NO862134L - Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling. - Google Patents

Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling.

Info

Publication number
NO862134L
NO862134L NO862134A NO862134A NO862134L NO 862134 L NO862134 L NO 862134L NO 862134 A NO862134 A NO 862134A NO 862134 A NO862134 A NO 862134A NO 862134 L NO862134 L NO 862134L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
formula
phenyl
alkyl
groups
Prior art date
Application number
NO862134A
Other languages
English (en)
Inventor
Jesus Benavides
Marie-Christine Dubroeucq
Gerard Le Fur
Christian Renault
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO862134L publication Critical patent/NO862134L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår Yamidderivater av kinolin ,/^samt—deres—^f-r-ems-tiilingj'.
ForbindelseneVifølge oppfinnelsen kan representeres ved den generelle formel
i
der,
V og W er like eller forskjellige og angir et hydrogen- eller halogen(flu-or, klor, brom)atom, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, amino- eller acylaminogrupper med 1 til 4 karbonatomer,
Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest substituert med en eller to substituenter valgt blant halogen, alkyl- eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper,
Ri betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe der alkoksy- og alkyldelen hver har 1 til 4 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl der alkyldelen har 1 til 4 karbonatomer, eller cykloalkylalkyl der alkyldelen har 1 til 3 karbonatomer og cykloalkyldelen har 3 til 6 karbonatomer,
I?2betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkyl der alkoksy- og alkyldelen hver har 1 til 4 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl der alkyldelen har 1 til 4 karbonatomer eller cykloalkylalkyl der alkyldelen har 1 til 3 karbonatomer og cykloalkyldelen har 3 til 6 karbonatomer eller en 4-morfolinring,
Ri ogt R2også sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en pyrrolidinring, piperidin eventuelt substituert med en hydroksy-gruppe, alkyl omfattende 1 til 4 karbonatomer, alkoksy omfattende 1 til 4 karbonatomer, alkyloksykarbonyl der alkyldelen omfatter 1 til 4
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning. karbonatomer, en morfolinring eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper omfattende 1 til 4 karbonatomer, en tiomorfolinring, en piperazinring eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe omfattende 1 til 4 karbonatomer, alkyloksykarbonyl der alkyldelen omfatter 1 til 4 karbonatomer, azyl omfattende 2 til 5 karbonatomer, formyl eller en piperazinonring eventuelt substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Når gruppene Rj og R2har et eller flere asymetriske karbonatomer, er det flere estereoisomerer som tilsvarer formelen (I). Disse forskjellige stereoisomerer utgjør likeledes endel av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved omsetning av et amin med formelen: der Rj og R2har samme betydning som i formel (I) eller et salt av dette amin, med et derivat med formelen:
der V, W og Z har samme betydning som i formel (I).
Som aminsalt med formel (II) kan f .eks. nevnes hydroklorid eller paratoluensulfonat.
Denne reaksjon kan gjennomføres i henhold til kjente prosesser som tillater å overføre et karboksylsyreklorid til karboksamid, slik som beskrevet av CA. Buehler og D.E. Pearson, Survey og Organic Synthesis, Wiley interscience, s. 894, 1970.
Man kan behandle syrekloridet med formel (III) med et overskudd av amin med formel (II) i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, kloroform eller metylenklorid ved en temperatur mellom 20 "C og kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel. Overskuddet av benyttet amin som spiller rollen som nøytraliserende base for saltsyre som dannes under reakjsonen, er minst en ekvivalent, dvs. at den totale mengde amin som benyttes er minst to ekvivalenter.
Man kan . videre omsette syrekloridet med formel (III) med et amin med formel (II) i nærvær av et tertiært amin, slik som trietylamin, i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, kloroform eller etylenklorid, ved en temperatur mellom 20'C og oppløsningsmidlets kokepunkt. I det tilfelle der man benytter et aminsalt med formel (II) er det nødvendig å benytte minst to ekvivalenter tertiært amin pr. ekvivalent aminsalt.
I det tilfelle der syrekloridet med formel (III) foreligger i form av hydroklorid er det nødvendig å benytte en supplementær aminekvivalent med formel (II) eller et tertiært amin.
Forbindelsene med formel (III) oppnås ved omsetning av en syre med
formelen
der V. W og Z har samme betydning som i formel (III), med et klorer-ingsmiddel slik som tionylklorid.
Reaksjonen mellom syren med formel (IV) med kloreringsmidlet kan gjennomføres i fravær av oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmid-del slik som kloroform eller toluen, fortrinnsvis med reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur.
Syrene med formel (IV) kan oppnås ved å anvende eller å tilpasse metoder som er beskrevet i den kjente teknikk og i R.B. Wagner og H.D. Zook, Synthetic Organic Chemistry, J.Wiley, s. 411-478 (1953), CA. Buehler og D.E. Pearson, Survey of organic synthesis, Wiley interscience, s. 655-710 (1970).
Forbindelsene med formel (I) der V og W, like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom eller et halogenatom, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy omfattende 1 til 4 karbonatomer, Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl- og alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl eller nitro, Rj og R2er som angitt ovenfor, kan videre fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel: der Ri og R2har samme betydning som angitt ovenfor, Hal angir et halogenatom (klor eller brom), med et derivat med formelen
der V, W og Z har den samme betydning som ovenfor.
Denne reaksjon kan gjennomføres i henhold til de prosesser som er kjent slik som beskrevet i Chem. Abst. 95, 203 770K (1981) og som går ut på å arbeide i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, fortrinnsvis i nærvær av kobberjodid, i et oppløsningsmiddel slik som 2-butanon og ved en temperatur mellom 20 "C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
De fleste forbindelser med formel (VI) er kjente, de nye forbindelser kan fremstilles ved anvendelse av eller tilpasning til metoder beskrevet av C. Hauser og A. Reynolds, J.A.C.S., 70, 2402-2404 (1948), A. Kasahara, Chem. Ind. 4, 121 (1981), Sorm, Chem. Listry, 49, 901 (1954), B. Staskun et al., J. Org. Chem., 26, 319 (1961), og Elderfield et al., J-. Amer., Chem. Soc., 68, 1272 (1946).
Forbindelsene med formel (I) der V og W, like eller forksjellige, betyr hydrogenatomer eller halogenatomer, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, Z betyr en fenyl-, tienyl- eller pyridylrest, eller en fenylrest substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkylgrupper og alkoksygrupper omfattende L til 4 karbonatomer, trifluormetyl- eller nitrdgrupper og NR1R2betyr en piperidinring substituert med en alkoksygruppe omfattende 1 til 4 karbonatomer, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel: der V, W og Z har den ovenfor nevnte betydning, med et derivat med formelen:
der Hal betyr et halogen(klor eller brom)atom og R betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Denne reaksjon gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran i nærvær av en base slik som natriumhydrid // ved oppløs-ningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel (I) der V og W, like eller forskjellige, betyr hydrogen- eller halogenatomer, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkylgrupper eller alkoksygrupper med 1 til 4karbonatomer, trifluormetylgrupper eller nitro, og NR1R2betyr en piperazinonring som på nitrogenatomet er substituert med en alkylgruppe omfattende 1 til 4 karbonatomer, kan likeledes fremstilles ved alkylering av tilsvarende forbindelser med formel (I) der NR1R2betyr en piperazinonring, med et alkylhalogenid med formel (VIII) der Hal betyr et halogenatom og R betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Denne reaksjon kan gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel slik som toluen, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd, ved omgivelsestemperatur, i nærvær av en base slik som natriumhydrid.
