HU195641B - Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them - Google Patents
Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195641B HU195641B HU862265A HU226586A HU195641B HU 195641 B HU195641 B HU 195641B HU 862265 A HU862265 A HU 862265A HU 226586 A HU226586 A HU 226586A HU 195641 B HU195641 B HU 195641B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- formula
- group
- quinolyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
telt piperazingyüríít vagy a nitrogénatomon alkilcsoporttal adott esetben helyettesített piperazinongyűrűt.
A (I) általános képletű vegyületeket (II) és (III) általános képletű vegyületek, (V) és (VI) általános képletű vegyületek, (VII) és (Vili) általános képletű vegyületek reagál tata savai, a megfelelő nitroszármazékok katalitikus hidrogcnczésévcl, illetve a megfelelő aminszármazékok acilezésévct állítják elő.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények szorongásoldó hatásúak.
Λ találmány tárgya a kinolin egyes amidszármnzékainak, valamint az ezeket az amidszármazekokat tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására szolgáló eljárás.
Az 1 064 252 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás naflocsav-amidokat ismertei, amelyek nyugtató hatásúak.
A találmány szerint előállítható vegyÜleteknek a köre a (I) általános képlettel definiálható. Az (I) általános képletben:
V hidrogénatom vagy 5- vagy 6-helyzetű halogénatom (fluor, klór, bróm), 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, I —4 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoporl vagy I -4 szénatomos acil-aminocsoport;
Z lehet fenil-, tienil- vagy piridilcsoport, illetve egy halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluormetil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport;
Rí egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, mind az alkoxi-részben, mind az alkil-részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenilcsoportot, az alkil-részben 1 - 4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportot vagy az alkil-rcszbcn 1 - 3 szénatomot, a cikloalkilrészben pedig 3 - 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoportot képvisel;
R2 egyenes vagy elágazó láncú, I - 4 szénatomos alkilcsoportot, vagy morfolinocsoportot képvisel;
R, és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak képezhet pirrolidin- vagy piperidingyürűt, amely adott esetben helyettesítve van egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó aíkilcsoporttal, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, az alkil-részben 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkil-oxi-karbonil-csoporttal; egy vagy két 1-4 szénatomos aíkilcsoporttal adott esetben helyettesített morfolingyürüt; tiomorfolingyürűl; piperazingyüríít, amely helyettesítve van a nitrogénatomon 1 - 4 szénatomos aíkilcsoporttal, az alkil-részben 1 —4 szénatomot tartalmazó afkoxi-karbonil-csoporttal, 2-5 szénaloinos acilcsoporttal vagy formilcsoportlal; piperazinongyürűt, amely adott esetben helyettesítve van a nitrogénatomon 1-4 szénatomos aíkilcsoporttal.
Abban az esetben, ha az R, és R2 csoportok egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, több olyan sztereoizomer létezik, amely megfelel a (I) áltakínos képletnek. Ezekre a különböző sztereoizomerekre is vonatkozik a találmányunk.
Az (1) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű aminok - R, és R2 ugyanaz lehet mint az (I) általános képletben - vagy ilyen aminok sói és (Hl) általános képletű vegyületek reagáltatásával lehet előállítani - V-nek cs Z-nek a jelentései ugyanazok mint a (I) általános képletben.
A (11) általános képletű aminok sóiként meg lehet említeni példaként a hidrokloridsókat, illetve a ptoluol-szulfonátokat.
A (Π) és a (III) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert eljárások alkalmazásával lehet rcagá Hatni, amelyek lehetővé teszik karbonsavkloridok átalakítását karboxamiddá. Ilyen eljárásokat ismertet Buehler, C. A. és Pearson, D. E. (Survey of Organic Synthesis, Wiiey interscience, 1970, 894. o.).
A (III) állalános képletű savkloridokat a (II) általános képletű aminok feleslegével közömbös oldószerben — így toluolban, kloroformban vagy metilénkloridban — reagáltathatjuk 20 °C, valamint az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az alkalmazott amin feleslegének az a szerepe, hogy mint bázis semlegesítse a reakció folyamán keletkező sósavat. Az amint legalább egy ckvivaiensnyi feleslegben kell alkalmazni; vagyis az alkalmazott amin öszsz.es mennyiségének legalább kétszer akkorának kell lennie mint az ekvivalens mennyiségnek.
A (III) általános képletű savkloridokat a (II) általános képletű aminokkal reagáltathatjuk valamilyen tercier amin — például trietil-amin — jelenlétében is, közömbös oldószerben — például toluolban, kloroformban, metilén-kloridbah - 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha a (Π) áltatános képletű vegyületek sóit alkalmazzuk, legalább két ekvivalensnyi tercier amint kell alkalmazni 1 ekvivalensnyi aminsóra számítva.
Abban az. esetben, ha a (111) általános képletű savkloridokat hidrokloridsók formájában alkalmazzuk, további egy ekvivalensnyi mennyiséget kell alkalmazni a (II) általános képletű aminokból vagy a tercier aminokból.
A (111) általános képletű vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy (IV) állalános képletű vegyületeket reagáltatunk valamilyen klórozószerrel, például tionil-kloriddal. A (IV) általános képletben V-nek és Z-nek ugyanaz a jelentése mint a (III) általános képletben.
A (IV) általános képletű vegyületeket klórozószerekkel lehet reagáltalni oldószer nélkül vagy valamilyen közömbös oldószerben, így kloroformban vagy toluolban, célszerűen a közeg Forrásához szükséges hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű savakat azoknak a módszereknek az alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani, amelyet az I. példánkban ismertetünk, illetve amelyek a következő szakirodalmi helyeken kerültek ismertetésre:
- Wagner, R. B. és Zook, H, D.: Synthetic Organic Chemistry, J. Wiiey, 1953, 411 —478. o.:
— Buehler, C. A. és Pearson, D. E.: Survey of organic synthesis, Wiiey interscience, 1970, <755—710, o.
Az.okat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános
195 641 képletében V hidrogénatomot, halogcnatomol, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportol vagy 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, Z fenil-, tienilvagy piridilcsoportot, illetve egy halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R,-nek és R2-nek a jelentése pedig a már korábban megadott, elő lehet olyan módon is állítani, hogy (V) általános képletű vegyületeket - R,-nek és R2-nek a jelentése a már előzőleg megadott, Hal pedig halogénatomot (klórt vagy brómot) jelent — reagáltatunk (VI) általános képletű vegyületekkel — V-nek, Z-nek a jelentése a már korábban megadott.
Ezt a reakciót meg lehet valósítani ismert módon, például úgy, ahogy a Chemical Abstracts 95, 203 770 k (1981) referátuma ismerteti, amely szerint valamilyen bázis - például kálium-karbonát - jelenlétében és célszerűen réz(I)-jodid jelenlétében oldószerben - így 2-butanonban - dolgozunk, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (VI) általános kcplclű vegyületek többsége ismert; az új vegyületeket pedig a következő szakirodalmi helyek egyikén ismertetett eljárások valamelyikének adaptálásával vagy alkalmazásával lehet előállítani:
— Hauser, C. cs Reynolds, A.: J. A. C. S., 70, 2402-2404 (1948);
- Kasahara, A.: Chem. Ind. 4, 121 (1981);
- Sorm: Chem. Listy, 49, 901 (1954);
- Staskun, B. és munkatársai : J. Org. Chem., 26, 319 (1961); és — Elderfield és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68. 1272 (1946).
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében:
V hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, illetve 1-4 széna tomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent;
Z fenilcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot vagy egy halogénatommal, ! -4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent;
-NR,R2 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített piperidingyűrű, előállítható (VII) általános képletű vegyületek - Vés Z jelentése a már megadott — cs (VIII) általános képletű vegyületek — Hal halogénatomot (klóralomot vagy brómatomot), R I - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - reagál tatásával.
* Ezt a reakciót le lehet játszatni közömbös oldószerben így tetrahidrofuránban - valamilyen bázis például nátrium-hidrid — jelenlétében, az oldószer forráspontján.
Azokat a vegyületeket,amelyeknek (I) általános képletében:
V hidrogénatomot vagy halogénatomot, 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 - 4 szénatomos alkoxicsoportot jelent;
Z fenilcsoportot, tienilcsoportot, piridilcsoportot vagy egy vagy két halogcnalonimul, I -4 szenatomos alkilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent — NR,R2 a nitrogénatomon 1- 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített píperazinongyűrűt képvisel, elő lehet állítani úgy is, hogy alkilczünk olyan vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében — NR,R2 píperazinongyűrűt képvisel. A halogénezést olyan vegyületekkel végezzük, amelyeknek (VIII) általános képletében Hal halogénatomot jelent cs R jcIcniésc olyan alkilcsoport, amely 1—4 szénatomot tartalmaz.
Ez a reakció lejátszatható közömbös oldószerben — így toluolban, dimetil-formamidban és dimetilszuifoxidban - krönyezeli hőmérsékleten, valamilyen bázis - így nátrium-hidrid - jelenlétében.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében:
Z egy aniinocsoportíal helyettesített fenilcsoport; R, és R2 jelentése a korábban már megadott, a megfelelő (I) általános képletű nitroszármazékok katalitikus hidrogénezésével lehet előállítani. (Magától értetődik, bog)' ezek a származékok nem lehetnek niti oesoporlokkai helyettesítve.)
