SE462491B

SE462491B - Psykogeriatriska diazinylperidinderivat av cykliska amider och imider och foerfarande foer framstaellning av dessa

Info

Publication number: SE462491B
Application number: SE8603026A
Authority: SE
Inventors: R J Mattson; J P Yevich
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-07
Publication date: 1990-07-02
Also published as: AU595215B2; SE8603026L; ES2000476A6; CH671579A5; GB8616504D0; PT82942B; IE861826L; KR940003756B1; YU44947B; NO167389C; FI862830A; DK323986A; NO862729D0; CN86104681A; FR2584408A1; HU199455B; GR861765B; KR870001197A; GB2177692A; HK11292A

Description

462 491 10 15 20 25 30 35 d: X = H; R = -cQ-Q-ocﬁa (aniracetam) För en representativ referens beskrivande testning av och egenskaper hos en medlem av denna serie 1, se Butler, et al., J. Med. Chem., 27, sid. 684 - 691 (1984). Preliminära klinis- ka resultat för denna klass av medel, exemplifierade av struk- turerna 1a-d, indikerar att dessa läkemedel kan ha vissa fördelaktiga ekter vid behandling av senildemenser hos äldre.

Tillhörande teknik kan ses i ljuset av följande allmänna strukturformel 2 0 ﬂu-A-wmß ' \._/ IN vari X är C2_4-alkylen eller en 1,2-bensoring, Y är karbon- yl eller metylen; A är en bryggbildande grupp, såsom alkyl- en, alkanoyl, alkylenamidoalkylen och liknande; W är kväve eller CH och B är ett aryl- eller pyrimidinylringsystem.

Den mest näraliggande tekniken är den beskriven i den ame- rikanska patentansökan_Z99,670, ingiven den 11 november 1985.

Den avser en serie föreningar med formeln 2, vari W är kväve.

De närmast liknande föreningarna beskrivna i nämnda ansökan karakteriseras av strukturformel 3. 9 2. 1 vari R är väte eller lägre alkyl och R2 också kan vara väte u. .nr-rue ..~... 10 15 20 25 30 35 462 491 eller lägre alkyl. Som framgår kan dessa tidigare kända för- eningar strukturellt skiljas från föreliggande serie av för- eningar baserat på den kemiska strukturen, eftersom dessa ti- digare kända föreningar är piperazinringderivat (W = N i formel 2) under det att föreliggande föreningar är piperidin- ringderivat (W = CH i formel 2).

Andra egenskaper avseende föreningar med formeln 3 har be- skrivits av Malawska, et al., i "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-pyrrolidinone Mannich Bases" i Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382. De beskriver en serie föreningar, av vilka en underklass representeras av strukturformeln 4, som enligt rapporten uppvisar analgetiska egenskaper såväl som svag anti-inflammatorisk verkan, 0 X vari X är väte eller klor.

Ett stort antal psykotropa föreningar med strukturer motsva- rande formel 2, vari y är karbenyi, w är kväve och A är C2_4-alkylen, har beskrivits av Wu, Temple, New och deras medarbetare samt av andra. Dessa föreningar innefsttar cyk- liska imidringar, t.ex. succinimider, glutarimider, ftal- imider etc. Den kortaste länken betecknad med A i dessa för- eningar är etylen, då föreningar vari A är metylen är allt- för instabila, isynnerhet i sura medier, för praktisk använd- ning. För mer detaljerad beskrivning av dessa föreningar se: Wu, et al., USA-patentet 3,717,634 av den 20 februari 1973, Temple, USA-patentet 4,423,049 av den 27 december 1983; och New och Yevich, USA-patentet 4,524,206 av den 18 juni 1985. 462 491 4 10 15 20 25 30 35 Ökande strukturell avvikelse från föreningarna enligt före- liggande uppfinning återfinnes i annan teknik anförd i vår ansökan, som hänvisats till ovan. Sammanfattningsvis utgör de föreliggande diazinylpiperidinföreningarna beskrivna häri strukturellt nya kognitionsförbättrande medel och inom tekni- ken finns inte några beskrivningar som skulle anticipera eller uppenbara de särskilda föreningarna som omfattas av förelig- gande uppfinning.

Sammanfattning av uppfinningen En serie föreningar med strukturformeln I vari X är en etylenkedja eller en 1,2-bensoring; Y är karb- onyl eller metylen; R1 är väte eller lägre alkyl och Z är en R2,R3-disubstituerad diazinylring vald bland pyridazin-, pyrimidin- och pyrazinringsystem. R2 och R3 väljes oberoende bland väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, cya- no, trifluormetyl och halogen. Föreningarna i denna serie kan införlivas med farmaceutiska kompositioner för avsedd användning i i geriatripatienter, som lider av senildemen- ser. Ett representativt antal av dessa föreningar hr tes- tats och demonstrerar prevention av ECS-inducerad amnesi hos råttor.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen I sin bredaste aspekt avser föreliggande uppfinning 1-(4- -diazinyl)piperidinylderivat av cykliska N-metylenamider och imider med psykogeriatriska egenskaper och känneteckna- de av strukturformeln I. 10 15 20 25 30 35 s 462 491 I formel I är X en C2-(etylen)-alkylenkedja eller en 1,2- -bensoring sammankopplande Y och karbonylgruppen för att ge, t.ex. då också Y är karbonyl, en ftalimidgrupp. Y är en karbonylgrupp (men endast då X är en 1,2-bensoring) el1er_ CH2. I formel I kan R1 vara antingen väte eller lägre (C1_4)- alkyl och Z är en R2, R3-disubstituerad diazinylring vald bland pyridazin-, pyrimidin- och pyrazinringsystem, varvid R2 och R3 oberoende väljes bland väte, lägre alkyl, lägre perfluoralkyl (såsom trifluormetyl eller pentafluoretyl), läg- re alkoxi, lägre alkyltio, cyano och halogen. Med lägre alkyl menas att dessa grupperingar innehåller från 1 till 4 kolato- mer. Halogen betyder F, Cl, Br eller Y. För föredragna för- eningar är X etylen, Y är metylen, R1 är väte och R2 och R3 väljes bland väte, trifluormetyl och halogen, varvid den mest föredragna halogenen är klorid.

