 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 187.
iv) ２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[３−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって工程(iii)の生成物(０.２２ｇ)及び実施例５工程(iii)の生成物を用いて製造し、エタノールから再結晶した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 514.
M.p. 176-8℃.
ｖ) ２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[３−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(iv)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５とし、得られた沈殿を濾取し,乾燥して標記化合物(０.１９ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.35 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 469.
M.p. 233-6℃.
実施例３１
２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) １−フルオロ−２−(メチルスルホニル)ベンゼン
オキソン(１７ｇ)を水(８５ml)に溶かし、これを２−フルオロチオアニソールのアセトニトリル(８５ml)溶液を加え、混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、蒸発して副題化合物(５.９ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 (t, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.23 (s, 3H).
ii) ２−(メチルスルホニル)ベンゼンチオール
副題化合物は実施例２６工程(ｉ)の方法によって工程(ｉ)の生成物(５.４ｇ)を用いて製造した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.21 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 187.
iii) ２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって工程(ii)の生成物(１.３ｇ)及び実施例５工程(iii)の生成物(０.６ｇ)用いて製造した。生成物はクロマトグラフィー(溶離液：５０〜６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製して副題化合物(０.１８ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (d, 1H), 7.16-7.27 (m, 4H), 6.77 (dd, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 514.
M.p. 174-7℃.
ｖ) ２−メチル−５−[(メチルスルホニル)アミノ]−３−[[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(iii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５とし、得られる沈殿を濾過し、乾燥して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
APCI+ [M+NH4]: 486.
M.p. 227-30℃.
実施例３２
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ５−ブロモ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール
副題化合物は実施例３工程(ｉ)の方法によって実施例２６工程(ｉ)の生成物(２.５ｇ)と４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩(２.３ｇ)とを用いて製造した。反応混合物を半容まで蒸発させ、得られる沈殿を濾取し、エーテルで洗い、乾燥して副題化合物(２.２ｇ)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.04 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
APCI- [M-H]: 394.
ii) ５−ブロモ−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例１工程(ii)の方法によって工程(ｉ)の生成物を用いて製造し、生成物はクロマトグラフィー(溶離液：３３〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)を用いて精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.71 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.24 (q, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) 1.29 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 482.
iii) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例３工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及びピリミジン−５−ボロン酸を用いて製造した。物性の決定をせずに工程(iii)に移行した。
iv) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(５−ピリミジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(iii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５に調整し、得られる沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物(２１mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 7.71-7.79 (m, 4H), 7.64 (dd, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.12 (s, 3H) 2.45 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 454.
M.p. >290℃.
実施例３３
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(２−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(３−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例３工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及びチオフェン−２−ボロン酸を用いて製造した。さらなる物性の決定をせずに使用した。
ii) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(２−チオフェニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５に調整し、得られた沈殿を濾取、乾燥し、次にアセトニトリルから再結晶して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.13 (s, 3H) 2.42 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 458.
実施例３４
５−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ５−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例３工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及び３,５−ジメチルイソオキサゾリル−４−ボロン酸を用いて製造した。物性の決定をせずに次工程で使用した。
ii) ５−(３,５−ジメチル−４−イソオキサゾリル)−２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥し、シクロヘキサン／エタノールから再結晶して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.73 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 471.
実施例３５
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(３−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(３−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例３工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及びピリジン−３−ボロン酸を用いて製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.29 (t, 3H).
ii) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(３−ピリジニル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ) の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物(２０mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 8.5 (dd, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.73-7.69 (d, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 453.
実施例３６
２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例３工程(iii)の方法によって工程(ii)の生成物及び(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ボロン酸を用いて製造し、物性の決定をせずに次工程で使用した。
ii) ２−メチル−３−[[４−(メチルスルホニル)フェニル]チオ]−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97 (s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.16 (d, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.12 (s, 3H) 2.4 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 442.
実施例３７
４−(アセチルアミノ)−３−[(４−シアノフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
Figure 0004541361
ｉ) ４−(アセチルアミノ)−３−[(４−シアノフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸エチルエステル
副題化合物は実施例５工程(iv)の方法によって実施例１３工程(ｉ)の生成物(３３０mg)及び４−メルカプトベンゾニトリル(３３０mg)を用いて製造した。カラムクロマトグラフィー(溶離液：３％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン)を用いて精製して副題化合物(３００mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
APCI+ [M+H]: 408.
