HU199455B

HU199455B - Process for producing diazinylpiperidine derivatives of cyclic amides and imides

Info

Publication number: HU199455B
Application number: HU862835A
Authority: HU
Inventors: Ronald J Mattson; Joseph P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-07
Publication date: 1990-02-28
Also published as: CY1630A; HUT41405A; FR2584408B1; IT1196467B; IE59424B1; GR861765B; SE462491B; IL79351A; YU44947B; FR2584408A1; GB8616504D0; CN1012364B; SE8603026L; NO862729D0; NZ216720A; DK323986A; PT82942A; DE3622842A1; YU118686A; KR870001197A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, értelmi szintet javító hatással rendelkező vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X jelentése etilén-lánc vagy 1,2-fenilén-gyűrű; Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport; hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és Z jelentése R², -R³-diszubsztituált-diazinil-gyűrű, amely lehet piridazinil-györű, pirimidinil-gyűrű és pirazinil-gyűrű. Farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a „rálépést passzívan elkerülő válasz tesztvizsgálatban alkalmasak az ECS-elektrokonvulzív sokk által előidézett amnézia megfordítására. Ezek a farmakológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek megismerés és memória javító hatással rendelkeznek.

A találmány tárgya eljárás diszubsztituált piperidin származékok előállítására, ahol az egyik szubsztituens egy, a piperidin gyűrű valamelyik szénatomjához metiléncsoporton keresztül kapcsolódó ciklusos amidcsoport vagy ciklusos imidcsoport és a másik szubsztituens egy piperazin nitrogénatomhoz kapcsolódó diazinil-gyűrűrendszer. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak idős embereket megtámadó szenilis dementia betegségek kezelésére.

A szakirodalomban jól ismertek a különböző szenilis dementia betegségek és ezek hatása az időskori betegekre. A szakember előtt ismeretes, hogy ennek az időskori betegségnek különböző gyógyszerekkel való kezelését széleskörűen tanulmányozzák. Ezek között a hatóanyagok között egyik csoport az értélmi szintet javító hatással, vagy egyszerűbben megismerést javító hatással rendelkező vegyületek csoportja; néhányat ezek közül jelenleg klinikai kezelésben is használnak, Alzheimer kórban, egy súlyos és meglehetősen általános CNS időskori rendellenességben szenvedő betegek kezelésére. Kémiailag ezek a hatóanyagok, amelyeket klinikailag vizsgálnak, az (I) általános képletnek megfelelő vagy ahhoz hasonló N-szubsztituált-2-pirrolidon-származékok közé tartoznak.

Például az (1) általános képletű vegyületcsoport vizsgálatának eredményeit és hatását írták le Butler és munkatársai, J. Med. Chem., 27, 684—691. oldal (1984) közleményükben. A hatóanyagok ezen csoportjával, amelyeket az alábbiakban írunk ie:

piracetam X=H, R=-CH₂CONH₂; oxioacetam X=OH, R=-CH₂CONH₂; pramiracetam X=H, R= =-CH₂CONH [CH₂] ₂N [CH (CH₃) ₂] ₂ amiracetam X=H, R=-CO-(Ő}-OCH₃;

végzett előzetes klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy bizonyos előnyős hatást fejtenek ki időskori szenilis dementia kezelésében.

Más, á (3) általános képletű vegyülettel kapcsolatos szakirodalom Malawska és munkatársai, a „Synthesis and Pharmacological roperties of Somé 2-Pirrolidinon Mannich Bases című Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373—382. közleménye. A (4) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportot, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom vagy klóratom, is leírták, amelyek fájdalomcsillapító és gyenge gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

Számos (2) általános képletű, ahol Y jelentése karbonilcsoport, W jelentése nitrogénatom, és A jelentése 2—4 szénatomszámú alkiléncsoport, pszichotrop vegyületet írtak le Wu, Temple, New és munkatársaik, valamint más szerzők. Ezek a vegyületek ciklikus imidgyűrűt tartalmaznak, például szukcinimidek, glutárimidek, ftálimidek stb. A vegyületek, amelyekben A jelentése metiléncsoport, különösen savas közegben túlságosan bomlékonyak, és így gyakorlatban nem alkalmazhatók. Ezen anyagok részletesebb leírása az alábbi közleményekben található: Wu és munkatársai., 3,717,634 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1973.02.20-án); Temple, 4,423,049 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1983.12.27-én); és New és Yevich, 4,524,206 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (elfogadva 1985.06.18-án).

összefoglalva a találmány tárgya eljárás a szerkezetében új diazinil-piperidin vegyületek előállítására, amelyek megismerést javító hatású anyagok és amelyeket a korábbi szakirodalomban nem írtak le.

A találmány tárgya .eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben X jelentése etiléncsoport vagy 1,2-fenilén-gyürű; Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport; és Z jelentése R², R³-diszubsztituált-diazinil-gyűrű, amely lehet pirídazin-gyürű, pirimidin-gyűrű, és pirazingyürű; R² és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, cianocsoport, trifluor-métil-csoport, pentafluor-etil-csoport vagy halogénatom, előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészeti készítménnyé alakíthatók, és időskorú szenilis dementia által megtámadott betegek kezelésére alkalmazhatók. Ezen vegyületek közül többet tesztvizsgálatnak vetettünk alá és kimutattuk patkányokban ECS-elektrokonvulzív sokk indukálta amnéziával szembeni megelőző hatásukat.

A találmány tárgya részletesebben eljárás az (I) általános képletű öregkori elmebetegségek kezelésére alkalmas tulajdonsá-2HU 199455 Β gokkal rendelkező N-metilén-ciklusos amidok és imidek 1-diazinil-piperidinil származékainak előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése két szénatomszámú alkiléncsoport (etiléncsoport) vagy 1,2-fenilén-gyűrű, amely összekapcsolja az Y-csoportot és a karbonilcsoportot és, amennyiben például Y jelentése ugyancsak karbonilesöpört, ftálimidcsoportot képez. Y jelentése karbonilcsoport (de csak abban az esetben, amennyiben X jelentése 1,2-fenilén-gyűrű) vagy metiléncsoport. Az (I) általános képletben Z jelentése R², R³-diszubsztituált-diazinil-gyűrű, amely lehet piridazin-gyűrű, pirimidin-gyűrű és pirazin-gyűrű, ahol R² és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkiltio-csoport, cianocsoport, és halogénatom. Rövid szénláncú alkilcsoport alatt 1—4 szénatomszámú csoportokat értünk. Halogénatom alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot értünk. A találmány szerinti eljárással előállított előnyős vegyületek, amelyekben az általános képletben X jelentése etiléncsoport, Y jelentése metiléncsoport, és R²és R³ jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, legelőnyösebben halogénatom, amely klóratom.

