NO171637B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO171637B
NO171637B NO872821A NO872821A NO171637B NO 171637 B NO171637 B NO 171637B NO 872821 A NO872821 A NO 872821A NO 872821 A NO872821 A NO 872821A NO 171637 B NO171637 B NO 171637B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compounds
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
NO872821A
Other languages
English (en)
Other versions
NO171637C (no
NO872821D0 (no
NO872821L (no
Inventor
Andre Buzas
Jean Yves Merour
Roland Ollivier
Original Assignee
Meram Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meram Lab filed Critical Meram Lab
Publication of NO872821D0 publication Critical patent/NO872821D0/no
Publication of NO872821L publication Critical patent/NO872821L/no
Publication of NO171637B publication Critical patent/NO171637B/no
Publication of NO171637C publication Critical patent/NO171637C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/14—Aza-phenalenes, e.g. 1,8-naphthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
  • Breakers (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen vedrrer en analogifremgangs-• måte for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater med den generelle formel:. hvor RR, Rog Ruavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-gruppe eller trifluormetylgruppen; hvor n betyr et helt tall mellom 1 og 6; og hvor Rg ogg enten betyr et hydrogenatom eller en substituert eller en usubstituert benzoylgruppe, eller hvor Rog Rg danner med nitrogen, hvortil de er bundet, en substituert eller usubstituert 5-leddet eller 6-leddet heterosykslisk gruppe som er utvalgt fra følgende grupper: succinimidyl, 4-fenylsuccinimidyl, ftalimidyl,. naftalimidyl, ftalimidinyl, 3-hydroksyftalimidinyl, 2-oksobenzimidazolinyl, 3-benzyl-2-oksobenzimidazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksokinazolinyl, 3,4-dihydro-4-oksokinazolinyl, 3,4-dihydro-4-okso-2-metylkinazolinyl, 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl og 3,7-dihydro-3,7-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl,

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater og deres syreaddisjons-salter.
Det er kjent en rekke benzhydrol-derivater med varierende terapeutiske virkninger. Disse derivater med den generelle formel I,
hvor R og R<1> uavhengig av hverandre betyr et hydrogen, et alkyl, et alkoksy eller et halogen, R'<1> enten betyr et hydrogen eller et alkyl og enheten NR<1>,<1>'R'<11> betyr en substituert dialkylamino-, alkylamino-, pyrolidino-, piperidino-,
morfolino- eller piperazino-gruppe; virker imidlertid på det sentrale nervesystemet, og har spesielt en sedativ komponent.
I denne sammenheng skal det henvises til følgende litteratur: BURGER<1>S MEDICINAL CHEMISTRY, 4.e utgave, volum III, Manfred Wolff, s. 559-564, publisert av WILLEY N.Y.;
FR patent nr. 2276824 og FR patent 2350100; og
Europeisk patent nr. 0.099.148.
En ny familie med forbindelser er nå oppfunnet, hvilke forbindelser har en antihistaminvirkning som er lik eller bedre enn den til de ovenfor nevnte derivater, men som er uten en sedativ komponent.
Forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse er benzhydryloksyetylpiperazin-derivater som tilsvarer følgende generelle formel, hvor R^, R£/ R^ o<J R^ uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe; en lavere alkoksy-gruppe eller trifluormetylgruppen; hvor n betyr et helt tall mellom 1 og 6; hvor R,, og Rg kan bety et hydrogenatom, men da ikke samtidig, og slik at når én av dem betyr hydrogen så vil den andre bety en benzoylgruppe, som enten er usubstituert eller substituert med en hydroksy-, karboksy- eller nitro-gruppe; eller hvor Rj. og Rg danner med nitrogen, hvortil de er bundet, en substituert eller usubstituert 5-leddet eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som er utvalgt fra følgende grupper: succinimidyl, 4-fenylsuccinimidyl, ftalimidyl, naftalimidyl, ftalimidinyl, 3-hydroksyftalimidinyl, 2-oksobenzimidazolinyl, 3-benzyl-2-oksobenzimidazolinyl, 1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinazolinyl, 3,4-dihydro-4-oksokinazolinyl, 3,4-dihydro-4-okso-2-metylkinazolinyl, 3,7-dihydro-l,3-di-metyl-2,6-diokso-lH-purinyl og 3,7-dihydro-3,7-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter derav.
I nærværende beskrivelse angir "lavere alkyl" mettede eller umettede alifatiske hydrokarbon-radikaler med 1 til 6 karbon-atomer. Ifølge oppfinnelsen er den foretrukkede alkylgruppen metylgruppen. "Lavere alkoksy" angir en hydroksylgruppe som er substituert med en lavere alkyl som definert ovenfor.
Ifølge oppfinnelsen kan benzoylgruppen bli substituert med
en hydroksyl-, karboksyl- eller nitro-gruppe, og da fortrinns-vis i 2-stilling.
Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen ved å la et derivat med formel III; hvor n, R[- og Rg har ovenfor angitte betydning, og X betyr en halogen- eller tosyl-gruppe, reagere med et overskudd av et benzhydryloksyetylpiperazin med formel IV,
hvor R^, R2, R^ og R4 har ovenfor angitte betydning, hvis hensiktsmessig i nærvær av kalium- eller natrium-iodid. Reaksjonen utføres under oppvarming og tilbakeløp i et egnet løsningsmiddel, f.eks. toluen, xylen eller metyletyl-keton.
Ovenstående fremgangsmåte muliggjør fremstillingen av forbindelser med formel II, og hvor NR^Rg betyr én av følgende grupper: succinimidyl, 4-fenylsuccinimidyl, ftalimidyl, naftalimidyl, 2-oksobenzimidazolinyl, 3-benzyl-2-oksobenzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolinyl, 3,7-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolinyl, 3.7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl, 3,7-dihydro-3,7-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl og 1,2,3,4-tetra-hydro-2,4dioksokinazolinyl substituert eller usubstituert benzamido.
Forbindelsene ifølge formel II hvor -NRD CRb, betyr ftalimidinyl-gruppen kan fremstilles ved å redusere forbindelsen med nedenstående formel V, som er fremstilt ifølge ovenfor angitte fremgangsmåte, og som representerer en forbindelse hvor NRj-Rg betyr ftalimidinyl-gruppen. Reduksjonen foretas med fordel i eddiksyre ved til-bakeløpstemperatur og i nærvær av sink.
Forbindelser med formel II, hvor NR,-Rg betyr 3-hydroksyftalimidinyl-gruppen kan med fordel fremstilles ved å la en forbindelse med ovenstående formel V reagere med natriumborhydrid i egnede løsningsmidler, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol.
Forbindelsene med formel II, hvor R^ betyr et hydrogenatom og Rg betyr en 3-karboksybenzoyl-gruppe, kan fremstilles fra forbindelsene med ovenstående formel V, og da oppløst i et løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran (THF), nemlig ved behandling med en vanndig oppløsning av natriumsulfid ved en temperatur under 5°C.
Endelig kan forbindelsene med formel II, hvor R5 betyr et hydrogenatom og Rg betyr en benzoyl-gruppe, som eventuelt kan være substituert med en hydroksyl-gruppe eller en nitro-gruppe, fremstilles ved å la et syreklorid med formel VI,
hvor R7 betyr en hydroksy- eller nitrogruppe, reagerer med et amin med foreml VII,
hvor ^ R2, R3 og R4 har ovenfor angitte betydning, i nærvær av pyridin, og i et inert løsningsmiddel såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller såsom et klorert løsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid.
Det har videre vist seg at når gruppen NR^Rg i formel II ut-gjør en theofyllingruppe, så har dette resultert i derivater med spesielt fordelaktige virkninger.
Syreaddisjons-salter av de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte derivater kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter med syrer som vanligvis anvendes for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter, f.eks. eddiksyre, saltsyre, trifluoreddiksyre og metansulfonsyre.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har verdi-fulle farmakologiske egenskaper, og da spesielt antihistamin-og antispasmodisk-egenskaper, og de er spesielt egnet for behandling av spasmodiske tilstander samt allergier.
Oppfinnelsen skal i det følgende anskueliggjøres mer i detalj ved hjelp av ulike eksempler.
De fremstilte derivatene ble identifisert og karakterisert
ved å studere deres NMR- og infrarød-spektra, og også ved hjelp av kjemisk analyse.
Eksempel 1
1- [2- (benzhydryloksy) etyl] -4- \_( f talimido) -metyla piperazin-dimetansulfonat (1).
7,35 g ftalimid, 14,8 g benzylhydryloksyetylpiperazin og 70 ml absolutt etanol ble tilsatt til en reaktor. 5 ml av en 35% løs-ning av formaldehyd ble dråpevis tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt 10 minutter ved denne temperatur. Presi-pitatet ble filtrert og rekrystallisert i 50 ml etanol (sm.p.= 124°C).
3,7 g metansulfonsyre ble tilsatt til 9 g av det oppnådde produkt, og oppløst i 50 ml aceton. Det faste stoffet ble filtrert, og resulterte i 12,2 g dimetansulfonat (sm.p. = 116°C) med den empiriske formelen: C28<H>29N3°3"<2>(CH4°3S)•
Kjemisk analyse
% beregnet: C = 55,64 H = 5,72 N = 6,49 S = 9.89
% funnet : C = 55,56 H = 5,48 N = 6,48 S = 9,82
NMR- spektrum (base, CDC13, intern referanse TMS)
7,5 ppm (m), 4H, (ftalimido); 7,0 ppm (s), 10H, (C^C); 5,1 ppm (s), 1H, (CH-O); 4,4 ppm (s), 2H, (N-CH2"N); 3,4 ppm (t),
2H, (CH2-0); 2,5 ppm (m), 10H, (CH2"N).