Forbindelsene med formel (I) der V og/eller W er aminogrupper og/eller Z er en fenylrest substituert med en eller to aminogrupper Ri og R2er som angitt ovenfor, forutsatt at forbindelsene er frie for nitrogrupper, kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering av nitroderivater. Denne reakjson kan gjennomføres i metanol ved en temperatur som varierer mellom 20 og 40 °C, i nærvær av en katalysator slik som palladium på karbon, under et hydrogentrykk på 1 bar.
Forbindelsene med formel (I) der V og/eller W er aminogrupper og/eller Z er en fenylrest substituert med en eller to aminogrupper, Ri og R2er som angitt ovenfor, forutsatt at forbindelsene er frie for nitrogrupper, kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende nitroderivater.
Dette reduksjon gjennomføres fortrinnsvis i etanol ved hjelp av en vandig natriumditionidoppløsning ved oppløsningsmidlets kokepunkt.
Forbindelsene med formel (I) der V og/eller W er acylaminogrupper med 1 til 4 karbonatomer, Z, Ri og R2er som angitt tidligere, forutsatt at Z
ikke er en fenylrest substituert med en aminogruppe, kan oppnås ved at xylering av aminerte derivater tilsvarende formel (I) ved hjelp av acxyleringsmidler med formelen:
der Hal betyr et halogenatom og E betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer.
Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis i metylenklorid i nærvær av en base slik som trietylamin.
4,
Enan^iomerene med formel (I) kan oppnås ved spalting av den rasemiske blanding, f.eks. ved kiralkolonnekromatografi i henhold til W.H. Pirkle et Coll., asymetric synthesis. vol. 1, Academic Press (1983) eller ved syntese ut fra kirale forløpere.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som er beskrevet ovenfor behandles i henhold til klassiske fysikalske (fordamp-ing, ekstrahering, destillering, krystallisering, kromatografering) eller kjemiske (saltdannelse og regenerering av basen eller syren) metoder for å isolere forbindelsene med formel (I) i ren tilstand.
Hvis det er mulig kan forbindelsene med formel (I) i form av fri base eventuelt omdannes til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved omsetning med en slik syre i et organisk oppløsningsmiddel slik som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter oppviser interessante farmakologiske egenskaper. Forbindelsene egner seg som reseptorer for benzodiazepiner av cerebraltypen og kan således benyttes som anxiolytiske midler.
Affiniteten for forbindelsene med formel (I) for reseptorer av cerebral type for benzodiazepiner er bestemt i henhold til Mohler et Coll., Life Sciences, 20, 2101 (1977) på hjernemembraner fra rotter ved som ligand å benytte 3H-diazepam. Denne affinitet ligger mellom 0,001 og 0,5 pm.
ForbindelsenWifølge oppfinnelsen har lav giftighet. DL5()-verdien av oral administrering på mus ligger over 200 mg/kg. Dl^g-verdiene beregnes efter 3 dagers observering ved den kumulative metode ifølge J.J.Reed et H. Muench, Amer. J. Hyg., 27, 493 (1938).
Av spesiell interesse er følgende forbindelser:
- N-isopropyl-N-metyl (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid
- 4[(2(4-metyl-fenyl)-4-kinolyl)oksyacetyl] -morfolin
- 4 [ (2(2-fluor-fenyl)4-kinolyl)oksycetyl] morfolin
- 4 [ (2(2-tienyl)4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin
- 4 [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] tiomorfolin
- N-cyklopropylmetyl-N-metyl(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid
- 4[(2(3-klor-fenyl)-4-kinolyl)oksyacetyl]morfolin
- 2,6-dimetyl-4 [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin
- 1 [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] -4-piperidinol
- 4[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] -2-piperazinon
- 1 - f or myl -4 [ (2 - f enyl -4 - k inolyl) ok syacetyl ] pipe r azin
- 4 [ (5-klor-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin
4-N-metyl-N-morfolinyl-(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid
- 4 [ (6-klor-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin
- 1 [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] -pyrrolidin
- N,N-dietyl(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid
- 1 [(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl)-piperidin
- 4[ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl-morfolin
- N- metyl -N - (1 - metyl -propyl) (2- f enyl -4 - kinolyl) oksyacetamid
- 4[2(4-klor-fenyl)-4-kinolyl)oksyacetyl-morfolin
- 4 [(6-metyl-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin
- 3-metyl-l [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] -piperidin
- 4[(6-acetylamino-2-fenyl-4-kinolyl] -morfolin
- 4[2(4-amino-fenyl)-4-kinolyl)oksyacetyl] -morfolin
- 4[(2(3-tienyl)4-kinolyl]oksyacetyl] -morfolin
- N-cyklobutyl-N-metyl(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid
For medisinsk anvendelse kan man benytte produkter med formel (I) som de er, eller hvis de kan eksistere, i form av salter med en sterk farmasøytisk aksepterbar syre.
Som farmasøytisk aksepterbare syrer kan nevnes mineralsyreaddisjons-salter, slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfater eller slike med organiske syrer, slik som acetater, propionater, sucsinater, benzoater, fumarater, teofilinacetater, salisylater, metylenbis-P-oksynaftoater eller substitusjonsderivater av disse produkter.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
Eksempel 1.
Man oppvarmer i 8 timer og 30 minutter til tilbakeløp 3,5 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddiksyre og 2,8 cm<3>tionylklorid i 300 cm<3>kloroform. Man fjerner oppløsningsmidlene under redusert trykk, den oppnådde rest tilsettes i løpet av 15 minutter til en oppløsning som på forhånd er avkjølt til 5°C av 13 cm<3>dietylamin i 100 cm<3>metyl enk lo rid. Man omrører i 1 time og 30 minutter til 5-10°C, vasker den organiske fase med 6 ganger 100 cm3 vann, tørker over magnesiumsulfat og fordamper under redusert trykk. Resten som oppnås kromatograferes over silikagel ved som elueringsmiddel å anvende cykloheksamacetat i volumforholdet 80:20.
Resten som oppnås omkrystalliseres fra isopropyl:acetonitril i volumforholdet 10:1. Man isolerer på denne måte 1,91 g N,N-dietyl[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyl] -acetatø$m/med smeltepunkt 97 "C.
(2-fenyl-4-kinon)oksyeddiksyre kan fremstilles ved forsåpning av den tilsvarende etylester ved hjelp av en IN natriumhydroksydoppløsning. Den har et smeltepunkt på 179-181 "C.
Etyl(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetat kan fremstilles på følgende måte:
Til en omrørt suspensjon av 8,8 g 2-fenyl-4-kinolyl og 11 g kaliumkarbonat i 300 cm<3>metyletylketon, tilsettes dråpevis 4,4 cm<3>etylbromacetat.
Man oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp. Man bringer temperaturen til omgivelsestemperatur, presser av uoppløselige stoffer og fjerner oppløs-ningsmidlene under redusert trykk.
Resten taes opp i 100 cm<3>40-70°petroleter, og filtreres. Man oppnås på denne måte 11,1 g etyl, 2-fenyl-4-kinolyloksyacetat med smeltepunkt 96 •C.
2-fenyl-4-kinolinol kan fremstilles i henhold til C. Hauser og A. Reynolds, J.A.C.S. 70, 2402 (1948).
Eksempel 2
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra 3 g 2-fenyl-4-kinolyl)ok-syeddiksyre, 2,35 cm<3>tionylklorid i 50 cm<3>kloroform, 1,04 cm<3>piperidin og 3 cm<3>trietylamin i 50 cm<3>toluen. Den oppnådde rest overføres i aceton til hydroklorid ved tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter. Efter omkrystallisering fra etanol oppnås 0,46 g hydroklorid av 1[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]piperidin med smeltepunkt 146'C.
Eksempel 3
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)-oksyeddiksyre, 2,35 cm<3>tionylklorid i 80cm<3>kloroform, 1,18 cm<3>N-metylpiperazin og 3 cm<3>trietylamin i 50 cm3 toluen.
Den oppnådde rest taes opp i aceton og tilsettes derefter til en saltsyre-oppløsning i etyleter hvorefter man isolerer 1,1 g 4-metyl-l [2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl-piperazindihydroklorid med smeltepunkt 182° C.
Eksempel 4
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)ok-syeddiksyre, 3,12 cm<3>tionylklorid i 100 cm<3>kloroform, 0,94 cm<3>morfolin og 3 cm<3>trietylamin i 50 cm<3>toluen.
Resten som ble oppnådd omkrystalliseres to ganger fra etylacetat. Man oppnår således 1,43 g 4[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetylmorfolin med smeltepunkt 145 °C.
Eksempel 5
Til en omrørt suspensjon av 3,5 g 2(4-klor-fenyl)-4-hydroksykinolin og 3,74 g vannfri kaliumkarbonat i 200 cm<3>2-butanon tilsettes en oppløsning av 2,94 g 4(2-brom-acetyl)-morfolin i 40 cm<3>metyletylketon.
Man oppvarmer til tilbakeløp i 15 timer, avkjøler til omgivelsestemperatur, fjerner uoppløselige stoffer ved filtrering og fordamper metyletylketon under redusert trykk.
Efter omkrystallisering av resten fra isopropyleter:etylacetat i volumforholdet 10:1 isoleres 1,6 g 4[ [2(4-klor-fenyl)4-kinolyl)oksyacetylmorfolin som omdannes i aceton til hydrokloridet ved tilsetning av en saltsyre-oppløsning i etyleter. Hydrokloridet oppviser et smeltepunkt på 191 ° C.
2(4-klorfenyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles i henhold til Kasahara et al., Chem. Ind. (London) (4), 121 (1981).
Eksempel 6
Man arbeider som i eksempel 1 men går ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)ok-syeddiksyre, 3,12 cm<3>kionylklorid i 100 cm<3>trietylamin, 1,39 g N-metyl-2-butanamin og 3 cm<3>trietylamin i 50 cm<3>toluen på filter. Resten som oppnås taes opp i aceton og efter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter og to omkrystalliseringer, den første- fra etanolretyleter og den andre fra icopropanol, isoleres 0,69 g N-metyl N-(l-metylpropyl) (2-f enyl - 4-kinolyl)oksyacetamidhydroklorid med smeltepunkt 172 "C.
Eksempel 7
Man arbeider som i eksempel 1 men ut fra 3 g 4(2-metoksyfenyl)4-hydroksykinolin, 2,6 g 4(2-brom-acetyl)morfolin og 3,3 g kaliumkarbonat i 100 cm<3>metyletylketon. Efter kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av acetaldehyd som elueringsmiddel, blir den oppnådde rest tatt opp i aceton og efter tilsetning av en oppløsning av saltsyre i etyleter isoleres 1,2 g 4 [ [2(4-metoksyfenyl)4-kinolyl]oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 215 "C.
2(4-metoksyfenyl)4-hydroksykinolin fremstilles, i henhold til Sorm. Chem. Listy 49, 901 (1954).
EKSEMPEL 8
Man oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp 1,8 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksy-eddikssyre og 1,41 cm<3>tionylklorid i 54 cm<3>kloroform. Man fjerner oppløsningsmidlet under redusert trykk og den oppnådde rest bringes i suspensjon i 40 cm<3>kloroform.
Til denne suspensjon tilsettes langsomt under omrøring 0,83 cm<3>N-metylbenzylamin og 2 cm<3>trietylamin i 10 cm<3>kloroform, mens man holder temperaturen på 10 "C. Man omrører i 15 minutter ved ca. 20 °C, fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk og tar resten opp i 50 cm<3>etylacetat og 20 cm<3>vann. Den organiske fase dekanteres, vaskes to ganger med 10 cm<3>vann og så med 10 cm<3>av en lN-saltsyre-oppløsning og tilslutt med 10 cm<3>vann.
Efter fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, oppløses resten i acetonitril og krystalliseres ved langsom tilsetning av isopropyl eter. Efter omkrystallisering av råproduktet fra acetonitrihisopropyleter isoleres 0,85 g N-benzyl N-metyl (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 102"C.
Eksempel 9
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 4,6 cm<3>tionylklorid i 180 cm<3>kloroform, 3,31 g etyl-1 piperazinkarboksylat og 6,5 cm<3>trietylamin i 200 cm<3>kloroform.
Efter omkrystallisering av resten i etylacetat: etanol i volumforholdet 5:1 isoleres 3 g etyl 4[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] 1-piperazinkarboksylat med smeltepunkt 163 °C.
Eksempel 10
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 2 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 1,5 cm<3>tionylklorid i 70 cm<3>kloroform, 0,71 g tiomorfolin og 2,1 cm<3>trietylamin i 70 cm<3>kloroform.
Efter oppløsning i etylacetat og omkrystallisering ved tilsetning av isopropyleter isoleres 1,8 g 4 [(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] tiomorfolin med smeltepunkt 130° C.
Eksempel 11
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 2,2 g (4-klor-2-fenyl-4-kinolyl)ok-syeddiksyre, 1,5 cm3 tionylklorid i 70 cm<3>kloroform, 0,71 g tiomorfolin og 2,1 cm<3>trietylamin i 70 cm<3>kloroform.
Efter omkrystallisering fra etylacetat isoleres 0,8 g 4[(2(4-klorfenyl)4-kinolyloksyacetyl)tiomorfolin med smeltepunkt 117°C.
(4-klor-2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddiksyre fremstilles på samme måte som syren (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddiksyre som beskrevet i eksempel 1. Smeltepunktet er 230 °C under dekomponering.
Eksempel 12
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 3 g 6-metoksy-2-fenyl-4-kinolinol, 2,3 g 4(2-bromacetyl)morfolin, 3,3 g kaliumkarbonat i 100 cm<3>metyletyl-
keton og ved i 6 timer og redusere reaksjonstemperaturen.
Resten omdannes i en blanding av etyletenaceton i volum forholdet 5:1 til et råhydroklorid ved tilsetning av en saltsyreoppløsning i isopropanol. Dette hydroklorid tas opp varmt i aceton:vann. Efter filtrering og tørking oppnås 2,2 g 4 [(6-metok/s'sy-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 179°C.
6-metoksy-2-fenyl-4-kinolinol kan fremstilles i henhold til B. Staskur og S.S- Israelstam, J.Org. Chem, (26), s. 3191 (1961).
Eksempel 13
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform, 12,5 cm<3>av en 3M oppløsning av dimetylamin i toluen, og ved å redusere reaksjonstiden for syrekloridet til 3 timer.
Efter omkrystallisering av resten fra toluen:isopropyleter isoleres 2,2 g N;N-dimetyc f-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 112° C.
Eksempel 14
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform og 2,7 cm<3>N-metylisopro-pylamin i 90 cm<3>kloroform, og ved å redusere fremstillingstiden for syrekloridet til 3 timer.
Efter kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av cykloheksametylacetat i volumforholdet 50:50 og omkrystallisering fra isopropyleter isoleres 1,3 g N-metyl-N-isopropyl(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 80 °C.
Eksempel 15
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g(2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform og 1,32 cm<3>dimetyl-2,6-morfolin og 3,25 cm<3>trietylamin i 90 cm<3>kloroform og ved å redusere fremstillingstiden for syrekloridet til 3 timer.