Det är underförstått att föreliggande uppfinning avser att inkludera de olika stereoisomererna, såsom optiska isomerer inkluderande individuella enantiomerer, blandningar av enan- tiomerer, diastereomerer och blandning av diastereomerer, vilka kan resultera som en följd av strukturell asymmetri orsakad av närvaron av en eller tvâ asymmetriska kolatomer, som kan införlivas med vissa föreningar i den föreliggande serien. Separering av de individuella isomererna âstadkommes genom användning av olika metoder, vilka är välkända för fack- mannen på området. För medicinsk användning kan de farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalterna, de salter i vilka an- jonen inte märkbart bidrager till toxicitet eller farmakolo- gisk aktivitet för den organiska katjonen, föredragas i vis- sa fall. Syraadditionssalterna erhålles antingen genom om- 462 491 6 10 15 sättning mellan en organisk bas med strukturen I och en or- ganisk eller oorganisk syra, företrädesvis genom kontakt i lösning, eller enligt vilket som helst av standardmetoderna beskrivna i detalj i litteraturen, som är tillgänglig för fackmannen på området. Exempel på användbara organiska syror är karboxylsyror, såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, pro- pionsyra, fumarsyra, isetionsyra, bärnstenssyra, pamoinsyra, cyklaminsyra, pivalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är vätehalogenidsyror, såsom HCl, HBr, HI; svavelsyror; forsorsyror och liknande. Dessutom omfattar föreliggande upp- finning även vilka som helst av föreningarna med formeln I existerande i solvatform, såsom ett hydrat.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan lämpligen framställas enligt ett allmänt förfarande, vilket visas i schema 1.

VII 3 Cl H S061 O” «-=- Gèﬂﬂf ä' N I z Z 7 462 491 Schema 1 Allmänt syntesförfarande °°z°2Hs + z-c1 --> Gcozczns -> Gene N N f z vn: 2 LAB alu OH VI VI' 462 491 (8 10 15 20 25 30 I schema 1 har symbolerna X, Y och Z tidigare angiven bety- delse. Först kopplas en piperidinkarboxylatester (IX) med en lämplig diazinhalogenid (VIII). Även om en etylester och en kloridgrupp visas i föreningarna IX respektive VIII, i schema 1, kan andra ekvivalenta grupper, t.ex. annan alkyl- karboxylatester och/eller en annan halogen användas. Dessa ändringar är näraliggande för en organisk kemist med kunskap om syntes av föreningar. Vanligen sker reaktionen mellan IX och VII i ett reaktionslösningsmedel, såsom acetonitril, i närvaro av en bas, t.ex. kaliumkarbonat, varvid produkten (VII) erhålles. Produkten VII kan antingen reduceras med li- tiumaluminiumhydrid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom tet- rahydrofuran, för att ge reaktionsmellanprodukten VI (R1=H) eller alternativt kan VII omvandlas till aldehyden X med användning av standardmetoder för esteröverföring till en al- dehydgrupp, och detta åtföljes av behandling med ett organo- metalliskt reagens, R1M (vari M betecknar den lämpliga me- talljonen eller Grignardkomplexet) för att ge mellanproduk- ten VI'. Den primära alkoholmellanprodukten (VI) eller sekun- dä:a alkoholen (VI') behandlas med tionylklorid för att ge mc:svarande klorförening (V), som därefter kopplas med en vald cyklisk amid eller imid (IV) för att ge den önskade pro- dukten med formeln I. Denna kopplingsreaktion fortlöper lik- nande den för IX ochVïII varvid ett föredraget reaktionslös- ningsmedel i detta fall är dimetylformamid och införlivning av en bas, såsom kaliumkarbonat. Det är för fackmannen på om- râdet underförstått att andra omvandlingar av mellanproduk- terna VI kan göras, vilka effektivt skulle omvandla hydroxi- gruppen till en annan lämnande grupp (såsom en tosylat- el- ler mesylatgrupp) i syfte att underlätta alkyleringen av kvä- veatomen i den cykliska amid/imidföreningen.

Ett annat förfarande kan användas för att framställa produk- ter med formeln I och detta förfarande anges i schema 2. 10 15 20 25 30 35 9 462 491 Schema 2 0 Syntesförfarande när X är en etylenkedja m RI I + c1cn xï/ "ö IV ' x v III H Pt0 2 2 0 //,_~9 RI 0 RI \- H1 ] I N- ' -Z VIII \Y/ <-~ Kf/ N H I II I schema 2 har R1, X, Y och Z den tidigare angivna betydel- sen. Även om förfarandet visat i schema 2 allmänt ger produk- ter med formeln I i högre utbyten ärn det allmänna förfaran- det enligt schema 1, så har det inte den generella tillämp- barheten som schema 1. Pâ grund av den katalytiska reduktio- nen (omvandling av III till II) kan endast cykliska amider/ imider, som är okänsliga för katalytisk reduktion, användas.

Då exempelvis X är en 1,2-bensoring, t.ex. IV är ftalamid, reduceras bensoringgruppen därefter till ett 1,2-cyklohexyl- derivat, vilket ger ett hexahydro-ftalimidringsystem. 462 491 1° 10 15 20 25 30 35 I syfte att sammanfatta det föregående beskrives ett förfar- ande för framställning av en förening med formeln I 0 u' vari R1, X, Y och Z har tidigare angiven betydelse. Detta för- farande innefattar att man väljer ett förfarande ur gruppen av förfaranden bestående av att man (ä) (1) kopplar föreningarna IX och VIII I 3- cozn u; H n 'vm vari R är en C1_6-alkylgrupp och Q är en lämplig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande för att ge en mellanprodukt med for- meln VII VII (2) behandlar mellanprodukten, VII, med metallreagenset R1M, Vﬁri M är den lämpliga metalloidjonen eller -komplex- et, t.ex. litiumaluminiumhydrido- eller Grignardreagens- komplex, för att ge reaktionsmellanprodukten med formeln VI; 10 15 20 25 30 35 11 462 491 nl v Gm N v Z VI (3) behandlar mellanprodukten VI med ett lämpligt rea- gens för att omvandla OH-gruppen i VI till en lämnande grupp Q i föreningen med formeln V; RI I Gm» N I Z V och (4) omsätter mellanprodukten V med en cyklisk amid/im- idförening med formeln IV 0 (Én \.Y/ IV för att ge en förening med formeln I; (b) (1) omsätter en cyklisk amid/imidförening med formeln IV få., / 462 491 12 10 15 20 25 30 35 vari X inte är en 1,2-bensoring, med en pyridinmellanprodukt med formeln X för att ge mellanföreningen med formeln III; 0 RI :eQ III (2) katalytiskt reducerar föreningen med formeln III för att ge piperidinmellanföreningen med formeln II iii-à; och (3) kopplar föreningen med formeln II till föreningen Z-Q för att ge en produkt med formeln I.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har utvärderats med avseende på nootrop aktivitet, varvid man som en första sâllning använt reversering av elektrchonvulsiv chockinduce- rad amnesi för ett passivt undanvikandesvar vid nedstigning (jfr.: Banfis, et al., J. Pharmacol. Meth., 8, 255 (1982): Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); och McGaugh and Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8, 139 (1965)). Refe- (I 10 15 20 25 30 35 462 491 13 rensföreningar, såsom pramiracetam, piracetam, aniracetam etc., med aktivitet i denna paradigm, har ansetts påverka minnesprocesserna och kan vara värdefulla vid behandling av senildemenser och Alzheimers sjukdom. I detta test admini- streras läkemedel till tolv djur och 30 minuter senare tränas de att stå orörliga för att undvika fotstöt. Omedelbart efter träningen ges djuren elektrokonvulsiv chock. 24 timmar senare testas djuren med avseende på retention eller kvarhållande av inlärt beteende; och djur, vilka förblir på plattformen i 300 sekunder utan att stiga ned, anses ha kvarhållit det passiva undvikandesvaret. Två grupper kontrolldjur användes för jäm- förelse; en grupp mottager vehikel med elektrokonvulsiv chock och den andra mottager vehikel med sken-elektrokonvulsiv chock.

En testförening anses aktiv vid en given doseringsnivå om den genomsnittliga latensen för att stiga ned både är statistiskt större än värdet för den elektrokonvulsiva chock-kontrollgrup- pen (placebo-kontrollgruppenJ och inte statistiskt skiljer sig från värdet för den sken-elektrokonvulsiva chock-kontrollgrup- pen.

En testförening anses äga mellanaktivitet vid en given doser- ingsnivå om resultaten för läkemedelsgruppen statistiskt skil- jer sig från båda kontrollgrupperna. För jämförande ändamål testades samtliga läkemedel efter subkutan administrering; föredragna föreningar i föreliggande serie uppvisar emeller- tid aktivitet efter oral administrering som är något föränd- rad jämfört med resultaten som följer på subkutan administre- ring av läkemedlet. I detta avseende är följande föreningar särskilt föredragna: 1-[Z1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]met- ylj-2-pyrrolidinon, 1-[Zﬂ-(2-klor-4-pyrimidinyl)-4-piperid- inylymetylf-2-pyrrolidinon, 1-[Zﬁ-(6-klor-2-pyrazinyl)-4- -piperidinyl7metyl]-2-pyrrolidinon och särskilt 1-¿zj-(2- trifluormetyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl7metyl7-2-pyrro- lidinon. Upprätthållandet av jämförbara potensnivåer när man går från subkutan till oral administrering utgör en avsevärd doseringsfördel och skiljer föreliggande föreningar från me- del beskrivna inom den tidigare teknikens hänvisningar. Dess- 462 491 10 15 20 25 30 35 14 utom är föreliggande föreningar inte labila i sura medier, som utgör en ytterligare fördel vid deras framställning, be- redning, transport och lagring såväl som för dosering.

Sammanfattande föregående diskussion uppvisar föreliggande föreningar nootropa egenskaper, särskilt lämpliga för deras användning för kognitions- och minnesförbättring. En ytter- ligare aspekt av föreliggande uppfinning avser sålunda ett förfarande för att förbättra kognition och minne hos dägg- djur i behov av sådan behandling, vilket innefattar syste- misk administration till sådant däggdjur av en effektiv dos av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav. Administrering och doserings- mönster för föreningar med formeln I avses utföras på samma sätt som för referensföreningen piracetam, jämför: Rsisberg, et al., i Drug Development Research, 2:475-480 (1982): Weng, et al., i Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983): Reisberg, et al., i "Psychopathology in the Aged", utgivare Cole och Barrett, Raven Press, New York, sid. 243-245 (1980) och pramiracetam, jfr.: Butler, et al, J. Med. Chem., 27, sid. 684-691 (1984).

Förutom användbarheten hos föreningarna med formeln I som kognitionsförbättrande medel eller milda stimulerande medel för det centrala nervsystemet, har föreningarna konstaterats vara användbara för att förhindra amnesi resulterande från elektrokonvulsiv chock. Sådan aktivitet avser inte endast minnets retention vid normala åldrings- och senilitetsproces- ser, utan skulle också vara användbar som skydd mot de amne- si-alstrande effekterna av elektrokonvulsiv chock, som den användes kliniskt. Elektrokonvulsiv ch ' användes för att be- handla vissa klasser av psykiatriska p enter, isynnerhet deprimerade patienter, som är oemottaç a för traditionell farmakologisk terapi. Det är väl dokumenterat att dessa elektrokonvulsiva chockbehandlingar inducerar de oönskade bi- verkningarna av amnesi hos de patienter, vilka administrerar sådan behandling. Föreliggande föreningar, vilka uppvisar ak- tivitet för att skydda mot amnesialstrande effekter från elektrokonvulsiv chock vid farmakologisk testning skulle ut- 10 15 20 25 30 35 462 491 15 göra användbara hjälpmedel till den kliniska användningen av elektrokonvulsiv chock vid psykiatrisk behandling. Även om dosering och doseringsmönster i varje enskilt fall måste justeras noggrant, nyttjande sunt professionellt omdö- me och beaktande ålder, vikt och kondition hos mottagaren, administreringssätt och beskaffenhet och grad av mentalt sön- derfall, så ligger i allmänhet den dagliga dosen från ca. 0,1 g till ca 10 g, företrädesvis 0,5 g till 5 g, vid oral dos.

I vissa fall kan en tillräcklig terapeutisk effekt erhållas med lägre doser under det att i andra fall större doser krä- ves. Som är uppenbart för fackmannen inom klinisk farmakologi kan mängden av föreningen med formeln I innefattande den dag- liga dosen ges i en enkel eller uppdelad dos beaktande prin- ciperna, som är kända för läkaren och nödvändiga för hans ut- övande av tekniken.

Uttrycket “systemisk administrering", som det användes här, avsert oralt, sublingualt, buccalt, nasalt, dermalt, rektalt, intramuskulärt, intravenöst och subkutant sätt. I allmänhet konstateras att då en förening enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, utgör det föredragna sättet, kräves en något större mängd av det aktiva läkemedlet för att ge samma effekt som en något mindre mängd, då den ges parenteralt. I överensstämmelse med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar vid en koncentrations- nivå, som ger effektiva nootropa effekter utan att orsaka skadliga eller besvärliga biverkningar.