IR- spektrum (1% i KBr):
1780 cm<-1> (C=0 asym.), 1710 cm"<1> (C=0 sym.), 1190 cm<-1> (S02), 1050 cm"<1> (S02).
Eksempel 2
1-12- (benzhydryloksy) etyl] -4- [2- (ftalimido) -etyl] piperazin-dimetansulfonat ( 2)
15,3 g brometylftalimid, 36 g benzhydryloksyetylpiperazin, 500 mg kaliumjodid og 250 ml vannfri toluen ble tilsatt til en reaktor. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 6 timer ved 120°C. Den gjenværende rest ble behandlet med 100 ml vann. En ytterligere ekstraksjon ble utført med 100 ml toluen. Ekstraktet ble tørket og
løsningsmidlet dampet bort, og man fikk 27 g av en olje som ble krystallisert i etanol. Faststoffet ble filtrert, og 25,5 g krystaller (sm.p. = 101°C) ble oppsamlet.
10,5 g metansulfonsyre ble tilsatt til dette faststoff på 25,5 g og oppløst i 100 ml aceton. Produktet ble filtrert, og man fikk 34 g dimetansulfonat (sm.p. = 124°C) med den empiriske formelen: C29H31<N>303.2(CH403S).
Kjemisk analyse:
% beregnet : C = 59,26 H = 5,94 N = 6,35 S = 9,69
% funnet : C = 59,24 H = 5,99 N = 6,36 S = 9,79
NMR- spektrum (base i løsning i CDC13,referanse TMS)
7,6 ppm (m), 4H, (ftalimido); 7,1 ppm (m), 10H, (02C); 5,3 ppm (s), 1H, (CH-O); 3,8 ppm (t), 2H, (CH2"N-C=0); 3,5 ppm (t),
2H, (CH2-0); 2,5 ppm (m), 12H, (CH2"N).
IR- spektrum (1% i KBr)
1780<-1> (C=0 asym.), 1710 cm"<1> C=0 sym.), 1200 cm"<1> (S02),
1070 cm"<1> (S02) .
Eksempel 3
1- [2-(benzhydryloksy)etyl]-4-[2-(ftalimidino)-etyljpiperazin-dimetansulfonat (3). 12 g 1-[2-(benzhydryloksy) etylj-4-[2-(ftalimido) etyl] piperazin, 8,4 g sink og 45 ml iseddik ble tilsatt til en reaktor. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Dette ble så behandlet med 100 ml 2 N saltsyre og 100 ml benzen. Etter dekantering ble vann-fasen gjort alkalisk med NaHC03 i nærvær av 100 ml metylenklorid. Etter tørking ble løsningsmidlene fordampet, og man fikk 7,4 g faststoff som ble rekrystallisert i etanol (sm.p. = 107<W>C).
Dimetansulfonatet ble fremstilt i aceton ved å la faststoffet reagere med 3,2 g metansulfonsyre. Dette ga 10,3 g dimetansulfonat (sm.p. = 135°C) med den empiriske formelen: <C>2<gH>33<N>3<0>2.<2 >(CH4<0>3<S>)<.>
Kjemisk analyse:
% beregnet : C = 57,50 H = 6,34 N = 6,41 S = 9,89
% funnet : C = 57,61 H = 6,48 N = 5,53 S = 9,95
NMR- spek trum (base i løsning i CDCl^/ referanse TMS)
7,5 ppm (m), 1H, (ftalimido); 7,1 ppm (S), 10H, (02C);
6.2 til 7,4 ppm (m), 3H (ftalimido); 5,2 ppm (s), 1H, (CHO); 4.3 ppm (s), 2H, (N-CH2-0); 3,6 ppm (t), 2H, (CH2N-C=0);
3.4 ppm (t), 2H, (CH2-0); 2,6 ppm (m), 12H, (CH2~N).
IR- spektrum (1% i KBr):
1665 cm"<1> (C=0), 1230 cm"<1> (S02), 1070 cm"<1> (S02). Eksempel 4 1- [2-(benzhydryloksy)etyl]-4-[(3-hydroksyftalimidino)etyl] piperazin-dimetansulfonat (4.) . 15 g 1-12-(benzhydryloksy)etyl]-4-C2-(ftalimido)etyl]piperazin og 100 ml metanol ble plassert ved 90°C i en reaktor. En løs-ning av 4,8 g natriumborhydrid i 100 ml metanol ble tilsatt dråpevis ved 30°C over en tidsperiode på 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 7 timer ved 30°C og deretter i 10 timer ved romtemperatur. Løsningen ble filtrert og løsningsmidlene fordampet. Oljen ble behandlet med 100 ml benzen. 50 ml 1 N saltsyre ble tilsatt og det dannede precipitat ble avfiltrert. Den vandige fasen ble gjort alkalisk med NaHCO^ i nærvær av metylenklorid (100 ml). Etter tørking ble løsningsmidlene fordampet. 6,4 g av en fargeløs olje ble oppsamlet.
Dimetansulfonat ble fremstilt ved å la det oppnådde produkt reagere, og da oppløst i eter, med metansulfonsyre. Dette resulterte i et faststoff (sm.p. = 98°C) med den empiriske formelen: <C>29<H>33<N>3°3'<2>(<CH>4<=>3<S>)-
Kjemisk analyse:
% beregnet : C = 56,10 H = 6,18 N = 6,33 S = 9,65
% funnet : C = 56,09 H = 6,15 N = 6,28 S = 9,52
NMR- spektrum (base i løsning i CDC13, referanse TMS)
6,9 til 7,6 ppm (m), 14H, (aromatiske protoner); 5,4 ppm (s), 1H, (CHOH); 5,1 ppm (s), 1H, (CH-O); 4,5 ppm (s), 1H, (OH) ; 3,8 ppm (t), 2H, (CH2-N-CO); 3,3 ppm (t), 2H, (CH20);
2,5 ppm (m), 12H, (CH2N).
IR- psektrum (1% i KBr)
3240 cm<-1> (OH), 1680 cm"<1> (C=0), 1200 cm"<1> (S02),
1060 cm"<1> (S02).
Eksempel 5
1- 12- (benzhydryloksy) etyll-4-[2-< 2-karboksybenzamido) etyljpipera-zin (_48)
20 g 1- [2- (benzhydryloksy) etyl] -4- [2-(ftalimido) etyl] piperazin og 200 ml tetrahydrofuran ble tilført en reaktor. En løsning av 20,4 g Na2S.9H20 i 80 ml vann ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Etter dekantering ble løsningsmidlene fordampet. Faststoffet ble behandlet i 50 ml vann og 100 ml metylenklorid. Etter at løsningen var avkjølt ble pH justert til3,7, og ekstraksjon ble utført 2 ganger med 50 ml metylenklorid. Etter tørking ble løsningsmidlene fordampet, og man fikk 17 g faststoff (sm.p. = 45°C) med den empiriske formelen: <C>29<H>33<N>3°4<*>
Kjemisk analyse:
% beregnet : C = 71,46 H = 6,78 N = 8,62
% funnet : C = 71,42 H = 6,74 N = 8,70
NMR- spektrum (løsningsmiddel CDCly indre referanse TMS)
10 ppm (s), 1H, (COOH); 7,8 ppm (s), 1H, (NH); 6,7 til 7,3 ppm (m), 14H, (0); 5,0 ppm (s), 1H, (CH-O); 2,2 til 3,7 ppm (m), 16H, (CH2-N).
IR- spektrum (1% i KBr)
3200 cm"<1> (OH), 1650 cm"<1> (C=0).
Eksempel 6
1-[2(benzhydryloksy)etyl]-4- \ l-(2-nitrobenzamido)etyl^-piperazindimetansulfonat (49).
a) 1- \ 2 (benzhydryloksy) etylj -4-£cyanometyl] piperazin 30 g benzhydryloksyetylpiperazin, 17,5 g vannfri K^ CO^ og
150 ml dimetylformamid ble tilsatt til en reaktor. En løsning av 9,32 g klormetylcyanid i 15 ml DMF ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsnin-gen ble filtrert, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Oljen ble opptatt med 100 ml etyleter, vasket med 100 ml NaCl-mettet løsning, og deretter med vann. Etter tørking ble løs-ningsmidlet fordampet. Resultatet ble 31 g av en fargeløs olje (utbytte 92%).
b) 1- [2 (benzhydryloksy) etyl] -4- [2-aminoetyl] piperazin 31 g 1-[2 (benzhydryloksy) etyl]-4-[cyanometyl] piperazin og 2 00 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en reaktor. En sus-pensjon av 5,50 g AlLiH^ i 50 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble oppvarmet under til-bakeløp i 12 timer. Etter at løsningen var avkjølt ble 10 ml vann tilsatt, og deretter 6 ml 15% NaOH. Etter dekantering og tørking ble løsningsmidlet fordampet, hvorved resultatet var 2 9,3 g av en orangefarget olje.
c) 1-[2(benzhydryloksy)etyl]-4-[2-(2 nitrobenzamido)etyl]-piperazindimetansulfonat (49)
5,4 g 2-nitrobenzoylklorid og 6 0 ml benzen ble tilsatt til en reaktor. En løsning av 10 g 1-[ 2 (benzhydryloksy)etyl]-4-\_ 2-aminoetyl] piperazin, 5 ml trietylamin i 15 ml benzen ble tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. 15 0 ml vann og 50 ml metylenklorid ble deretter tilsatt. Etter dekantering ble den organiske fasen vasket med 100 ml vann. Etter tørking ble løsningsmidlet fordampet, og man oppnådde 10,2 g av en orangefarget olje, som ble kromatografert på silikagel. 5,9 g av en fargeløs olje ble oppnådd.