Efter kromatografi av resten på silikagel ved hjelp av cykloheksametylacetat som elueringsmiddel og omkrystallisering i isopropyleter isoleres 1,7 g 2,6-dimetyl-4 [ (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 117°C.
Eksempel 16
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform og 1,08 g 4-hydroksy-piperidin og 3,25 cm<3>trietylamin i 90 cm<3>kloroform og ved å redusere til 3 timer fremstillingstemperaturen for syrekloridet.
Resten taes opp i etanol og efter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter isoleres 3 g 1 [(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]piperidih^r' med smeltepunkt 185 °C.
Eksempel 17
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform, 1,34 g N-metyl-2-metoksy-etylamin hydroklorid, 4,5 cm<3>trietylamin i 90 cm<3>kloroform og ved til 3 timer å redusere fremstillingstiden for syrekloridet.
Efter omkrystallisering fra en blanding etylacetat:isopropyleter isoleres 1,6 g N-metyl-N-(2-metoksyetyl)(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 109° C.
N-metyl-2-metoksyetylamin kan fremstilles i henhold til MNDSHOJAN og al. DOKLADY AKAD.ARMJANSK, SSR 27 [1958] 161, 167.
Eksempel 18
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform, 3,2 g 1-acetylpiperazin-paratoluensulfonat, 4,5 cm<3>trietylamin i 90 cm<3>kloroform og ved å redusere fremstillingstiden for syrekloridet til 3 timer.
Efter kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av etylacetat:klo-roformretanol i volumforholdet 870:20:10 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra en blanding etanoldsopropyleter, isoleres 1 g 1- acetyl4(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]piperazin med smeltepunkt 1840C.
1- acetylpiperazinparatoluensulfonatet kan fremstilles i henhold til H.K.Hall, Am. Chem. Soc, (78), 2570 (1956).
Eksempel 19
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform, 1,07 g 2-piperaxinon og 3,25 cm3 trietylamin i 90 cm3 kloroform, bg ved å redusere fremstillingstiden for syrekloridet til 3 timer.
Ved slutten av reaksjonen blir presipitatet presset av, man vasker med vann, derefter med en tiendedels N natriumhydroksydoppløsning, så nok en gang med vann; man omkrystalliserer så presipitatet fra eddiksyre.
Man oppnår på denne måte 1,9 g 4(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]2-piperazinon med smeltepunkt 215 °C.
2- piperazinon kan fremstilles i henhold til S.R.Aspinall, J.Am. Chem. Soc. (62), 1202 (1940).
Eksempel 20 Under nitrogenatmosfære anbringes 3,8 g 1 [(2-fenyl-4-kinolyl)oksyace-tyl]4-piperidinol, fremstilt i henhold til eksempel 16, i 80 cm<3>tørr tetrahydrofuran.
Man tilsetter langsomt 0,42 g natriumhydrid i 60%-ig dispersjon i olje, omrører derefter i to timer ved ca. 20 "C. Man oppvarmer så til tilbakeløp, heller så det hele langsomt i løpet av 30 minutter i 1,37 cm<3>metyljodid i lOcm<3>tetrahydrofuran. Man oppvarmer til tilbakeløp, tilsetter ytterligere 1,37 cm<3>metyl jodid i 100 cm<3>tetrahydrofuran og oppvarmer i 30 minutter til tilbakeløp, avkjøler til omgivelsestemperatur og tilsetter 0,12 g natriumhydrid i 60%-ig dispersjon i olje og oppvarmes så til tilbakeløp i 30 minutter. Man reitererer to ganger den dobbelte tilsetning av metyljodid og natriumhydrid under de ovenfor beskrevne betingelser.
Oppløsningsmidlet fordampes under redusert trykk, resten tas opp i 150 cm<3>vann og 100 cm<3>etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.
Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, med efterfølgende omkrystallisering fra etylacetatricopro-pyleter i volumforholdet 1:8. Man oppnår på denne måte 1,7 g 4 metoksy l(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]piperidin med smeltepunkt 96°C.
Eksempel 21
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)°ksyeddik-syre, 8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform, 1,25 cm<3>N-metylamino-4-morfolin og 3,25 cm<3>trietylamin i 90 cm<3>kloroform.
Efter omkrystallisering av resten fra acetonitril isoleres N-metyl-N-morfolinyl-4(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 189°C.
4-N-metyulaminomorfolin kan fremstilles i henhold til O. Zingr, H. Boehlke og W. Kliegel Arch. Pharm. 299, 245-53 (1966).
Eksempel 22
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 3 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 3,8 cm<3>tionylklorid i 90 cm<3>kloroform, 1,3 g cyklopropylmetyl-metylaminhydroklorid og 4,4 cm<3>trietylamin i 90 cm<3>kloroform.
Resten kromatograferes over silikagel til ved hjelp av cykloheksanretylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel.
Resten taes opp i aceton og efter tilsetning av en saltsyreoppløsning i etyleter isoleres 1,6 g N-cyklopropylmetyl-N-metyt2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 178 *C.
Eksempel 23
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g 2(4-metylfenyl)4-hydroksykino-lin i 200 cm<3>metyl etyl keton, 7,05 g vannfri kaliumkarbonat og 5,84 g 4(2-bromacetylmorfolin) i 40 cm<3>metyletylketon.
Efter omkrystallisering av resten fra etylacetat oppnås 4,65 g 4 [[2(4- metylfenyl)4-kinolyl]oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 146"C.
2(4-metylfenyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 140"C av 0,294 mol etyl-4-metylbenzoylacetat og 0,294 mol anilin i nærvær av 168 g polyfosforsyre. Produktet oppviser et smeltepunkt over 268 'C.
Eksempel 24
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 2,3 g 2(3-trifluormetylfenyl)4-hydroksykinolin i 75 cm<3>metyletylketon, 2,2 g kaliumkarbonat og 1,85 g 4(2-bromacetyl)morfolin i 15 cm<3>metyletylketon.
Efter to suksessive kromatograferinger av resten over silikagel, den første med etylacetat og den andre med cykloheksametylacetat i volumforholdet 30:50, isoleres 1,05 g 4[2(3-trifluormetylfenyl)4-kinolyloksyace-tyl] morfolin med smeltepunkt 135°C.
2(3-trifluormetylfenyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160 °C av 0,245 mol etyl-3-trifluormetylbenzoylacetat og 0,245 mol anilin i nærvær av 156 g polyfosforsyre. Produktet benyttes som det er i det efterfølgende trinn.
Eksempel 25
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 4,1 g 2(2-fluorfenyl)4-hydroksy-kinolin i 130 cm<3>metyletylketon, 4,8 g vannfri kaliumkarbonat og 3,95 g 4 [(2-bromacetyl] morfolin i 25 cm<3>metyletylketon.
Efter krystallisering av resten fra 40-60°petroleter, omkrystallisering fra etylacetat, isoleres 2,5 g 4[(2(2-fluorfenyl)4-kinolyl]oksyacetyl] morfolin som smelter ved 145 °C.
2(2-fluorfenyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160°C av 0,05 mol etyl 2-fluorbenzoylacetat i 0,05 mol anilin i nærvær av 25 g polyfosforsyre.
Produktet oppviser et smeltepunkt lik 224 °C.
Eksempel 26
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 3,4 g 2(2-tienyl)4-hydroksykinolin i 110 cm<3>metyletylketon, 4,15 g vannfri kaliukkarbonat og 3,45 g 4(2-bromacetyl)morfolin i 20 cm<3>metyletylketon.
