SE462491B - PSYCHOGERIATRIC DIAZINYLPERIDINE DERIVATIVES OF CYCLIC AMIDES AND IMIDES AND PROCEDURES FOR PREPARING THESE - Google Patents
PSYCHOGERIATRIC DIAZINYLPERIDINE DERIVATIVES OF CYCLIC AMIDES AND IMIDES AND PROCEDURES FOR PREPARING THESEInfo
- Publication number
- SE462491B SE462491B SE8603026A SE8603026A SE462491B SE 462491 B SE462491 B SE 462491B SE 8603026 A SE8603026 A SE 8603026A SE 8603026 A SE8603026 A SE 8603026A SE 462491 B SE462491 B SE 462491B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- compound according
- pyrrolidinone
- methyl
- pyrimidinyl
- piperidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
462 491 10 15 20 25 30 35 d: X = H; R = -cQ-Q-ocfia (aniracetam) För en representativ referens beskrivande testning av och egenskaper hos en medlem av denna serie 1, se Butler, et al., J. Med. Chem., 27, sid. 684 - 691 (1984). Preliminära klinis- ka resultat för denna klass av medel, exemplifierade av struk- turerna 1a-d, indikerar att dessa läkemedel kan ha vissa fördelaktiga ekter vid behandling av senildemenser hos äldre. 462 491 10 15 20 25 30 35 d: X = H; R = -cQ-Q-oc fi a (aniracetam) For a representative reference describing testing and properties of a member of this series 1, see Butler, et al., J. Med. Chem., 27, p. 684-691 (1984). Preliminary clinical results for this class of drugs, exemplified by structures 1a-d, indicate that these drugs may have certain beneficial effects in the treatment of senile dementia in the elderly.
Tillhörande teknik kan ses i ljuset av följande allmänna strukturformel 2 0 flu-A-wmß ' \._/ IN vari X är C2_4-alkylen eller en 1,2-bensoring, Y är karbon- yl eller metylen; A är en bryggbildande grupp, såsom alkyl- en, alkanoyl, alkylenamidoalkylen och liknande; W är kväve eller CH och B är ett aryl- eller pyrimidinylringsystem.Related Art can be seen in the light of the following general structural formula wherein X is C 2-4 alkylene or a 1,2-benzo ring, Y is carbonyl or methylene; A is a bridging group such as alkylene, alkanoyl, alkylenamidoalkylene and the like; W is nitrogen or CH and B is an aryl or pyrimidinyl ring system.
Den mest näraliggande tekniken är den beskriven i den ame- rikanska patentansökan_Z99,670, ingiven den 11 november 1985.The closest technique is that described in U.S. Patent Application Z99,670, filed November 11, 1985.
Den avser en serie föreningar med formeln 2, vari W är kväve.It relates to a series of compounds of formula 2, wherein W is nitrogen.
De närmast liknande föreningarna beskrivna i nämnda ansökan karakteriseras av strukturformel 3. 9 2. 1 vari R är väte eller lägre alkyl och R2 också kan vara väte u. .nr-rue ..~... 10 15 20 25 30 35 462 491 eller lägre alkyl. Som framgår kan dessa tidigare kända för- eningar strukturellt skiljas från föreliggande serie av för- eningar baserat på den kemiska strukturen, eftersom dessa ti- digare kända föreningar är piperazinringderivat (W = N i formel 2) under det att föreliggande föreningar är piperidin- ringderivat (W = CH i formel 2).The most similar compounds described in the said application are characterized by structural formula 3. 9 wherein 1 is R is hydrogen or lower alkyl and R 2 may also be hydrogen u. .Nr-rue .. ~ ... 10 15 20 25 30 35 462 491 or lower alkyl. As can be seen, these prior art compounds can be structurally distinguished from the present series of compounds based on the chemical structure, since these prior art compounds are piperazine ring derivatives (W = N in formula 2) while the present compounds are piperidine ring derivatives (W = CH in formula 2).
Andra egenskaper avseende föreningar med formeln 3 har be- skrivits av Malawska, et al., i "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-pyrrolidinone Mannich Bases" i Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382. De beskriver en serie föreningar, av vilka en underklass representeras av strukturformeln 4, som enligt rapporten uppvisar analgetiska egenskaper såväl som svag anti-inflammatorisk verkan, 0 X vari X är väte eller klor.Other properties of compounds of formula 3 have been described by Malawska, et al., In "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-pyrrolidinone Mannich Bases" in Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382. They describe a series of compounds, a subclass of which is represented by structural formula 4, which according to the report exhibit analgesic properties as well as weak anti-inflammatory activity, X X wherein X is hydrogen or chlorine.
Ett stort antal psykotropa föreningar med strukturer motsva- rande formel 2, vari y är karbenyi, w är kväve och A är C2_4-alkylen, har beskrivits av Wu, Temple, New och deras medarbetare samt av andra. Dessa föreningar innefsttar cyk- liska imidringar, t.ex. succinimider, glutarimider, ftal- imider etc. Den kortaste länken betecknad med A i dessa för- eningar är etylen, då föreningar vari A är metylen är allt- för instabila, isynnerhet i sura medier, för praktisk använd- ning. För mer detaljerad beskrivning av dessa föreningar se: Wu, et al., USA-patentet 3,717,634 av den 20 februari 1973, Temple, USA-patentet 4,423,049 av den 27 december 1983; och New och Yevich, USA-patentet 4,524,206 av den 18 juni 1985. 462 491 4 10 15 20 25 30 35 Ökande strukturell avvikelse från föreningarna enligt före- liggande uppfinning återfinnes i annan teknik anförd i vår ansökan, som hänvisats till ovan. Sammanfattningsvis utgör de föreliggande diazinylpiperidinföreningarna beskrivna häri strukturellt nya kognitionsförbättrande medel och inom tekni- ken finns inte några beskrivningar som skulle anticipera eller uppenbara de särskilda föreningarna som omfattas av förelig- gande uppfinning.A large number of psychotropic compounds with structures corresponding to formula 2, wherein y is carbenyl, w is nitrogen and A is C 2-4 alkylene, have been described by Wu, Temple, New and their co-workers and by others. These compounds include cyclic imid rings, e.g. succinimides, glutarimides, phthalimides, etc. The shortest link denoted by A in these compounds is ethylene, as compounds in which A is methylene are too unstable, especially in acidic media, for practical use. For a more detailed description of these compounds, see: Wu, et al., U.S. Patent 3,717,634 issued February 20, 1973; Temple, U.S. Patent 4,423,049 issued December 27, 1983; and New and Yevich, U.S. Patent 4,524,206, issued June 18, 1985. Increasing structural deviation from the compounds of the present invention is found in other techniques cited in our application, which are incorporated herein by reference. In summary, the present diazinylpiperidine compounds described herein constitute structurally novel cognition enhancing agents, and there are no teachings in the art that would anticipate or disclose the particular compounds encompassed by the present invention.
Sammanfattning av uppfinningen En serie föreningar med strukturformeln I vari X är en etylenkedja eller en 1,2-bensoring; Y är karb- onyl eller metylen; R1 är väte eller lägre alkyl och Z är en R2,R3-disubstituerad diazinylring vald bland pyridazin-, pyrimidin- och pyrazinringsystem. R2 och R3 väljes oberoende bland väte, lägre alkyl, lägre alkoxi, lägre alkyltio, cya- no, trifluormetyl och halogen. Föreningarna i denna serie kan införlivas med farmaceutiska kompositioner för avsedd användning i i geriatripatienter, som lider av senildemen- ser. Ett representativt antal av dessa föreningar hr tes- tats och demonstrerar prevention av ECS-inducerad amnesi hos råttor.Summary of the Invention A series of compounds of structural formula I wherein X is an ethylene chain or a 1,2-benzo ring; Y is carbonyl or methylene; R 1 is hydrogen or lower alkyl and Z is an R 2, R 3 -disubstituted diazinyl ring selected from pyridazine, pyrimidine and pyrazine ring systems. R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, cyano, trifluoromethyl and halogen. The compounds in this series may be incorporated into pharmaceutical compositions for their intended use in geriatric patients suffering from senile dementia. A representative number of these compounds have been tested and demonstrate the prevention of ECS-induced amnesia in rats.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen I sin bredaste aspekt avser föreliggande uppfinning 1-(4- -diazinyl)piperidinylderivat av cykliska N-metylenamider och imider med psykogeriatriska egenskaper och känneteckna- de av strukturformeln I. 10 15 20 25 30 35 s 462 491 I formel I är X en C2-(etylen)-alkylenkedja eller en 1,2- -bensoring sammankopplande Y och karbonylgruppen för att ge, t.ex. då också Y är karbonyl, en ftalimidgrupp. Y är en karbonylgrupp (men endast då X är en 1,2-bensoring) el1er_ CH2. I formel I kan R1 vara antingen väte eller lägre (C1_4)- alkyl och Z är en R2, R3-disubstituerad diazinylring vald bland pyridazin-, pyrimidin- och pyrazinringsystem, varvid R2 och R3 oberoende väljes bland väte, lägre alkyl, lägre perfluoralkyl (såsom trifluormetyl eller pentafluoretyl), läg- re alkoxi, lägre alkyltio, cyano och halogen. Med lägre alkyl menas att dessa grupperingar innehåller från 1 till 4 kolato- mer. Halogen betyder F, Cl, Br eller Y. För föredragna för- eningar är X etylen, Y är metylen, R1 är väte och R2 och R3 väljes bland väte, trifluormetyl och halogen, varvid den mest föredragna halogenen är klorid.Detailed Description of the Invention In its broadest aspect, the present invention relates to 1- (4-diazinyl) piperidinyl derivatives of cyclic N-methylenamides and imides having psychogeriatric properties and characterized by structural formula I. Formula I 462 491 In formula I X is a C2- (ethylene) -alkylene chain or a 1,2- -benzorene linking Y and the carbonyl group to give, e.g. then also Y is carbonyl, a phthalimide group. Y is a carbonyl group (but only when X is a 1,2-benzo ring) or CH2. In formula I, R 1 may be either hydrogen or lower (C 1-4) alkyl and Z is an R 2, R 3 -disubstituted diazinyl ring selected from pyridazine, pyrimidine and pyrazine ring systems, wherein R 2 and R 3 are independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower perfluoroalkyl ( such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl), lower alkoxy, lower alkylthio, cyano and halogen. By lower alkyl is meant that these groupings contain from 1 to 4 carbon atoms. Halogen means F, Cl, Br or Y. For preferred compounds, X is ethylene, Y is methylene, R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 are selected from hydrogen, trifluoromethyl and halogen, the most preferred halogen being chloride.
