CH671579A5 - - Google Patents
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- CH671579A5 CH671579A5 CH2740/86A CH274086A CH671579A5 CH 671579 A5 CH671579 A5 CH 671579A5 CH 2740/86 A CH2740/86 A CH 2740/86A CH 274086 A CH274086 A CH 274086A CH 671579 A5 CH671579 A5 CH 671579A5
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Description
BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft die substituierte Piperidin-derivate, worin ein Substituent ein zyklisches Amid oder Imid 35 darstellt, welches über eine Methylengruppe am Stickstoffatom gebunden ist, und der andere Substituent ist ein Diazinylring-system, welches am Piperidinstickstoffatom gebunden ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind biologisch aktiv und sind nützlich bei der Behandlung von verschiedenen senilen Demen-40 zen, unter welchen ältere Leute leiden. DESCRIPTION The present invention relates to the substituted piperidine derivatives, wherein one substituent is a cyclic amide or imide 35 which is attached to the nitrogen atom via a methylene group, and the other substituent is a diazinyl ring system which is attached to the piperidine nitrogen atom. The compounds of the invention are biologically active and are useful in the treatment of various senile dementias from which the elderly suffer.
Die klinischen Aspekte von verschiedenen senilen Demenzen ebenso wie die Probleme, welche sie bei den unter Altersbeschwerden leidenden Personen verursachen, sind den Fachleuten wohl bekannt. Es muss ebenfalls gewürdigt werden, dass verschie-45 dene medikamentöse Behandlungen dieser Leiden von älteren Personen ständig studiert werden. Von solchen Medikamenten ist eine Klasse von Mitteln als nootrope Mittel oder gewöhnlich als Gedächtnisverbesserer bekannt; davon werden gegenwärtig einige einer klinischen Auswertung unterworfen, an Patienten, bei wel-50 chen die Alzheimer Krankheit diagnostiziert wurde, einem schwerwiegenden und recht gewöhnlichen Leiden des Zentralnervensystems von älteren Leuten. Chemisch sind diese Drogen, welche klinischen Studien unterworfen werden, Mitglieder einer Klasse von N-substituierten 2-Pyrrolidinon-Derivaten der Struk-55 tur 1. The clinical aspects of various senile dementias, as well as the problems they cause in those with age problems, are well known to those skilled in the art. It must also be appreciated that various drug treatments for this condition are constantly being studied by older people. Of such drugs, a class of agents are known as nootropic agents or usually memory enhancers; some of these are currently undergoing clinical evaluation in patients diagnosed with Alzheimer's disease, a serious and fairly common condition of the central nervous system of the elderly. Chemically, these drugs, which are being subjected to clinical studies, are members of a class of N-substituted 2-pyrrolidinone derivatives of structure 55.
.0 .0
60 60
n-r No
(1) (1)
a) X = H; R = -CH2CONH2 (Piracetam) a) X = H; R = -CH2CONH2 (piracetam)
es b) X = OH; R = -CH2CONH2 (Oxiracetam) it b) X = OH; R = -CH2CONH2 (oxiracetam)
c) X = H; R = -CH2CONH[CH2]2N[CH(CH3)2]2 (pramira-cetam) c) X = H; R = -CH2CONH [CH2] 2N [CH (CH3) 2] 2 (pramira-cetam)
d)X = H; R = -CO d) X = H; R = -CO
0CHo (Aniracetam) 0CHo (aniracetam)
671 579 671 579
4 4th
als typische Literaturstelle, worin Tests und Eigenschaften eines Mitgliedes dieser Serie 1 beschrieben sind, sei auf Butler et al., J. Med. Chem., 27, 684-691 (1984) verwiesen. Vorläufige klinische Ergebnisse mit dieser Wirkstoffklasse, welche durch die Strukturen la-d beispielhaft dargestellt ist, zeigen, dass diese Mittel einige vorteilhafte Wirkungen bei der Behandlung von senilen Demenzen bei älteren Leuten besitzen. As a typical literature reference, in which tests and properties of a member of this series 1 are described, reference is made to Butler et al., J. Med. Chem., 27, 684-691 (1984). Preliminary clinical results with this class of active ingredient, which is exemplified by the structures la-d, show that these agents have some beneficial effects in the treatment of senile dementia in the elderly.