Resten taes opp i etyleter og efter tilsetning av en saltsyreoppløsning i isopropanol isoleres et råhydroklorid. Dette taes opp i 100 cm<3>vann, 100 cm<3>metylenklorid og 30 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten omrøres i 15 minutter i etyleter. Efter filtrering og tørking isoleres 2,15 g4[2|p(2-tienyl)4-kinolyl]oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 198°C.
2(2-tienyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160°C av 0,103 mol etyl 2-teonylacetat og 0,103 mol anilin i nærvær av 45,8 g polyfosforsyre. Dette oppviser et smeltepunkt på over 268 °C.
Eksempel 27
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 1,9 g 2(3-klorfenyl)4-hydroksy-kinolin i 50 cm<3>metyletylketon, 2,05 g kaliumkarbonat og 1,7 g 4(2-bromacetyl)morfolin i 10 cm<3>metyletylketon.
Efter kromatografering av resten over silkagel ved hjelp av cykloheksanretylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel og krystallisering 40-60 petroleter, isoleres 1,4 g 4[ (2(3-klorfenyl)4-kinolyl)oksy-acetyl] morfolin med smeltepunkt 131 °C.
2(3-klorfenyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160°C av 0,025 mol etyl 3-klorbenzoylacetat og 0,025 mol anilin i nærvær av 11 g polyfosforsyre.
Forbindelsen oppviser et smeltepunkt på 210 "C.
Eksempel 28
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 2,22 g 2(2-pyridyl)4-hydroksy-kinolin i 70 cm<3>metyletylketon, 2,76 g vannfri kaliumkarbonat og 2,3 g 4(2-bromacetyl)morfolin i 15 cm<3>metyletylketon.
Efter kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av metanohetylacetat i volumforholdet 50:50 som elueringsmiddel omkrystalliseres det oppnådde faststoffet i etylacetat. Man isolerer på denne måte 1,8 g 4[(2(2-pyridyl)4-kinolyl)oksyacetyT|morfolin med smeltepunkt 185° C.
2(2-pyridyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved omsetning ved 160 °C av 0,05 mol etyl 2-pyridinolacetat med 0,05 mol anilin i nærvær av 58 g polyfosforsyre.
Forbindelsen har smeltepunkt 228 °C.
Eksempel 29
Til en oppløsning av 6 g 4[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]2-piperazinon, fremstilt ifølge eksempel 19, i 120 cm<3>toluen og 50 cm<3>dimetylformamid, tilsettes 20 cm<3>dimetylsulfosyd og så 0,73 g natriumhydrid i 60%-ig dispersjon i olje.
Man omrører i 3,5 time ved omgivelsestemperatur, tilsetter 1,13 cm<3>metyl jodid og omrører i ytterligere 40 timer ved omgivelsestemperatur. Man tilsetter tilslutt 200 cm<3>vann og ekstraherer med 3 ganger 150 cm<3>etylacetat. Den organiske fase vaskes i vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av etylacetat:etanol i volumforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Man isolerer på denne måte 3,5 g 1-metyl 4[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]2-piperazinon med smeltepunkt 140°C.
Eksempel 30
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 4,6 cm<3>tionylklorid i 180 cm<3>kloroform, 2,4 g 1-formylpiperazin og 6,5 cm<3>trietylamin i 200 cm<3>kloroform.
Efter to omkrystalliseringer, den første fra etylacetat og den andre fra etanol, isoleres 2,6 g 1-formyl 4[(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]piperazin med smeltepunkt 170 "C.
Eksempel 31
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 5,32 g 2(4-nitrofenyl)4-hydroksy-kinolin i 165 cm<3>metyletylketon, 5,5 g vannfri kaliumkarbonat og 4,6 g 4(2-bromacetyl)morfolin i 32 cm<3>metyletylketon.
Efter kromatografering av resten over silikagel under anvendelse av cykloheksan: etylacetat i volumforholdet 30:70 som elueringsmiddel, isoleres et faststoff som omrøres i 40-60°petroleter. Man isolerer 4,8 g 4 [(2(4-nitrofenyl)4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin med smeltepunkt 172 °C.
2(4-nitrofenyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles i henhold til Elderfield et al., J. Amer. Chem. Soc, 68, 1272 (1946).
Eksempel 32
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 6 g av en 50:50 vektblanding av 5- klor 2-fenyl 4-kinolinol og 7-klor 2-fenyl 4-kinolinol, 4,88 g 4(2-bromacetyl) morfolin og 6,3 g kaliumkarbonat i 200 cm<3>metyletylketon.
Efter kromatografering av resten på silikagel ved hjelp av kloroform:etylacetat som elueringsmiddel isoleres en rest som omkrystalliseres fra etylacetat. Man oppnår således 1,8 g 4[(5-klor 2-fenyl 4-kinolyl)oksyacetyJmorfolin som smelter ved 168 °C.
Blandingen av 5-klor 2-fenyl 4-kinolylol og 7-klor 2-fenyl 4-kinolyl kakn fremstilles ved omsetning av 13 g 3-kloranilin med 19,8 g etylbenzoyl-acetat i nærvær av 70 g polyfosforsyre.
Eksempel 33
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 3 g 6-klor-2-fenyl-4-kinolinol, 2,5 g 4(2-bromacetyl)morfolin og 3,2 g kaliumkarbonat i 100 cm<3>metyletylketon.
Efter omkrystallisering av resten fra etylacetat isoleres 2,9 g 4[(6-klor-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]morfolin som smelter ved 182°C.
6- klor-2-fenyl-4-kinolinol kan fremstilles i henhold til B. Staskun et al. J. Org. Chem, 1961, (26) 3191.
Eksempel 34
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 4,57 cm<3>tionylklorid i 150 cm<3>kloroform, 1,53 g pyrolidin og 6,3 cm<3>trietylamin i 150 cm<3>kloroform, og ved å redusere fremstillingstiden for syrekloridet til 3 timer.
Efter omkrystallisering av resten fra etylacetat isoleres 5,3 g 1 [(2-f enyl - 4-kinolyl)oksyacetyl]pyrrolidin med smeltepunkt 135°C.
Eksempel 35
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 4,57 cm<3>tionylklorid i 150 cm<3>kloroform, 2,3 g N-metylanilin og 6 cm<3>trietylamin i 100 cm<3>kloroform, og ved til 3 timer å redusere fremstillingstiden for syrekloridet.
Efter omkrystallisering av resten fra etylacetat oppnås 5,4 g N-metyl N-fenyl (2-fenyl-4-kinolyl).°ksyacetamid med smeltepunkt 150°C.
Eksempel 36
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 3 g 6-metyl-2-fenyl-4-hydroksy-kinolin, 2,4 g 4(2-bromacetyl)morfolin og 3,5 g kaliumkarbonat i 100 cm<3>metyletylketon......
Efter omkrystallisering av resten fra etylacetat oppnås 2,9 g 4[(6-metyl-2-fenyl-4-kinolyl]oksyacetyl]morfolin med smeltepunkt 158°C.
6-metyl-2-fenyl-4-kinolinol kan fremstilles i henhold til B. Staskun et al. J. Org. Chem. 1961, (26), 3191.
Eksempel 37
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 4,57 cm<3>tionylklorid i 180 cm<3>kloroform, 2 g 3-metyl-3-piperidin og 6,48 cm<3>trietylamin i 200 cm<3>kloroform og ved til 3 timer å redusere fremstillingstiden for syrekloridet.
Efter kromatografering av resten på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel isoleres 4,25 g 3-metyl-l [(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]pi-
peridin med smeltepunkt 96 "C.