Det är underförstått att föreliggande uppfinning avser att inkludera de olika stereoisomererna, såsom optiska isomerer inkluderande individuella enantiomerer, blandningar av enan- tiomerer, diastereomerer och blandning av diastereomerer, vilka kan resultera som en följd av strukturell asymmetri orsakad av närvaron av en eller tvâ asymmetriska kolatomer, som kan införlivas med vissa föreningar i den föreliggande serien. Separering av de individuella isomererna âstadkommes genom användning av olika metoder, vilka är välkända för fack- mannen på området. För medicinsk användning kan de farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalterna, de salter i vilka an- jonen inte märkbart bidrager till toxicitet eller farmakolo- gisk aktivitet för den organiska katjonen, föredragas i vis- sa fall. Syraadditionssalterna erhålles antingen genom om- 462 491 6 10 15 sättning mellan en organisk bas med strukturen I och en or- ganisk eller oorganisk syra, företrädesvis genom kontakt i lösning, eller enligt vilket som helst av standardmetoderna beskrivna i detalj i litteraturen, som är tillgänglig för fackmannen på området. Exempel på användbara organiska syror är karboxylsyror, såsom maleinsyra, ättiksyra, vinsyra, pro- pionsyra, fumarsyra, isetionsyra, bärnstenssyra, pamoinsyra, cyklaminsyra, pivalinsyra och liknande; användbara oorganiska syror är vätehalogenidsyror, såsom HCl, HBr, HI; svavelsyror; forsorsyror och liknande. Dessutom omfattar föreliggande upp- finning även vilka som helst av föreningarna med formeln I existerande i solvatform, såsom ett hydrat.It is to be understood that the present invention is intended to include the various stereoisomers, such as optical isomers including individual enantiomers, mixtures of enantiomers, diastereomers and mixtures of diastereomers, which may result from structural asymmetry caused by the presence of one or two asymmetric carbonates. , which may be incorporated into certain compounds of the present series. Separation of the individual isomers is accomplished by the use of various methods well known to those skilled in the art. For medical use, the pharmaceutically acceptable acid addition salts, those salts in which the anion does not appreciably contribute to the toxicity or pharmacological activity of the organic cation, may be preferred in certain cases. The acid addition salts are obtained either by reaction between an organic base of structure I and an organic or inorganic acid, preferably by contact in solution, or by any of the standard methods described in detail in the literature, which is available for the person skilled in the art. Examples of useful organic acids are carboxylic acids such as maleic acid, acetic acid, tartaric acid, propionic acid, fumaric acid, isethionic acid, succinic acid, pamoic acid, cyclamic acid, pivalic acid and the like; useful inorganic acids are hydrohalic acids, such as HCl, HBr, HI; sulfuric acids; forsoric acids and the like. In addition, the present invention also encompasses any of the compounds of formula I existing in solvate form, such as a hydrate.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan lämpligen framställas enligt ett allmänt förfarande, vilket visas i schema 1.The compounds of the present invention may conveniently be prepared according to a general procedure shown in Scheme 1.
VII 3 Cl H S061 O” «-=- Gèflflf ä' N I z Z 7 462 491 Schema 1 Allmänt syntesförfarande °°z°2Hs + z-c1 --> Gcozczns -> Gene N N f z vn: 2 LAB alu OH VI VI' 462 491 (8 10 15 20 25 30 I schema 1 har symbolerna X, Y och Z tidigare angiven bety- delse. Först kopplas en piperidinkarboxylatester (IX) med en lämplig diazinhalogenid (VIII). Även om en etylester och en kloridgrupp visas i föreningarna IX respektive VIII, i schema 1, kan andra ekvivalenta grupper, t.ex. annan alkyl- karboxylatester och/eller en annan halogen användas. Dessa ändringar är näraliggande för en organisk kemist med kunskap om syntes av föreningar. Vanligen sker reaktionen mellan IX och VII i ett reaktionslösningsmedel, såsom acetonitril, i närvaro av en bas, t.ex. kaliumkarbonat, varvid produkten (VII) erhålles. Produkten VII kan antingen reduceras med li- tiumaluminiumhydrid i ett lämpligt lösningsmedel, såsom tet- rahydrofuran, för att ge reaktionsmellanprodukten VI (R1=H) eller alternativt kan VII omvandlas till aldehyden X med användning av standardmetoder för esteröverföring till en al- dehydgrupp, och detta åtföljes av behandling med ett organo- metalliskt reagens, R1M (vari M betecknar den lämpliga me- talljonen eller Grignardkomplexet) för att ge mellanproduk- ten VI'. Den primära alkoholmellanprodukten (VI) eller sekun- dä:a alkoholen (VI') behandlas med tionylklorid för att ge mc:svarande klorförening (V), som därefter kopplas med en vald cyklisk amid eller imid (IV) för att ge den önskade pro- dukten med formeln I. Denna kopplingsreaktion fortlöper lik- nande den för IX ochVïII varvid ett föredraget reaktionslös- ningsmedel i detta fall är dimetylformamid och införlivning av en bas, såsom kaliumkarbonat. Det är för fackmannen på om- râdet underförstått att andra omvandlingar av mellanproduk- terna VI kan göras, vilka effektivt skulle omvandla hydroxi- gruppen till en annan lämnande grupp (såsom en tosylat- el- ler mesylatgrupp) i syfte att underlätta alkyleringen av kvä- veatomen i den cykliska amid/imidföreningen.VII 3 Cl H S061 O ”« - = - Gè flfl f ä 'NI z Z 7 462 491 Scheme 1 General synthesis procedure °° z ° 2Hs + z-c1 -> Gcozczns -> Gene NN fz vn: 2 LAB alu OH VI VI 462 491 (8 10 15 20 25 30 In Scheme 1, the symbols X, Y and Z have the meanings previously indicated. First, a piperidine carboxylate ester (IX) is coupled with a suitable diazin halide (VIII). Although an ethyl ester and a chloride group are shown in compounds IX and VIII, respectively, in Scheme 1, other equivalent groups, such as another alkyl carboxylate ester and / or another halogen, may be used, these changes being close to an organic chemist with knowledge of the synthesis of compounds. and VII in a reaction solvent, such as acetonitrile, in the presence of a base, eg potassium carbonate, to give the product (VII) The product VII can either be reduced with lithium aluminum hydride in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, to give reaction intermediate VI (R1 = H) or alternatively VII can be converted to aldeh surface X using standard methods of ester transfer to an aldehyde group, and this is accompanied by treatment with an organometallic reagent, R1M (wherein M represents the appropriate metal ion or Grignard complex) to give intermediate VI '. The primary alcohol intermediate (VI) or secondary alcohol (VI ') is treated with thionyl chloride to give mc: corresponding chlorine compound (V), which is then coupled with a selected cyclic amide or imide (IV) to give the desired product. - the coupling of formula I. This coupling reaction proceeds similarly to that of IX and VIII, a preferred reaction solvent in this case being dimethylformamide and incorporation of a base, such as potassium carbonate. It is understood by those skilled in the art that other conversions of intermediates VI may be made which would effectively convert the hydroxy group to another leaving group (such as a tosylate or mesylate group) in order to facilitate the alkylation of nitrogen. veatoms in the cyclic amide / imide compound.
Ett annat förfarande kan användas för att framställa produk- ter med formeln I och detta förfarande anges i schema 2. 10 15 20 25 30 35 9 462 491 Schema 2 0 Syntesförfarande när X är en etylenkedja m RI I + c1cn xï/ "ö IV ' x v III H Pt0 2 2 0 //,_~9 RI 0 RI \- H1 ] I N- ' -Z VIII \Y/ <-~ Kf/ N H I II I schema 2 har R1, X, Y och Z den tidigare angivna betydel- sen. Även om förfarandet visat i schema 2 allmänt ger produk- ter med formeln I i högre utbyten ärn det allmänna förfaran- det enligt schema 1, så har det inte den generella tillämp- barheten som schema 1. Pâ grund av den katalytiska reduktio- nen (omvandling av III till II) kan endast cykliska amider/ imider, som är okänsliga för katalytisk reduktion, användas.Another method can be used to prepare products of formula I and this method is set forth in Scheme 2. Synthetic procedure when X is an ethylene chain m RI I + c1cn xï / "ö IV 'xv III H Pt0 2 2 0 //, _ ~ 9 RI 0 RI \ - H1] I N-' -Z VIII \ Y / <- ~ Kf / NHI II In Scheme 2, R1, X, Y and Z have the Although the process shown in Scheme 2 generally yields products of formula I in higher yields, it is the general procedure according to Scheme 1, it does not have the general applicability as Scheme 1. Due to the catalytic reduction (conversion of III to II), only cyclic amides / imides which are insensitive to catalytic reduction can be used.
Då exempelvis X är en 1,2-bensoring, t.ex. IV är ftalamid, reduceras bensoringgruppen därefter till ett 1,2-cyklohexyl- derivat, vilket ger ett hexahydro-ftalimidringsystem. 462 491 1° 10 15 20 25 30 35 I syfte att sammanfatta det föregående beskrives ett förfar- ande för framställning av en förening med formeln I 0 u' vari R1, X, Y och Z har tidigare angiven betydelse. Detta för- farande innefattar att man väljer ett förfarande ur gruppen av förfaranden bestående av att man (ä) (1) kopplar föreningarna IX och VIII I 3- cozn u; H n 'vm vari R är en C1_6-alkylgrupp och Q är en lämplig utträdande grupp såsom klorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, tosylat, mesylat eller liknande för att ge en mellanprodukt med for- meln VII VII (2) behandlar mellanprodukten, VII, med metallreagenset R1M, Vfiri M är den lämpliga metalloidjonen eller -komplex- et, t.ex. litiumaluminiumhydrido- eller Grignardreagens- komplex, för att ge reaktionsmellanprodukten med formeln VI; 10 15 20 25 30 35 11 462 491 nl v Gm N v Z VI (3) behandlar mellanprodukten VI med ett lämpligt rea- gens för att omvandla OH-gruppen i VI till en lämnande grupp Q i föreningen med formeln V; RI I Gm» N I Z V och (4) omsätter mellanprodukten V med en cyklisk amid/im- idförening med formeln IV 0 (Én \.Y/ IV för att ge en förening med formeln I; (b) (1) omsätter en cyklisk amid/imidförening med formeln IV få., / 462 491 12 10 15 20 25 30 35 vari X inte är en 1,2-bensoring, med en pyridinmellanprodukt med formeln X för att ge mellanföreningen med formeln III; 0 RI :eQ III (2) katalytiskt reducerar föreningen med formeln III för att ge piperidinmellanföreningen med formeln II iii-à; och (3) kopplar föreningen med formeln II till föreningen Z-Q för att ge en produkt med formeln I.When, for example, X is a 1,2-benzo ring, e.g. IV is phthalamide, the benzo ring group is then reduced to a 1,2-cyclohexyl derivative to give a hexahydrophthalimide ring system. In order to summarize the foregoing, a process for the preparation of a compound of formula I 0 u 'is described in which R 1, X, Y and Z are as previously defined. This process comprises selecting a process from the group of processes consisting of (ä) (1) coupling compounds IX and VIII I 3-cozn u; H n 'vm wherein R is a C 1-6 alkyl group and Q is a suitable leaving group such as chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, tosylate, mesylate or the like to give an intermediate of formula VII VII (2) treats the intermediate , VII, with the metal reagent R1M, V fi ri M is the appropriate metalloid ion or complex, e.g. lithium aluminum hydrido or Grignard reagent complex, to give the reaction intermediate of formula VI; (15) treating intermediate VI with a suitable reagent to convert the OH group in VI to a leaving group Q in the compound of formula V; RI in Gm »NIZV and (4) react the intermediate V with a cyclic amide / imide compound of formula IV 0 (En / Y / IV to give a compound of formula I; (b) (1) react a cyclic amide / imide compound of formula IV few, wherein X is not a 1,2-benzo ring, with a pyridine intermediate of formula X to give the intermediate of formula III; RI: eQ III (2 ) catalytically reduces the compound of formula III to give the piperidine intermediate of formula II iii-à; and (3) couples the compound of formula II to the compound ZQ to give a product of formula I.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har utvärderats med avseende på nootrop aktivitet, varvid man som en första sâllning använt reversering av elektrchonvulsiv chockinduce- rad amnesi för ett passivt undanvikandesvar vid nedstigning (jfr.: Banfis, et al., J. Pharmacol. Meth., 8, 255 (1982): Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); och McGaugh and Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8, 139 (1965)). Refe- (I 10 15 20 25 30 35 462 491 13 rensföreningar, såsom pramiracetam, piracetam, aniracetam etc., med aktivitet i denna paradigm, har ansetts påverka minnesprocesserna och kan vara värdefulla vid behandling av senildemenser och Alzheimers sjukdom. I detta test admini- streras läkemedel till tolv djur och 30 minuter senare tränas de att stå orörliga för att undvika fotstöt. Omedelbart efter träningen ges djuren elektrokonvulsiv chock. 24 timmar senare testas djuren med avseende på retention eller kvarhållande av inlärt beteende; och djur, vilka förblir på plattformen i 300 sekunder utan att stiga ned, anses ha kvarhållit det passiva undvikandesvaret. Två grupper kontrolldjur användes för jäm- förelse; en grupp mottager vehikel med elektrokonvulsiv chock och den andra mottager vehikel med sken-elektrokonvulsiv chock.The compounds of the present invention have been evaluated for nootropic activity, using as a first screening reversal of electrochonvulsive shock-induced amnesia for a passive avoidance response on descent (cf.: Banfis, et al., J. Pharmacol. Meth., 8). , 255 (1982): Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); and McGaugh and Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8, 139 (1965)). Refe- (I 10 15 20 25 30 35 462 491 13 cleansing compounds, such as pramiracetam, piracetam, aniracetam, etc., with activity in this paradigm, have been considered to affect memory processes and may be valuable in the treatment of senile dementia and Alzheimer's disease. drugs are administered to twelve animals and 30 minutes later they are trained to stand motionless to avoid foot shock Immediately after training, the animals are given electroconvulsive shock 24 hours later, the animals are tested for retention or retention of learned behavior, and animals that remain on the platform for 300 seconds without descending, is considered to have retained the passive avoidance response.Two groups of control animals were used for comparison: one group receives vehicle with electroconvulsive shock and the other receives vehicle with sham electroconvulsive shock.
