FI88300C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara diazinylpiperidinderivat av cykliska amider och imider - Google Patents

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklis ten amidien ja imiden diatsinyylipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi 1 88300 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti sesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten syklisten amidien ja imidien diatsinyylipiperidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, 10 rito- 15 jossa kaavassa X on etyleeniketju tai 1,2-bentsorengas, Y on karbonyyli tai metyleeni, sillä edellytyksellä, että Y on karbonyyli vain, kun X on 1,2-bentsorengas, R1 on vety tai alempi alkyyli ja Z on R2-, R3-disubstituoitu diatsi-nyylirengas, joka on valittu ryhmästä pyridatsiini, pyri-20 midiini ja pyratsiini, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa al-koksia, alempaa alkyylitioa, syanoa, trifluorimetyyliä, pentafluorietyyliä tai halogeenia.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on 25 laakevaikutuksia ja elintoimintoihin vaikuttavia ominaisuuksia, ja ne soveltuvat erilaisten vanhuksilla esiintyvien vanhuuden tylsistymisten hoitoon.

Erilaisten vanhuuden tylsistymisten kliiniset puolet samoin kuin ongelmat, joita ne aiheuttavat niistä 30 kärsivälle vanhukselle, ovat tunnettuja alan asiantuntijoille. Lääkehoitoon käyttökelpoisten lääkkeiden joukossa on ryhmä lääkkeitä, jotka tunnetaan nootrooppisina aineina, tai yleisemmin huomioinnin parantajina; joista eräitä arvioidaan parhaillaan kliinisesti potilailla, joilla on 35 todettu olevan Alzheimerin tauti, vakava ja melko yleinen ikääntyneiden CNS-sairaus. Kemiallisesti nämä kliinisesti 2 8 8 3 C n tutkittavina olevat lääkkeet kuuluvat rakenteen 1. mukaisten N-substituoitujen 2-pyrrolidinonijohdannaisten luokkaan.

& *

X

a: X=H; R* -CH2CONH2 (piraketaami); b: X=OH; R= -CH2CONH2 (oksirasetaami); 10 c: X=H; R= -CH2CONH[CH2]2N[CH(CH3)2]2 (pramirasetaami); d: X=H; R= -CO -^0^-ΟΟΗ3 (anirasetaami).

Esimerkkinä kirjallisuusviitteestä, jossa kuvataan erään tämän sarjan (1) jäsenen testaamista ja ominaisuuksia, mainittakoon Butler, et ai., J. Med. Chem., 27, ss 684-15 691 (1984). Alustavat kliiniset tulokset, jotka on saatu tällä aineryhmällä, josta ovat esimerkkeinä rakenteet la-d, osoittavat, että näillä lääkkeillä voi olla joitakin hyödyllisiä vaikutuksia vanhuksilla esiintyvien vanhuuden tylsistymisten hoidossa.

20 Asiaan liittyvää tietämystä voidaan tarkastella ottaen huomioon seuraava yleinen rakennekaava (2): f~~\

25 V T/~A~\ /B

jossa X on C2_4-alkeeni tai 1,2-bentsorengas; Y on karbo-nyyli tai metyleeni; A on siltana toimiva osuus kuten 30 esimerkiksi aikeeni, alkanoyyli, aikeeniamidoalkeeni tai vastaava; W on typpi tai CH; ja B on aryyli tai pyrimidi-nyylirengasjärjestelmä. Läheisimmin asiaan liittyvää tietämystä on oman haettavana olevan osittaisjatkopatentti-anomuksemme USSN 799 670, jätetty 11. marraskuuta 1985, 35 esityksessä ja patenttivaatimuksissa. Hakemuksen aiheena on sarja kaavan 2 mukaisia yhdisteitä, joissa W on typpi.

3 88300 Läheisimmin samantapaiset yhdisteet, jotka on kuvattu siinä patenttihakemuksessa, voidaan esittää rakennekaavan 3 avulla: (^0~0 2

• H

10 jossa R1 on vety tai alempi alkyyli; ja R2 voi myös olla vety tai alempi alkyyli. Kuten voidaan nähdä, eroavat nämä aikaisemmat yhdisteet rakenteeltaan nyt kysymyksessä olevasta yhdistesarjasta kemiallisen rakenteen perusteella, koska nämä aikaisemmat yhdisteet ovat piperatsiini-15 renkaan johdannaisia (W=*N kaavassa 2), kun taas nyt kysymyksessä olevat yhdisteet ovat piperidiinirenkaan johdannaisia (W=CH kaavassa 2).

Muuta kaavan 3 mukaisia yhdisteitä koskevaa tietoa ovat esittäneet Malawska, et ai., julkaisussa "Joidenkin 20 2-pyrrolidinoni-Mannich-emästen synteesi ja farmakologisia ominaisuuksia”, Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382. He kuvailevat sarjan yhdisteitä, joiden yhtä alaluokkaa edustaa rakennekaava 4, ja joilla yhdisteillä on esitetty olevan kivuntunnottomuutta aiheuttavia omi-25 naisuuksia samoin kuin heikko tulehdusta vastustava vaikutus,

0 X

ö^-O-O a jossa kaavassa X on vety tai kloori. Suuren määrän psykotrooppisia yhdisteitä, joiden rakenteet vastaavat kaa-35 vaa 2, jossa Y on karbonyyli, W on typpi, ja A on C2_4-al-keeni, ovat esittäneet Wu, Temple, New, ja heidän työto- 4 s 8 3 O o verinsa ja muut. Nämä yhdisteet muodostuvat syklisistä imidirenkaista, esim. sukkiini-imideistä, glutaari-imi-deistä, ftaali-imideistä jne. Lyhin A:n esittämä silta on näissä yhdisteissä eteeni, sillä yhdisteet, joissa A on 5 metyleeni, eivät ole riittävän pysyviä, varsinkaan happa-missa väliaineissa, käytännön tarkoituksia varten. Nämä yhdisteet on esitelty tarkemmin seuraavissa esityksissä: Wu, et ai., US-patentti 3 717 634, patentoitu 20. helmikuuta, 1973; Temple, US-patentti 4 423 049, patentoitu 10 27. joulukuuta, 1983; ja New ja Yevich, US-patentti 4 524 206, patentoitu 18. kesäkuuta, 1985.

Vielä suurempaa rakenteen eroavuutta nyt kysymyksessä olevan keksinnön yhdisteistä löytyy muusta alan tietämyksestä, johon on viitattu yllä mainitussa patent-15 tianomuksessamme. Lyhyesti sanottuna nyt kyseessä olevat tässä kuvatut diatsinyylipiperidiiniyhdisteet ovat rakenteeltaan uusia huomiointi parantavia aineita, eikä ole olemassa alan tietämystä, jonka johdosta tälle keksinnölle ominaiset yhdisteet olisivat ennakoituja tai itsestään 20 selviä.