Zum Stand der Technik gehören die Verbindungen der Formet The compounds of the Formet belong to the prior art
CVb (2) Vj/ V_/ CVb (2) Vj / V_ /
worin X Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen oder den 1,2-Benzoring darstellt; Y Carbonyl oder Methylen bedeutet; A ein Brückenglied wie Alkylen, Alkanoyl, Alkylenamidoalkylen und dergleichen bedeutet; W Stickstoff oder CH darstellt; und B ein Aryl-oder Pyrimidinyl-Ringsystem darstellt. Der nächstliegende Stand der Technik wird durch die schwebende US-cip Patentanmeldung U.S.S.N. 799670, eingereicht am 11. November 1985, offenbart. Der Gegenstand bezieht sich auf eine Serie von Verbindungen der Formel 2, worin W Stickstoff bedeutet. Die nächstliegenden Verbindungen, welche in dieser Anmeldung offenbart sind, können durch die Strukturformel 3 charakterisiert werden wherein X represents alkylene with 2 to 4 carbon atoms or the 1,2-benzo ring; Y represents carbonyl or methylene; A represents a bridge member such as alkylene, alkanoyl, alkylene amidoalkylene and the like; W represents nitrogen or CH; and B represents an aryl or pyrimidinyl ring system. The closest prior art is pending US-cip patent application U.S.S.N. 799670, filed November 11, 1985. The subject relates to a series of compounds of Formula 2 where W is nitrogen. The closest compounds which are disclosed in this application can be characterized by structural formula 3
0 0
n n-ch-n h n n-ch-n h
worin R1 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und R2 ebenfalls Wasserstoff oder Niederalkyl sein kann. Es ist ersichtlich, dass diese früheren Verbindungen strukturell von den vorliegenden Verbindungen auf Basis der chemischen Struktur zu unterscheiden sind, da nämlich diese früheren Verbindungen Piperazinderi-vate derstellen (W = N in Formel 2), während die vorliegenden Verbindungen Piperidinderivate (W = CH in Formel 2) sind. wherein R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 can also be hydrogen or lower alkyl. It can be seen that these earlier compounds can be distinguished structurally from the present compounds on the basis of the chemical structure, since these earlier compounds are piperazine derivatives (W = N in formula 2), while the present compounds are piperidine derivatives (W = CH in Formula 2) are.
Weitere Verbindungen, welche den Verbindungen der Formel 3 verwandt sind, wurden von Malawska et al., in «Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-pyrrolidinon Mannich Bases» in the Polish Journal of Pharmacology, 1982,34, 373-382 offenbart. Es werden eine Serie von Verbindungen beschrieben, von welcher eine Unterklasse die Strukturformel 4 aufweist Other compounds related to the compounds of Formula 3 have been disclosed by Malawska et al., "Synthesis and Pharmacological Properties of Some 2-pyrrolidinone Mannich Bases" in the Polish Journal of Pharmacology, 1982, 34, 373-382. A series of compounds is described, of which a subclass has structural formula 4
0 x n-ch worin X Wasserstoff oder Chlor bedeutet, welche, wie geschildert wird, analgetische Eigenschaften, ebenso wie eine schwache entzündungshemmende Wirkung besitzen. 0 x n-ch where X is hydrogen or chlorine which, as described, has analgesic properties as well as a weak anti-inflammatory effect.
Eine grosse Anzahl von psychotropen Verbindungen mit Strukturen, die der Formel 2 entsprechen, worin Y Carbonyl ist, W Stickstoff ist und A Alkylen mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, sind durch Wu, Temple, New und ihrer Mitarbeiter wie auch von anderen veröffentlicht worden. Diese Verbindungen enthalten zyklische Imidringe, z.B. Succinimide, Glutarimide, Phtalimide. Die kürzeste Verbindung, welche durch A in diesen Verbindungen offenbart wird, ist Ethylen, wobei jedoch Verbindungen, A large number of psychotropic compounds with structures corresponding to formula 2, in which Y is carbonyl, W is nitrogen and A is alkylene having 2 to 4 carbon atoms, have been published by Wu, Temple, New and their collaborators and others been. These compounds contain cyclic imide rings, e.g. Succinimides, glutarimides, phthalimides. The shortest compound disclosed by A in these compounds is ethylene, but compounds,
worin A Methylen darstellt, für den praktischen Gebrauch zu unstabil sind, insbesondere in saurem Medium. Für weitere Informationen bezüglich dieser Verbindungen sei auf die folgenden Patentschriften verwiesen: US-A-3717634, US-A-4423049 und US-A-452406. where A represents methylene are too unstable for practical use, especially in an acidic medium. For further information regarding these compounds, reference is made to the following patents: US-A-3717634, US-A-4423049 and US-A-452406.
