SU1614759A3 - Способ получени амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей - Google Patents

Способ получени амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1614759A3
SU1614759A3 SU874202412A SU4202412A SU1614759A3 SU 1614759 A3 SU1614759 A3 SU 1614759A3 SU 874202412 A SU874202412 A SU 874202412A SU 4202412 A SU4202412 A SU 4202412A SU 1614759 A3 SU1614759 A3 SU 1614759A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
phenyl
acid
residue
under reduced
reduced pressure
Prior art date
Application number
SU874202412A
Other languages
English (en)
Inventor
Бенавид Хесус
Дюбрек Мари-Кристин
Ле Фюр Жерар
Рено Кристиан
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1614759A3 publication Critical patent/SU1614759A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  амидов кислот, в частности получени  соединений общей формулы I : @ X-(CH2)N-(CHR)M-C(O)-NR1R2, где A и B - одинаковые или разные азот, CH
V и W-H, галоген, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси, CF3
Z (находитс  в орто- или пара-положении по отношению к B) - фенил, тиенил, пиридил или фенил, замещенный моно- или ди-C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, CF3, NO2, CL
группа -X-(CH2)N-(CHR)M-C(O)-NR1R2 находитс  в орто-положении или пара-положении по отношению к B
R-H, C1-C3-алкил
R1 и R2 - одинаковые или разные н- или разветвленный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фенил, C3-C6-алкенил при условии, что двойна  св зь не находитс  в положении 1, 2 к атому азота, или NR1R2 - цикл пиперидина, пирролидина, морфолина или тиоморфолина
X-CHR3 при R3-C1-C3-алкил, H и M=0 или 1, N=0-2, или X = *980 или *98S и M=1, N=0-2, за исключением веществ, где A=B - N, а Z - в пара-положении к B, и X-CHR3, когда A - CH и B - N, а Z - в орто-положении к B, X - *980, R - Н и (M+N)=0-3, или их дистериоизомеров, рацематов или аддитивных солей, прогодных дл  лечени  иммунодепрессивных состо ний. Синтез ведут из соединений формулы I, где вместе NR1R2 - группа E - C1-C4-алкокси- или C1-C4-алкоксикарбонилоксигруппа, и амина формулы II : NHR1R2 с последующим выделением или разделением энантиомеров или переводом в нужную соль. Новые вещества малотоксичных (ЛД50=200 мг/кг). 1 табл.

Description

Цель изобретени  - разработка доступного способа получени  соедине- НИИ формулы I, которые обладают высокими анксиолитическими, противо- судорожными свойствами,
.Изобретение иллюстрируетс  следу- |ощими примерами.
Пример 1. Смесь 4,3 г 2-феИйл-4-хиназолинпропионатэтила и 30 см диэтштамина нагревают при 250°С в течение 40 ч. После охлаждени  избыток диэтиламина выпаривают. Оста- ток подвергают х-роматографированию «а силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (1:2 по объему ), вз той в качестве элюанта, Рекуперируют 3,2 г соединени , которое
рекристаллизуют в простом из опропи- ловом эфире. Получают 2,2 г Ы,Ы-ди- этил-2--фенил-4-хиназолинпропанамида, плав щегос  .при
Q
45
сг,
5
Спектр ЯМР протона в хлороформе, содержащем дейтерий показывает следующие характеристики:
1,2 ррт;
4.2ррга; ;
3.3ррт;
5.7ррт;
2.8ррт;
7.9ррт; 7,3 ррш; 6,7 ррга.
К 2,21 г 3-(2-аминобензощ1)-про- пионат/этила и 4,2 см триэтиламина в 25 см хлороформа добавл ют при 5 С 2,81 см 3-метоксибензоилхлори- да. Смесь оставл ют на 1 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°с), затем добавл ют 25 см воды и декантируют При пониженном давлении вьтаривают органическую фазу, а остаток раствор ют в 17 г ацетата
5
аммони . Выдерживают при в течение 7 ч, после чего выпаривают образовавшуюс  уксусную кислоту при пониженном давлении. Остаток выливают на 100 см воды и трижды экстрагируют вод ную фазу 50 см этилацетата Затем водную фазу сушат, на с.ульфате магни , фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на сили кагеле с использованием смеси цикло- гексан-этилацетат (1:1 по объему), вз той в качестве элюанта. После рекристаллизации в этаноле получают 1,5 г 2-(3-метоксифен1.ш)-А-хиназолин этилпропионата, плав щегос  при 7СЯс„
Пример 3. Действи  аналогичны описанным в примере 1, однако используют 4,2 г 1-фенил-З-изохинолин этилпропионата и 20 см диэтиламина. После первой хроматографии на силика геле с использованием вз той в качестве элюанта смеси циклогексан- этилацетат (1:1 по объему), второй хроматографии, осуществленной с элю- антом этилацетатом, и кристаллизации проведенной в петролейном эфире, получают 0,6 г N,N-диэтил-1-фeнил-3-изo- хинолинпропанамида, плав плегос  при 70 С.
1-Фенил-З-изохинолинэтилпропионат получают по следующей технологии.
В течение 20 ч выдерживают при кипении смесь 20 г 3-метил-1-фенил- изохинолина, 17,8 г N-бромсукцинимида и 0,2 г перекиси бензоила в 685 см тетрахлорметана. Осуществл ют фильтрование и выпаривание фильтрата при пониженном давлении. Остаток хрома- тографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан - этилацетат (9:1 по объему), вз той в качестве элюанта. Рекуперируют 8,7 г 3-бром- метил-1-фенилизохинолина, плав щегос  при 109°С.
К 3,36 г 80%-ного гидрида натри  в масле и 80 см безводного тетра- гидрофурана добавл ют по капл м в атмосфере азота раствор 17,9 г диэ- тилмалоната в 100 см безводного тетрагидрофурана. После часового перемешивани  по капл м ввод т раствор 8,3 г З-бромметил-1-фенилизохи- нолина в 100 см тетрагидрофурана и оставл ют, перемешива , при температуре окружающей среды (примерно ) в течение часа. Затем добавл ют 200 см воды и экстрагируют водную
10
15
20
5
47596
фазу трехкратно 200 см этилацетата. Органическую фазу сушат на сульфате магни , фильтр тот и выпаривают досу- ха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этил- ацетат (4:1 по объему), вз той в качестве элюанта. Рекуперируют 9,6 г масла, которое раствор ют в 95 см концентрированной соЛ ной кислоты, и выдерживают 20 ч при кипении. После охлаждени  добавл ют 200 см воды, промывают водную фазу двукратно 50 см этнлацетата, добавл ют щелок (гидроокись кали ) до рН 5 и трижды экстрагируют 50 см хлороформа. Органическую фазу сушат на сульфате магни  и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 2,9 г: 1-фенил- 3-изохинолинпропановой кислоты, плав щейс  при .
В течение,20 ч при температуре окружающей среды (примерно ) перемешивают 2 г 1-фенил-З-изохинолин- пропановой кислоты и 2 см концентрированной серной кислоты в 20 см абсолютного этанола. Смесь раствор ют в 100 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидрата окиси аммони  и трижды экст- рагируют 50 смз метиленхлорида. Органическую фазу сутат на сульфате магни , отфильтровывают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 1,9 г 1-фенил-З-изохинолин- этилпропионата в виде масла, имеющего след -юпщй спектр ЯМР по протону в хлороформе, содержащем дейтерий:. Hg,
Другие Н ароматические , Аг-СН, С.
сн -сн Г
5
0
5
0
сн
Ъ
3
Пример 4. Действи  аналогичны описанным в примере 1, однако 50 используют 6,1 г З-фенил-1-изохинолинэтилпропионата и 30 см диэтилами- на. Неочищенный продукт подвергают
очистке, осуществл   последоратель- но (4 раза) хроматографию на силика- 55 геле и использу  при этом смесь цик- логексан-этилацетат (7:3 по объему) в качестве элюанта. Получают 1,4 г Н,Ы-диэтил-3-фенил-1-изохинолиниро- панамида, плав щегос  при 58(:.,
3-Фенил-1 изохинолииэтилпропионат получают следз юир-iM спо.собом,,
Б течение 48 ч выдерживают при кипении смесь 21 г 1-метил-З-фенил- :изохинолина, 30,6 г М-бромсукцини|.тида |И 1 г перекиси бензоила в 730 см тетрахлорметана, После охлаждени  осуществл ют фильтрование и выпарива- |нйе фильтрата досуха при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагелё, использу  смесь толуол- метанол (98;2 по объему) в качестве элюанта. После 1 ристаллизации в про- ICTOM изопропиловом эфире получают
|11 г 1-бромэтил-3-фенилизохинолина ;плав щегос  при
В атмосферу азота помещают 6,5 г :80%-ного гидрида натри  в масле и Ибо см тетрагидрофурана, затем по Iкапл м добавл ют раствор 34,9 г ди- |этилмалоната в 200 см безводного тетрагидрофуранао После часового пере 1мешивани  при температуре окружающей. |среды.(примерно ) добавл ют раст- :вор 16,2 г 1-бромметил-З-фенилизохи- :нолина в 200 см безводного тетрагид- рофурана. .После 20 ч перемешивани  при 20°С добавл ют 200 см воды и : экстрагируют водную фазу с этилацета- том. Органическую фазу сушат и .выпа- ривают досуха при пониженном давлении . Оставишйс  продукт хроматографи- руют на силикагелё, использу  смесь циклогексан-этилацетат (8;2 по объему ) в качестве элюанта. Рекуперируют 11,5 г соединени , которое раствор ют IB 115 см концентрированной сол ной : кислоты, а затем выдерживают при I кипении в течение 20 ч. Добавл ют 200 см воды, фильтруют осадок, прс- . мывают его водой и ацетоном. Получают 6,7- г З-фенил-1-изохинолин.пропановой кислоты, плав щейс  при .
.1„
В течение 20 ч при 20°С перемеши-
вают 6,7 г 3-фенил-1-изохинолинпро- Пановой кислоты и 7 см крнцентиро- ванной серной кислоты в 70 см этанола . Полученный раствор выливают в 400 см воды, водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидрата окиси аммони . Трижды осуществл  . ют экстрагирование 100 см метилен- хлорида, затем органическую фазу сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении Получают 6,3 г 3-фенил- 1-изохинолинпропионатэтила, плав щегос  при .
-
Q г
0 5 зл
45
,0
5
Пример 5, Действи  аналогичны описанным в примере 1, однако ис.пользуют 3 г 2-фе;1Ид-4-хинодинэтил- ацетата и 60 см диэтиламина.
Остаток хроматографируют на силикагелё , использу  в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). После рекристаллизации в этилацетате выдел ют 2,05 -г N,N- диэтил-2-фенил-4-хинолинацетамида, плав щегос  при 86°С.
2-Фенил-4-хинолинэтилацетат получают следук)1 щм способом.
К 40 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота добавл ют 12,9 см диизопропиламина. Раствор перемешивают , затем охлаждают до минус . В течение 15 мин ввод т 46 см 1,6 М раствора бутиллити  в гексане. После стабилизации температуры на минус в течени е 15 мин ввод т 8,1 г 2-фениллепидина в 20 см тетрагидрофурана ,после чего восстанавливают температуру окружающей среды (примерно 20°С)о Полупенный раствор добавл ют по капл м в атмосфере азота к раствору 9 см диЗтилкарбоната в 50 см тетрагидрофурана, предварительно охлажденному до минус 20°С, По окончании введени  названного раствора полученную смесь оставл ют, перемешива  при температуре окружающей средь (примерно 20°С) в течение часа.
Затем по капл м добавл ют 25 см абсолютного этанола, затем 10 см лед ной уксусной кислоты и, наконец, 100 см воды. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а водную фазу раствор ют в 200 см простого этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают водой, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток; раствор ют в 100 см толуола, а затем снова выпаривают дл  удалени  уксусной кислоты,
1 .
Остаток хроматографируют на силикагелё с использованием смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему) в качестве элюанта. Получают 7 г 2-фенил-4-хинолинэтилацетата в виде желтого масла. Этот продукт можно растворить в ацетоне и после присоединени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире выделить 5,13 г 2-фенил-4-хинолинэтилацетата хлоргидрата, плав щегос  при
9 -16U759
Пример 6. В атмосфере азота добавл ют 3 г карбонилдиимидазола к суспензии 2,67 j txL-метил-2-фенил- 4-хиназолинпропановой кислоты в 30 см безводного тетрагидрофурана После
.3
2 ч перемешивани  добавл ют 6 см днэтиламина и перемешивают еще А ч. Ввод т 150 см воды и 10 см этилаце- тата. Декантируют, дважды экстрагируют водную фазу 100 см этилацетата, сушат органическую фазу на сульфате магни  и выпаривают досуха. Остаток хроматографирумт на силикагеле, использу  первый раз смесь циклогексан- этилацетат (1:1 по объему), а второй - смесь циклогексан-этилацетат (8:2 по объему)о
После рекристаллизации в простом изопропиловом эфире получают 1 г К,Ы-диэтил-к;,-метил-2-фенил-4-хино- линпропанамида, плав щегос  при .
0 -Метил-2-фенил-4-хинолинпропа- новую кислоту получают следующим образом. I
В течение 3 ч при 90°С выдерживают смесь 15 г 4-метил-2-фенилхина- золина, 13,3 г N-бромсукцинимида и 1,65 г перекиси бензоила в 150 см тетрахлорметана, фильтруют, выпаривают фильтрат и хроматографируют остаток на силикагеле, использу  смесь циклогексан-этилацетат (9:1 по объему ) в качестве элюанта. Получают 11 г 4-бромметил-2-фенилхинозолина, плав щегос  при 110°С.
К 4 г 80%-ного гидрида натри  в масле и 60 см безводного тетрагид- офурана в атмосфере азота добавл ют раствор 23 г диэтилметилмалоната 100 см безводного тетрагидрофура- на. После перемешивани  в течение аса добавл ют раствор 9,9 г 4-бром- етил-2-фенилхинолина в 100 см без- одного тетрагидрофурана и перемешиают еще 2 ч при температуре окружащей среды (примерно 20°С). Добавл т 100 см воды и трижды экстрагирут 100 см этилацетаТа. Органическую азу сушат на сульфате магни , затем ыпаривают досуха при пониженном давении . Остаток раствор ют в 100 см онцентрированной сол ной кислоты 100 см уксусной кислоты, выдеривают всю смесь при 110°С в течение 4 ч. После охлаждени  осадок отфильт- овывают, промывают его сначала во- ой, а затем простым нзопропиловым
15
20
25
30
35
40
45
50
п
10
55
л
з с п п ло пр ра но но пр ва по ги зу ды во 4 ац су пр кр ют ки
ны че 1, ки и
15
20
25
30
35
0
5
0
О
эфиром. После высушивани  получают 4 г Оо -метил-2-фенил-4-хиНазолинпро ,0.
Пановой кислоты, плав щейс  при 180 С. Пример 7. Действи  аналогртч- иы указанным в примере 6, однако в качестве исходных соединений используют 1,95 г 2-фенил-4-хиназолинпро- пановой кислоты, 1,36 г карбонилдиими10
в
5
дазола и 3 см N-метиланилина 40 см безводного тетрагидрофурана. После очистки путем хроматографии на силикагеле с использованием этил- ацетата в качестве элюанта и после- д тощей рекристаллизации в смеси этил- ацетат-простой изопропиловый эфир (1:5 по объему) получают 0,63 г N-ме- тил-N-фeнил-2-(J)eнил-4-xинaзoлинпpo- панамида, плав щегос  при 116°G. 2-Фенил-4-хиназолиппропановую кислоту получают следующим образом.
В атмосферу азота помещают 5,4 г 80%-ного гидрида натри  в масле с 250 см безводного тетрагидрофурана, затем, охладив смесь до 5°С, к ней добавл ют 25,6 г диэтилмалоната. Когда-выделение водорода прекращает- с , к смеси добавл ют раствор 23,9 г 4-бромметил-2-фенилхиназолина в 100см безводного тетрагидрофурана. После перемеьчивани  в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20°с) добавл ют 25 см уксусной кислоты , затем выпаривают растворитель при пониженном давлении, а остаток раствор ют в 150 см концентрированной сол ной кислоты и 150 см уксусной кислотЫо Всю смесь выдерживают при 120 С в течение 15 ч, затем снова выпаривают, добавл ют 200 см воды, 150 см простого этилового эфира и подщелачивают до рН 11, использу  гидроокись натри . Органическую фазу декантируют, водный раствор дважды промывают 100 см простого этилового эфира. Довод т рН водной фазы до 4 и дважды экстрагируют ЮО см этил- ацетата Органическую фазу сушат на сульфате магни  и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток ре- кристаллизуют в этилацетате.-Получают 9 г 2-фенил-4-хиназолинпропановой кислоты, плав щейс  при
Пример 8, Действи  аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,95 г 2-фенил-4- шназолинпроп новую кислоту, 1,36 г карбонилдинмидазола и 1,38 см пиперидйн а в 40 см тетра-
1116
г-и; рофу1- 1на. После ::|)оматогрлфин, осу 1 1ествлснной па силикагеле с исполъзо- г(;:нием этилацетата в качестве элюан- , и рекристаллизации п смеси эти.г;- лцетат-простой изопропиловый фир 4:2 по оГуьему) получают 0,88 г 1 - 1|-/2-фенил-А- хиназолии/-пропионилТ- Пиперидина, плав щегос  при 115°С.
Пример 9. Действи  аналогич- 1|ы описанным в примере 6, однако
качестве исходных продуктов исполь- уют 2,17 г 2-/2-хлорфенил/-4-хина- олинпропановой кислоты, 1,35 г кар- онилдиимида зола и 1,5 см диэтиламиа в 20 см тетрагидрофурана.
li
; После хроматографии, осуществлеи- |1ой на силикагеле с использованием ф качестве элюанта, этилацетата и 1|сристаллизации .в простом изопропило- йом эфире получа1от 1,5 г N,N-диэтил- 1-/2-хлорфенил/-4-хипазолинпропанами- а, плав щегос  при .
2-/2-Хлорфенил/-4-хин золинпропа- ftonyio кислоту получа от следуютщм об- ibasoM,.
К раствору 3,3 г 3-/2-аминбензо- ил/-пропионатэтила и 6,3 см триэтил амина в 35 см хлороформа добавл ют при 5 С 3,2 см ортохлорбензоилхлори да. Б течение 20 ч провод т перемеши в пне при температуре окружающей ере (примерно 2П°С), после чего растворитель удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении Остаток раствор ют в 50 см простого этилового эф11ра, нерастворимую часть от- фильтровывйют, а фильтрат выпаривают . Оставшеес  вещество смешивают с 15 г ацетата аммони  и выдерживают при 110°С в течение 4 ч о После охлаждени  добавл ют 100 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 см хлороформа. Растворитель удал ют при пониженном давлении, а остаток раствор ют в 50 см этанола и 10 см концентрированного раствора гидроокиси натри о.Раствор выдерживают в течение часа при ,выпаривают этанол, добавл ют 100 см воды , трижды промывают водную фазу 50 см простого этилового эфира. , Водную фазу подкисл ют до рН 1 и . п тикратно экстрагируют 100 см простого этилового эфира Органическута фазу сушат на сульфате магни , фильтруют , а затем выпаривают досуха при пониженном давлении.
73912
ПoJ yчaют 4,8 г вещества которое рекристаллизуют в этаноле, выдел ют 2,2 г 2-/2-: лорфенил/-4--хиназолин- пропановой кислоты, плав щейс  при 5 175°С..
Пример 10„ Действи  ан;1ло- гичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов исполь- 0 эуют 1,35 г 2-/4-нитрофенил/-4-хина- золинпропановой кислоты, 0,82 г карбонилдиимидазола и 0,9 см диэтил- амина в 20 безводного тетрагидрофурана . После хроматографии на си- ликагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта и рекристаллизации в этилацетатр. получают 0,35 г Ы,Ы-диэтш1-2-/4-нитрофенил/-4-хина- золинпропанамида,- плав щегос  при 20 ,
2-/4-Нитрофенил/-2-хиназолинпро- пановую кислоту получают следующим образом.
Выдерживают при рефпюксе в течение 3ч смесь 3,34 г паранитробензой- ной кислоты и 20 см тионилх;торида. Избыток тионилхлорида удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, после чего к оставшемус  веществу
30 добавл ют 20 см хлороформа, 5,5 см триэтиламина и 2,21 г 3-/2-аминобен- зоил/-зтилпропионата. Провод т перемешивание при температуре окружающей среды (примерно 20°.С) в тече35 ние 2 ч. Растворитель удал ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 50 ск этилацетата, фильтруют и концентрируют фильтрат досуха. Оставшеес  вещество соедин ют с 20 г ацета40 та аммони  и образовавшуюс  смесь выдерживают в течение 6 ч при 150°С. После охлаждени  добавл ют 250 см воды и четырехкратно экстрагируют 100 см этилацетата. Органическую
45 фазу дважды пром1 1вают 100 см нормального раствора гидроокиси натри  и 50 см воды. Органическую фазу сушат на сульфате -магни , фильтруют и.выпаривают досуха при пониженном
50 давлении Получают 2,8 г вещества, которое соедин ют с 50 см этанола и 2,5 см концентрированного раствора гидроокиси натри . По истечении 30 мин при температуре окружающей
55 среды удал ют этанол путем выпаривани  при Пониженном давлении и добавл ют 200 см воды. Водную фазу триждь промывают 50. см простого этилового эфира, затем подкисл ют
до рН 1 и отфильтровывают образовавшийс  осадок. После промывани  водой в метиленхлориде и сушки получают 1,4 г 2-/4-нитрофенил/-4-хиназолин- пропаноиой кислоты, спектр )1NP которой по протону в дейтерийсодержащем диметилсульфоксиде имеет слёдугощие характеристики:
3,7 ррт; 3 ррт;
2
О: 8.9 ррт;
7,7-8,4 ррга
Аг-СН,8
-сн -соон, 8
Н ароматические в положении мета- по отноиению к NOg, о: 8,4 ррт; Н ароматические в положении орто по отношению к N0 Другие Н ароматические
Пример 11. Действи  аналогичны описанным в примере 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,32 г 2-/4-метилфенил/-4-хи- назолинпропановой кислоты, 0,88 г карбонилдиимидазола и 0,95 см. диэти амина в 20 см безводного тетрагидро фурана..
После хроматографии, осу1цествлен- ной на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюанта, и рекристаллизации в водном 50%-ном этаноле получают 0,75 г Н,Ы-диэтил- 2-/4-метилфенил/-4-хиназолинпропан- амида, плаё щегос  при 80°С.
2-/4-Метилфенил/-4-хиназолинпроп.й новую кислоту получают следуюпщм образом
В течение 4 ч вьщерживают при кипении смесь 2,72 г 4-метилбензойной кислоты и 20 см тионилхлорида. Избыток тионилхлорида удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, а к остатку добавл ют 2,21 г 3-/2-амин- бензоил/-пропионатэтила, 20 см толуола и 5,5 см тризтиламина. Смесь па- ремешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно ), фильтруют, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К оставшемус  веществу добавл ют 20 г ацета-
та аммони  и выдерживают смесь в течение 7 ч при 110°С, После охлаждени  добавл ют 100 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 100 см этил ацетата. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавл ют к остатку 20 этанола и 3 см концентрированного раствора гидроокиси натри . Смесь выдерживают в течение ча
й
1614759
14
0
5
0
5
са при 80°С, затем этанол выпаривают при пониженном давлении, добавл ют 100 см воды и промытую трехкратно 100 см- простого этилового эфира водную фазу подкисл ют до рН 1, твердое вещество экстрагируют три раза 100 см этиладетата. Органическую фазу сушат на сульфате магни , фильтруют и выпаривают посуха при понгокенном давлении Получают 3,1 г соединени , которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле , выдел ют 1,5 г 2-/4-метилфе- Н11л/-4-хиназолинпропановой кислоты, плав щейс  при 180 С„
Пример 12 Действи  аналогичны описанным в npi-iMepe 6, однако в качестве исходных продуктов используют 1,34 г 2-/2-пиридил/-4-хиназолинпропа- новой кислоты, 0,93 г карбонилдит-пчи- дазола и 1 см диэт1шамина в 25 см диметилформамида. После хроматографии на силикагеле с ипользованием смеси хлороформ-метанол (95:5 по объему ) в качестве элюанта и кристаллизации в этилацетате получают 0,58 г Ы,Н-диэтил-2/2-пиридил/-4-хиназолин- пропанамида, плав щегос  при
2-/2- Пиридил/-4-хиназолинпропано- в},то кислоту получают следутоищм образом .
30
45 0
35
40
5
В атмосферу азота помещают 2,46 г 2-пиридилкарбоновой кислоты и 15 см сухого диметилформамида. Добавл ют 3,89 г карбонилдиимидазола, перемешивают смесь в течение ..20 мин и добавл ют раствор 2,21 г 3-/2-аминбе.н- зоил/-пропионатэтила в 10 см сухого диметилформамида. Смесь выдерживают в течение 20 ч при ПО°С, растворитель выпаривают при пониженном .давлении . Добавл ют 50 см воды и провод т четырехкратное экстрагирование 50 см простого этилового эфира.
Органическую фазу сушат на- сульфате магни , а затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 3,17 г неочищенного вещества, которое рекристаллизуют в абсолютном этаноле. Получают 1,7 г 3 -2-/2-пи- ридилкарбоксамид/-бензоил -пропионат- этила, который ввод т в контакт с 10 г ацетата аммони  и 5 см уксусной кислоты. Смесь выдерживают в течение 10 ч при 110°С. После охлажде- .ни  добавл ют 100 см воды и водную 1фазу экстрагируют трехкратно 50 см Этилацетата, Растворитель выпаривают при пони :енном давлении, а остлвше15
ес  вещество раствор ют в 20 см этаола и 2 см концентрированной гидроокиси натри . Полученное вещество : ыдерживают при в течение часа, ыпаривают этанол, после чего добав ют 25 воды и уксусную кислоту о рН 4. Осадок отфильтровывают, про- ывают водой, метиленхлоридом и су- ат. Получают 0,82 г 2-/2-пиридил/- хиназолинпропановой кислоты, спектр 1МР которой по протону в дейтерий- содержащем хлороформе и дейтерийсо- ержащем диметилсульфоксиде имеет :ледую1 ще характеристики: 3,7 ppm; .
1614759
I пиридил
8
8
s
8,9 ppm; 3 ppm; 7,5 ppm;
1-С.Н2--ССЮН,
5- пиридил,
ругие Н аромати1еские от 7,6 до 8,3 ppm;
Пример 13. Действи  анало- описанным в примере 6, однако :з качестве исходных продуктов приме- 8 г oi-метил-З-фенил-1-изохино- инпропановой кислоты, t,62 г карбо- нилдиимкдазола и 5 см диэтиламина В 25 см тетрагидрофурана.
После трехкратной хроматографии на силикагеле с использованием смеси циклогексан-этилацетат (7:3 цо объему) в качестве элюанта и кристализации в простом изопропиловом эфире получают 1,3 г К,М-диметил-о -ме- тил-З-фенил-1-изохинолинпропанамида, плав щегос  при 57°С,
0 -Метил-3-фенил-1-изохинолинпро- пановую кислоту получают следующим образом.
В атмосферу азота помещают 2,1 г 60%-ного гидрида натри  в масле и 50 см безводного тетрагидрофуранао Затем по капл м добавл ют раствор 9,1 г метилмалонатдиэтила в 50 см безводного тетрагидрофурана. Переме- вшвание ведут в течение часа при температуре окружающей среды (примерно ), затем добавл ют раствор 10,4 г 1-бромметил-З-фенилизохиноли- на в 100 см безводного тетрагидрофурана . После 20 часового контактиро - вани  названных реагентов добавл ют 200 см воды и трижды экстрагируют водную фазу 50 см этилацетата„ После удалени  при пониженном давлении растворителей извлекают 19 г .вещества , которое выдерживают при кипении в течение 20 ч в 70 см концентрированной сол ной кислоты и 70 см
10
см в м со ру ку о су ча но пр
15
на ти
20 РИ то до 60 ка
25 20 ва ок а Ор
2Q ну то
ют
па
ац 35 ра во 2ра
гр 4ти За
40
45
ко
ча ац те 50 ки фа вьш за 2 55 ни 11
ги в
16
уксусной кислоты. После ох.;аждени  смесь вьшивают в 1000 см воды, раст- вор подщелачивают до рН 10 щелоком (гидроокись натри ), водную фазу npo-j мывают 100 см этиллцетата, подкисл ют сол ной кислотой и трижды экстрагируют- 200 см хлороформа Органическую фазу сушат на сульфате магни , отфильтровывают ее и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 7,4 г oi-метил-З-фенил-1-изохи- нолинпропановой-кислоты, плав щейс  при 184°С.
Пример 14. В течение 90 мин нагревают при рефлюксе 3 г 2-фенил- 4хинолинпропановой кислоты в 9 см тионилхлорида. Выпаривают тионилхлоРИД , остаток раствор ют в 100 см толуола и снова выпаривают. Затем добавл ют к образовавшемус  остатку 60 см сухого толуола и ввод т по капл м при перемешивании в течение
20 мин ТО см диэтиламина. Перемешивают в течение часа при температуре окружающей среды (примерно 20°С), а затем раствор ют в 60 см воды Органическую фазу декантируют. Водую фазу дважды экстрагируют 30 см толуола,, Органические фазы объедин т ,
сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении
Полученный остаток раствор ют в ацетоне и после присоединени  раство 35 ра сол ной кислоты в простом этиловом эфире выдел ют 2,3 г М,М-диэтил- 2фенил-4-хинолинпропанамидхлоргид- рата, плав щегос  при 126°С.
Пример 15. При рефлюксе нагревают в течение ночи 5 г 2-фенил- 4хинолинпропановой кислоты и 1,43с тионилхлорида в 250 см хлороформа. Затем действуют по примеру 15, одна40
45
ко используют 5,3 см пиперидина.
Остаток перемешивают в течение часа с 60 г силикагел  в 100 см этил- ацетата. Двуокись кремни  удал ют путем фильтровани  и 7-кратной промыв- ки 10 см этилацетата. Органические фазы объедин ют и выпаривают при по- вьшенном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате получают 2 г 1- 3-/2-фенил-4-хинолин/-пропио- нилД-пиперидина, плав щегос  при 110°С.
Пример 16. Действи  аналогичны описанньт в примере 15, однако в качестве исходных продуктов исполь171614759
зуют 3 г 2-феиил-4-хннолинпропановой кислоты, 0,9 см тионилхлорида в 150 см хлороформа и 2,78 см морфо- лина.
Остаток перемешивают в течение часа с 35 г силикагел  в 70 см этил- ацетата. Двуокись кремни  удал ют путем фильтровани  и 7-кратной промывки 10 см этиладетата. Органические фазы объедин ют и выпаривают при пониженном давлении. После рекристаллизации остатка в этилацетате в присутствии животного угл  получают 1,5 г 4-| 3-/2-фенил-4-хинолил/-пропионил |- морфолина, плав щегос  при .
Пример 17. Действи  аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 г 2-фенил-4-хинолинпропано- вой кислоты, 2,3 см тионилхлорида в 150 см хлороформа и 4,4 см дипро- пиламина. Остаток перемешивают в течение часа с 40 г силикагел  в 80 см этилацетата Двуокись кремни  удал ют путем фильтровани  и последующей 7-кратной пром1 1вки 10 см этилацета- та„ Органические фазы объедин ют и выпаривают при пониженном давлении.
Полученный остаток раствор ют в ацетоне и после присоединени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире выдел ют 2,41 г хлоргид- рата К,К-дипропил-2-фенил-4-хинолин- пропанамида, плав щегос  при 130°С. Пример 18„ Действи  аналогичны описанным в примере 15, но в качестве исходных продуктов используют 3 г 2-фенил-4-хинолинпропано- ой-кислоты, 2,3 см тионилхлорида 150 см хлороформа и 2,7 см пир- олидина. Остаток перемешивают в ечение 2 ч с 36 г силикагел  в 80 см тилацетата. Двуокись кремни  удал ют утем фильтровани  и последующей -кратной промывки 10 см этилацетата. рганические фазы собирают и концентриуют при пониженном давлении. После ристаллизации остатка в этилацетате олучают 2 г 1- 3-/2-фенил-4-хинолил/- ропионил -пирролидина, плав щегос  ри 116°Со
Пример 19. Действуют по приеру 15, использу  в качестве исходых продуктов 3 г (у; -метил-2-фенил- -хинолинпррпионовой кислоты в 30 см лороформа, 0,97 см тионилхлорида 3,2 см диэтиленамина в 5 см хлооформа , сокраща  до 30 мин врем  олучени  хлорида кислоты.,Остаток
в п ки э го
10 ву об
хи
J5 45 45 ни те
20 4 ва та че
25 ти
по ны Ор 30 50
эф ют ма да 35 во за да 45 пл
40 4на л  45 60 ед вор 220 в т 50 хло . тет дут окр зат 55 са дов сре по укс
выдел ют и раствор ют в этаноле, а после присоединени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанол - этиловый эфир (1:3 по объемзО выдел ют 2,9 г хлоргидрата К,Ы-диэтил-о6-мвтил- 2-фенил-4-хинолиш1ропанамида, плав щегос  при 16l Co
10 оС-Метил-2-фенил-4-хинолинпропано- вую кислоту можно получить следующим образоМо
I. Получение 4-хлорметил-2-фенил- хинолина.
J5 К охлажденной до суспензии 45 г 2-фенил-4-хинолинметанола в . 450 см хлороформа добавл ют в течение 45 мин 35 см тионилхлорида, затем провод т перемешивание в течение
20 4 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С)о Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток раствор ют в толуоле, после чего толуол выпаривают дл  удалени 
25 тионилхлоридао
Остаток раствор ют в 1000 см воды, подщелачивают до рН 9 концентрированным раствором гидроокиси аммони . Органическую фазу трижды экстрагируют 0 500 см простого этилового эфира,
эфире оде ржар;ую фазу три раза промывают 200 см воды, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Маслоподобный остаток раст- 5 вор ют простым изопрошшовым эфиром, затем эфир выпаривают При пониженном давлении. Таким образом получают 45,3 г 4-хлорметил-2-фенш1хинолина, плав рдегос  при 79° С о
0 II. Получение о -метил-2-феиил- 4х11Нолинпропионовой кислоты.
К 220 см сухого тетрагидрофура- на в атмосфере азота медленно добавл ют 14,3 г гидрида натри  в виде 5 60%-ной дисперсии в масле , Затем едленно ввод т в течение 2 ч раствор 62,5 г диэтилметилмалоната в 220 см тетрагидрофурана, после чего в течение часа - раствор 45,3 г 4- 0 хлорметил-2-(}}енилхинолина в 400 см . тетрагидрофурана. Перемешивание ведут в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С), затем смесь нагревают в течение ча- 5 са при рефлюксе. Температуру смеси довод т до температуры окружаю.щей среды (примерно 20°С), после чего по капл м добавл ют 22 см лед ной уксусной кислоты, а затем 500 cNr
вфдьи Тетрагидрофура  удал ют выпариванием при пониженном давлении; оставшуюс  реакционную смесь разбавл ют 500 см воды, трижды экстрагируют 400 см простого этилового эфи- :.|i. Эфире оде ржащую фазу промывают водой и концентрируют при пониженном давлении.
Полученный остаток раствор ют 500 см концентрированного раствора сол ной кислоты и 500 см лед ной уксусной кислоты. Нагревание провод т в течение 30 мин при рефлюксе. Максимально выпаривают кислоты при пониженном давлении, а остаток раствор ют в 1000 см воды, затем раствор подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммони , ввод т 300 см простого эти- хового эфира и оставл ют при переме- пЫвании в течение 15 мин„ Органичес- йую фазу декантируют, дважды промы- 4ают 200 см воды. Водную фазу дваж- ;|i;bi промывают 300 см простого этило- ого эфира. Водные фазы собирают, |1одкисл ют при перемешивании до рН 4-5 лед ной уксусной кислотой, пе- фемешз1вают еще час, после чего от- iHsiKT осадок и получают 47,6 г с|4-метил-2-фенил-4-хинолинпропановой Кислоты, плaв p eйc  при 211°С.
Пример 20. Действуют по пр Иеру 19, использу  3 г оС-метил-2- фенил-4-хинолинпропановой кислоты Невовращающей в 30 см хлороформа, 0,97 см тионилхлорида и 3,2 см диэтиламина в 5 см хлороформа.
Остаток выдел ют, раствор ют в этаноле и после присоединени  раствора сол ной кислоты в этиловом эфире, рекристаллизации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:3 ло объему) и двух последующих рекристализации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:2 по объему) выдел ют 2 г хлоргидрата К,К-диэтил-0 -метил- 2-фенил-4-хинолинпропанамида лево
175 С
вращающегос , плав щегос  при
в EtOH при 21 с djy
При 0,5% -85,5±2°„
oi -Метил-2-фенил -4-хинолинпропа- новую левовращающую кислоту можно получить путем разделени  об -метил- 2-фенил-4-хинолинпропановой рацемической кислоты действу  следующим образоМо
1„ Получение N-/1-фенил-.2-окси- этиЛ/ об; -метил-2-фенил-4-хинолинпро- панамидов диастеромеров.
5
0
5
В течение часа нагревают при рефлюксе 42,5 г oi -метил-2-фенил-4- хинолинпропановой кт слоты и 13,8 см тионилхлорида в 450 см хлороформа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в хлороформе, который снова выпаривают,
К перемешиваемому раствору 20 г /-/(х1-фенилглицинола в 200 см хлороформа добавл ют 41 см триэтиламина, после чего в течение 1,5 ч ввод т раствор хлорида кислоты, полученной вьше, вз тый в 400 см хлороформа. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно ), затем выпаривают хлороформ при пониженном давлении, остаток раствор ют в 500 см воды и 300 см этилацетатао Органическую фазу декантируют , водную фазу экстрагируют 100 см этилацетата. Органические фазы собирают, промывают водой, су- щат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. 10 г полученного , остатка хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элю- анта смесь хлороформ-этилацетат (50:50 по объему)о
Таким образом получают 4,6 г N- /1-фенил-2-оксиэтил/-о6-метил-2-фенил- 4-хинолинпропанамида, форма А, плав щегос  при 134°С, который вымывают первым, и 4,6 г Н-/1-фшш-2-оксиэтил/ Ь(;-метил-2-фенил-4-xииoлинпpoпaнa raдa, 35 форма Bj. который вымывают после формы А и который имеет точку плавлени , равную 158 С.
II. Получение od -метил-2-фенил- 4-хинолинпропановой левовращающей кислотыо
Нагревают при рефлюксе в течение 1,5 ч 5,5 г N-1/-фенил-2-оксиэтил/0 -метил-2-фенш1-4-хинолинпропанамида (форма А) в 27 см лед ной уксусной кислоты и 27 см концентрированного раствора сол ной кислоты.
Кислбты выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в 120 см воды, раствор подщелачивают до рН 10 концентрированным раствором гидроокиси аммони , промывают водную фазу в 250 см простого этилового эфира. Водную фазу подкисл ют до рН 5 кристаллической уксусной кислотой и трижды экстрагируют 100 см этил- ацетатао Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магни  и концентрируют при пониженном давлении „
30
40
45
55
После рекристаллизации в этаноле получают 2,6 г о -метил-2-фенил-А- хинолинпропановой-левовращающей кислоты , плав щейс  при 185°Со
При 0,5% в лед ной уксусной кислоте ot.p -37,7+2 при 22°С„.
Пример 21, Действуют по примеру 19, использу  в качестве исходных продуктов 3,4 г oi-метил-2-фенил- 4-хинолинпропановой правовращающей кислоты в 34 см хлороформа, 1,1 см тионилхлорида и 3,6 см диэтиламина в 5 см хпороформа. Остаток вьщел ют, раствор ют в этаноле и после присо единени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире, рекристаллизации в смеси этанол-простой этиловый эфир (1:3 по объему) и последующей рекристаллизации в смеси этанол- простой этилоЕый фир (1:2 по объему) вьщел ют 2,55 г хлоргидрата Ы,Ы-ди- этил-(xJ-метил-2-фенил-4-хинолинпро- панамида правовращающего, плав щегос  при 175 .С.
при
.1.
При 0,5% в EtOH при 21°С сС +81,6+2°.
; о -Метил-2-фенил-4-хинолинпропано- вую правовращаюргую кислоту можно получить , как и ее энантиомер левовращающий по примеру 20, использу  в качестве исходньрс продуктов 6,6 г N-/1- фенил-2-оксиэтил/-о6-метил-2-фенил-4- хинолинпр.опанамид-форма В (пример 20) 33 см концентрированного раствора сол ной кислоты и 33 см уксусной кислоты.
Полученный остаток рекристаллизуют в этаноле.
Получают 3,9 г 6i-мо.тил-2-фенил- 4-хинолинпропановой правовращающей, кислоты, плав щейс  при .
При 0,5% в лед ной уксусной кислоте при 24°С Oil, +33,3±2°.
Пример 22. Действуют по примеру 19, использу  в качестве исходны продуктов 2,03 г o i-метил-2-фенил-4- хинолинпропановой кислоты в 20 см хлороформа,. 0,67 см тионилхлорида и 7 см 3 М раствора диметиламина в толус ле. Остаток раствор ют в этаноле и после присоединени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в смеси этанолпростой этиловый эфир (1:2 по объему)
вьщел ют 1,4 г хлоргидрата М,Ы-димё- ти ти л-2-фен ил-4-хин ол ин пр оп ан- - амида, плав щегос  при .
20
25
0
5
при рефлюксе
Пример 23о К раствору 3,7.г 2-фе1тл-4-хинол1Шбутановой кислоты в 60 см хлороформа добавл ют.1,02 см тионилхлорида, после чего смесь нагревают в течение 15 мин при рефлюксе. Растворители выпаривают при пониженном давленга. Полученный остаток раствор ют в 40 см хлороформа. К этому 10 раствору медленно добавл ют в течение 20 мин 6 см диэтиламина. Смесь перемешивают в течение 3 ч при температуре окружающей среды (примерно 20 С), а затем добавл ют 40 см воды. Органическую фазу декантируют, промывают в 40 см воды, cyuiaT на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении.
Остаток хроматографируют на силика- геле, использу  в качестве элюанта смесь циклогексан-этилацетат (50:50 по объему). Таким образом получают 3,3 г Ы,К-диэ тил-2-фенил-4-хинолин- бутанамида, который превращают в среде ацетона в монохлоргидрат, который плавитс  при .
2-Фёнил-4- хинолинбутановую кислоту можно получить следующим образом.
I. Получение J -оксо-2-фенил-4- хинолинбутаноатэтила.
К 500 cNf сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота медленно добавл ют 84 см 20%-ной суспензии гидрида кали  в масле. Затем при перемешивании
5 ввод т 47 г 2-фенилхинолин-2-карбо- ксилатэтила и медленно в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С) - раствор 24,4 г этилсукцината в 250 см тетрагидрофу0 рана„ После этого в смесь ввод т 80 см этанола и 800 см водыо Удал ют тетрагидрофуран путем вьтарива- ни , водную фазу дважды экстрагируют 200 см простого этилового эфира, после чего реакционную массу подкисл ют до рН 4,5 путем введени  в нее лед ной уксусной кислоты и, наконец, провод т трехкратное экстрагирование 200. см простого этилового эфира. Эфир0 содержаргую фазу промывают водой, су- шат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлениио
Остаток раствор ют в 600 см 6 н. раствора сол ной кислоты и нагревают
в течение 6 ч. После
концентрировани  при пониженном давлении получают 57,4 г смеси, содержа- щей 2-фенил-4-хинолинкарбоновую кис-
23t
и Оксо-2-фенил-4-хинолинбута нсшую кислоту
Смесь раствор ют в 600 см абсолюного этанола и 60 см концентрирован Hdft серной кислоты, после чего ее нагревают в течение ночи при рефлюксе« Этанол удал ют путем выпаривани  при пониженном давлении, а остаток вьши- вают в 600 см лед ной воды и 220 см концентрированного раствора гидроокиси аммони  Водную фазу трижды экстрагируют 700 см простого этилового эфира, а органическую фазу про- мьвают водой, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении Остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элю анта смесь циклогексан-этилацетат (90:10 по объему). Таким образом пол чазот 24,4 г J -оксо-2-фенил-4-хино- Л1 нбутаноатэтила, плав щегос  при бб С.
: II. Получение 2-фенил-4-хинолин- ,бз||тановой кислоты.
I Нагревают до 150°С в течение 15 мин 5 г у-оксо-2-фенил-4-хинолин бз таноатэтила и 2,25 см 98%-ного
гйдразингидрата в 15 см диэтиленгли- кол . Смесь охлаждают до 12р с, после ввод т в нее в течение 15 щт 2,|5 г гидроокиси кали  в виде частиц, а |затем нагревают до в течение пс|лутора часов.
: Реакционную смесь разбавл ют 300 см воды,.трижды экстрагируют
80
см простого этилового эфира. .Эфирсс|держа1П ую фазу, промывают 10 см водь , водную фазу собирают, подкисл ют до рН 4,6 путем введени  уксусной кислоты и трижды экстрагируют 100 см простого этилового эфира. Эфирсодер- Жс1г.ото фазу промывают в воде, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пс ниженном давлении. Получают 3,7 г 2- фенил-4-хинолинбутановой кислоты, Ш1ав р(ейс  при .
Пример 24. Действуют по примеру 23, использу , однако, в качестве исходных продуктов 1,7 г хлор- гидрата о6-этил-2-фенил-4-хинолинбу- тановой кислоты в 85 см хлороформа, ,0,38 см тионилхлорида и 2,2 см диэтиламина. После хроматографии остатка на силикагеле с использованием ,в качестве элюанта смеси циклогексан- этилацетат (80:20 по объему) и кристаллизации в петролейном эфире (40- 60°С) получают 1,1 г N,N-диэтил-fI 0
4759
5
0
5
24
этил-2-фенил-4-хинолинбута 1 амида, плав щегос  при .
0(7 Этил--2-фенил-4 -хинолинбутанова  кислота получена путем гидролиза соответствующего сложного этилового эфира, осуществл емого с помощью 6 н. раст ора сол ной кислоты.
В -Этил-2-фенил-4-хинолинбутано- атэтил получен следуюгтщм образом.
К 30 см сухого тетрагидрофурана, помещенного в атмосферу азота, добавл ют 2,96 см диизопропиламина. Раствор перемешивают и охлаждают до минус 70 с. Затем в течение 15 мин ввод т 11,3 см 1,6 М раствора бутилли- ти  в гексане. После стабилизации температуры на значении минус 70°С в реакционную смесь ввод т в течение 5 мин раствор 3,8 г 2-фенил-4-хино- линбутаноатэтила в 30.см тетрагидрофурана . Осуществл ет перемешивание в течение 30 MiiH при минус , после чего ввод т в течение 5 rин 1,15 см этилиодида и 0,8 см гекса- метилфосфорамида в 20 см тетрагидрофурана „ Смесь перемешивают в те0
0
5
0
чение 7 ч при температуре минус 70 С, Ввод т в нее 7 см этанола, а затем 2 см уксусной сислоты. Оставл ют
смесь до установлени  температуры окружающей среды (примерно ), разбавл ют реакционную смесь 300 см воды и дважды экстрагируют 100 см простого этилового эфира. Эфирсодер- 5 жащую фазу промывают водой, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хрома- тографирзпот на силикагеле с помощью смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему). Таким образом вьщел ют 1,8 г о6-зтил-2-феннл-4-хинолинбута- ноатэтила, плав щегос  при 76°С.
2-Фенил-4-хинолинбутаноатзтил получают путем этерификации .соответст- вук цей кислоты, получение которой описано в примере 23, с помощью этанола в присутствии серной кислоты.
Пример 25. Действуют по примеру 23, использу  при этом в качестве исходных продуктов 4 г 2-фенил-5- хинолинпентановой кислоты в 80 см хлороформа, 1,05 см тионилхлорида и 6 см диэтиламинао
Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элюанта смесь циклогёксан-этил- ацетат (50:50 по объему). Таким образом выдел ют 2,7 г N,N-диэтил -2-фенил-4-хинолинпентлнамида в виде желтого масла. Спектр ЯМР протона в дейтерийсодержащем хлороформе имеет след толще характеристики: Аг -CH-CHj,8: 3,13 ppm;
,8 : 2,32 ppm;
Н,0: 7,68 ppm;
.-CHi-CH -CON : 1,84 ppra
2-Фенил-5-хинолинпентановую кислоту можно получить следующим образом.
I. Получение -оксо-2-фенил-4- хинолинпентановой кислоты.
К суспензии этилата натри  (полученной из 0,92 г натри  и 2,34 см этанола) в 200 толуола добавл ют при 100 С в течение 5 мин раствор Г-оксо-2-фенил-4-хинолинпропионатэ- тила в 50 см толуола. Осугцествл ют нагрев в течение часа при 100°С после чего добавл ют 4,4 см этилакрила- та; осу1цествл ют нагрев в течение 3 ч 30 мин при , после чего добавл ют 2,2 см этилацетата и перемешивают реакционную смесь при одну ночь. Довод т смесь до температуры окр тжающей среды (примерно 20 с), добавл ют в нее 35 см уксусной кисло10
15
20
25
4,6 г о oкco-2-фeнил-4-xинoлинпeHтa нoвoй кислоты, 2,15 г гидразингидра- та 98%-ного, 2,4 г гидроокиси кали  в виде твердых частиц и 14 см диэти ленгликол . Таким образом получают 4 г 2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты , ЯМР спектр которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имее следуюище характеристики: Аг -СЬ,о : 3,16 ppm
-Шг-СООН,fi : 2,37 ppm
Ar -СН -СН -СН -СН -СООН : 1,83 ppm 7.59 ppm
Пример 26. К суспензии 2,5 г 2-феншт-4-хинолинпропановой кислоты в 100 см хпороформа добавл ют 3,78 см триэтиламина, а после охлаждени  до ввод т в атмосфере азота 1,24 г этилхлорформиата. Смесь перемегаивают в течение 40 мин при теьтературе окружающей среды (примерно 20 С) после чего ввод т небольп И ш количествами 1,05 г хлор- гидрата Н-метил-2-бутанамина. Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружаюп1ей среды (примерно 20 С)о После выпаривани  раствориты , затем 150 см воды и 50 см просто-тел  при пониженном давлении полу- го этилового эфира.ченный остаток раствор ют в этилацеОрганическую фазу декантируют, про-- тате, промывают органическую фазу мьгоают в.одой, сушат на сульфате, магни  и выпаривают при пониженном давлении Подученный остаток хроматографи- руют на силикагеле, использу  смесь
- j; LJ. А ij rjjiri i v:.riyT. ii.i-i 1И ЛТиК1-ЛЧС;ПГИ М
циклогексан-этилацетат (90:10 по объ- 35давлении подвергают хроматографии
ему) в качестве элюанта. Таким обра-„од давлением на силикагеле, причем
насыщенньм водным раствором карбоната натри , сушат ее на сульфате магни . Полученный остаток после выпаривани  растворител  при -пониженном
зом получают 6,6 г А-кетоэфира, который раствор ют в 130 см
в первый раз хроматографир тот с использованием смеси циклогкксан-толу- ол-дизтиламин (80:15:5 по объему).
6 н. раствора сол ной кислоты, а затем нагревают . .„.
при рефлюксе в течение ночи. Охлажда- 40 второй раз - с использованием смеси ют раствор до , подщелачивают до циклогексан-толуол-диэтиламин (90: рН 9с помощью 60 см концентрирован- :7,5:2,5 по объему) и третий раз смеси гексан-этилацетат (50:50 по объему). Полученный остаток раствор - 45 ют в ацетоне и после присоединени  раст- вора сол ной кислоты в простом этиловом эфире получают вещество в виде неочищенного хлоргидрата.Этот продукт рекристаллизуют в смеси изопропанол- 50 простой изопропиловый эфир. После
ного раствора гидроокиси аммони , а затем подкисл ют до рН 4 лед ной уксусной кислотой.
Водную фазу трижды экстрагируют 150 см простого этилового эфира, а органическзда фазу сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Таким образом получают
4,7 г 6 -оксо-2-фенил-4-хинолинпента- новой кислоты, плав щейс  при 13б С. II. Получение 2-фенил-4-хинолин- пентановой кислоты.
Действуют как при получении 2-фе- нил-4-хинолинбутановой кислоты, описанном в примере 23, однако в качестве исходных продуктов используют
восстановлени  основности продукта с помощью 2 н. гидроокиси натри , экстрагировани  в этилацетате и выпаривани  при пони ;енном давлении 55 получают 0,45 г Ы-метил-1-М-метиЛ- пропил-2-фенил-4-хинолинпропанамида в виде масла, ЯМР спектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюище характеристики:
0
5
0
5
4,6 г о oкco-2-фeнил-4-xинoлинпeHтa- нoвoй кислоты, 2,15 г гидразингидра- та 98%-ного, 2,4 г гидроокиси кали  в виде твердых частиц и 14 см диэти- ленгликол . Таким образом получают 4 г 2-фенил-4-хинолинпентановой кислоты , ЯМР спектр которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюище характеристики: Аг -СЬ,о : 3,16 ppm;
-Шг-СООН,fi : 2,37 ppm;
Ar -СН -СН -СН -СН -СООН : 1,83 ppm; 7.59 ppm.
Пример 26. К суспензии 2,5 г 2-феншт-4-хинолинпропановой кислоты в 100 см хпороформа добавл ют 3,78 см триэтиламина, а после охлаждени  до ввод т в атмосфере азота 1,24 г этилхлорформиата. Смесь перемегаивают в течение 40 мин при теьтературе окружающей среды (примерно 20 С) после чего ввод т небольп И ш количествами 1,05 г хлор- гидрата Н-метил-2-бутанамина. Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре окружаюп1ей среды (примерно 20 С)о После выпаривани  растворител  при пониженном давлении полу- ченный остаток раствор ют в этилацетате , промывают органическую фазу
- j; LJ. А ij rjjiri i v:.riyT. ii.i-i 1И ЛТиК1-ЛЧС;ПГИ М
давлении подвергают хроматографии
насыщенньм водным раствором карбоната натри , сушат ее на сульфате магни . Полученный остаток после выпаривани  растворител  при -пониженном
„од давлением на силикагеле, причем
в первый раз хроматографир тот с использованием смеси циклогкксан-толу- ол-дизтиламин (80:15:5 по объему).
. .„.
второй раз - с использованием смеси циклогексан-толуол-диэтиламин (90: :7,5:2,5 по объему) и третий раз восстановлени  основности продукта с помощью 2 н. гидроокиси натри , экстрагировани  в этилацетате и выпаривани  при пони ;енном давлении 55 получают 0,45 г Ы-метил-1-М-метиЛ- пропил-2-фенил-4-хинолинпропанамида в виде масла, ЯМР спектр которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюище характеристики:
Alt
-cm rco-N,
N-
i
3d
QHj,
27
8:3,52 ppm;
S :2,78 ppm;
S :2,-65-2.,78 ppm;
(:7,73 ppm.
Пример 27, Б течение
мин нагревают при рефлюксе 2,93 г
метиленхлорида. осу2-- /2-фешш-4-хинолил/-окси -пропио- нсшой кислоты и 2,2 см тионилхлорида в 75 см хлороформа. Растворители удал ют при пониженном давлении, а полученный остаток добавл ют в течение 15 мин к предварительно охлажденному до раствору (10,3 см) ди- эфилат-шна в 100 см ВI течение 1 ч 30 мин при щ(ствл ют перемешивание, после чего о)ганическую фазу шестикратно про- MiiiBawT 100 см воды, сзплат на сульфате магни  и выпаривают при понижен- Н(|)м давлении. Полученный остаток х эоматографируют на силикагеле, ис- п|)льзу  в качестве элюанта смесь цик- л|)гексан-этилацетат (50:50 по объему) I Полученный остаток рекрйсталлизу- ю|г в простом изопропиловом эфире. Таким образом извлекают 2,09 г К,К-ди- э гил-2 /2-фенил-4-хинолил/-окси - п:)опанамида, плав щегос  при .
2- L/2-Фенил-4-хинолил/-окси1-про- п оновую кислоту получают путем омы- соответствующего сложного эти- лЬвого эфира с поморд ю нормального раствора гидроокиси натри . Получен- м ре ве1чество имеет точку плавлени 
. .
2- /2-Фенил-4-хинолил/-окси 1 -про- пирнатэтил получают следующим обра- з:ом„
К перемешиваемой суспензии 6,63 г 2-фенил-4-хинолинола и 8,3 г карбоната кали  в 200 см метилэтилкетона добавл ют по капл м 4,3 см 2-бром- л ропионатэтила. Смесь нагревают в течение 3 ч при рефлюксе« Довод т : .смесь до температуры окружающей ере- jDjbi (примерно 20 С), отжимают нерастворимое вещество, растворители удал ют при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 100 см петролей- ного эфира (40-70.°С) и отжимают. taKHM образом получают 9,2 г Ленил-4-хинолил/-окси -пропионатэти- ла, плав щегос  при 80°С.
Пример 28, В течение 3 ч нагревают при рефлюксе 1,1 г 4-Г2/- фенил-4-хинолил/-oкcиJ -бутановой кис- . лоты и. 0,53 см тионилхлорида в
161475928
20 смз хлороформа. Удал ют растворители при пониженном давлении. Затем добавл ют к остатку 20 см хлорофор- ма и по капл м ввод т при леремеши- вании 2,2 см диэтиламина. Перемешивание осуществл ют в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20.С), затем выпаривают раствори- )0 тель. при пониженном давлении; а остаток раствор ют в 50 см воды и ,50 см этилацетата. Водную фазу трижды экстрагируют 20 см этипацетата Органические фазы собирают, промыва- 5 ют 50 смз воды, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении . Полученный остаток хроматогра- фируют на силикагеле, использу  в качестве элюанта смесь циклогексан-этил- 2Q ацетат (50:50 по объему). Полученный остаток раствор ют в ацетоне и после присоединени  раствора сол ной кислоты , вз той в простом этиловом эфире, получают 0,47 г хлоргидрата Ы,К-.ци25 этил-4- /2-фенил-4-хинолил/-окси 3- бутанамида, п.пав щегос  при .140°С.
С/2-Фенил-4-хинолил/-оксиЗ-бу- тановую кислоту получают следующим образом,
.1, Получение 4- /2-фенил-4-хино30
лил/-оксиЗ-бутанола.
35
40
45
50
55
К 30 см метанола добавл ют при перемешивании 0,713 г натри  в виде мелких частиц. Провод т перемешивание в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), после чего ввод т 24,8 см 1,4-бутан- диола. Осуществл ют нагрев дл  удалени  метанола путем дистилл ции до 160°С и поддерживают эту температуру в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 100°С и в атмосфере азота добавл ют 30 мг меди в виде порошка. Затем реагенты.перемешивают и добавл ют к ним небольшими порци ми 7 г 4-бром-2-фенилхинолина в течение 30 мин. Зате:м осуществл ют нагрев в течение 2 ч при 160 с. .После охлаждени  до температуры окружающей среды (примерно ) реакционную среду раствор ют в воде, затем удал ют медь путем фильтровани , а фильт- рат экстрагируют в хлороформе. Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. После двух рекристаллизации в смеси циклогексан- этилацетат (70:30 по объему) полу- .чают 2,83 г /2-фенил-4-хинолил/-4
.1, Получение
30
лил/-оксиЗ-бутанола.
5
0
5
0
5
К 30 см метанола добавл ют при перемешивании 0,713 г натри  в виде мелких частиц. Провод т перемешивание в течение 10 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), после чего ввод т 24,8 см 1,4-бутан- диола. Осуществл ют нагрев дл  удалени  метанола путем дистилл ции до 160°С и поддерживают эту температуру в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 100°С и в атмосфере азота добавл ют 30 мг меди в виде порошка. Затем реагенты.перемешивают и добавл ют к ним небольшими порци ми 7 г 4-бром-2-фенилхинолина в течение 30 мин. Зате:м осуществл ют нагрев в течение 2 ч при 160 с. .После охлаждени  до температуры окружающей среды (примерно ) реакционную среду раствор ют в воде, затем удал ют медь путем фильтровани , а фильт- рат экстрагируют в хлороформе. Органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. После двух рекристаллизации в смеси циклогексан- этилацетат (70:30 по объему) полу- .чают 2,83 г /2-фенил-4-хинолил/-4
10
15
25
oKCH-j6yTaHoj a, плав щегос  при .
II. Получение -4- У2-фенил-4- хинолил/-окси -бутанг;пон кислоты о
К охлажденному до раствору . 2,25 г хромового ангидрида в 5 см 90%-иой уксусной кислоты медленно добавл ют раствор 2,20 г /2-фенил- 4-хинолил/-4-окси 3-бутанола в 10 см лед ной уксусной кислоты. Температуру смеси повышают иpи iepнo до 20 С, после чего .перемешивают реагенты в течение часа при этой температзфе. Добавл ют 50 см этанола, после чего осуществл ют выпаривание растворителей при пониженном давлении, а образовавшийс  остаток раствор ют в 100 см воды,- отжиътают нераствори-. мое вещество и промглвают его несколь- 20 ко раз в воде. В нерастворимое вещество ввод т 15 см нормального раствора гидроокиси натри  и нагревают реагенты-при реЛ юксе в течение 2 ч Нерастворимое вещество удал ют путем фильтровани , а фильтрат подкисл ют, использу  лед ную уксусную кислоту. Образовавшийс  осадок отжимают. Получают 0,740 г 4- /2-фенил-4-хинолил/- оксиТ-бутановой кислоты, плав щейс 
при 264°9.
Приме р 29. Действуют по при- меру 28, использу  в качестве исходных продуктов 1,25 г 3- /2-фенил-4-хи- .нолил/-окси1-пропановой кислоты, 5 1,25 см тионилхлорида в 100 см хлороформа и 2,66 см диэтиламина. После хроматографии остатка, осуществленной на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси цик Ло- дО гексан-этилацетат (50:50 по объему),, выдел ют 0,43 г Н,К-диэтил-3- /2-фе- нил-4-хинолил/-окси -пропанамида, плав щегос  при 94°С„
3- /2-Фенил-4-хинолил/-окси -про- 45 панова  кислота, имеюща  точку плавлени  172°С, может быть получена путем окислени  / 2-фенил-4-хинолил/-окси - пропанола, полученного в результате реакции 4-бром-2-фенилхинолина с мо- о носолью натри  1,3-пропандиола описанными в примере 28 способами получени  / 2-фенил-4-хинолш1/-4-оксиЗ-бутано- вой кислоты
30
диэтиламина в 20 см бе гидрофурана
После хроматографии с использованием в каче смеси циклогексан-этила объему) и рекристаллиза изопропиловом эфире пол
Н, -диэтил-2-| /3-фенилокси -пропанамида , плав 117°С.
2- 1 -/3-Фенилизохино пропановую кислоту полу образом.
Выдерживают при кипе 96 ч смесь 2.,42 г З-фен линола, 8 см б -бромпр и 5,4 г карбоната натри 2-бутанона
Растворитель выпарив женном давлении. Добавл воды и экстрагируют вод ды 50 см хлороформа. О фазу сущат на сульфате паривают растворитель п давлении. Остаток хрома на силикагеле, использу элюанта,смесь циклогекс ( 1:1 по объему). Первые выпаривани  дают 1 г ве рое обрабатывают в тече щелока (гидроокиси натр этанола при температуре среды (примерно ). при пониженном давлении 50 см воды, промь1тую 5 этилового эфира водную ют концентрированной со и трижды экстрагируют 5 форма. Органическую фаз сульфате магни , отфиль |и выпаривают досуха при давлении. Получают 0,78 1-изохинолил/-окси -про ты.
Пример 31.К с /2-фенил-4-хин олил/-ти кислоты в 24 см хлороф 0,65 см тионилхлорида, перемешивают в течение пературе окружающей сре 20°С). Реакционную смес до 5 С, после чего при нии добавл ют в нее 2,5
Пример 30. Действуют по при- . амина. Перемешивают еще
меру 6, использу  в качестве исходных продуктов 0,78 г /3-фенилизохи-. нолил/-оксиЗ-пропанов6й кислоты, 0,52 г карбонилдиимидазола и 0,82 см
часа при температуре ок ды (примерно 20°С), вып ворители при пон1гженном в остаток ввод т 50 см
0
5
5
0
5 О
5 о
0
диэтиламина в 20 см безводного тетра- гидрофурана
После хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюанта смеси циклогексан-этилацетат (1:1 по объему) и рекристаллизаш-ги в простом изопропиловом эфире получают 0,53 г
Н, -диэтил-2-| /3-фенил1-изохинолил/- окси -пропанамида, плав щегос  при 117°С.
2- 1 -/3-Фенилизохинолил/-окси - пропановую кислоту получают следующим образом.
Выдерживают при кипении в течение 96 ч смесь 2.,42 г З-фенил-1-изохино- линола, 8 см б -бромпропионатэтила и 5,4 г карбоната натри  в 20 см 2-бутанона
Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавл ют 50 см воды и экстрагируют водную фазу трижды 50 см хлороформа. Органическую фазу сущат на сульфате магни  и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве элюанта,смесь циклогексан-этилацетат (1:1 по объему). Первые фракщги после выпаривани  дают 1 г вещества, которое обрабатывают в течение часа 2 см щелока (гидроокиси натри ) и 20 см этанола при температуре окружающей среды (примерно ). Удал ют этанол при пониженном давлении, добавл ют 50 см воды, промь1тую 50 см простого этилового эфира водную фазу подкисл ют концентрированной сол ной кислотой и трижды экстрагируют 50 см хлороформа . Органическую фазу сушат на сульфате магни , отфильтровывают ее |и выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 0,78 г 2- /3-фенил- 1-изохинолил/-окси -пропановой кислоты .
Пример 31.К суспензии 2,5 г /2-фенил-4-хин олил/-ти оЗ-ук сусн ой кислоты в 24 см хлороформа добавл ют 0,65 см тионилхлорида, после чего перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды (примерно 20°С). Реакционную смесь охлаждают до 5 С, после чего при перемешивании добавл ют в нее 2,5 см диэтилв течение
часа при температуре окружающей среды (примерно 20°С), выпаривают растворители при пон1гженном давлении, а в остаток ввод т 50 см воды и 50 см
этилацетата; оргатшческу о фазу декантируют , водную фазу экстрагируют 50 см. этилацетата Органические фазы собирают, промывают двукратно 20 см воды, затем 20 см нормального раствора гидроокиси аммони  и, нако- Н2Ц, двукратно 10 .см воды, после чгго сушат их на сульфате магни  и в: таривают при пониженном давлении,. Пэлученный остаток хром-атографирутот на силикагеле использу  в качестве э.гпоанта скесь циклогексан-этилацетат (50:5(Vno объему). Полученное масло (t г) раствор ют в ацетоне и после п жсоединени  раствора.сол ной кислота в простом этиловом эфире и рекри- сгаплизации неочищенного хл.оргидрата в этаноле получают 0,68 г хлоргидра- Tfi К,Н-диэтил- /2-фенил-4-хинолил/- тi oJ-aцeтaмидa, плав щегос  при .
; /2-Фенил-4-хинолил/-тио -уксусную кислоту получают следующим образом.
; Нагревают при рефлюксе в течение 4|ч 3 г 4-хлор-2-фенилхинолина и 1,38 г тиогликолевой кислоты в 40 см пиридина. После выпаривани  пириди- при пониженном давлении в осадок ввод т 125 см -воды и 40 см водного
PI
эрмального раствора гидроокиси нат- 1Я. Водную фазу промывают двукратно 50 см простого этилового эфира, под- к сппют до рН 5 лед ной уксусной кис- той и трижды экстрагируют 50 см п|зостого этилового эфира, Эфирсодер- фазу промывают водой, сушат на сульфате магни  и вьтаривают при.по- HilraceHHQM давлении. Таким образом олучают 3,2 г /2-фенил-4-хинолил/- TiioJ-уксусной кислоты, плав щейс  П1&И 138°Со ,
Пример 32. К суспензии 4,8 г 2- /2-фенил-4-хинолил/-тио1-пропионо- вой кислоты в 48 см хлороформа добавл ют 1,24 см тионилхлорида. Перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С), после .чего ведут нагрев в течение 2 ч 30 мин при рефлюксе. Температуру смеси довод т до 50°С, после чего в течение 20 мин ввод т 4,9 см диэтил- амина. Перемешивают еще в течение 39 мин при 5°С, затем еще 30 мин при температуре окружающей среды (примерно 20°С)4 Растворители выпаривают при пониженном давлении., а в образрвавший- сн остаток ввод т 50 см воды и 80 см простого этилового эфира. Органичес- к ую фазу декантируют, а водную фазу
экстрагируют дважды 50 см простого этилового з фира. Органические фазы собирают, промывают дважды 20 см
5 воды, один раз 20 см 0,1 н. раствора гидроокиси натри  и 2 раза 10 см воды, после чего сушат на. сульфате натри  и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток раство10 р ют в этаноле и после присоединени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире и двух рекристаллизации в этаноле вьщел ют 1,95 г хлор- гидрата N,М-диэтил-2- / 2-фенил-4-хиноt5 лил/-тиoJ-пpoпaнaмидa, плав щегос  при 155°С.
2- /2-Фенил-4-хинолил/-тио -пропи- оновую кислоту можно получить .-аналогично 2- /2-фенил-4-хинолил/ -тио
0 уксусной кислоте, способ получени  которой описан в примере 31, использу  в качестве исходных продуктов 4,8 г 4-хлор-2-фенилхинолина, 2,54 г тиомолочной кислоты и 50 см пириди5 на на сите. Таким образом получают
5,3 г 2- /2-фенш1-4-хинолил/-тио1-про- пионовой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следуюпще характеристики:
0
5
0
8-СН/СНз/,-СООН, 4,70 ppm;
S-CH/CH3/-COOH,S: 1,65 ppm
Нч,8:
He о(;
8,14 ppm; 8,22 ppm.
5,8
П p и M e p 33. Действуют no примеру 31, использу  в качестве исходных продуктов 3,4 г 3-|72-фенил-4-хи- нoлил/-тиoJ -пропионовой кислоты, 0,88 см тионилхлорида и 3,5 см ди- этиламина.
Полученный остаток раствор ют в этаноле и. после присоединени  раствора сол ной кислоты в простом этиловом эфире и рекристаллизации в этаноле 5 получ-ают 2,3 г хлоргидрата - диэтил3- /2-фенил-4-хинолил/-тиа}-пропан- амида, плав щегос  при 145°С,
3- /2-Фенш1-4-хинолил/-тйо1-про- пионовую кислоту получают следующим Q образом.
Нагревают при рефлюксе в течение 11 ч 4,8 г 4-хлор-2-фенш1хинолина -и 2,45 г 3-меркаптопропионовой кислоты в 50 см пиридина. После обработ- ки, аналогичной .той, что описана в
примере 31 дл  2 ;-/2-фенил-4-хинолил/- ти(з|-уксусной кислоты, .получают 3,4 г 3- /2-фенил-4-хинолил/-тио -пропионо- вой кислоты, спектр ЯМР которой по
33
протону в дейтерннсодержащем хлорофоме имеет следуюг(ие характеристики;
S-CH, -CIl2,-COOH,
н.
5 : 3.,А2 ррт| О: 2,8С ррт; о : 7,62 ррт; Б,Ь 0:8 ррт , .
Пример 34.В течение 3 ч нагревают при рефлюксе 2,5 г /2-фенил 4-хинолил/-2-оксипропаиовой кислоты и 1,85 см тионилхлорида в 50 см хлороформа Растворитель удал ют при пониженном давлении, а полученный остаток перевод т в состо ние суспензии в 40 см хлороформа.
К полученной суспензии медленно добавл ют пр И перемешивании 1,05 см диаллиламина и 2,63 см триэтиламина в 75 см хлороформа, поддержива  тем пературу на уровне . Реагенты перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды (примерно 20 с), выпаривают растворитель при пониженном давлении и раствор ют остаток в 50 см этилацетата и 20 см водЫо Органическую фазу декантируют, дважды промывают 10 см воды, затем 10 см нормального раствора сол ной кислоты и, наконец, 10 см воды.
После выпаривани  растворител  при пониженном давлении остаток раствор ют в ацетонитриле и кристаллизуют путем медленного добавлени  простого изопропилового эфира. После рекристаллизации полученного остатка в простом изопропил9вом эфире в присутствии активированной сажи получают 1,9 г Ы,К-дипропен-2-ил-2- /2-фе Hил-4-xинoлил/ oкcиJ-пpoпaнaмидa; Топл. 110°С.
П р и. м е р 35.,Действуют по примеру 19, использу  в качестве исходных продуктов 1,8 rod-метил-2-фенил- 4-хинолин-пропановой кислоты в 20 см хлороформа, 0,58 см тионилхлорида, 0,81 см N-метилциклогексиламина и 1,88 см триэтиламина в 20 см хлороформа
Полученный остаток рекристаллизу- ют в этилацетате. Таким образом получают N-циклогексил N-метил- тил-фенил-4-хинолинпропанамида, плав щегос  при .
Пример 36. Действуют по примеру 19, использу  в качестве исход- :ных продуктов 1,8 г СУ,-метил-2-фенил- j 4-хинолинпропановой кислоты в 20 см хлороформа, 0,58 см тионилхлорида.
61475934
1,44 см дигексиламина и 1,88 см трнэтиламина в 20 см хлороформа.
Полученный остаток хром тографи- pyioT на сшткагеле, использу  в качестве элюанта смесь циклогексан-этил- ацетат (80:20 по объему). Остаток раствор ют в ацетоне и после присоединени  раствора сол ной кислоты в про ,д стом этиловом эфире.и рекристаллизации неочищенного хлоргидрата, полученного в смеси этанол-простой этиловый эфир (I;3 по ооъему), получают 0,36 г шоргидрата М.К-дигексил «1-ме т1ш-2-фенил-4-хинолинпропанамида, плав щегос  при .
Пример 37. Лействт,тот по примеру 19, использу  в качестве исходных продуктов 1,1 г об-метил-3-фенил- 20 1 йфталинпропановой кислоты, 0,37см тионилхлорида в 20 см хлороформа и 2 см диэтиламина в 20 см хлороформа .
Остаток хроматографируют на сапика- геле, использу  в качестве элнранта смесь циклогексан-этилацетат (70:30 по объему). Гаким образом получают 1 г М,К-диэтил о -метил-3-фенил-1- нафталинпропанамида, плав щегос  при 70°С.
(х -Кетил-3-а)енил-1-нафталинпропа- кислоту можно получить следу- югщшг образоМс
1о Получение )ен1ш-1-нафталин- метанола.
25
30
35
К перемешиваемому раствору 5,6 г З-феннл-1-нафталинкарбоксилатэтила в 80 см третобутанола добавл ют 1,9 г боргидрата натри ,. Реагенты 40 выдерживают при рефлюксе, затем в течение 2 ч 10 мин вливают 16 см метанола. Продолжают нагревание при рефлюксе в течение еще 2 ч, затем реакционную массу охлаждают до 45 температуры окружающей среды (примерно 20 С), добавл ют 40 см воды, затем 4 смз уксусной кислоты и провод т выпаривание при пониженном давлении. Остаток раствор ют в 100 см хлороформа и 100 см воды. Органическую фазу . декантируют, промывают tOO см воды и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографир тот на силикагеле , использу  в качестве элюанта хло- роформ. Собирают фракции, содержащие 3-фенил 1-нафталинметанол. ГГосле выпаривани , осуществл емого при пониженном давлении, получают остаток, который раствор ют в метиленхлориде,
50
35
промывают раствором гидроокиси аммони . Органическую фазу сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении,
Получают 3,6.г З-фенил-1-нафталин- метанола, спектр ЯМР которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе ииеет следующие характеристики: А--СН.,ОН, : 5,20 ррт;
Нафталиновые п;зотоны Н2,
Н
Щютоны фенилового  дра Ноо ,
iНмм р,
Ч
: S:
7,48 ррт; 7,67 ррт;
.)
: 7,71
ррт;
- J f о: 7,45 ррт. I 3. Фенил-1-нафталинкарбоксилатэтнл мфжно получить путем этерификации 3-|-фенил-1-нафталинкарбоновой кислоты с помощью этанола в присутствии сер- нфй кислоты.
: II, Получение 1-хлорметил-З-фенил- н фталина.
I К перемешиваемому раствору 1 г 34феиил-1-нафталинметанола в 20 см хл|1ороформа, предварительно охлажден- Н(|)гЬ до 0°С, добавл ют в течение 1(|) мин 0,78 см тионилхлорида, после 4(fero реагент оставл ют дл  повьпиени  температуры до температуры окружающей (примерно 20°С) . При этой температуре осуществл ют перемешивание Р€:агентов в течение 15 ч, затем рг1створитель выпаривают при понижен- HciiM давлении. Получают 1,1 г t-хлор- м4тил-3-фенилнафталина, спектр ЯМР которого по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики:
S
Ar-CH Cl, Нг1фталиновые протоны IT-, о
- л
IV, 8
Фешиловые
протоны Нмм р, 0;
5,08ррт;
7,65ррт
7,78ррт
7,44ррт
1514759 -36
рефлюксе тетрагидрофурана. Восстанавливают температуру окружающей среды (примерно ) и добавл ют g по капл м 2 см лед ной уксусной кислоты. Тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток раствор ют в 100 см воды и дважды экстрагируют 50 см простого 10 этилового эфира. Эфирсодержащую фазу промывают в воде, сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 25 смз концентрированного растJ5 вора сол ной кислоты и 25 см лед ной уксусной кислоты.
Реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при рефлюксе, после чего до максимума выпаривают кислоты при
2Q пониженном давлении, остаток раствор ют в 100 см воды, полученный раствор подщелачивают до рН .10 концентрированным раствором гидроокиси аммони , после чего дважды экстрагируют
25 50 см. простого этилового эфира.
Водную фазу подкисл ют до рН 6 уксусной кислотой и дважды экстрагируют 50 см этилацетата Органическую фазу сушат на сульфате магни  и
2Q выпаривают при .пониженном давлении. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле, использу  в качестве эдпоанта смесь хлороформ- уксусна  кислота (9:1 по объему). Выдел ют 1 г о6-метил-3-фенш1-1-нафталинпро- пановой кислоты, спектр ЯМР которой по протону в дейтерийсодержащем хлороформе имеет следующие характеристики :
Ароматические протоны, : 7,3-8,2 ррт
40
Аг-СН, Ar-CH,,-gi-, Аг-СН/СНз/ -,
, -, и : 2,7-3,5 ррт о: 1,2 ррт .
.III с Получение о.-метил-3-фенил- 1 нафталинпропановой кислоты.
К 15 см сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота медленно добавл ют О.,62 г гидрида натри  в виде 60%-ной дисперсии в масле. Затем по капл м В19од т раствор 2,69 г метилмалонатди- э №ла в 15 см тетрагидрофурана, а затем в течение 50 мин - раствор 1.95 г 1-хлорметил-З-фенилнафталина в 30 см тетрагидрофурана. Перемеши- в.шие ведут в течение часа при темпе- p.iType окружающей среды (примерно 20 с) ,. а затем в течение 3 ч при
45
Л р и м е р 38. Действуют по примеру 19, использу  в качестве ис ходных продуктов 1,2 г (1)енил- 4-хинолил/-окси -пропановой кислоты в 40 смз хлороформа, 0,89.см1 тионилхлорида , 0,41 г тиоморфолина и 1,15 скз триэтиламина в 20 см хлоро- 50 форма.
Остаток подвергают хроматографии на силикагеле, использу  .в качестве злюанта последовательно мётиленхло- 55 РИД, затем смесь метиленхлорид-этил- ацетат (95:5 по объему)„ Получают
О,7 г 4 2- /2-фенил-4-хинодил/-окси - пропионил -тиоморфолина, плав щегос  при 198 С.
Ароматические протоны, : 7,3-8,2 ррт
Аг-СН, Ar-CH,,-gi-, Аг-СН/СНз/ -,
, -, и : 2,7-3,5 ррт о: 1,2 ррт .
Пример 39. К леремепшпаемому раствору 2 г oL -ме.Т11л-2-феннл-4-хина- золинпропановой правопрлтающей кислоты в 20 см тетрагллрофурана добавл ют 1,65 г карбонилдиимидаэола. Перемешивание ведут в течение 20 мин до прекращени  газовыделени , после чего еще 1 ч, затем добавл ют 1,05 см диэ1иламина. Перемешивают в течение ,п ;5 дней при температур окружающей сре- |ды (примерно 20 С), после чего осуществл ют нагрев в течение 2 ч при рефлюксе. Растворитель выпаривагот при пониженном -давлении и полученный ос- (5 ;таток раствор ют в 100 см простого этилового эфира. Органическую фазу про- мывают 2 раза 10 см воды, затем 2 раза 5 см нормального раствора сол ной кислоты, а затем 2 раза 5 см jn нормального раствора гидроокиси натри  и, наконец, 2 раза 5 см воды. Органическую фазу сушат на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дважды рекристалли- 25 зуют в простом изопропиловом эфире. Такт; образом получают 1,1 г N,N-ди- этил ()1,мегкп-2 -фе 1Йлхииазолин 4-про- |Пан мида левовращающего, плав щегос  ппи УЗ., при 0,5% в EtOH при 23°Co j3 -17,9±2°-,3
Об-Метил-2-фенил- 4-хиназолинпропа- новую правовра1цаю11гую кислоту можно получить пу гем разделени  d -метил-2- фенил-4-хиназолинпропановой рацемической кислоты, действу  следующим 35 образом
I. Получение К-/1-фенил-2-окс1;этил/ . о6 метил-2-фенил-47-хиназолинпропанами-- дов диастереомеров.
40
В атмосфере азота к перемешиваемому раствору 59,1 г о6-метил-2-фенил- 4-хиназолинпропановой кислоты в 1800 см метиленхлорида добавл ют 44,5 г 2,2 -дипиридилдисульфида и 45 27 г /-/о -фенилглицинолл. Смесь реагентов охлаждают до 0°С, после чего в течение 15 мин шпателем ввод т 53 г трифенилфосфина. Реагенты перемешивают в течение 21 ч при температуре окружающей среды (примерно ZO C),, после чего удал ют раствори тель при пониженном давлении, а остаток раствор ют в 1800 см этилаце- тата. Органическую фазу последовательно промывают 450 см, затем 200 см и затем 100 см нормального раствора гидроокиси натри , после чего 2 раза 100 см воды и, наконец.
50
55
,п - (5 - jn 25 3
35
.
40
45
50
5
200 см 10%-ного раствора гидросульфита натри , 100 см воды и 100 см насьпченного раствора хлористого нат- ри о Органическую фазу окончательно высушивают на сульфате магни  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют под давлением на с ликагеле, использу  в качестве злюанта смесь хлороформ-топуол- диэтиламин (50:44:6,по об7,ему,). I
После рекристаллизации двух амидов диастереомеров , в ацетонитриле получают 18,1 г N-/1-фенил-2-оксиэтил/ oi-мeтил-2-фeнил-4-xинaз Sлинпpoпaнaми- да-форма Л, гшав щегос  при 199 С, который вымывают первым, а затем , 15,4 г N-/1-фeнил-2-oкc lэтил/o,-метил- 2-фенил-4-хиназолинпропанамида-форма В, который вымывают вторым и который имеет точку плавлени , равную . II. Получение cv -метил-2-фенил-4- хиназолинпропановой кислоты правовра- щаюшей.
Нагревают при реф1шоксе в течение 1 ч 30-мин 19 г N-/1-фенил-2-оксиэтил/ о,-М(:Чтил-2-фенил-4-хииазолин-пропан- амида-форма А в 90 см лед ной уксусной кислоты и 90 см концентрированного раствора сол ной кислоты.
Кислоты выпаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в 600 см водьг, подщелачивают до рП 10 конпент- рированньпч раствором гидроокиси аммони  и промывают 100 см простого этилового эфггра. Водную фазу подкисл ют до рН 5 кристаллизующейс  уксусной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат Таким образом получают 13,5 г oi-метил-2-фенил-4- хиназолинпропановой правоврапьч. кислоты, плав щейс  при 179,1 С; при 0,5% в лед ной уксусной кислоте при djy 4+2°.
Пример 40. Лействлтот по примеру 39, использу  в качестве исходных веществ 2 г od -метил-2-фенил-4- хиназолин-пропановой левовращаюьцей кислоты в 20 см тетрагидрофурана, 1,65 г карбонилди1 мидазола и 1,05 см диэтиламина. После двух рекриста-чли- заций, осуществленных в простом п.чо- пропиловом эфире, выдел ют 1,3 г- N,N-диэтил-)-метил-2-фе}пш-4 -хинлпо- линпропанамида праиовраиииоп .ого, плав щегос  при 93.8°С.
При 0,5% в Eton при 23(: г) +17,
Об-Метил-2-фенил-4-хиназолинпропа нфвую лево-вращающую кислоту можно получить по аналогии с ее эиантио- мером правовращающим (описано в при- мфре 39), но с использованием в ка- чпстве исходных веществ 16,4 г N- / 1-фенйл-2-оксиэтил/ об -метил-2-фе- шш-4-хиназолинпропанамида в форме.
В
8(1 ее
полученного согласно примеру 39, см лед ной уксусной кислоты и см концентрированного раствора
л нои кислоты.
: Получают 11,4 г .-метш1 2-фенил- 4-|-хиназолинпропановой левовращающей кислоты, плав щейс  при 179,3 с.
При 0,5% в лед ной кислоте uf D -44.2° при 21 °С.
Пример 41, К перемешиваемо- му раствору- 2г. об-метил-2 -фенил-4- х }1назолинпропановой правовращающей кислоты в 20 см тетрагидрофурана дфбавл ют 1,65 г карбонилдиимидазола Перемешивание реагентов провод т в
. Т(1чение часа при-температуре окружа- среды (до окончани  газовыделе- ), после чего добавлшот 1,03 см N -метилизопропиламина, Перемеищвают в течение трех дней при температуре окружающей среды (примерно 20° С), затем нагревают при рефлюксе в течение 6 ч и добавл ют 1,03 см N-метилизо- п)ропиламика, после чего нагревают
- еще 12ч при рефлюксе, Последз/юща  обработка аналогична описанной в примере 39. После двух рекристаллизации осуществленных в ацетонитриле, вьще- лнют 19 г N-изoпpoпил-N-мeтил т л-2-фенилхиназолин-4-пропанамида левовращающего, плав щегос  при 171,
D
При 0,5% в EtOH при 23°С -12,1i2o. .
П р и м е р .42. Действуют по при Miepy 41, использу  в качестве исход- НЬЕК веществ 2 г -метил-2-фенил-4- хиназолинпропановой левовращающей кислоты в 20 см тетрагидрофурана, 1,65 г карбонилимидазола и 1,03 ск N-метилизопропиламина.
После двух рекристаллизации в ацетонитриле получают 1,1 г N-изопро- Пил-К-метил-()(-метил-2-фенил-хиназо- 1 ин-4-пропанамида правовращающего, плав щегос  при 171,0°С,
При 0,5% в EtOH при 23 С oij, +16,3i2, .
5
5
0
0
5
0
5
Соблюда  тот же пор док действий и исход  из соединений формулы III, получают следуюрще соединени .
Пример 43. N,N-диэтил-2-/3- трифторметилфенил/-4-хиназолин-про- панамид; т, пл. 115 С.
.Пример 44,N,N -диэтил-2-тие- нил-4-хиназолинпропанамид; т.пл. Юб Со .
Пример 45. .Н,К-диэтил-6-бром- 2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т.пл. .
Пример 46. К,Ы-диэтил-6-мето- кси-2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т. пл. .Пример 47. Н,Н-диэтил-8-метил-2-фенил-4-хиназолин-пропанамид; т.пл. 80°С. .
Пример 48., Ы,Ы-диэтил-/4- фенил-2-хинолил/-окси-ацетамид; Топл, 100°С.
Пример 49. N,N -диэтшl-/2- фенил-4-хиназолинил/-окси-ацетамид; т.пл. 113°С„
Пример 50., N,N-диэтил-/4фенил-2-хиназолинил/-окси-ацетамид , Т.Ш1-. 88°С.
Пример 51. Ы,М-диэтил-/3- фенил-1-изохинолил/-окси-ацетамид, т.пл. 102°С.
Пример 52. N,N-диэтил-/1- фeнил-3-изoxинoлил/-oкcи-aцeтaмид; T.njio
Пример 53. Ы,К-диэтил-2- | /2-фенил-4-хиназолинил/3-окси-про- панамид; т.пл. ЛбО С.
Пример 54. К,Ы-диэтил-2- /2-фенил-4-хиназолинил/-окси1-про- панамид; левовращающий; т.пл. 160°С. ....
Пример 55. Ы,Н-диэтил-г2- | /2-фенил-4-хиназолинил/-окси -про- панамид; правовращающий; т.пл. 160°С,
Пример 56, N,N-диэтил- /4- фенил-2-хинолил/-тио |-ацетамид, хлор- гидрат ,
Пример 57. N,N-диэтип- /3- фенил-1-нафтил/-окси1-ацетамид, т.пл. 82 С.Пример 58, Ы,К-диэтил-2- / е 1кл- -на тш1/-окси -пропанамкд1 т. пл. 109°С. .
П р и,м е р 59. К,М-диэтил-2- 112-фе нил-8-трифторме тш1-4-хинолил/- окси -пропанамид; т.пл„ б С.
Пример 60. N,N-nH3THn-anb(ha- метил-.-фенил-4-хинолеин-ацетамид; т.пл. .
Соединени  формулы (I), смесь их стереомеров, соль этих соединений или смеси в сочетании с любым другим фрамацевтически приемлемым веществом могут быть использованы в фармацевтических композици х. Лекарст-.л ва на их основе можно вводить орально , парентерально, ректально или топически.
Соединени  формулы (I) и их сс-ли обладают интересными фармакологическими свойствами. С акцепторами бензо- диазепинов периферического типа эти соединени  пригодны к использованию в-качестве анксиолитических, проти- восудорожных, противоангорных препаратов и дл  лечени  состо ний, вызванных иммунодепрессией.
Аффинитет соединений формулы (I) к акцепторам бензодиазепинов периферического типа определен на почечных мембранах крысы при использовании в качестве лиганды Н-РК 11195 | К-ме- тил N-/1-метилпропил/-1-/2-хлорфе- шт/-3-изохинолинкарбоксамид и со- ставл ет от 0,001 до 1,5 тМ,
Сродство определ етс  по способ- ости сбединений смещать Н РК 11195 о своего места св зи и выражаетс  знаением К , которое рассчитываетс  по ормуле
a-
42
Продолжение таблицы
1C
50
Ч
D
где С
концентраци  используемого iH РК 11195;
константа сродства Н РК
11195; концентра1щ  соединени ,
необходимого дл  50%-ного торможени  образовани  св зи Н РК 11195 (см.таблицу).
43
1614759
Соединени , полученные по изобретению , имеют низкую токсичность. 200 мг/кг при оральном введении мышам (значение LD рассчитывалось по истечении 3 дней наблюдений по кумул тивному методу).
Дп  использовани  в медицинсюта цел х можно примен ть соединени  фор- ifynbi (I) в том виде, как они есть, ли в.виде солей с фармацевтически фриектемыми сильными кислотами, если ти соли существуют, j Таким образом, предложенный спо- с|об позвол ет получить соединени  формулы (I), которые обладают низкой токсичностью и  рко вьфаженными ан- Ксиолитическими и противосудорожными Свойствами

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  формулы
    -(CH,)tt-(CHVCO-NC
    Z
    де А и В - одинаковые или различные , азот или группа V и W - водород, галоген, .
    С4-С5-алкил , С, кокси, трифторметил; Z находитс  в положении орто или пара- по отношению к В и представл ет собой фенил, тне- НИЛ, пиридил или фенил, замещенный одним или двум  заместител ми, выбранными из группы СрС -алкил, кокси трифторметил, нит- ро;
    Цепочка X-(CH)-(CHR)-CO-NR,R2 аходитс  в положении орто или паа по отношению к В . - водород, С -Сз-алкил.; R тлК одинакоэые или различные С,-С -алкил, линейный или разветвленный, Сэ-С,- циклоалкил, фенил, ( алкенил, при условии, что двойна  св зь не на44
    0
    ходитс  в положении 1,2 по. отношению к азоту, или К и R 2 могут образовывать вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, цикл пирро- лидина, пиперидина, мор- фолина или тиоморфолина; X - группа CH-RJ; т- 0,1, п 0,1 или 2, или X - кислород или сера,, тогда m 1, п 0,1 или 2, за исключением .соединений, где А и В - каждый азот, а Z находитс  в положении пара по отношению к В и X - группа CH-Rj. при А - группа СН, В - азот, Z находитс  в положении орто по отношению к В, X - кислород и R - водород, а m+n 0,2 или 3, 5 или их диастереомеров, рацематов
    энантиомеров или их аддитивных солей, отличающийс   тем, что соединение общей формулы /
    5
    0
    30
    Х-(СН2),-ССН)-СО-Е
    1
    где Е - С -С -алкокси, С,-С -алкоксикарбонилокси}
    N -имидазолильный остаток; X, А, В, V, W, Z, R, т, п имеют
    указанные значени ,
    подвергают взаимодействию с амином общей формулы/
    45
    HN
    R
    где R и R 2 - имеют указанные значени  с последующим выделением целевого продукта, или разделением эйантио- ,меров, или переводом полученного продукта в аддитивную соль кислоты.
SU874202412A 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей SU1614759A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR858508111A FR2582514B1 (fr) 1985-05-30 1985-05-30 Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1614759A3 true SU1614759A3 (ru) 1990-12-15

Family

ID=9319678

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027526A SU1440342A3 (ru) 1985-05-30 1986-05-29 Способ получени амидов или их кислотноаддитивных солей
SU864027667A SU1508957A3 (ru) 1985-05-30 1986-05-29 Способ получени амидных производных хинолина или их солей с кислотами
SU874202112A SU1470183A3 (ru) 1985-05-30 1987-03-09 Способ получени амидных производных хинолина или их солей присоединени кислоты
SU874202362A SU1544186A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов
SU874202412A SU1614759A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей
SU874202398A SU1537135A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов хиназолина
SU874202297A SU1470182A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027526A SU1440342A3 (ru) 1985-05-30 1986-05-29 Способ получени амидов или их кислотноаддитивных солей
SU864027667A SU1508957A3 (ru) 1985-05-30 1986-05-29 Способ получени амидных производных хинолина или их солей с кислотами
SU874202112A SU1470183A3 (ru) 1985-05-30 1987-03-09 Способ получени амидных производных хинолина или их солей присоединени кислоты
SU874202362A SU1544186A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202398A SU1537135A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов хиназолина
SU874202297A SU1470182A3 (ru) 1985-05-30 1987-04-06 Способ получени амидов

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4728647A (ru)
EP (2) EP0205375B1 (ru)
JP (2) JPS625946A (ru)
AT (2) ATE40689T1 (ru)
AU (2) AU579472B2 (ru)
CA (2) CA1264160A (ru)
DE (2) DE3666813D1 (ru)
DK (2) DK252286A (ru)
ES (7) ES8704732A1 (ru)
FR (1) FR2582514B1 (ru)
GR (2) GR861369B (ru)
HU (2) HU195642B (ru)
IL (2) IL78968A (ru)
MA (2) MA20697A1 (ru)
NO (2) NO862134L (ru)
NZ (2) NZ216331A (ru)
PT (2) PT82674B (ru)
SU (7) SU1440342A3 (ru)
TN (2) TNSN86081A1 (ru)
ZA (2) ZA863992B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460727C2 (ru) * 2007-03-22 2012-09-10 Астразенека Аб Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
HU199424B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing quinoline thioethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8726735D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Wellcome Found Pesticidal compounds
DE68917024D1 (de) * 1988-05-24 1994-09-01 Kirin Brewery 4(1H)-Chinolonderivate.
FR2636327A1 (fr) * 1988-09-13 1990-03-16 Rhone Poulenc Sante Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JP2669905B2 (ja) * 1989-09-01 1997-10-29 ファナック株式会社 リレーの溶着検出方法
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
NO932130L (no) * 1992-06-19 1993-12-20 Lilly Co Eli Hemmere av HIV-protease som er nyttige for behandling av AIDS
JP3408300B2 (ja) * 1993-11-10 2003-05-19 シチズン時計株式会社 プリンタ
DE4420337A1 (de) * 1994-06-10 1995-12-14 Bayer Ag N-Heterocyclyl-heteroaryloxyacetamide
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5648448A (en) * 1995-06-06 1997-07-15 Hitachi Chemical Company, Ltd. Method of preparation of polyquinolines
US5776946A (en) * 1995-08-28 1998-07-07 Mcgeer; Patrick L. Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU7474998A (en) * 1997-05-07 1998-11-27 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2779963A1 (fr) 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
ATE333281T1 (de) 1998-12-18 2006-08-15 Scios Inc Agonisten und antagonisten von benzodiazepinrezeptoren des peripheren typs
US6297256B1 (en) * 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EP1110552A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-27 Aventis Pharma S.A. Use of a compound with affinity for the mitochondrial benzodiazepine receptor in cancer therapy
US6828329B2 (en) 2000-06-26 2004-12-07 Neurogen Corporation Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
AU2003248758A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
TW200500343A (en) * 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
DE60335028D1 (de) * 2002-12-23 2010-12-30 Icagen Inc Quinazolinone als kaliumkanalmodulatoren
PE20050159A1 (es) * 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1889837A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure
US8382751B2 (en) * 2009-09-10 2013-02-26 Covidien Lp System and method for power supply noise reduction

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR964545A (ru) * 1947-04-11 1950-08-18
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
US2785165A (en) * 1953-12-22 1957-03-12 Abbott Lab Preparation of 4-aminoquinoline
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
GB1064252A (en) * 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
IL26022A (en) * 1966-06-23 1971-06-23 Haber R Nitrofuryl quinoline derivatives
GB1177548A (en) * 1967-11-28 1970-01-14 Ici Ltd Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides
US3595861A (en) * 1967-12-08 1971-07-27 American Home Prod Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives
FR8411M (ru) * 1968-12-31 1971-03-31
DE2361438C3 (de) * 1973-12-10 1979-12-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4-Hydroxychinoün- und 4-Hydroxytetrahydrochinolin-N^N-dimethylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende insektizide Mittel
DE2411662A1 (de) 1974-03-12 1975-09-25 Lechler Elring Dichtungswerke Vorrichtung zum einseitigen anheben und lenkbarmachen einer palette insbesondere einer rollpalette
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
NZ209710A (en) * 1983-09-29 1988-02-12 Akzo Nv Quinazoline and isoquinoline derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions containing such
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д..Лекарственные средства. Ч.1. М.: Медицина, 1986, с. 72. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2460727C2 (ru) * 2007-03-22 2012-09-10 Астразенека Аб Хинолиновые производные для лечения воспалительных заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
DK252286D0 (da) 1986-05-29
US4788204A (en) 1988-11-29
DE3662045D1 (en) 1989-03-16
SU1508957A3 (ru) 1989-09-15
US4728647A (en) 1988-03-01
ES8705227A1 (es) 1987-05-01
NZ216330A (en) 1989-04-26
ES8704732A1 (es) 1987-04-16
EP0205375A1 (fr) 1986-12-17
ES8705225A1 (es) 1987-05-01
HU195642B (en) 1988-06-28
IL78969A0 (en) 1986-09-30
PT82673B (pt) 1988-08-17
MA20696A1 (fr) 1986-12-31
MA20697A1 (fr) 1986-12-31
EP0210084A1 (fr) 1987-01-28
GR861368B (en) 1986-09-29
IL78968A0 (en) 1986-09-30
SU1470182A3 (ru) 1989-03-30
US4788199A (en) 1988-11-29
ES557170A0 (es) 1987-05-01
ES8704731A1 (es) 1987-04-16
PT82674A (fr) 1986-06-01
ES557169A0 (es) 1987-05-01
IL78969A (en) 1989-07-31
ES557168A0 (es) 1987-05-01
AU5803186A (en) 1986-12-04
ES8705226A1 (es) 1987-05-01
CA1251206A (fr) 1989-03-14
AU5803086A (en) 1986-12-04
CA1264160A (fr) 1990-01-02
ZA863993B (en) 1987-01-28
HUT42071A (en) 1987-06-29
HU195641B (en) 1988-06-28
SU1440342A3 (ru) 1988-11-23
EP0210084B1 (fr) 1989-02-08
EP0205375B1 (fr) 1989-11-08
ES8800660A1 (es) 1987-11-16
NZ216331A (en) 1989-04-26
ES557167A0 (es) 1987-11-16
JPS6264A (ja) 1987-01-06
ATE40689T1 (de) 1989-02-15
AU579473B2 (en) 1988-11-24
IL78968A (en) 1989-07-31
NO862133L (no) 1986-12-01
NO862134L (no) 1986-12-01
FR2582514B1 (fr) 1988-02-19
HUT42072A (en) 1987-06-29
GR861369B (en) 1986-09-29
JPS625946A (ja) 1987-01-12
TNSN86081A1 (fr) 1990-01-01
ES555558A0 (es) 1987-04-16
AU579472B2 (en) 1988-11-24
DK252386D0 (da) 1986-05-29
ES555557A0 (es) 1987-04-16
DE3666813D1 (en) 1989-12-14
SU1544186A3 (ru) 1990-02-15
ATE47840T1 (de) 1989-11-15
SU1470183A3 (ru) 1989-03-30
ES557166A0 (es) 1987-05-01
SU1537135A3 (ru) 1990-01-15
DK252286A (da) 1986-12-01
TNSN86080A1 (fr) 1990-01-01
PT82674B (pt) 1988-08-17
ZA863992B (en) 1987-01-28
FR2582514A1 (fr) 1986-12-05
DK252386A (da) 1986-12-01
ES8705228A1 (es) 1987-05-01
PT82673A (fr) 1986-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1614759A3 (ru) Способ получени амидов, их диастериомеров, рацематов, энантиомеров или их аддитивных солей
SU1251801A3 (ru) Способ получени 2-замещенных 4-амино-6,7-диметоксихинолинов или их фармацевтически приемлемых солей
US5922733A (en) Pyridil carboxamides as 5HT2B/2C receptor antagonists
KR850000889B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
RU2086542C1 (ru) Серосодержащие производные имидазола, способ их получения, новые промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
SU1238730A3 (ru) Способ получени производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей
CZ245093A3 (en) Novel thiopyranopyrrole derivatives and process of their preparation
SU1077565A3 (ru) Способ получени производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей
US5462942A (en) 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yl-piperazine derivatives having 5-HT 1A-antagonistic activity
SU633471A3 (ru) Способ получени замещенных трихлорацетамидинов или их солей
PL126032B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofuran
SU481155A3 (ru) Способ получени -(фурил-метил)морфинанов
JPH07103122B2 (ja) イミダゾ〔１，２−ｃ〕キナゾリン誘導体、これらの製造方法、及びそれらを含む狭心症薬
SU479290A3 (ru) Способ получени 2-(фурилметил)-6,7бензоморфанов
CA2504153C (en) Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases
SU1282818A3 (ru) Способ получени ортоконденсированных производных пиррола
SU1039442A3 (ru) Способ получени производных фенилпиперазина
KR900004830B1 (ko) 페닐나프티리딘의 제조방법
US5968967A (en) Pyrazolones derivatives
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
US5457201A (en) Chiral resolution process
SU797580A3 (ru) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
AT312602B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 3-Carboxyalkyl-azolidinonmethylhydrazide und deren Salze
CN115322208B (zh) 2-氨基噻唑类衍生物及其制备方法和医药用途