Dimetansulfonat ble fremstilt ved å la 5 g av denne olje reagere med 2 g metansulfonsyre. Dette ga 6,8 g dimetansulfonat (smeltepunkt = 17 0°C), og den empiriske formelen var: C28H32N4°4- 2(CH403S).
Eksempel 7
1- £2- (benzhydryloksy) etyl] -4- [2- (hydroksybenzamido) -etyl] - piperazindimentansulfonat (5) .
8,4 g N-(2-brometyl)-3,4-dihydro-2,4-diokso-2H-l,3-benzoksa-zin (0,0311 mol), 18,4 g benzhydryloksyetylpiperazin (0,0622 mol), 250 mg kaliumjodid og 150 ml toluen ble tilsatt til en reaktor. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 6 timer ved 12 0°C, og den gjenværende rest ble hydrolysert med 10 0 ml vann. Etter dekantering ble vannfasen ytterligere ekstrahert med 5 0 ml toluen. De toluen-holdige fraksjonene ble samlet, tørket, og løsningsmidlene ble fordampet. Herved fikk man 16 g av en olje som ble renset ved kromatografering på en silikakollonne. Det rene produktet ble isolert, hvorved man fikk 6,65 g. 2,3 ekvivalenter metansulfonsyre ble tilsatt til de nevnte 6,65 g olje som var oppløst i 50 ml aceton. Krystallene ble tørket, og man fikk 7,8 g dimetansulfonat med den empiriske formelen: C28H33N3°3 " <2> CH^SO^H.
Forbindelsene som vises i etterfølgende tabell ble oppnådd ved å gjenta en av fremgangsmåtene ifølge eksemplene 1 til 7.
Tabellen viser også forbindelsene ifølge disse eksempler.
Toksisiteten til forbindelsene som er fremstilt ifølge nærværende oppfinnelse ble bestemt på følgende måte:
I - Toksisk test
Bestemmelse av 50% letal dose (LD^q) for mus.
De aktuelle derivatene ble administrert intraperitonealt til grupper som består av 5 hann-mus og 5 hunn-mus i en mengde på 0,1 ml pr. ti gramm kroppsvekt. 50%-letal dosen ble beregnet utfra den observerte dødelighet.
De oppnådde resultater fremgår av nedenstående tabell II.
II - Farmakologiske tester
De farmakologiske egenskapene til forbindelsene ble bestemt ved å utføre følgende forsøk:
Forsøksprotokoller
A - Studie av spontan dødelighet
Den motoriske aktiviteten til mus ble bestemt ved hjelp av en Boissier og Simon fotoelektrisk aktivitetsmåler.
Musene plasseres i grupper på fem i en kasse som er lukket med et lokk gjennom hvilket to perpendikulære lysstråler passerer.. Musene avskjærer disse strålene når.de beveger seg. Disse be-vegelsene måles ved hjelp av et telleapparat som avleses etter 30 minutter og etter 1 time.
B - Eksplorasjons- adferd
30 minutter etter intraperitoneal administrasjon av derivatene, som var fremstilt ved fremgangsmåten ifølge nærværende oppfinnelse, ble hver mus plassert på et automatisert hull-brett i 5 minutter, og antallet undersøkte hull ble notert hvert minutt.
En 50% effektiv dose kan beregnes på grunnlag av de oppnådde resultater.
C - Muskel- relakserende virkning ( traksjonstest)
Dette forsøk påviser nærvær eller fravær av evnen hos en mus til å avhjelpe situasjonen når musen bringes opp med frem-potene til en horisontal streng. Antall mus som ikke er i stand til å gripe strengen med en av bakpotene innen 5 sekunder no-teres.
En 50% effektiv dose kan beregnes ut fra de oppnådde resultatene .
D - Vekselvirkning med pentobarbital
Dette forsøk prøver å måle eventuell økning når det gjelder soving som forårsakes av pentobarbital, og som skyldes admi-nistrering av forsøksprodukter intraperitonealt 5 min. før den intraperitoneale injeksjonen av pentobarbital.
En 50% effektiv dose kan beregnes ut fra det oppnådde resultatet.
E - Periferisk analgetisk aktivitet
En peritoneal smerte avstedkommes i mus ved intraperitoneal injeksjon av fenylbenzokinon (PBQ). Forsøket prøver å måle minskningen av smerte-syndromet, og er karakterisert ved en buktende bevegelse i underlivet, som forårsakes av injeksjon av forsøksproduktet 30 minutter før administreringen av PBQ. Den 50% effektive dosen beregnes utfra den prosentuelle minskning av smertesyndromet i forhold til kontrolldyrene.
F - Bronkospasme ved inhalering av en histamin- løsning
Marsvin plasseres i et lukket kammer i hvilket histamin til-føres som en aerosol, og bare de utvelges som viser meget tyde-lige tegn på asfyksi innen 4 minutter.
Stoffet som skal undersøkes administreres til grupper av marsvin 30 minutter innen en ytterligere tidsperiode i kammeret for å undersøke resistensen overfor histamin. E.t marsvin betrak-tes som beskyttet hvis det motstår histamin-aerosolen i 10 minutter uten å vise tegn på asfyksi.
En 50% effektiv dose beregnes utfra de oppnådde resultater.
G Antihistamin- aktivitet
Denne prøve tar sikte på å måle den dose som beskytter 50% av marsvinene fra en letal dose histamin.
Produktet administreres 3 0 minutter før den intravenøse injeksjonen av histaminhydroklorid finner sted.
50% effektiv dose beregnes utfra de oppnådde resultater.
Resultater
Resultatene som oppnås er samlet i nedenstående tabell III.
Sammenligningsforsøk
For sammenlignings skyld ble de ovenfor angitte forsøk utført med "Terfenadine" som en forbindelse av tidligere nevnt type. Denne forbindelse ga følgende resultater i forbindelse med de ovenfor angitte forsøk:
Mus
Toksisitet ved intraperitoneal
adminitsrasjon LD50 = 1(^0 m9*k9 1 i.p. Motorisk aktivitet Tydelig minskning ved
25 mg.kg <1> i.p. Eksplorasjons-adferd ED50 = 37 mg.kg<-1> i.p. Muskel-relakserende virkning -
tråks jons-test ED50 = m9*^9' i-p-Vekselvirkning med pentobar-
bital ED,. = 25 mg.kg <1> i.p. -1 Periferal analgetisk aktivitet ED50 = 3,1 mg.kg i.p.
Marsvin
Bronkospasme ved oral admini-
strasjon ED50 = ^-'^O mg.kg p.o. Histamin-sjokk ved oral
administrasjon ED50 = 2'^8 mg.kg 1 p.o.
De oppnådde resultater med forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen vises i tabel III.
Resultatene viser at antihistamin-aktiviteten til forbindelsene i alt vesentlig er lik eller bedre enn de kjente forbindelser som tidligere er undersøkt, men forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen oppviser ingen sedativ komponent.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzhydryloksyetylpiperazin-derivater med den generelle formel II, hvor R^, R2/ R3 og R^ uavhengig av hverandre betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-gruppe eller trifluormetylgruppen; hvor n betyr et helt tall mellom 1 og 6; hvor R,, og Rg kan bety et hydrogenatom, men da ikke samtidig, og slik at når én av dem betyr hydrogen så vil den andre bety en benzoylgruppe, som enten er usubstituert eller substituert med en hydroksy-, karboksy- eller nitro-gruppe; eller hvor R^ og Rg danner med nitrogen, hvortil de er bundet, en substituert eller usubstituert 5-leddet eller 6-leddet heterosyklisk gruppe som er utvalgt fra følgende grupper: succinimidyl, 4-fenylsuccinimidyl, ftalimidyl, naftalimidyl, ftalimidinyl, 3-hydroksyftalimidinyl, 2-oksobenzimidazolinyl, 3-benzyl-2-oksobenzimidazolinyl, 1,2 ,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinazolinyl, 3,4-dihydro-4-oksokinazolinyl, 3,4-dihydro-4-okso-2-metylkinazolinyl, 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl og 3,7-dihydro-3,7-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at (a) når NRCR, betyr én av følgende grupper: succinimidyl, 4-fenylsuccinimidyl, ftalimidyl, naftalimidyl, 2-oksobenzimidazolinyl, 3-benzyl-2-oksobenzimidazolinyl, 3,4-dihydro-2-metyl-4-oksokinazolinyl, 3,7-dihydro-2-metyl-4-oksokinazo-linyl, 3,7-dihydro-l,3-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl, 3,7-dihydro-3,7-dimetyl-2,6-diokso-lH-purinyl og 1,2,3,4-tetra-hydro-2,4-dioksokinazolinyl substituert eller usubstituert benzamido; bringes et derivat med formel III, hvor n, R 5 og Rg har ovenfor nevnte betydning og X betyr et halogen eller en tosylgruppe, til reaksjon med et overskudd av et benzhydryloksyetylpiperazin med formel IV, hvor R^, R^, R^ °9 R^ har ovenfor angitte betydning, under tilbakeløp i et egnet løsningsmiddel såsom toluen, xylen eller metyletylketon; eller (b) når NR^Rg betyr ftalimidinyl-gruppen, reduseres en forbindelse med formel V, som fås ved fremgangsmåten ifølge (a), i nærvær av sink og under tilbakeløp; eller (c) når NR^Rg betyr 3-hydroksyftalimidinyl-gruppen, bringes en forbindelse med ovenstående formel V til reaksjon med natriumborhydrid i et egent løsningsmiddel som f.eks. metanol, etanol eller isopropanol; eller (d) når R5 betyr et hydrogenatom og Rg betyr en 3.-karboksybenzoyl-gruppe, bringes en forbindelse med den ovenstående formel V til reaksjon med en .vandig løsning av natriumsulfid ved en temperatur under 5°Cj eller (e) når R^ betyr et hydrogenatom og Rg betyr en benzoyl-gruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en nitrogruppe, bringes en syregruppe i en forbindelse med formel VI, hvor R^ betyr en hydroksy- eller en nitrogruppe, til reaksjon med et amin med formel VII, •hvor R1# R2, R3 og R4 har ovenfor angitte betydning, i et inert løsningsmiddel såsom et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen eller toluen, eller i et klorholdig løsningsmiddel, f.eks. kloroform eller metylenklorid, og om ønsket omdanner forbindelsene til sine farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R^, R2. R^ og R4 betyr hydrogen; n betyr 2 eller 4; og R^ og Rg sammen med nitrogen-atomet til hvilket de er bundet danner theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R^ betyr 4-F; R^, R-j og R4 betyr hydrogen; n betyr 2 eller 4; og NR5Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R1 betyr 4-CH3; R2, R3 og R4 betyr hydrogen; n betyr 2 eller 4; og NR5Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R^ betyr 4-Cl; R2, R3 og R4 betyr hydrogen; n betyr 2 eller 4; og NR5Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R.^ og R3 betyr 4-Cl, R2 og R4 betyr hydrogen; n betyr 2 eller 4; og NR,-Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R1 betyr 4-CH30; R2, R3 og R4 betyr hydrogen; nbetyr 2 eller 4; og NR5Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor R-^ betyr 2-Cl; R2, R3 og R4 betyr hydrogen; nbetyr 2; og NR,-Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvendes passende substituerte utgangsforbindelser.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel II, hvor og R^ betyr 4-F; R^ . og R^ betyr hydrogen; n betyr 2; og NR^Rg betyr theofyllin, karakterisert ved at det anvéndes passende substituerte utgangsforbindelser.
NO872821A 1986-07-10 1987-07-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater NO171637C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8610114A FR2601366B1 (fr) 1986-07-10 1986-07-10 Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO872821D0 NO872821D0 (no) 1987-07-07
NO872821L NO872821L (no) 1988-01-11
NO171637B true NO171637B (no) 1993-01-04
NO171637C NO171637C (no) 1993-04-14

Family

ID=9337332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO872821A NO171637C (no) 1986-07-10 1987-07-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4908365A (no)
EP (1) EP0254627B1 (no)
JP (1) JPS6323873A (no)
CN (1) CN87104734A (no)
AT (1) ATE77376T1 (no)
AU (1) AU604718B2 (no)
CA (1) CA1306461C (no)
DE (1) DE3779825T2 (no)
DK (1) DK355687A (no)
ES (1) ES2042593T3 (no)
FI (1) FI88918C (no)
FR (1) FR2601366B1 (no)
GR (1) GR3005341T3 (no)
MA (1) MA21030A1 (no)
NO (1) NO171637C (no)
OA (1) OA08635A (no)
RU (1) RU2032680C1 (no)
TN (1) TNSN87087A1 (no)
ZA (1) ZA874971B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US5276035A (en) * 1990-07-26 1994-01-04 Novo Nordisk A/S 1,4-disubstituted piperazines
FR2665160A1 (fr) * 1990-07-26 1992-01-31 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
DK178490D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
DK178590D0 (da) * 1990-07-26 1990-07-26 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
TW230771B (no) * 1990-08-09 1994-09-21 Sankyo Co
JP2671059B2 (ja) * 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
WO1993000811A1 (en) * 1991-07-01 1993-01-21 The General Hospital Corporation Invertebrate phenylethanolamine transporter and the use thereof
EP0539164A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-28 Sankyo Company Limited Nitrogen-containing tetracyclic compounds having anti-allergic and anti-asthmatic activities, their preparation and use
SE9202265D0 (sv) 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
WO1996040664A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
AU7449198A (en) * 1997-05-21 1998-12-11 Japan Tobacco Inc. Phthalimide derivatives and pharmaceutical containing said derivatives
CA2346659A1 (en) 1998-10-06 2000-04-13 Michiyo Gyoten Condensed pyridazine compounds, their production and use
US6627630B1 (en) 1998-10-21 2003-09-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazine derivatives, their production and use
US6946475B1 (en) 1999-04-07 2005-09-20 University Of Virginia Patent Foundation Anticancer calcium channel blockers
JP4932994B2 (ja) * 1999-04-07 2012-05-16 ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン 抗癌性カルシウムチャンネル遮断薬
US9427429B2 (en) 2010-03-01 2016-08-30 Tau Therapeutics Llc Cancer diagnosis and imaging
PL235807B1 (pl) * 2018-04-11 2020-10-19 Politechnika Rzeszowska Im Ignacego Lukasiewicza Sposób nanoszenia okładziny ciernej, zwłaszcza na blachę klocka hamulcowego

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
GB1443598A (en) * 1973-07-06 1976-07-21 Acraf 1- 3-acetylaminopropyl-4-2,5-dichlorophenyl-piperazine
FR2276824A1 (fr) * 1974-07-04 1976-01-30 Melon Jean Marie Derives de la piperazine 1,4-disubstituee, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2350100A1 (fr) * 1976-05-06 1977-12-02 Sauba Lab Derives disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
FR2374318A1 (en) * 1976-12-14 1978-07-13 Gist Brocades Nv 1-Benzhydryl:oxy-alkyl-4-phenylalkyl- or cinnamyl-piperazine derivs. - with dopaminergic, anticholinergic and antiparkinson activity (BE 14.6.78)
GB1545094A (en) * 1976-12-14 1979-05-02 Gist Brocades Nv Piperazine derivatives
US4377578A (en) * 1976-12-21 1983-03-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperazine derivatives
NL8202636A (nl) * 1982-06-29 1984-01-16 Gist Brocades Nv Piperazinederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
US4673684A (en) * 1984-04-04 1987-06-16 Terumo Corporation Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
IT1190375B (it) * 1985-06-20 1988-02-16 Recordati Chem Pharm N-benzidrildiazacicloalchil-alcanilidi ad attivita' antianafilattica ed antibroncospastica
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
HU196194B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds
HU196196B (en) * 1986-04-28 1988-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds
FR2601366B1 (fr) * 1986-07-10 1988-11-25 Andre Buzas Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US4748247A (en) * 1986-10-21 1988-05-31 American Home Products Corporation 2-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]alkyl]alkyl]pyrido- and pyrazino-indole-1,3-dione derivatives as histamine H1 antagonists
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
DK355687D0 (da) 1987-07-09
FR2601366B1 (fr) 1988-11-25
RU2032680C1 (ru) 1995-04-10
EP0254627A1 (fr) 1988-01-27
FR2601366A1 (fr) 1988-01-15
DE3779825D1 (de) 1992-07-23
US4908365A (en) 1990-03-13
DK355687A (da) 1988-01-11
AU7539687A (en) 1988-01-21
JPS6323873A (ja) 1988-02-01
FI873021A0 (fi) 1987-07-08
FI88918B (fi) 1993-04-15
FI88918C (fi) 1993-07-26
NO171637C (no) 1993-04-14
ZA874971B (en) 1988-03-30
ES2042593T3 (es) 1993-12-16
NO872821D0 (no) 1987-07-07
OA08635A (fr) 1988-11-30
TNSN87087A1 (fr) 1990-01-01
EP0254627B1 (fr) 1992-06-17
CN87104734A (zh) 1988-04-06
GR3005341T3 (no) 1993-05-24
MA21030A1 (fr) 1988-04-01
NO872821L (no) 1988-01-11
DE3779825T2 (de) 1992-12-24
ATE77376T1 (de) 1992-07-15
FI873021A (fi) 1988-01-11
AU604718B2 (en) 1991-01-03
CA1306461C (en) 1992-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171637B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzhydryloksyetylpiperazin-derivater
NO862134L (no) Amidderivater av kinolin samt deres fremstilling.
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
US3966746A (en) Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides
US3706810A (en) N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
NO166323B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oxadiazolalkylpurinderivater.
NO172490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-disubstituerte piperazinderivater
CA1062708A (en) Piperidinoalkyl derivatives of purines
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
Nishikawa et al. Synthesis and Antiallergic Activity of N-[4-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl) butyl]-1, 4-dihydro-4-oxopyridine-3-carboxamides
AU598584B2 (en) Benzhydryloxyethylpiperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
NO128773B (no)
CA1175048A (en) 2-cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-acetic acid ester derivatives
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
El‐Telbany et al. Synthesis of a novel series of 3‐substituted [1] benzothieno [3, 2‐d] pyrimidine derivatives
US4405789A (en) 2 Phenyl-3-chloro-4[piperidyl alkyl]quinolines
US3391143A (en) 9-piperidyl and 9-piperidylidene derivatives of acridan
EP0002512B1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
US3549641A (en) Pyrano pyridines and process for their production
SE463715B (sv) Psykogeriatriska 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl-derivat av 1-pyrrolidin-2-oner och foerfarande foer framstaellning av dessa
US2425723A (en) Thiophene compounds and methods for obtaining the same
Scarborough et al. Pyrrolidines. V. 3-Pyrrolidinylmethylamines and Quinoline Derivatives1
US3510491A (en) 4-(cyclicaminomethyl)-5-hydroxyindole-3-carboxylic acids and esters thereof