Es wurde eine zunehmende Abweichung von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in anderen Dokumenten des Standes der Technik festgestellt, welche in den obengenannten Patentanmeldungen zitiert sind. Zusammenfassend gesagt, sind die Diazinylpiperidin-Verbindungen, welche hier beschrieben werden, strukturell neue Gedächtnisverbesserungsmittel und es bestehen keine Lehren des Standes der Technik, welche die spezifischen erfindungsgemässen Verbindungen vorwegnehmen oder nahelegen. An increasing departure from the compounds of the present invention has been noted in other prior art documents cited in the above patent applications. In summary, the diazinylpiperidine compounds described herein are structurally new memory enhancers and there are no prior art teachings that anticipate or suggest the specific compounds of the invention.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die l-(Diazi-nyl)piperidinyl-derivate von N-Methylen-substituierten zyklischen Amiden und Imiden der Formel I The present invention relates to the 1- (diazynyl) piperidinyl derivatives of N-methylene-substituted cyclic amides and imides of the formula I.
0 0
n-ch n-ch
[-z worin [-z where
X Ethylen oder den 1,2-Benzoring darstellt; X represents ethylene or the 1,2-benzo ring;
Y Carbonyl oder -CH2- ist, mit der Massgabe, dass Y nur Carbonyl darstellt, wenn X den 1,2-Benzoring bedeutet; Y is carbonyl or -CH2-, with the proviso that Y is only carbonyl when X is 1,2-benzo ring;
R1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet; R1 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
und and
Z ein durch R2 und R3 disubstituierter Diazinylring, ausgewählt aus Pyridazin, Pyrimidin und Pyrazin bedeutet, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen, Cyano, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Halogen bedeuten; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und Solvate davon. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich als Wirkstoffe für pharmazeutische Zusammensetzungen, welche in der Geriatrie zur Behandlung von senilen Demenzen eingesetzt werden können. Eine repräsentative Anzahl dieser Verbindungen wurde getestet und zeigte eine Prävention der ECS-induzierten Amnesie bei Ratten. Halogen bedeutet in der vorliegenden Beschreibung Fluor, Chlor, Brom oder Jod. In bevorzugten Verbindungen der Formel I ist X Ethylen, Y Methylen, R1 Wasserstoff und R2 und R3 ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Trifluormethyl und Halogen, wobei Chlorid das bevorzugteste Halogen darstellt. Z is a diazinyl ring disubstituted by R2 and R3, selected from pyridazine, pyrimidine and pyrazine, where R2 and R3 independently of one another are hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms -Atoms, cyano, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or halogen; and pharmaceutically acceptable acid addition salts and solvates thereof. The compounds are particularly useful as active ingredients for pharmaceutical compositions which can be used in geriatrics for the treatment of senile dementias. A representative number of these compounds were tested and showed prevention of ECS-induced amnesia in rats. Halogen in the present description means fluorine, chlorine, bromine or iodine. In preferred compounds of formula I, X is ethylene, Y is methylene, R1 is hydrogen and R2 and R3 are selected from the group consisting of hydrogen, trifluoromethyl and halogen, with chloride being the most preferred halogen.
Optische Isomere einschliesslich individuelle Enantiomere, Mischungen von Enantiomeren, Diastereomeren und Mischungen von Diastereomeren, welche als Konsequenz einer strukturellen Asymetrie aufgrund der Gegenwart eines oder zwei asymetri-schen Kohlenstoffatomen auftreten, sollen ebenfalls von der Definition der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfasst werden. Die Trennung von individuellen Isomeren kann durch Anwendung verschiedener dem Chemiker wohlbekannter Verfahren durchgeführt werden. Für die medizinische Verwendung werden die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze in einigen Fällen bevorzugt; in diesen Salzen trägt das Anion keinen merklichen Anteil zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations bei. Die Säureadditionssalze werden entweder durch Umsetzen einer organischen Base der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch in Kontaktbringen in Lösung oder aber durch irgendeine der Standardmethoden, welche dem Chemiker aus der einschlägigen Literatur bekannt sind, hergestellt. Beispiele von nützlichen organischen Säuren sind Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Succinsäure, Optical isomers including individual enantiomers, mixtures of enantiomers, diastereomers and mixtures of diastereomers, which occur as a consequence of structural asymmetry due to the presence of one or two asymmetric carbon atoms, are also intended to be encompassed by the definition of the compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts will. Separation of individual isomers can be performed using various methods well known to the chemist. For medical use, the pharmaceutically acceptable acid addition salts are preferred in some cases; in these salts, the anion does not contribute significantly to the toxicity or pharmacological activity of the organic cation. The acid addition salts are prepared either by reacting an organic base of formula I with an organic or inorganic acid, preferably by contacting it in solution, or by any of the standard methods known to the chemist from the relevant literature. Examples of useful organic acids are carboxylic acids such as maleic acid, acetic acid, tartaric acid, propionic acid, fumaric acid, isethionic acid, succinic acid,
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
5 5
671 579 671 579
Pamosäure, Cyclaminsäure oder Pivalinsäure; nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäuren oder Phosphorsäuren. Überdies umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls sämtliche Verbindungen der Formel I, die in Form von Solvaten wie z.B. Hydraten existieren. Pamic acid, cyclamic acid or pivalic acid; useful inorganic acids are hydrohalic acids such as HCl, HBr, HI; Sulfuric or phosphoric acids. Furthermore, the present invention also encompasses all compounds of the formula I which are in the form of solvates such as e.g. Hydrates exist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in üblicher Weise mittels des allgemeinen Verfahrens hergestellt werden, welche im nachstehenden Schema 1 dargestellt ist. The compounds according to the invention can be prepared in a customary manner by means of the general process which is shown in scheme 1 below.