Eksempel 38
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 6 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyeddik-syre, 4,57 cm<3>tionylklorid i 180 cm<3>kloroform, 3,21 g etylisonipektoat og 6,5 cm<3>trietylamin i 200 cm<3>kloroform og ved å redusere til 3 timer fremstillingstiden for syrekloridet.
Efter kromatografering av resten på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel isoleres 5,5 g etyl 1 [(2-fenyl-4-kinolyl)ok-syacetyl]piperidin-4-karboksylat med smeltepunkt 120 °C.
Eksempel 39
Man oppvarmer til tilbakeløp i 10 minutter 12,5 g 4[(6-nitro-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin i 550 cm<3>etanol og man tilsetter i løpet av 25 minutter en oppløsning av 27,7 g natrium ditiond^i 277 crcP vann. Man avkjøler til romtemperatur og fjerner etanolen under redusert trykk. Den vandige fase omrøres med etylacetat og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Den oppnådde rest taes opp i etyleter og overføres til råhydroklorid ved tilsetning av en oppløsning av saltsyre i isopropanol. Denne sistnevnte taes opp i etylacetat og en vandig oppløsning av natriumkarbonat. Presipitatet som skilles ut filtreres, oppvarmes i 25 minutter i etylacetat til tilbakeløp, filtreres og tørkes. Man isolerer på denne måte 1,15 g 4[(6-amino-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl]morfolin med smeltepunkt 194"C. 4 [ (6-nitro-2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetyl] morfolin kan fremstilles ved den prosess som er beskrevet i eksempel 5 ut fra 0,133 mol 6-nitro-2-fenyl-4-hydroksykinolin, 0,265 mol kaliumkarbonat, 0,146 mol 4-bromacetylmorfolin i metyletylketon. Forbindelsen smelter ved 250 "C.
Eksempel 40
Til en omrørt oppløsning av 2,55 g 4(6-amino-2-fenyl-4-kinolyl)oksy-acetyl] morfolin, fremstilt ifølge eksempel 39, og 1,2 cm<3>trietylamin i 25 cm<3>metylenklorid, tilsettes i løpet av 10 minutter en oppløsning av 0,55 cm<3>acetylklorid i 5 cm<3>metylenklorid. Man omrører i 1 time ved omgivelsestemperatur og fordamper oppløsningsmidlet under redusert trykk. Resten omrøres i 10 minutter i en blanding av etylacetat:vann i volumforholdet 5:2, filtreres, oppløses i en blanding toluen:eddiksyre i volumforholdet 50:50 og pressipiteres ved hjelp av etyleter. Efter filtrering og tørking isoleres 2 g 4[(6-acetylamino-2-fenyl-4-kinolyl)oksy-acetyl] morfolin med smeltepunkt 261 "C.
Eksempel 41
Man hydrogenerer ved 40 °C i 30 minutter og så ved omgivelsestemperatur ogtunder atmosfærisk trykk, 3,93 g 4[2(4-iritrofenyl)4-kinolyl)oksyacetyl] - morfolin, fremstilt ifølge eksempel 31, oppløst i 80 cm<3>metanol i nærvær av 4 cm<3>av en 5N oppløsning av saltsyre i isopropanol og 0,4 g 10%—ig palladium på trekull som katalysator. Efter absorpsjon av den teoretiske hydrogenmengde tilsettes det til reaksjonsblandingen 25 cm<3>av en IN natriumhydroksydoppløsning for å gjenoppløse det dannede presipitat. Efter filtrering fjernes oppløsningsmidlet under redusert trykk og den vandige restfase taes opp i metylenklorid. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk.-Resten på 2,9 g oppløses i 15 cm3 etylacetat i varme, man tilsetter derefter 30 cm3 etyleter, filtrerer presipitatet som så kromatograferes på silikagel under anvendelse av toluen:metanol:dietylamin i volumforholdet 90:5:5. Man isolerer på denne måte 1,05 g 4[2(4-amino-fen<y>iy4-kinol<y>l)ok-syacetyl] morfolin med smeltepunkt 174°C.
;Hl
Eksempel 2 i Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 2,85 g 2(3-tienyl)4-hydroksykinolin i 90 cm<3>metyletylketon, 3,5 g kaliumkarbonat og 2,9 g 4(2-bromacetyl)morfolin i 18 cm<3>metyletylketon.
Efter to omkrystalliseringer av harpiksen, den første fra etylacetat og
den andre fra etanol, isoleres 1,7 g 4[ (2(3-tienyl)4-kinolyl)oksyacetyl]-morfolin med smeltepunkt 183 °C.
2(3-tienyl)4-hydroksykinolin kan fremstilles ved den metode som er beskrevet av Bogdanowcz et al., Roczniki Chemii, 48, 1255 (1974), ut fra etyl-3-teonylacetat, anilin og polyfosforsyre. Forbindelsen oppviser et smeltepunkt over 264 "C.
Eksempel 43
Man arbeider som i eksempel 5 ut fra 1,6 g 2-fenyl-4-hydroksy-kinolin i 50 cn<3>metyletylketon, 2 g kaliumkarbonat og 1,65 g N-metyl N-tertbutyl 2-bromacetamid i 10 cm<3>metyletylketon.
Resten omdannes til råhydroklorid ved tilsetning av en saltsyreoppløsning
i isopropanol. Basen regenereres ved tilsetning av en oppløsning av kaliumkarbonat og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og fordampes under redusert trykk. Resten krystalliseres fra petroleter. Man isolerer på denne måte 1,65 g N-metyl N-tertbutyl (2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 90 °C.
N-metyl N-tertbutyl 2-bromacetamid kan fremstilles ved omsetning av 0,02 mol bromacetylklorid og 0,02 mol N-tertbutylmetylamin i nærvær av 0,022 mol trietylamin i metylenklorid.
Eksempel 44
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 19,7 g (2-fenyl-4-kinolyl)oksyed-diksyre, 15,45 g tionylklorid i 100 cm<3>toluen, 6 g N-metylcyklobutylamin og 60 cm<3>trietylamin i 200 cm<3>toluen, og ved å redusere fremstillingstiden for syrekloridet til 2 timer.
Efter kromatografering av resten på silikagel med cykloheksanretylacetat
i volumforholdet 70:3 som elueringsmiddel, oppnås en rest som gjenopptas i 40-60° C petroleter. Efter filtrering og tørking oppnås 12,65 g N-cyklobutyl N-metyl(2-fenyl-4-kinolyl)oksyacetamid med smeltepunkt 110°C.
N-metylcyklobutylamid kan fremstilles ved tilpasning av den metode som er beskrevet av S.F. Blicke et. al., J. Amer. Chem. Soc. (74), 3933-34
(1952).