En testförening anses aktiv vid en given doseringsnivå om den genomsnittliga latensen för att stiga ned både är statistiskt större än värdet för den elektrokonvulsiva chock-kontrollgrup- pen (placebo-kontrollgruppenJ och inte statistiskt skiljer sig från värdet för den sken-elektrokonvulsiva chock-kontrollgrup- pen.A test compound is considered active at a given dosage level if the mean latency to descend is both statistically greater than the value of the electroconvulsive shock control group (placebo control group J and does not statistically differ from the value of the sham electroconvulsive shock control group). pen.
En testförening anses äga mellanaktivitet vid en given doser- ingsnivå om resultaten för läkemedelsgruppen statistiskt skil- jer sig från båda kontrollgrupperna. För jämförande ändamål testades samtliga läkemedel efter subkutan administrering; föredragna föreningar i föreliggande serie uppvisar emeller- tid aktivitet efter oral administrering som är något föränd- rad jämfört med resultaten som följer på subkutan administre- ring av läkemedlet. I detta avseende är följande föreningar särskilt föredragna: 1-[Z1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]met- ylj-2-pyrrolidinon, 1-[Zfl-(2-klor-4-pyrimidinyl)-4-piperid- inylymetylf-2-pyrrolidinon, 1-[Zfi-(6-klor-2-pyrazinyl)-4- -piperidinyl7metyl]-2-pyrrolidinon och särskilt 1-¿zj-(2- trifluormetyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl7metyl7-2-pyrro- lidinon. Upprätthållandet av jämförbara potensnivåer när man går från subkutan till oral administrering utgör en avsevärd doseringsfördel och skiljer föreliggande föreningar från me- del beskrivna inom den tidigare teknikens hänvisningar. Dess- 462 491 10 15 20 25 30 35 14 utom är föreliggande föreningar inte labila i sura medier, som utgör en ytterligare fördel vid deras framställning, be- redning, transport och lagring såväl som för dosering.A test compound is considered to have intermediate activity at a given dosage level if the results for the drug group differ statistically from both control groups. For comparative purposes, all drugs were tested after subcutaneous administration; however, preferred compounds in the present series exhibit activity after oral administration that is slightly altered from the results that follow subcutaneous administration of the drug. In this regard, the following compounds are particularly preferred: 1- [Z1- (2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone, 1- [Z-- (2-chloro-4-pyrimidinyl) -4-piperide in-methylmethyl-2-pyrrolidinone, 1- [2 - (6-chloro-2-pyrazinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone and especially 1-β- (2-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl) -4- piperidinyl7methyl7-2-pyrrolidinone. Maintaining comparable potency levels when going from subcutaneous to oral administration is a significant dosage advantage and distinguishes the present compounds from those described in the prior art. In addition, the present compounds are not labile in acidic media, which constitute an additional advantage in their preparation, preparation, transport and storage as well as for dosing.
Sammanfattande föregående diskussion uppvisar föreliggande föreningar nootropa egenskaper, särskilt lämpliga för deras användning för kognitions- och minnesförbättring. En ytter- ligare aspekt av föreliggande uppfinning avser sålunda ett förfarande för att förbättra kognition och minne hos dägg- djur i behov av sådan behandling, vilket innefattar syste- misk administration till sådant däggdjur av en effektiv dos av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtag- bart syraadditionssalt därav. Administrering och doserings- mönster för föreningar med formeln I avses utföras på samma sätt som för referensföreningen piracetam, jämför: Rsisberg, et al., i Drug Development Research, 2:475-480 (1982): Weng, et al., i Rational Drug Therapy, 17(5), 1-4 (1983): Reisberg, et al., i "Psychopathology in the Aged", utgivare Cole och Barrett, Raven Press, New York, sid. 243-245 (1980) och pramiracetam, jfr.: Butler, et al, J. Med. Chem., 27, sid. 684-691 (1984).Summarizing the foregoing discussion, the present compounds exhibit nootropic properties, particularly suitable for their use in cognitive and memory enhancement. Thus, a further aspect of the present invention relates to a method of improving cognition and memory in mammals in need of such treatment, which comprises systemic administration to such mammal of an effective dose of a compound of formula I or a pharmaceutical acceptable acid addition salt thereof. Administration and dosing patterns for compounds of formula I are intended to be performed in the same manner as for the reference compound piracetam, cf.: Rsisberg, et al., In Drug Development Research, 2: 475-480 (1982): Weng, et al., In Rational Drug Therapy, 17 (5), 1-4 (1983): Reisberg, et al., In "Psychopathology in the Aged", publishers Cole and Barrett, Raven Press, New York, p. 243-245 (1980) and pramiracetam, cf. Butler, et al., J. Med. Chem., 27, p. 684-691 (1984).
Förutom användbarheten hos föreningarna med formeln I som kognitionsförbättrande medel eller milda stimulerande medel för det centrala nervsystemet, har föreningarna konstaterats vara användbara för att förhindra amnesi resulterande från elektrokonvulsiv chock. Sådan aktivitet avser inte endast minnets retention vid normala åldrings- och senilitetsproces- ser, utan skulle också vara användbar som skydd mot de amne- si-alstrande effekterna av elektrokonvulsiv chock, som den användes kliniskt. Elektrokonvulsiv ch ' användes för att be- handla vissa klasser av psykiatriska p enter, isynnerhet deprimerade patienter, som är oemottaç a för traditionell farmakologisk terapi. Det är väl dokumenterat att dessa elektrokonvulsiva chockbehandlingar inducerar de oönskade bi- verkningarna av amnesi hos de patienter, vilka administrerar sådan behandling. Föreliggande föreningar, vilka uppvisar ak- tivitet för att skydda mot amnesialstrande effekter från elektrokonvulsiv chock vid farmakologisk testning skulle ut- 10 15 20 25 30 35 462 491 15 göra användbara hjälpmedel till den kliniska användningen av elektrokonvulsiv chock vid psykiatrisk behandling. Även om dosering och doseringsmönster i varje enskilt fall måste justeras noggrant, nyttjande sunt professionellt omdö- me och beaktande ålder, vikt och kondition hos mottagaren, administreringssätt och beskaffenhet och grad av mentalt sön- derfall, så ligger i allmänhet den dagliga dosen från ca. 0,1 g till ca 10 g, företrädesvis 0,5 g till 5 g, vid oral dos.In addition to the utility of the compounds of formula I as cognitive enhancing agents or mild stimulants for the central nervous system, the compounds have been found to be useful in preventing amnesia resulting from electroconvulsive shock. Such activity not only refers to memory retention in normal aging and senility processes, but would also be useful as protection against the amnesia-producing effects of electroconvulsive shock, as used clinically. Electroconvulsive ch 'is used to treat certain classes of psychiatric patients, especially depressed patients, who are unresponsive to traditional pharmacological therapy. It is well documented that these electroconvulsive shock treatments induce the undesirable side effects of amnesia in those patients who administer such treatment. The present compounds, which exhibit activity to protect against amnesia-producing effects from electroconvulsive shock in pharmacological testing, would provide useful aids to the clinical use of electroconvulsive shock in psychiatric treatment. Although dosage and dosage patterns in each case must be carefully adjusted, using sound professional judgment and considering the age, weight and condition of the recipient, method of administration and condition and degree of mental breakdown, the daily dose is generally from approx. 0.1 g to about 10 g, preferably 0.5 g to 5 g, at oral dose.
I vissa fall kan en tillräcklig terapeutisk effekt erhållas med lägre doser under det att i andra fall större doser krä- ves. Som är uppenbart för fackmannen inom klinisk farmakologi kan mängden av föreningen med formeln I innefattande den dag- liga dosen ges i en enkel eller uppdelad dos beaktande prin- ciperna, som är kända för läkaren och nödvändiga för hans ut- övande av tekniken.In some cases a sufficient therapeutic effect can be obtained with lower doses while in other cases larger doses are required. As will be apparent to those skilled in the clinical pharmacology, the amount of the compound of formula I comprising the daily dose may be given in a single or divided dose in accordance with the principles known to the physician and necessary for his practice of the art.