Schema 1 Scheme 1
Allgemeines Syntheseverfahren General synthetic procedure
-h co2c2h5 -h co2c2h5
vtr h vtr h
ixo z-cl viii* ixo z-cl viii *
•O •O
i z i z
VII4 lau s0c1„ VII4 lau s0c1 "
« 2. «2.
Va Va
M M
iv iv
•y • y
W W
C02C2H5 C02C2H5
cho cho
X* X *
R1« R1 «
O0h O0h
-n- -n-
i z i z
VTÛ VTÛ
vy vy
In Schema 1 besitzen die Symbole X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie im Anspruchsteil. Beispielsweise wird ein Piperi-dincarboxylatester (IXa) mit einem zweckmässigen Diazinhaloge-nid gekoppelt. Während in den Verbindungen IXa bzw. Villa im Schema 1 ein Ethylester und eine Chloridgruppe dargestellt sind, können andere äquivalente Gruppen, beispielsweise ein anderer Alkylcarboxylatester mit 6 C-Atomen im Alkylteil und/oder ein verschiedenes Halogen eingesetzt werden. Diese Varianten sind für den synthetischen organischen Chemiker selbstverständlich. Typische Reaktionen von IXa und Villa finden in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat statt, wobei das Produkt Vlla erhalten wird. Das Produkt Vlla kann entweder durch Lithiumaluminiumhydrid in einem zweckmässigen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, reduziert werden, wobei das Reaktionszwischenprodukt Via (R1 = H) erhalten wird oder alternativ kann Vlla in Aldehyd Xa umgewandelt werden, wobei übliche Verfahren für die Esterumwandlung in einen Aldehyderest eingesetzt werden und anschliessender Behandlung mit einem metallorganischen Reagenz R'M (worin so M ein zweckmässiges Metallkation oder einen Grignard-Komplex darstellt), wobei das Zwischenprodukt der Formel VId erhalten wird. Der primäre Alkohol (Via) oder der sekundäre Alkohol (VId) wird mit Ihionylchlorid behandelt, wobei die entsprechende Chlorverbindung Va erhalten wird, welche dann mit dem 55 ausgewählten zyklischen Amid oder Imid IV gekuppelt wird, wobei das gewünschte Produkt der Formel I erhalten wird. Diese Kupplungsreaktion läuft ähnlich ab, wie diejenige von IXa und Villa, wobei das bevorzugte Reaktionslösungsmittel in diesem Fall Dimethylformamid darstellt und ebenfalls eine Base wie 60 Kaliumcarbonat vorhanden ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass andere Umwandlungen von Zwischenprodukten VI durchgeführt werden können, wenn die Hydroxygruppe in eine andere abspaltbare Gruppe übergeführt wird (z.B. Tosylat oder Mesylat) um die Alkylierangsreaktion am Stickstoffatom in der 65 zyklischen Amid/Imidverbindung zu erleichtern. In Scheme 1, the symbols X, Y and Z have the same meaning as in the claim section. For example, a piperidine carboxylate ester (IXa) is coupled with a suitable diazine halide. While an ethyl ester and a chloride group are shown in compounds IXa and Villa in Scheme 1, other equivalent groups, for example another alkyl carboxylate ester with 6 C atoms in the alkyl part and / or a different halogen, can be used. These variants are a matter of course for synthetic organic chemists. Typical reactions of IXa and Villa take place in a solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as potassium carbonate, whereby the product VIIIa is obtained. The product Vlla can either be reduced by lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, whereby the reaction intermediate Via (R1 = H) is obtained, or alternatively Vlla can be converted to aldehyde Xa, using conventional processes for the ester conversion into an aldehyde residue and subsequent treatment with an organometallic reagent R'M (in which M is a suitable metal cation or a Grignard complex), the intermediate of formula VId being obtained. The primary alcohol (Via) or the secondary alcohol (VId) is treated with ihionyl chloride to give the corresponding chlorine compound Va, which is then coupled with the selected cyclic amide or imide IV to give the desired product of formula I. This coupling reaction proceeds in a similar way to that of IXa and Villa, the preferred reaction solvent in this case being dimethylformamide and a base such as 60 potassium carbonate also being present. It will be apparent to those skilled in the art that other intermediate VI conversions can be performed if the hydroxy group is converted to another cleavable group (e.g., tosylate or mesylate) to facilitate the alkylation reaction on the nitrogen atom in the 65 cyclic amide / imide compound.
Ein weiteres Verfahren, welches zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden kann, ist im Schema 2 dargestellt. Another process which can be used to prepare compounds of the formula I is shown in Scheme 2.
671579 6 671 579 6
Schema 2 Scheme 2
Synthetisches Verfahren wenn X eine Ethylenkette darstellt Synthetic process when X represents an ethylene chain
PtO. PtO.
-z -z
Z-Cl VIII Z-Cl VIII
0 R1 0 R1
x n-ch* x n-ch *
W W
H H
II II
Im Schema 2 sind die Reste R1, X, Y und Z wie vorstehend definiert, während das Verfahren, welches im Schema 2 allgemein beschrieben ist, in höheren Ausbeuten zu Verbindungen der Formel I führt, als im allgemeinen Verfahren gemäss Schema 1, besitzt es jedoch nicht die allgemeine Anwendbarkeit des Verfahrens gemäss Schema 1. Wegen der katalytischen Reduktion (Umwandlung der Verbindung III in Verbindung II) können nur 2yklische Amide/Imide verwendet werden, welche der katalytischen Reduktion zugänglich sind. Beispielsweise wenn X den 1,2-Benzoring bedeutet und die Verbindung IV beispielsweise Phtalimid ist, wird der Benzoring im Anschluss an die Reaktion zu einem 1,2-Cyclohexylderivat reduziert, wobei ein Hexahy-dropthalimidringsystem erhalten wird. In Scheme 2, the radicals R1, X, Y and Z are as defined above, while the process which is generally described in Scheme 2 leads to compounds of the formula I in higher yields than in the general process according to Scheme 1, but has it not the general applicability of the process according to Scheme 1. Because of the catalytic reduction (conversion of compound III into compound II), only 2cyclic amides / imides can be used which are amenable to catalytic reduction. For example, when X is 1,2-benzo ring and compound IV is, for example, phthalimide, the benzo ring is reduced to a 1,2-cyclohexyl derivative following the reaction to give a hexahydropthalimide ring system.
Zusammenfassend wird vorstehend ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R1, X, Y und Z wie vorstehend beschrieben sind, beschrieben. Dieses Verfahren umfasst die Auswahl eines Verfahrens aus der nachstehenden Gruppe von Verfahren: In summary, a method for preparing a compound of formula I wherein R1, X, Y and Z are as described above is described above. This procedure involves selecting a procedure from the group of procedures below:
a) 1. Kuppeln der Verbindungen IX und VIII a) 1. Coupling of compounds IX and VIII
35 2. Behandlung des Zwischenproduktes der Formel VII mit einem metallischen Reagenz R'M, worin M ein zweckmässiges Metalloidion oder einen Komplex, z.B. den Lithiumaluminium-hydrido- oder Grignardreagenz-Komplex, darstellt, wobei das Reaktionszwischenprodukt der Formel VI erhalten wird 35 2. Treatment of the intermediate of formula VII with a metallic reagent R'M, in which M is a suitable metalloid ion or a complex, e.g. represents the lithium aluminum hydrido or Grignard reagent complex, the reaction intermediate of formula VI being obtained
40 40
50 50
(vi) (vi)
3. Behandeln des Zwischenproduktes mit einem zweckmässigen Reagenz zur Umwandlung der OH-Gruppe der Verbindung der Formel VI in eine abspaltbare Gruppe Q in der Verbindung der Formel V 3. Treatment of the intermediate with an appropriate reagent for converting the OH group of the compound of formula VI into a removable group Q in the compound of formula V.
(IX) (IX)
R « R «
chq chq
(V) (V)
co2r z-q co2r z-q
(VIII) (VIII)
NN/ H NN / H
worin R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist und Q eine verdrängbare Gruppe, wie Chlorid, Bromid, Jodid, Sulfat, Phosphat, Tosylat, Mesylat oder dergleichen darstellt, wobei ein Zwischenprodukt der Formel VII gebildet wird wherein R is alkyl of 1 to 6 carbon atoms and Q is a displaceable group such as chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, tosylate, mesylate or the like, whereby an intermediate of formula VII is formed
4. Umsetzen des Zwischenproduktes der Formel V mit einer 60 zyklischen Amid/Imid-Verbindung der Formel IV 4. Reacting the intermediate of formula V with a 60 cyclic amide / imide compound of formula IV
// //
co2r co2r
(VII) (VII)
65 65
w nh w nh
(IV) (IV)
i z i z
wobei ein Produkt der Formel I erhalten wird; wherein a product of formula I is obtained;
b) 1. Umsetzen einer zyklischen Amid/Imid-Verbindung der Formel IV b) 1. Reacting a cyclic amide / imide compound of the formula IV
worin X keinen 1,2-Benzoring darstellt, mit einem Pyridinzwi-schenprodukt der Formel X wherein X is not a 1,2-benzo ring, with a pyridine intermediate of formula X
*«-0 * «- 0
wobei ein Zwischenprodukt der Formel III erhalten wird whereby an intermediate of formula III is obtained
2. Katalytische Reduktion der Verbindung der Formel III, wobei das Rperidinzwischenprodukt der Formel II erhalten wird. 2. Catalytic reduction of the compound of formula III to give the rperidine intermediate of formula II.
[-ch h [-ch h
3. Kuppeln der Verbindung der Formel II mit der Verbindung Z-Q, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird. 3. Coupling the compound of formula II with the compound Z-Q, whereby a compound of formula I is obtained.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind auf nootrope Aktivität untersucht worden, wobei als erstes Screening die Behebung der durch einen elektrokonvulsiven Schock induzierten Amnesie für die passive Vermeidungsantwort bei einem Schritt nach unten verwendet wurde (vgl. Banfis et al., J. Pharmacol. Meth., 8,255 (1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); und McGaugh und Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8,138 (1965). Die Referenzverbindungen wie Pramiracetam, Piracetam, Aniracetam usw. die eine Aktivität nach diesem Muster aufweisen, sollen die Gedächtnisprozesse beeinflussen und können bei der Behandlung der senilen Demenz und der Alzheimer Krankheit nützlich sein. In diesem Test werden Medikamente an 12 Tiere verabreicht und 30 Minuten später werden sie darauf dressiert, unbeweglich zu bleiben, um einen elektrischen Schlag am Fuss zu vermeiden. The compounds according to the invention have been examined for nootropic activity, the first screening used being the elimination of the amnesia induced by an electroconvulsive shock for the passive avoidance response in the case of a step down (cf. Banfis et al., J. Pharmacol. Meth., 8.255 (1982); Janvik, Ann. Rev. Psychol., 23, 457 (1972); and McGaugh and Petrinovich, Int. Rev. Neurobiology, 8, 138 (1965). The reference compounds such as pramiracetam, piracetam, aniracetam, etc., which indicate activity This pattern is said to affect memory processes and may be useful in the treatment of senile dementia and Alzheimer's disease, in which medication is administered to 12 animals and trained 30 minutes later to remain immobile to prevent an electric shock To avoid foot.
Unmittelbar nach der Dressur wird den Tieren ein elektrokon-vulsiver Schock verabreicht. 24 Stunden später werden die Tiere getestet, um zu kontrollieren, ob das erlernte Verhalten noch im Gedächtnis vorhanden ist; und von jedem Tier, welches während 300 Sekunden auf der Plattform bleibt, ohne einen Schritt nach unten zu machen, wird angenommen, dass die passive Vermeidungsantwort im Gedächtnis geblieben ist Zwei Gruppen von Kontrolltieren werden zum Vergleich verwendet. Eine Gruppe erhält einen Träger mit elektrokonvulsivem Schock und die andere Gruppe erhält einen Träger mit vorgetäuschtem elektrokonvulsivem Schock. Immediately after the dressage, the animals are given an electroconvulsive shock. The animals are tested 24 hours later to check whether the learned behavior is still in the memory; and for each animal that remains on the platform for 300 seconds without taking a step down, it is assumed that the passive avoidance response is remembered. Two groups of control animals are used for comparison. One group receives a carrier with electroconvulsive shock and the other group receives a carrier with simulated electroconvulsive shock.
Eine Testverbindung wird bei einer vorgegebenen Dosis als aktiv betrachtet, wenn die mittlere Latenz für einen Schritt nach unten, sowohl statistisch grösser als der Wert für die elektrokon-vulsive Schockkontrollgruppe (Plazebokontrollgruppe) ist, als auch nicht statistisch verschieden vom Wert für die scheinbar elek-trokonvulsive Schockkontrollgruppe ist. A test compound is considered active at a given dose if the mean latency for a step down is both statistically greater than the value for the electroconvulsive shock control group (placebo control group) and not statistically different from the value for the apparently electrical troconvulsive shock control group.
671 579 671 579
Von einer Testverbindung wird angenommen, dass sie bei einer gegebenen Dosis eine intermediäre Aktivität aufweist, wenn die Resultate der Drogengruppe statistisch von beiden Kontrollgruppen verschieden ist. Zum Zweck des Vergleiches werden alle Medikamente nach subcutaner Verabreichung getestet; bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen zeigen jedoch nach oraler Verabreichung eine Aktivität, die sich nur wenig von den Resultaten bei subcutaner Verabreichung unterscheidet. In dieser Hinsicht sind die folgenden Verbindungen besonders bevorzugt: 1 -[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon, 1 -[[ 1 -(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidi-non, A test compound is believed to have intermediate activity at a given dose if the drug group results are statistically different from both control groups. For comparison purposes, all drugs are tested after subcutaneous administration; preferred compounds according to the invention, however, show an activity after oral administration which differs only slightly from the results with subcutaneous administration. In this regard, the following compounds are particularly preferred: 1 - [[1 - (2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone, 1 - [[1 - (2-chloro-4-pyrimidinyl) - 4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidi-non,
1-[[ l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon und insbesondere 1 - [[1- (6-chloro-2-pyrazinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone and in particular
1 -[[ 1 -(2-Trifluormethyl-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]- 1 - [[1 - (2-trifluoromethyl-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -
2-pyrrolidinon. 2-pyrrolidinone.
Das Vorliegen von vergleichbaren Aktivitätsbereichen bei der subcutanen und der oralen Verabreichung ist ein beträchtlicher Dosierungsvorteil und unterscheidet die vorliegenden Verbindungen von früher beschriebenen Wirkstoffen. Überdies sind die vorliegenden Verbindungen in saurem Medium nicht labil, was ein weiterer Vorteil bei ihrer Herstellung, Formulierung, Verteilung und Lagerung darstellt, ebenso für die Dosierung. The presence of comparable ranges of activity in subcutaneous and oral administration is a considerable dosage advantage and distinguishes the present compounds from previously described active ingredients. Moreover, the present compounds are not labile in acidic medium, which is a further advantage in their preparation, formulation, distribution and storage, as well as for the dosage.
Die obigen Ausführungen können wie folgt zusammengefasst werden: die vorliegenden Verbindungen haben nootrope Eigenschaften, die sie insbesondere für ihre Verwendung bei der Verbesserung des Erkenntnisvermögens und des Gedächtnisses geeignet machen. Die vorliegenden Verbindungen sind demzufolge nützlich für die Verbesserung des Erkenntnisvermögens und des Gedächtnisses bei Mensch und Säugetier, welche eine solche Behandlung nötig haben. Hierzu werden die Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in einer wirksamen Dosis verabreicht. Das Verabrei-chungs- und Dosisschema für die Verbindungen der Formel I wird als gleich betrachtet wie für die Referenzverbindungen Hra-cetam, vgl.: Reisberg et al., in Drug Development Research, 2: 475-480 (1982); Weng et al., in Rational Drag Therapy, 17 (5) 1-4 (1983); Reisberg et al., in «Psychopathology in the Aged» Cole und Barret, Raven Press, New York, S. 243-245 (1980) und Pramiracetam, vgl.: Butler et al., J. Med. Chem., 27, S. 684-691 (1984). The above statements can be summarized as follows: the present compounds have nootropic properties, which make them particularly suitable for their use in improving knowledge and memory. The present compounds are therefore useful for enhancing human and mammalian cognition and memory in need of such treatment. For this purpose, the compounds of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof are administered in an effective dose. The administration and dose schedule for the compounds of formula I is considered to be the same as for the reference compounds hra-cetam, see: Reisberg et al., In Drug Development Research, 2: 475-480 (1982); Weng et al., In Rational Drag Therapy, 17 (5) 1-4 (1983); Reisberg et al., In "Psychopathology in the Aged" Cole and Barret, Raven Press, New York, pp. 243-245 (1980) and Pramiracetam, see: Butler et al., J. Med. Chem., 27, Pp. 684-691 (1984).