Claims (1)

  1. / Fremgangsmåte for fremstilling av enYrasemisk forbindele av stereo isomerer med formel (I)
    hvori v W <g>~ W~-erJikA_e .ll.en_fo-Fsk-jel-l-ige-og-|betyr halogen- eller hydrogenatomer, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, amino- eller acylaminogrupper med 1 til 4 karbonatomer; Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest, substituert med en ^el-l-e-r—to| substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl- eller alkoksygrup per med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl-, nitro- eller aminogrupper, Ri betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til/O karbonatomer, -al-k-øk-sya-l-k-y-1—der_alky.l^_og— alk-oksydelen-hver-har—l--til—4—karbonatomer,-eykloalkyl-med—3 'til -6~ karbonatomeFr~ feny-l-p" fenylalkyl—der-al-kyldelen-har— 4-~til "4- icaTbonatomer ^ -1 -til-3" karbonatomer og cykloalkyldelen har 3 til-6 karbonatomer, I R2 betyr en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatmer, alkoksyalkyl der alkoksy- og alkyldelen hver har 1 til 4 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl der alkyldelen har 1 til 4 karbonatomer, cykloalkylalkyl der alkyldelen har 1 til 3 karbonatomer og cykloalkyldelen har 3 til 6 karbonatomer eller en 4-morfolinring, R{ og R2 også sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en pyrolidylring, piperidin eventuelt substituert med en hydroksy-gruppe, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyloksykarbonyl der alkyldelen omfatter 1 til 4 karbonatomer, en morfolinring eventuelt substituert med 1 eller 2 alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer, en tiomorfolinring, en piperazinring eventuelt substituert på nitrogenatom med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, alkyloksykarbonyl der alkyldelen omfatter 1 til 4 karbonatomer, acyl med 2 til 5 karbonatomer, formyl eller en piperazinonring eventuelt substituert på nøtrogenatomet med en alkylgruppe med, 1 til 4 karbonatomer, samt hvis de kan eksistere, etvsålt av forbindelsen med en syre, karakterisert ved at man: a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V, W, Z, Pq og Pv2 har den tidligere angitte betydning, omsetter et amin med formelen
    der Ri og R2 er som angitt i formel (I), eller et salt av dette amin, med et derivat med formelen:
    der V.,.^W-/og Z har samme betydning som i formel (I), isolerer produktet og eventuelt overfører det tiFsyreaddisjonssalt med en syre, b) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V tog— Wj- er—like,•el-ler—for-sk-jel-lige,—ogj betyr hydrogen- eller halogen-atomer, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest substitert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl- eller alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl- eller nitrogruppe og Rj og R2 er som angitt ovenfor, omsetter en forbindelse med formelen:
    der Rj og R2 er som angitt for fo(mfr)el (I) og hal betyr et halogenatom, med en forbindelse med formelen:
    der v, \ w( og Z er som angitt tidligere, isolerer produktet og eventuelt overfører det til^iyfeaddisjonssalt, c) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V log—W-er-like.eller-—før-sk-jel-l-ige—og-j betyr hydrogen- eller halogenatomer, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest substituert med en eller to substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl- og alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetylgrupper eller nitrogrupper og NR] R2 betyr en piperidinring substituert med en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, omsetter en forbindelse med formelen:
    med et derivat med formel:
    der V^ fW-f og Z er som angitt ovenfor, hal er et halogenatom og R betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et^aaisjonssalt med en syre,d) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V 'og—W-er—like— jd l& r—for-k-sk-jelli <g.e_og_j> .bjS.tyr hydrogen- eller halogenatomer, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eller alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, Z betyr en fenyl-, tienyl-, pyridyl- eller fenylrest substituert med 1 eller 2 substituenter valgt blant halogenatomer, alkyl- og alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer, trifluormetyl- eller nitrogrupper, og NR1 R2 betyr en piperazinonring substituert på nitrogenatomet med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, omsetter en forbindelse tilsvarende formel (I) der NR] R2 betyr en piperazinonring med et derivat med formelen:
    der hal betyr et halogenatom og R betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til et _|_Laiaddisjonssalt med en syre, e) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V teg-/-eH-eT~~W er aminogruppeflt og/eller Z er en fenylrest substituert med en Ueller—to-/ aminogrupper, Rj og R2 er som angitt tidligere, forutsatt at forbindel-nitrogrupper? Qcatalytislc) hydrogenererV det tilsvarende nitroderivat, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til"v^ddisjons-salt med en syre, f) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V ©g/el-ler—-W-/ er aminogrupper og/eller Z er en fenylrest substituert med en tøl-le-r-—tø-/ aminogrupper, Rj og R2 er som angitt tidligere, forutsatt at forbindelsene er frie for nit rog rapper? reduserer det tilsvarende nitroderivat, isolerer produktet og eventuelt omdanner det til"~^ aadisjonssalt med en syre, g) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) der V log/-el-ler— Wi er acylaminogrupper omfattende 1 til 4 karbonatomer, Z, Rj og R2 er som angitt tidligere, forutsatt at Z ikke er en fenylrest substituert med en aminogruppet omsetter den tilsvarende forbindelse med formel (I) der Vl^ og-Z-el-ler-W~/ er aminogrupper med et acyleringsmiddel med formelen:
    der Hal er et halogenatom og E betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til ^3 karbonatomer, isolerer produktet og eventuelt omdanner det tir^disjonssalt med en syre.
NO862134A 1985-05-30 1986-05-29 Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling. NO862134L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR858508111A FR2582514B1 (fr) 1985-05-30 1985-05-30 Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO862134L true NO862134L (no) 1986-12-01

Family

ID=9319678

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862133A NO862133L (no) 1985-05-30 1986-05-29 Amider og deres fremstilling.
NO862134A NO862134L (no) 1985-05-30 1986-05-29 Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862133A NO862133L (no) 1985-05-30 1986-05-29 Amider og deres fremstilling.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4788204A (no)
EP (2) EP0205375B1 (no)
JP (2) JPS625946A (no)
AT (2) ATE40689T1 (no)
AU (2) AU579473B2 (no)
CA (2) CA1264160A (no)
DE (2) DE3662045D1 (no)
DK (2) DK252386A (no)
ES (7) ES8704732A1 (no)
FR (1) FR2582514B1 (no)
GR (2) GR861369B (no)
HU (2) HU195642B (no)
IL (2) IL78968A (no)
MA (2) MA20697A1 (no)
NO (2) NO862133L (no)
NZ (2) NZ216331A (no)
PT (2) PT82673B (no)
SU (7) SU1440342A3 (no)
TN (2) TNSN86080A1 (no)
ZA (2) ZA863993B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation
HU199424B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing quinoline thioethers and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU199423B (en) * 1987-04-24 1990-02-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing 3-amino-4-/ethylthio/-quinoline and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8726735D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Wellcome Found Pesticidal compounds
US5081121A (en) * 1988-05-24 1992-01-14 Tatsushi Osawa 4(1h)-quinolone derivatives
FR2636327A1 (fr) * 1988-09-13 1990-03-16 Rhone Poulenc Sante Derives de quinoleine, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
JP2669905B2 (ja) * 1989-09-01 1997-10-29 ファナック株式会社 リレーの溶着検出方法
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0575097B1 (en) * 1992-06-19 2000-11-02 Eli Lilly And Company 2,3-Bis-carboxamidomethyl substituted oxiranes as inhibitors of HIV protease and their use for the treatment of AIDS
JP3408300B2 (ja) * 1993-11-10 2003-05-19 シチズン時計株式会社 プリンタ