A találmány szerinti eljárásba beleértendők az (I) általános képletű vegyületek bármely szolvátjai, például hidrátjai is.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket egyrészt az 1. reakcióvázlaton példaképpen bemutatott reakcióúton állíthatjuk elő.

Az 1. reakcióvázlatban X, Y és Z jelentése a fent megadott. Alapvetően a (IXa) általános képletű piperidin-karboxilát észtert a megfelelő (Villa) általános képletű diazin-halogeniddel kapcsoljuk. Az 1. reakcióvázlaton a (IXa) és (Villa) általános képletben sorrendben egy etilésztert, illetve egy kloridcsoportot tüntettünk fej, de más ekvivalens csoportok, például más alkil-karboxilát észterek és/vagy más halogénatom is alkalmazhatók. Ezek a lehetséges ekvivalenciák a szakember számára világosan kitűnnek. A (IXa) és (Villa) általános képletű vegyületek reakcióját jellemzően alkalmas, a reakció számára megfelelő oldószerben, például acetonitrilben bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végezzük, és a (Vlla) általános képletű-terméket kapjuk. A (Vlla) általános képletű terméket alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban lítium-alumí.nium-hidrid segítségével redukálhatjuk, és a (Via) általános képletű közbenső terméket állíthatjuk elő. A (Via) általános képletű elsőrendű alkohol közbenső terméket tionil-kloriddal reagáltatjuk, és a megfelelő (Va) általános képletű klór-származékot állítjuk elő, amelyet ezután a (IV) általános képletű kívánt ciklusos amiddal vagy Imiddel kapcsolunk, és a kívánt (I) általános képletű terméket állítjuk elő. Ezt a kapcsolási reakciót a (IXa) és (Villa) általános képletű vegyületek kapcsolási reakciójához hasonlóan végezzük. Ebben az esetben az előnyösen alkalmazható oldószer dimetil-formamid és a bázis például kálium-karbonát. A szakember előtt ismert, hogy a (Via) általános képletű közbenső termékek más módon, például a hidroxilcsoport más alkalmas hasadócsoporttá (például toziláttá vagy meziláttá) történő átalakításával is elvégezhető a ciklusos amid/imid vegyület nitrogénatomjának alkilezése.

Az (I) általános képletű vegyületet a találmány szerint más, a 2. reakcióvázlaton példaképpen bemutatott eljárás szerint is előállíthatjuk.

Előállítási eljárás, amennyiben X jelentése etiléncsoport.

A 2. reakcióvázlatban X, Y és Z jelentése a fent megadott. A 2. reakcióvázlat szerinti eljárásban az (1) általános képletű vegyületet magasabb hozammal kapjuk, mint az 1. reakcióvázlatban leírt előállítási eljárás során, de ez nem alkalmazható általánosan, mint az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás.

A katalitikus redukció (a (111) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté történő átalakítása) miatt csak olyan ciklusos amidok/imidek esetében alkalmazható, amelyek a katalitikus redukcióra nem érzékenyek. Például, amennyiben X jelentése 1,2-fenilén-gyűrű, például a (IV) általános képletű vegyület ftálimid, a fenilén-gyűrű 1,2-ciklohexilén-származékká redukálódik, és így hexahidro-ftálimid-csoport képződik.

Az előbbieket összefoglalva, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben X, Y és Z jelentése a fent megadott, oly módon, hogy ^a) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben R jelentése 1— 6 szénatomszámú alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű vegyűlettel, ahol az általános képletben Z jelentése a fent megadott, Q jelentése alkalmas helyettesíthető csoport, reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol Z a fenti — komplex fémhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületben található hidroxilcsoportot a fenti jelentésű Q csoportot tartalmazó reagenssel, célszerűen tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol Q és Z a fenti, egy (IV) általános képletű ciklusos amid/imid vegyűlettel, ahol X és Y jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy

b) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol Q és Z a fenti, egy (IV) általános képletű ciklusos amid/imid vegyűlettel, ahol X és Y jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek

-3HU 199455 Β előállítására, amelyekben X jelentése etiléncsoport és Y és Z jelentése a fent megadott, egy (IV) általános képletű ciklusos amid/ /imid vegyűletet — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — egy (X) általános képletű, ahol Q jelentése a fent megadott, vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű terméket — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — katalitikusán redukáljuk, majd a kapott (II) általános képletü terméket — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és Q jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, vagy

d) egy (II) általános képletű vegyűletet, ahol X etiléncsoport és Y a fenti, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és Q jelentése a fenti, reagáltatunk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értelmi szintet javító hatását első vizsgálatként „lelépés passzív elkerülési válasz vizsgálatban elektrokonvulzív sokk indukált amnézia megfordító hatásosság meghatározásával mutattuk ki (lásd: Banfis és munkatársai, J. Pharmacol. Meth., 8,255(1982); Janvik, Ann. Rév. Psychol., 23,457(1972); és McGaugh és Petrinovich, Int. Rév. Neurobiology, 8,139(1965)). Ilyen esetekben aktivitást mutató referencia anyagokat, mint például pramiracetam-ot, piracetam-ot, aniracetam-ot stb. alkalmaztunk, amelyeket a memória folyamatok befolyásolására és Alzheimer kór kezelésére alkalmaznak. A vizsgálatban 12 állatnak adagoltuk a vizsgált anyagot, majd az adagolás után 30 perccel az állatokat betanítottuk, hogy a lábukat érő sokk elkerülése érdekében mozdulatlanok maradjanak. Az állatoknak a betanítás után közvetlenül elektrokonvulzív sokk kezelést adtunk. Huszonnégy óra eltelte után megvizsgáltuk, hogy az állatok menynyit őriztek meg a betanított viselkedési szokásokból; bármely állat, amely lelépés nélkül 300 másodpercnél hosszabb ideig az emelvényen marad, úgy tekintendő, mint amelyik megőrizte a passzív elkerülési válasz emlékét. összehasonlításra két állatcsoportot alkalmaztunk; az egyik csoportnak a hordozóanyagot adagoltuk és elektrokonvulzív sokkot alkalmaztunk; a másik csoportnak a hordozóanyagot adagoltuk és hamis elektrokonvulzív sokkot alkalmaztunk. A vizsgált vegyűletet aktívnak tekintjük az adott dózis adagolása esetében, amennyiben az átlagos statisztikus lelépés! készség nagyobb, mint az elektrokonvulzív sokkban részesített kontroll (plecebo kontroll) csoporté és nem különbözik statisztikusan a hamis elektrokonvulzív sokkban részesített kontroll csoportétól.

A vizsgált vegyűletet közbenső aktivitásúnak tekintjük az adott dózisszint alkalmazása mellett, amennyiben a vele kezelt állatcsoport statisztikus értékei eltérnek mindkét kontroll csoport értékeitől. Az összehasonlíthatóság érdekében minden hatóanyagot szub4 kután adagolás alkalmazásával vizsgáltunk, de a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek orális adagolás esetében is aktívak, es aktivitásuk .csak kismértékben különbözik a hatóanyag szubkután alkalmazásakor kifejtett aktivitástól. Ebből a szempontból különösen előnyős találmány szerinti eljárással előállított vegyüljetek: az 1-((1-/2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil) -2-pirrolidinon, az 1-[(l-/2-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil] -2-pirrolidinon, az 1-((1-/6-klór-2-pirazinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon és a különösen az l-[(l-/2-trifluor-metil/-4-pirimidinil) -4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon. Az, hogy szubkután és orális adagolás esetében is hasonló hatásosságú a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag jelentős adagolási előny és a hatóanyagokat előnyösen különbözteti meg a szakirodalomban korábban leírt anyagoktól. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított anyag nem bomlékony savas közegben, ami gyártását, formálását, szállítását és tárolását, valamint adagolását előnyössé teszi.

összefoglalva a találmány szerinti eljárással előállított anyagok értelmi szintet javító hatással rendelkeznek és különösen alkalmasak felismerés és memória javító hatás kifejtésére.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolását és dózis határait a referencia vegyület a piracetam; Reisberg és munkatársai, Drug Development Research, 2,475-480(1982); Weng és munkatársai, Rational Drug Therapy, 17(5), 1—4 (1983); Reisberg és munkatársai, „Psychpatology in the Aged, Editors, Colé és Barrett, Raven Press, New York, p.243-245 (1980); valamint a pramiracetam; Butler és munkatársai, J. Med. Chem., 27,p. 684-691(1984) adagolásához és dózishatáraihoz hasonló módon végezzük, illetve állapítjuk meg.

Azon túlmenően, hogy az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók mint felismerést javító hatóanyagok, vagy mint a központi idegrendszer enyhe stimulánsai, ezek a vegyületek alkalmasak az elektrokonvulzív sokk kezelés során létrejövő amnézia megelőzésére is. Ez a hatás lehetővé teszi, hogy ne csak a memória normál életkornak megfelelő szinten tartására és szenilitás elleni szerként alkalmazzuk, hanem az elektrokonvulzív sokk által eredményezett amnézia elleni védekezésben is használjuk. Az elektrokonvulzív sokk kezelést bizonyos idegbetegek, különösen depressziós betegek, esetében alkalmazzák, akik a szokásos farmakológiai kezeléssel nem gyógyíthatók. Kimutatták, hogy ez az elektrokonvulzív sokk kezelés a betegekben nem kívánt amnéziás mellékhatást okoz. A farmakológiai vizsgálatok szerint elektrokonvulzív sokk által okozott amnézia elleni védelemben aktív találmány szerinti vegyületek a pszichiátriai kezelésben

-4HU 199455 Β alkalmas kiegészítő anyagok lehetnének elektrokonvulzív sokk klinikai alkalmazása esetében.

Habár alapos szakmai vizsgálat alapján minden esetben meg kell határozni az életkor, a testtömeg és a beteg állapota, valamint az adagolás módja, az elmeállapot romlási foka függvényében az alkalmazandó dózist, általában orális adagolás esetében a napi alkalmazandó dózis körülbelül 0,1 g— 10 g, előnyösen 0,5—5 g. Bizonyos esetekben alacsonyabb dózis alkalmazásakor megfelelő hatás érhető el, bizonyos esetekben pedig magasabb dózis alkalmazása lehet szükséges. A klinikai farmakológiában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyület napi dózisának megfelelő mennyiségét egyszeri, vagy osztott dózisban is alkalmazhatjuk figyelembe véve azokat az elveket, amelyek ezzel kapcsolatosan a szakirodalomban megtalálhatók.

A „rendszeres adagolás kifejezés alatt orális, nyelv alatti, szájon át történő, nazális, dermális, rectalis, intramuszkuláris, intravénás és szubkután adagolási utakat értünk. Általában azt találjuk, hogy amennyiben a találmány szerinti vegyűletet orálisan, az előnyös adagolási mód szerint, adagoljuk ugyanazon hatás érdekében kissé nagyobb mennyiség alkalmazása szükséges, mint parenterális adagoláskor. A jó klinikai gyakorlatnak megfelelően a találmány szerinti vegyületet olyan koncentráció szinten alkalmazzuk, amely nem okoz káros, vagy kedvezőtlen mellékhatásokat.

Gyógyszerészetileg a találmány szerinti vegyűletet általában gyógyszerészeti formált alakként adagoljuk, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója értelmi szintet javító, hatásos mennyiségét, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. Az ilyen kezelésben alkalmas gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti eljárással előállított legalább egy vegyületet fő tömegben, vagy kis mennyiségben (például 95%—0,5% mennyiségben) taralmazzák és gyógyszerészetileg elfogadható, hordozóanyagot tartalmaznak’ A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag lehet egy, vagy több szilárd, félszilárd, vagy folyékony hígítóanyag, töltőanyag és formálási segédanyag, amely nem toxikus, inért és gyógyszerészetileg elfogadható. Az ilyen gyógyszerészeti készítmények előnyösen egységdózis formált alakok; például fizikailag elkülönülő egységek, amelyek a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazzák, amely megfelel a kívánt terápiás hatás kifejtéséhez szükséges számított mennyiségű, dózis egy részének,-egészének, vagy többszörösének. A gyakorlatban a dózisegység az egyszeres dózis 1, J/2, 1/3 vagy kisebb hányadát tartalmazza. Az egységdózis előnyösen elegendő hatóanyagot tartalmaz, amely az előre meghatározott dózishatárnak megfelelően egy vagy több dózisegység egyszeri alkalmazása esetében a kívánt terápiás hatást fejti ki. Általában a napi dózis egészét, felét, harmadát, vagy kisebb részét adagoljuk egyszer, kétszer, háromszor, vagy több alkalommal a nap folyamán. Más terápiás hatóanyagok is lehetnek jelen az ilyen készítményekben. Az egységenként 0,1-1,0 g aktív hatóanyagot tartalmazó készítmények előnyösek és szokásosan tabletta, labdacs, kapszula, por, vizes vagy olajos szuszpenzió, szirup, elixír és vizes oldat formában készíthetők. Előnyös orális célra alkalmazható formált alak lehet tabletta, kapszula, és szokásos anyagokat, mint például kötőanyagokat (például szirupot, akáciát, zselatint, szorbitolt, tragakantot, vagy polivinil-pirrolidont), töltőanyagokat (például laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt, kálcium-foszfátot, szorbitot vagy glicint), kenőanyagokat (például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt, vagy szilicium-dioxidot), dezintegrátorokat (például keményítőt), és nedvesítő anyagokat (például nátrium-lauril-szulfátot) tartalmazhat. Parenterális adagolás céljára az (I) általános képletű vegyület szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal készült oldatai, vagy szuszpenziói alkalmazhatók. Például intravénás injekció céljára vizes oldat, intramuszkuláris injekció céljára olajos szuszpenzió alkalmazható.

Ilyen parenterális alkalmazás céljára megfelelő átlátszóságú, stabilitású készítmények állíthatók elő az aktív hatóanyag körülbelül 0,1—10 súly% mennyiségének vízben vagy polihidroxil alkoholt, mint például glicerint, propilén-glikolt, és polietilén-glikolokat, vagy keveréküket tartalmazó hordozóanyagban való oldásával. A polietilén-glikolok általában nem illékony, rendszerint folyadék, vízben és szerves oldószerekben egyaránt oldható, körülbelül 200—150 közötti molekulasúlyú polietilén-glikolok keverékei.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Valamennyi hőmérsékleti értéket, amennyiben külön nem jelezzük, °C-ban adunk meg. A magmágneses rezonancia spektrumok (NMR) jelölései az alábbiak;

a kémiai eltolódás értékeket (ö) tetrametil-szilánra (TMS) vonatkoztatva ppm értékben adjuk meg. A proton kémiai eltolódása mellett megadott integrál értékek megfelelnek az egyes funkciós csoportokban előforduló protonok számának. A kémiai eltolódás mellett megadjuk a jelek felbontását is, mint széles szingulet (sz s), szingulet (s), multiplett (m), dublett (d), kétszer dublett (dd), triplett (t) vagy kvartett (q). A perdeutero-dimetil-szulfoxidot DMSO-d₆ a deutero-kloroformot CDC1₃ szokásos rövidítésekkel jelöljük. Az infravörös spektrumok csak azokat az abszorpciós hullámszámokat tartalmazzák (cm^-1), amelyek jellemzőek valamely

-5HU 199455 Β funkciós csoportra. Az IR meghatározásokat kálium-bromid (KBr) hígítóanyagot alkalmazva határoztuk meg. Valamennyi vegyület megfelelő elemanalízis eredményt adott.

1. példa

2-((1 -/2-pirimidini 1 /-4-piperidini 1) -metil] -1H-izoindol-1,3- (2H) -dión

A szintetikus eljárás a fent leírt 1. reakcióvázlat szerinti legáltalánosabb eljárást szemlélteti.

A. Etil-l-(2-pirimidinil)-piperidin-4-karboxilát (VII)

31,44 g (0,2 mól) etil-izonipekotát (IX), 22,91 g (0,2 mól) 2-klór-pirimidin (VIII) és

27,69 g (0,2 mól) kálium-karbonát 250 ml acetonitrilben készült elegyét 24 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot ledesztilláljuk (fp. 130—170°/ /41 Pa), és 44,1 g (94%) kívánt világos olaj formájú terméket kapunk.

B. 4- (Hidroxi-metil) -1 - (2-pirimidinil) -piperidin (VI) g (0,085 mól) észter (VII) 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0—5°C-ra hűtjük, és 10 perc alatt lassan 3,23 g (0,085 mól) litium-alumínium-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a felesleg litiumalumínium-hidridet acetonnal megbontjuk. Az elegyet 3,2 ml vízzé], majd 3,2 ml 15%os nátrium-hidroxid oldattal, végül 9,7 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepárojuk. A kapott olajos maradékot desztilláció segítségével tisztítjuk, és 15 g (91%) világos olajos terméket kapunk, (fp. 140—190°/40 Pa).

C. 4- (Klór-metil) -1 - (2-pirimidinil) -piperidin (V)

7,73 g (0,04 mól) hidroxi-metil-vegyület (VI) 40 ml diklór-metánban készült oldatát 0—5°-ra hűtjük, és lassan 25 ml tionií-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, majd a diklór-metános réteget vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és 7,7 g (91%) olajos terméket kapunk.

D. Az (V) közbenső termék és ftálimid reakciója

2,76 g (0,02 mól) kálium-karbonát, 1,47 g (0,01 mól) ftálimid és 2,12 g (0,01 mól) 4(klór-metil) -1 - (2-pirimidinil) -piperidin (V) 50 ml dimetil-formamidban készült elegyét 24 óráig körülbelül 50°C-ra melegítjük. Ezután a dimetil-formamid oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot acetonban oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuum6 bán bepároljuk, és a nyers maradékót szilikagélen, 30% etilacetát tartalmú hexán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket ezután etil-acetátból átkristályositjuk. 0,95 g (20,5%) fehér kristályos terméket kapunk, o.p.: 109—111°.

Elemanalízis a C_!8H₁₈N₄O₂ képlet alapján: Számított: C, 67,06; H, 5,64; N, 17.38;

Mért: C, 66,95; H, 5,68; N, 17,17.

NMR(CDC1₃): 1,35 (2,m); l,74(2,m); 2,10(1,

m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d,7.0Hz)

4,76 (2,m); 6,40( l,t,4.8Hz); 7,79 (4,m); 8,27(2,d,4.8Hz).

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 és 2930 cm-*.

2. példa

I - [ (1 -/2-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon

Az eljárás bemutatja a szintézist olyan vegyületek esetében, amelyekben az (I) általános képletben X jelentése etiléncsoport (lásd a fenti 2. reakcióvázlatot).

A. 1- [ (4-Piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid-hidrát (II)

15,05 g (0,0707 mól) l-(4-piridinil-metil)-2-pirrolidinon-hidroklorid (III), amelyet 2-pirrolidinonból és 4-piridinil-metil-kloridból állítottunk elő, sósav (10 ml 8 n etanolos oldat) és 100 ml száraz etanol elegyét 0,42 MPa hidrogénnyomás és 1,0 g platinaoxid (PtO₂) alkalmazásával, 72 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd maradékot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, és 13,03 g (83%) szilárd, fehér por alakú terméket kapunk, o.p.: 212—214°.

Β. A (II) közbenső termék és 2-klór-pirimidin reakciója

5,08 g (0,0232 mól) fenti piperidinil-metil-pirrolidinon-vegyület (II), 2,67 g (0,0232 mól) 2-klór-pirimidin és 7,09 g (0,0513 mól) kálium-karbonát. 60 ml dimetil-formamidban készült elegyét' 14 óráig olajfürdővel 50—100°-ra melegítjük. Az elegyet lehűtjük, és leszűrjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot szilikagélen etil^acetát-aceton oldöszerelegy eluens alkalmazásával kromatografáljuk. 4,7 g (78%) fehér kristályos terméket kapunk, o.p.: 144—147°C.

Elemanalízis a C₁₄H₂₀N₄O képlet alapján: számított: C, 64,59; H, 7,74; N, 21,52; mért: C, 64,26; H, 7,78; N, 21,20;

NMR (CDC1₃): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,

m); 2,34 (2,t,7,4Hz); 2,84 (2,m) 3,16j[2,d,7,0Hz); 3,39 (2,t,

6,8Hz); 4,73(2,m); 6,40(1,t, 4,7Hz); 8,26 (2,d,4,7Hz).

IR(KBr):800, 1360, 1440, 1515, 1540* 1585, 16/5,2930 cm'.

3. példa

II (1 -/2-ki ór-4-pirim idini 1 /-4-pipe ri dini 1) -metil]-2-pirrolidinon

-6HU 199455 Β

20,1 g (0,0922 mól) 1-] (4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid (II) (a 2. példa A lépése szerint előállítva), 2,4-diklór-pirimidin 14,9 g (0,1 mól),.26,5 g (0,25 mól) nátrium-karbonát 200 ml dimetil-formamidban készült elegyét 14 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 óráig 70°C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyers maradékot szilikagélen, etilacetát/metanol (95:5) oldószerelegy eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és két komponensre választjuk szét. A fő komponens 16 g (59%), megtört, fehér por, o.p.: 110—114°, és a kívánt 2-klór-4-pirimidinil izomer.

Elemanalízis a C₁₄H₁₉C1N₄O képlet alapján: számított: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01; mért: C, 56,73; H, 6,44; N, 18,97.

NMR (CDCIj): l,30(2,m); l,78(2,m); 2,03(3,

m); 2,39 (2,t,7,4Hz); 2,92 (2,m) 3,17(2,d,7,0Hz); 3,40(2,t, 6,8Hz); 4,35(2,m); 6,39(l.d, 6,0Hz); 7,98(l,d,6,0Hz).

IR(KBr):965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 és 2950 cm'.

4. példa

1-((1 -/4-klór-2- pirimidini I/-4-piperi d in i 1) -metil] -2-pirrolidinon

A másik, a 4-klór-2-pirimidinil izomert a

3. példa (fenti) termékének kromatográfiás elválasztása során, mint kisebb mennyiségű komponenst kapjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 1,1 g (4%), fehér kristályos anyagot kapunk, o.p.: 143,5—145,5°.

Elemanalízis a C₁₄H₁₉C1N₄O képlet alapján: számított: C, 56,04; H, 6,50; N, 19,01; mért: C, 56,66? H, 6,49; N, 19,81.

NMR (CDCIj) ; 0,9-2,1 (5,m) ; 2,25(2,5,5Hz) ;

2,75(2,t,8Hz); 3,1 (2,d,5Hz);

3,30(2,t,5Hz); 4,5—4,8(2,d); 6,45(l,d,4Hz); 8,13(l,d,4Hz).

IR(KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 és 1688 cm^-1.

5. példa

1-((1 -/6-klór-2-pirazinil/-4-piperidini 1) -metil] -2-pirrolidinon

A 2. és 3. példák eljárása szerint 12,5 g (0,0556 mól) 1- [ (4-piperidinil)-metil] -2-pirrolidinon-hidroklorid (II); 8,37 g (0,0556 mól)

2,6-diklór-pirazin, 19,2 g (0,139 mól) kálium-karbonát és 150 ml dimetil-formamid elegyét 14 óráig szobahőmérsékleten, majd 1 óráig 70°-on keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk és 11,6 g (68%) barnás kristályos anyagot kapunk; o.p.: 139—142°.

Elemanalízis a C₎₄H₁₉C1N₄O képlet alapján: számított: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01; mért: C, 57,02; H, 6,40; N, 19,03.

NMR(CDCI₃): l,34(2,m); l,77(2,m); 2,05(3, m);2,40(2,t,7,2Hz); 2,91 (2,m) 3,18(2,d,7,0Hz); 3,40(2,t,

6,8Hz); 4,30(2,m); 7,74(l,s); 7,96(1.5).

IR(KBr):835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500,1565,1685,2840 és 2945 cm“^l.

6. példa

- [ (1 - [2-/Trifluor-metil/-4-pirimidinil] -4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon

A fenti 2. és 3. példa eljárása szerint 21,85 g (0,1 mól) l-( (4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon-hidroklorid (II) és 26,5 g (0,25 mól) nátrium-karbonát 150 ml metanolban készült elegyét 1 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 150 ml acetonitrilt adunk. Az elegyet lehűtjük, és keverés közben 18,28 g (0,1 mól) 4-klór-2-(trifluor-metil)-pirimidint adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Sűrű maradékot kapunk, amely 100 ml hexánnal mosva megszilárdul. A világosbarna port 23,8 g, 73%) szilikagélen, 5% metanol tartalmú etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk, és 19,8 g fehér kristályos terméket kapunk. O.p.: 118,5—120,5°.

Elemanalízis a C₁₅H₁₉F₃N₄O képlet alapján: számított: C: 54,87; H: 5,83; N: 17,07; mért: C: 54,50; H: 5,86; N: 16,80.

7. példa

1-((1- (2-p irimidini 1) -4-piperidil] -meti l]-2-pi rrolidinon-hidroklorid-tetrahidrofurán szolvát

17,93 g (0,689 mól) 1 -{[ 1 - (2-pirimidinil) -4-piperidinil] -metil}-2-pirrolidinon 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 8,61 ml (0,076 mól) 8,8 m sósavas etanolt adunk. Az elegyet 12 órán át 5°C hőmérsékleten hűtjük, majd a fehéres szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. Kitermelés: 17,24 g (83,9%) Op.: 163—166°C Elemanalízis a C₁₄H₂₀N₄O.HC1. 0,02 C₄H₈O képlet alapján:

számított: C: 56,7; H: 7,15; N: 18,79; mért: C: 56,81; H: 7,20; N: 18,45.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,22 (2, m), 1,79 (3,m), 2,00 (2,m),

2,24 (2,m), 3,05 (2,m), 3,12 (2,d,

6,8 Hz), 3,36 (2,t,

6,4 Hz), 4,68 (2,m),

6,89 (l.t, 5,0 Hz),

8,57 (2,d, 5,0 Hz),

70 íl széles s^

IR-spektrum; (KBr): 1285, 1325, 1605, 1675', 1685, 2450, 2675,

2925 cm^-1.

Hasonló eljárások szerint további, az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítottunk elő.

-7HU 199455 B aJ +» a>

cu

1. táblázat (I) általános képletű v egy lile tek isi aJ ra ’d 14 'd •d rd Pl ifi O ID Pl CQ cua O •rl

PM öű

Q] OJ •d a ι—ι '3 '<U M

PM Q

m

*

·*

m

in

m

r-

o

·%

*

m

V

cn

O

KŰ

3

CM

in

c-

KO

cn

V

C—

1

t—

m

O

cn

3

T-

3

cn

o

3

cn

1

cn

in

Τ-

v·

Τ-

τ-

Τ-

τ-

Τ-

V”

·»

Ι

1

Ι

|

Ι

1

Ι

«*

1

m

o

CO

KO

3

o

t—

T-

cn

-3

tn

o

3

o

m

tn

m

3

T—

3

cn

O

3

m

cu

cn

»-

*—

τ-

Τ-

T-

Ο

ra

Ο

w

3

Ο

o

-3-0

ο

B

3

3 Ο

3

o

B

3

CM

Bq

B

3

B

3

H

B

r-l

ι—1

rd

Pl

rd

B

rd

’Ά

tz

O

(M

Pm

O

H

o

O

cn

T—

tn

CO

tn

τ-

Ί-

tn

cn

τ-

CM

t—

T-

ςΜ

ου

T—

▼*

ου

W

a

a”

a

a'”

a

3

m

3

m

3

m

r·

Τ-

x—

Τ-

o

Ο

o

Ο

o

Ο

o

Ο

rd

ι—1

rd

i—l

•d

rd

r-4

•rl

r-l

1

fi

•d

•Η

fi

• -d

1

rl

•rl

•d

l

I

•d

fi

β

d

id fi

•d

Pl

’d

3

CM

’d

•d

1 *ΓΊ

N

•rl ’rl

ε

•rl

•d

1

•d

’d

KO ’d

cd

P’d

•rl

a

ε

rd

Pl

ε

S

•d

| -d

rd

r-l

’d

tU-d

Pl

1

•d

Ό

•d

a

ζ-\ 8

•rl

ε ε

•rl

3

CM

Pl

•Prd

rd id

Pl

•d

O-d

fi

•B

'—’-rl

a

1

•d

Sí -d

14 -d

•d

Pi

•d Pl

•d

&

1 Pl

I

Pl

f⁴

S fi

¹ H

a

•d

-P-d

’d

•fi

1

KO -rl

CM

Ό

1 -d

KO-d

1

a

ι a

•d

•rl

<n

a

1

r—1

r-l

-3

kő >d

1 ’d

CM

1

rd 1

S

ε

1

Pl l

Pl

14 rl

Híd

1

1 -d

rd *d

1

CM

27

•rl

•d

Pl

O CU

o

•rl ·Η

•rl -rj

Pl

pi ε

•d ε

ε

Pl

1

Pi

Pl

Ό

fi 1

fi rd

’d P4

’d fi

Ό

Ό’d

P -d

Ό

•d

tu Pl

•rl

r-l

r—1 r-\

r-i -rl

1 ·ΓΊ

1 -d

rd

rd Pl

<u H

Pi

rd

Ό

ΗΌ

cu 1

a

14

Ή O

Ή fi

KCd

KO ’d

14

14 -d

ε ’d

&

14

TJ

'-'rd

1

1 ·γΙ

1 >d

•••rl

*·κ

1

ι a

¹ 9·

1

1 14

CM

kű

in+>

mrfi

cm ε

-4· fí

KO

CM I

3 1

3

CM 1

Ilii I (Λ ΛΙ 4· 3

I I II 3 3 3 3

Ilii

3 3 3

1

|

1

|

1

CM

a

o

o 1

7

o 1

7

o 1

1 1	1	1	1	\|	\|	1 1	\|	1	1	1	1
	3	3	3	3	3	3 .3	3	3	3	3	3
a a	a	a	a	a	a	a a	a	a	a	a	a
CM CM	CM	cu	cu	CM	CM	CM CM	cu	cu	CM	CM	CM
O O	O	o	o	o	O	O O	o	o	O	O	O 1
1 1	1	1	1	1	1	1 1	1	1		1

t— to σ\ o ou

-3- m

KO c— to cn o τ- τ- t- CM

-8HU 199455 B

1. táblázat (folytatás)

	4- cn
			CM				A
			-4		«k	•k	«k
(0			τ-	CO	r-	-4·	CM
cn	<—	CM	Ι	C-	o	o	cn
	r-	t·	m			T—
1	1	\|	*	1	1	1
	m	vo	cn	vo	m	CM
tn	o	T—	m	C—	o	O	o
Τ-	Τ-	T-	Τ-	r·	T“		CM
							a
							m
							c—
							o
			Ο				•k
	Ο		CM			o	o
Ο	-4		a			4	•
-4	&		CM		o	a	o
a	r-1	CM	a		4	cn	-4
CM	o	O	O	o	a	a	a
H	&	-4	•	4		H	kO
O		a	o	a	fa	o	Pi
CO	co	CM		o	cn	co	co
r—	T—	CM £3	CM	5T“	r
a_		a	cna	a-	a	a
4-	4		T“	CO	MD	m	MO
	Τ-	T“	a	T—	τ-	Τ-
o	Ο	o	mo	Ο	Ο	o
			t·
			O
H •ri							1
2	•ri	H			1		-4
•ri	a	•ri	H		4	1	1
	•H	P	•d		1	m	s-\
CB	P	•rt	2			1 H	H
•ri	d	ri		H	nH	•ri	•P
•ri	P<	•ri	d		•ri	H p	•P	P
P	1	ε	•ri		-P	•ri H	tu	o
•ri	4		ε		0)	•Pd	ε	•P
P·	1	ρ	•H		1	ΦΗ	1	Ή
ε	•ri	P	r4	P	ε ε	P
4	Ό	P.	•ri	•H	Őri	1 Η	Ο H	^xc3
1	P	1	P<	p	P-ri	14 Ρ	PH	N
P	Ü	•4	1	•ri	Η P	oh	Η P	ra
Ό	1	1	-4	d	«ri-ri	P Pu	ΗΗ
H	m	•ri	1	•ri	e) éj	Η 1	Hd	aj
A4	1	M	O	a	PH	Η 4	PH
•ri	P	o	tí	•rl	ρ ε	•ri 1	•Ρ B	•ri
Ό	Ό H	-P	3	P	<U H	P P	^H	a)
1	H ri	a>	•ri	•ri	p<p	P'O	¹ H	Al
Vű	44 2	B	O	a	h	Ή	MOH	Ό
·,	1 -ri	1	1	1	1 P.	1 Al	- fi	•P
	CM d	CM	CM	CM	CM 1	CM 1	CM 1	P
								'0)
								•P
t	1	1	1	1	1	1	1	r-l
-4	.4	4-	4	4	4	4	4	'<tí
								H
								a)
								+>
1		1	1	1	1	1	\|
CM	CM	CM		CM	CM	CM	CM	ra
W	a	a	a	a	a	a	H
o	o 1	o 1	o 1	o	o 1	o 1	V	Cl -ri
								H
				1				d §
		1		4				ε
1	I	1	a	1	1	1	<u
-4		-4	-4	'Ό	-4	4	4	H
a	a	a	a	O	a	a	a	Φ
CM	CM	CM	CM	1	CM	CM	CM
V	O 1	o	O 1	CM «k	O 1	V	O 1	a
				V
								a
v-	CM	cn	4		M3	C—	CO	•k o
CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM

II értéktől maximálisan + 0,4 % eltérést mutattak

a)

-9HU 199455 Β

Farmakológiai példa

A „lelépési passzív elkerülési válaszban ECS-elektrokonvulzív sokk által előidézett amnézia megfordítása.

A „lelépési passzív elkerülési eljárásban a patkányokat arra tanítjuk meg, hogy mozdulatlannak kell maradniuk, hogy a lábukat érő sokkot elkerüljék. Két kontroll csoportra van szükség (n=36 csoportonként); egy ECS-elektrokonvulzív sokk kontrollcsoportra és egy hamis ECS-elektrokonvulzív sokk kontroll csoportra. Az ECS kontroli állatokat a hordozóanyag beadagolása után egyenként 30 percre egy aktivált, sokkot okozó rács (0,6 mA) feletti pódiumra helyezzük. Az állatok könnyen lelépnek a pódiumról, de azonnal sokk éri a lábukat, és gyorsan megtanulják, hogy a pódiumra kell menekülniük. Akkor tekintjük úgy, hogy egy állat elsajátította a passzív elkerülési választ, ha egy' lábát ért sokk után lelépés nélkül 2 percig a pódiumon marad. A fenti válasz elsajátítását követően a szaruhártyán át bevezetett elektródok segítségével 50 nA intenzitással 400 mmp-ig azonnal ECS elektrokonvulzív sokkot adunk az ECS kontroll állatoknak. A hamis ECS kontroll állatokat hasonló módon képezzük ki, mint az ECS kontroll állatokat azzal az eltéréssel, hogy nem bocsátunk át áramokat a szaruhártyán átvezetett elektródokon. Mindkét csoportot 24 órával később emlék megőrzési tesztnek vetjük alá. Az állatokat egyenként a pódiumra helyezzük, és pódiumról a nem aktivált sokk rácsra való lelépés készségét mérjük; egy adott állat akkor őrizte meg a passzív elkerülési válasz emlékét, ha lelépés nélkül 300 mp-ig a pódiu18 mon marad. A hamis ECS kontroll állatók a pódiumon maradnak ezen tesztvizsgálat során, és a normális emlék megőrzési választ mutatják; az ECS kontroll állatok 300 mp-en belül lelépnek, és az emlék megőrzésben! hiányosságot mutatják (azaz amnéziát).

A lelépési készség adatait a 300 mp-et 100%-os emlékmegőrzésnek véve, százalékban fejezzük ki. Az emlékmegőrzés százalé10 kos értékeit minden vizsgált vegyületre öszszehasonlrtjuk az ECS és a hamis ECS kontroll állatok esetében a Dunnett féle tesztet alkalmazva mért értékekkel. Ebben a tesztvizsgálatban a vegyületet aktívnak tekint15 jük, amennyiben legalább egy dózis eseté-, ben az átlagos százalékos emlékmegőrzési érték jelentősen nagyobb, mint az ECS kontroll csoporté és körülbelül megegyezik a hamis ECS kontroll állatokéval. Ez azt jel20 zi, hogy a vizsgált vegyület az ECS által a passzív elkerülési válaszban okozott amnéziát megfordítani képes. Azok a vegyületek, amelyek statisztikusan jobbá tették az állatok viselkedését az ECS kontroll csoport ál25 tatainak viselkedésénél, de nem növelték elég nagy mértékben a viselkedés minőségét ahhoz, hogy az statisztikusan ne különbözzön a hamis ECS kontroll állatokétól „közepes aktivitás anyagoknak minősítjük. Ezek a ve30 gyületek statisztikusan javfyák az állatok viselkedését, de nem elegendő mértékben ahhoz, hogy teljes védelmet nyújtanának az amnéziával szemben.

A kiválasztott és megvizsgált (I) általá35 nos képletű vegyületek biológiai aktivitását e példa szerinti tesztvizsgálatban a 2. táblázatban foglaltuk össze.

2, táblázat

Kiválasztott (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitása a lelépési passzív elkerülési válaszban ECS indukált amnézia megfordításában·*

Példaszám Név

ECS Indukált amnézia megfordítása pramiracetara (referencia vegyület)

2-Z (l-/2-Pirimidinil/-4-piperidinil)-metil7-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion aktív 10 mg/kg s.c.

aktív 10 mg/kg s.c.

-10HU 199455 Β

Példaszém

Név

ECS indukált amné1-/. (l-/2-Pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 10 mg/kg s.c.

és p.o.

1-(/. l-/2-klór-4-pirimidinil/-4-piparidinil7-raetil)-2pirrolidinon aktív 0.5 mg/kg s.c.

és p.o.

1-/ (l-/6-klór-2-pirazinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon

1-/ (l-/”*2-(trifluor-matil)-4-pirimidinil7-4-pipsridinil)-mstil7-2-pirrolidinon aktív 0.5 mg/kg s.c.

aktív 0,25-10 mg/kg p.o. és 0.5-10 mg/kg s.c aktív 25 mg/kg s.c.

aktív 25 mg/kg s.c.

1- /. (l-/2-pirimidinil/-3-pipsridinil)-mstil72- pirrolidinon 1—/ (l-/2-pirimidinil/-2-piperidinil)-mstil7-2-pirrolidinon

1-/ (l-/⁶“klór-3-piridazinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 25 mg/kg s.c.

l-/“(l-/5-fluor-4-/metil-tig4-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon közepesen aktív és 25 mg/kg s.c.

-11HU 199455 Β

Példaszám

Név

ECS indukált amnézia megfordítása

1l“/5-f luor-2-pirimid inil/-4-pipsridinil)-mb

-pirrolidinon aktív 10 mg/kg s.c.

1-Z (l-/2,6-diklór-r-pirimidinil/-4-pipsridinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 1.0 rag/kg

1-Z (l-/4,6-diklór-2-pirfifoidinil/-4-piparidinil)-metil/-2-pirrolidinon közepesen aktív mg/kgs.c.

1-Z (l-/5-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-metii7~2-pirrolidinon közepesen aktív mg/kg s.c.

1-Z”( 1-/2-klór-6-metil-417

-pirimidinil/-4-piperiAieil)-metilT-2-pirrolldinon közepesen aktív mg/kg s.c.

1-Z (l-/5-bróm-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 10 és 25 mg/kg

P oO o

1—Z~~( l-/5-klór-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 10 mg/kg p.o.

-1223

Póldaszám Név

ECS indukált amnézia megfordítása · l-//(l-/5-jód-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 25 mg/kg p.o.

1-/, (l-/5-bróm-2-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-matil/-2-pirrolidinon aktív 0.5-1.0 mg/kgp.o

1-/ (l“/2-metoxi-4-pirimidinil/-4-piparidinil)-matil/-2-pirrolidinon közepesen aktív mg/kg p.o.

4-/4-(/2-oxo-pirrolidin-l-il/-metil)-l-piperidinil/-2-pirimidin-karbonitril aktív 25 mg/kg p.o.

l-£ (l-/2-/pentafluor-etil/-4

-pirimidinil/-4-piperidinil) -metilT-2-pirrolidinon l-/7(l-/5-klór-2-/trifluor-matil/-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon közepesen aktív 10 mg/kg közepesen aktív 10 mg/kg p.o.

l-£ (1-/2,6-bisz/trifluor-metil/-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil/-2-pirrolidinon aktív 10 mg/kg p.o.

-13HU 199455 Β

a. „Aktív alatt azt értjük, hogy a vegyület teljesen megfordította az amnéziát, „közepesen aktív alatt azt értjük, hogy a vegyület nem teljes amnézia megfordítást okoz a példa leírásának megfelelően.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben X jelentése etiléncsoport vagy 1,2-feniléngyűrű;

Y jelentése karbonilcsoport vagy metilencsoport;

azzal a feltétellel, hogy X 1,2-fenilén-gyűrű, ha Y karbonilcsoport és Z jelentése egy R²,R³-diszubsztituált piridazinil-gyűrű, pirimidinil-gyűrü vagy pirazinil-gyűrű, ahol R² és R³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, 1—4 szénatomszámú alkiltiocsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport, pentafluor-etil-csoport vagy halogénatom;

azzal jellemezve, hogy a, ) ^egy (IX) általános képletű vegyűletet, ahol az általános képletben R jelentése 1 — 6 szénatomszámú alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol az általános képletben Z jelentése a fent megadott, Q jelentése alkalmas helyettesíthető csoport reagáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyűletet — ahol Z a fenti — komplex fémhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületben található hidroxilcsoportot a fenti jelentésű Q csoportot tartalmazó reagenssel, célszerűen tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol Q és Z a fenti, egy (IV) általános képletű ciklusos amid/imid vegyülettel, ahol X jelentése és Y jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, vagy a₂) egy (V) általános képletű vegyűletet, ahol Q és Z a fenti, egy (IV) általános képletű ciklusos amid/imid vegyülettel, ahol X jelentése és Y jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy b, ) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése etiléncsoport és Y és Z jelentése a fent megadott, egy (IV) általános képletű cikluSsos amid/ /imid vegyűletet — ahol X etiléncsoport és

Y a fenti — egy (X) általános képletű, ahol Q jelentése a fent megadott, vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű terméket — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — katalitikusán redukáljuk, majd a kapott (II) általános képletű terméket — ahol X etiléncsoport és Y a fenti — egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és Q jelentése a fent megadott, reagáltatjuk, vagy egy (II) általános képletű vegyűletet, ahol i ·.

X etiléncsoport és Y a fenti, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol Z és Q jelentése a fenti, reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyűletet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk.

(Elsőbbsége; 1986.05.30.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol X, Y és Z az 1. igénypontban megadott, és R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom,

1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol

X jelentése etiléncsoport vagy 1,2-fenilén-gyűrű;

Y jelentése karbonilcsoport vagy metiléncsoport; Z jelentése R²,R³-diszubsztituált piridazinil-gyűrű, pirimidinil-gyűrü és pirazinil-gyűrű; és R² és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, 1—4 szénatomszámú alkiltiocsoport, cianocsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1986.05.30.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése etiléncsoport és Y és Z az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1986.05.30.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X, Y és Z az 1. Igénypontban megadott és R² és R³ egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluőF-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y és Z az 1. igénypontban és X a 4. igénypontban megadott, és R² és R³ jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, halog*énatom és trifluor-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-((1-/2-pirimidiniI/-4-piperidinil)-metil}-lH-izoindol-l,3-(2H)-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

-14HU 199455 Β

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [(1-72-pirimidinil)-4-piperidinil)-metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- í (1 -/2-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinll)-metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az ΙΙ (1 -/4-klór-2-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-((1 -/6-klór-2-pirazinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-((1 -/2-trif luor-metil/-4-pirimidinil) -metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/2-pirirnidinil /-3- piperi dini I) -metil] -2-pir~ rolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált vegyületekből indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/2-pi rimidinil/-2-piperidini 1) -metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/6-klór-3-piridazinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-((1 -/5-f luor-4-metiltio-2-pirimidinil /-4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l- [(l-/5-fluor-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/2,6-diklór-4-pirimidinil) -4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

19. Az 1. .igénypont szerinti eljárás az 1- ((1 -/4,6-diklór-2-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- ί (1 -/6-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- {(1 -/2-klór-6-metil-4-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk.ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/4-klór-6-metil-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon előállítására, ázzál jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (l-/5-bróm-2-pirimidinil/-4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1-’{ (1 -/5-klór-2-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a meg felelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/5-jód-2-pirimidin/-4-piperidini 1) -metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [(l-/6-klór-2-metiltío-4-pirimidinil/4-piperidinil)-metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/5,6-diklór-4-piridazinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztítuált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

28. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/5-bróm-2-klór-4-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 -/2-metoxi-4-pirimidinil/-4-piperidinil) -metil]-2-pirrolidinon előállítására, azzal

-15HU 199455 Β jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1986.05.30.)

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 4- [(4-/2-oxo-pirrolidin-l-il/-metil)-l-piperidi- 5 nil] -2-pirimidin-karbonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1986.05.30.)

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás az í- ¹⁰

- [ (1 - [2-/pentafluor-etil/-4-pirimidinil] -4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1986.05.30.) 15

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- [ (1 - [5-klór-2-/trifluor-metil/-4-pirimidinil] 30

-4-piperidinil) -metil] -2-pirrolidmon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

33. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1- ](l-/2,6-bisz/trif uor-metil/-4-pirirnidíníl/-4-piperidinil)-metil] -2-pirrolidon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált anyagokbó indulunk ki.

(Elsőbbsége: 1985.07.08.)

34. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzá/ jellemezve, hogy olyan reagenseket alkalmazunk, melyekben Q helyettesíthető csoport jelentése klóratom, brómatom, jódatom, szulfátcsoport, foszfátcsoport, tozilátcsoport vagy mezilátcsoport.