Ezt a reakciót le lehet játszatni metanolban, 20 C és 40 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen katalizátor - így aktív szén felületére felvitt palládium jelenlétében, I bar hidrogénnyomáson.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (1) általános képletében:
V aminocsoport,
Rt és R2 jelentése a már megadott, a megfelelő (I) általános képletű nitroszármazékok redukálásával lehet előállítani. (Magától értetődő, hogy ezek a származékok nem lehetnek nitrocsoportokkal helyettesítve.)
Ezt a reakciót előnyösen ctanolban lehet lejátsz.atni ná'rium-diíionit vizes oldatának a segítségével, az oldószer forráspontján.
Azokat a vegyületeket, amelyeknek (I) általános képletében:
V 1-4 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoporl; Z-nek, R,-nek és R2-nek a jelentése a korábban már megadott; magától értetődik azonban, hogy Z nem lehet aminocsoportta! helyettesített fenticsoport, a megfelelő (1) általános képletű aminszármazékoknak a (IX) általános képletű acilezőszerekkel - Hal halogénatomot és E hidrogént vagy 1 - 3 szénatomot taitalmazó alkilcsoportot jelent - végrehajtott acilczésével leltet előállítani.
Ezt a reakciót előnyösen metilén-kloridban és valamilyen bázis - így trietil-amin - jelenlétében - lehet megvalósítani.
Az (1) általános képletű vegyiileteknek az enantiomerjeit a lucernátoknak a felbontásával lehet előállítani. A felbontást lehet például kiráíis kolonnán végzett kromatografálással végezni Pirkle, W. H. és munkatársainak módszere szerint (Asymetiie Synthesis, I. Academic Press, 1983), illetve az enantiomerek előállíthatok még a királis prekurzorokból kiinduló szintéziísel.
Az előzőekben leírt különböző eljárásokkal előállítóit reakeióclegyeket hagyományos (izikai módszerekkel kezeljük (bepárlás, extrahálás, desztillálás, kristályosítás, kromatografálás), illetve adott esetben kémiai módszerekkel (sóképzés, valamint a bázisnak vagy a savnak a regenerálása), hogy tiszta állapotban kapjuk meg az (I) általános képletű vegyületeket.
Abban az esetben, ha erre lehetőség van, a szabad formában előállított (1) általános képletű vegyületeket sóvá alakíthatjuk át valamilyen ásványi savval vagy szerves savval. A sóképzést szerves oldószerben — így alkoholban, acetonban vagy éterben — hajtjuk végre; esetleg klórozott oldószert is alkalmazhatunk.
Az (1) általános képletű vegyületeknek, valamint sóiknak gyógyászati szempontból fontos tulajdonságaik vannak. Ezek a vegyületek hozzákötödnek a cerebrális típusú benzodiazepinekhez, ilyen módon szorogásoldó hatásúak.
Ezeknek a vegyületeknek a benzodiazepinek cerebrális típusú receptoraihoz való affinitását Mohlcr és társai módszerével (Life Sciences, 20. 2101 (1977)) határoztuk meg patkányok agyi membránjaira vonatkozóan olyan módon, hogy ligandumként a 3Hdiazepamol alkalmaztuk. A meghatározott affinitásérték 0,00! és 0,5 μΜ között volt.
A találmányunk szerint előállítható (l) általános kcpletű vegyületeknek kicsi a (oxieitásuk. Egerek esetében szájon keresztül alkalmazva a DL50 érték meghaladja a 200 mg/kg-ot. A DL50-értékeket háromnapos megfigyelés után számítottuk ki Reed, J. J. és Muench, H. kumulatív módszerével (Amer. J. Hyg., 27. 493 (1938)).
Különösen a következő vegyületek tarthatnak számot érdeklődésre:
N - izopropil - N- metil - (2 - fend - 4- kinolil) - oxi -acetamid;
- {[2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}
- morfolin;
- {[2 - (2 - fluor - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}
- morfolin;
4-((2-(2- tienil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil! morfolin;
4-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - tiomorfolin;
N - (ciklopropi! - metil) - N - metil - (2 - fenil - 4
- kinolil) - oxi - acetamid;
4-((2-(3- klór - feni!) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}
- morfolin;
2,6 - dimetil -4-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]
- morfolin;
1-((2- feni! - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - 4 piperidinol;
4-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - 2 piperazinon;
I - formil -4-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]
- piperazin;
- [(5 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] morfolin;
N - metil - N - (4 - morfolinil) - (2 - fenil - 4 - kinolil)
- oxi - acetamid;
4-((6- klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] morfolin;
1-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - pirrolidin;
N,N - dictil - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamid;
1-((2- fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperidin;
4-((2- fenil - 4 kinolil) - oxi - acetil] - morfolin;
N - metil - N - (1 - metil - propil) - (2 - fenil - 4 kinolil) - oxi - acetamid;
4-((2-(4- klór - fenil) - 4 - kinolil) - oxi - acetil] -morfolin;
4-((6- metil - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]
- morfolin;
- metil -1-((2- Fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]
- piperidin;
- {[6 - (acetil - amino) - 2 - fenil - 4 - kinolil] - oxi
- acetil} - morfolin;
4-((2- (4 - amino - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} -morfolin;
4-((2-(3- tienil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} morfolin;
N - ciklobutil - N - metil - (2 - fenil - 4 - kinolil) oxi - acetamid.
Gyógyászati alkalmazásokhoz az (I) általános képletű vegyülctckct fel lehet használni úgy, ahogy vannak, illetve gyógyászati szempontból elfogadható erős savakkal sókat lehet képezni, amennyiben erre van mód.
Gyógyászati szempontból elfogadható sókra példaként lehet idézni olyan, ásványi savakkal képezett addíciós sókat mint a hidrokloridok, a szulfátok, a nitrátok, a foszfátok; illetve szerves savakkal képzett sókat, így az acctátokat, a propionátokat, a szukcinátokat. a benzoátokat, a romarútokat, a tcofillin-acelátokat, a szalicilátokat, a metilén-bisz(P-oxi-naftoát)okat, illetve ezeknek a származékait, amelyek helyettesítéssel állíthatók elő.
A következő példákat nem korlátozó jelleggel közöljük, hanem annak ismertetésére, hogyan lehet alkalmazni találmányunkat a gyakorlatban.
I. példa
300 cm3 kloroformban 8 óra 30 percen keresztül forralnak 3,5 g (2-fcnil-4-kinolil)-oxi-ccctsaval és 2,8 cm’ tionil-kloridot. Az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson és a kapott maradékot 15 perc alatt hozzáadjuk egy előzőleg 5 °C-ra lehűtött oldathoz, amely 100 cm3 metilén-kloridban 13 cm3 dietil-amint
195 641 tartalmaz. Az elegyet 1 óra 30 percen keresztül kevertetjük 5-10 °C-on. A szerves fázist hatszor 100 cm3 vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 80 : 20 térfogatarányú elegyét használjuk.
A kapott maradékot diizopropil-éter és acetonitril 10 : 1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 1,91 g N,N - dietil - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi] - acetamidot különítünk el, amely 97 °C-on olvad.
(2-Fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavat úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő etil-észtert elszappanosítjuk normál nátrium-hidroxid-oldattal. Az előállított savnak az olvadáspontja 179— 181 ’C.
(2-Fenil-4-kinoIil)-oxi-etil-acetátot a következő módon lehet előállítani:
300 cm3 metil-etil-kctonban felszuszpendálunk 8,8 g2-fenil-4-kinolinoltés 11 g kálium-karbonátot, majd a szuszpenzióhoz állandó keverés közben cseppenként hozzáadunk 4,4 cm3 etil-bróm-acetátot.
Az elegyet 3 órán keresztül forraljuk, majd a környezet hőmérsékletére - mintegy 20 °C-ra - hűtjük, leszűrjük a nem oldódott anyagot és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
A maradékot felvesszük 100 cm3 40 -70 °C-on forró petroléterrel, majd szűrjük. Ilyen módon 1!,! g (2-fenil-4-kinolil)-oxi-etil-acetátot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 96 °C.
2-Fenil-4-kinohnoIt Hauscr, C. és Reynolds A. szerint lehet előállítani (J. A. C. S. 70. 2402 (1948)).
2. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 50 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecelsavból, 2,35 cm3 tionil-kloridbói, valamint 50 cm3 toluolban levő, 1,04 cm3 piperidinből és 3 cm3 trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot acetonban átalakítjuk hidrokloridsóvá olyan módon, hogy dietil-étcres sósavoldatot adagolunk be. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 0,46 g 1 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperidin - -hidrokloridot kapunk, amelynek az olvadáspontja 146 ’C.
3. példa
Úgy járunk el mint az 1. példában; azzal a különbséggel, hogy 80 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - ecetsavból és 2,35 cm3 tionil-kloridbói, valamint 50 cm3 toluolban levő, 1,18 cm3 N-metil-piperazinból és 3 cm3 trietil-aminból indulunk ki.
A kapott maradékot felvesszük acetonban, majd dietil-éteres sósavoklal hozzáadása után 5,1 g 4 - metil - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperazin dihidrokloridot különítünk el, amely 182 °C-on olvad.
4. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm’ kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fcnit-4-kinolil)-oxi-ecctsavbél cs 3,12 cm3 tionil-kloridbói, valamint 50 cm3 toluolban levő, 0,94 cm3 morfolinból és 3 cm3 trietil-aminból indulunk ki.