DE4420337A1 (de) * 1994-06-10 1995-12-14 Bayer Ag N-Heterocyclyl-heteroaryloxyacetamide
US5658902A (en) * 1994-12-22 1997-08-19 Warner-Lambert Company Quinazolines as inhibitors of endothelin converting enzyme
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
US5648448A (en) * 1995-06-06 1997-07-15 Hitachi Chemical Company, Ltd. Method of preparation of polyquinolines
US5776946A (en) * 1995-08-28 1998-07-07 Mcgeer; Patrick L. Peripheral benzodiazepine receptor ligands as antiinflammatory agents
FR2750427B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-07 Synthelabo Derives de 1-oxo-1, 2-dihydroisoquinoleine-4-propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5998624A (en) * 1997-05-07 1999-12-07 Emory University Haloisoquinoline carboxamide
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
FR2778564B1 (fr) * 1998-05-13 2001-07-13 Sanofi Sa Utilisation de composes reduisant l'apoptose
WO1999058117A1 (fr) * 1998-05-13 1999-11-18 Sanofi-Synthelabo Utilisation de composes reduisant l'apoptose
FR2779963A1 (fr) 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
AU2185100A (en) 1998-12-18 2000-07-12 Scios Inc. Agonists and antagonists of peripheral-type benzodiazepine receptors
US6297256B1 (en) * 1999-06-15 2001-10-02 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl substituted pyridino derivatives GABA brain receptor ligands
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
EP1110552A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-27 Aventis Pharma S.A. Use of a compound with affinity for the mitochondrial benzodiazepine receptor in cancer therapy
WO2002000623A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Neurogen Corporation Aryl fused substituted 4-oxy-pyridines
KR20050013260A (ko) 2002-06-28 2005-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
TW200500343A (en) * 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
CA2505195C (en) * 2002-12-23 2012-07-10 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
PE20050159A1 (es) * 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7423176B2 (en) * 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
EP1889837A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 Pharmeste S.r.l. VR1 vanilloid receptor antagonists with a iononic substructure
PE20091225A1 (es) * 2007-03-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina como antagonistas del receptor p2x7
US8382751B2 (en) * 2009-09-10 2013-02-26 Covidien Lp System and method for power supply noise reduction

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR964545A (no) * 1947-04-11 1950-08-18
US2568037A (en) * 1947-10-24 1951-09-18 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl esters and amides of 4-quinolylmercaptoalkanoic acids and their preparation
US2785165A (en) * 1953-12-22 1957-03-12 Abbott Lab Preparation of 4-aminoquinoline
GB1013224A (en) * 1962-06-21 1965-12-15 Ici Ltd Heterocyclic aminoethanols
GB1064252A (en) * 1963-09-19 1967-04-05 Ici Ltd Amides and pharmaceutical compositions containing them
IL26022A (en) * 1966-06-23 1971-06-23 Haber R Nitrofuryl quinoline derivatives
GB1177548A (en) * 1967-11-28 1970-01-14 Ici Ltd Phenoxy-and Anilino-Alkanoic Acid Amides
US3595861A (en) * 1967-12-08 1971-07-27 American Home Prod Novel synthesis of 2-quinazolinepropionic acids and derivatives
FR8411M (no) * 1968-12-31 1971-03-31
DE2361438C3 (de) * 1973-12-10 1979-12-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4-Hydroxychinoün- und 4-Hydroxytetrahydrochinolin-N^N-dimethylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende insektizide Mittel
DE2411662A1 (de) 1974-03-12 1975-09-25 Lechler Elring Dichtungswerke Vorrichtung zum einseitigen anheben und lenkbarmachen einer palette insbesondere einer rollpalette
GB1574019A (en) * 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
FR2471981A1 (fr) * 1979-12-21 1981-06-26 Pharmindustrie Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2485014A1 (fr) * 1980-06-20 1981-12-24 Pharmindustrie Nouveaux derives de (quinolyl-2, -3 ou -4)-1 (piperidyl ou pyrrolidinyl-2 ou -3)-2 ou -3 ethanone ou propanone, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
FR2525595A1 (fr) * 1982-04-27 1983-10-28 Pharmuka Lab Nouveaux derives d'arene et d'heteroarenecarboxamides et leur utilisation comme medicaments
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0135975B1 (en) * 1983-09-29 1988-09-14 Akzo N.V. Quinazoline and isoquinoline derivatives
FR2582514B1 (fr) * 1985-05-30 1988-02-19 Rhone Poulenc Sante Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL78968A0 (en) 1986-09-30
PT82673B (pt) 1988-08-17
DK252286D0 (da) 1986-05-29
DK252286A (da) 1986-12-01
SU1470182A3 (ru) 1989-03-30
SU1614759A3 (ru) 1990-12-15
ES557167A0 (es) 1987-11-16
HU195642B (en) 1988-06-28
AU579472B2 (en) 1988-11-24
ES8705227A1 (es) 1987-05-01
GR861369B (en) 1986-09-29
PT82673A (fr) 1986-06-01
PT82674B (pt) 1988-08-17
ES557169A0 (es) 1987-05-01
ES555558A0 (es) 1987-04-16
DE3666813D1 (en) 1989-12-14
ATE47840T1 (de) 1989-11-15
US4728647A (en) 1988-03-01
HUT42071A (en) 1987-06-29
US4788204A (en) 1988-11-29
PT82674A (fr) 1986-06-01
EP0210084B1 (fr) 1989-02-08
IL78968A (en) 1989-07-31
ES8705228A1 (es) 1987-05-01
JPS6264A (ja) 1987-01-06
SU1440342A3 (ru) 1988-11-23
MA20697A1 (fr) 1986-12-31
JPS625946A (ja) 1987-01-12
EP0205375A1 (fr) 1986-12-17
IL78969A (en) 1989-07-31
ES8704731A1 (es) 1987-04-16
ES8705226A1 (es) 1987-05-01
SU1508957A3 (ru) 1989-09-15
FR2582514A1 (fr) 1986-12-05
TNSN86080A1 (fr) 1990-01-01
CA1264160A (fr) 1990-01-02
ES555557A0 (es) 1987-04-16
AU579473B2 (en) 1988-11-24
EP0210084A1 (fr) 1987-01-28
CA1251206A (fr) 1989-03-14
ZA863992B (en) 1987-01-28
ES557166A0 (es) 1987-05-01
SU1544186A3 (ru) 1990-02-15
ES8704732A1 (es) 1987-04-16
IL78969A0 (en) 1986-09-30
DE3662045D1 (en) 1989-03-16
HUT42072A (en) 1987-06-29
NZ216330A (en) 1989-04-26
SU1470183A3 (ru) 1989-03-30
SU1537135A3 (ru) 1990-01-15
HU195641B (en) 1988-06-28
AU5803086A (en) 1986-12-04
ES8705225A1 (es) 1987-05-01
EP0205375B1 (fr) 1989-11-08
GR861368B (en) 1986-09-29
NO862133L (no) 1986-12-01
ES557168A0 (es) 1987-05-01
ES8800660A1 (es) 1987-11-16
AU5803186A (en) 1986-12-04
ATE40689T1 (de) 1989-02-15
FR2582514B1 (fr) 1988-02-19
MA20696A1 (fr) 1986-12-31
US4788199A (en) 1988-11-29
DK252386D0 (da) 1986-05-29
ZA863993B (en) 1987-01-28
NZ216331A (en) 1989-04-26
TNSN86081A1 (fr) 1990-01-01
ES557170A0 (es) 1987-05-01
DK252386A (da) 1986-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862134L (no) Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling.
FI81567C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-substituerade 4-oxipiperidinfoereningar.
EP0414289B1 (en) Spirocyclic antipsychotic agents
JP5237324B2 (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
NO834798L (no) Medikamenter paa basis av derivater av naftalen- eller aza-naftalencarboxamid, nye slike derivater og deres fremstilling
CA2095847A1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
AU2008288537B2 (en) Novel piperazine amide derivatives
EP1931652A2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
WO1999005121A1 (es) Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos
JP2002519349A (ja) ムスカリン性アンタゴニスト
WO2006028161A1 (ja) セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬
DE69733427T2 (de) Tetrahydrobezindol derivate
NO171637B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater
US4041032A (en) Pyrazine derivatives
HU198483B (en) Process for producing azaspiro derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2015949A1 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
US3840529A (en) 1-(1-(3-substituted-1-propenyl)-4-piperidyl)-2-oxobenzimidazolines
CA1177830A (en) Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
CA2072520A1 (en) 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application
DD209817A5 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
Gray et al. Aminopyridines. I. β-Hydroxyalkylaminopyridines via Glycolamidopyridines1
JPS62198680A (ja) １，６−ナフチリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物
JP2008088057A (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体