Sarja kaavan I mukaisia yhdisteitä /"Λ/ oc ^ N-CH—r 25 w i jossa kaavassa X on eteeniketju tai 1,2-bentsorengas; Y 30 on karbonyyli tai metyleeni; R on vety tai alempi alkyy-li; ja Z on Rz-, R3-disubstituoitu diatsinyylirengas, joka on valittu pyridatsiini-, pyrimidiini- ja pyratsiini-rengasjärjestelmistä. R2 ja R3 on toisistaan riippumatta valittu seuraavista: vety, alempi alkyyli, alempi alkok-35 si, alempi alkyylitio, syano, trifluorimetyyli Ja halogeeni. Tämän sarjan yhdisteitä voidaan sisällyttää farma- 5 88300 seuttisiin valmisteisiin, jotka on tarkoitettu käytettäviksi vanhuuden tylsistymistä kärsivien vanhusten hoitoon. Edustava lukumäärä näitä yhdisteitä on testattu ja niiden on osoitettu estävän ECS:n aiheuttamaa muistinme-5 netystä rotilla.

Laajimmin käsitettynä tämä keksintö koskee N-mety-leenisyklisten amidien ja imidien l-(4-diatsinyyli)pipe-ridinyylijohdannaisia, joilla on psykogeriatrisia ominaisuuksia ja joita kuvaa rakennekaava I.

ÖK> i 15

Kaavassa I X on C2 (eteeni)-alkeeniketju tai 1,2-bentso-rengas, joka yhdistää Y:n ja karbonyyliryhmän, jolloin muodostuu esim. kun Y on myös karbonyyli, ftaali-imidi-rakenneosa. Y on karbonyyliryhmä (mutta vain kun X on 20 1,2-bentsorengas) tai CH2. Kaavassa I R1 voi olla joko vety tai alempi (C^) alkyyli; ja Z on R2,R3-disubstituoi-tu diatsinyylirengas, joka on valittu pyridatsiini-, py-rimidiini- ja pyratsiinirengasjärjestelmistä, jolloin R2 Ja R3 on toisistaan riippumatta valittu seuraavista: ve-25 ty, alempi alkyyli, alempi perfluorialkyyli (kuten esim. trifluorimetyyli tai pentafluorietyyli), alempi alkoksi, alempi alkyylitio, syano ja halogeeni. Alemmalla alkyy-lillä tarkoitetaan että nämä ryhmittymät sisältävät 1-4 hiiliatomia. Halogeeni tarkoittaa aineita F, Cl, Br tai 30 I. Parhaina pidetyissä yhdisteissä X on eteeni, Y on me-tyleeni, R1 on vety, ja R2 ja R3 on valittu seuraavista: vety, trifluorimetyyli ja halogeeni, jolloin parhaana halogeenina pidetään kloridia.

Tarkoitus on, että tämän keksinnön katsotaan si-35 sältävän eri stereoisomeerit, esim. optiset isomeerit, mukaan luettuna yksittäiset enantiomeerit, enantiomeerien 6 88300 seokset, diastereomeerit, ja diastereomeerien seos, joita voi syntyä seurauksena rakenteen asymmetriasta, joka johtuu yhden tai kahden asymmetrisen hiiliatomin läsnäolosta, jollaisia voi esiintyä joissakin kysymyksessä olevan 5 sarjan yhdisteissä.

Yksittäisten isomeerien erottaminen suoritetaan käyttämällä eri menetelmiä, jotka ovat alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia. Lääkinnällisessä käytössä voidaan joissakin tapauksissa pitää parempina farmaseuttisesti 10 hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, sellaisia suoloja, joiden anioni ei vaikuta merkittävästi orgaanisen kationin myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen. Happoadditiosuolat saadaan joko rakenteen I mukaisen orgaanisen emäksen fraktiosta orgaanisen tai epäorgaanisen 15 hapon kanssa, mieluimmin antamalla niiden päästä koske tuksiin liuoksessa, tai millä tahansa standardimenetelmällä, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti alan tuntevien ammatinharjoittajien saatavilla olevassa kirjallisuudessa. Esimerkkejä käyttökelpoisista orgaanisista ha-20 poista ovat karboksyylihapot kuten esimerkiksi maleiini-happo, etikkahappo, tartaarihappo, propionihappo, fumaa-rihappo, isetionihappo, meripihkahappo, pamoiinihappo, syklaamihappo, pivalihappo ja vastaavat; käyttökelpoisia epäorgaanisia happoja ovat halogeenivetyhapot kuten esi-25 merkiksi HC1, HBr, HI; rikkihapot, fosforihapot ja vastaavat. Lisäksi tämä keksintö koskee myös kaikkia solvaa-tin muodossa, kuten esimerkiksi hydraattina, esiintyviä kaavan I mukaisia yhdisteitä.

Tämän keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa hel-30 posti kaaviossa 1 esitetyn yleisen menetelmän avulla.

7 88300

Kaavio 1

Yleinen synteesimenetelmä

[^^C02C2H5 + Z-Cl -> C02C2H5-^ l^^-CHO

H ? ^ IX Vili z 1 vii x

LAH RlM

» '/· cy ^ σ a- * z 1 z L z V VI vr 0 Λ

IV

WO

β 83300

Kaaviossa 1 symboleilla X, Y ja Z on aiemmin annettu merkitys. Pohjimmiltaan on kysymys siitä, että piperidiini-karboksylaattiesteri (IX) kytketään sopivaan diatsiinihalo-genidiin (VIII). Vaikkakin yhdisteissä IX ja VIII kaavios-5 sa 1 esiintyy etyyliesteri- ja kloridiryhmä, vastaavasti voidaan käyttää muita vastaavia ryhmiä, esim. toista alkyy-likarboksylaattiesteriä ja/tai erilaista halogeenia. Nämä muutokset olisivat tunnettuja yhdisteiden synteesiin perehtyneelle orgaanikolle. IX:n ja VIII:n reaktio tapahtuu tyy-10 pillisesti sellaisessa reaktioliuottimessa kuten asetonit-riilissä emäksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin, läsnäollessa, jolloin saadaan tuote (VII). Tuote VII voidaan joko pelkistää litiumalumiinihydridillä sopivassa liuotti-messa kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, jolloin saa-15 daan reaktion välituote VI (Rx = H), tai vaihtoehtoisesti VII voidaan muuttaa aldehydiksi X käyttäen standardimenetelmiä esterin muuttamiseksi aldehydiksi, minkä jälkeen seuraa käsittely metallo-orgaanisella reagenssilla R^M (missä M edustaa sopivaa metallikationia tai Grignardin 20 kompleksia), jolloin saadaan välituote VI’. Välituotetta, joka on primäärinen alkoholi (VI) tai sekundäärinen alkoholi (VI') käsitellään tionyylikloridilla, jolloin saadaan vastaava klooriyhdiste (V), joka kytketään sitten valittuun sykliseen amidiin tai imidiin (IV) kanssa, jolloin saadaan 25 haluttu kaavan I mukainen tuote. Tämä kytkemisreaktio tapahtuu samoin kuin IX:n ja VIII:n reaktio liuottimen ollessa tässä tapauksessa mieluimmin dimetyyliformamidi ja sisältäessä sellaisen emäksen kuten kaliumkarbonaatti. Alan asiantuntijat ymmärtävät, että voidaan tehdä muita välituottei-30 den VI muutoksia jotka tehokkaasti muuttaisivat hydroksi-ryhmän erilaiseksi poistuvaksi ryhmäksi (esim. tosylaatti-tai mesylaattiryhmäksi), jotta helpotettaisiin syklisessä amidi/imidi-yhdisteessä olevan typpiatomin alkulointia.