M.p.: 263-5℃.
ii) ４−(アセチルアミノ)−３−[(４−シアノフェニル)チオ]−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−酢酸
標記化合物は実施例１工程(ｖ)の方法によって工程(ii)の生成物を用いて製造した。塩基性の溶液を０.５Ｍ−塩酸でｐＨ５に調整し、得られた沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H).
APCI+ [M+H]: 380.
薬理学的データ(リガンド結合検定)
[３Ｈ]ＰＧＤ２は１００〜２１０Ci/mmolの放射能を持つものをPerkin Elmer Life Sciencesから購入した。他の試薬は全て分析級であった。
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞は１０％ ウシ胎児血清(HyClone)、１mg/ml ジェネテシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン及び１％ 非必須アミノ酸を添加したＤＭＥＭ中に常法により維持した。膜調製のためには形質移入した接着性のＨＥＫ細胞を二層組織培養ファクトリー(Fisher, カタログ番号TKT-170-070E)中でコンフルエンスまで培養した。受容体発現の最高レベルは培養の最後の１８時間に５００ｍＭ 酪酸ナトリウムを加えて誘導した。接着した細胞はリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ、セルファクトリー当り５０ml)で１回洗い、セルファクトリー当り５０mlの氷冷膜ホモゲニゼーション緩衝液[２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１ｍＭ ジチオスレイトール、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオライド及び１００μｇ／ml バシトラシン]を添加して引き離した。４℃で１０分間２２０×ｇの遠心分離をして細胞をペレット化し、ペレットを元の容積の半量の新鮮な膜ホモゲニゼーション緩衝液中に再懸濁し、次にチューブを氷中に保持しながらPolytron homogenizerで２×２０秒間づつ使用して細胞を破裂させた。破断されなかった細胞を４℃で１０分間２２０×ｇの遠心分離をして除去し、４℃で３０分間９００００×ｇの遠心分離をして膜画分をペレットにした。最終ペレットを使用するセルファクトリー当り４mlの膜ホモゲネーション緩衝液に再懸濁し、蛋白質含有量を測定した。膜は適当なアリコート中で−８０℃で貯蔵した。
検定は全てCorningの底が透明な白色の96-well NBS plates(Fisher)で行った。検定の前にＣＲＴｈ２を含むＨＥＫ細胞膜をSPA PVT WGA beads(Amersham)にコーティングした。コーティングのためには、膜とビーズとを典型的にはビーズmg当り２５μｇの膜蛋白質を使用して４℃で一夜定常的に撹拌しながらインキュベーションした(コーティング用最適濃度は膜のバッチ毎に測定した)。ビーズを遠心分離(８００×ｇ、７分間、４℃)してペレット化し、検定緩衝液(５ｍＭ 塩化マグネシウム添加５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４))で１回洗浄し、最後にビーズ濃度１０mg/mlで検定緩衝液に再懸濁した。
各検定では、共に検定緩衝液中の２０μＬの６.２５ｎＭ [３Ｈ]ＰＧＤ２及び２０μＬの膜飽和ＳＰＡビーズ、及び１０μＬの化合物又は１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異的結合測定用、Cayman chemical company)溶液を含有させた。化合物とＤＫ−ＰＧＤ２はＤＭＳＯに溶解し、同溶媒で必要最終濃度×１００に希釈した。検定緩衝液を加えて最終濃度１０％ＤＭＳＯ(化合物は必要最終濃度×１０になる)として検定プレートに加える溶液とした。検定用プレートを室温で２時間インキュベーションし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンターで計測した(ウェル当り１分間)。
式(Ｉ)で示される化合物はＩＣ５０値(＜)１０μＭ以下を示す。特に実施例１４はｐＩＣ５０＝６.６５、実施例２６はｐＩＣ５０＝８.３５、実施例３４はｐＩＣ５０＝９.４を示す。

Claims (2)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 0004541361
     で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
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