Λ kapott maradékot kétszer kristályosítjuk át etilact tátból. Ilyen módon 1,43 g 4 - [(2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - morfolint kapunk, amely 145 °C-on olvad.
5. példa
200 cm3 2-butanonban szuszpendálunk 3,5 g 2-(4kl<>r-feiiil)-4-liidroxi-kÍtiolÍnl és 3,74 g vízmentes kálium-karbonátot. Az állandóan kevert szuszpenzióhoz hezáadunk 40 cm3 metil-etil-kctonban feloldott 2,94 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)-morfoIint.
Az elegyet 15 percen keresztül forraljuk, majd lehetjük a környezet hőmérsékletére - mintegy 20 °C-ra - , a nem oldódó anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a metil-etil-ketont csökkentett nyomáson elpárologtatjuk.
A maradékot diizopropil-éter és etil-acetát 10:1 té-fogatarányú elegyéből átkristályosíljuk. Ilyen mó dón 1,6 g 4 - {[2 - (4 - klór - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint különítünk el, amelyet acetonban hidrokloridsóvá alakítunk át, dictil-ctercs sósavoldat beadagolásával. Ennek a hidrokloridsónak az olvadáspontja 191 ’C.
- (4 - Klór - fenil) - 4 - hidroxi - kinoiint Kasahara ét munkatársainak módszere szerint lehet előállítani (Chem. Ind. (London), 4, 121 (1981)).
6. példa
Úgy járunk el, ahogy az I. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 trietil-atninban levő, 3 g mennyiségű (2-feni1-4-kinolil)-oxi-eeetsavból és 3,12 cm’ tionil-kloridbói, valamint 50 cm’ toluolban levő, 1,39 g mennyiségű N-mctil-2-butaminból és 3 cm’ trietil-aminból indulunk ki. A kapott maradékot felvesszük acetonban, majd dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Két átkristályosítást hajtunk végre; az elsőt etanol és dielil-éter elegyéből, a másodikat izopropanolból. Ilyen módon 0,69 g mennyiségű N - metil
- N - (1 - metil - propil) - (2 - feni! - 4 - kinolil) - oxi
- acetamidot különítünk el, amelynek az olvadáspontja 172 ’C.
7. példa
Úgy járunk cl, ahogy az 5. példában leírtuk; azza! a különbséggel, hogy 100 cm’ mctil-clíl-kctonban feloldott 3 g mennyiségű 2 - (4 - meloxi - fenil) - 4 hidroxi - kinolinból, 2,6 g 4 - (2 - bróm - acetil) -59 morfoíinból, valamint 3,3 g kálium-karbonátból indulunk ki. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetátot használunk. A kapott maradékot felvesszük acetonban és dietil-éteres sósavoldatot adunk hozzá. Ilyen módon
1,2 g 4 - {[2 - (4 - metoxi - fenil) - 4 - kinolil] - oxi acetil} - morfolint kapunk, amely 215 °C-on olvad.
- (4 - Metoxi - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint Sorm módszerével lehet előállítani (Chem. Listy 49. 901 (1954)).
8. példa cm3 kloroformban 3 órán keresztül fonalunk 1,8 g (2-feniI-4-kinoIi!)-oxi-ecetsavat és 1,41 cin3 tionílkloridot. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk cs a maradékot 40 cm’ kloroformban szuszpendáljuk.
Ehhez a szuszpenzióhoz lassú ütemben hozzáadunk 10 cm3 kloroformban feloldott, 0,83 cm3 N-inetilbenzil-amint és 2 cm3 trietil-amint. A hozzáadás közben állandóan keveijük az elegyet és a hőmérsékletét 10’C-on tartjuk. Az elegyel 15 percen keresztül keverletjük a környezel hőmérsékleten (mintegy 20 °C-on), az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk cs a maradékot felvesszük 50 cm3 etil-acetáttal és 10 cm3 vízzel. A szerves fázist dekantáljuk, kétszer 10 cm3 vízzel, majd 10 cm3 normál sósavoldattal, végül 10 cm3 vízzel mossuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson clpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk acetonitrilben és diizopropil-éter lassú hozzáadásával kristályosítunk. A nyers terméket acetonitril és diizopropil-éter elegyéből átkristályositva 0,85 g N - benzil - N - metil - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 102 °C-on olvad.
1 11. példa '
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 kloroformban levő, 2,2 g mennyiségű ]2 - (4 - klór - fenil) - 4 - kinolil] - oxi
- ecetsavból és 1,5 cm’ tionil-kloridból, valamint 70 cm’ kloroformban levő, 0,71 g mennyiségű tiomorfolinból és 2,1 cm3 trietil-aminból indulunk ki.
Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítás után 0,8 g 4 . {[2 - (4 - klór - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil}
- tiomorfolint különítünk el, amely 117 °C-on olvad.
[2 - (4 - Klór - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - ecetsavat ugyanolyan módon lehel készíteni mini (2-fcnil-4kinolil)-oxi-ecctsaval, amelynek az előállítását az 1. példában ismertettük. Ez az anyag 230 ’C-on bomlás közben olvad.
12. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 metil-etil-ketonban levő, 3 g mennyiségű 6-metoxi-2-fenil-4-kinolinolból,
2,3 g 4-(2-bróm-acclil)-inorfolinból és 3,3 g káliumkarbonátból indulunk ki, és a reakcióidőt 6 órára csökkentjük.
A maradékot dietil-éter és aceton 5 : I térfogatarányú elegyében nyers hidrokloridsóvá alakítjuk izopropanolos sósavoldat beadagolásával. Ezt a hidrokloridsót felvesszük melegen accton/víz eleggyel. Szűrés és szárítás után 2,2 g 4 - [(6 - metoxi - 2 - fenil - 4 kinolil) - oxi - acetil] - morfolint kapunk, amely 179 °C-on olvad.
6-Metoxi-2-metii-4-kinolinolt Staskun, B. és Israelstam, S. S. módszerével lehet előállítani (J. Org. Chem. 26. 3191 (1961)).
9. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 180 cm3 kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2-fcnil-4-kinoli!)-oxi-ccctsavból cs 4,6 - cm’ tionil-kloridból, valamint 200 cin’ kloroformban levő, 3,31 g mennyiségű 1-piperazin-etil-karboxilátból és 6,5 cm3 trielil-aminbó! indulunk ki,
A maradékot etil-acetát és etanol 5 : 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3 g 4 - [(2 - fenil - 4 kinolil) - oxi - acetil] - 1 - piperazin - etil - karboxilátol kapunk, amelynek az olvadáspontja 163 ’C.
10. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 70 cm’ kloroformban levő, 2 g mennyiségű (2-fcni!-4-kinoiil)-oxi-ecctsavbó! és 1,5 cm’ tionil-kloridból, valamint 70 cm’ kloroformban levő, 0,71 g mennyiségű tiomorfolinból és 2,1 cm3 trietil-aminból indulunk ki.
Etil-acetátban való feloldás után diizopropil-éter hozzáadásával kristályosítunk. Ilyen módon 1,8 g 4 1(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - tiomorfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 130 ’C.
13. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cin3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fcnil-4-kinolil)-oxi-ccc(savból és 3,8 cm’ tionil-kloridból, valamint toluollal készített, 12,5 cm3 mennyiségű 3 mólos dimetil-amin-oldatból indulunk ki, és a savklorid készítésének az idejét 3 órára csökkentjük.
A maradékot toluol és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk át. Ilyen módon 2,2 g N,N-dimetil-(2renil-4-kino!il)-oxi-acetamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 112’C.
14. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm1 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ccctsavbó! és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban feloldott 2,7 cm3 N-metil-izopropil-amínból indulunk ki, és a savklorid elkészítésének idejét három órára csökkentjük.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk ; eluálószerként ciklohexán és etil-acctát 50 : 50
-611
195 641 térfogatarányú clegyét használjuk. Diizopropil-ctcrből végrehajtott átkristályosítás után 1,3 g N - metil - N - izopropil - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amelynek az olvadáspontja 80 ’C.
15. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-feni!-4-kinolil)-oxi-ecetsavbóI és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban feloldott, 1,32 cm3 2,6-dimetil-morfolínból és 3,25 cm31rictil-aminból indulunk ki cs a savklorid készítésének az idejét három órára csökkentjük.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát elegyét használjuk és az átkristályosítást diizopropil-éterből hajtjuk végre. Ilyen módon 1,7 g 2,6 - dimetíl -4-((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - morfolint kapunk, amely 117 °C-on olvad.
16. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,08 g mennyiségű 4-hidroxi-piperidinből és 3,25 cm3 trietil-aminból indulunk ki és a savklorid elkészítésének idejét három órára csökkentjük.
A maradékot felvesszük etanolban, majd dietilcteres sósavoldatot adunk hozzá. Ilyen módon 3 g 1
- ((2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - 4 - piperidinol
- hidrokloridot kapunk, amely 185 °C-on olvad.
17. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,34 g mennyiségű N - metil - 2 - metoxi - etil amin - hidrokloridból és 4,5 cm3 trietil-aminból Indulunk ki és a savklorid elkészítésének idejét három órára csökkentjük.
Etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből két átkristályosítást végrehajtva 1,6 g N - metil - N - (2 - metoxi - etil) - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 109 ”C-on olvad.
N-Metil-2-metoxi-etil-amint Mndshojan és munkatársai módszerével lehet előállítani (Doklady Akad. Armjanszk, 27. 161. és 167. (1958)).
18. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 3,2 g mennyiségű 1 - acetil - piperazin - para toluolszulfonát - sóból és 4,5 cm3 trietil-aminból indulunk ki és a savklorid elkészítéséhez szükséges időt három órára csökkentjük.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetát/kloroform/etanol 70 : 20 : 10 térfogatarányú elegyét használjuk. Az átkristályosítást etanol és diizopropil-éter elegyéből végezzük. Ilyen módon 1 g 1 - acetil - 4 - {(2 - fenil 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperazint kapunk, amely 184 ’C-on olvad.
I Acetil - piperazin - para - toluolszulfonátot Hall, Η. K. módszerével lehet készíteni (J. Am. Chem. Soc. 78, 2570 (1956)).
19. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-feni!-4-kinolil)-oxi-ccetsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,07 g mennyiségű 2-pipcrazinonból cs 3,25 cm3 'rictil-aminból indulunk ki, és a savklorid elkészítésének az idejét három órára csökkentjük.
A reakciónak a befejeződését követően leszűrjük a csapadékot és vízzel mossuk, majd 0,1 normál nátrium-liidroxiddal, végül ismét vízzel. A csapadékot ccclsavból kristályosítjuk át.
Ilyen módon 1,9 g 4 - (2 - Fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil - 2 - piperazinont kapunk, amely 215 °C-on olvad.
2-Piperazinont Aspinall, S. R. módszerével lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc. 62. 1202 (1940)).
20. példa
Nitrogénatmoszférában 80 cm3 száraz tetrahidrofuránba helyezünk 3,8 g 1 - {(2 - fenil - 4 - kinolil) oxi - acetil] - 4 - piperidinolt, amelyet a 16. példában ismertetett módon készítettünk.
Kis adagokban beadagolunk 0,42 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd az elegyet két órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén (körülbelül 20 °C-on). Az elegyet forraljuk, majd 30 perc alatt lassan hozzáfolyatunk 10 cm3 tetrahidrofuránban feloldott 1,37 cm3 mennyiségű metil-jodidot. Az elegyet egy óra hosszat forraljuk, majd hozzátcszünk még 1,37 cm3 metil-jodidot, 100 cm3 tcrahÍdrofuránban feloldva és 30 percen keresztül forraljuk. Miután az elegyet lehűtőttük a környezeti hőmérsékletre, hozzáadunk 0,21 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót és még 30 percen keresztül forraljuk. A kettős metil jodid- és nálrium-hidrid-adagolást még kétszer megismételjük olyan módon, ahogy leírtuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük 150 cm3 vízzel és 100 cm3 etil-acetáttal. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot szilícium-dioxid-gclen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, majd etil-acetát és diizopropil-éter 1 : 8 térfogatarányú elegyéből átkristályosítunk. Ilyen módon 1,7 g 4 - metoxi - 1 - {(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] piperidint kapunk, amelynek az olvadáspontja 96 ’C.
-713
21. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-feniI-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,25 g mennyiségű 4-(N-metil-amino)-morfolinból és 3,25 cm3 trictil-aminból indulunk ki.
Λ maradékot acetonitrilből kristályosítjuk át. Ilyen módon 2 g N - metil - N - (4 - morfolinil) - (2 - fenil - 4 - kinolinol) - oxi - acetamidot kapunk, amelynek az ovadáspontja 189 °C.
4-[N-(MctiI-amino)]-inoifolint Zinngr, O., Bochlkc, H. és Klicgcl, W. módszere szerint lehet előállítani (Arch. Pharm. 299. 245-253 (1966)).
22. példa
Úgy járunk el, ahogy az I. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 kloroformban levő, 3 g mennyiségű (2-fcnil-4-kinolil)-oxi-ccctsavból és 3,8 cm3 tionil-kloridból, valamint 90 cm3 kloroformban levő, 1,3 g mennyiségű ciklopropil-metil-metil-ammhidrokloridból és 4,4 cm3 trielil-aminból indulunk ki.
A maradékot szilícium-dioxid-gclen kromatografáljuk; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk.
A maradékot felvesszük acetonban, majd dietiléteres sósavoldatot adagolunk be. Ilyen módon 1,6 g N - (ciklopropil - metil) - N - metil - (2 - fenil - 4 kinolinil) - oxi - acetamid - hidrokloridot kapunk, amely 178 °C-on olvad.
23. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 metil-clil-ketonban levő 6 g mennyiségű 2 - (4 - metil - fenil) - 4 - hidroxi kinolinbóí, valamint 40 cm3 metil-etil-ketonban levő, 705 g mennyiségű, vízmentes kálium-karbonátból és 5,84 g 4 - (2 - bróm - acetil) - morfolinból indulunk ki.
A maradékot etl-acetálból kristályosítjuk át. Ilyen módon 4,65 g 4 - {[2 - (4 - metil - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 146 °C-on olvad.
- (4 - Metil - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 140 ’C-on reagálta tünk 0,294 mól 4-metil-benzoil-etil-acetálot 0,294 inol anilinnel, 168 g foszforsav jelenlétében. Ennek az anyagnak az olvadáspontja 268 °C felett van.
24. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 75 cm3 metil-etil-ketonban levő,
2,3 g mennyiségű 2 - [3 - (trifluor - metil) - fenil] - 4 - hidroxi - kinolinbóí, valamint 15 cm3 metil-etilketonban levő, 2,2 g mennyiségű kálium-karbonátból és 1,85 g 4-(2-bróm-acetil)-morfolinból indulunk ki.
A maradékot kétszer kromatografáljuk egymás után szilícium-dioxid-gélen. Az első alkalommal etil8 acelátot, a második alkalommal ciklohexán és etilacetát 30 : 50 térfogalarányú elegyét használjuk eluálószerként. Ilyen módon 1,05 g 4 - 2 - {[3 - (trifluor metil) - fenil] - 4 - kinolil - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 135 °C-on olvad.
- [3 - (Trifluor - metil) - fenil] - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehel előállítani, hogy 160 °C-on rcagáltatunk 0,245 mól 3 - (trifluor - metil) - bcnzoil - etil - acelátot 0,245 mól anilinnel, 156 g foszforsav jelenlétében. Az így kapott anyagot úgy használjuk fel a következő gyártási műveletben, ahogy előállítottuk.
25. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 130cm3-bcn levő, 4,1 g mennyiségű 2 - (2 - fluor - fenil) - 4 - hidroxi - kinolinbóí, 4,8 g vízmentes kálium-karbonátból és 25 cm3 metil-etilketonban levő, 3,95 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)morfolinból indulunk ki.
A maradékot 40-60 ’C-on forró pclrolclcrbol kristályosítjuk, majd ctil-acctátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,5 g 4 - {[2 - (2 - fluor - fenil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 145 ’C-on olvad.
- (2 - Fluor - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 ’C-on rcagáltatunk egymással 0,05 mól 2-fluor-benzoil-etil-acetátot és 0,05 mól anilint 25 g foszforsav jelenlétében.
Az előállított anyagnak az olvadáspontja 224 °C.
s 26. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 110 cm3 metil-etil-ketonban levő, 3,4 g mennyiségű 2 - (2 - tienil) - 4 - hidroxi kinolinbóí, 4,15 g vízmentes kálium-karbonátból, valamint 20 cm·’ metil-clil-ketonban levő, 3,45 g mennyiségű 4-(2-bróm-acctil)-niorfolinból indulunk ki.
A maradékot felvesszük dietil-éterben, maid — izopropanolos sósavoldat hozzáadása után — elkülönítjük a nyers hidrokloridsót, amit felveszünk 100 cm3 vízzel, 100 cm3 metilén-kloriddal és 30 cm3 normál nátríum-hidroxid-oldattal. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 15 percen keresztül kevertetjük dietil-éterben. Szűrés és szárítás után 2,15 g 4 - {[2 - (2 - tienil) - 4 - kinolil] oxi - acetil} - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 198 °C.
- (2 - Tienil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 °C-on rcagáltatunk egymással 0,103 mól 2-tienil-etil-acetátot 0,103 mól anilinnel 45,8 g polifoszforsav jelenlétében. Az előállított anyagnak az olvadáspontja meghaladja a 268 ’C-ot.
27. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 50 cm3 metil-etil-ketonban levő, 1,9 g mennyiségű 2 - (3 - klór - fenil) - 4 - hidroxi kinolinbóí, valamint 10 cm3 metil-etil-ketonban levő
-815
195 641
2,05 g kálium-karbonátból és 1,7 g 4-(2-bröm-aceti!}morfolinból indulunk ki.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografaljuk; eluálószerként ciklohcxán és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A kristályosítást 40 - 60 °C-on forró petroléterből hajtjuk végre. Ilyen módon 1,4 g 4 - {[2 - (3 - klór - fenil) - 4 - kinolil] oxi - acetil} - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 131 ’C.
- (3 - Klór - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 °C-on reagáltatunk egymással 0,025 mól 3-klór-benzoil-etil-acetátot és 0,025 mól anilint 11 g foszforsav jelenlétében.
Az előállított anyagnak az olvadáspontja 210 °C.
28. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 70 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,22 g mennyiségű 2 - (2 - piridil) - 4 - hidroxi kinolinból, 2,76 g vízmentes kálium-karbonátból, valamint 15 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,3 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)-morfolinból indulunk ki.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként metanol és etil-acetát 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk és ilyen módon 1,8 g 4 - {[2 - (2 - piridil) - 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 185 ’C.