Uttrycket “systemisk administrering", som det användes här, avsert oralt, sublingualt, buccalt, nasalt, dermalt, rektalt, intramuskulärt, intravenöst och subkutant sätt. I allmänhet konstateras att då en förening enligt föreliggande uppfinning administreras oralt, utgör det föredragna sättet, kräves en något större mängd av det aktiva läkemedlet för att ge samma effekt som en något mindre mängd, då den ges parenteralt. I överensstämmelse med god klinisk praxis är det föredraget att administrera föreliggande föreningar vid en koncentrations- nivå, som ger effektiva nootropa effekter utan att orsaka skadliga eller besvärliga biverkningar.The term "systemic administration", as used herein, is intended to be administered orally, sublingually, buccally, nasally, dermally, rectally, intramuscularly, intravenously and subcutaneously. In general, it is found that when a compound of the present invention is administered orally, the preferred mode is required. a slightly higher amount of the active drug to give the same effect as a slightly smaller amount when administered parenterally.In accordance with good clinical practice, it is preferred to administer the present compounds at a concentration level which gives effective nootropic effects without cause harmful or troublesome side effects.
Terapeutiskt ges föreliggande föreningar i allmänhet såsom farmaceutiska kompositioner bestående av en effektiv nootrop mängd av en förening med formeln I eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav och en farmaceutiskt god- tagbar bärare. Farmaceutiska kompositioner för att åstadkom- ma sâdan behandling innehåller en huvudmängd eller mindre mängd (t.ex. från 95 % till 0,5 %) av minst en förening en- ligt föreliggande uppfinning i kombination med en farmaceu- 462 491 10 15 20 25 30 35 16 tisk bärare, varvid bäraren innefattar ett eller flera fasta, halvfasta eller flytande utspädningsmedel, fyllmedel och be- redningshjälpmedel, vilka är icke-toxiska, inerta och farma- ceutiskt godtagbara. Sådana farmaceutiska kompositioner före- ligger företrädesvis i enhetsformer för dosering; d.v.s. fy- siskt separata eller skilda enheter med en förutbestämd mängd av läkemedlet motsvarande en fraktion eller multipel av den dos, som beräknas ge det önskade terapeutiska svaret. I van- lig praxis innehåller doseringsenheterna 1, å, 1/3 eller mind- re av en enkel dos. En enkeldos innehåller företrädesvis en mängd, som är tillräcklig för att ge den önskade terapeutis- ka effekten vid administrering med användning av en eller flera doseringsenheter enligt det förutbestämda doserings- mönstret, vanligen hela, halva, en tredjedel eller mindre av den dagliga doseringen administrerad en, två, tre eller fle- ra gånger dagligen. Också andra terapeutiska medel kan före- ligga i en sådan komposition. Farmaceutiska kompositioner, vilka ger från 0,1 till 1 g av den aktiva beståndsdelen per enhetsdos föredrages och beredes sedvanligt i form av tab- letter, pastiller, kapslar, pulver, vattenhaltiga eller olji- ga suspensioner, siraper, elixir och vattenhaltiga lösningar.Therapeutically, the present compounds are generally administered as pharmaceutical compositions consisting of an effective nootropic amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. Pharmaceutical compositions for effecting such treatment contain a major or minor amount (eg, from 95% to 0.5%) of at least one compound of the present invention in combination with a pharmaceutical composition. The carrier comprises one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation aids which are non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable. Such pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage form; i.e. physically separate or distinct units with a predetermined amount of the drug corresponding to a fraction or multiple of the dose which is calculated to give the desired therapeutic response. In normal practice, the dosing units contain 1, å, 1/3 or less of a single dose. A single dose preferably contains an amount sufficient to provide the desired therapeutic effect when administered using one or more dosage units according to the predetermined dosage pattern, usually whole, half, one third or less of the daily dosage administered. , two, three or more times daily. Other therapeutic agents may also be present in such a composition. Pharmaceutical compositions giving from 0.1 to 1 g of the active ingredient per unit dose are preferred and are usually prepared in the form of tablets, lozenges, capsules, powders, aqueous or oily suspensions, syrups, elixirs and aqueous solutions.
Föredragna orala kompositioner föreligger i form av tabletter, kapslar, och kan innehålla sedvanliga utdrygningsmedel, exci- pienter, såsom bindemedel (t.ex. sirap, akacia, gelatin, sor- bitol, tragakant eller polyvinylpyrrolidon), fyllmedel (t.ex. laktos, socker, majsstärkelse, kalciumfosfat, sorbitol eller glycin), smörjmedel (t.ex. magnesiumstearat, talk, polyetylen- glykol eller silika), desintegreringsmedel (såsom stärkelse) och vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Lösningar eller sus- pensioner av en förening med formeln I med sedvanliga farma- ceutiska vehikler användes för parenterala kompositioner, så- som en 'attenhaltig lösning för intravenös injektion eller en oljig suspension för intramuskulär injektion. Sådana kompo- sitioner med önskad klarhet, stabilitet och anpassningsbar- het för parenteral användning erhålles genom att man löser från ca. 0,1 till 10 vikt% av den aktiva föreningen i vatten eller en vehikel innehållande en flervärd alifatisk alkohol, (k 10 15 20 25 30 35 17 462 491 såsom glycerol, propylenglykol, och polyetylenglykolerna eller blandningar av dessa. Polyetylenglykolerna består av en blandning av icke-flyktiga, vanligen flytande, polyetyl- englykoler, vilka är lösliga i både vatten och organiska vätskor och uppvisar molekylvikter från ca. 200 till 1500.Preferred oral compositions are in the form of tablets, capsules, and may contain customary excipients, excipients, such as binders (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (eg lactose , sugar, maize starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrants (such as starch) and wetting agents (eg sodium lauryl sulphate). Solutions or suspensions of a compound of formula I with conventional pharmaceutical vehicles are used for parenteral compositions, such as an eighteen solution for intravenous injection or an oily suspension for intramuscular injection. Such compositions with the desired clarity, stability and adaptability for parenteral use are obtained by dissolving from approx. 0.1 to 10% by weight of the active compound in water or a vehicle containing a polyhydric aliphatic alcohol, such as glycerol, propylene glycol, and the polyethylene glycols or mixtures thereof. The polyethylene glycols consist of a mixture of non-volatile, usually liquid, polyethylene glycols, which are soluble in both water and organic liquids and have molecular weights from about 200 to 1500.
Beskrivning av särskilda utföringsformer Föreningarna enligt föreliggandeuppfinningcwh deras fram- ställningssätt såväl som deras biologiska aktivitet framgår mer fullständigt av ett studium av följande exempel, vilka endast ges i illustrerande syfte och inte skall ses såsom begränsande uppfinningen i omfattning eller bredd. Samtli- ga temperaturer är underförstått givna i Celsiusgrader om intet annat anges. Spektralkarakteristika för kärnmagnetisk resonans (NMR) avser kemiska förskjutningar (Ü) uttryckta i miljondelar (ppm) versus tetrametylsilan (TMS) som referens- standard. Den relativa ytan rapporterad för de olika för- skjutningarna i proton-(PMR)-spektraldata motsvarar antalet väteatomer av en särskild funktionell typ i molekylen. Be- skaffenheten hos förskjutningen vad gäller multiplicitet rap- porteras som bred singlett (bs), singlett (s), multiplett (m), dubblett (d), dubblett av dubbletter (dd), triplett (t) eller kvartett (q). Använda förkortningar är DMSO-d6 (per- deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och är för övrigt sedvanliga. Infraröd-(IR)-spektralbeskrivningar inkluderar endast absorptionsvâgtalen (cm_1) med identifi- kationsvärde för funktionell grupp. IR-bestämningarna nyttja- des med användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel.Description of particular embodiments The compounds of the present invention and their preparation as well as their biological activity are more fully apparent from a study of the following examples, which are given by way of illustration only and are not to be construed as limiting the invention in scope or breadth. All temperatures are implicitly given in degrees Celsius unless otherwise stated. Spectral characteristics of nuclear magnetic resonance (NMR) refer to chemical shifts (Ü) expressed in parts per million (ppm) versus tetramethylsilane (TMS) as the reference standard. The relative area reported for the different shifts in proton (PMR) spectral data corresponds to the number of hydrogen atoms of a particular functional type in the molecule. The nature of the displacement in terms of multiplicity is reported as broad singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet of doublets (dd), triplet (t) or quartet (q). Abbreviations used are DMSO-d6 (perdeuterodimethylsulfoxide), CDCl3 (deuterochloroform) and are otherwise customary. Infrared (IR) spectral descriptions include only the absorption wavelengths (cm_1) with functional group identification value. The IR determinations were used using potassium bromide (KBr) as diluent.
Samtliga föreningar gav tillfredsställande elementaranalys.All compounds gave satisfactory elemental analysis.
Exempel 1 2-[Zï-(2-pyrimidinyl)-4-pipieridinylfmetylj-1H-isoindol-1,3- -(2H)-dion Denna syntesföljd exemplifieras av den mer allmänna syntesen visad i schema 1, supra. 462 491 18 10 15 20 25 30 35 A. Etyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin-4-karboxylat (VII). - En blandning av etylisonipekotat (IX; 31,44 g, 0,2 mol), 2-klor- pyrimidin (VIII; 22,91 g, 0,2 mol) och kaliumkarbonat (27,69 g, 0,2 mol) i acetonitril (250 ml) upphettades under åter- flöde i 24 timmar. Blandningen filtrerades och filtratet kon- centrerades i vakuum. Aterstoden destillerades (130-170° vid 0,32 torr) för att ge 44,1 g (94 %) av produkten i form av en klar olja.Example 1 2- [Z 2 - (2-Pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione This synthetic sequence is exemplified by the more general synthesis shown in Scheme 1, supra. 462 491 18 10 15 20 25 30 35 A. Ethyl 1- (2-pyrimidinyl) piperidine-4-carboxylate (VII). A mixture of ethyl isonipecotate (IX; 31.44 g, 0.2 mol), 2-chloropyrimidine (VIII; 22.91 g, 0.2 mol) and potassium carbonate (27.69 g, 0.2 mol) in acetonitrile (250 ml) was heated under reflux for 24 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was distilled (130-170 ° at 0.32 torr) to give 44.1 g (94%) of the product as a clear oil.
B. 4-hydroximety1-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (VI) - En lös- ning av estern (VII: 20 g, 0,085 mol) i tetrahydrofuran (200 ml) kyldes till 0-50 och litiumaluminiumhydrid (3,23 g, 0,085 mol) tillsattes långsamt över en 10-minuters-period.B. 4-Hydroxymethyl-1- (2-pyrimidinyl) piperidine (VI) - A solution of the ester (VII: 20 g, 0.085 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) was cooled to 0-50 and lithium aluminum hydride (3.23 g, 0.085 mol) was added slowly over a 10-minute period.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. överskott på LAH störtkyldes med aceton och blandningen ut- späddes genom tillsats av 7,2 ml vatten âtföljt av 3,2 ml av en 15%-ig natriumhydroxidlösning och därefter 9,7 ml vatten.The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Excess LAH was quenched with acetone and the mixture was diluted by adding 7.2 ml of water followed by 3.2 ml of a 15% sodium hydroxide solution and then 9.7 ml of water.
