SE463715B - Psykogeriatriska 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl-derivat av 1-pyrrolidin-2-oner och foerfarande foer framstaellning av dessa - Google Patents

Description

465 715 2 10 15 20 25 30 35 Preliminära kliniska resultat med denna klass av medel, vilka exemplifieras av strukturerna 1a-d, visar att dessa läkemedel kan ha vissa gynnsamma verkningar vid behandling av senil demens hos äldre människor. Besläktad teknik re- presenteras av föreningar med följande allmänna struktur- formel 2 0 _ v N-B A.N ; IN vari A är en bryggbildande grupp såsom alkyl, alkanoyl, alk- ylamidoalkyl och liknande och B är en substituentgrupp.

I det brittiska patentet 2 023 594 avslöjas en serie 1-sub- stituerade alkyl-4-(3-trifluormetyltiofenyl)-piperaziner så- som varande användbara vid behandling av ångest och depres- sion. Specifikt avslöjas föreningar med strukturen 3 0 .

“Es 3 vari n är 2 eller 3.

Det amerikanska patentet 4 145 347, som beviljades den 20 mars 1979 avslöjar en serie N-(substituerad aminoalkyl)-2- -oxo-1-pyrrolidinsyraamider som kognitionsaktivatorer, vil- ka är potentiellt användbara för behandling av patienter, vilka lider av senilitet. De mest relevanta föreningar som avslöjas i detta patent har strukturformeln 4 0 0 « C-N-(CE2)n-N N-R * \__/ -GHz 10 15 20 25 30 35 3 463 715 vari R är C1_4-alkyl, speciellt metyl och n är 1-4.

Ett andra amerikanskt patent med nummer 4 372 960, som be- viljades den 8 februari 1983, avslöjar en serie kvartenära derivat av N-(substituerad aminoalkyl)~2-oxo-1-pyrrolidin- syraamider. Dessa föreningar med strukturformeln 5 avslöjas såsom varande användbara vid behandling av senilitet, min- nesförstärkning och amenireversering. -cnzë-(cnígåfn :m x° Im vari R är C1_3-alkyl, n är 1-4 och Xšï) är en farmaceutiskt godtagbar anjon.

Den europeiska patentansökningen 89900, som publicerades den 28 september 1983, avser en serie piperazinderivat med formeln 6, vilka avslöjas som läkemedel som är speciellt an- vändbara vid behandling av cerebralvaskulära störningar hos äldre människor lo vari R är väte eller C1_3-alkyl och R1 är allyl, cinnamyl eller p-metoxibensyl.

Malawska, et al., "Synthesis and Pharmacological Properties 463 715 10 15 20 25 30 35 of Some 2-pyrrolidinone Mannich Bases" i Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382, avslöjar en serie fören- ingar, av vilka en underklass representeras av strukturfor- meln 7 nedan. Dessa föreningar anges uppvisa analgetiska egenskaper liksom svagt antiinflammatorisk verkan. - x Q Z. vari X är väte eller klor.

Samtliga ovan angivna föreningar skiljer sig från förening- arna enligt föreliggande uppfinning, där B är en heterocyk- lisk 2-pyrimidinylring jämfört med referensföreningarna, där Bjär alkyl, aryl eller aralkyl. Följande referensfören- ingar är till och med mindre besläktade än ovan angivna.

Ett stort antal psykotropa föreningar med strukturer motsva- rande formel 8 nedan har avslöjats av Wu, Temple, New och medarbetare. vari n är 1-4. , Dessa föreningar med strukturen 8 och liknande analoger är emellertid N-substituerade cykliska imidringar, exempelvis 10 15 20 25 30 35 f» 463 715 succinimider, glutarimider etc., och kan lätt särskiljas från föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Vi hän- visar i detta sammanhang till det amerikanska patentet 3 717 634, som beviljades den 20 februari 1973, och det ame- rikanska patentet 4 423 049, som beviljades den 27 decem- ber 1983.

Likaledes kan de föreningar som avslöjas i det amerikanska patentet 4 420 481, som beviljades den 13 december 1983 (se strukturformeln 9), och i det amerikanska patentet 4 216 216, som beviljades den 5 augusti 1980 (se strukturformeln 10), ö~o> ”iaf-fog särskiljas från föreningarna enligt föreliggande uppfinning på grund av att dessa strukturer saknar både en laktamring liksom en 2-pyrimidinylringgrupp.

Sammanfattningsvis kan således sägas att det inom tekniken icke avslöjas några uppgifter som gör de specifika förening- arna enligt föreliggande uppfinning uppenbara eller nära till hands liggande.

Sammanfattning av uppfinningen Uppfinningen avser en serie föreningar med strukturformeln I 22 fBaQX/(Ö. 463 715 10 15 20 25 30 35 vari R1 är väte eller lägre alkyl; R2 är väte, lägre alkyl, fenyl eller naftyl even- tuellt substituerad i en eller flera ringpositio- ner med lägre alkyl, halogen, o -cF3, -cN, -No2, -ÉRÄ -NR32, -co2R4 eller 0115, där R3 är väte eller lägre älkyl, R4 är R3, fenyl eller fenälkyl een n? är 1:4 eller -Q\ w/lfiflzln där n är 1 eller 2; een “å f? X är en kemisk bindning, -C-, -CH2- eller -CNHCHZCHZ.

Föreningar tillhörande denna serie kan införlivas med far- maceutiska kompositioner för behandling av geriatriska ob- jekt påverkade av senil demens. Ett antal av dessa fören- ingar har testats och uppvisar kognitionsförstärkande ver- kan och/eller mild CNS-stimulation. Dessa verkningar har påvisats med EEG och genom prevention av ECS-inducerad am- nesi hos råttor och medelst labyrinttest på åldrade råttor.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen I sin bredaste aspekt avser föreliggande uppfinning 1-(2- -pyrimidinyl)piperazinyl-1-pyrrolidin-2-on-derivat med psy- kogeriatriska egenskaper och med strukturformeln I H :;¿'*'O<:® vari R1, R2 och X har ovan angivna betydelser. 10 15 20 25 30 35 7 463 71%» Med "lägre alkyl“_avses att denna grupp innehåller l-4 kol- atomer. “Halogen“ avser F, Cl, Br eller I. När R5 är en dioxialkylgrupp är arylringen med nödvändighet disubstitue- rad i närliggande ringpositioner för att tillhandahålla fusion av dioxoringen. För föredragna föreningar är R och R2 väte och för den mest föredragna föreningen är X en ke- misk bindning.

Det torde vara underförstått att föreliggande uppfinning även innefattar de olika stereoisomerer, exempelvis optiska isomerer inklusive individuella enantiomerer, blandningar av enantiomerer, diastereomerer och blandningar av diaste- reomerer, vilka kan uppstå som en följd av den strukturel- la asymmetrin till följd av närvaron av en sr två asym- metriska kolatomer vilka kan ingå i vissa ioieningar enligt uppfinningen. Separation av de individuella isomererna åstadkommes genom applicering av olika metoder, vilka är välkända för fackmannen.

För medicinskt bruk föredrages i vissa fall de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna, d.v.s. sådana salter vari anjonen icke i någon signifikant utsträckning bidrager till den organiska katjonens toxicitet eller farmakologiska ak- tivitet. Syraadditionssalterna erhålles antingen genom om- sättning av en organisk bas med strukturformeln I med en or- ganisk eller oorganisk syra, företrädesvis genom kontakt i lösning, eller medelst någon av de standardmetoder som finns beskrivna i litteraturen och är tillgängliga för fackmannen.

Exempel på användbara organiska syror är karboxylsyror såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, propionsyra, fumarsyra, ise- tionsyra, bärnstenssyra, pamoinsyra, cyklamsyra, pivalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är halidvätesyror såsom HCl, HBr, HI, svavelsyra, fosforsyra och liknande.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas via flera syntetmetoder, vilka utgör modifikationer av den enhetsprocess som visas i reaktionsschema 1. 463 10 15 20 25 30 35 715 Reaktionsschema 1 Enhetsprocess 11 III 1 detta reaktionsschema har R1 och R2 de betydelser som har angivits i samband med formeln I. Symbolen A kan vara \ \ NH; 0 eller N-CH2CO2Me. Symbolen B kan vara H; [ä2HC§] 2 / _ eller HZNCHR -X-. Relationen mellan A och B är: Metod A B c När A är: NH (Ira) o (IIb) Ncnzcozme (Hc då är B: [R2HC=_7 (IIIa) Hzucflnzcnz- (IIIb) H (Inc) el.

HZNCImZCHZ (IIrb) (IIIa) representerar den reaktionskom- ZCHO. Den- Grupperingen ÄÉZHCÉY plex-mellanprodukt som bildas mellan IIIc B=H och R na obeständiga reaktionsmellanprodukt underkastas snabbt an- grepp av IIa, A=NH, för erhållande av produkten I.

Följaktligen innebär förfarandet enligt föreliggande uppfin- ning för framställning av föreningar med formeln I 0 *S2 /_\ N H v I vari R1, R2 och X har ovan angivna betydelser, att man kon- denserar en förening med formeln II 10 15 20 9 463 715 vari A är NH, O eller NCH formeln III . ß-OÅÖ III 2CO2Me, med en förening med vari B är ¿ä2Hc¿7, H2NcHR2cH2 eller H, med det förbehållet atfi, näï A är NH, B är ÄRZHCÉ7; ,äI A är O, B är HZNCHRZCHZ-7 och, när A är NCH2CO2Me, B är H eller HZNCHRZCHZ.

Dessa metoder, som ingår i enhetsprocessen, åskådliggöres närmare i reaktionsschema 2 nedan. 463 715 10 15 20 25 30 35 wxetoae A= 10 Reaktionsschema 2 2 ä: + - fl<>© a* QÉÄG© í II: Meümí B: + RI E Iïb Metod C: 0 -cn Rl II: II: vari R1 R III: Ia 2 1 2 R F.. R O R v' n' »aoåacaläåa-cn IV SOCl2 IIIb R2 -CH-CH ' > ' N-fišäj) 2 \ / 1 L B R Ib 0 0 N 0 II II fa, J, M) _, -CH2.=..< N 1 B R III: IC I 8 A + mb ---? 'Wgcmmgcflg-Q y 1 _ B R Id och R2 har ovan angivna betydelser. 10 15 20 25 30 35 11 463 71É Metod A i reaktionsschema 2 utnyttjar antingen en reaktion av Mannich-typ genom omsättning av den lämpliga pyrrolidin- onen ifråga, paraformaldehyd och 1-pyrimidin-2-ylpiperazin eller utnyttjar alternativt kondensation av den lämpliga 2- -pyrrolidinonen ifråga, en utvald aldehyd och 1-pyrimidin- -2-ylpiperazin under azeotropiskt avlägsnande av vatten. Me- tod A ger en produkt med strukturformeln Ia.

Vid metod B ger omsättning av en Y'-butyrolakton (IIb) med ett aminoalkylderivat av 1-pyrimidin-2-ylpiperazin (IIIb) en Y-hydroxiamid-mellanprodukt (IV), som vid behandling med tionylklorid i ett lämpligt lösningsmedel, exempelvis acetonitril, undergår cyklisering för bildning av en för- ening med strukturformeln Ib.

Metod C innefattar baskatalyserad omsättning av ett pyrro- lidinonacetat (IIc) med antingen 1-pyrimidin-2-ylpiperazin (IIIb) eller dess aminoetylderivat (IIIb) för erhållande av antingen Ib eller Id.

Förfarandena för användning vid framställning av förening- arna med strukturen I medelst metoderna A - C är konventio- nella och är lättillgängliga i den kemiska litteraturen för fackmannen. Exempel på dessa metoder, innefattande syntes av relevanta mellanprodukter, åskådliggöres närmare i utför- ingsexemplen. Vissa av de mellanprodukter som användes vid ovan angivna syntesförfaranden är kommersiellt tillgängliga, exempelvis föreningarna med formeln II liksom aldehyderna med formeln R2CHO, och därför ges icke några exempel på el- ler beskrivning av deras framställning.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning är användbara farmakologiska medel, som förbättrar minnet och inlärningen hos däggdjur. I detta avseende uppvisar de kortikala EEG- -mönster pâ råtta motsvarande mild CNS-stimulation eller mönster liknande det hos ett nootropiskt referensmedel, ani- racetan. Utvalda medlemmar tillhörande denna serie har tes- tats vid ett Y-labyrinttest under användning av åldrade råt- 462» 715 12 10 15 20 25 30 35 tor och en läkemedelsinducerad förbättring av labyrintin- lärningen har påvisats. Vidare har andra försök för bestäm- ning av olika effekter av läkemedlet på CNS utförts. För- eningarna enligt föreliggande uppfinning synes icke utöva andra CNS-verkningar och synes därför ha den fördelen att de utgör mera selektiva medel.

Följande försök in vivö utfördes för ett utvärdera och klassificera föreliggande föreningar.

Tabell 1 Tester in vivo använda för att utvärdera föreningarna med formeln I 1. Konditionerat undvikandesvar (CAR) - uppmätning av ett läkemedels psykosedativa aktivitet genom bestämning av dess förmåga att minska undvikandesvaret på elektrisk chock hos dresserade fastande råttor. Se Albert, Phar- macologist, 4, 152 (1962); Wu, et al., J. Med. Chem., lg, 876-881 (1969). 2. Katalepsireversering - uppmätning av ett läkemedels förmåga att reversera nevroleptiskt inducerad katalep- si hos råttor. 3. Vogel antikonflikt - ett test på den potentiella anxio- lytiska aktiviteten, som mäter ett läkemedels förmåga att öka slickningen efter vatten hos törstiga råttor genom att undertrycka djurets aversion mot elektrisk chock. 4. EEG - ett kvantitativt test, som kan tjäna till att klassificera verkningarna av CNS-föreningar genom att jämföra deras EEG-profiler med motsvarande profiler hos olika referensstandardmedel. 5. Konsolidering av labyrintinlärning hos åldrade råttor - åldrade råttor (ca 24 månader gamla) berövas föda 24 timmar före övning i en Y-labyrint. Vid övningsförsö- fl 10 15 20 25 30 35 13 463 71%: ken förses båda målboxarna i slutet av labyrinten med foderpelletts. Råttan kan välja endera grenen i laby- rinten för att erhålla föda. När en gren väljes hålls råttan kvar i denna och råttan får knapra på belöning- en i form av föda. Härefter doseras råttorna omedelbart med testföreningen. Det kritiska testet utföres 24 tim- mar senare. Råttorna berövas ånyo föda över natten och placeras i labyrinten. Ingendera mâlboxen är emeller- tid betad med foder. Ett korrekt svar innebär att råt- tan åter väljer den gren som valdes föregående dag.

Tiden för råttan att ta sig från startboxen till mål- boxen uppmätes med ett stoppur.

Prevention av ECS-inducerad amnesi - I övningsfasen av detta test doseras djuren med antingen läkemedel eller kontrollösningar och placeras 30 minuter senare på en isolerad plattform ovanpå ett elektrifierat galler. När de kliver ner från plattformen erhåller de en elektrisk stöt i tassen tills dess de sätter sig i säkerhet igen på plattformen. Vid placering på plattformen 24 timmar senare (ett retentionstest) kliver kontrollrâttorna icke ner; de förblir istället kvar på den säkra platt- formen, vilket visar att de kommer ihåg den motbjudan- de erfarenhet de råkade ut för föregående dag. Råttor administrerade ECS (50 mA under 400 millisekunder via kornealelektroder) omedelbart efter övning och testa- des 24 timmar senare kliver ner mycket tidigare än kon- trolldjuren. Denna minnesbrist hos ECS-behandlade råt- tor återspeglar ECS-inducerad amnesi vad gäller uppgif- ten att kliva ner. Prevention av ECS-inducerad amnesi medelst testföreningarna återspeglas i nerklivningsla- tenser 24 timmar efter “övning plus ECS", vilka är sig- nifikant längre än de som observeras hos råttor behand- lade med kontrollösningar före "övning plus ECS".

Enligt den farmakologiska profil som fastställes medelst de i tabell 1 angivna testerna har föreliggande föreningar med formeln I en lovande kognitionsförstärkande potential genom 463 10 15 20 25 30 35 715 1, att de uppvisar EEG-mönster i överensstämmelse med mild CNS-stimulation eller också liknar de kvalitativt EEG- -mönstret hos det nootropiska standardmedlet, aniracetam.

Representativa föreningar enligt uppfinningen uppvisar för- bättrad inlärning vid labyrinttestet med åldrad råtta och prevention av ECS-inducerad amnesi hos råttor av normal ål- der. Dessutom synes dessa föreningar vara selektiva medel genom att ringa eller försumbara aktivitetsnivåer återfinns vid andra tester som är indikativa på olika CNS-verkningar.

Den mest föredragna föreningen enligt föreliggande uppfin- 1 och R2 en EEG-profil hos råtta som liknar den hos referensförening- ning (R är väte och X är en kemisk bindning) uppvisar en aniracetam men är mera potent än sistnämnda förening. En förbättrad potens hos denna förening i förhållande till po- tensen hos aniracetam har även konstaterats vid det Y-laby- rinttest som utnyttjar âldrade råttor, en lämplig beteende- modell.

En sammanfattning av diskussionen ovan ger vid handen att föreliggande föreningar har nootropiska egenskaper, som är speciellt lämpade för deras användning vid kognitionsförstärk- ning. En annan aspekt av föreliggande uppfinning avser såle- des ett sätt att förstärka kognitionen hos ett däggdjur, som är i behov av en dylik behandling, vilket sätt innebär att man systemiskt till ett dylikt däggdjur administrerar en ef- fektiv dos av en förening med formeln I eller ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Administreringen av och doseringsschemat för föreningarna med formeln I kan ske på samma sätt som för referensföreningen piracetam; se Reisberg, et al., i Drug Development Research, 2:475-480 (1982); Weng, et al., i Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983); Reisberg et al., i “Psychopathology in the Aged, Editors, Cole and Barrett, Raven Press, New York, sid. 243- -245 (1980). Ehuru doseringen och doseringsschemat i varje speciellt fall måste noggrant anpassas under utnyttjande av en sund professionell bedömning och under beaktande av mot- tagarens ålder, vikt och tillstånd, administreringssättet och beskaffenheten och graden av mentalt sjukdomstillstånd, 10 15 20 25 30 35 463 715; 15 är i allmänhet dagsdosen från ca 0,1 g till ca 10 g, före- trädesvis 0,5-5 g vid oral administrering. I vissa fall kan en tillräcklig terapeutisk effekt uppnås med lägre doser, medan i andra fall större doser kan komma att krävas. Såsom är uppenbart för fackmannen inom klinisk farmakologi kan den mängd av föreningen med formel I som utgör dagsdosen ges i en enda dos eller i avdelade doser, under beaktande av de principer som erfarenhetsmässigt har visat sig vara lämp- liga.

Med "systemisk administrering" avses i föreliggande samman- hang oral, rektal och parenteral (d.v.s. intramuskulär, intra- venös och subkutan) administrering. Det visar sig i allmän- het att, när en förening enligt föreliggande uppfinning ad- ministreras oralt, vilket utgör det föredragna administre- ringssättet, en större mängd av det aktiva läkemedlet kräves för framkallande av samma effekt som den mindre mängd som ges parenteralt. I enlighet med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar i en koncentrationsnivå, som tillhandahåller en effektiv nootro- pisk verkan men icke orsakar några skadliga eller icke önsk- värda biverkningar .

Terapeutiskt administreras föreliggande föreningar allmänt som farmaceutiska kompositioner, som innefattar en effektiv nootropisk mängd av en förening med formeln I eller ett far- maceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farma- ceutiskt godtagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner för âstadkommande av en dylik behandling innehåller en större eller en mindre mängd (exempelvis från 95 till 0,5 %) av minst en förening enligt föreliggande uppfinning i kombina- tion med en farmaceutisk bärare, varvid bäraren innefattar ett eller flera fasta, halvfasta eller flytande tillsatsme- del i form av utspädningsmedel, fyllmedel och beredningsad- juvantia, vilka är ogiftiga, inerta och farmaceutiskt god- tagbara. Dylika farmaceutiska kompositioner föreligger fö- reträdesvis i enhetsdoseringsformer; d.v.s. fysikaliskt se- parata enheter med en i förväg bestämd mängd av läkemedlet 463 715 10 15 20 25 30 35 16 motsvarande en bråkdel eller multipel av den dos som är be- räknad att tillhandahålla det önskade terapeutiska svaret.

Doseringsenheterna kan innehålla 1, 2, 3 eller flera enkel- doser eller alternativt 1/2, 1/3 eller mindre av en GDRGIÖOS- En enkeldos innehåller företrädesvis en mängd, som är till- räcklig för att tillhandahålla den önskade terapeutiska ef- fekten vid administrering av en eller flera doseringsenheter enligt det i förväg fastställda doseringsschemat; vanligen administreras hela, hälften av, en tredjedel av eller en fjärdedel av dagsdosen en, tvâ, tre eller fyra gånger dagli- gen. Det torde inses att även andra terapeutiska medel kan vara närvarande i en dylik komposition. Farmaceutiska kompo- sitioner, som tillhandahåller från ca 0,1 till 1 g av den ak- tiva bestândsdelen per enhetsdos, föredrages och beredes kon- ventionellt som tabletter, pastiller, kapslar, pulver, vat- tenhaltiga eller oljehaltiga suspensioner, siraper, tinktu- rer och mixturer samt vattenlösningar. Föredragna orala kom- positioner föreligger i form av tabletter och kapslar och kan innehålla konventionella excipienter såsom bindemedel (exem- pelvis sirap, akacia, gelatin, sorbitol, dragant eller poly- vinylpyrrolidon), fyllmedel (exempelvis laktos, socker, majs- stärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (exempelvis magnesiumstearat, talk, polyetylenglykol eller kiseldioxid), desintegreringsmedel (exempelvis stärkelse) och vätmedel (exempelvis natriumlaurylsulfat). Lösningar eller suspensioner av en förening med formeln I med konventionella farmaceutiska vehiklar användes för parenterala kompositio- ner, såsom en vattenlösning för intravenös injektion eller en oljesuspension för intramuskulär injektion. Dylika kompo- sitioner med önskad klarhet, stabilitet och användbarhet för parenteralt bruk erhålles genom att man upplöser 0,1-10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en vehikel be- stående av en flervärd alifatisk alkohol, såsom glycerol, propylenglykol, polyetylenglykol eller blandningar därav. Po- lyetylenglykolerna utgöres av en blandning av icke-flyktiga, vanligen flytande polyetylenglykoler, vilka är lösliga i bå- de vatten och organiska vätskor och har molekylvikter från ca 200 till 1500. 10 15 20 25 30 35 17 463 71.5 Beskrivning av specifika utföringsformer De föreningar som omfattas av uppfinningen och sättet för deras framställning âskådliggöres närmare i följande ut- föringsexempel. Samtliga temperaturangivelser avser Cel- siusgrader om ej annat anges.

Kärnmagnetresonans-(NMÉ)-spektral-data avser de kemiska för- skjutningarna (8),uttryckta som delar per miljon (PPm) i förhållande till tetrametylsilan (TMS) som referensstandard.

Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna i proton-NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en speciell funktionell.typ i molekylen. Förskjutningarnas beskaffenhet vad gäller multipliciteten anges som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), dubblett av dubbletter (dd) eller kvartett (q). Använda förkortningar är DMSO-de (deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionella betydel- ser. Infraröd-(IR)-spektralda innefattar endast absorp- tionsvågtalen (cm_1) med den funktionella gruppens identi- fikationsvärde. IR-bestämningarna utfördes under använd- ning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel. Elementar- analyserna anges i vikt%.

Syntes av mellanprodukter Exempel 1 1-pyrimidin-2-ylpiperazin (IIIc) Till en omrörd varm (ca 50°) lösning av 100 g (1,16 mol) vattenfri piperazin och 58 g (0,47 mol) natriumkarbonat i 465 ml vatten sattes 53 g (0,46 mol) 2-klorpyrimidin por- tionsvis under ca 1 timme. Yttre kylning krävdes för att hålla temperaturen inom intervallet 50 - 650. Efter till- satsen hölls den omrörda reaktionsblandningen inom tempera- turintervallet 50 - 650 under 1 timme och fick därefter 463 715 10 15 20 25 30 35 18 långsamt svalna till 350 under en tidsrymd av 2 timmar.

Blandningen filtrerades, vilket avlägsnade 1,4-ÖiPYrimiÖín' ylpiperazinen och filtratet extraherades med 350-ml-portio- ner av kloroform. Kloroformextrakten torkades över magne- siumsulfat och koncentrerades till 62 g (82 %) av ett ol- jigt fast material, som kunde renas genom destillation (kokpunkt 118 - 12o°/2_torr) elller omvandlas till en saltform.

Exempel 2 2-[Ä-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7etanamin (IIIb) En blandning av 38,1 g (0,15 mol) N-brometylftalimid, 24,6 g (0,15 mol) 1-pyrimidin-2-ylpiperidin (framställd enligt exempel 1), 20,7 g (0,15 mol) pulvriserat kalium- karbonat och 1,5 g kaliumjodid i 450 ml acetonitril omrör- des magnetiskt och âterloppskokades 16 timmar. Den varma reaktionsblandningen filtrerades och filtratet kyldes. Den kristallina fällning som bildades tillvaratogs genom fil- trering för erhållande av 21,4 g av ett vitt fast material.

En andra sats, som erhölls genom partiell koncentrering av filtratet, omkristalliserades ur isopropylalkohol och kom- binerades med den ursprungliga satsen för erhållande av ett totalutbyte av 26,1 g (51 %) ftalimidmellanprodukt med smältpunkten 119 - 122°. Sistnämnda mellanprodukt (26,1 g, 0,077 mol) och 5,9 ml 99%-igt hydrazinhydrat i 210 ml etanol omrördes och àterloppskokades 16 timmar. Den kylda reaktionsblandningen filtrerades och koncentrerades i vakuum till en fast återstod, som triturerades med 20 ml vatten och 75 ml kloroform. Vattenfasen alkaliserades kraf- tigt med en 50%-ig natriumhydroxidlösning, den organiska fasen separerades och vattenfasen extraherades med flera portioner kloroform. Den kombinerade kloroformfraktionerna torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum till en gul olja, som renades genom Kugelrohr-destillation vid 0,2 torr, varvid man erhöll 7,9 g (50 %) produkt. 10 15 20 25 30 35 19 463 715 Syntes av produkter med formeln I Exemgel 3 1-[ZÄ-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]metyL7-2-pyrrolidinon (met0d A) En blandning av 13,6 g (0,6 mol) 2-pyrrolidinon, 26,2 g (0,16 mol) 1-pyrimidin-2-ylpiperazin och 19,6 g (0,65 mol) paraformaldehyd och 420 ml etanol omrördes och âterlopps- kokades 16 timmar. Den varma lösningen filtrerades och kyl- des och den kristallina fällning som bildades tillvaratogs genom filtrering och omkristalliserades 2 gånger ur etanol för erhållande av 19,5 g (47 %) av ett vitt fast material med smältpunkten 161 - 163°.

Analys Ber. för C13H19N5O: C 59,75 H 7,33 N 26,80 Funnet: C 59,73 H 7,38 N 26,88 NMR (cDc13)= 2,00 (2,m); 2,39 (2, t (7,0 H27), 2,57 14, m1; 3,49 <2, t ¿B,s Hg71; 3,81 (4, m), 4,02 (2, S1; 6,43 (1, t 12,8 H¿7); 8,27 (2, a ¿ä,s H¿7).

IR (KBr)= 795, 950, 1ooo, 1250, 1355, 1515, 1545, 1555, 1575, 2780, zsoo, 2910 och 2950 cm'1.

Exemgel 4 5-metyl-1-[2Ã-(2-pyrimidinyl)-1-piperaziny§7metyI7-2-pyrro- lidinon-hydroklorid Denna förening kan framställas på liknande sätt under använd- ning af det förfarande som anges i exempel 3. Den råa bas- produkten var en olja, kokpunkt 190-2000/0,1 torr, som om- vandlades till HCl-saltet genom behandling med etanolisk saltsyra. Omkristallisation av HCl-saltet ur etanol gav 68 % av ett vitt fast material med smältpunkten 188 - 1900. 463 715 20 10 15 20 25 30 35 Analys Ber. för C H N O HCI: 14 21 5 C 53,93 C 53,64 H 7,11 H 7,04 N 22,46 Funnet: N 22,49 Exempel 5 1-[T2-klorfenyl)[Ä-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7metyI7- -2-pyrrolidinon En lösning av 4,25 g (0,05 mol) 2-pyrrolidinon, 8,2 g (0,05 mol) 1-pyrimidin-2-ylpiperazin och 7,05 g (0,05 mol) 2-k1or- bensaldehyd i 200 ml toluen omrördes och upphettades 16 tim- mar med en tillkopplad Dean-Stark-fälla för azeotropiskt av- lägsnande av vatten. Lösningen koncentrerades i vakuum för erhållande av 16,2 g (87 %) produkt. Omkristallisation ur etanol gav vita kristaller med smältpunkten 166 - 1770.

Analzs Ber. för C19H22ClN5O: C 61,37 H 5,96 N 18,83 Cl 9,53 Funnet: C 61,00 H 6,15 N 18,75 Cl 9,32 NMR (CDCl3): 1,92 (2, m); 2,42 (2, m); 2,55 (4, m); 2,86 (1, m); 3,31 (1, m); 3,85 (4, m); 5,84 (1, S);6,47 (1, t [4,7 Há7); 7,32 (3, m); 7,80 (1, m); 8,27 (2, d [4,7 HQ7) IR (KBr): 770, 795, 980, 1260, 1360, 1450, 1500, 1545, 1585, 1690 cm'1.

Exempel 6 1-113-klorfenyl(11-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7metyl7-2- -pyrrolidinon Genom att använda 3-klorbensaldehyd framställdes denna för- ening på liknande sätt under användning av det förfarande som anges i exempel 5. Omkristallisation ur cyklohexan gav ett 62-procentigt utbyte av ett vitt pulver med smältpunk- ten 136 - 13s,s°.

(Il 10 15 20 25 30 21 463 716 Analys Ber. för C19H22ClN5O: N 18,83; N 18,75 Cl 9,53 Cl 9,66 H 5,96 H 6,03 C 61,34 Funnet: C 61,14 Exempel 7 1-[1 zz-metoxifenyl) ¿71- (g-pyrimiainyl) -1 -piperazinyr 7mety1_7- -2-pyrrolidinon Genom att använda 4-metoxibensaldehyd framställdes denna produkt på liknande sätt under användning av det basför- farande som anges i exempel 5. Omkristallisation av produk- ten ur cyklohexan gav ett 81-procentigt utbyte av vita kris- taller med smältpunkten 166,5 - 169,50.

Analys Ber. för C20H25N5O2: N 19,06 N 19,14 C 65,38 C 65,33 H 6,86 Funnet: H 6,97 Exempel 8 1-[14-cyanofenyl)[Ä-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7metyL7- -2-pyrrolidinon Genom att använda 4-cyanobensaldehyd framställdes denna produkt såsom i exempel 5. Kromatografering på silikagel under eluering med etylacetat gav ett 16-procentigt utbyte av produkten med smältpunkten 185 - 1880.

Analys Ber. för C20H22N6O: C 66,28 H 6,12 N 23,19 Funnet: C 66,55 H 6,40 N 22,59 465 715 22 10 15 20 25 30 35 Exemgel 9 1-j2-[Ã-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyljetylj-2-pyrrolidinon- -hydrokloridhydrat (metod B) 3 En lösning av 1,81 g (0,02 mol }'-butyrolakton, 4,52 g (0,02 mol) 2-[Ä-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinYl7etanamin (framställd i exempel 2) och en katalytisk mängd p-toluen- m, sulfonsyra i 28 ml bensen omrördes och återloppskokades 6 timmar. Fällningen, som kristalliserade då blandningen fick stå vid rumstemperatur, tillvaratogs genom filtrering och lufttorkades för erhållande av 3,78 g (61 %) av )*-hydroxi- amid-mellanprodukten (IV) med smältpunkten 93 - 97°. En blandning av 3,6 g (0,012 mol) IV och 1,45 g (0,012 mol) tionylklorid i 30 ml acetonitril omrördes och âterloppskokades 16 timmar. En kristallin fällning erhölls efter kylning till rumstemperatur och denna tillvaratogs och omkristallisera- des ur isopropylalkohol för erhållande av 2,66 g (69 %) av ett vitt fast material med smältpunkten 185 - 1870.

Analys Ber. för C14H21N5O.2-2HCl-0,2H2O: C 46,05 H 6,60 N 19,60 Cl 21,83 H20, 0,50 Funnet: C 46,90 H 6,68 N20,09 Cl 21,83 H20 0,48 NMR (nmso-a6)= 1,96 (2, m1, 2,30 (2, m), 3,20 (4, m1, 3,55 (6, m), 3,64 (2, 6 ¿5,7 H¿7); 4,56 (2, m1; 5,40 11, be), 6,75 (1, t ¿š,9 H¿7); 8,49 (2, a ¿Z,9 ng7); 11,50 (1, bs) in (KBr)= 795, 950, 980, 1370, 1435, 1475, 1555, 1590, 1665 cm'1.

Exemgel 10 1-[X2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetat7-4-(2-pyrimidinyl)piperazin- -2-propanolat (metod C) 12,58 g (0,08 mol) metyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetat, 13,12 g 10 15 20 25 30 23 463 715 (0,08 mol) 1-pyrimidinyl-2-ylpiperazin och 1,84 g (0,08 mol) natrium i 200 ml metanol omrördes och återloppskokades 16 timmar. Den kylda reaktionsblandningen späddes med en mättad natriumkloridlösning och extraherades med metylen- klorid. Det över magnesiumsulfat torkade extraktet koncen- trerades i vakuum och den fasta återstoden omkristallise- rades 2 gånger ur isopropanol för erhållande av 7,66 g (32 %) av ett vitt fast material med smältpunkgen 185 - 1870.

Analys Ber. för C14H19N5O2°0,1C3H8O: C 58,15 H 6,76 N 23,71 Funnet: C 57,76 H 6,80 N 23,55 NMR (CDCl3): 2,06 (2, m); 2,42 (2, m); 3,61 (6, m); 3,78 (4, m); 4,19 (2, 5); 6,50 (1, t [4,8 Hg7); 8,28 (1, d [4,8 Hé7) IR (KBr): 795, 980, 1240, 1260, 1305, 1355, 1490, 1545, 1580, 1645, 1680, 2860, 2930, 3020 cm-1 Exemgel 11 2-oxo-N-12-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyljetylj-1-pyrro- lidinacetamidhydrat Denna förening framställdes under användning av ett förfaran- de liknande det som anges i exempel 10. Omkristallisation ur isopropylalkohol gav ett 40%-igt utbyte av ett grâvitt fast material med smältpunkten 105-107,50.

Analxs Ber. för C16H24N6O2~0,2H2O: C 57,19 H 7,32 N 25,01 H20 1,07 Funnet: C 56,98 H 7,25 N 24,71 H20 0,39

Claims (8)

463 715 24 EAIENIKBAY

1. Föreningar med formeln I §Åë-=~o«í<:> R: är väte eller lägre alkyl; R är väte, lägre alkyl, fenyl eller naftyl even- tuellt substituerad i en eller två ringposi- tioner med lägre alkyl, halogen, ° =; H3 3 4 5 vari 3 4 3 där R är väte eller lägre alkyl, R är R , - 5 4 fenyl eller fenelkyl och R är R eller -o \ / -o ¿ÉH27n, där n är l eller 2 och O X är en kemisk bindning -C-, -CH2- eller “ü -CNHCH2CH och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav. f? 463 71b 25

2. Föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e därav, att i formeln I R är väte.

3. Föreningar enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a d e därav att R är väte.

4. Föreningar enligt något av föregående krav, k ä n - n e t e c k n a d e därav att i formeln I X är en ke- misk bindning.

5. Föreningarna 1-[ZZ-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl7met- yl]-2-pyrrolidinon, 5-metyl-1-[ZÃ-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7metyl7-2- -pyrrolidinon, 1-LI2-klorfenyl)[Z-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]mety§?- -2-pyrrolidinon, 1-113-klorfenyl)[Ã-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyL7mety§7- -Zppyrrolidinon, l-¿]4-metoxifenyl)[Ã-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny17met- y§7-2-pyrrolidinon, l-[14-cyanofenyl)ŧ-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyI7met- yl7-2-pyrrolidinon 1-12-ZZ-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7ety17-2-pyrro- lidinon, 1-[X2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl7-4-(2-pyrimidinyl)piper- azin-2-propanolat och 2-oxo-N-[2-¿¶-(2-pyrimidinyl)-l-piperaziny§7etyI7-l- -pyrrolidinacetamid enligt krav 1.

6. Farmaceutisk komposition i enhetsdoseringsform avsedd att administreras systemiskt till ett värddäggdjur, k ä n n e t e c k n a d därav att den innefattar en farmaceutiskt godtagbar bärare och 0,1 - 1 g av en för- ening med formeln I enligt krav 1 463 715 vari 26 çígåfíflf? I är väte eller lägre alkyl; är väte, lägre alkyl,_fenyl eller naftyl even- tuellt substituerad i_en eller två ringposi- tioner med lägre alkyl, halogen, O \\3 3 4 5 -CFBy -CNI 1 y “NR 2 1 , 3 4 3 där R är väte eller lägre alkyl, R är R , 5 4 fenyl eller fenalkyl och R är R eller -0\\\\ -o [CH27n, där n är 1 eller 2 och O H är en kemisk bindning, -C-, -CH2- eller 0 N -CNHCH CH eller ett farmeceutiskt godtagbart syraadditionssalt där- avI

7. Farmaceutisk komposition enligt krav 6, t e c k n a d k ä n n e - därav, att föreningen med formeln I är 463 71à 27 1-LZÃ-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl7metyl]-2-pyrrolíd- inon.

8. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln I vari . ,;§'='O\í® I är väte eller lägre alkyl; 2 är väte, lägre alkyl, fenyl eller naftyl even- tuellt substituerad i'en eller två ringposí- tioner med lägre alkyl, halogen, O “ 3 3 4 5 -cF , -cN, -No , -cR , -NR 2, -co21z4 eneš oR , där R är väte eller lägre alkyl R är R , fenyl eller fenalkyl och R är R eller ¿§Há7 , där n är 1 eller 2 och n “ü är en kemisk bindning, -C-, -CH2- eller 0 || -CNHCHZCHZ, k ä n n'e t e c k n a t därav, P 463 715 28 att man kondenserar en förening med formeln II A 1111 ~ JJ vari A är :::>NH, ::30 eller f:j:NCH2C02Me med en för- ening med formeln III IQWfQ II I vari B är [R2HCf7, H NCHR2-X- eller H-; med det förbe- hållet att när A är NH, B är [R HC§7; när A är O, B är H NCHR2CH - och när A är NCH2C02Me, B är H eller H NCHR CH . 2 2