2-(2-Piridil)-4-hidroxi-kinolint úgy lehet előállítani, hogy 160 ’C-on reagáltatunk egymással 0,05 mól 2-piridinoil-etil-acetátot és 0,05 mól anilint, 58 g polifoszforsav jelenlétében.
Az előállított anyagnak az olvadáspontja 228 ’C.
29. példa
120 cm3 toluolban, valamint 50 cm3 dimetil-formamidban szuszpendálunk 6 g 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil)
- oxi - acetil] - 2 - piperazinont, amelyet a 19. példa szerint állítottunk elő. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 20 cm·’ dimetil-szulfoxidot, majd 0,73 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót.
Az elegyet 3 óra 30 percen keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén — mintegy 20 ’C-on —, majd az elegyhez 1,13 cm3 metil-jodidot adunk és még 40 percen keresztül folytatjuk a keverést a környezet hőmérsékletén. Az elegyhez hozzáadunk ezt követően 200 cm3 vizel, majd háromszor 150 cm3 etil-acetát tál extrahálunk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk; eluálószerként etil-acetát és etanol 95 : 5 térfoga tara nyú elegyét használjuk. Ilyen módon 3,5 g 1 - metil - 4 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]
- 2 - piperazinont kapunk, amely 140 ’C-on olvad.
30. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 180 cm3 kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 4,6 cm3 tionil-k úridból, valamint 200 cm3 kloroformban levő, 2,4 g mennyiségű 1-formtl-piperazinból és 6,5 cm3 trietil-an nból indulunk ki.
Két átkrist lyositást hajtunk végre; az elsőt etilacetátból, a másodikat etanolból. Ilyen módon 2,6 g 1 - formil - 4 -r 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] piperazint kapuik, amely 170 ’C-on olvad.
31. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 165 cm3 metil-etil-ketonban levő, 5,32 g mennyiségű 2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - hidroxi - kinolinból, 5,5 g vízmentes kálium-karbonátból, valamint 32 cm3 metil-etil-ketonban levő, 4,6 g mennyiségű 4-(2-bróm-acetil)-morfolinbó1 indulunk ki.
A kromatografálást szilícium-dioxid-gélen végez20 zük; eluálószerként cik’ohexán és etil-acetát 30 :70 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elkülönített szilárd anyagot 40 — 60 °C-on forró petrolétcrbcn kevertetjük. Ilyen módon 4,8 g 4 - {[2 - (4 - nitro - feni!) 4 - kinolil] - oxi - acetil} - morfolint kapunk, amely 172 ’C on olvad.
- (4 - Nitro - fenil) - 4 - hidroxi - kinolint Elderfteld és munkatársai módszerével lehet előállítani (J. Amer. Chem. Soc. 68. 1272 (1946)).
32. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy egy olyan elegyből indulunk ki, amely 5-klór-2-fenil-4-kinolinol és 7-kIór-2-feni1-4kinolinol 50 : 50 tömegarányú clcgyéből 6 g-ot, továbbá 4,88 g 4-(2-bróm-acetil)-morfolint, 6,3 g kálium-karbonátot és 200 cm3 metil-etil-ketont tartalmaz.
A maradékot szilícium-dioxid-gélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és ctil-acctát 50 : 50 lerfogatarányú elegyét használjuk, a maradékot elkülönítjük és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,8 g 4 - [(5 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi acetil] - morfolint kapunk, amely 168 ’C-on olvad.
Az 5-klór-2-fenil-4-kinolinolt és 7-klór-2-feni!-4kinolinolt tartalmazó elegyet úgy lehet előállítani, hogy 13 g 3-klór-anilint és 19,8 g benzoil-etil-acetátot 70 g polifoszforsav jelenlétében reagáltatunk.
33. példa 55
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 metil-ctil-kelonbnn levő, 3 g mennyiségű 6-klór-2-fenil-4-kinolinolból, 2,5 g 4-(2-bróm-acetiI)-morfolinból és 3,2 g kálium60 karbonátból indulunk ki.
A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,9 g 4 - [(6 - klór - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - morfolint kapunk, amely 182 ’C-on olvad. f-klór-2-fenil-4-kinolino!t Staskun, B. módszerével lehet előállítani (J. Org. Chem. 26. 3191 (1961)).
-917
195 641 | 34. példa '
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 150 cm’ kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - ccetsavból és 4,57 cm3 tionil-kloridból, valamint 150 cm3 kloroformban levő, 153 g mennyiségű pirrolidinböl és 6 cm3 trietil-aminból indulunk ki és a savklorid előállítási idejét három órára csökkentjük.
A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk át. Ilyen módon 5,3 g 1 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - pirrolidint kapunk, amely 135 °C-on olvad.
35. példa
Ügy járunk el, ahogy az 1. példában leírtak; azzal a különbséggel, hogy 150 cm’ kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 4,57 cm3 tionil-kloridból, valamint 100 cm3 kloroformban levő, 2,3 g mennyiségű N-metil-anilinböl és 6 cm3 trietil-aminból indulunk ki, és a savklorid előállítási idejét három órára csökkentjük.
A maradékot etil-acetátból átkristúlyosítva 5,4 g N - metil - N - fenil - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi acetamidot kapunk, amely 150 ’C-on olvad.
36. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cin3 metil-etil-ketonban levő, 3 g mennyiségű 6 - metil - 2 - fenil - 4 - hidroxi kinolinból, 2,4 g 4-(2-bróm-acetil)-morfolínból és 3,5 g kálium-karbonátból indulunk ki.
A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk át. Ilyen módon 2,9 g 4 - [(6 - metil - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - ecetil] - morfolint kapunk, amely 158 °C-on olvad.
6-Mclil-2-fcnil-4-kinolinolt Staskun, B. és munkatársai módszerével lehet előállítani (J. Org. Chem. 26. 3191 (1961)).
37. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 180 cm3 kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 4,57 cin3 tionil-kloridból, valamint 200 cm3 kloroformban levő, 2 g mennyiségű 3-metil-piperidinből és 6,48 cm3 trietil-aminból indulunk ki és a savklorid előállítási idejét három órára csökkentjük.
A kromatografálást sziíícium-dioxid-gélen végezzük; eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ilyen módon 4,25 g 3 - metil - 1 - [(2 - fenil - 4 - kinolil) oxi - acetil] - piperidint kapunk, amely 96 °C-on olvad.
38. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 180 cm3 kloroformban levő, 6 g mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 4,57 cm3 tionil-kloridból, valamint 200 cin3 kloroformban levő, 3,21 g mennyiségű etil-izonipekotátból és 6,5 cm3 trietil-aminbói indulunk ki és a savklorid előállítási idejét három órára csökkentjük.
A kromatografálást szilícium-dioxid-gélen hajtjuk végre: eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. Ilyen módon 5,5 g 1 - f(2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil] - piperidin - 4 - karbonsav - etil - észtert kapunk, amely 120 °C-on olvad.
^0 39. példa percig forralunk egy olyan elegyet, amely 550 cm’ etanolban 12,5 g 4 - ](6 - nitro - 2 - fenil - 4 kinolil) - oxi acetil] - morfolint tartalmaz. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 25 perc alatt egy olyan oldatot, amely 277 cm3 vízben feloldva 27,7 g nátrium-ditionitot tartalmaz. Az elegyet a környezet hőmérsékletére
- mintegy 20’C-ra - hűtjük, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az alkoholt. A vizet tartalmazó fázist etil-acetáttal keverjük össze, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot felvesszük dietil-étcrbcn cs nyers hidiokloridsóvá alakítjuk izopropanolos sósavoldat liozzáa25 dásával. Λ nyers hidrokloridsót felvesszük etil-acetát, valamint vizes nátrium-karbonát-oldat clegyében. Az elválasztott és szűrt csapadékot 25 percen keresztül forraljuk etil-acetátban, majd szűrjük és szárítjuk. Ilyen módon 1,15 g 4 - [(6 - amino - 2 - fenil - 4 30 kinolil) - oxi - acetil] - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 194 ’C.
- [(6 - Nitro - 2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetil]
- morfolint úgy lehet előállítani, ahogy az 5. példában ismertettük. 0,133 mól 6 - nitro - 2 - fenil - 4 - hidroxi
- kinolinból, 0,265 mól kálium-karbonátból és 0,146 mól 4-(bróm-acelil)-morfolinból indulunk ki, amelyek metil-etil-ketonos közegben vannak. Az előállított anyagnak az olvadáspontja 250 ’C.
40. példa cm3 metilén-kloridban feloldunk 2,55 g, a 39. példa szerint készített 4 - [(6 - amino - 2 - fenil - 4 45 kinolil) - oxi - acetil] - morfolint cs !,2 cm’ trietilamint. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 10 perc alatt egy olyan oldatot, amely 5 cm’ metlén-kloridban feloldva 0,55 cm3 acetil-kloridot tartalmaz. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük a környezet hőmérsékletén — mintegy 20 ’C-on —, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert. A maradékot 10 percen át kevertetjük etil-acetát és víz 5 : 2 térfogatarányú elegyében, szűrünk, majd toluol és ecetsav 50 : 50 térfogatarányú elegyében oldunk. A kicsapást etil-éterrel végezzük. Szűrés és szárítás után 2 g 4 - {[6 - (acetil
- amino) - 2 - fenil - 4 - kinolil] - oxi - acetil) - morfolint kapunk, amelynek az olvadáspontja 261 ’C.