Den resulterande blandningen filtrerades och filtratet kon- centrerades i vakuum för att ge en olja, som destillerades för att ge 15 g (91 %) av en klar oljeprodukt, kokpunkt 140- -19o° vid 0,3 tørr.The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give an oil, which was distilled to give 15 g (91%) of a clear oil product, b.p. 140-120 ° at 0.3 dry.
C. 4-klormetyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V) - En lösning av hydroximetylföreningen (VI; 7,73 g, 0,04 mol) i metylen- klorid (40 ml) kyldes till 0-5° och tionylklorid (25 ml) tillsattes långsamt. Lösningen omrördes i 12 timmar vid rums- temperatur och koncentrerades därefter i vakuum. Återstoden löstes i metylenkorid, extraherades med vattenhaltig natri- umbikarbonat och metylenkloridskiktet koncentrerades i va- kuum. Aterstoden kromatograferades på silikagel med använd- ning av etylacetat som elueringsmedel för att ge 7,7 g (91%) av produkten i form av en olja.C. 4-Chloromethyl-1- (2-pyrimidinyl) piperidine (V) - A solution of the hydroxymethyl compound (VI; 7.73 g, 0.04 mol) in methylene chloride (40 ml) was cooled to 0-5 ° and thionyl chloride (25 ml) was added slowly. The solution was stirred for 12 hours at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride, extracted with aqueous sodium bicarbonate and the methylene chloride layer was concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate as eluent to give 7.7 g (91%) of the product as an oil.
D. Reaktion mellan mellanprodukter och ftalimid - En blandning av kaliumkarbonat (2,76 g, 0,02 mol), ftalimid (1,47 g, 0,01 mol) och 4-klormetyl-1-(2-pyrimidinyl)piperidin (V; 2,12 g, 0,01 mol) i dimetylformamid (50 ml) upphettades till ca. 50° i 24 10 15 20 25 30 35 19 462 491 timmar. Dimetylformamidlösningsmedlet avlägsnades i vakuum och återstoden upplöstes i aceton samt filtrerades. Filtratet koncentrerades i vakuum för att ge den råa produkten, som kromatograferades på silikagel med användning av 30 % et- ylacetat-hexan som elueringsmedel. Produkten omkristallisera- des därefter ur etylacetat för att ge 0,95 g (¿0,5 %) av pro- dukten i form av vita kristaller, smältpunkt 109 - 1110.D. Reaction between intermediates and phthalimide - A mixture of potassium carbonate (2.76 g, 0.02 mol), phthalimide (1.47 g, 0.01 mol) and 4-chloromethyl-1- (2-pyrimidinyl) piperidine ( V: 2.12 g, 0.01 mol) in dimethylformamide (50 ml) was heated to ca. 50 ° for 24 10 15 20 25 30 35 19 462 491 hours. The dimethylformamide solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetone and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product, which was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate-hexane as eluent. The product was then recrystallized from ethyl acetate to give 0.95 g (¿0.5%) of the product as white crystals, m.p. 109-110.
Analys Ber. för C18H18N402: C 67,06 H 5,64 N 17,38 Funnet: C 66,95 H 5,68 N 17,17 NMR (CDCl3): 1,35 (2,m); 1,74 (2,m); 2,10 (1,m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (1,t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz).Analysis Ber. for C 18 H 18 N 4 O 2: C 67.06 H 5.64 N 17.38 Found: C 66.95 H 5.68 N 17.17 NMR (CDCl 3): 1.35 (2, m); 1.74 (2, m); 2.10 (1, m); 2.85 (2.m); 3.61 (2, d, 7.0 Hz); 4.76 (2.m); 6.40 (1, t, 4.8 Hz); 7.79 (4, m); 8.27 (2, d, 4.8 Hz).
IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 och 2930 cm'1.IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 and 2930 cm -1.
Exempel 2 1-[Z1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyI7metyl7-2-pyrrolidinon Denna försöksserie exemplifierar det syntesförfarande, som kan användas då X i föreningen med formeln I är en alkylenkedja (se (se schema 2, supra.) A. 1:é]4-piperidinyl)metyI7-2-pyrrolidinonhydrokloridhydrat (E31 - En lösning av 1-(4-pyridinylmetyl)-2-pyrrolidinon- hydroklorid (III; 15,05 g, 0,0707 mol; framstäl d av 2-pyrro- lidinon och 4-pyridinylmetylklorid), HCl (10 ml av en 8N lösning i absolut etanol (100 ml) hydrogenerades vid 60 psi med PtO2 (1,0 g) i 72 timmar. Blandningen filtrerades och filtratet reducerades i vakuum för att ge en vit fast sub- stans. Den råa produkten omkristalliserades ur isopropanol för att ge 13,03 g (83 %) av produkten som ett vitt pulver, smältpunkt 212 - 214°. 462 491 10 15 20 25 30 35 20 B. Reaktion mellan mellanföreningen II och 2-klorpzrimidin - En blandning av piperidinylmetylpyrrolidinonen (II; 5,08 g, 0,0232 mol), 2-klorpyrimidin (2,67 g, 0,0233 mol) och ka- liumkarbonat (7,09 g, 0,0513 mol) i dimetylformamid (60 ml) upphettades 1 ett 50-1000 oljebad i 14 timmar. Blandningen kyldes och filtrerades. Lösningsmedlet avlägsnades därefter i vakuum och återstoden kromatograferades på silikagel med användning av etylacetat- acetonblandning som elueringsme- del för att ge 4,7 g (78 %) av produkten i form av vita kris- taller, smältpunkt 144 - 147°.Example 2 1- [Z1- (2-Pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl7-2-pyrrolidinone This series of experiments exemplifies the synthetic procedure which can be used when X in the compound of formula I is an alkylene chain (see (see Scheme 2, supra.) A 1: e] 4-piperidinyl) methyl7-2-pyrrolidinone hydrochloride hydrate (E31 - A solution of 1- (4-pyridinylmethyl) -2-pyrrolidinone hydrochloride (III; 15.05 g, 0.0707 mol; prepared from 2 pyrrolidinone and 4-pyridinylmethyl chloride), HCl (10 ml of an 8N solution in absolute ethanol (100 ml) was hydrogenated at 60 psi with PtO 2 (1.0 g) for 72 hours, the mixture was filtered and the filtrate was reduced in vacuo to give The crude product was recrystallized from isopropanol to give 13.03 g (83%) of the product as a white powder, mp 212-214 ° 462 491 10 15 20 25 30 35 B. Reaction between intermediate II and 2-chloropyrimidine - A mixture of piperidinylmethylpyrrolidinone (II; 5.08 g, 0.0232 mol), 2-chloropyrimidine (2.67 g, 0.0233 mol) and potassium carbonate (7.09 g, 0.0513 mol) in dimethylformamide (60 ml) was heated in a 50-1000 oil bath for 14 hours. The mixture was cooled and filtered. The solvent was then removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate-acetone mixture as eluent to give 4.7 g (78%) of the product as white crystals, mp 144-147 °.
Analys Ber. för C14H20N4O: C 64,59 H 7,74 N 21,52 Funnet: C 64,26 H 7,78 N 21,20 NMR (CDCl3): 1,29 (2,m), 1,71 (2,m) 2,01 (3,m), 2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t. 6,8 H2), 4,73 (2,m); 6,40 (1,t, 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz).Analysis Ber. for C 14 H 20 N 4 O: C 64.59 H 7.74 N 21.52 Found: C 64.26 H 7.78 N 21.20 NMR (CDCl 3): 1.29 (2, m), 1.71 (2, m ) 2.01 (3, m), 2.34 (2, t, 7.4 Hz); 2.84 (2, m); 3.16 (2, d, 7.0 Hz); 3.39 (2, t. 6.8 H2), 4.73 (2, m); 6.40 (1, t, 4.7 Hz); 8.26 (2, d, 4.7 Hz).
IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675, och 2930 Cm_1).IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675, and 2930 cm -1).
Exempel'3 1-[Z1-(2-klor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl7metyl7-2-pyrrolidinon_ En blandning av 1-[24-piperidinyl)metylz-2-pyrrolidinonhydro- klorid (II, framställd ovan i exempel 2A; 20,1 g, 0,0922 mol), 2,4-diklorpyrimidin (14,9O g, 0,1 mol), natriumkarbonat (26,5 g, 0,25 mol), och 200 ml dimetylformamid omrördes i 14 timmar vid rumstemperatur och upphettades därefter till 40° i 1 timme. _B1andningen filtrerades och koncentrerades i vakuum. Den råa återstoden kromatograferades på silika under användning av etyl- acetat/metanol (95:5) som elueringsmedel, varvid produktåter- stoden separerades i två komponenter. Huvudkomponenten erhölls som 16 g (59 %) grâvitt pulver, smältpunkt 100-114, och representerande den önskade 2-klor-4-pyrimidinylisomeren.Example 3 1- [Z1- (2-chloro-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl7-2-pyrrolidinone A mixture of 1- [24-piperidinyl) methylz-2-pyrrolidinone hydrochloride (II, prepared above in Example 2A 20.1 g, 0.0922 mol), 2,4-dichloropyrimidine (14.9 g, 0.1 mol), sodium carbonate (26.5 g, 0.25 mol), and 200 ml of dimethylformamide were stirred for 14 hours. at room temperature and then heated to 40 ° for 1 hour. The mixture was filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was chromatographed on silica using ethyl acetate / methanol (95: 5) as eluent, separating the product residue into two components. The main component was obtained as 16 g (59%) of off-white powder, m.p. 100-114, representing the desired 2-chloro-4-pyrimidinyl isomer.
' Analys Ber. för C14H19ClN40: C 57,04 H 6,50 N 19,01 FUflflet= C 56,73 H 6,44 N 18,97 10 15 20 25 30 35 m 462 491 NMR (CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2,t, 7,4 6,8 Hz); 4,35 (2,m,); 6,39 (1,d, 6,0 Hz); 7,98 (1,d, 6,0 H2).'Analysis Ber. for C 14 H 19 ClN 4 O: C 57.04 H 6.50 N 19.01 FU et = C 56.73 H 6.44 N 18.97 δ 35 m 462 491 NMR (CDCl 3): 1.30 (2., m ); 1.78 (2.m); 2.03 (3, m); 2.39 (2.t, 7.4 6.8 Hz); 4.35 (2, m,); 6.39 (1, d, 6.0 Hz); 7.98 (1, d, 6.0 H 2).
IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 och 2950 cm'1.IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 and 2950 cm -1.
Exempel 4 1-[Z1-(4-klor-2-pyrimidinyl)7-4-piperidinyl)metyl7-2-pyrrolidinc Den andra isomeren, 4-klor-2-pyrimidinylföreningen erhölls från den mindre komponenten erhållen genom kromatografi och om- kristallisation ur etylacetat av reaktionsprodukten enligt ex- empel 3 ovan) för att ge 1,1 g (4 %) vita kristaller med Smält' punkten 143,5 - 145,5°.Example 4 1- [Z1- (4-chloro-2-pyrimidinyl) 7-4-piperidinyl) methyl7-2-pyrrolidine The second isomer, 4-chloro-2-pyrimidinyl compound was obtained from the minor component obtained by chromatography and recrystallization from ethyl acetate of the reaction product of Example 3 above) to give 1.1 g (4%) of white crystals, m.p. 143.5 DEG-145.5 DEG.