Voidaan käyttää toista menetelmää kaavan I mukais-35 ten tuotteiden valmistamiseksi, ja tämä menetelmä on esitetty kaaviona 2.

i 9 88300

Kaavio 2

Synteesimenetelmä, kun X on eteeniketju O + α*“-0 —‘

IV x III

h PtO„ 2 2 v f ^ Z-Cl ΓΛ t X VcB--J - m, ? N-™--

1 H

I 11 10 88300

Kaaviossa 2 R^ , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä. Joskin kaaviossa 2 esitetty menetelmä yleensä tuottaa kaavan I mukaisia tuotteita suurempina saantoina kuin kaavion 1 mukainen yleinen menetelmä, ei se ole yhtä ylei-5 sesti käyttökelpoinen kuin kaavio 1. Katalyyttisen pelkistyksen takia (III:n muuttaminen IIrksi) voidaan käyttää vain syklisiä amideja/imidejä, jotka kestävät katalyyttisen pelkistyksen. Esimerkiksi kun X on 1,2-bentsorengas, esim. IV on ftaali-imidi, bentsorengasosuus pelkistetään 10 myöhemmin 1,2-sykloheksyylijohdannaiseksi, jolloin saadaan heksahydrof taali-imidirengas j ärjestelmä.

Yhteenvetona edellisestä esitettäköön, että kuvataan menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 15 ri t i 20 jossa kaavassa R1, X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin aikaisemmin. Tämä menetelmä käsittää menetelmän valitsemisen seuraavasta menetelmien ryhmästä:

(a) (1) liitetään toisiinsa yhdisteet IX ja VIII

25

— co2r Z-Q

H

' VIII

30 IX

joissa R on C^_g-alkyyliryhmä ja Q on sopiva korvautuva ryhmä kuten esimerkiksi kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti, mesylaatti tai vastaava, jol-35 loin saadaan kaavan VII mukainen välituote; 11 88300 C02r f

5 Z

VII

(2) käsitellään välituotetta VII metallireagenssilla R M, jossa M on sopiva metalloidi-ioni tai kompleksi, esim. litiumalumiinihydrido tai Grignardin reagenssi-kompleksi, jolloin saadaan kaavan VI mukainen reaktion välituote; r^x-·1

-A—CHOH

15 z

VI

(3) käsitellään välituotetta VI sopivalla reagenssilla 2Q VI:ssa olevan OH-ryhmän muuttamiseksi lähteväksi ryhmäksi Q kaavan V mukaisessa yhdisteessaä; ___ R1

CHQ

25

Z

·' V

ja (4) annetaan välituotteen V reagoida kaavan IV mukai-sen syklisen amidi,'imidi-yhdisteen kanssa O-

35 IV

12 8 8 3 C O

jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote; (b) (1) annetaan kaavan IV mukaisen syklisen amidi/imidi- yhdisteen

IV

1Q jossa X ei ole 1,2-bentsorengas, reagoida kaavan X mukaisen pyridiinivälituotteen kanssa

"-hQ

15

X

jolloin saadaan kaavan III mukainen välituoteyhdiste; c&o

III

25 (2) pelkistetään katalyyttisestä kaavan III mukainen yhdiste, jolloin saadaan kaavan II mukainen piperidiini-välituoteyhdiste, Ηί-Τι 30

H

II

ja (3) liitetään kaavan II mukainen yhdiste yhdisteeseen 35 Z-Q, jolloin saadaan kaavan I mukainen tuote.

13 38300 Tämän keksinnön yhdisteiden nootrooppista vaikutusta on arvioitu käyttämällä alustavana seulana sähkökou-ristusshokin aiheuttaman muistinmenetyksen kumoutumista alasastumisen passiivisen välttämisreaktion kohdalla. (Vert.

5 Banfis, et ai., J. Pharmacol. Meth., 8, 255 (1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23,357 (1972); ja McGaugh ja Petrino-vich, Int. Rev. Neurobiology, 8, (1965)). Referenssiainei-den, kuten pramirasetaami, pirasetaami, anirasetaami jne joilla on aktiivisuutta tässä paradigmassa, on väitetty 10 vaikuttavan muistiprosesseihin, ja ne voivat olla hyödyllisiä hoidettaessa vanhuuden tylsistymistä ja Alzheimerin tautia. Tässä kokeessa 12 eläimelle annetaan lääkkeitä ja 3Q minuuttia myöhemmin ne opetetaan jäämään liikkumattomiksi välttääkseen jalkashokin. Välittömästi opettamisen 15 jälkeen eläimille annetaan sähkökouristusshokki. Kahden-kymmenenneljän tunnin kuluttua tutkitaan eläinten opitun käyttäytymisen säilyminen; ja jokaisen eläimen, joka pysyy korokkeella 300 sekunnin ajan astumatta alas, katsotaan säilyttäneen passiivisen välttämisreaktion. Kahta kontrol-2Q lieläinten ryhmää käytetään vertailukohteina; toinen ryhmä saa vehikkeliä ja sähkökouristusshokin ja toinen saa vehikkeliä ja valesähkökouristusshokin. Koeaineen katsotaan olevan aktiivinen määrätyllä annostustasolla, jos keskimääräinen viive ennen alasastumista sekä on tilastol-25 lisesti pitempi kuin sähkökouristusshokkikontrolliryhmän (tehottoman lääkkeen kontrolliryhmän) arvo että ei eroa tilastollisesti valesähkökouristusshokkikontrolliryhmän arvosta.

Koeyhdisteellä katsotaan olevan lievää aktiivi-30 suutta määrätyllä annostustasolla, jos lääkkeen ryhmän tulokset eroavat tilastollisesti kummankin kontrolliryhmän tuloksista. Vertailun vuoksi kaikki lääkkeet testattiin ihon alle annettuina; kuitenkin kysymyksessä olevan sarjan parhaina pidetyillä yhdisteillä on suun kautta annet-35 tuina aktiivisuus, joka eroaa vähän lääkkeellä ihon alle 14 38 300 annettuna saaduista tuloksista. Tässä suhteessa pidetään seuraavia yhdisteitä erityisen hyvinä: 1- //1-(2-pyrimidinyyli)-4-piperidinyyli/metyyli/-2-pyrro-lidinoni, 5 1-//1-(2-kloori-4-pyrimidinyyli)-4-piperidinyyli7metyyli7~ 2- pyrrolidinoni, 1-//1-(6-kloori-2-pyratsinyyli)-4-piperi-dinyyli7metyy 1 i7-2-pyrrolidinoni ja varsinkin l-//l-(2-tri-f1uorimetyyli-4-pyrimidinyyli)-4-piperidihyy1i7metyyli/-2-pyrrolidinoni.

10 Verrattavissa olevien tehokkuustasojen säilyttämi nen siirryttäessä ihon alle antamisesta suun kautta tapahtuvaan antamiseen on huomattava annostusetu ja erottaa kysymyksessä olevat yhdisteet aikaisemmissa alankirjallisuus-viitteissä kuvatuista aineista. Lisäksi kysymyksessä ole-15 vat yhdisteet eivät ole labiileja happamissa väliaineissa, mikä on toinen etu niiden valmistuksessa, kaavaamisessa, lähettämisessä ja varastoinnissa samoin kuin annostuksessa.

Yhteenvetona edellisestä esitettäköön, että kysy- myksessä lievillä yhdisteillä on nootrooppisia ominaisuuk-20 siä, jotka erityisesti sopivat niiden käyttämiseen havainnoinnin ja muistin parantamisessa. Siten eräs tämän keksinnön aspekti koskee menetelmää havainnoinnin ja muistin parantamiseksi imettäväisellä, joka tarvitsee sellaista hoitoa, jossa menetelmässä sellaisen imettäväisen elimistöön 25 annetaan tehokas annos kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden antaminen ja annostusmene-telmä ajatellaan suoritettavan samoin kuin referenssiyhdis-teen pirasetamiinin, vrt julkaisuja: Resiberg, et ai., 30 Drug Development Research, 2:475-480 (1982); Weng, et ai, Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983); Reisberg, et ai, Psychopathology in the Aged", toim. Cole ja Barrett, Raven Press, New York, sivut 243-245 (.1980), ja pramirasetaamin, vrt. Butler, et ai., J.Med. Chem., 27, ss 684-691 (1984) .

35 Sen lisäksi, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 15 88 500 hyödyllisiä huomiointia parantina aineina tai lievinä keskushermoston kiihokkeina, yhdisteiden on todettu olevan hyödyllisiä sen muistinmenetyksen estämisessä, joka seuraa sähkökouristusshokkia. Tällainen vaikutus ei liity 5 ainoastaan muistin säilyttämiseen normaaleissa ikääntymis-ja vanhuuden tapahtumissa, vaan olisi hyödyllinen suojaamaan kliinisesti käytetyn sähkökouristusshokin muistinmenetystä aiheuttavilta vaikutuksilta. Sähkökouristusshokkia käytetään joidenkin psykiatristen potilaiden luokkien hoidossa, varsinkin masentuneiden potilaiden, joihin tavanomainen farmakologinen hoito ei tehoa. On hyvin todistettua, että nämä sähkökouristusshokkihoidot aiheuttavat ikävänä sivuvaikutuksena muistinmenetystä potilaissa, joille niitä annetaan. Kysymyksessä olevat yhdisteet, joil-15 la on farmakologisissa kokeissa osoittautunut olevan sähkökouristusshokin muistinmenetystä aiheuttavilta vaikutuksilta suojaavaa aktiivisuutta, olisivat hyödyllisiä apuaineita käytettäessä sähkökouristusshokkia kliinisesti psykiatrisessa hoidossa.

20 Vaikka annostus ja annostusohjeet täytyy jokai sessa tapauksessa säätää huolellisesti, käyttäen tervettä ammatillista arvostelukykyä ja ottaen huomioon saajan ikä, paino ja kunto, antamisreitti ja henkisen huonontuneisuu-den luonne ja aste, on päivittäinen annos yleensä noin 25 0,1-10 g, mieluimmin 0,5-5 g, kun antaminen tapahtuu suun kautta.

Joissakin tapauksissa voidaan riittävä hoitovaiku-tus saada alemmilla annoksilla, kun taas toisissa vaaditaan suurempia annoksia. Kuten kliinisen farmakologian 30 asiantuntijoille on selvää, voidaan päiväannoksen suuruinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä antaa yhtenä ainoana tai jaettuna annoksena, ottaen huomioon periaatteet, jotka asian tunteva lääkärinammatin harjoittaja ymmärtää ja jotka ovat välttämättömiä hänen alansa käytännössä.

35 Tässä käytetyllä sanonnalla "elimistöön antaminen" 16 88300 tarkoitetaan antamista suun kautta, kielen alle, posken sisään, nenään, iholle, peräsuoleen, lihakseen, laskimoon ja ihon alle. Yleensä havaitaan, että annettaessa tämän keksinnön mukaista yhdistettä suun kautta, joka on mieluim-5 min käytetty reitti, tarvitaan hiukan suurempi määrä aktiivista lääkettä tuottamaan sama vaikutus kuin saadaan jonkin verran pienemmällä määrällä kun antaminen tapahtuu ruoansulatuskanavan ulkopuolelle. Hyvän kliinisen käytännön mukaisesti annetaan kysymyksessä olevia yhdisteitä mi.cluim-10 min määränä, joka tuottaa tehokkaita nootrooppisia vaikutuksia aiheuttamatta haitallisia tai epäsuotuisia sivuvaikutuksia .

Hoitokäytössä annetaan kysymyksessä olevat yhdisteet yleensä farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät 15 tehokkaan nootrooppisen määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. Tällaiset hoidossa käytettävät farmaseuttiset valmisteet sisältävät pääasia 11isesti tai pienenä määränä (esim. 95-0,5 %) 20 vähintään yhtä tämän keksinnön yhdistettä yhdessä farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka käsittää yhden tai useamman kiinteän, puolijähmeän tai nestemäisen laimennus-aineen, täyteaineen ja valmistuskaava-apuaineen, joka on myrkytön, inertti ja farmaseuttisesti hyväksyttävä. Tällai-25 set farmaseuttiset valmisteet ovat mieluimmin annostusyk-sikkömuodoissa; so aineellisesti erillisinä yksikköinä, joissa on ennalta määrätty määrä lääkeainetta, joka määrä käsittää osan tai monikerran annoksesta, jonka on laskettu tuottavan halutun hoitovaikutuksen. Yleensä annostusyk-30 siköt sisältävät käytännössä yhden yksittäisen annoksen tai 1/2, 1/3 tai vähemmän siitä. Yksi yksittäinen annos sisältää mieluimmin määrän, joka riittää tuottamaan halutun hoitovaikutuksen annettaessa yhdellä antamiskerralla yksi tai useampia annostusyksiköitä ennalta määrättyjen 35 annostusohjeiden mukaisesti, tavallisesti koko päivän annos- 17 88300 tus tai puolet, kolmasosa tai vähemmän siitä annetaan kerran, kaksi kertaa, kolme kertaa tai useampia kertoja päivässä. Tarkoitus on, että muita hoitoaineita voi myös olla läsnä tällaisessa valmisteessa. Mieluimmin käytetään 5 farmaseuttisia valmisteita, joissa on 0,1-1 g aktiivista ainesosaa yksikköannoksessa, ja ne valmistetaan tavalliseen tapaan tabletteina, pastilleina, kapseleina, jauheina, vesi- tai öljysuspensioina, siirappeina, eliksiireinä ja vesiliuoksina. Parhaina pidetyt suun kautta annettavat valio misteet ovat tabletteja tai kapseleita ja saattavat sisältää tavanomaisia täyteaineita kuten sideaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyylipyrrolidonia), täytteitä (esim. laktoosia, sokeria, maissi tärkkelystä, kaisiumfosfaattia, sorbitolia tai 15 glysiiniä), liukastavia aineita (esim. magnesiumstearaat-tia, talkkia, polyeteeniglykolia tai piidioksidia), hajottavia aineita (esim. tärkkelystä) ja kostuttimia (esim. natriumlauryylisulfaattia). Kaavan I mukaisen yhdisteen liuoksia tai suspensioita, joka on muodostettu tavanomais-20 ten farmaseuttisten vehikkelien kanssa, käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavina valmisteina, kuten esimerkiksi vesiliuosta laskimon sisään ruiskutettaessa tai öljysuspensiota lihakseen ruiskutettaessa. Tällai-a valmisteita, jotka ovat halutun kirkkaita, kestäviä ja 25 soveltuvat ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi, saadaan liuottamalla noin 0,1-10 paino-% aktiivista yhdistettä veteen tai vehikkeliin jonka muodostaa enemmän kuin kaksi hydroksyyliä sisältävä alifaattinen alkoholi kuten glyseriini, propeeniglykoli ja polyeteeniglykolit tai näi-30 den seokset. Polyeteeniglykolit käsittävät seoksen haih- tumattomia, tavallisesti nestemäisiä polyeteeniglykoleita, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipaino on noin 200-1500.

Tämän keksinnön sisältämät yhdisteet, ja niiden 35 valmistusmenetelmät samoin kuin niiden biologinen vaikutus is 38300 selviävät täydellisemmin tarkasteltaessa seuraavia esimerkkejä, jotka on tarkoitettu ainoastaan valaisemaan ja joiden ei pidä ajatella rajoittavan keksinnön aihe- tai suojapiiriä. Kaikki lämpötilat ovat C-asteina, ellei toi-5 sin ole mainittu.

Ydinmagneettisen resonanssi (NMR)-spektrin tiedot viittaavat kemiallisiin siirtymiin (£) ilmaistuna miljoo-naosina (ppm) verrattuna vertialuaineena olevaan tetrame-tyylisilaaniin (TMS). Suhteellinen alue, joka on ilmoi-10 tettu eri siirtymille protoni (PMR)-spektritiedoissa, vastaa määrättyä funktionaalista tyyppiä olevien vetyatomien lukumäärää molekyylissä. Siirtymän luonne, mitä tulee sen moninkertaisuuteen, on ilmoitettu nimityksillä leveä sing-letti (bs), singletti (s), multipletti (m), dupletti (d), 15 duplettien dupletti (dd), tripletti (t) tai kvartetti (q).

On käytetty lyhennyksiä DMSO-dg (perdeuterodimetyylisulf-oksidi), CDCl-j (deuterokloroformi) ja muut lyhenteet ovat tavanomaisia. Infrapuna (IR)-spektrin kuvaukset sisältävät ainoastaan absorption aaltoluvut (cm ), joilla on funk-20 tionaalisen ryhmän tunnistamisarvo. IR-määritykset suoritettiin käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimennusaineena. Kaikkien yhdisteiden alkuaineanalyysitulokset olivat tyydyttäviä .

Esimerkki 1 25 2-//1-(2-pyrimidinyyli)-4-piperidinyyli"7metyyl i/- IH-isoindoli-l,3-(2H)-dioni Tämä synteesimenettely on esimerkkinä yleisemmästä synteesistä, joka on esitetty kaaviossa 1, supra.

A. Etyyli-1-(2-pyrimidinyyli)piperidiini-4-karb-30 oksylaatti (VII)

Seosta, jossa on etyyli-isonipekotaattia (IX, 31,44g, 0,2 moolia) , 2—klooripyrimidiiniä (VIII, 22,91 g 0,2 moolia) ja kaliumkarbonaattia (27,69 g, 0,2 moolia) asetonitriilis-sä (250 ml), palautustislattiin 24 tunnin ajan. Seos suo-35 datettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Jäännös tis- 19 38300 lättiin (130-170° 0,32 torrin paineessa), jolloin saatiin 44,1 g (94 %) tuotetta kirkkaana öljynä.

B. 4-hydroksimetyyli-l-(2-pyrimidinyyli)piperi-diini (VI) 5 Esterin (VII, 20 g, 0,085 moolia) tetrahydrofuraa ni (200 ml) liuos jäähdytettiin 0-5°:een ja lisättiin li-tiumalumiinihydridiä (3,23 g, 0,085 moolia) hitaasti 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Ylimäärä LAH:ta tukahdutettiin asetonil-10 la ja seosta laimennettiin lisäämällä 3,2 ml vettä ja sen jälkeen 3,2 ml 15 % natriumhydroksidiliuosta ja sitten 9,7 ml vettä. Muodostunut seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, joka tislattiin, ja saatiin 15 g (91 %) kirkasta öljytuotetta, kp 140-190° 15 0,3 torrin paineessa.

C. 4-kloorimetyyli-l-(2-pyrimidinyyli)piperidii-ni (V)

Hydroksimetyyliyhdisteen (VI, 7,73 g, 0,04 moolia) liuos metyleenikloridissa (40 ml) jäähdytettiin 0-5°:een 2Q ja lisättiin hitaasti tionyylikloridia (25 ml). Liuosta sekoitettiin 12 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja se konsentroitiin sitten vakuumissa. Jäännös liuotettiin mety-leenikloridiin, uutettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja metyleenikloridikerros konsentroitiin vakuumissa.

25 Jäännös kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja elu-enttina etyyliasetaattia, jolloin saatiin 7,7 g (91 %) tuotetta öljynä.

D. Välituote V:n ja ftaali-imidin reaktio Seosta, jossa oli kaliumkarbonaattia (2,76 g, 30 0,02 moolia), ftaali-imidiä (1,47 g, 0,01 moolia) ja 4- kloorimetyyli-1-(2-pyrimidinyyli)-piperidiiniä (V, 2,12 g, 0,01 moolia) dimetyyliformamidissa (50 ml), kuumennettiin noin 50°:een 24 tunnin ajan. Dimetyyliformamidiliuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin asetoniin ja suo-35 datettiin. Suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin 20 8 8 300 raakatuote, joka kromatografoitiin käyttäen silikageeliä ja eluenttina 30 % etyyliasetaatti-heksaania. Tuote kiteytettiin sitten uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin saannoksi 0,95 g (20,5 %) tuotetta valkeina kitei-5 nä, sp 109-111°.

Analyysi yhdisteelle cigHi8N4°2:

Laskettu: C 67,06, H 5,64, N 17,38 %

Saatu: C 66,95, H 5,68, N 17,17 % NMR (CDC13): 1,35 (2,m), 1,74 (2,m), 2,10 (l,m), 2,85 (2,m), 10 3,61 (2,d, 7,0 Hz), 4,76 (2,m), 6,40 (l,t, 4,8 Hz), 7,79 (4,m), 8,27 (2,d, 4,8 Hz).

XR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 ja 2930 cm ^.

Esimerkki 2 15 1-/Z1-(2-pyrimidinyyli)-4-piperidinyyli7metyyli/- 2-pyrrolidinoni Tämä kokeellinen menettely on esimerkkinä synteesimenetelmästä, jota voidaan käyttää, kun X on kaavan I mukaisessa yhdisteessä alkeeniketju (katso kaavio 2, supra). 20 A. ].-/Z4-piperidinyyli7metyyli7-2-pyrrolidonin hydrokloridihydraatti (II)

Liuosta, jossa oli 1-(4-pyridinyylimetyyli)-2-pyr-rolidinonihydrokloridia (III, 15,05 g, 0,0707 moolia, valmistettu 2-pyrrolidinonista ja 4-pyridinyylimetyyliklori-25 dista), HC1 (10 ml 8N liuosta absoluuttisessa etanolissa) ja absoluuttista etanolia (100 ml) hydrattiin 60 psi:n paineessa käyttäen yhdistettä PtC>2 (1,0 g) 72 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin valkea kiinteä aine. Raakatuote kiteytettiin 3q uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 13,03 g (83 %) tuotetta valkeana jauheena, sp 212-214°.

B. Välituoteyhdiste II:n reaktio 2-klooripyrimi-diinin kanssa

Seosta, jossa oli piperidinyylimetyylipyrrolidino-35 nia (II, 5,08 g, 0,0232 moolia), 2-klooripyrimidiiniä i 21 88300 (2,67 g, 0,0233 moolia) ja kaliumkarbonaattia (7,09 g, 0,0513 moolia) dimetyyliformamidissa (60 ml), kuumennettiin 50-100°:n öljyhauteessa 14 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin sitten va-5 kuumissa ja jäännös kromatografoitiin käyttäen silikagee-liä ja eluenttina etyyliasetaattiasetoniseosta, jolloin saatiin 4,7 g (78 %) tuotetta valkeina kiteinä, sp 144-147°.

Analyysi yhdisteelle C^I^qN^O: 10 Laskettu: C 64,59, H 7,74, N 21,52 %

Saatu: C 64,26, H 7,78, N 21,20 % NMR (CDC13): 1,29 (2,m), 1,71 (2,m), 2,01 (3,m), 2,34 (2,t, 7,4 Hz), 2,84 (2,m), 3,16 (2,d, 7,0 Hz), 3,39 (2,t, 6,8 Hz), 4,73 (2,m), 6,40 (l,t, 4,7 Hz), 8,26 (2,d, 4,7 Hz).

15 IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 ja 2930 cm ^) .

Esimerkki 3 1-/2.1- (2-kloori-4-pyrimidinyyli) -4-piperidinyyli7-metyyli7-2-pyrrolidinoni 20 Seosta, jossa oli 1-/^(4-piperidinyyli)metyyli7-2- pyrrolidinonihydrokloridia (II, valmistettu yllä esimerkissä 2A, 20,1 g, 0,0922 moolia), 2,4-diklooripyrimidiiniä (14,90 g, 0,1 moolia), natriumkarbonaattia (26,5 g, 0,25 moolia) ja 200 ml dimetyyliformamidia, sekoitettiin 14 25 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin sitten 7Q°:een tunnin ajan. Seos suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Raaka jäännös kromatografoitiin käyttäen piidioksidia ja eluenttina etyyliasetaatti/metanolia (95:5), jolloin tuotejäännös jakaantui kahdeksi komponentiksi.

30 Pääasiallista komponenttia saatiin 16 g (59 %), harmahtavana jauheena, sp 110-114, ja se oli haluttua 2-kloori-4-pyrimidinyyli-isomeeriä.

Analyysi yhdisteelle C^H^gClN^O:

Laskettu: C 57,04, H 6,50, N 19,01 % 35 Saatu: C 56,73, H 6,44, N 18,97 % 22 38 300 NMR (CDC13): 1,30 (2,m), 1,78 (2,m), 2,03 (3,m), 2,39 (2,t, 7,4 Hz), 2,92 (2,m), 3,17 (2,d, 7,0 Hz), 3,40 (2,t, 6,9 Hz), 4,35 (2,m), 4,39 (l,d, 6,0 Hz), 7,98 (1,d, 6,0 Hz) .

5 IR (KBr): 9,65, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 ja 2950 cm-1.

Esimerkki 4 1-/71-(4-kloori-2-pyrimidinyyli) —4-piperidi-nyyli/metyyli/-2-pyrroli-dinoni IQ Toinen isomeeri, 4-kloori-2-pyrimidinyyliyhdiste, saatiin esimerkin 3 (yllä) reaktiotuotteen kromatografoin-nissa pienempänä määränä saadusta komponentista uudelleen-kiteyttämällä etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,1 g (4 %) valkeita kiteitä, sp 143,5-145,5°.

15 Analyysi yhdisteelle C^H^gClN^O:

Laskettu: C 56,04, H 6,50, N 19,01 %

Saatu: C 56,66, H 6,49, N 19,81 % NME (CDC13): 0,9-2,1 (5,m), 2,25 (2,t, 5 Hz), 2,75 (2,t, 8 Hz), 3,10 (2,d, 5 Hz), 3,30 (2,t, 5 Hz), 4,5-4,8 (2,d), 2Q 6,45 (1,d, 4 Hz), 8,13 (l,d, 4 Hz).

IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 ja 1688 cm"1. Esimerkki 5 1-//3.- (6-kloori-2-pyratsinyyli) -4-piperidinyyli/-metyyli/-2-pyrrolidinoni 25 Käyttäen yllä esimerkeissä 2 ja 3 kuvattua mene telmää, seosta, jossa oli 1-/J4-piperidinyyli)metyyli7~2-pyrroiidinonihydrokloridia (II, 12,5 g 0,0556 moolia), 2,6-diklooripyratsiinia (8,37 g, 0,0556 moolia), kalium-karbonaattia (19,2 g, 0,139 moolia), ja DMF (150 ml), 3Q sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 tunnin ajan ja kuu mennettiin sitten 70°:een yhden tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Raakatuote kiteytettiin uudelleen kaksi kertaa etyyliasetaatista, jolloin saatiin 11,16 g (68 %) nahanruskeita kiteitä, sp 35 139-142°.

23 38300

Analyysi yhdisteelle C^H^CIN^O:

Laskettu: C 57,04, H 6,50, N 19,01 %

Saatu: C 57,02, H 6,40, N 19,03 % NMR (CDC13): 1,34 (2,m), 1,77 (2,m),2,05 (3,m), 2,40 (2,t, 5 7,2 Hz), 2,91 (2,m), 3,18 (2,d, 7,0 Hz), 3,40 (2,t, 6,8

Hz), 4,30 (2,m), 7,74 (l,s), 7,96 (l,s).

IR (KBr): 8,35, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 ja 2945 cm**1.

Esimerkki 6 10 l-//l-,/2-(trif luorimetyyli) -4-pyrimidinyyli7~4-pi- peridinyyli/metyylf7-2-pyrrolidinoni Käyttäen yllä esimerkeissä 2 ja 3 kuvattua menetelmää, seosta, jossa oli 1-7.( 4-piperidinyyli)metyyl i/-2-pyrrolidinonihydrokloridia (II, 21,85 g, 0,1 moolia) ja 15 natriumkarbonaattia (26,5 g, 0,25 moolia) metanolissa (150 ml), palautustislattiin yhden tunnin ajan. Metanoli poistettiin sitten vakuumissa ja jäännökseen lisättiin ase-tonitriiliä (150 ml). Seos jäähdytettiin ja sitä sekoitettiin samalla kun lisättiin 4-kloori-2-(trifluorimetyyli)-20 pyrimidiiniä (18,28 g, 0,1 moolia). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan ja se suodatettiin sitten ja suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin sakea jäännös, joka muuttui kiinteäksi, kun sitä pestiin heksaanilla (100 ml). Saatu vaaleannahanvärinen jauhe 25 (23,8 g, 73 %) kromatografoitiin (käyttäen piidioksidia ja eluenttina 5 % metanoli/etyyliasetaattia), joi loin saatiin 19,8 g valkeita kiteitä, sp 118,5-120,5°.

Analyysi yhdisteelle ci5HigF3N40:

Laskettu: C 54,87, H 5,83, N 17,07 % 30 Saatu: C 54,50, H 5,86, N 16,80 %

Vastaavalla tavalla valmistettiin joukko muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, ja ne on esitetty taulukossa 1.

24 8 8 300

Taulukko 1

Kaavan I mukaisia yhdisteitä v s (I)

Esim. R1 X Y Piperi- Z Kaava(a) Sp (°C) diini- renk.

liittym.

______kohta _ 7 H -C2H4- CH2 j. C14"20»«° 8 H -C2H4- CH2 j. Cl4H20N4° 110-113 9 H -C2H4- CH2 4_ _^^-d C14H19C1N4° 10 H -C2H4- CH2 4. -0-F C15H21FN4OS 96-100 11 H -C2H4- CH2 4_ C14H19FN4° 134-136

Cl 12 H -C2H4- CH2 4. -O C14H18C12N4° 14°-144 13 H -C2H4" CH2 4- C14H18C12N4° *Jj4 5 14 H -C2H4- CH2 4_ ci4Hi9ClN4° ^

Cl

25 S 8 3 O O

Esim. R1 X Y Piperi- Z Kaava (a) Sp (°C) diini-renk.

_liitt. __

Cl 15 H “C2H4~ CH2 4" XCf C15H21C1N40 133-135

Cl 16 H ~C2H4~ CH2 4_ c15H2lC1N4° 104-107 <*3 17 H -C2H4- CH2 4- -0)_Br C14H19BrN40 143-146

N

18 H -C2H4- CH2 4--(0)~C1 C14H'l9ClN4° 130-133 N-7 19 H -C2H„- CH2 4- c14H19IN4° SMe 20 H -C2H4- CH2 4- /(¾ C15K21C1N40S 134-137 ^C1 Cl Cl 21 H -C2H4- CH2 4- C14H18C12N40 135-138 22 H -C2H4- CH2 4- C14H1BBrClN40 105-115

Br OMe 23 H -C2H4- CH2 4- C15H22N4°2 116*m

CN

24 H -c^- CH2 4- -ö ’ui5· 26 3 8300

Esim. R·*· X Y Piperidiini- Z Kaava ^ Sp (°C) renk.liitty-raiskohta 25 H 1,2-C6H4 CH2 4- ^ C18H20B4° 176*178 _^2F5 26 H -C2H4- CH2 4- C16H19F5N4° 105-107.5 CF3 27 H -C2H4- CH2 4- -01 C15H18C1F3N40 102-

Cl ’ 28 H -C2H4- CH2 4--<Q C16o3§FC6° ^345- CF3 (a) = C-, H- ja N-analyydien tulokset olivat kaikki +0,4 %:n sisällä lasketusta arvosta 27 88 300

Esimerkki 29 ECS:n aiheuttaman muistinmenetyksen kumoutuminen alasastumisen passiivisen välttämisreaktion suhteen 5 Alasastumisen passiivisen välttämisen menetelmis sä rotat opetetaan jäämään liikkumattomiksi välttääkseen jalkashokin. Vaadittiin kaksi kontrolliryhmää (n=36/ryhmä), ECS-kontrolli ja vale-ECS-kontrolli. ECS-kontrollieläimet sijoitettiin yksi kerrallaan korokkeelle, joka oli aktiko voidun shokkiristikon (0,8 mA) yläpuolella, 30 min. vehik-kelin antamisen jälkeen. Eläimet astuivat pian pois korokkeelta, kokivat välittömästi jalkashokin ja oppivat nopeasti pakenemaan korokkeelle. Eläimen katsottiin omaksuneen passiivisen välttämisreaktion, jos se pysyi korokkeella 15 2 minuutin ajan astumatta alas, sen jälkeen kun sille oli annettu jalkashokki. Välittömästi tämän saavuttamisen jälkeen ECS-kontrollieläimille annettiin ECS-transkorneaalis-ten elektrodien kautta voimakkuudella 50 nA 400 millisekunnin ajan. Vale-ECS-kon-rollieläimiä kohdeltiin samoin 2q kuin ECS-kontrolleja on kuvattu kohdellun, sillä erotuksella, että transkorneaalisten elektrodien kautta ei johdettu virtaa. Kummallekin ryhmälle tehtiin säilyttämis-testi 24 tuntia myöhemmin. Eläimet sijoitettiin yksitellen korokkeelle ja tallennettiin viive ennen korokkeelta akti-25 voimattomalle shokkiristikolle alasastumista; koe-eläimen katsottiin kulloinkin säilyttäneen passiivisen välttämisreaktion, jos se pysyi korokkeella 300 sekunnin ajan astumatta alas. Vale-ECS-kontrollieläimet pysyvät testissä korokkeella osoittaen normaalia säilyttämistä; ECS-kontrol-30 lieläimet astuivat helposti alas 300 sekunnin sisällä, osoittaen puutteellista säilyttämistä (so muistinmenetystä) .

Alasastumisen viivetulokset muutettiin prosentuaalisiksi säilyttämistuloksiksi siten, että 300 sekuntia 35 vastasi 100 % säilyttämistä. Kaikkien lääkkeiden ryhmien 28 8 8 300 prosentuaalisia säilyttämistuloksia arvioitiin verraten sekä ECS- että vale-ECS-kontrolliryhmiin käyttäen Dunnett'-in testiä. Yhdisteen katsottiin olevan aktiivinen tässä testissä, jos vähintään yhdellä annosryhmällä saatu kes-5 kimääräinen säilyttämistulos on merkitsevästi suurempi kuin ECS-kontrolliryhmän säilyttäminen ikä eroa merkitsevästi vale-ECS-kontrolliryhmän säilyttämisestä. Tämä osoittaa, että testattu yhdiste kumosi ECS:n aiheuttaman muistinmenetyksen passiivisen välttämistehtävän suhteen.

1Q Yhdisteiden, jotka tilastollisesti kohottivat eläimen suorituksen ECS-kontrolliryhmän suorituksen yläpuolelle, mutta eivät kohottaneet suoritusta riittävästi, jotta se ei tilastollisesti eroaisi vale-ECS-kontrolli-ryhmästä, merkittiin omaavan "lievää aktiivisuutta".

^5 Nämä yhdisteet parantavat siis tilastollisesti eläimen suoritusta, mutta eivät riittävästi suojatakseen täydellisesti muistinmenetykseltä. Taulukossa 2 on esitetty valittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden biologiset aktiivisuudet esimerkissä 29 esitetyssä testissä.

20

Taulukko 2

Valittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden biologinen aktiivisuus ECS:n aiheuttaman muistinmenetyksen kumoamisessa alasastumisen passiivisen vält-25 tämisreaktion suhteen

Esim. Nimi ECS:n aiheuttaman muistin menetyksen kumoaminen

Pramirasetaami Aktiivinen”^ annoksena (vertailuyhdiste) 10 mg/kg ihonalaisesti annettuna 30 i 2-//1-(2-pyrimidinyyli)- aktiivinen annoksena 10 mg/ 4-piperidinyyli7metyyli/- kg ihonalaisesti annettuna lH-isoindoli-1,3-(2H)-dioni 2 1-//1-(2-pyrimidinyyli)- aktiivinen annoksena 10 mg/- 4-piperidinyy 1 i/metyyl i/- fcCJ ihonalaisesti ja suun 2-pyrrolidinoni kautta annettuna 35 3 1-//.1- (2-kloori-4-pyrimi- aktiivinen annoksena 0,5 mg/-dinyyli)-4-pipeiridinyy- kg ihonalaisesti ja suun li/-metyyli/-2-pyrroli- kautta annettuna dinoni i 29 8 8 300

Esim. Nimi ECS:n aiheuttaman muistin menetyksen kumoaminen 5 1-//I- (6-kloori-2-pyrat- aktiivinen annoksena 0,5 mg/-sinyyli)-4-piperidinyyli/- kg ihonalaisesti annettuna me tyy 1 i/- 2-pyrrolidinoni 6 1-//1-/2-(trifluori)-4- aktiivinen annoksena 0,25-10 pyrimidinyyli/-4-piperi- mg/kg suun kautta, aktiivinen ^Ud!näfyyli7'2"PYr' annoksena 0,5-10 mgAg ihonal.

7 1-//1-(2-pyrimidinyyli)-3- aktiivinen annoksena 25 mg/-piperidinyyli7metyyli7-2- kg ihonalaisesti annettuna pyrrolidinoni 8 1-//1-(2-pyrimidinyyli)- aktiivinen annoksena 25 mg/-2-piperidinyyli/metyyli7- kg ihonalaisesti annettuna 2-pyrrolidinoni 9 1-//.1- (6-kloori-3-pyrid- aktiivinen annoksena 25 mg/- atsinyyli)-4-piperidi- kg ihonalaisesti annettuna nyyli/metyyli7“>2-pyrro- lidinoni 10 1-//1-/.5-ίluori-4-(me- lievästi aktiivinen annoksi-tyylitio)-2-pyrimidinyy- na 10 ja 25 mg/kg ihonalaisesti li’/-4-piperidinyyli/me- tyyli/-2-pyrrolidinoni 11 1-//Ϊ-(5—fluori-2-pyri- aktiivinen annoksena 10 mg/- midinyyli)-4-piperidi- kg ihonalaisesti nyyli7'metyyli7-2-pyrro- lidoni 12 1-/7I-(2,6-dikloori-4- aktiivinen annoksena 1,0 mg/- • pyrimidinyyli)-4-pipe- kg ihonalaisesti ridinyyli7metyyli7-2-pyrrolidinoni 13 1-/7I-(4,6-dikloori-2- lievästi aktiivinen annok- pyrimidinyyli)-4-pipe- sena 10 mg/kg ihonalaisesti ridinyyli/metyyli-2- pyrrolidinoni 14 1-//Ϊ-(6-kloori-4-pyri- lievästi aktiivinen annok- midinyyli)-4-piperidi- sena 10 mg/kg ihonalaises- nyyli7metyyli7-2-pyrro- ti lidinoni 15 1-/21-(2-kloori-6-me- lievästi aktiivinen annok- tyyli-4-pyrimidinyyli)- sena 10 mg/kg ihonalaises- 4-piperidinyyli/metyy- ti li/-2-pyrrolidinoni 17 1-//1-(5-bromi-2-pyri- aktiivinen annoksina 10 & midinyyli)-4-piperidi- 25 mg/kg suun kautta nyyli/metyyli/-2-pyrrolidinoni 30 3 8 300

Esim. Nimi ECS:n aiheuttaman muistin menetyksen kumoaminen 18 1-//I-(5-kloori-2-pyri- aktiivinen annoksena 10 mg/- midinyyli)-4-piperidi- kg suun kautta nyy 1 i'/me tyy 1 i7~ 2-pyrro-lidinoni 19 1-//1- (5-jodi-2-pyrimi- aktiivinen annoksena 25 ntq/- dinyyli)-4-piperidinyy- kg suun kautta li/metyyli7~2-pyrroli-dinoni 22 1-//1-(5-bromi-2-kloori- aktiivinen annoksena 0,5- 4-pyrimidinyyli)-4-pipe- 1,0 mg/kg suun kautta didinyyli/metyyli/-2- pyrrolidinoni 23 1-//1-(2-metoksi-4-pyri- lievästi aktiivinen annok- midinyyli)-4-piperidi- sena 10 mg/kg suun kautta nyyli/metyyli/-2-pyrro- lidinoni 24 4-/4-/(2-oksopyrrolidin- aktiivinen annoksena 25 mg/- 1- yyli)metyyli7~l-pipe- kg suun kautta ridinyyli/-2-pyrimi-diini-karbonitriili 25 1-//.1-/2-(pentaf3uori- lievästi aktiivinen annok- etyylij-4-pyrimidinyyli7~ sena 10 mg/kg 4-piperidinyyli7metyyli7~ 2- pyrrolidinoni 27 l-//l-/5-kloori-2-(tri- lievästi aktiivinen annok- fluorimetyyli)-4-pyri- sena 10 mg/kg suun kautta midinyyli7~4-piperidi-nyylij7metyyli7-2-pyrro- lidinoni 28 1-//1-/2,6-bis(trifluo- aktiivinen annoksena 10 mg/- rimetyyli)-4-pyrimidi- kg suun kautta nyyli/~4_piperidinyyli7- mctyyli/-2-pyrrolidinoni (a) = "aktiivinen" tarkoittaa yhdisteitä, jotka täysin kumosivat ECS:n aiheuttaman muistinmenetyksen, kun taas "lievästi aktiivinen" tarkoittaa vähäisempää kuin täydellistä suojaa.

i

Claims (2)

31 s 8 300

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten syklisten amidien ja imidien diat-5 sinyylipiperidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttises ti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,

10 CyJa^'z jossa kaavassa X on etyleeniketju tai 1,2-bentsorengas, Y on karbonyyli tai metyleeni, sillä edellytyksellä, että Y 15 on karbonyyli vain, kun X on 1,2-bentsorengas, R1 on vety tai alempi alkyyli ja Z on R2-, R3-disubstituoitu diatsi-nyylirengas, joka on valittu ryhmästä pyridatsiini, pyri-midiini ja pyratsiini, jolloin R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alempaa alkyyliä, alempaa al-20 koksia, alempaa alkyylitioa, syanoa, trifluorimetyyliä, pentafluorietyyliä tai halogeenia, tunnettu siitä, että joko (A) yhdiste, jonka kaava on O- c°2* H jossa R on C1-C5-alkyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yh-30 disteen kanssa, jonka kaava on Z-Q missä z tarkoittaa samaa kuin edellä, ja Q on sopiva kor-35 vattavissa oleva ryhmä. 32 3 3 300 (B) kohdassa (A) saatu tuote saatetaan reagoimaan metallireagenssin kanssa, jonka kaava on R*M 5 missä R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on metalloidi-ioni tai kompleksi, (C) kohdassa (B) saatu tuote saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka kykenee muuttamaan kohdassa (B) 10 saadun tuotteen hydroksiryhmän substituentiksi Q, ja (D) kohdassa (C) saatu tuote saatetaan reagoimaan syklisen amidin/imidin kanssa, jonka kaava on 15 fi jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saa-20 daan kaavan I mukainen yhdiste, tai vaihtoehtoisesti, sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on etyleeni ja Y on mety-leeni, ja R1, R2, R3 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, (A') syklinen amidi/imidi, jonka kaava on 25 X NH (IV) 30 jossa X on etyleeni, ja Y on metyleeni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 i 33 3 β < n ρ Q-CH—(x) 5 jossa R1 ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä, (B’) kohdassa (A') saatu tuote pelkistetään kata-lyyttisesti, ja (C) kohdassa (B') saatu tuote kytketään yhdistee-10 seen, jonka kaava on Z-Q jossa Z ja Q tarkoittavat samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on korvattavissa oleva ryhmä, joka on kloridi, bromidi, jodidi, sulfaatti, fosfaatti, tosylaatti tai mesylaatti. 34 8 8 300