Terapeutiskt ges föreliggande föreningar i allmänhet såsom farmaceutiska kompositioner bestående av en effektiv nootrop mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farmaceutiskt god- tagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner för att åstadkom- ma sâdan behandling innehåller en huvudmängd eller mindre mängd (t.ex. från 95 % till 0,5 %) av minst en förening en- ligt föreliggande uppfinning i kombination med en farmaceu- 462 491 10 15 20 25 30 35 16 tisk bärare, varvid bäraren innefattar ett eller flera fasta, halvfasta eller flytande utspädningsmedel, fyllmedel och be- redningshjälpmedel, vilka är icke-toxiska, inerta och farma- ceutiskt godtagbara. Sådana farmaceutiska kompositioner före- ligger företrädesvis i enhetsformer för dosering; d.v.s. fy- siskt separata eller skilda enheter med en förutbestämd mängd av läkemedlet motsvarande en fraktion eller multipel av den dos, som beräknas ge det önskade terapeutiska svaret. I van- lig praxis innehåller doseringsenheterna 1, å, 1/3 eller mind- re av en enkel dos. En enkeldos innehåller företrädesvis en mängd, som är tillräcklig för att ge den önskade terapeutis- ka effekten vid administrering med användning av en eller flera doseringsenheter enligt det förutbestämda doserings- mönstret, vanligen hela, halva, en tredjedel eller mindre av den dagliga doseringen administrerad en, två, tre eller fle- ra gånger dagligen. Också andra terapeutiska medel kan före- ligga i en sådan komposition. Farmaceutiska kompositioner, vilka ger från 0,1 till 1 g av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos föredrages och beredes sedvanligt i form av tab- letter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller olji- ga suspensioner, siraper, elixir och vattenhaltiga lösningar.

Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter, kapslar, och kan innehålla sedvanliga utdrygningsmedel, exci- pienter, såsom bindemedel (t.ex. sirap, akacia, gelatin, sor- bitol, tragakant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (t.ex. laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (t.ex. magnesiumstearat, talk, polyetylen- glykol eller silika), desintegreringsmedel (såsom stärkelse) och vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Lösningar eller sus- pensioner av en förening med formeln I med sedvanliga farma- ceutiska vehikler användes för parenterala kompositioner, så- som en 'attenhaltig lösning för intravenös injektion eller en oljig suspension för intramuskulär injektion. Sådana kompo- sitioner med önskad klarhet, stabilitet och anpassningsbar- het för parenteral användning erhålles genom att man löser från ca. 0,1 till 10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en vehikel innehållande en flervärd alifatisk alkohol, (k 10 15 20 25 30 35 17 462 491 såsom glycerol, propylenglykol, och polyetylenglykolerna eller blandningar av dessa. Polyetylenglykolerna består av en blandning av icke-flyktiga, vanligen flytande, polyetyl- englykoler, vilka är lösliga i både vatten och organiska vätskor och uppvisar molekylvikter från ca. 200 till 1500.

Beskrivning av särskilda utföringsformer Föreningarna enligt föreliggandeuppfinningcwh deras fram- ställningssätt såväl som deras biologiska aktivitet framgår mer fullständigt av ett studium av följande exempel, vilka endast ges i illustrerande syfte och inte skall ses såsom begränsande uppfinningen i omfattning eller bredd. Samtli- ga temperaturer är underförstått givna i Celsiusgrader om intet annat anges. Spektralkarakteristika för kärnmagnetisk resonans (NMR) avser kemiska förskjutningar (Ü) uttryckta i miljondelar (ppm) versus tetrametylsilan (TMS) som referens- standard. Den relativa ytan rapporterad för de olika för- skjutningarna i proton-(PMR)-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en särskild funktionell typ i molekylen. Be- skaffenheten hos förskjutningen vad gäller multiplicitet rap- porteras som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), dubblett av dubbletter (dd), triplett (t) eller kvartett (q). Använda förkortningar är DMSO-d6 (per- deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och är för övrigt sedvanliga. Infraröd-(IR)-spektralbeskrivningar inkluderar endast absorptionsvâgtalen (cm_1) med identifi- kationsvärde för funktionell grupp. IR-bestämningarna nyttja- des med användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel.

Samtliga föreningar gav tillfredsställande elementaranalys.

Exempel 1 2-[Zï-(2-pyrimidinyl)-4-pipieridinylfmetylj-1H-isoindol-1,3- -(2H)-dion Denna syntesföljd exemplifieras av den mer allmänna syntesen visad i schema 1, supra. 462 491 18 10 15 20 25 30 35 A. Etyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin-4-karboxylat (VII). - En blandning av etylisonipekotat (IX; 31,44 g, 0,2 mol), 2-klor- pyrimidin (VIII; 22,91 g, 0,2 mol) och kaliumkarbonat (27,69 g, 0,2 mol) i acetonitril (250 ml) upphettades under åter- flöde i 24 timmar. Blandningen filtrerades och filtratet kon- centrerades i vakuum. Aterstoden destillerades (130-170° vid 0,32 torr) för att ge 44,1 g (94 %) av produkten i form av en klar olja.

B. 4-hydroximety1-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (VI) - En lös- ning av estern (VII: 20 g, 0,085 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) kyldes till 0-50 och litiumaluminiumhydrid (3,23 g, 0,085 mol) tillsattes långsamt över en 10-minuters-period.

Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. överskott på LAH störtkyldes med aceton och blandningen ut- späddes genom tillsats av 7,2 ml vatten âtföljt av 3,2 ml av en 15%-ig natriumhydroxidlösning och därefter 9,7 ml vatten.

Den resulterande blandningen filtrerades och filtratet kon- centrerades i vakuum för att ge en olja, som destillerades för att ge 15 g (91 %) av en klar oljeprodukt, kokpunkt 140- -19o° vid 0,3 tørr.

C. 4-klormetyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V) - En lösning av hydroximetylföreningen (VI; 7,73 g, 0,04 mol) i metylen- klorid (40 ml) kyldes till 0-5° och tionylklorid (25 ml) tillsattes långsamt. Lösningen omrördes i 12 timmar vid rums- temperatur och koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden löstes i metylenkorid, extraherades med vattenhaltig natri- umbikarbonat och metylenkloridskiktet koncentrerades i va- kuum. Aterstoden kromatograferades på silikagel med använd- ning av etylacetat som elueringsmedel för att ge 7,7 g (91%) av produkten i form av en olja.