Analys Ber. för c14H19c1N4o= c 56,04 H 6,50 N 19,01 Funnet: C 56,66 H 6,49 N 19,81.Analysis Ber. for c 14 H 19 ClN 4 O = c 56.04 H 6.50 N 19.01 Found: C 56.66 H 6.49 N 19.81.
NMR (CDC13): 0,9-2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 2,75 (2,t. 8 Hz); 3,10 (2,d, 5Hz); 3,30 (2,t, 5HZ); 4,5-4,8 (2,d); 6,45 (1,d, 4 Hz), 8,13 (1,d, 4Hz).NMR (CDCl 3): 0.9-2.1 (δ, m); 2.25 (2, t, 5 Hz); 2.75 (2, t. 8 Hz); 3.10 (2, d, 5Hz); 3.30 (2, t, 5Hz); 4.5-4.8 (2, d); 6.45 (1, d, 4Hz), 8.13 (1, d, 4Hz).
IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 och 1688 cm_1.IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 and 1688 cm -1.
(Exempel 5 1-[Z]-(6-klor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl7metylf-2-pyrroli- dinon Med användning av förfarandet som beskrivits ovan i exemplen 2 och 3 användes en blandning av 1-[14-PiPëridiflYl)m@tYl7-2- -pyrrolidinonhydroklorid (II, 12,5 g, 0,0556 mo1); 2,6-di- klorpyrazin (8,37 g, 0,0556 mol); kaliumkarbonat 119,2 9 0,139 mol) och DMF (150 ml) omrördes vid rumstemperatur i 14 timmar och upphettades därefter till 400 i 1 timme. Bland- ningen filtrerades och filtratet koncentrerades i vakuum. Den råa produkten omkristalliserades tvâ gånger ur etylacetat för 462 491 22 10 15 20 25 30 35 att ge 11,16 g (68 %) av läderfärgade kristaller, smältpunkt 139-142°.(Example 5 1- [Z] - (6-chloro-2-pyrazinyl) -4-piperidinyl] methylph-2-pyrrolidinone Using the procedure described above in Examples 2 and 3, a mixture of 1- [14-Piperidine-Yl was used ) m @ tYl7-2- -pyrrolidinone hydrochloride (II, 12.5 g, 0.0556 mol); 2,6-dichloropyrazine (8.37 g, 0.0556 mol); potassium carbonate 119.2 (0.139 mol) and DMF (150 ml) were stirred at room temperature for 14 hours and then heated to 400 for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude product was recrystallized twice from ethyl acetate to give 11.16 g (68%) of leather crystals, mp 139-142 °.
Analys Ber. för C14H19ClN40: C 57,04 H 6,50 N 19,01 Funnet: C 57,02 H 6,40 N 19,03 NMR 1000131: 1,34 (2,m); 1,77 (2,m1; 2,05 (3,m1; 2,40 (2,8, 7,2 Hz), 2,91 (2,m), 3,18 (2,0, 7,0 Hz), 3,40 (2,6, 6,8 Hz), 4,30 (2,m>; 7,74 (1,s); 7,96 (1,s).Analysis Ber. for C 14 H 19 ClN 4 O: C 57.04 H 6.50 N 19.01 Found: C 57.02 H 6.40 N 19.03 NMR 1000131: 1.34 (2, m); 1.77 (2, m1; 2.05 (3, m1; 2.40 (2.8, 7.2 Hz), 2.91 (2, m), 3.18 (2.0, 7.0 Hz), 3.40 (2.6, 6.8 Hz), 4.30 (2, m>; 7.74 (1, s); 7.96 (1, s).
In (x8r)= 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 och 2945 cm'1.In (x8r) = 835, 1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 and 2945 cm -1.
Exemgel 6 1-¿Z]-[2-(trifluormetyl)-4-pyrimidinyl7-4-piperidinyl7- metyl]-2-pyrrolidinon Med användning av förfarandet som beskrivits ovan i exemplen 2 och 3 upphettas en blandning av 1-[KÄ-piperidinyl)mety§7-2- -pyrrolidinonhydroklorid (II, 21,85 g, 0,1 mol) och natrium- karbonat (26,5 g, 0,25 mol) i metanol (150 ml) upphettades un- der återflöde i 1 timme. Metanolen avlägsnades därefter i va- kuum och acetonitril (150 ml) sattes till återstoden. Bland- ningen kyldes och omrördes under det att 4-klor-2-(trifluor- metyl)-pyrimidin (18,28 g, 0,1 mol) tillsattes. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 18 timmar för att därefter fil- treraas och filtratet koncentrerades i vakuum för att ge en tjock återstod, som stelnade vid tvättning med hexan.(100 ml).Example 6 6-β-[- (2- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone Using the procedure described above in Examples 2 and 3, a mixture of 1- [C piperidinyl) methyl 7-2-pyrrolidinone hydrochloride (II, 21.85 g, 0.1 mol) and sodium carbonate (26.5 g, 0.25 mol) in methanol (150 ml) were heated under reflux in 1 hour. The methanol was then removed in vacuo and acetonitrile (150 ml) was added to the residue. The mixture was cooled and stirred while adding 4-chloro-2- (trifluoromethyl) -pyrimidine (18.28 g, 0.1 mol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours then filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a thick residue which solidified on washing with hexane (100 ml).
Det resulterande ljust läderfärgade pulvret (23,8 g, 73 %) kromatograferades (5 % metanol/etylacetat på silika) för att ge 19,8 g i form av vita kristaller med smältpunkten 118,5- -120,5°.The resulting light leather powder (23.8 g, 73%) was chromatographed (5% methanol / ethyl acetate on silica) to give 19.8 g as white crystals, m.p. 118.5-120.5 °.
Analys Ber. för C15H19F3N4O: C 54,87 H 5,83 N 17,07 Funnet: C 54,50 H 5,86 N 16,80 Pâ liknande sätt framställdes ett antal ytterligare föreningar med formeln I och visas i tabell 1. 23 462 491 .Tabell 1 Föreningar med formeln I _ I x -"°“ - -Z \Y/ 1 Piperidin- . ' ' ~ '(0) s 17 4- cnz 3- .Ö c14n2°144o 1gâåsš a ' n c u 2 N ~ 11o 113 234' CH: ' -@> °14H2oN4° ' 9 u c n a 4 N A 1 133 z 4' c z ' -Ö-m °14”19° N4° 13; 5 10 1o n -c2n4- cnz __ 4- ö, clsnnrzgo; 96-100 11 n -c2114-W en: 4- _ cuflnmgo 134-136 c1 12 H -c21-14- cH2~ _4- cunlaclzrüo 140-144 13 1 13 n -cH-cn 4- Ö caclno 111- z 4 _: (n 14 1a 24 lms . 1 . 15 14 n--cn- ca 4- cacmo 141- 24 ,2 ,1419 4 142_5 Cl Ä Ä~ EiE2:l§2E_ Ä Formela S.m.u. 24 4.62 491 Tabell 1 (fortsättning) 1 Piperidin- a (o) Ex. ß ä g :ina-länk g Formal S.m.1:_.Analysis Ber. for C 15 H 19 F 3 N 4 O: C 54.87 H 5.83 N 17.07 Found: C 54.50 H 5.86 N 16.80 In a similar manner, a number of additional compounds of formula I were prepared and are shown in Table 1. 23 462 491. Table 1 Compounds of formula I _ I x - "°“ - -Z \ Y / 1 Piperidine-. '' ~ '(0) s 17 4- cnz 3- .Ö c14n2 ° 144o 1gâåsš a' ncu 2 N ~ 11o 113 234 'CH:' - @> ° 14H2oN4 ° '9 ucna 4 NA 1 133 z 4' cz '-Ö-m ° 14 ”19 ° N4 ° 13; 5 10 1o n -c2n4- cnz __ 4- ö, clsnnrzgo; 96-100 11 n -c2114-W en: 4- _ cu fl nmgo 134-136 c1 12 H -c21-14- cH2 ~ _4- cunlaclzrüo 140-144 13 1 13 n -cH-cn 4- Ö caclno 111- z 4 _: (n 14 1a 24 lms. 1. 15 14 n - cn- ca 4- cacmo 141- 24, 2, 1419 4 142_5 Cl Ä Ä ~ EiE2: l§2E_ Ä Formela Smu 24 4.62 491 Table 1 (continued) 1 Piperidine- a (o) Ex. ß ä g: ina-link g Formal Sm1: _.
. I 1s n' -cznd- csz 4- -Cän clsnnclnæ 133-13s 3 . c1 4 u 16 n -c2a4- caz. '4- -íø clsnncnvlio 104-107 C53 -11 .a .-c2n4- C112 4- ©3- cualsarzgo 143-146 - 11 13 n -c2a4- cnz 4-~ c1 c14a-19c1u4o 1311-133 N 19 H -C H - CH 4- }I C H IN 0 . 129.5-. 2 4 2 _ 14 19 4 :BLS zo n' -czal- en: 4- clsuzlclnltos 134-137 ' ' c1 . c1 c1 1 3 2_2 s -cznr cnz 4- cusnsrcnzp 1os-11s Br > f . 23 n -c2n4- cnz 4- Ü clsnzzzücz 116-121 cs 24 a -cn- ca 4- -Ö 'c n no 139.5- - 4 2 4 2 G låågnšo 142 30 25 7 462 491 Tabell 1 (fortsättning) 1 . Piperidin- _a ( ) ä. _13 ä _! ring-länk Å Formel S.m. . o zs H 1,2-c6:14 ca: 4- Q cmnzoxgo 176-178 zïs 26 Û n_ -c2n4-A cnz 4- c16H19r5N4o 105-107.5 c1-*3 _ 27 n -c2n4- en: 4-- ö” clsnlacuänlio 1034 s Cl I 3 za n -c2a4- ca: 4- Cfšï c¿§g;§r§ï¿o 1ïš¿s- 3 a. C-, H- och N-analyserna låg samtliga inom +0,4% av det beräknade värdet. 26 462 491 Exempel 29 Reversering av ECS-inducerad amnesi för passivt undvikande svar vid nedstigning I nedstigningsförfarandet för passivt undvikande tränas råttor 5 att förbli orörliga i syfte att undvika fotstöt. Två kontroll- grupper (n=36/gruPP) krävdes och ECS-kontroll samt sken-ECS- kontroll. ECS-kontrolldjuren placerades individuellt på en plattform över ett aktiverat stötgaller (0,8 mA) 30 minuter efter vehikeladministrering. Djuren steg lätt ned från platt- 10 formen, kände omedelbart fotstöten och lärde sig snabbt att fly till plattformen. Ett djur ansågs ha förvärvat det passiva undvikandesvaret om det förblev på plattformen i tvâ minuter utan att stiga ned efter leveransen av fotstöt. Omedelbart efter inlärningen gavs ECS-djuren ECS via transkorneala elekt- 15 roder med en intensitet av 50 nA i 400 msek. Sken-ECS-kontroll- djuren behandlades pâ sätt liknande det beskrivet för ECS- kontrollerna med undantag för att ström inte passerade genom de transkorneala elektroderna. Båda grupperna administrerades ett retentionstest 24 timmar senare. Djur placerades indivi- 20 duellt på plattformen och benägenheten att stiga ned från platt- formen på det oaktiverade stötgallret noterades; ett givet studerat djt ansågs ha kvarhållit det passiva undvikandesvaret om det förb; t på plattformen i 300 sekunder utan att stiga ned. sken-ECS-kontroller förblir på plattformen under detta 25 test visande normal retention; ECS-kontroller steg med lätthet ned inom loppet av 300 sekunder, vilket visade en brist i retention (dvs amnesi).. I 1s n '-cznd- csz 4- -Cän clsnnclnæ 133-13s 3. c1 4 u 16 n -c2a4- caz. '4- -íø clsnncnvlio 104-107 C53 -11 .a.-C2n4- C112 4- © 3- cualsarzgo 143-146 - 11 13 n -c2a4- cnz 4- ~ c1 c14a-19c1u4o 1311-133 N 19 H - CH - CH 4-} ICH IN 0. 129.5-. 2 4 2 _ 14 19 4: BLS zo n '-czal- en: 4- clsuzlclnltos 134-137' 'c1. c1 c1 1 3 2_2 s -cznr cnz 4- cusnsrcnzp 1os-11s Br> f. 23 n -c2n4- cnz 4- Ü clsnzzzücz 116-121 cs 24 a -cn- ca 4- -Ö 'c n no 139.5- - 4 2 4 2 G låågnšo 142 30 25 7 462 491 Table 1 (continued) 1. Piperidine- _a () ä. _13 ä _! ring-link Å Formula S.m. . o zs H 1,2-c6: 14 ca: 4- Q cmnzoxgo 176-178 zïs 26 Û n_ -c2n4-A cnz 4- c16H19r5N4o 105-107.5 c1- * 3 _ 27 n -c2n4- en: 4-- ö 'Clsnlacuänlio 1034 s Cl I 3 za n -c2a4- ca: 4- Cfšï c¿§g; §r§ï¿o 1ïš¿s- 3 a. The C-, H- and N-analyzes were all within +0, 4% of the estimated value. 26 462 491 Example 29 Reversal of ECS-induced amnesia for passive avoidance response on descent In the descent passive avoidance procedure, rats are trained to remain immobile in order to avoid foot impact. Two control groups (n = 36 / gruPP) were required and ECS control and sham ECS control. The ECS control animals were individually placed on a platform over an activated shock grid (0.8 mA) 30 minutes after vehicle administration. The animals descended easily from the platform, immediately felt the footstep and quickly learned to flee to the platform. An animal was considered to have acquired the passive avoidance response if it remained on the platform for two minutes without descending after the delivery of the footrest. Immediately after learning, the ECS animals were given ECS via transcorneal electrodes with an intensity of 50 nA for 400 msec. The sham ECS control animals were treated in a manner similar to that described for the ECS controls except that current did not pass through the transcorneal electrodes. Both groups were administered a retention test 24 hours later. Animals were placed individually on the platform and the tendency to descend from the platform on the inactivated bumper was noted; a given studied djt was considered to have withheld the passive avoidance answer about it; t on the platform for 300 seconds without descending. sham ECS controls remain on the platform during this test showing normal retention; ECS controls easily decreased within 300 seconds, indicating a lack of retention (ie amnesia).
Poängen för nedstigningsbenägenhet omvandlades till procentuel- 30 la retentionspoäng med 300 sekunder = 100 % retention. De procentuella retentionspoängen för alla läkemedelsgrupper ut- värderades gentemot både ECS- och sken-ECS-kontrollgrupperna med användning av Dunnett's test. En förening ansågs vara ak- tiv i detta test om den genomsnittliga retentionspoängen er- 35 hållen för åtminstone en dosgrupp är både signifikant högre än ECS-kontrollgruppens retention och inte signifikant skil- jer sig från sken-ECS-kontrollgruppens retention. Detta anger n (I 10 15 20 25 30 35 27 462 491 att testföreningen reverserade amnesi för den passiva und- vikandeuppgiftne inducerad av ECSt De föreningar, vilka sta- tistiskt höjde djurens beteende ovan det för ECS-kontroll- gruppen, men inte höjde beteendet tillräckligt för att inte vara statistiskt skilt från sken-ECS-kontrollgruppen, poäng- bedömdes såsom uppvisande "mellanaktivitet". Dessa föreningar förbättrar sålunda statistiskt djurens beteende men inte till- räckligt för att get totalt skydd mot amnesi.The descent propensity score was converted to percentage retention score with 300 seconds = 100% retention. The percentage retention scores for all drug groups were evaluated against both the ECS and sham ECS control groups using Dunnett's test. A compound was considered active in this test if the mean retention score obtained for at least one dose group is both significantly higher than the retention of the ECS control group and does not differ significantly from the retention of the sham ECS control group. This indicates n (I 10 15 20 25 30 35 27 462 491 that the test compound reversed amnesia for the passive avoidance task induced by ECSt The compounds which statistically elevated the behavior of the animals above that of the ECS control group, but did not elevate the behavior sufficient not to be statistically distinct from the sham ECS control group, scores were assessed as exhibiting “intermediate activity.” Thus, these compounds statistically improve animal behavior but not sufficiently to provide total protection against amnesia.
De biologiska aktiviteterna hos föreningar med formeln (I) i testet beskrivet exempel 29 ges i tabell 2.The biological activities of compounds of formula (I) in Example 29 described in the test are given in Table 2.
Tabell 2 Biologiska aktiviteter hos valda före- ningar med formeln I vid reversering av ECS-inducerad amnesi för ett passivt und- vikandesvar vid nedstigning.Table 2 Biological activities of selected compounds of formula I in reversing ECS-induced amnesia for a passive avoidance response on descent.
§§. Namn Reversering av ECS- inducerad amnesi - pramiracetam (referens- aktiva vid 10 mg/kg s.c. förening) l 2-[Zl-(2-Pyrimidinyl)-4- aktiv vid 13 mg/kg s.c. piperidinyl7metyl]-lH- isoindol-1,3-(2H)-dion 2 l-[Zï-(2-Pyrimidinyl)-4- aktiv vid 10 mg/kg s.c. piperidiny§7metyI7-2- och p.o. pyrrolidinon 3 l-[Z1-(2-klor-4- aktiv vid 0,5 mg/kg s.c. pyrimidinyl)-4-piperidinyL7- och p.o. metyI7-2-pyrrolidinon 5 1-[Z1-(6-klor-2- pyrazinyl)-4-piperidiny{]- metYl7-2-pyrrolidinon 6 l-[Zl-[2-(Trifluor)-4- pyrimidinylj-4-piperidinyl7- metyl7-2-pyrrolidinon aktiv vid 0,5 mg/kg s.c. aktiv vid 0,25 till 10 mg/kg p.o., aktiv vid 0,5 till 10 mg/kg s.c. 7 1-[Zl-(2-Pyrimidinyl)-3- aktiv vid 25 mg/kg s.c. piperidinyl7metyl]-2- pyrrolidinon 8 l-[Zl-(2-Pyrimidinyl)-2- aktiv vid 25 mg/kg s.c. piperidinyL7metyL7-2- pyrrolidinon šårgs. tabell 2 10 15 20 25 30 35 10 ll 12 13 14 15 17 18 19 22 23 24 26 Namn 1-[Z1-(6-k1or-3- pyridazinyl)-4-piperidinyäyë metyly-2-pyrrolidinon l-[Z1-(5-Fluor-4-(mety1- tio)-2-pyrimidinyl -4- piperidiny17metyl -2- pyrro1id;non 1-[ZD45-Fluor-2-pyrimidinyl)- 4-piperidinyL7-mety17-2-pyrro- lidinon l-[ZI-(2,6-Dik1or-4-pyrimidi- nyl)-4-piperidinyI7-mety§7- 2-pyrrolidinon 1-¿Z1~(4,s-n1k10r-2-pyr1m1a1- nyl)-4-piperidinyI7mety1]- 2-pyrrolidinon 1-¿Z1-(s-k1ør-4-pyr1m1a1- nyl)-4-piperidiny17mety1]- 2-pyrrolidinon l-[Z1-(2-klor-6-metyl- 4-pyrimidinyl)-4-piperidi- ny17mety17-2-pyrrolidinon 1-ZZl-(š-Brom-2-pyr1m1diny1)- 4-piperidiny§7-mety17-2- pyrrolidinon l-[Z1-(5-klor-2-pyrimidinyl)- 4-piperidiny17-mety17-2- pyrrolidinon l-[Z1-(5-Jod-2-pyrimidinyl)- 4-piperidinyL7-mety17-2- pyrrolidinon l-[Z1-(5-Brom-2-k1or-4- pyrimidinyl)-4-piperidinyL7- mety17-2-pyrrolidinon l-[Zl-(2-Metoxi-4-pyrimidi- nyl)-4-piperidiny17-metyI7- 2-pyrrolidinon > 4-LÃ- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) metyl -l-piperidiny§7-2- pyrimidinkarbonitril 1121-12-(Pentafluoretyl)- 4-pyrimidiny{7-4-piperidinyiy mety17-2-pyrrolidinon Reversering av ECS- inducerad amnesi aktiv vid 25 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 och 25 mg/kg s.c. aktiv vid 10 mg/kg s.c. aktiv vid 1,0 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 mg/kg s.c. mellanaktiv vid 10 mg/kg s.c. aktiv vid 10 och 25 mg/kg p.o. aktiv vid 10 mg/kg p.o. aktiv vid 25 mg/kg p.c. aktiv vid 0,5-1,0 mg/kg p.o. mellanaktiv vid 10 mg/kg PIOI aktiv vid 25 mg/kg p.o. mellanaktiv vid 10 mg/kg 10 FOItS .§§. Name Reversal of ECS-induced amnesia - pramiracetam (reference active at 10 mg / kg s.c. compound) 1 2- [Z1- (2-Pyrimidinyl) -4- active at 13 mg / kg s.c. piperidinyl7methyl] -1H-isoindole-1,3- (2H) -dione 21 [2- (2-Pyrimidinyl) -4- active at 10 mg / kg s.c. piperidiny§7metyI7-2- and p.o. pyrrolidinone 3 1- [Z1- (2-chloro-4-active at 0.5 mg / kg s.c. pyrimidinyl) -4-piperidinyl] -7 and p.o. Methyl] -2-pyrrolidinone 5 1- [Z1- (6-chloro-2-pyrazinyl) -4-piperidinyl]] - methyl] -2-pyrrolidinone 6 1- [Z1- [2- (Trifluoro) -4-pyrimidinyl] -4 -piperidinyl7- methyl7-2-pyrrolidinone active at 0.5 mg / kg sc active at 0.25 to 10 mg / kg p.o., active at 0.5 to 10 mg / kg s.c. 1- 1- Z1- (2-Pyrimidinyl) -3- active at 25 mg / kg s.c. piperidinyl7methyl] -2-pyrrolidinone 8 1- [Z1- (2-Pyrimidinyl) -2- active at 25 mg / kg s.c. piperidinyL7metyL7-2- pyrrolidinone šårgs. Table 2 10 15 20 25 30 35 10 11 12 13 14 15 17 18 19 22 23 24 26 Name 1- [Z1- (6-chloro-3-pyridazinyl) -4-piperidinyl] methyl-2-pyrrolidinone 1- [Z1- (5-Fluoro-4- (methylthio) -2-pyrimidinyl-4-piperidinylmethyl-2-pyrrolide; non 1- [ZD45-Fluoro-2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] -methyl] -2-pyrrolidinone 1 - [ZI- (2,6-Dichloro-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] -methyl] -2-pyrrolidinone 1-βZ1- (4, s-nyl10-2-pyriminyl) -4- piperidinylmethyl] -2-pyrrolidinone 1-ZZ1- (s-chloro-4-pyriminyl) -4-piperidinylmethyl] -2-pyrrolidinone 1- [Z1- (2-chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl) - 4-Piperidinyl17methyl-2-pyrrolidinone 1-ZZ1- (β-Bromo-2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl-7-methyl17-2-pyrrolidinone 1- [Z1- (5-chloro-2-pyrimidinyl) - 4 -piperidinyl-17-methyl-2-pyrrolidinone 1- [Z1- (5-Iodo-2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] -methyl] -2-pyrrolidinone 1- [Z1- (5-Bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] -7-methyl-2-pyrrolidinone 1- [Z1- (2-Methoxy-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] -methyl] -2-pyrrolidinone> 4-L1- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) methyl-1-piperidinyl-7-pyrimidine carbon itrile 1121-12- (Pentafluoroethyl) -4-pyrimidinyl {7-4-piperidinylmethyl] -2-pyrrolidinone Reversal of ECS-induced amnesia active at 25 mg / kg s.c. intermediate active at 10 and 25 mg / kg s.c. active at 10 mg / kg s.c. active at 1.0 mg / kg s.c. intermediate at 10 mg / kg s.c. intermediate at 10 mg / kg s.c. intermediate at 10 mg / kg s.c. active at 10 and 25 mg / kg p.o. active at 10 mg / kg p.o. active at 25 mg / kg p.c. active at 0.5-1.0 mg / kg p.o. intermediate active at 10 mg / kg PIOI active at 25 mg / kg p.o. intermediate active at 10 mg / kg 10 FOItS.
Ex. 27 28 29 tabell 2 Namn Reversering av ECS- inducerad amnesi l-fll-ß-kior-z- menanaktiv vid lo mg/kg (trifluormetyl)-47QYIimidi' p.o. nyl]-4-piperidiny[7-metyl]- 2-pyrrolidinon 1-[II-[É,6-bis(trifluormetyl)- 4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl] metyl7-2-pyrrolidinon aktiv vid 10 mg/kg p.o.Ex. 27 28 29 Table 2 Name Reversal of ECS-induced amnesia l- fl 1-ß-chloro-z-menanactive at 10 mg / kg (trifluoromethyl) -47Qylimidine p.o. nyl] -4-piperidinyl [7-methyl] -2-pyrrolidinone 1- [II- [1,6-bis (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -4-piperidinyl] methyl7-2-pyrrolidinone active at 10 mg / kg po
"Aktiv" betecknar föreningar, vilka fullständigt reverserade ECS-inducerad amnesi, under det att "mellanaktiv" betecknar lägre än fullständigt skydd."Active" denotes compounds which completely reverse ECS-induced amnesia, while "intermediate" denotes lower than complete protection.
Claims (34)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75300685A | 1985-07-08 | 1985-07-08 | |
| US86846886A | 1986-05-30 | 1986-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8603026D0 SE8603026D0 (en) | 1986-07-07 |
| SE8603026L SE8603026L (en) | 1987-01-09 |
| SE462491B true SE462491B (en) | 1990-07-02 |
Family
ID=27115677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8603026A SE462491B (en) | 1985-07-08 | 1986-07-07 | PSYCHOGERIATRIC DIAZINYLPERIDINE DERIVATIVES OF CYCLIC AMIDES AND IMIDES AND PROCEDURES FOR PREPARING THESE |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR940003756B1 (en) |
| CN (1) | CN1012364B (en) |
| AT (1) | AT395850B (en) |
| AU (1) | AU595215B2 (en) |
| BE (1) | BE905061A (en) |
| CA (1) | CA1272725A (en) |
| CH (1) | CH671579A5 (en) |
| CY (1) | CY1630A (en) |
| DE (1) | DE3622842C2 (en) |
| DK (1) | DK170441B1 (en) |
| EG (1) | EG18310A (en) |
| ES (1) | ES2000476A6 (en) |
| FI (1) | FI88300C (en) |
| FR (1) | FR2584408B1 (en) |
| GB (1) | GB2177692B (en) |
| GR (1) | GR861765B (en) |
| HK (1) | HK11292A (en) |
| HU (1) | HU199455B (en) |
| IE (1) | IE59424B1 (en) |
| IL (1) | IL79351A (en) |
| IT (1) | IT1196467B (en) |
| NL (1) | NL8601763A (en) |
| NO (1) | NO167389C (en) |
| NZ (1) | NZ216720A (en) |
| PT (1) | PT82942B (en) |
| SE (1) | SE462491B (en) |
| SG (1) | SG111091G (en) |
| YU (2) | YU45017B (en) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2634208B1 (en) * | 1988-07-12 | 1990-11-23 | Synthelabo | ((PIPERIDINYL-4) METHYL) -2 DIHYDRO-2,3 1H-ISOINDOLE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
| EP0351283A1 (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-17 | Synthelabo | 2-[(4-Piperidinyl)methyl]-2,3-dihydro-1H-isoindole and 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine derivatives, their preparation and therapeutical use |
| US4963678A (en) * | 1989-10-27 | 1990-10-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for large-scale production of BMY 21502 |
| ZA908641B (en) * | 1989-10-27 | 1992-06-24 | Du Pont | (n-phthalimidoalkyl)piperidines |
| US5356906A (en) * | 1989-10-27 | 1994-10-18 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis |
| US5098904A (en) * | 1990-06-27 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives |
| US5240934A (en) * | 1990-10-19 | 1993-08-31 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
| US5190951A (en) * | 1990-10-19 | 1993-03-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
| US5401744A (en) * | 1993-10-04 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Useful hemi-hydrate form of a cerebral function enhancing agent |
| CN106188039B (en) * | 2016-06-30 | 2019-01-01 | 广东工业大学 | A kind of derovatives and the preparation method and application thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (en) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | HETEROCYCLICAL AZASPIRODECANEDIONES AND METHODS FOR THEIR PREPARATION |
| ZA76475B (en) * | 1975-03-10 | 1977-08-31 | Ciba Geigy Ag | Indolyalkylpiperidines |
| EP0009465A1 (en) * | 1978-09-20 | 1980-04-02 | Ciba-Geigy Ag | N-(1-(4-amino-2-quinazolinyl)-3 or 4-piperidyl lactames, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
-
1986
- 1986-07-01 NZ NZ216720A patent/NZ216720A/en unknown
- 1986-07-03 FR FR8609666A patent/FR2584408B1/en not_active Expired
- 1986-07-03 FI FI862830A patent/FI88300C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-03 YU YU1186/86A patent/YU45017B/en unknown
- 1986-07-07 BE BE0/216887A patent/BE905061A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 GB GB8616504A patent/GB2177692B/en not_active Expired
- 1986-07-07 IT IT21049/86A patent/IT1196467B/en active
- 1986-07-07 NO NO862729A patent/NO167389C/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IL IL79351A patent/IL79351A/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 CA CA000513196A patent/CA1272725A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-07 AU AU59787/86A patent/AU595215B2/en not_active Expired
- 1986-07-07 HU HU862835A patent/HU199455B/en unknown
- 1986-07-07 DK DK323986A patent/DK170441B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 IE IE182686A patent/IE59424B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 GR GR861765A patent/GR861765B/en unknown
- 1986-07-07 SE SE8603026A patent/SE462491B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 CH CH2740/86A patent/CH671579A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 NL NL8601763A patent/NL8601763A/en active Search and Examination
- 1986-07-08 PT PT82942A patent/PT82942B/en unknown
- 1986-07-08 KR KR1019860005480A patent/KR940003756B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 ES ES8600190A patent/ES2000476A6/en not_active Expired
- 1986-07-08 DE DE3622842A patent/DE3622842C2/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-08 EG EG416/86A patent/EG18310A/en active
- 1986-07-08 AT AT0185286A patent/AT395850B/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 CN CN86104681A patent/CN1012364B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-06-10 YU YU1073/87A patent/YU44947B/en unknown
-
1991
- 1991-12-31 SG SG1110/91A patent/SG111091G/en unknown
-
1992
- 1992-02-13 HK HK112/92A patent/HK11292A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-10 CY CY1630A patent/CY1630A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69008012T2 (en) | 4-fluorobenzene derivatives, manufacturing processes and pharmaceutical compositions containing them. | |
| US6797709B2 (en) | Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds | |
| EP1417206B1 (en) | Novel 2h-pyridazine-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the active ingredient | |
| US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| CZ132298A3 (en) | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted derivatives of piperazine | |
| BG65106B1 (en) | Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a] pyrimidines, medicines containing them, use and method of obtaining thereof | |
| HU199794B (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU215154B (en) | Process for producing azabicyclic- compounds with antidepressant effect | |
| US5001134A (en) | Piperidines, processes of preparation and medications containing them | |
| WO2014059265A1 (en) | Urea and amide derivatives of aminoalkylpiperazines and use thereof | |
| SE462491B (en) | PSYCHOGERIATRIC DIAZINYLPERIDINE DERIVATIVES OF CYCLIC AMIDES AND IMIDES AND PROCEDURES FOR PREPARING THESE | |
| AU736602B2 (en) | New indole and indazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0463810A1 (en) | Heterocyclic compound and psychopharmaceutical composition containing same | |
| JPH09500124A (en) | N- (piperidinyl-1-alkyl) -substituted cyclohexanecarboxylic acid amides as 5-HT1A receptor antagonists | |
| CZ251692A3 (en) | Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof | |
| US4826843A (en) | Cerebral function enhancing diazinylpiperidine derivatives | |
| US5098904A (en) | Cerebral function enhancing pyrimidinyl derivatives | |
| US4943577A (en) | Piperazinylalkylpiperazinedione compounds | |
| FI94863B (en) | Process for the preparation of therapeutically useful halo-3,4-dihydrobenzothiopyranylamines | |
| SE463715B (en) | PSYCHOGERIATRIC 1- (2-PYRIMIDINYL) -PIPERAZINYL DERIVATIVES OF 1-PYRROLIDIN-2-ONES AND PROCEDURES FOR PREPARING THESE | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US20090258883A1 (en) | 1H-Indole-Pyridinecarboxamide and 1H-Indole-Piperidinecarboxamide Compounds | |
| JPH045675B2 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8603026-9 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |