PT2281815E - Composto intermediário de éster etílico do ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1h-indole- 1-acético - Google Patents

Composto intermediário de éster etílico do ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1h-indole- 1-acético Download PDF

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Rukhsana Tasneem Mohammed
Roger Victor Bonnert
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSTO INTERMEDIÁRIO DE ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 4- (ACETILAMINO) -3- [ (4-CLOROFENIL) TIO] -2-METIL-l/T-INDOLE-l- ACÉTICO" A presente invenção refere-se ao éster etílico do ácido 4- (aceti lamino) -3- [ (4-clorofenil)tio] -2-metil-lfí-indole-l-acético e à sua utilização na preparação de indoles substituídos úteis como compostos farmacêuticos para tratamento de distúrbios respiratórios. 0 documento EPA 1170594 divulga métodos para a identificação de compostos úteis para o tratamento de patologias mediadas por prostaglandina D2, um ligando para o receptor orfão CRTh2. O documento US 5486525 divulga uma série de indoles que se afirma possuírem actividade antagonista de PAF.
Surpreendentemente, verificou-se agora que certos ácidos indole acéticos são activos no receptor CRTh2 e, como consequência, prevê-se que sejam potencialmente úteis para o tratamento de várias doenças respiratórias, incluindo asma e COPD.
Num primeiro aspecto a invenção proporciona, portanto, um composto de éster etílico do ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-l-acético. O composto da invenção pode ser utilizado na preparação de um composto de fórmula: 1 ο
ÇC^ ο^ΝΗ si e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A invenção vai agora ser ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos em que, salvo indicação em contrário: (i) os compostos em epígrafe e subtítulos dos exemplos e os métodos foram designados utilizando o programa "ACD labs/name" (versão 6.0) de Advanced Chemical
Development Inc., Canadá;
(ii) salvo indicação em contrário, foi realizada HPLC preparativa de fase reversa utilizando uma coluna de sílica de fase reversa Symmetry, NovaPak ou Ex-Terra; (iii) cromatografia em coluna flash refere-se a cromatografia em sílica de fase normal (iv) os solventes foram secos com MgSC>4 ou Na2SC>4 (v) as evaporações foram realizadas por evaporação em evaporador rotativo in vácuo e os processos de processamento foram realizados após a remoção por filtração de sólidos residuais, tal como agentes de secagem; (vi) salvo indicação em contrário, as operações foram realizadas à temperatura ambiente, isto é, na gama de 18-25 °C e em atmosfera de um gás inerte, tal como árgon ou 2 azoto; (vii) os rendimentos são apresentados apenas para ilustração e não são necessariamente o máximo que pode ser atingido; (viii) as estruturas dos produtos finais da fórmula (I) foram confirmadas por técnicas de ressonância magnética nuclear (RMN) (geralmente de protão) e espectrometria de massa; os valores dos desvios químicos em ressonância magnética nuclear de protão foram medidos na escala de delta e as multiplicidades dos picos estão descritas como a seguir: s, singuleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; br, largo; q, quarteto; quin, quinteto; (ix) os intermediários geralmente não foram completamente caracterizados e a pureza foi avaliada por cromatografia em camada fina (TLC) , cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC), análise por espectrometria de massa (MS), infravermelhos (IV) ou RMN; (x) espectros de massa (MS): geralmente só são descritos os iões que indicam a massa-mãe quando produzidos, os dados de RMN de 1H são descritos na forma de valores delta para os principais protões de diagnóstico, expressos em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno; (xi) utilizam-se as seguintes abreviaturas: P.f. = ponto de fusão THF = tetra-hidrofurano EtOAc = acetato de etilo 3 MCPBA = ácido meta-cloroperbenzóico DMF = N,N-dimetil formamida
MgS04 = sulfato de magnésio
Na2SC>4 = sulfato de sódio
NaHCC>3 = hidrogenocarbonato de sódio
Exemplo 1
Preparação do ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-l-acético i) 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-nitro-lff-indole A uma solução agitada de 3-nitroanilina (8 g) em THF (700 mL) arrefecida a -78 °C, adicionou-se hipoclorito de terc-butilo (6,3 g) , gota a gota, durante 5 minutos. A reacção foi deixada aquecer a -65 °C durante 20 minutos, antes de se adicionar 1-[4-clorofenil)tio]-2-propanona (11,6 g) como uma solução em THF (20 mL) . Após 2 horas, adicionou-se trietilamina (8,1 mL) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se HC1 (aq) 2 M à mistura reaccional antes da concentração in vacuo. O resíduo foi suspenso em metanol e o sólido que precipitou foi isolado por filtração para dar o composto em epígrafe (5,8 g). 4 RMN de ΤΗ (DMS0-d6) δ 12,55 (s, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,63 (dd, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 6,91 (dd, 2H), 2,47 (s, 3H) ii) Éster etílico do ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-4-nitro-lfí-indole-acét ico A uma suspensão agitada de hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (0,85 g) , em THF (100 mL) , adicionou-se o produto da parte (i) (5,6 g) como uma solução em THF (50 mL) .
Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, adicionou-se bromoacetato de etilo (2,3 mL), gota a gota, ao longo de 10 minutos. Após 2 horas, a reacção foi concentrada in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgSCh) e concentrado in vacuo. A recristalização de etanol deu o composto em epígrafe (5 g). RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 7,97 (dd, \—1 7,65 (dd, 1H) , 7,35 (t, \—1 7,26 (dt, 2H) r 6,92 (dt, 2H) , 5,40 (s, 2H) , Oh \—1 (q, 2H) , 2,45 (s , 3H), 1, 22 (t, 3H). iii) Éster etílico do ácido 4-amino-3- -[(4-clorofenil) tio] - 2-meti1-1H-índole-acético
Uma suspensão do produto da parte (ii) (2,25 g) em etanol (170 mL) foi agitada na presença de Pt/C a 5% (0,5 g) , sob uma pressão de 2 bar de H2. Após agitação de um dia para o outro, o catalisador foi removido por filtração e os filtrados concentrados in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna flash (14% de EtOAc/hexano como eluente) para dar o composto em epígrafe (1,4 g). 5 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ 7,30 (dd, 2H) , 7, 00 (dt, 2H) , 6,85 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 5, 09 (s, 2H), 4,16 (q, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,21 (t, 3H) . Éster etílico do ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-(etilamino)-2-meti1-1H-indole-1-acético também foi isolado como um produto secundário da reacção (0,33 g). RMN de 1tt (DMSO-d6) δ 7, 32 (dd, 2H), 7,01 (dd, 2H) , 6,95 (t, 1H), 6, 73 (d, 1H), 6, 16 (d , 1H), 5, , 70 (t, 1H), 5, 11 (s, 2H) , 4,16 (q, 2H) , 3,05 (dt, 2H) r 2,34 (s, 3H), 1,21 (t, 3H) , 1,02 (t, 3H). iv) Éster etílico do Ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-acético A uma solução do produto da parte (iii) (0,5 g) em diclorometano (10 mL) , adicionou-se trietilamina (0,18 mL) e cloreto de acetilo (0,1 mL) , a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi então adsorvida em sílica gel e purificada por cromatografia em coluna (33% de EtOAc/hexano como eluente) para dar o composto em epígrafe (0,52 g) . RMN de 1H (DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 7 , 46 (d, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7, 11 (t, 1H), 6, 97 (d, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 4,18 (q, 2H), 2,39 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H ), 1,21 (t, 3H) . 6 v) Ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-acético A uma solução do produto da parte (iv) (0,31 g) em THF (10 mL) , adicionou-se uma solução de NaOH 1 M (aq) (0,75 mL) . A reacção foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o residuo dissolvido/suspenso em água. O pH foi ajustado para 2 utilizando HC1 (aq) diluído e o sólido que precipitou foi isolado por filtração. A recristalização de acetonitrilo deu o composto em epígrafe (0,16 g). RMN de XH (DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H) , 9,51 (s, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7, 33-7, 27 (m, 3H) , 7,11 (t, 1H) , 6, 98 (d, 2H) , 5, 12 (s, 2H) , 2,39 (s, 3H), 1, 85 (s, 3H) APCI+ [M+H] 389 P.f. dec. > 266 °C.
Exemplos de Referência: Exemplo de Referência 5
7
Acido 3-[(2-clorofenil)tio]-2-metil-5-[(metilsulfonil) amino] -lfl-indole-l-acético i) Éster etílico do ácido 2-metil-5-nitro-lií-indole-l-acético 2-Metil-5-nitro-lH-indole (5,3 g) foi dissolvido em dimetilformamida (20 mL) e adicionou-se hidreto de sódio (1,2 g) para a mistura ser agitada durante 1 hora. Adicionou-se bromoacetato de etilo (6,8 g) todo de uma vez e começou a formar-se um precipitado. A mistura foi desactivada com ácido acético aquoso a 1% e o precipitado foi recolhido por filtração e muito bem lavado com água, triturado com éter dietílico e seco vácuo para dar o produto em epígrafe puro (6,2 g). RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ 8,45 (d, 1H), 7, 96 (dd, 1H) , 7, 59 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5 ,21 (s, 2H) , 4, 16 (q, 2H) , 2,37 3H) , 1, 19 (t, 3H) . APCI - [M-H] 263 ii) Éster etílico do ácido 5-amino- -2-metil-líí -indole-1- acético
Uma suspensão de éster etílico do ácido 2-metil-5-nitro-lfí-indole-l-acético (6,2 g) em etanol (600 mL) na presença de paládio a 10% sobre carvão (0,6 g) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 3 bar, durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado para dar o composto em epígrafe como um óleo viscoso cor de rosa (5,3 g). APCI- [M-H] 233 iii) Éster etílico do ácido 2-metil-5-[(metilsulfonil) amino]-lff-indole-l-acético
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (1,15 g) a uma solução de éster etílico do ácido 5-amino-2-metil-lfí-indole-l-acético (2,3 g) em trietilamina (1,7 mL) e diclorometano (20 mL) a 0 °C, um óleo viscoso cor de rosa para um óleo viscoso cor de rosa, e agitado a 20 °C durante 1 hora. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com diclorometano, seca (Na2S04 e evaporou-se para dar o sólido em bruto. Este foi purificado por cromatografia utilizando sílica (diclorometano/acetato de etilo 40:1 como eluente) para dar o composto em epígrafe como um sólido cor de rosa (1,4 g). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) δ 9,23 (s, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 6, 94 (dd, (s, 1H) 3H) , , 6,23 (s, 1H), 5,03 (s, 2,31 (s, 3H), 1,19 (t, 3H). 2H) , 4, 14 (q* 2H) , 2,85 APCI— [M-H] 311 iv) Éster etílico do ácido 3-[(2-clorofenil)-tio]-2-metil-5-[(metilsulfonil)-amino]-lH-indole-l-acético Éster etílico do ácido 2-metil-5-[(metilsulfonil)amino]-1H-indole-l-acético (0,31 g) e 2-clorobenzenotiol (0,27 g) foram dissolvidos em dimetilformamida (3 mL) a gue se seguiu adição de iodo (0,30 g) para o conjunto ser agitado à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi vertida em tiossulfato de sódio aguoso (50 mL) e o precipitado branco resultante foi recolhido por filtração e lavado com água, seco em vácuo para ser recristalizado de etanol. Os cristais foram recolhidos e lavados com iso-hexano e secos em vácuo para dar o 9 composto em epígrafe (0,20 g) RMN de lH (DMSO- -d6) δ 9,34 (s, 1H) , 7, 55 (d, 1H) , 7, 45 (m, H) , 7, 21 (d, 1H) , 7,23-7,06 (m, 3H) , 6,44 (m, 1H) , 5, 26 (s, 2H) , 4, 18 (q, 2h), 2,83 (s, 3H) , 2, 38 (s, 3H) , 1,22 (t, 3H) • APCI- [M-H] 453/455 v) ácido 3-[(2-clorofenil)-tio]-2-metil-4-[(metilsulfonil) amino-lfí-indole-1 -acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método Exemplo 1 parte (v) , excepto que a recristalização não necessária. (0,10 g) 1 RMN de ΧΗ (DMSO- -d6) δ 13,25 (s, 1H), 9,33 (s, 1H) , 7, 54 (d, 1H) , 7,45 (dd, 1H) , 7,21 (d, 1H), 7,08 (m, 3H) , 6,45 (d, 1H) , 5,13 (s, 2H), . 2,83 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) .
APCI- [M-H] 425/427 P.f. 212 °C
Exemplo de Referência 17
O
10 Ácido 4-(acetilamino)-3-[(3-clorofenil)-tio]-2-metiI-lH-indole-l-acético i) Éster etílico do ácido 4-(acetilamino)-2-metil-lH-indole-1-acético
Adicionou-se ácido tiossalicilico (351 mg) a uma solução do produto do Exemplo 1 parte (iv) (474 mg) em ácido trifluoroacético (10 mL) e a suspensão resultante foi aquecida a 60 °C, durante 4 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCCq (aq), solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco (MgS04) e evaporado para dar material em bruto. A purificação por cromatografia em coluna (50% de EtOAc/hexano como eluente) deu o composto em epígrafe (0,13 g) · RMN de 1 H (DMSO- d6) δ 9,51 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,50 (s, 1H) , 5, 02 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 2,33 (d, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,20 (t, , 3H) . ii) ácido 4-(acetilamino)-3-[(3-clorofenil)-tio]-2-metil-ΙΗ-indole-l-acético O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo de Referência 5 parte (iv) utilizando o produto da parte (i) (0,11 g) e 3-clorobenzenotiol (0, 048 g) , depois foi purificado por HPLC preparativa (eluente MeCN/NH3 (aq)) para dar o composto em epígrafe (70 mg). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 1 δ 9,49 (s, 1H) , 7, 43 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7, 14 (dd, 1H) , 7, 08 (t, 1H) , 6,97-6,95 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 2, 38 (s, 3H) , 1,86 (s, 3H) . 11 APCI- [M-H] 387
Exemplo de Referência 18
ácido_3-[(4-clorofenil)-tio]-4-[[(dimetilamino)sulfonil]- amino]-2-metil-lH-indole-l-acético i) Ester etílico do ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[[(dimetilamino)sulfonil]-amino]-2-metil-lH-indole-l-acético
Adicionou-se trietilamina (55 pL) e cloreto de dimetilsulfamoilo (43 pL) a uma solução do produto do Exemplo 1 parte (iv) (150 mg) em acetonitrilo (5 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 24 horas, adsorvida em sílica e purificada utilizando cromatografia em coluna (33% de
EtOAc/hexano como eluente) para dar o composto em epígrafe (95 mg). RMN de ΤΗ (DMS0-d6) δ 8,80 (s, 1H), 7,35-7, 29 (m, 3H) , 7,13 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,99 (dt, 2H) , 5,25 (s, 2H) , 4,18 (q, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,37 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H) . 12 ii) ácido 3-[(4-clorofenil)tio]-4-[[(dimetilamino)sulfo nil]-amino]-2-metil-lff-indole-l-acético 0 composto em epígrafe foi preparado utilizando o método do Exemplo 1 parte (v) e o produto da parte (i). RMN de (DMS0-d6) δ 8, 79 (s, 1H) , 7,31 (m, 2H) , 7, 14 (dd, 1H), 7,04-6,99 (m, 4H) , 4,51 (s, 2H) , 2,54 (s, 6H) , 2,34 (s, 3H). APCI— [M-H] 452
Exemplo de Referência 21
Acido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(metilsulfonil)fenil]-tio]-lH-indole-l-acético i) 4-(metilsulfonil)benzenotiol
Aqueceu-se l-fluoro-4-(metilsulfonil)benzeno e bissulfureto de sódio (10 g) em NMP (10 mL) a 80 °C, durante 2 h. A mistura foi vertida em água, lavada com EtOAc, acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com EtOAc. Os extractos orgânicos foram lavados com água, secos (MgS04) e evaporados para dar o composto em sub-título que foi utilizado no passo seguinte sem caracterização. 13 ii) Éster etílico do ácido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(metilsulfonil)-fenil]tio]-lH-indole-l-acético 0 composto em sub-título foi preparado pelo método do Exemplo de Referência 5 parte (iv) utilizando o produto da parte (i) e o produto do Exemplo de Referência 17 parte (i) e purificado por cromatografia (50% de EtOAc/hexano aumentando até 66% de EtOAc/hexano como eluente) para dar o composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (DMSO- d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,72 (dt, 2H), 7, 38 (d, 1H), 7,32 (d, 1H ) , 7,16-7,11 (m, 3H) , 5,27 (s, 2H), 4, 19 (q, 2H), 3,14 (s, 3H), 2, 38 (s, 3H), 1, 82 (s, 3H), 1,22 (t, 3H) . iv) ácido 4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(metilsulfonil)-fenil]tio]-lfl-indole-l-acético O composto em epígrafe foi preparado utilizando o método do Exemplo 1 parte (v) e o produto da parte (ii). RMN de (DMSO-d6) δ 9,44 (s, i—1 7,72 (dd, 2H) , 7, 38 (d, 1H) , 7, 31 (d, 1H), 7,17-7,10 (m, 3H) , 5,14 (s, 2H) , 3, 14 (s, H), 2 ,38 (s , 3H), 1,82 (s, 3H). APCI- [M-H] 431 14
Exemplo de Referência 22
Ácido 4-(acetilamino)-3-[(2-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-l-acético ácido 4-(acetilamino)-3-[(2-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-1-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo de Referência 5 partes (iv) e utilizando o produto do Exemplo de Referência 17 parte (i) e 2-clorotiofenol, e purificado por cromatografia em coluna (33% de EtOAc/hexano como eluente) . 0 produto resultante foi tratado como descrito no Exemplo 1 parte (v) para dar o composto em epígrafe. RMN de ΤΗ (DMS0-d6) δ 9,43 (s, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,37 (dd, 2H) , 7,14-7,05 (m, 3H) , 6,42 (dd, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H), 1,81 (s, 3H) APCI+ [M+H] 389 15
Exemplo de Referência 23
Ácido_4-(acetilamino)-2-metil-3-[[4-(etilsulfonil)fenil]- tio]-lH-indole-l-acético i)_ácido_4- (acetilamino) - 2-meti 1-3- [ [4 -(etilsulfonil) fenil]-tio]-lff-indole-l-acético 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo de Referência 5 parte (iv) utilizando o produto do Exemplo de Referência 17 parte (i) e 4-(etilsulfonil)benzenotiol. 0 produto foi purificado por HPLC preparativa (eluente MeCN/NH3 (aq)). RMN de (DMSO- -d6) δ 9,41 (s, 1H) , 7,66 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (d, 2H) , 7, 08 (t, 1H), 4, 85 (s, 2H), . 3,20 (q, 2H), 2,37 (s, 3H) , 1,78 (s, 3H ), 1,05 (t, 3H) 1 . APCI— [M-H] 445
Lisboa, 14 de Maio de 2012 16

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  1. REIVINDICAÇÃO 1. Composto éster etílico do ácido 4-(acetilamino)-3-[ ( 4-clorofenil)tio]-2-metil-lH-indole-1-acético. Lisboa, 14 de Maio de 2012 1
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