D. Reaktion mellan mellanprodukter och ftalimid - En blandning av kaliumkarbonat (2,76 g, 0,02 mol), ftalimid (1,47 g, 0,01 mol) och 4-klormetyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V; 2,12 g, 0,01 mol) i dimetylformamid (50 ml) upphettades till ca. 50° i 24 10 15 20 25 30 35 19 462 491 timmar. Dimetylformamidlösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden upplöstes i aceton samt filtrerades. Filtratet koncentrerades i vakuum för att ge den råa produkten, som kromatograferades på silikagel med användning av 30 % et- ylacetat-hexan som elueringsmedel. Produkten omkristallisera- des därefter ur etylacetat för att ge 0,95 g (¿0,5 %) av pro- dukten i form av vita kristaller, smältpunkt 109 - 1110.

Analys Ber. för C18H18N402: C 67,06 H 5,64 N 17,38 Funnet: C 66,95 H 5,68 N 17,17 NMR (CDCl3): 1,35 (2,m); 1,74 (2,m); 2,10 (1,m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (1,t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz).

IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 och 2930 cm'1.

Exempel 2 1-[Z1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyI7metyl7-2-pyrrolidinon Denna försöksserie exemplifierar det syntesförfarande, som kan användas då X i föreningen med formeln I är en alkylenkedja (se (se schema 2, supra.) A. 1:é]4-piperidinyl)metyI7-2-pyrrolidinonhydrokloridhydrat (E31 - En lösning av 1-(4-pyridinylmetyl)-2-pyrrolidinon- hydroklorid (III; 15,05 g, 0,0707 mol; framstäl d av 2-pyrro- lidinon och 4-pyridinylmetylklorid), HCl (10 ml av en 8N lösning i absolut etanol (100 ml) hydrogenerades vid 60 psi med PtO2 (1,0 g) i 72 timmar. Blandningen filtrerades och filtratet reducerades i vakuum för att ge en vit fast sub- stans. Den råa produkten omkristalliserades ur isopropanol för att ge 13,03 g (83 %) av produkten som ett vitt pulver, smältpunkt 212 - 214°. 462 491 10 15 20 25 30 35 20 B. Reaktion mellan mellanföreningen II och 2-klorpzrimidin - En blandning av piperidinylmetylpyrrolidinonen (II; 5,08 g, 0,0232 mol), 2-klorpyrimidin (2,67 g, 0,0233 mol) och ka- liumkarbonat (7,09 g, 0,0513 mol) i dimetylformamid (60 ml) upphettades 1 ett 50-1000 oljebad i 14 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades. Lösningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum och återstoden kromatograferades på silikagel med användning av etylacetat- acetonblandning som elueringsme- del för att ge 4,7 g (78 %) av produkten i form av vita kris- taller, smältpunkt 144 - 147°.

Analys Ber. för C14H20N4O: C 64,59 H 7,74 N 21,52 Funnet: C 64,26 H 7,78 N 21,20 NMR (CDCl3): 1,29 (2,m), 1,71 (2,m) 2,01 (3,m), 2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t. 6,8 H2), 4,73 (2,m); 6,40 (1,t, 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz).

IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675, och 2930 Cm_1).

Exempel'3 1-[Z1-(2-klor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl7metyl7-2-pyrrolidinon_ En blandning av 1-[24-piperidinyl)metylz-2-pyrrolidinonhydro- klorid (II, framställd ovan i exempel 2A; 20,1 g, 0,0922 mol), 2,4-diklorpyrimidin (14,9O g, 0,1 mol), natriumkarbonat (26,5 g, 0,25 mol), och 200 ml dimetylformamid omrördes i 14 timmar vid rumstemperatur och upphettades därefter till 40° i 1 timme. _B1andningen filtrerades och koncentrerades i vakuum. Den råa återstoden kromatograferades på silika under användning av etyl- acetat/metanol (95:5) som elueringsmedel, varvid produktåter- stoden separerades i två komponenter. Huvudkomponenten erhölls som 16 g (59 %) grâvitt pulver, smältpunkt 100-114, och representerande den önskade 2-klor-4-pyrimidinylisomeren.

' Analys Ber. för C14H19ClN40: C 57,04 H 6,50 N 19,01 FUﬂﬂet= C 56,73 H 6,44 N 18,97 10 15 20 25 30 35 m 462 491 NMR (CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2,t, 7,4 6,8 Hz); 4,35 (2,m,); 6,39 (1,d, 6,0 Hz); 7,98 (1,d, 6,0 H2).

IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 och 2950 cm'1.

Exempel 4 1-[Z1-(4-klor-2-pyrimidinyl)7-4-piperidinyl)metyl7-2-pyrrolidinc Den andra isomeren, 4-klor-2-pyrimidinylföreningen erhölls från den mindre komponenten erhållen genom kromatografi och om- kristallisation ur etylacetat av reaktionsprodukten enligt ex- empel 3 ovan) för att ge 1,1 g (4 %) vita kristaller med Smält' punkten 143,5 - 145,5°.

Analys Ber. för c14H19c1N4o= c 56,04 H 6,50 N 19,01 Funnet: C 56,66 H 6,49 N 19,81.

NMR (CDC13): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t. 8 Hz); 3,10 (2,d, 5Hz); 3,30 (2,t, 5HZ); 4,5-4,8 (2,d); 6,45 (1,d, 4 Hz), 8,13 (1,d, 4Hz).

IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 och 1688 cm_1.

(Exempel 5 1-[Z]-(6-klor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl7metylf-2-pyrroli- dinon Med användning av förfarandet som beskrivits ovan i exemplen 2 och 3 användes en blandning av 1-[14-PiPëridiﬂYl)m@tYl7-2- -pyrrolidinonhydroklorid (II, 12,5 g, 0,0556 mo1); 2,6-di- klorpyrazin (8,37 g, 0,0556 mol); kaliumkarbonat 119,2 9 0,139 mol) och DMF (150 ml) omrördes vid rumstemperatur i 14 timmar och upphettades därefter till 400 i 1 timme. Bland- ningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum. Den råa produkten omkristalliserades tvâ gånger ur etylacetat för 462 491 22 10 15 20 25 30 35 att ge 11,16 g (68 %) av läderfärgade kristaller, smältpunkt 139-142°.

Analys Ber. för C14H19ClN40: C 57,04 H 6,50 N 19,01 Funnet: C 57,02 H 6,40 N 19,03 NMR 1000131: 1,34 (2,m); 1,77 (2,m1; 2,05 (3,m1; 2,40 (2,8, 7,2 Hz), 2,91 (2,m), 3,18 (2,0, 7,0 Hz), 3,40 (2,6, 6,8 Hz), 4,30 (2,m>; 7,74 (1,s); 7,96 (1,s).

In (x8r)= 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 och 2945 cm'1.

Exemgel 6 1-¿Z]-[2-(trifluormetyl)-4-pyrimidinyl7-4-piperidinyl7- metyl]-2-pyrrolidinon Med användning av förfarandet som beskrivits ovan i exemplen 2 och 3 upphettas en blandning av 1-[KÄ-piperidinyl)mety§7-2- -pyrrolidinonhydroklorid (II, 21,85 g, 0,1 mol) och natrium- karbonat (26,5 g, 0,25 mol) i metanol (150 ml) upphettades un- der återflöde i 1 timme. Metanolen avlägsnades därefter i va- kuum och acetonitril (150 ml) sattes till återstoden. Bland- ningen kyldes och omrördes under det att 4-klor-2-(trifluor- metyl)-pyrimidin (18,28 g, 0,1 mol) tillsattes. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 18 timmar för att därefter fil- treraas och filtratet koncentrerades i vakuum för att ge en tjock återstod, som stelnade vid tvättning med hexan.(100 ml).

Det resulterande ljust läderfärgade pulvret (23,8 g, 73 %) kromatograferades (5 % metanol/etylacetat på silika) för att ge 19,8 g i form av vita kristaller med smältpunkten 118,5- -120,5°.

Analys Ber. för C15H19F3N4O: C 54,87 H 5,83 N 17,07 Funnet: C 54,50 H 5,86 N 16,80 Pâ liknande sätt framställdes ett antal ytterligare föreningar med formeln I och visas i tabell 1. 23 462 491 .Tabell 1 Föreningar med formeln I _ I x -"°“ - -Z \Y/ 1 Piperidin- . ' ' ~ '(0) s 17 4- cnz 3- .Ö c14n2°144o 1gâåsš a ' n c u 2 N ~ 11o 113 234' CH: ' -@> °14H2oN4° ' 9 u c n a 4 N A 1 133 z 4' c z ' -Ö-m °14”19° N4° 13; 5 10 1o n -c2n4- cnz __ 4- ö, clsnnrzgo; 96-100 11 n -c2114-W en: 4- _ cuﬂnmgo 134-136 c1 12 H -c21-14- cH2~ _4- cunlaclzrüo 140-144 13 1 13 n -cH-cn 4- Ö caclno 111- z 4 _: (n 14 1a 24 lms . 1 . 15 14 n--cn- ca 4- cacmo 141- 24 ,2 ,1419 4 142_5 Cl Ä Ä~ EiE2:l§2E_ Ä Formela S.m.u. 24 4.62 491 Tabell 1 (fortsättning) 1 Piperidin- a (o) Ex. ß ä g :ina-länk g Formal S.m.1:_.

. I 1s n' -cznd- csz 4- -Cän clsnnclnæ 133-13s 3 . c1 4 u 16 n -c2a4- caz. '4- -íø clsnncnvlio 104-107 C53 -11 .a .-c2n4- C112 4- ©3- cualsarzgo 143-146 - 11 13 n -c2a4- cnz 4-~ c1 c14a-19c1u4o 1311-133 N 19 H -C H - CH 4- }I C H IN 0 . 129.5-. 2 4 2 _ 14 19 4 :BLS zo n' -czal- en: 4- clsuzlclnltos 134-137 ' ' c1 . c1 c1 1 3 2_2 s -cznr cnz 4- cusnsrcnzp 1os-11s Br > f . 23 n -c2n4- cnz 4- Ü clsnzzzücz 116-121 cs 24 a -cn- ca 4- -Ö 'c n no 139.5- - 4 2 4 2 G låågnšo 142 30 25 7 462 491 Tabell 1 (fortsättning) 1 . Piperidin- _a ( ) ä. _13 ä _! ring-länk Å Formel S.m. . o zs H 1,2-c6:14 ca: 4- Q cmnzoxgo 176-178 zïs 26 Û n_ -c2n4-A cnz 4- c16H19r5N4o 105-107.5 c1-*3 _ 27 n -c2n4- en: 4-- ö” clsnlacuänlio 1034 s Cl I 3 za n -c2a4- ca: 4- Cfšï c¿§g;§r§ï¿o 1ïš¿s- 3 a. C-, H- och N-analyserna låg samtliga inom +0,4% av det beräknade värdet. 26 462 491 Exempel 29 Reversering av ECS-inducerad amnesi för passivt undvikande svar vid nedstigning I nedstigningsförfarandet för passivt undvikande tränas råttor 5 att förbli orörliga i syfte att undvika fotstöt. Två kontroll- grupper (n=36/gruPP) krävdes och ECS-kontroll samt sken-ECS- kontroll. ECS-kontrolldjuren placerades individuellt på en plattform över ett aktiverat stötgaller (0,8 mA) 30 minuter efter vehikeladministrering. Djuren steg lätt ned från platt- 10 formen, kände omedelbart fotstöten och lärde sig snabbt att fly till plattformen. Ett djur ansågs ha förvärvat det passiva undvikandesvaret om det förblev på plattformen i tvâ minuter utan att stiga ned efter leveransen av fotstöt. Omedelbart efter inlärningen gavs ECS-djuren ECS via transkorneala elekt- 15 roder med en intensitet av 50 nA i 400 msek. Sken-ECS-kontroll- djuren behandlades pâ sätt liknande det beskrivet för ECS- kontrollerna med undantag för att ström inte passerade genom de transkorneala elektroderna. Båda grupperna administrerades ett retentionstest 24 timmar senare. Djur placerades indivi- 20 duellt på plattformen och benägenheten att stiga ned från platt- formen på det oaktiverade stötgallret noterades; ett givet studerat djt ansågs ha kvarhållit det passiva undvikandesvaret om det förb; t på plattformen i 300 sekunder utan att stiga ned. sken-ECS-kontroller förblir på plattformen under detta 25 test visande normal retention; ECS-kontroller steg med lätthet ned inom loppet av 300 sekunder, vilket visade en brist i retention (dvs amnesi).

Poängen för nedstigningsbenägenhet omvandlades till procentuel- 30 la retentionspoäng med 300 sekunder = 100 % retention. De procentuella retentionspoängen för alla läkemedelsgrupper ut- värderades gentemot både ECS- och sken-ECS-kontrollgrupperna med användning av Dunnett's test. En förening ansågs vara ak- tiv i detta test om den genomsnittliga retentionspoängen er- 35 hållen för åtminstone en dosgrupp är både signifikant högre än ECS-kontrollgruppens retention och inte signifikant skil- jer sig från sken-ECS-kontrollgruppens retention. Detta anger n (I 10 15 20 25 30 35 27 462 491 att testföreningen reverserade amnesi för den passiva und- vikandeuppgiftne inducerad av ECSt De föreningar, vilka sta- tistiskt höjde djurens beteende ovan det för ECS-kontroll- gruppen, men inte höjde beteendet tillräckligt för att inte vara statistiskt skilt från sken-ECS-kontrollgruppen, poäng- bedömdes såsom uppvisande "mellanaktivitet". Dessa föreningar förbättrar sålunda statistiskt djurens beteende men inte till- räckligt för att get totalt skydd mot amnesi.

De biologiska aktiviteterna hos föreningar med formeln (I) i testet beskrivet exempel 29 ges i tabell 2.

Tabell 2 Biologiska aktiviteter hos valda före- ningar med formeln I vid reversering av ECS-inducerad amnesi för ett passivt und- vikandesvar vid nedstigning.

§§. Namn Reversering av ECS- inducerad amnesi - pramiracetam (referens- aktiva vid 10 mg/kg s.c. förening) l 2-[Zl-(2-Pyrimidinyl)-4- aktiv vid 13 mg/kg s.c. piperidinyl7metyl]-lH- isoindol-1,3-(2H)-dion 2 l-[Zï-(2-Pyrimidinyl)-4- aktiv vid 10 mg/kg s.c. piperidiny§7metyI7-2- och p.o. pyrrolidinon 3 l-[Z1-(2-klor-4- aktiv vid 0,5 mg/kg s.c. pyrimidinyl)-4-piperidinyL7- och p.o. metyI7-2-pyrrolidinon 5 1-[Z1-(6-klor-2- pyrazinyl)-4-piperidiny{]- metYl7-2-pyrrolidinon 6 l-[Zl-[2-(Trifluor)-4- pyrimidinylj-4-piperidinyl7- metyl7-2-pyrrolidinon aktiv vid 0,5 mg/kg s.c. aktiv vid 0,25 till 10 mg/kg p.o., aktiv vid 0,5 till 10 mg/kg s.c. 7 1-[Zl-(2-Pyrimidinyl)-3- aktiv vid 25 mg/kg s.c. piperidinyl7metyl]-2- pyrrolidinon 8 l-[Zl-(2-Pyrimidinyl)-2- aktiv vid 25 mg/kg s.c. piperidinyL7metyL7-2- pyrrolidinon šårgs. tabell 2 10 15 20 25 30 35 10 ll 12 13 14 15 17 18 19 22 23 24 26 Namn 1-[Z1-(6-k1or-3- pyridazinyl)-4-piperidinyäyë metyly-2-pyrrolidinon l-[Z1-(5-Fluor-4-(mety1- tio)-2-pyrimidinyl -4- piperidiny17metyl -2- pyrro1id;non 1-[ZD45-Fluor-2-pyrimidinyl)- 4-piperidinyL7-mety17-2-pyrro- lidinon l-[ZI-(2,6-Dik1or-4-pyrimidi- nyl)-4-piperidinyI7-mety§7- 2-pyrrolidinon 1-¿Z1~(4,s-n1k10r-2-pyr1m1a1- nyl)-4-piperidinyI7mety1]- 2-pyrrolidinon 1-¿Z1-(s-k1ør-4-pyr1m1a1- nyl)-4-piperidiny17mety1]- 2-pyrrolidinon l-[Z1-(2-klor-6-metyl- 4-pyrimidinyl)-4-piperidi- ny17mety17-2-pyrrolidinon 1-ZZl-(š-Brom-2-pyr1m1diny1)- 4-piperidiny§7-mety17-2- pyrrolidinon l-[Z1-(5-klor-2-pyrimidinyl)- 4-piperidiny17-mety17-2- pyrrolidinon l-[Z1-(5-Jod-2-pyrimidinyl)- 4-piperidinyL7-mety17-2- pyrrolidinon l-[Z1-(5-Brom-2-k1or-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyL7- mety17-2-pyrrolidinon l-[Zl-(2-Metoxi-4-pyrimidi- nyl)-4-piperidiny17-metyI7- 2-pyrrolidinon > 4-LÃ- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) metyl -l-piperidiny§7-2- pyrimidinkarbonitril 1121-12-(Pentafluoretyl)- 4-pyrimidiny{7-4-piperidinyiy mety17-2-pyrrolidinon Reversering av ECS- inducerad amnesi aktiv vid 25 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 och 25 mg/kg s.c. aktiv vid 10 mg/kg s.c. aktiv vid 1,0 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 mg/kg s.c. aktiv vid 10 och 25 mg/kg p.o. aktiv vid 10 mg/kg p.o. aktiv vid 25 mg/kg p.c. aktiv vid 0,5-1,0 mg/kg p.o. mellanaktiv vid 10 mg/kg PIOI aktiv vid 25 mg/kg p.o. mellanaktiv vid 10 mg/kg 10 FOItS .

Ex. 27 28 29 tabell 2 Namn Reversering av ECS- inducerad amnesi l-ﬂl-ß-kior-z- menanaktiv vid lo mg/kg (trifluormetyl)-47QYIimidi' p.o. nyl]-4-piperidiny[7-metyl]- 2-pyrrolidinon 1-[II-[É,6-bis(trifluormetyl)- 4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl] metyl7-2-pyrrolidinon aktiv vid 10 mg/kg p.o.

"Aktiv" betecknar föreningar, vilka fullständigt reverserade ECS-inducerad amnesi, under det att "mellanaktiv" betecknar lägre än fullständigt skydd.

Claims

10 E 20 25 30 35 462 491 PATENTKRAV

1. l. Förening med formeln I 0 [Nål- X vari X är en etylenkedja eller en 1,2 bensoring; Y är en karbonylgrupp eller -CH2-, under förut- sättning att Y endast är karbonyl då X är en 1,2- bensoring; väljas bland väte eller Cl_4 alkyl och Z är en R2, R3- disubstituerad diazinylring vald bland pyridazin-, pyrimidin- och pyrazinringsystem, där R2 och R3 oberoende väljas bland väte, lägre (C1_4)-alkyl, lägre alhoxi, lägre alkyltio, cyano, trifluormetyl, pentaflucretyl och halogen; och de farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalterna därav.

2. Förening enligt patentkravet 1, vari X är etylen och R1 är väte.

3. Förening enligt patentkravet 1, vari R2 och R3 obero- ende väljas bland väte, halogen och trifluormetyl.

4. Förening enligt patentkravet 2, vari R2 och R3 oberoende väljes bland väte, halogen och trifluormetyl.

5. *rening enligt patentkravet l, 2-[ZI-(2-pyrimidinyl)- 4-pipe:-iinyl/metyl]-lH-1soindol-1,3-(23)-dion.

6. Q Förening enligt patentkravet l, l-[ZI-(2-pyrimidinyl)' 4-piperidinyljmetylf-2-pyrrolidinon. f) 10 15 20 25 30 35 31 462 491

7. Förening enligt patentkravet 1, l-[Zl-(2-klor-4- pyrimidinyl)-4-piperidiny17-mety17-2-pyrrolidinon.

8. Förening enligt patentkravet 1, l-[Zl-(4-k1or-2- pyrimidinyl)-4-piperidinylymetyly-2-pyrrolidinon. l-[Zl-(6-klor-2> pyrazinyl)-4-piperidiny17-metyl]-2-pyrrolidinon.

9. Förening enligt patentkravet 1,

10. Förening enligt patentkravet 1, 1-[21-[?-(trif1uor- metyl)-4-pyrimidinyljmetyly-2-pyrrolidinon.

11. ll. Förening enligt patentkravet 1, l-¿Zl-(2-pyrimidinyl)- 3-piperidinylfmetyly-2-pyrrolidinon.

12. Förening enligt patentkravet 1, l-[Z1-(2-pyrimidiny1)- 2-piperidiny17mety;7-2-pyrrolidinon-

13. Förening enligt patentkravet 1, l-[Z1-(6-k1or-3- pyridazinyl)-4-piperidinyly-metyly-2-pyrrolidinon.

14. Förening enligt patentkravet 1, 1-[21-(5-fluor-4- (metyltio)-2-pyrimidiny1]F4-piperidinyljmetyl]-2-pyrrolidinon.

15. Förening enligt patentkravet 1, l-[Yl-(5-f1uor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinylj-mety1]-2-pyrrolidinon.

16. Förening enligt patentkravet 1, 1-[21-(2,6-diklor- 4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-metylf-2-pyrrolidinon.

17. Förening enligt patentkravet 1, 1-[IF(4,6-diklor-2- pyrimidinyl)-4-piperidinyljmetyl]-2-pyrrolidinon.

18. Förening enligt patentkravet 1, l-lYï-(6-k1or-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyljmetylf-2-pyrrolidinon. 462 491 10 15 20 25 30 35

19. Förening enligt patentkravet 1, 1-[21-(2-k1or-6- metyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinylfmetylf-2-pyrrolidinon.

20. l-[[1-(4-k1or-6- metyl-2-pyridinyl)-4-piperidinyljmetylf-2-pyrrolidinon. Förening enligt patentkravet 1, fl

21. 1-[]l-(5-brom-2- pyrimidinyl)-4-piperidiny1]mety;¿2-pyrrolidinon. Förening enligt patentkravet 1,

22. Förening enligt patentkravet 1, l-[Yl-(5-klor-2- pyrimidinyl)~4-piperidinyljmetylf-2-pyrrolidinon.

23. Förening enligt patentkravet 1, l-[]1-(5-jod-2- pyrimidinyl)-4-piperidiny1]metylÅ2-pyrrolidinon.

24. Förening enligt patentkravet 1, l-[21-[É-k1or-2- (metyltio)-4-pyrimidinylj-4-piperidiny1]metyl]-2-pyrrolidinon.

25. Förening enligt patentkravet 1, 1-[21-(5,6-dik1or-4- pyridazinyl)-4-piperidiny1]mety;ﬂ2-pyrrolidinon.

26. Förening enligt patentkravet 1, l-/IÄ(5-brom-2-klør- 4-pyrimidinyl)-4-piperidiny1]mety1]-2-pyrrolidinon.

27. Förening enligt patentkravet 1, l-ZYï-(2-metoxi-4- pyrimidinyl)-4-piperidiny1]metylß*2jpyrro1idin0n-

28. Förening enligt patentkravet 1, 4-[Ä-(2-oxopyrrolidin- 1-yl)mety1]-1-piperidinylj-2-pyrimidin-karbonitril.

29. Förening enligt patentkravet 1, l-[21-[2-(pentafluør- etyl)-4-pyrimidinylj-4-piperidiny1]mety1Y-2-pyrrolidincn.

30. Förening enligt patentkravet 1, l-[I1-[É-klor-2- (trifluormetyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidiny1]mety1]- 2-pyrrolidinon. 10 15 20 25 30 " 462 491

31. Förening enligt patentkravet l, l-[2ï-Z2,6-bis- (trifluormetyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]metyl]- 2-pyrrolidinon.

32. Förening enligt patentkravet l, l41Yl-(6-klor-3- pyridazinyl)-4-piperidinylfmetyl]-2-pyrrolidinon.

33. Förfarande för att framställa en förening med formeln få 1:* . ...agg (I, \, / vari X är en etylenkedja eller 1,2-bensoring; Y är karbonyl eller metylen; Rl är väte eller lägre alkyl; Z är en R2, R3 - disubstituerad diazinylring vald bland pyridazin, pyrimidin och pyrazin och R2 ocb R3 väljes oberoende bland väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, cyano» tri- fluormetyl och halogen, vilket innefattar att man alternativt (A) omsätter en förening med formeln (IX) få. W N H vari R är en Cl till C6-alkylgrupp med en förening med formeln Z ' Q vari Z har ovan angiven betydelse och Q är en lämplig utträdande grupo, 34 462 491 (B) omsätter produkten enligt (A) med ett metalliskt reagens med formeln Rln 5 vari R1 har ovan angiven betydelse och M är en metalloid- jon eller komplex, (C) omsätter produkten enligt (B) med ett reagens som äger förmåga att omvandla hydroxigruppen i produkten enligt 10 (B) till substituenten Q och (D) omsätter produkten enligt (C) med en cyklisk amid/imid med formeln 0 15 /' < X nu \.~f/ vari X och Y har ovan angiven betydelse, för att tillhanda- hålla produkten med formeln I eller alternativt framställa 20 en förening med formeln I, vari X är en metylenkedja och Y, R1, R2, R3 och Z har ovan angiven betydelse, genom att man (A') omsätter en cyklisk amid/imid med formeln 25 I/-{šH X \.,/ med en förening med formeln 1 30 R I N 35 vari R1 och Q har ovan angiven betydelse, (B') katalytiskt reducerar produkten enligt (A') och 10 ss 462 491 (C') kopplar produkten enligt (B') med en förening med” formeln Z ' Q Vari Z och Q har ovan angiven betydelse, för att erhålla en förening med formeln I.

34. Förfarande enligt patentkravet 33, vari Q är en utträdande grupp vald bland klorid-, bromid-, jodid-, sulfat-, fosfat-, tosylat-, eller mesylatgrupp.