60 41. példa
A 31. példa szerint készített, 3,93 g mennyiségű 4 - {[2 - (4 - nitro - fenil) - 4 - kinolinil] - oxi - acetil) morfolint feloldjuk 80 cm·’ metanolban cs először 40 °C-on, majd a környezet hőmérsékletén — mintegy 20
-1019
195 641 ’C-on - hidrogénezzük atmoszférikus nyomáson, 4 cm’ 5 normál izopropanolos sósavoldat és 0,4 g ÍO %os palládiumozott aktív szén - mint katalizátor jelenlétében. Az elméletileg számított hidrogén elfogyása után hozzáadunk a reakcióelegyhez 25 cm3 normál nátrium-hidroxid-oldatot, hogy így ismét oldatba vigyük a kivált csapadékot. Szűrés után az oldószert eltávolítjuk csökkentett nyomáson, és a maradék vizes fázist felvesszük metilén-kloriddal. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 2,9 g mennyiségű maradékot feloldjuk 15 cm3 meleg etilacctátban, majd hozzáadunk 30 cm5 dictií-étcrt, szűrjük a csapadékot, amelyet szilíciutn-dioxid-gclcn kromatografálunk; eluálószerként toluol/metanol/dietilamin 90 : 5 : 5 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ilyen módon l ,05 g 4 - {[2 - (4 - amino - fenil) - 4 kinolil] - oxi - acetil) - morfolint kapunk, amely 174 ’C-on olvad.
42. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 90 cm3 metil-etil-ketonban levő, 2,85 g mennyiségű 2-(3-ticnil)-4-hidroxi-kinolinból, valamint 18 cm’ mctil-ctil-kctonban levő, 3,5 g menynyiségű kálium-karbonátból és 2,9 g 4-(2-brómacetil)-morfolinból indulunk ki.
A maradékot kétszer kristályosítjuk át; az első alkalommal etil-acetátból, a második alkalommal etanolból. Ilyen módon 1,7 g 4 - {[2 - (3 - tienil) - 4 kinolil] - oxi - acetil) - morfolint kapunk, amely 183 °C-on olvad.
2-(3-Tieni!)-4-hidroxi-kinolint a Bogdanowcz és munkatársai által ismertetett módon (Roczniki Chemii, 48. 1255 (1974)) lehet előállítani, 3-tenoil-etilacetátból, anilinbó! és polifoszforsavból kiindulva. Az előállított anyagnak az olvadáspontja meghaladja a 264 ’C-ot.
43. példa
Úgy járunk el, ahogy az 5. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 50 cm3 metil-etil-ketonban levő, 1,6 g mennyiségű 2-fenil-4-hidroxi-kinolinból, valamint 10 cm3 mctil-etil-ketonban levő, 2 g mennyiségű kálium-karbonátból és 1,65 g N - metil N - tercier - butíl - 2 - bróm - acetamidból indulunk ki.
A maradékot nyers bidrokloridsóvá alakítjuk izopropanolos sósavoldat beadagolásával. Λ bázist nátrium-karbonátoldat beadagolásával regeneráljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot petroléterböl kristályosítjuk ki. Ilyen módon 1,65 g N - metil - N (tercier - butit) - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acctamidot kapunk, amely 90 ’C-on olvad.
N - Metil - N - (tercier - buti!) - 2 - bróm - acetamidot úgy lehet előállítani, hogy bróm-acetil-kloridot (0,02 mól) N - (tercier- butil) - metil - aminnal (0,02 mól) reagáltatunk trietil-amin (0,022 mól) jelenlétében metilénkloridos közegben.
j 44. példa
Úgy járunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cin3 toluolban levő, 19,7 g _ mennyiségű (2-fenil-4-kinolil)-oxi-ecetsavból és 15,45 cm’ tionil-kloridból, valamint 200 cm3 toluolban levő, 6 g mennyiségű N-mctil-ciklobulil-aminbó! és 60 cm3 tric'il-aminból indulunk ki, cs a savklorid előállítási idejét kél órára csökkentjük.
IQ A maradékot szilicium-dioxid-gélen kromatografálj ik; eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 70 : 30 térfogatarányú elegyét használjuk. Az így kapott maradékot felvesszük 40-60 ’C-on forró pctroictcrbcn. Szűrés és szárítás után 12,65 g N - ciklobutil - N 15 me'il - (2 - fenil - 4 - kinolil) - oxi - acetamidot kapunk, amely 110 °C-on olvad.
N-Metil-ciklobutil-amint a Blicke, S. F. cs munkatársai által ismertetett módszerrel (J. Amer. Chem. Soc., 74. 3933- 34 (1952)) lehet megfelelő adaptálás után előállítani.
Λ találmányunk szerint előállítható gyógyászati kcszíiincnycket valamilyen (í) általános képletű vegyület, ennek az (I) általános képletű vegyületnek a szterecizomerjeiből álló elegy, illetve - amennyiben lé25 tezhet - az (I) általános képletű vegyületnek valamilyen sója vagy különböző (I) általános kcplctü sztcrecizomerek sóiból álló elegy alkotja; illetve a felsorolt vegyületeken kívül lehet még a gyógyászati készítményekben más, gyógyászati szempontból elfogadha30 tó közömbös vagy fiziológiailag aktív anyag. A tálaimé nyunk szerint előállított gyógyászati készítményekéi lehet alkalmazni szájon keresztül, parenterálisan, rektálisan vagy helyileg.
Szájon keresztüli alkalmazásra szolgáló szilárd ké3g szííményként lehet alkalmazni tablettákat, pilulákat, porokat (zselatinkapszulákat, ostyákat) vagy granulátumokat.
Ezekben a készítményekben a találmány szerint előállított aktív anyag mellett összekevert állapotban van még egy vagy több hígítószer - így keményítő, ce'lulóz, szacharóz, Iaktóz vagy szilicium-dioxid. Ezekben a készítményekben a hígitószereken kívül más segédanyagok is lehetnek; így egy vagy több csúsztatószer, például magnézium-sztearát vagy talki m, színezék, bevonóanyag (drazsék) vagy mázaiig ag.
Szájon keresztül alkalmazható cseppfolyós készítményként lehet alkalmazni oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és gyógyászati szempont50 bol elfogadható erősítőfolyadékokat, amelyek közömbös hígítóanyagokat, így vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy parafTinolajat tartalmaznak. Erek a készítmények a higítóanyagokon kívül tartalmazhatnak más segédanyagokat is, így nedvesitősze55 rtket, édesítőszereket, süritőszereket, illatosítószereket vagy stabilizálószereket.
A parentális adagolásra alkalmazható készítmények célszerűen nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalθθ mázhatunk vizet, polietilénglikolí, propilénglikolt, növényi olajokat — előnyösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot, vagy más, megfelelő szerves oldószert. Tartalmazhatnak ezek a kompozíciók más segédanyagokat is, így például ned65 vrsítőszereket, izotonizálószereket, emulgcálószcrc11
-1121
195 641 két, diszpergálószereket cs stabilizálószerckel. Á sterilizálást többféle módon lehet végezni, például fertőtlenítő szűréssel, sterilizáló hatású anyagoknak a kompozícióba való beletevésével, besugárzással vagy melegítéssel. Előállíthatok ezek a készítmények szilárd, steril kompozíciók formájában is, amelyeket az alkalmazás pillanatában lehet feloldani valamilyen steril, injektálható közegben.
Rcktális alkalmazásra szolgáló készítmények a végbélkúpok vagy végbélkapszulák, amelyek az aktívanyagon kívül kötőanyagokat - így kakaóvajat, félig szintetikus glicerideket vagy polietilénglikolokat tartalmaznak.
A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek krémek, kenőcsök, lemosófolyadékok, szemvizek, foginyecselclők, orreseppek vagy aeroszolok.
Az embergyógyászatban a találmány szerinti készítmények különösen jó eredménnyel szorongásoldó gyógyszerként alkalmazhatók.
A dózisok függnek a tapasztalt hatástól, a kezelés időtartamától, valamint az alkalmazott adagolási módtól. Λ dózisok értéke 20 és 1000 mg/nap értekek között van szájon keresztüli alkalmazás esetén felnőtteknél, amely az aktív anyagra vonatkoztatva megfelel 5 -- 200 mg-os egységenkénti dózisnak.
Az adagolást az orvos általában a kor, a súly cs egyéb más, a kezelendő személlyel kapcsolatban figyelembevett megfelelő tényező alapján határozza meg.
A következő példák bemutatják a találmány szerint készíthető készítményeket:
hidroxi-mctil-ccllulóz, glicerin és titán-dioxid 72 : 3,5 : 24,5 arányú elegye „C példa az egy bevont,' 245 mg súlyú tablettához szükséges mennyiségben mg aktív anyagot tartalmazó, injektálható oldatot készítünk, amelynek az összetétele a következő:
4-[(2-fcnil-4-kinolÍl)-oxi-acctil{inorfolin ,5 bcnzocsav bcnzil-alkohol nátrium-benzoát 95 %-os etanol nátrium-hidroxid propilénglikol víz mg 80 mg 0,06 cm3 80 mg 0,4 cm3 24 mg 1,6 cm3 a 4 cm’-hez szükséges mennyiségben
A henzodiazepinek receptor helyeihez való affinitás
Ezt az affinitást az új vegyületeknek triciumozott diazepam (3H-diazepam) kapcsolódási helyein való helyettesítési képessége alapján határoztuk meg, és egy K,· (pmól) értékkel fejezzük ki, amelyet a következő képlet alapján határoztunk meg:
„A példa
| Szokásos módon kocsonyaszerű pilulákat készítünk 50 mg mennyiségű aktív anyag adagolására a következő összetétellel: | |
| 4-[(2-fenil-4-kinoliI)-oxi-acetil]- | |
| morfolin | 50 mg |
| cellulóz | 18 mg |
| laktóz | 55 mg |
| kolloid szilícium-dioxid | 1 mg |
| Na-karboxi-metil-keményítő | 10 mg |
| talkum | 10 mg |
| magnézium-sztcarát | 1 mg |
C az alkalmazott 3H-diazcpam koncentrációja,
KR a diazepamra jellemző affinilási állandó és
IC50 a vizsgált anyagnak az a koncentrációja, amely a 3H-diazepam kapcsolódás 50 %-os gátlásához szükséges.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a benzodiaze45 pinek agyi receptor helyeihez való kötődését patkányok agyi membránjain Mohler és munkatársai módszerével (Life Sciences 1977, 20, 2101) vizsgáltuk.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) általános képletű racém vagy sztereoizomer kinolil-amidszármazékok és savval képzett addíciós sóik előállítására — a képletben V hidrogénatom vagy 5- vagy 6-helyzetű halogénatom, 1 — 4 szénatomos alkilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxiesoport, aminocsoport vagy 1 - 4 szénatomos acil-amino-csoport;
Z lehet fenil-, tienil- vagy piridilcsoport, illetve egy halogénatommal, 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 4 szénatomos alkoxiesoporttal, trifluormetil-csoporttal, nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport;
R, egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilesoportot, mind az alkoxi-részben, mind az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporlol, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenilcsoportot, az alkil-részben 1 - 4 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-csoportot vagy az alkil-részben I - 3 szénatomot, a cikloalkürészben pedig 3 — 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoportot képvisel;
R2 egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilesoportot, vagy morfolinocsoportot képvisel;
R, és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, képezhet pirrolidin- vagy piperidingyűrűt, amely adott esetben helyettesítve van egy hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoporttal, az alkil-részben 1 — 4 szénatomot tartalmazó alkil-oxi-karbonil-csoporttal; egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben helyttesitett morfolingyüríít; tiomorfolingyürűt; piperazingyűrűt, amely helyettesítve van a nitrogénatomon 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkil-részben 1 -4 szénatomot tartalmazó aikoxi-karboml-csoporttai, 2-5 szénatomos acilcsoporttal, vagy formilcsoporttal; piperazinongyűrüt, amely adott esetben helyettesítve van a nitrogénatomon 1—4 szénatomos nlkilcsoporltal — azzal jellemezve, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében V, Z, R, és R2 jelentése a tárgyi körben említett, egy (II) általános kcpletű amint vagy sóját — R, cs R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - reagáltatunk egy (111) általános képletű kinolinszárinazékkal — V és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben - ;
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására amelyek képletében V hidrogénatomot, halogénatomot, 1 -4 szénatomos alkilesoportot vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-csoportot, Z fenil-, tienil- vagy piridilcsoportot, illetve egy halogénatommal, I —4 szénatoinos alkilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, Rj és R2 a tárgyi kerben megadott, egy (V) általános képletű vegyületet
- R, és R2 a már megadott, Hal ha fogénál omol jelent — reagáltatunk egy (VI) általános képletű vegyülettel - V és Z jelentése a korábban már megadott
I
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében V aminocsoport, Z, Rj és R2 a már megadott, azzal a kikötéssel, hogy ezekben a vegyületekben nem lehet nitrocsoport, az (I) általános képletnek megfelelő, V helyén nitrocsoportol tartalmazó vegyületet redukáljuk, előnyösen alkálifém-ditionittal;
majd kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében V hidrogénatomot, halogénatomot, I — 4 szénatomos alkilesoportot, illetve 1 —4 szénatoinos alkoxiesoportot jeleni; Z fenilcsoportot, tiemícsoportot, piridilcsoportot, illetve egy halogénatommal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 — 4 szénatoinos alkoxiesoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy n'trocsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent;
- NR,R21 — 4 szénatomos alkoxiesoporttal helyettesített piperidingyűrűt jelent, egy kapott (VII) állalái os képletű vegyületet — V cs Z jelentése a korábban mái megadott — (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - Hal halogénatomot, R 1-4 szénatomot tartalmazó alkilesoportot jelent;
olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében V hidrogénatomot, halogcnatomot, 1-4 szénatoinos alkil-csoportot, illetve 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent; Z fenilcsoportot, lienilcsoportot, piridilcsoportot, illetve egy halogéna13
-1325
195 641 tómmal, 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal, 1 - 4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifiuor-metil-csoporttal, vagy nítrocsoporttal helyettesített feni (csoportot jelent; -NR,R2 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pipcrazinon-gyíírűt jelent, egy (Vili) általános képletű vegyülettel - Hal halogénatomot, R 1 - 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - reagáltatunk olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében - NR,R2 piperazinon-gyűrűt jelent, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Zegy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, V, R, és R2 jelentése a korábban már megadott, azzal a kikötéssel, hogy ezekben a vcgyületekben nem lehet nitrocsoport, katalitikusán hidrogénezzük a kapott, Z helyén nitrocsoportta! szubsztituált fcnilcsoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületet;
olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében V 1-4 szénatomos acilaininocsoport, Z, R, és R2 jelentése a korábban már megadott; azzal a kikötéssel, hogy Z nem lehet egy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, egy (IX) általános kcpletű acílczőszcrrcl — Hal jelentése halogéna5 tóm és E hidrogénatomot vagy 1 - 3 szenatomos alkilcsoportot jelent - reagálta tjük a kapott megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében V aminocsoportot jelent;
kívánt esetben bármely eljárással kapott vegyületet jq elkülönítjük és kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket - a képletben az általános kémiai szimbólumok jelentései az 1. igénypontban megadottak 15 vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az I. igénypont szerinti bármely eljárással elöállílolt hatóanyagokat a szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké dolgozzuk
20 fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR858508111A FR2582514B1 (fr) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42071A HUT42071A (en) | 1987-06-29 |
| HU195641B true HU195641B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=9319678
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862265A HU195641B (en) | 1985-05-30 | 1986-05-29 | Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them |
| HU862266A HU195642B (en) | 1985-05-30 | 1986-05-29 | Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU862266A HU195642B (en) | 1985-05-30 | 1986-05-29 | Process for production of new derivatives of quinolin, izoquinolin and quinasoline and medical preparatives containing these new compounds |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4728647A (hu) |
| EP (2) | EP0205375B1 (hu) |
| JP (2) | JPS625946A (hu) |
| AT (2) | ATE40689T1 (hu) |
| AU (2) | AU579473B2 (hu) |
| CA (2) | CA1264160A (hu) |
| DE (2) | DE3666813D1 (hu) |
| DK (2) | DK252286A (hu) |
| ES (7) | ES8704732A1 (hu) |
| FR (1) | FR2582514B1 (hu) |
| GR (2) | GR861368B (hu) |
| HU (2) | HU195641B (hu) |
| IL (2) | IL78969A (hu) |
| MA (2) | MA20697A1 (hu) |
| NO (2) | NO862133L (hu) |
| NZ (2) | NZ216330A (hu) |
| PT (2) | PT82673B (hu) |
| SU (7) | SU1440342A3 (hu) |
| TN (2) | TNSN86080A1 (hu) |
| ZA (2) | ZA863993B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4876346A (en) * | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
| FR2582514B1 (fr) * | 1985-05-30 | 1988-02-19 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
| HU199423B (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU199424B (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing quinoline thioethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| GB8726735D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Wellcome Found | Pesticidal compounds |
| DE68917024D1 (de) * | 1988-05-24 | 1994-09-01 | Kirin Brewery | 4(1H)-Chinolonderivate. |
| FR2636327A1 (fr) * | 1988-09-13 | 1990-03-16 | Rhone Poulenc Sante | Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| JP2669905B2 (ja) * | 1989-09-01 | 1997-10-29 | ファナック株式会社 | リレーの溶着検出方法 |
| FR2665159B1 (fr) * | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| NZ247837A (en) * | 1992-06-19 | 1995-04-27 | Lilly Co Eli | Cyclic oxirane derivatives, medicaments and precursors |
| JP3408300B2 (ja) * | 1993-11-10 | 2003-05-19 | シチズン時計株式会社 | プリンタ |
| DE4420337A1 (de) * | 1994-06-10 | 1995-12-14 | Bayer Ag | N-Heterocyclyl-heteroaryloxyacetamide |
| US5658902A (en) * | 1994-12-22 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme |
| IL117659A (en) * | 1995-04-13 | 2000-12-06 | Dainippon Pharmaceutical Co | Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same |
| US5648448A (en) * | 1995-06-06 | 1997-07-15 | Hitachi Chemical Company, Ltd. | Method of preparation of polyquinolines |
| US5776946A (en) * | 1995-08-28 | 1998-07-07 | Mcgeer; Patrick L. | Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents |
| FR2750427B1 (fr) * | 1996-06-28 | 1998-08-07 | Synthelabo | Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU7474998A (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-27 | Emory University | Haloisoquinoline carboxamide |
| ZA9810490B (en) | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
| FR2778564B1 (fr) * | 1998-05-13 | 2001-07-13 | Sanofi Sa | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| WO1999058117A1 (fr) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation de composes reduisant l'apoptose |
| FR2779963A1 (fr) | 1998-06-22 | 1999-12-24 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer |
| AU2185100A (en) | 1998-12-18 | 2000-07-12 | Scios Inc. | Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors |
| US6297256B1 (en) * | 1999-06-15 | 2001-10-02 | Neurogen Corporation | Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands |
| AR026748A1 (es) * | 1999-12-08 | 2003-02-26 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis |
| EP1110552A1 (en) * | 1999-12-22 | 2001-06-27 | Aventis Pharma S.A. | Use of a compound with affinity for the mitochondrial benzodiazepine receptor in cancer therapy |
| WO2002000623A2 (en) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Neurogen Corporation | Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines |
| WO2004002961A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Caspase inhibitors and uses thereof |
| TW200500343A (en) * | 2002-12-20 | 2005-01-01 | Vertex Pharma | Caspase inhibitors and uses thereof |
| AU2003303484C1 (en) * | 2002-12-23 | 2012-06-14 | Icagen, Inc. | Quinazolinones as potassium channel modulators |
| PE20050159A1 (es) * | 2003-05-27 | 2005-04-19 | Vertex Pharma | Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa |
| US7423176B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
| EP1889837A1 (en) * | 2006-07-10 | 2008-02-20 | Pharmeste S.r.l. | VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure |
| CA2680761A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives for the treatment of inflammatory diseases |
| US8382751B2 (en) * | 2009-09-10 | 2013-02-26 | Covidien Lp | System and method for power supply noise reduction |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR964545A (hu) * | 1947-04-11 | 1950-08-18 | ||
| US2568037A (en) * | 1947-10-24 | 1951-09-18 | Sterling Drug Inc | Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation |
| US2785165A (en) * | 1953-12-22 | 1957-03-12 | Abbott Lab | Preparation of 4-aminoquinoline |
| GB1013224A (en) * | 1962-06-21 | 1965-12-15 | Ici Ltd | Heterocyclic aminoethanols |
| GB1064252A (en) * | 1963-09-19 | 1967-04-05 | Ici Ltd | Amides and pharmaceutical compositions containing them |
| IL26022A (en) * | 1966-06-23 | 1971-06-23 | Haber R | Nitrofuryl quinoline derivatives |
| GB1177548A (en) * | 1967-11-28 | 1970-01-14 | Ici Ltd | Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides |
| US3595861A (en) * | 1967-12-08 | 1971-07-27 | American Home Prod | Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives |
| FR8411M (hu) * | 1968-12-31 | 1971-03-31 | ||
| DE2361438C3 (de) * | 1973-12-10 | 1979-12-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 4-Hydroxychinoün- und 4-Hydroxytetrahydrochinolin-N^N-dimethylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende insektizide Mittel |
| DE2411662A1 (de) | 1974-03-12 | 1975-09-25 | Lechler Elring Dichtungswerke | Vorrichtung zum einseitigen anheben und lenkbarmachen einer palette insbesondere einer rollpalette |
| GB1574019A (en) * | 1977-01-14 | 1980-09-03 | Joullie International Sa | Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives |
| FR2471981A1 (fr) * | 1979-12-21 | 1981-06-26 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
| FR2485014A1 (fr) * | 1980-06-20 | 1981-12-24 | Pharmindustrie | Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments |
| FR2525595A1 (fr) * | 1982-04-27 | 1983-10-28 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments |
| FR2538388B1 (fr) * | 1982-12-24 | 1985-06-21 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments |
| US4694000A (en) * | 1983-09-29 | 1987-09-15 | Akzo N.V. | Quinazoline and isoquinoline derivatives |
| FR2582514B1 (fr) * | 1985-05-30 | 1988-02-19 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
-
1985
- 1985-05-30 FR FR858508111A patent/FR2582514B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-05-28 AU AU58031/86A patent/AU579473B2/en not_active Ceased
- 1986-05-28 NZ NZ216330A patent/NZ216330A/xx unknown
- 1986-05-28 GR GR861368A patent/GR861368B/el unknown
- 1986-05-28 US US06/867,474 patent/US4728647A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-28 ZA ZA863993A patent/ZA863993B/xx unknown
- 1986-05-28 GR GR861369A patent/GR861369B/el unknown
- 1986-05-28 AU AU58030/86A patent/AU579472B2/en not_active Ceased
- 1986-05-28 US US06/867,555 patent/US4788204A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-28 ZA ZA863992A patent/ZA863992B/xx unknown
- 1986-05-28 PT PT82673A patent/PT82673B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 PT PT82674A patent/PT82674B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-28 NZ NZ216331A patent/NZ216331A/xx unknown
- 1986-05-29 IL IL78969A patent/IL78969A/xx unknown
- 1986-05-29 AT AT86401140T patent/ATE40689T1/de active
- 1986-05-29 DK DK252286A patent/DK252286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 CA CA000510308A patent/CA1264160A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-29 SU SU864027526A patent/SU1440342A3/ru active
- 1986-05-29 NO NO862133A patent/NO862133L/no unknown
- 1986-05-29 DK DK252386A patent/DK252386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-05-29 EP EP86401141A patent/EP0205375B1/fr not_active Expired
- 1986-05-29 MA MA20923A patent/MA20697A1/fr unknown
- 1986-05-29 EP EP86401140A patent/EP0210084B1/fr not_active Expired
- 1986-05-29 CA CA000510311A patent/CA1251206A/fr not_active Expired
- 1986-05-29 AT AT86401141T patent/ATE47840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-29 HU HU862265A patent/HU195641B/hu unknown
- 1986-05-29 NO NO862134A patent/NO862134L/no unknown
- 1986-05-29 MA MA20922A patent/MA20696A1/fr unknown
- 1986-05-29 SU SU864027667A patent/SU1508957A3/ru active
- 1986-05-29 IL IL78968A patent/IL78968A/xx unknown
- 1986-05-29 HU HU862266A patent/HU195642B/hu unknown
- 1986-05-29 DE DE8686401141T patent/DE3666813D1/de not_active Expired
- 1986-05-29 DE DE8686401140T patent/DE3662045D1/de not_active Expired
- 1986-05-30 JP JP61123872A patent/JPS625946A/ja active Pending
- 1986-05-30 ES ES555558A patent/ES8704732A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 TN TNTNSN86080A patent/TNSN86080A1/fr unknown
- 1986-05-30 ES ES555557A patent/ES8704731A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 JP JP61123873A patent/JPS6264A/ja active Pending
- 1986-05-30 TN TNTNSN86081A patent/TNSN86081A1/fr unknown
- 1986-10-31 ES ES557170A patent/ES8705228A1/es not_active Expired
- 1986-10-31 ES ES557166A patent/ES8705225A1/es not_active Expired
- 1986-10-31 ES ES557167A patent/ES8800660A1/es not_active Expired
- 1986-10-31 ES ES557169A patent/ES8705227A1/es not_active Expired
- 1986-10-31 ES ES557168A patent/ES8705226A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-03-09 SU SU874202112A patent/SU1470183A3/ru active
- 1987-04-06 SU SU874202362A patent/SU1544186A3/ru active
- 1987-04-06 SU SU874202412A patent/SU1614759A3/ru active
- 1987-04-06 SU SU874202398A patent/SU1537135A3/ru active
- 1987-04-06 SU SU874202297A patent/SU1470182A3/ru active
-
1988
- 1988-03-11 US US07/167,126 patent/US4788199A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195641B (en) | Process for production of some derivatives of some amin derivatives of quinoline and medical preparatives containing them | |
| JP2941945B2 (ja) | 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類 | |
| DE60305484T2 (de) | Verbindungen und deren verwendung als 5-ht inhibitoren | |
| HU191745B (en) | Process for preparing naphthalene and azanaphthalene carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing such com pounds | |
| HU211256A9 (en) | New benzimidazolone derivatives | |
| US5589477A (en) | Pyrimidine derivatives and drugs | |
| CN1318416C (zh) | 5－羟色胺能试剂吲唑酰胺化合物 | |
| US6281359B1 (en) | Aminomethyl phenyl pyridine derivatives | |
| DE69720021T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperazine | |
| DE69109132T2 (de) | Indanderivate. | |
| US4613601A (en) | (1-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-substituted piperazines having antipsychotic activity | |
| NO174667B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridyl- og pyrimidylderivater | |
| JP2008523026A (ja) | ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するフェニルピペラジン類 | |
| EP0288575A1 (en) | Piperazine compounds and their medicinal use | |
| HUT78023A (hu) | (Tiofén-2-il)-piperidin- vagy tetrahidropiridin-karboxamid-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| DE69300197T2 (de) | Aminoalkylchromone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. | |
| AU681346B2 (en) | Novel nicotinic acid esters | |
| WO2008033513A1 (en) | ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS | |
| HU217610B (hu) | Piperazinszármazékok, az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására | |
| HU199467B (en) | Process for producing new pyrrolo-naphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these derivatives as active ingredient | |
| HU198194B (en) | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them | |
| MXPA00000835A (en) | Derivatives of acyl-piperazinil-pyrimidins, preparation thereof and application as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |