DK170441B1 - Diazinylpiperidinderivater af cykliske amider og imider, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Description

i DK 170441 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte diazinylpiperidin-derivater af cycliske amider og imider, hvor en cyklisk amid- eller imidring via en methylenbro er bundet til en af piperidinringens carbon-ringstillinger, og et diazinylringsystem er bundet til piperidin-nitro-5 genatomet, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen er anvendelige til behandling af forskellige dementia senil istilstande, der rammer de ældre.

De kliniske aspekter af forskellige dementia senilistilstande såvel som de problemer de medfører for den ramte geriatriske patient er vel-10 kendte for fagmanden. Det er også kendt, at forskellige lægemiddelbehandlinger af denne forstyrrelse hos ældre til stadighed undersøges. Blandt sådanne lægemidler findes en klasse kendt som nootropiske midler eller mere almindeligt midler til forøgelse af erkendelsen, hvoraf nogle til stadighed underkastes klinisk evaluering under anvendelse på patien-15 ter med diagnose på Alzheimers sygdom, en alvorlig og ret almindelig CNS-forstyrrelse hos ældre. Disse lægemidler, som er under klinisk undersøgelse, hører kemisk til en klasse N-substituerede-2-pyrrolidinon-derivater med strukturformel 1 & 1 a: X = H; R = -CH^CONH2 (piracetam) b: X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam) 25 C: X = H; R = -CH2CONH[CH212N [CH (CHg) 2) 2 (pramiracetam) ά: X = H; R = -CO-^^hOCH3 (aniracetam) 30 Afprøvning og egenskaber af forbindelser med strukturformel 1 er repræsentativt beskrevet hos Butler, et al., J.Med.Chem., 27, s. 684-691 (1984). Foreløbige kliniske resultater med sådanne midler, der er eksemplificeret med strukturformel la-d, antyder, at disse midler kan have nogle gavnlige virkninger ved behandlingen af dementia senilistilstande 35 hos ældre.

Beslægtet teknik kan anskues på baggrund af den følgende generelle strukturelle formel 2 2 DK 170441 B1 ri o* i N-A-W - \_/ hvor X er C24 al kyl en eller en 1,2-benzoring, Y er carbonyl eller 5 methyl en, A er en forbindelsesdel såsom al kyl en, alkanoyl, al kylenamidoal kyl en og lignende, W er nitrogen eller CH, og B er et aryl eller et i pyrimidylringsystem. De nærmest beslægtede forbindelser er beskrevet i DK patentansøgning nr. 3334/85. De i DK patentansøgning nr. 3334/85 omhandlede forbindelser, er forbindelser med ovenstående formel 2, hvor W 10 er nitrogen. Det er angivet at disse kendte forbindelser generelt besidder nootropisk aktivitet, og at visse udvalgte forbindelser modvirker ECS-induceret aktivitet. De nærmest beslægtede forbindelser, som er ber skrevet i DK patentansøgning nr. 3334/85, kan angives med strukturformel

Cj;LO^D s

H

1 2 20 hvor R er hydrogen eller lavere al kyl, og R også kan være hydrogen eller lavere alkyl. Som det fremgår, adskiller disse beslægtede forbindelser sig strukturelt fra forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse, idet de beslægtede forbindelser er piperazinderivater (W = N i formel 2), mens forbindelserne ifølge opfindelsen er piperidinderivater 25 (W = CH i formel 2).

En indbyrdes sammenligning af aktiviteten af de nærmest beslægtede kendte forbindelser viser, at selv mindre strukturelle ændringer, herunder f.eks. substitution med en enkelt methylgruppe i pyrrolidongrup-pens 5-stilling, indvirker på aktivitetsprofilen af disse forbindelser, 30 hvorfor det ikke på grundlag af kendskab til disse kendte forbindelser er muligt at slutte sig til, at de strukturelt mere forskellige forbindelser ifølge opfindelsen udviser en aktivitet, som modvirker ECS-induceret amnesi.

Andre med formel 3 beslægtede forbindelser er beskrevet hos 35 Malawska, et al., i "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-Pyrrolidinone Mannich Bases" i Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382. De beskriver en række forbindelser, af hvilke en underklasse betegnet med strukturformel 4 er kendt for at udvise analgetiske 3 DK 170441 B1 egenskaber såvel som svag anti-inflammatorisk virkning s 1 t hvor X er hydrogen eller chlor.

Et stort antal psychotrope forbindelser med strukturer svarende til formel 2, hvor Y er carbonyl, U er nitrogen, og A er Cg_4 alkylen, 10 er beskrevet hos Wu, Temple, New og deres medarbejdere samt andre. Disse forbindelser indeholder cykliske imidringe, f.eks. succinimider, glutar-imider, phthalimider etc. Den korteste forbindelsesgruppe angivet med A i disse forbindelser er ethylen, idet forbindelser, hvor A er methylen, er for ustabile til praktisk anvendelse, isser i sure medier. En mere 15 detaljeret beskrivelse af disse forbindelser findes i Wu, et al, US patentskrift nr. 3.717.634, Temple, US patentskrift nr. 4.423.009 og New and Yevich, US patentskrift nr. 4.524.206.

Strukturelt fjernere beslægtede forbindelser er omhandlet i beskrivelsen til den ovenfor angivne US-patentansøgning. Diazinylpiperidin-20 forbindelserne ifølge opfindelsen er således strukturelt hidtil ukendte erkendelsesforøgende midler, og den kendte teknik foregriber ikke de specifikke forbindelser ifølge opfindelsen eller gør dem selvfølgelige. Opfindelsen angår en række forbindelser med strukturformel (I) « 0 25 _n 1 _ r~\* X N-CH-- V_Y/ hvor X enten er en ethylenkæde eller en 1,2-benzoring, Y er carbonyl 1 2 3 30 eller methylen, R er hydrogen, og Z er en R , R -disubstitueret diazinylring udvalgt blandt pyridazin-, pyrimidin- og pyrazinring-systemer. R og R er uafhængigt udvalgt blandt hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, cyano, trifluormethyl og halogen. Forbindelser af denne art kan inkorporeres i farmaceutiske præparater be-35 regnet til brug for geriatriske personer lidende af dementi a senilis. Et repræsentativt antal af disse forbindelser er testet og udviser forebyggelse af ECS-induceret amnesia hos rotter.

Den foreliggende opfindelse angår generelt l-(4-diazinyl)piperi- 4 DK 170441 B1 dinylderivater af cykliske N-methylenamider eller -imider med psycho-geriatriske egenskaber, og som er karakteriseret ved strukturformel (I) . & o 5 r^i x n-ck,—

V_y/ 2 I

10 I formel (I) er X en C^ (ethyl en)al kyl enkæde eller en 1,2-benzoring, der forbinder Y og carbonyl gruppen, således at der når Y f.eks. også er carbonyl, dannes en phthalimidgruppe. Y er en carbonyl gruppe (men kun 2 3 når X er en 1,2-benzoring) eller CHg. I formel (I) er Z en R , R -d i - substitueret diazinylring udvalgt fra pyridazin-, pyrimidin- og pyrazin- 2 3 15 ringsystemer, idet R og R uafhængigt er udvalgt fra hydrogen, lavere al kyl, lavere perfluoral kyl (såsom trifluormethyl eller pentafluor-ethyl), lavere alkoxy, lavere alkylthio, cyano og halogen. Med lavere al kyl forstås, at disse grupper indeholder fra 1 til 4 carbonatomer.

Halogen betyder F, Cl, Br eller I. I foretrukne forbindelser er X 20 ethyl en, Y er methyl en, og R og R er udvalgt fra hydrogen, trifluormethyl og halogen med chlorid som det mest foretrukne halogen.

Det er åbenbart, at den foreliggende opfindelse omfatter de forskellige stereoisomerer, f.eks. optiske isomerer herunder individuelle enantiomerer, blandinger af enantiomerer, diastereomerer og blandinger 25 af diastereomerer, der kan opstå som følge af strukturel asymmetri på grund af tilstedeværelsen af et eller to asymmetriske carbonatomer, som forekommer i nogle af de omhandlede forbindelser. Separation af de individuelle isomerer foretages ved anvendelse af forskellige metoder, som er velkendte for fagmanden. Til medicinsk anvendelse foretrækkes i nogle 30 tilfælde de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, salte, hvori anionen ikke i nævneværdig grad bidrager til toksicitet eller farmakologisk aktivitet af den organiske kation. Syreadditionssaltene opnås enten ved omsætning af en organisk base med strukturformel (I) med en organisk eller uorganisk syre, fortrinsvis ved kontakt i opløsning, eller ved en 35 af standardmetoderne, der er beskrevet i den for fagmanden tilgængelige litteratur. Eksempler på nyttige organiske syrer er carboxylsyrer, såsom maleinsyre, eddikesyre, vinsyre, propionsyre, fumarsyre, isethion-syre, ravsyre, pamoinsyre, cyclohexylaminosvovlsyre, pivalinsyre og 5 DK 170441 B1 lignende, nyttige uorganiske syrer er halogenbrintesyrer, såsom HC1, HBr, HI, svovlsyrer, phosphorsyrer og lignende. Desuden omfatter den foreliggende opfindelse også alle i sol vatform, såsom hydratform, forekommende forbindelser med formel (I).

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan hensigtsmæssigt fremstilles ved den i skema 1 viste almene fremgangsmåde.

6 DK 170441 B1

Skema 1

Almen fremgangsmåde « C02C2H5 + Z-Cl * --C02C2H5 —* H t i

Z Z

IX VIII

VII X

LAU

HM

* i

C1 PH OH

fV csoci2_ fJ

K? V 1*7 a ' z * z ^ z V VI VI··· ri W* ·

IV

i' ck> • i «·’ 7 DK 170441 B1 I skema 1 har symbolerne X, Y og Z den ovenfor angivne betydning. I princippet kobles en piperidincarboxylatester (IX) med et egnet diazin-halogenid (VIII). Selv om der er vist en ethyl estergruppe og et chlorid-atom henholdsvis i forbindelserne (IX) og (VIII) i skema 1, kan andre 5 ækvivalente grupper og atomer, f.eks. en anden al kyl carboxyl atester og/eller et andet halogenatom anvendes. En fagmand inden for syntese af organiske forbindelser er fortrolig med disse ændringer. Omsætning af (IX) og (VIII) finder typisk sted i et reaktionsopløsningsmiddel, såsom acetonitril, i nærvær af en base, såsom kaliumcarbonat, hvorved produk-10 tet (VII) dannes. Produktet (VII) kan enten reduceres med lithiumalu-miniumhydrid i et passende opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, til dannelse af reaktionsmellemproduktet VI, eller (VII) kan alternativt omdannes til aldehydet X under anvendelse af standardmetoder til omdannelse af estergrupper til aldehydgrupper, hvorefter behandling med et 15 organometalreagens, HM (hvor M betegner en passende metal kation) eller et Grignardkompleks giver mellemproduktet (VI'). Det primære alkoholmel lemprodukt (VI) eller den sekundære alkohol (VI7) behandles nved thionylchlorid til dannelse af den tilsvarende chlorforbindelse (V), som derefter kobles med et udvalgt cyklisk amid eller imid (IV) til dan-20 nelse af det ønskede produkt med formel (I). Denne koblingsreaktion forløber på samme måde som reaktionen mellem (IX) og (VIII), idet et foretrukket reaktionsopløsningsmiddel i dette tilfælde er dimethyl formamid, og der som base for eksempel anvendes kaliumcarbonat. Det vil være kendt for fagmanden, at hydroxygruppen i (VI)-mellemprodukterne på anden måde 25 effektivt kan omdannes til andre fraspaltelige grupper (f.eks. en tosyl at- eller mesylatgruppe) for at lette al kyleringen af nitrogenatomet i den cykliske amid/imidforbindelse.

En anden fremgangsmåde til frembringelse af produkter med formel (I) er beskrevet i skema 2.

30 8 DK 170441 B1

Skema 2

Syntetisk fremgangsmåde når X er en ethylenkæde ri ^ ri

* ""rØ — iJKO

iv x ® h2 L· r^) Z'C1

\ /N"CH2 I N-Z , VIII $ ^‘^2 I

^ 4 ~ vYy

H

1 II

a 9 DK 170441 B1 I skema 2 har X, Y og Z den ovenfor angivne betydning. Selv om den i skema 2 skitserede fremgangsmåde generelt frembringer produkter med formel (I) i højere udbytter end den almene fremgangsmåde i skema 1, har den ikke den generelle anvendelighed som fremgangsmåden i skema 1. På 5 grund af den katalytiske reduktion (omdannelse af (III) til (II) kan kun cykliske amider/imider, der er upåvirkelige over for katalytisk reduktion, anvendes. Når f.eks. X er en 1,2-benzoring, f.eks. (IV) er phthalimid, reduceres benzoringdelen følgelig til et 1,2-cyclohexyl-derivat, hvorved der dannes et hexahydro-phthalimidringsystem.

10 For at sammenfatte det foregående er der beskrevet en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel (I) o » ΐΛν1* hvor X, Y og Z har den ovenfor anførte betydning. Denne fremgangsmåde omfatter, at man (a) (1) kobler forbindelserne (IX) og (VIII) 20 -- co2r z-q ·

H

' VIII

25 IX

hvori R er en C^al kyl gruppe, og Q er en passende fortrsngningsgruppe, såsom chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosylat, mesylat eller-lignende, til dannelse af et mellemprodukt med formel (VII) 30

-H— C02R

t z 35 VI1 (2) behandler mellemproduktet (VII) med metal reagenset HM, hvor M er en passende metalloidion eller et kompleks, f.eks. lithiumaluminium-hydrid eller Grignard-reagenskompleks, til dannelse af reaktionsmellem- 10 DK 170441 B1 produktet med formel-(VI) --ch2oh t 5 z

VI

(3) behandler mellemproduktet (VI) med et passende reagens til omdannelse af OH-gruppen i (VI) til en fraspaltelig gruppe Q1 i forbindelsen med formel (V), 10 --CH^Q1 t z 15 v hvor Q1 har den for Q angivne betydning, og (4) omsætter mellemproduktet (V) med en cyklisk amid/imidforbin-delse med formel (IV) 20 ri t nh w

25 IV

hvor X og Y har den ovenfor angivne betydning, til dannelse af et produkt med formel (I), eller (b) (1) omsætter en cyklisk amid/imidforbindelse med formel (IV) >. r< X NH (IV) hvor X og Y har den ovenfor angivne betydning, bortset fra at X ikke kan være en 1,2-benzoring, med et pyri di nmellemprodukt med formel (X) 35 2 11 DK 170441 B1 hvor Q har den for Q angivne betydning, til dannelse af mellemproduktet med formel (III) 0*0 ,,in (2) katalytisk reducerer forbindelsen med formel (III) til dannelse af piperidinmellemproduktforbindelsen med formel (II) 10 o (II)

H

og o 15 (3) kobler forbindelsen med formel (II) med forbindelsen Z-Q , 3 hvor Q har den for Q angivne betydning, til dannelse af et produkt med formel (I).

Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse er undersøgt for noo-tropisk aktivitet, idet der som primær screening anvendtes modvirkning 20 af elektrokonvulsivt chock-induceret amnesi i forbindelse med en passiv undgåelsesreaktion, (se: Banfis, et al., J. Pharmacol.Meth., 8, 255 (1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972) og McGaugh og Petrinovich, Int. Neurobiology, 8, 139 (1965)). Referenceforbindelser såsom pramiracetam, piracetam, aniracetam, etc., der besidder aktivitet 25 ved denne undersøgelsesmetode påstås at påvirke hukommelsesprocesser og · kan være nyttige ved behandlingen af senil demens og Alzheimers sygdom.

Ved denne test administreres lægemidler til 12 dyr, der 30 minutter senere trænedes i at forblive ubevægelige for at undgå fodchock. Umiddelbart efter træningen påføres dyrene elektrokonvulsive chock. 24 timer 30 senere testes dyrene for bevarelse af den indlærte adfærd, og alle dyr, som bliver på platformen i 300 sekunder uden at træde ned anses for at have bevaret den passive undgåelsesreaktion. To grupper kontroldyr anvendes til sammenligning, idet en gruppe modtager vehikel med elektrokonvulsivt chock og den anden vehikel med simuleret elektrokonvulsivt 35 chock. En testforbindelse anses for at være aktiv ved et givet doseringsniveau, hvis den gennemsnitlige tid, før dyrene træder ned, både er statistisk længere end tiden for kontrolgruppen påført elektrokonvulsivt chock (placebo-kontrolgruppen) og ikke er statistisk forskellig fra 12 DK 170441 B1 tiden for kontrolgruppen påført simuleret elektrokonvulsivt chock.

En testforbindelse anses for at have mellemliggende aktivitet ved et givet doseringsniveau, hvis resultaterne for lægemiddelgruppen er statistisk forskellige fra begge kontrolgrupper. For sammenligningens 5 skyld testedes alle lægemidler efter subkutan administrering, idet foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen dog udviser en aktivitet efter oral administrering, der kun er lidt forskellig fra resultaterne efter subkutan administrering af lægemidlet. I denne henseende er følgende forbindelser specielt foretrukne: 10 l-[[l-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(6-chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon og specielt l-[[l-(2-trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon. Bevarelse af sammenlignelige styrkeniveauer ved at gå fra 15 subkutan til oral administrering er en betydelig doseringsfordel og adskiller forbindelserne ifølge opfindelsen fra i teknikken kendte forbindelser. Desuden er forbindelserne ifølge opfindelsen ikke ustabile i sure medier, hvilket er endnu en fordel ved deres fremstilling, formulering, forsendelse og opbevaring såvel som ved dosering.

20 Sammenfattende har forbindelserne ifølge opfindelsen nootropiske egenskaber, der gør dem specielt egnede for anvendelse til erkendelses-og hukommelseforøgelse. Således kan forbindelserne ifølge opfindelsen finde anvendelse ved en fremgangsmåde til forøgelse af erkendelse og hukommelse hos pattedyr, der har behov for en sådan behandling, hvilken 25 fremgangsmåde omfatter systemisk administrering til et pattedyr af en effektiv dosis af forbindelsen med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Det må forventes, at administrering og doseringsstyring af forbindelserne med formel (I) foretages på samme måde som for referenceforbindelsen piracetam, se: Reisberg, et al. i 30 Drug Development Research, 2:475-480 (1982), Weng, et al, i Rational Drug Therapy, 17 (5), 1-4 (1983), Reisberg, et al. i "Psychopathology in the Aged", udg. Cole og Barrett, Raven Press, New York, s. 243-245 (1980) og pramiracetam, se. Butler, et al, J. Med. Chem.,27, s. 684-691 (1984). · * 35 Foruden at forbindelserne med formel (I) er nyttige som erkendelsesforøgende midler eller milde stimulanter af centralnervesystemet, har forbindelserne vist sig at være nyttige til forebyggelse af amnesi, der skyldes elektrokonvulsivt chock. Sådan aktivitet angår ikke blot hukom- 13 DK 170441 B1 mel sesbevarelse ved normal ældning og senilitetsprocesser, men er værdifuld til beskyttelse mod de amnesi-fremkaldende virkninger af elektro-konvulsivt chock, når det bruges klinisk. Elektrokonvulsivt chock anvendes til behandling af nogle psykiatriske patienter, specielt deprimerede 5 patienter, som er upåvirkelige ved traditionel farmakologisk terapi. Det er vel dokumenteret, at disse elektrokonvulsive chockbehandlinger medfører uønskede amnesibivirkninger hos patienter, der underkastes sådanne behandlinger. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser aktivitet ved at beskytte mod amnesi-frembragte virkninger af elektrokonvulsive chock 10 under den farmakologiske testning og vil være et nyttigt supplement til den kliniske anvendelse af elektrokonvulsive chock ved psykiatrisk behandling.

Selv om dosering og doseringsskemaet i hvert tilfælde må tilpasses omhyggeligt, under anvendelse af professionel bedømmelse og under hen-15 syntagen til modtagerens alder, vægt og tilstand, administreringsvej og art og omfang af mental svækkelse ligger den daglige dosis generelt mellem ca. 0,1 g og ca. 10 g, fortrinsvis 0,5 g og 5 g, når det 'indgives oralt. I nogle tilfælde kan en terapeutisk virkning opnås ved lavere doser, mens større doser vil være påkrævet i andre. Som det er indly-20 sende for en fagmand inden for klinisk farmakologi, kan den mængde af forbindelse med formel (I), dér omfatter den daglige dosis, indgives i en enkelt eller opdelt dosis under hensyntagen til, hvad fagmanden anser for nødvendigt.

Udtrykket "systemisk administrering" refererer til oral, sublin-25 gual, buccal, nasal, dermal, rektal, intramuskulær, intravenøs og subkutan vej. Generelt konstateres, at når en forbindelse ifølge opfindelsen administreres oralt, hvilket er den foretrukne vej, kræves der en lidt større mængde af det aktive lægemiddel for at frembringe den samme virkning som en noget mindre mængde, der gives parenteralt. I overens-30 stemmelse med god klinisk praksis er det foretrukket at administrere de foreliggende forbindelser i et koncentrationsniveau, som vil frembringe effektive nootropisk virkning, uden at medføre skadelige eller uheldige virkninger.

Terapeutisk gives de foreliggende forbindelser generelt som farma-35 ceutiske præparater indeholdende en effektiv nootropisk mængde af forbindelsen med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og en farmaceutisk acceptabel bærer. Farmaceutiske præparater til udførelse af sådanne behandlinger indeholder en større eller 14 DK 170441 B1 mindre mængde (f.eks. fra 95% til 0,5%) af mindst én forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse i forening med en farmaceutisk bærer, hvorved bæreren omfatter et eller flere faste, halvfaste eller flydende fortyndingsmidler, fyldstoffer eller formuleringshjælpestoffer, som er 5 ikke-toksiske, inerte og farmaceutisk acceptable. Sådanne farmaceutiske præparater er fortrinsvis på enhedsdosisform, dvs. fysisk diskrete enheder med en forudbestemt mængde af lægemiddel svarende til en fraktion eller multipel af den dosis, som er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske reaktion. Ifølge sædvanlig praksis indeholder dose-10 ringsenhederne 1, 1/2, 1/3 eller mindre af en enkelt dosis. En enkelt dosis indeholder fortrinsvis en tilstrækkelig mængde til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning efter administrering på én gang af en. eller flere doseringsenheder ifølge det forudbestemte doseringsskema, sædvanligvis det hele, det halve, en trediedel eller mindre af den dag-15 lige dosis administreret én, to, tre eller flere gange om dagen. Det forudses, at andre terapeutiske midler også kan være til stede i et · sådant præparat. Farmaceutiske præparater, som tilvejebringer fra 0,1-1 g af den aktive bestanddel pr. enhedsdosis foretrækkes og fremstilles konventionelt som tabletter, pastiller, kapsler, pulvere, vandige eller 20 olieagtige suspensioner, sirupper, eliksirer og vandige opløsninger.

Foretrukne orale præparater er i form af tabletter eller kapsler og kan indeholde konventionelle excipienser såsom bindemidler (f.eks. sirup, akacie, gelatine, sorbitol, tragant eller polyvinyl pyrrol idon), fyldstoffer (f.eks. laktose, sukker, majsstivelse, calciumphosphat, sorbitol 25 eller glycin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, poly-ethylenglycol eller silicium), disentegreringsmidler (f.eks. stivelse) og befugtningsmidler (f.eks. natriumlaurylsul fat). Opløsninger eller suspensioner af en forbindelse med formel (I) med konventionelle farmaceutiske vehikler anvendes til parenterale præparater, såsom en vandig 30 opløsning til intravenøs injektion eller en olieagtig suspension til intramuskulær injektion. Sådanne præparater med den ønskede klarhed, stabilitet og egnethed til parenteral anvendelse opnås ved at opløse fra ca. 0,1-10 vægt% af den aktive forbindelse i vand eller et ve.hikel bestående af polyhydrid alifatisk alkohol, såsom glycerin, propylenglycol, * 35 og polyethylenglycoler eller blandinger deraf. Polyethylenglycoler består af en blanding af ikke-flygtige, sædvanligvis flydende polyethylenglycoler, som er opløselige i både vand og organiske væsker, og som har molekylvægte fra ca. 200-1500.

15 DK 170441 B1

Forbindelserne ifølge opfindelsen og fremgangsmåden til fremstillingen deraf såvel som forbindelsernes biologiske aktivitet vil blive beskrevet mere detailleret i de efterfølgende eksempler, som kun skal tjene til belysning og ikke til begrænsning af opfindelsens omfang. Alle 5 temperaturer er angivet i grader Celcius, hvis ikke andet er anført. De spektrale karakteristika ved kernemagnetisk resonans (NMR) henføres til kemiske skift (6)udtrykt som dele pr. million (ppm) over for tetra-methylsilan (TMS) som referencestandard. De relative arealer, som er anført for forskellige shift i proton (PMR) spektraldata svarer til antal-10 let af hydrogenatomer af en særlig funktionel type i molekylet. Arten af skift med hensyn til multiplicitet er anført som bred singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), dublet af dubletter (dd), triplet (t) eller kvartet (q). Anvendte forkortelser er DMSO-dg (per-deuterodimethylsul foxid), CDC13 (deuterochloroform) og er ellers konven-15 tionelle. De infrarøde (IR) spektralbeskrivelser omfatter kun absorptionsbølgetal (cm-1) med funktionel gruppe-identifikationsværdi. Til IR-bestemmelserne anvendtes kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel. Alle forbindelser gav tilfredsstillende grundstofanalyse.

20 Eksempel 1 2-rri-(2-pvrimidinv1 l-4-Diperidinvnmethvn-lH-isoindol-1.3-f2H)-dion Denne synteserække er et eksempel på den mere generelle syntese, der er beskrevet i skema 1 ovenfor.

25 A. Ethvl-l-(2-pvrimidinvllpjperidin-4-carboxvlat (VIII

En blanding af ethylisonipecotat (IX), 31,44 g, 0,2 mol), 2-chlor-pyrimidin (VIII; 22,91 g, 0,2 mol) og kaliumcarbonat (27,69 g, 0,2 mol) i acetonitril (250 ml) tilbagesval edes i 24 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum. Remanensen destilleredes 30 (130-170° ved 0,32 Torr), hvilket gav 44,1 g (94%) af produktet i form af en klar olie.

B. 4-hvdroxvmethvl-l-f2-pvrimidinvl)piperidin (VII

En opløsning af esteren (VII, 20 g, 0,085 mol) i tetrahydrofuran 35 (200 ml) afkøledes til 0-5° og 1 i thi umalumi ni umhydri d (3,23 g, 0,085 mol) tilsattes langsomt i løbet af 10 minutter. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Det overskydende LAH destrueredes med acetone, og blandingen fortyndedes ved tilsætning af 3,2 ml vand efter- 16 DK 170441 B1 fulgt af 3,2 ml 15% natriumhydroxidopløsning og derefter 9,7 ml vand.

Den resulterende blanding filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum til opnåelse af en olie, som destilleredes, hvilket gav 15 g (91%) af et klart olieprodukt, kp. 140-190° ved 0,3 torr.

5

C. 4-chlormethvl-l-(2-pyrimidinvlIpiperidin (VI

En opløsning af hydroxymethyl forbi ndel se (VI; 7,73 g, 0,04 mol) i methylenchlorid (40 ml) afkøledes til 0-5° og thionylchlorid (25 ml) tilsattes langsomt. Opløsningen omrørtes i 12 timer ved omgi velses-10 temperatur og koncentreredes derefter i vakuum. Remanensen opløstes i methylenchlorid, ekstraheredes med vandigt natriumbicarbonat og methylenchloridl åget koncentreredes i vakuum. Remanensen chromatogra-feredes på sil i cage! under anvendelse af ethyl acetat som eluerings-middel, hvilket gav 7,7 g (91%) af produktet som olie.

15 D. Omsætning af mellemprodukt (V) oa phthalimid

En blanding af kaliumcarbonat (2,76 g, 0,02 mol) phthalimid (1,47 g, 0,01 mol) og 4-chlormethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidin (V, 2,12 g, 0,01 mol) i dimethyl formamid (50 ml) opvarmedes til ca. 50° i 24 20 timer. Dimethylformamidopløsningsmidl et fjernedes i vakuum, og remanensen opløstes i acetone og filtreredes. Filtratet koncentreredes i vakuum til opnåelse af det rå produkt, som chromatograferedes på silicagel under anvendelse af 30% ethylacetat-hexan som elueringsmiddel. Produktet omkrystalli seredes så fra ethyl acetat, hvilket gav 0,95 g (20,5%) 25 produkt i form af hvide krystaller, smp. 109-111°.

Analyse for ci8H18N4°2:

Beregnet: C, 67,06; H, 5,64; N, 17,38.

Fundet: C, 66,95; H, 5,68; N, 17,17.

NMR (CDC13): 1,35 (2,m); 1,74 (2,m); 2,10 (l,m); 2,85 (2,m); 3,61 30 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (l,t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz).

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 og 2930 cm'1.

c 35 Eksempel 2 l-rri-f2-Dvrimidinvll-4-Diperidinv11methv11-2-Dvrrolidinon

Denne synteserække eksemplificerer den synteseproces, der kan anvendes, når X i forbindelsen med formel (I) er en alkylenkæde (se skema 17 DK 170441 B1 2, ovenfor).

A. 1-Γ(4-pjperidinvllmethvn-2-pvrrolidinon.hvdrochloridhvdrat (II)

En opløsning af l-(4-pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon,hydrochlorid 5 (III, 15,05 g, 0,0707 mol, fremstillet ud fra 2-pyrrol idi non og 4-pyri-dinylmethylchlorid),HCl (10 ml af en 8N-opløsning i absolut ethanol) og absolut ethanol (100 ml) hydrogeneredes ved 414 kPa med Pt02 (1,0 g) i 72 timer. Blandingen filtreredes, og filtratet reduceredes i vakuum til dannelse af et hvidt faststof. Det rå produkt omkrystalli seredes fra 10 isopropanol, hvilket gav 13,03 g (83%) produkt som et hvidt pulver, smp. 212-214°.

B. Omsætning af mellemproduktforbindelse II med 2-chlorpvrimidin

En blanding af piperidinylmethyl pyrrol idi non (II, 5,08 g, 0,0232 15 mol), 2-chlorpyrimidin (2,67 g, 0,0233 mol) og kaliumcarbonat (7,09 g, 0,0513 mol) i dimethyl formamid (60 ml) opvarmedes i oliebad ved 50-100° i 14 timer. Blandingen afkøledes og filtreredes. Opløsningsmidlet fjernedes derefter i vakuum, og remanensen chromatograferedes på silicagel under anvendelse af en ethylacetat-acetoneblånding som elueringsmiddel, 20 hvilket gav 4,7 g (78%) produkt som hvide krystaller, smp. 144-147°.

Analyse for C14H2qN40:

Beregnet: C, 64,59; H, 7,74; N, 21,52.

Fundet: C, 64,26; H, 7,78; N, 21,20.

NMR (CDC13): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34 (2,t, 25 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); .

6,40 (l,t, 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz).

IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 og 2930 cm'1.

Eksempel 3 30 1-rn-12-ch1or-4-pvrimidi nvi 1-4-pj peri dinvnmethvn-2-Pvrrolidi non En blanding af l-((4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon,hydro-chlorid (II, fremstillet i eksempel 2A, 20,1 g 0,0922 mol) 2,4-dichlor-pyrimidin (14,90 g, 0,1 mol), natriumcarbonat (26,5 g, 0,25 mol) og 200 ml dimethyl formamid omrørtes i 14 timer ved stuetemperatur og opvarmedes 35 så til 70° i 1 time.· Blandingen filtreredes og koncentreredes i vakuum.

Den rå remanens chromatograferedes på silicagel under anvendelse af ethylacetat/methanol (95:5) som elueringsmiddel, hvorved remanensproduktet adskiltes i to komponenter. Som hovedkomponent opnåedes 16 g (59%) 18 DK 170441 B1 offwhite pulver, smp. 110-114°, hvilket var den ønskede 2-chlor-4-pyri-midinylisomer.

Analyse for C^H^gClN^O:

Beregnet: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01.

5 Fundet: C, 56,73; H, 6,44; N, 18,97.

NMR (CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2,t, 7,4 Hz), 2,92 (2,m); 3,17 (2,d, 7,0 Hz) 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m); 6,39 (l,d, 6,0 Hz); 7,98 (l,d, 6,0 Hz).

IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1585, 2860 og 10 2950 cm"1.

Eksempel 4 l-rri-f4-chlor-2-Dvrimidinv11-4-piperidinvl1methvll-2-pvrrolidinon

Den anden isomer, 4-chlor-2-pyrimidinylforbindelsen, tilvejebrag-15 tes fra den mindre komponent, der opnåedes ved chromatografi og omkry-stalli sering fra ethyl acetat af reaktionsproduktet ifølge eksempel 3 (ovenfor), hvilket gav 1,1 g (4%) hvide krystaller, smp. 143,5-145,5°.

Analyse for C^HjgClN^O:

Beregnet: C, 56,04; H, 6,50; N, 19,01.

20 Fundet: C, 56,66; H, 6,49; N, 19,81.

NMR (CDC13): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t, 8Hz); 3,10 (2,d, 5Hz); 3,30 (2,t, 5 Hz); 4,5-4,8 (2,d); 6,45 (l,d, 4Hz); 8,13 (l,d, 4 Hz).

IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 og 1688 cm'1.

25

Eksempel 5 1-Γ Γ1-(6-chlor-2-Dvrazinvl)-4-piperidi nvlImethvl1-2-pvrrolidi non

Under anvendelse af den ovenfor i eksempel 2 og 3 beskrevne fremgangsmåde omrørtes en blanding af l-[(4-piperidinyl)methy1]-2-pyrroli -30 dinon,hydrochlorid (II, 12,5 g, 0,0556 mol), 2,6-dichlorpyrazin (8,37 g, 0,0556 mol), kaliumcarbonat (19,2 g, 0,139 mol) og DMF (150 ml) ved stuetemperatur i 14 timer og opvarmedes derefter til 70° i 1 time.

Blandingen filtreredes, og filtratet koncentreredes i vakuum. Det rå produkt omkrystalli seredes to gange fra ethyl acetat, hvilket gav 11,16 g · * 35 (68%) brune krystaller, smp.: 139-142°.

Analyse for C-^HjgClN^O:

Beregnet: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01.

Fundet: C, 57,02; H, 6,40; N, 19,03.

19 DK 170441 B1 NMR (CDCI3): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,05 (3,m); 2,40 (2,t, 7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 7,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (1,s) 7,96 (l,s).

IR (KBr): 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 5 og 2945 cm"1.

Eksempel 6 l-rri-r2-trifluormethvl)-4-pvrimidinvl1-4-piDeridinvllmethvll-2-pvrrolidinon 10 Under anvendelse af den ovenfor i eksempel 2 og 3 beskrevne fremgangsmåde til bagesval edes i en time en blanding af 1-[(4-pi peri di nyl)-methyl]-2-pyrrolidinon,hydrochlorid (II, 21,85 g, 0,1 mol) og natrium-carbonat (26,5 g, 0,25 mol) i methanol (150 ml). Methanolen fjernedes så i vakuum, og acetonitril (150 ml) sattes til remanensen. Blandingen af-15 køledes og omrørtes, mens 4-chlor-2-(trifluormethyl)pyrimidin (18,28 g, 0,1 mol) tilsattes. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 18 timer og filtreredes så, og filtratet koncentreredes i vakuum til opnåelse af en tyk remanens, som størknede efter vask med hexan (100 ml). Det lysebrune pulver (23,8 g, 73%), som fremkom herved, chromatograferedes (5% 20 methanol/ethylacetat på silicagel), hvilket gav 19,8 g som hvide krystaller, smp. 118,5-120,

Analyse for C^ig^N^O:

Beregnet: C, 54,87; H, 5,83; N, 17,07.

Fundet: C, 54,50; H, 5,86, N, 16,80.

25 På tilsvarende måde fremstilledes en række yderligere forbindelser med formel (I), som er opstillet i tabel 1.

Tabel 1

Forbindelser med formel (I) 20 DK 170441 B1 Q^-0-1

Piperidinring- 10 Eks. X Y binding Z Formel3 Smp. (0) 7 -C2H4- CH2 3- -<y> CuH20N40 105,5-' 107,5

15 N

8 -C2H4- CH2 2- -<Q> C14H20N40 110-113 N—k 9 -C2H4- CH2 4- "^O"01 C14H19C1N4° 138" 20 139,5 10 -C2H4- CH2 4- -/Qk C15H21FN40S 96-100 25 11 -C2H4- CH2 4- C14H19FN40 134-136

Cl 12 -C2H4- CH2 4- C14H18C12N4° 140-144

Cl 30 Cl 13 -C2H4- CH2 4- C14H18C12N4° 111- N ti 114,5 14 -C2H4- CH2 4- “O' C14HigClN40 141- 35 142,5

Cl 15 -C2H4- CH2 4- C15H21C1N40 133-135 Ή, DK 170441 B1

Tabel 1 (forsat)

Forbindelser med formel (I) 21

Piperidinring- 5 Eks. X Y binding Z Formel3 Smp. (°)

Cl 16 -C2H4- CH2 4- c15H21C1N4° 104-107 ch3 10 17 -C2H4- CH2 4- _^_Br C14HigBrN40 143-146

N

18 -C2H4- CH2 4- -h(Q)-c1. ci4Hi9C1N4° 130-133

15 N

19 -C2H4- CH2 4- ~Q^~1 C14H19IN4° 129’5- " 131,5 ^SMe 20 20 -C2H4- CH2 4- O C15H21C1N40$ 134-137 21 -C2H4- CH2 4- C14H18C12N4° 135'138 25 nJ^1 22 -C2H4- CH2 4- C14H18BrClN40 105-115 ·

Br OMe 23 -C2H4- CH2 4- CJ5H22N402 116-121 30

CN

24 -C2H4- CH2 4- C15H19N5° 139>5- 0,2 H30 142 35 25 1,2-C6H4 CH2 4- C18H20N4° 176-178 DK 170441 B1

Tabel 1 (forsat)

Forbindelser med formel (I) n

Pi peridi nring- 5 Eks. X Y binding Z Formel3 Snip. (°) J2Y s 26 -C2H4- CH2 4- C]6H19F5N40 105- 107.5 10 Kf3 27 -C2H4- CH2 4- JH, C15H18C1F3N40 102- 104.5 “ JF3 28 -C2H4- CH2 4- JH C16HI8F6N40 132,5- 15 'Ml 0,075 FLO 134 C?3 2 20 a, C, H og N analyser var alle inden for +0,4% af den beregnede værdi.

•v 23 DK 170441 B1

Eksempel 29

Modvirkning af ECS-induceret amnesi i forbindelse med en passiv undqåel-sesreaktion

Ved den passive undgåelsesreaktion trænedes rotter i at forholde 5 sig rolige for at undgå fodchock. To kontrolgrupper (n=36/gruppe) anvendtes som ECS-kontrolgruppe og simuleret-ECS-kontrolgruppe. Dyrene i ECS-kontrolgruppen anbragtes individuelt på en platform over et aktiveret chockgitter (0,8 mA) i 30 minutter efter vehi kel administrering.

Dyrene, som hurtigt trådte ned fra platformen, kom straks ud for fod-10 chocket og lærte hurtigt at undslippe til platformen. Et dyr blev anset for at have erhvervet den passive undgåelsesreaktion, hvis det forblev på platformen efter fodchockafgivelse i to minutter uden at træde ned. Umiddelbart efter tillæringen blev ECS-kontroldyrene udsat for ECS via transcorneale elektroder under anvendelse af en intensitet på 50 nA i 15 400 msek. Simuleret-ECS-kontrolgruppedyrene behandledes på samme måde som ECS-kontrol gruppedyrene, bortset fra at strømmen ikke passerede ' igennem de transcorneale elektroder. Begge grupper underkastedes en hukommelsestest 24 timer senere. Dyrene anbragtes individuelt på platformen, og tidsrummet før de trådte ned fra platformen til det uaktiverede 20 chockgitter, registreredes, idet et givet dyr blev anset for at have bibeholdt den passive undgåelsesreaktion, hvis det forblev på platformen i 300 sekunder uden at træde ned. Simuleret-ECS-kontroldyrene forblev på platformen under denne test og udviste normal hukommelse, hvorimod ECS-kontrol dyrene hurtigt trådte ned inden for 300 sekunder og således ud-25 viste et hukommelsessvigt (dvs. amnesi).

Tidsperioden, før dyrene trådte ned, blev omsat til procentuelle hukommelsespoints med 300 sekunder svarende til 100% hukommelse. Procentuelle hukommelsespoints for alle lægemiddelgrupper evalueredes imod både ECS- og simuleret-ECS-kontrolgrupperne under anvendelse af Dunnetts 30 test. En forbindelse blev anset for at være aktiv ved denne test, hvis det gennemsnitlige hukommelsespoint, som opnåedes fra mindst én dosisgruppe, både er signifikant større end ECS-kontrolgruppehukommelsen og ikke afviger signifikant fra simuleret-ECS-kontrolgruppehukommelsen.

Dette indikerer, at testforbindelsen modvirker ECS-induceret amnesi i 35 forbindelse med den passive undgåelsesreaktion. Forbindelserne, som statistisk hæver dyrets præstation over ECS-kontrolgruppens præstationer, men ikke hæver præstationen tilstrækkeligt til, at den ikke afviger statistisk fra simuleret-ECS-kontrolgruppen, blev angivet som besiddende 24 DK 170441 B1 "mellemliggende aktivitet". Disse forbindelser hæver således statistisk dyrets præstation, men ikke tilstrækkeligt til at give total beskyttelse imod amnesi.

Den biologiske aktivitet af udvalgte forbindelser med formel (I) 5 ved den i eksempel 29 angivne test fremgår af tabel 2.

Tabel 2

Biologisk aktivitet af udvalgte forbindelser med formel fil ved tests for modvirkning af ECS-induceret 5 amnesi efter tillæring af passiv undgåelsesreaktion 25 DK 170441 B1

Modvirkning af ECS-

Eks. Betegnelse induceret amnesi 10 pramiracetam aktiv3 ved 10 mg/kg s.c.

(referenceforbindelse) 1 2-[[l-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- aktiv ved 10 mg/kg s.c. methyl]-IH-i soi ndol-1,3-(2H)-di on 15 2 1-E£ 1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]- aktiv ved 10 mg/kg s.c.

methyl]-2-pyrrolidinon og p.o.

3 l-[[l-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-4- aktiv ved 0,5 mg/kg^s.c.

20 piperidinyljmethyl-2-pyrrolidinon og p.o.

5 1-[El-(6-chlor-2-pyrazinyl)-4- aktiv ved 0,5 mg/kg s.c.

piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon 25 6 l-[[l-[2-(trifluor)-4-pyrimidinyl])-4- aktiv ved 0,25 til 10 mg/kg piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon p.o., aktiv ved 0,5 til 10 mg/kg s.c.

7 1-E[1-(2-pyrimidinyl)-3-piperi- aktiv ved 25 mg/kg s.c.

30 dinyl]methyl]-2-pyrrolidinon 8 l-[[l-(2-pyrimidinyl)-2-piperi- aktiv ved 25 mg/kg s.c.

di nyl]methyl]-2-pyrrolidinon 35 9 l-[[l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4- aktiv ved 25 mg/kg s.c.

piperidi nyljmethyl]-2-pyrroli di non 40

Biologisk aktivitet af udvalgte forbindelser med formel (Ϊ) ved tests for modvirkning af ECS-induceret 5 amnesi efter tillæring af passiv undgåelsesreaktion 26 DK 170441 B1

Tabel 2 (fortsat)

Modvirkning af ECS-

Eks. Betegnelse induceret amnesi 10 10 l-[[l-(5-fluoi—4-(methyl thi o)-2- mellemliggende aktivitet pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]- ved 10 og 25 mg/kg s.c.

2-pyrrolidinon 11 l-[[l-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-4- aktiv ved 10 mg/kg s.c.

15 piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon 12 l-[[l-(2,6-dichlor-4-pyrimidinyl)- aktiv ved 1,0 mg/kg s.c.

4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon 20 13 l-[[l-(4,6-dichlor-2-pyrimidinyl)- mellemliggende aktivitet 4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon ved 10 mg/kg s.c.

14 l-[[l-(6-chlor-4-pyrimidinyl)- mellemliggende aktivitet 4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon ved 10 mg/kg s.c.

25 15 l-[[l-(2-chlor-6-methyl-4-pyrimidinyl)- mellemliggende aktivitet 4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon ved 10 mg/kg s.c.

17 l-[[l-(5-brom-2-pyrimidinyl)-4- aktiv ved 10 og 25 mg/kg 30 piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon p.o.

18 l-[[l-(5-chlor-2-pyrimidinyl)-4- aktiv ved 10 mg/kg p.o.

piperidinylJmethyl-2-pyrrolidinon 35 19 l-[[l-(5-iod-2-pyrimidinyl)-4- aktiv ved 25 mg/kg p.o.

piperidinylJmethyl]-2-pyrrolidinon 10 mg/kg s.c.

40

Biologisk aktivitet af udvalgte forbindelser med formel m ved tests for modvirkning af ECS-induceret 5 amnesi efter tillæring af passiv undgåelsesreaktion 27 DK 170441 B1

Tabel 2 (fortsat)

Modvirkning af ECS-

Eks. Betegnelse induceret amnesi 10 22 l-[[l-5-brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)- aktiv ved 0,5 mg/kg p.o.

4-piperidinyl]methyl]-2-pyrroli di non 23 l-[[l-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)-4- mellemliggende aktivitet piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon ved 10 mg/kg p.o.

15 .

24 4-[4-[(2-oxopyrrolidin-l-yl)- aktiv ved 25 mg/kg p.o.

methyl]-1-pi peri dinyl]-2-pyrimi din- carbonitril 20 26 1-[[1-E2-(pentafluorethyl)-4- mellemliggende aktivitet pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]- ved 10 mg/kg p.o.

2-pyrrolidinon 27 1-[[1-[5-chlor-2-(trifluormethyl)- mellemliggende aktivitet 25 4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]- ved 10 mg/kg p.o.

2-pyrrolidinon 28 1-[[1-(2,6-bis(trifluormethyl)- aktiv ved 10 mg/kg p.o.

4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]- 30 methyl]-2-pyrroli di non a. "Aktiv" angiver forbindelser, som fuldstændigt modvirker ECS- induceret amnesi, mens "mellemliggende aktivitet" angiver en mindre 35 fuldstændig beskyttelse.

Claims (7)

1. Diazinylpiperidinderivat af cykliske amider og imider med den almene formel (I) rT^N-z 10 hvori X er en ethylenkæde eller en 1,2-benzoring, Y er carbonyl eller -CHg- forudsat, at Y kun er carbonyl, når X er en 1,2-benzoring, og 2 3 15. betegner en R , R - disubstitueret diazinylring udvalgt blandt pyrida- 2 3 zin, pyrimidin og pyrazinringsystemer, hvor R og R indbyrdes uafhængigt er hydrogen, lavere (C14) alkyl, lavere alkoxy, lavere al kyl thi o,' cyano, trifluormethyl, pentafluorethyl eller halogen, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 20

2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at X er ethyl en.

3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R^ og R^ indbyrdes uafhængigt er hydrogen, halogen eller trifluormethyl. 25

4. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R^ og R^ indbyrdes uafhængigt er hydrogen, halogen eller trifluormethyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at den er 30 2-[[1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-IH-isoindol-1,3-(2H)- dion, 1-[[1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(4-chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, 35 1-[[1-(6-chlor-2-pyrazi nyl)-4-pi peri di nyl]methyl]-2-pyrroli di non, l-[[l-[2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl-2-pyrrolidinon, 1-[[1-(2-pyrimidinyl)-3-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, DK 170441 B1 l-[[l-(2-pyrimidinyl)-2-piperidinylImethyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinylImethyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(5-fluor-4-(methyl thi o)-2-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]- 2-pyrrolidinon, 5 l-[[l-(5-fluor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi non, 1-[[1-(2,6-dichlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrroli -dinon, 1-[[1-(4,6-dichlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrroli-dinon, 10 l-[[l-(6-chlor-4-pyrimi di nyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, l-[[l-(2-chlor-6-methyl-4-pyrimidi nyl)-4-pi peri di nyljmethyl]-2-pyrrolidinon, I-[[1-(4-chlor-6-methyl-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, 15 l-[[l-(5-brom-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon, 1-[[1-(5-chlor-2-pyrimidinyl)-4-piperidinylJmethyl]-2-pyrrolidinon, 1-[[1-(5-iod-2-pyrimidi nyl)-4-pi peridin'yl ]methyl ]-2-pyrrol idi non, l-[[l-[6-chlor-2-(methyl thi o)-4-pyrimi di nyl]-4-piperidinylImethyl1 - 2-pyrrolidinon, 20 1-[[1-(5,6-dichlor-4-pyridazinyl)-4-piperidinylImethyl]-2-pyrroli- dinon, 1-[[1-(5-brom-2-chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylImethyl1-2-pyrrolidinon, l-[[l-(2-methoxy-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylImethyl3-2-pyrroli- 25 dinon, 4-[[4-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)methyl]-l-piperidinyll-2-pyrimidin-carbonitril, l-[[l-(l-[2-(pentafluorethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyllmethyl]- 2-pyrrolidinon, 30 1- C[1-[5-chlor-2-(tri f1uormethyl)-4-pyrimi di nyl]-4-piperi di nyl1- methyl]-2-pyrrolidinon, 1- [[1-(2,6-bi s-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]-methyl 1-2-pyrrolidinon eller 2- [[-1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinylJmethyl1-IH-isoindol-l-(2H)-on. 35 DK 170441 B1

6. Fremgangsmåde til fremstilling af diazinylpiperidi nderivater af cykliske amider og imider med den almene formel (I) rUø. ' hvori 10. er en ethylenkæde eller en 1,2-benzoring, Y er carbonyl eller -CHg- forudsat, at Y kun er carbonyl, når X er en 1,2-benzoring, og 2 3 Z betegner en R , R - disubstitueret diazinylring udvalgt blandt pyrida- 2 3 zin, pyrimidin og pyrazinringsystemer, hvor R og R indbyrdes uafhæn-15 gigt er hydrogen, lavere (Cj_4) alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylthio, cyano, trifluormethyl, pentafluorethyl eller halogen, og farmaceutisk acceptable salte deraf, KENDETEGNET ved, at man (A) kobler en forbindelse med formlen O""*· H IX hvori R er en Cj_galkyl gruppe med en forbindelse med formlen 25 Z - Q hvori Z har den ovenfor angivne betydning, og Q er en passende fortrængningsgruppe, 30 (B) omsætter produktet fra (A) med et metal reagens med formlen 9· HM hvori M er en metal!oidi on eller et kompleks, 35 (C) omsætter produktet fra (B) med et reagens, som er i stand til at omdanne hydroxygruppen i produktet fra (B) til substituenten Q*, hvor Q* har den for Q angivne betydning, og (D) omsætter produktet fra (C) med et cyklisk amid/imid med formlen DK 170441 B1 i M <lv) 5 hvor X og Y har den ovenfor angivne betydning til dannelse af produktet med formel (I) eller alternativt til dannelse af en forbindelse med 2 3 formel (I), hvori X er en methylenkæde, og Y, R , R og Z har den ovenfor angivne betydning, 10 (A') omsætter et cyklisk amid/imid med formlen X NH 15 hvor X og Y har den ovenfor angivne betydning, bortset fra at X ikke kan være en 1,2-benzoring, med en forbindelse med formlen

20 O hvori Q har den for Q angivne betydning, (B1) katalytisk reducerer produktet fra (A1), og 25 (C1) kobler produktet fra (B1) med en forbindelse med formlen I - Q3 3 hvori Z har den ovenfor angivne betydning, og Q har den for Q angivne 30 betydning, til fremstilling af en forbindelse med formlen (I). 35 Fremgangsmåde ifølge krav 5, KENDETEGNET ved, at Q er en fortrængningsgruppe i form af chlorid, bromid, iodid, sulfat, phosphat, tosyl at eller mesylat.