Zusätzlich zur Nützlichkeit der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I als Gedächtnisverbesserungsmittel oder milde Stimulantien des Zentralnervensystems haben sich diese Verbindungen ebenfalls als nützlich bei der Prävention der Amnesie von elektrokonvulsivem Schock erwiesen. Diese Aktivität bezieht sich nicht nur auf die Gedächtniszurückhaltung beim normalen Altern und bei Senilitätsprozessen, sie können jedoch ebenfalls nützlich sein zum Schutz gegen Amnesie erzeugende Wirkungen von elektrokonvulsiven Schocks, wie sie klinisch eingesetzt werden. Der elektrokonvulsive Schock wird verwendet, um einige Klassen von psychiatrischen Patienten zu behandeln, insbesondere depressive Patienten, welche sich der traditionellen pharmakologischen Therapie widersetzen. Es ist wohl dokumentiert, dass diese elektrokonvulsiven Schockbehandlungen als unerwünschte Nebenwirkung Amnesie verursachen. Die vorliegenden Verbindungen bewirken ebenfalls einen Schutz gegen die Amnesie erzeugenden Wirkungen von elektrokonvulsiven Schocks und dürften ebenfalls ein nützliches Hilfsmittel für die klinische Verwendung des elektrokonvulsiven Schocks in der psychiatrischen Behandlung darstellen. In addition to the utility of the compounds of formula I according to the invention as memory enhancers or mild central nervous system stimulants, these compounds have also been found useful in the prevention of amnesia from electroconvulsive shock. This activity not only relates to memory retention during normal aging and senility processes, but it can also be useful in protecting against the amnesia-producing effects of electroconvulsive shocks as used clinically. Electroconvulsive shock is used to treat some classes of psychiatric patients, especially depressed patients, who oppose traditional pharmacological therapy. It is well documented that these electroconvulsive shock treatments cause amnesia as an undesirable side effect. The present compounds also provide protection against the amnesia-producing effects of electroconvulsive shocks and are also believed to be a useful adjunct to the clinical use of electroconvulsive shocks in psychiatric treatment.
Trotzdem die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall sorgfaltig eingestellt werden muss, wobei die richtige fachmännische Beurteilung, des Alter, das Gewicht und der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Natur und das Ausmass der Geistesstörung massgebend sind, beträgt die tägliche Dosis im allgemeinen 0,1 bis 10 g vorzugsweise 0,5 bis 5 g bei oraler Verabreichung. In einigen Fällen kann ein genügender the7 Despite the fact that the dosage and dosage regimen must be carefully adjusted in each case, based on the correct professional judgment, the age, weight and condition of the patient, the route of administration and the nature and extent of the mental disorder, the daily dose is generally 0.1 to 10 g, preferably 0.5 to 5 g when administered orally. In some cases a sufficient the7
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rapeutischer Effekt durch niedrigere Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sein werden. Es ist für den Fachmann der klinischen Pharmakologie offensichtlich, dass die Menge der Verbindung der Foimel I, welche eine tägliche Dosis enthält, in einer einzelnen oder in geteilten Dosen verabreicht werden können, wobei die den praktischen Ärzten bekannten Prinzipien in Betracht zu ziehen sind. The therapeutic effect can be achieved by lower doses, while in other cases higher doses will be required. It will be apparent to those skilled in clinical pharmacology that the amount of Foimel I compound containing a daily dose can be administered in single or divided doses, taking into account the principles known to practitioners.
Der Ausdruck «systemische Verabreichung», wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf den oralen, sublingualen, buccalen, nasalen, dermalen, rektalen, intramuskulären, intravenösen und subcutanen Weg. Im allgemeinen wird festgestellt werden, dass wenn eine erfindungsgemässe Verbindung oral verabreicht wird, was den bevorzugten Weg darstellt, eine schwach grössere Quantität der aktiven Komponente erforderlich ist, um den gleichen Effekt zu erzielen wie eine etwas kleinere parenteral verabreichte Quantität. Gemäss einer guten klinischen Praxis werden die vorliegenden Verbindungen in einer Konzentrationsstufe verabreicht, durch welche wirksame nootrope Effekte erzielt werden, jedoch ohne schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen. In der Therapie werden die vorliegenden Verbindungen im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, welche aus einer wirksamen nootropischen Menge, einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bestehen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Erwirkung solcher Behandlungen werden einen grösseren oder kleineren Anteil (z.B. von 95 bis 0,5%) mindestens einer erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, wobei der Träger einen oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel enthält, die untoxisch, inert und pharmazeutisch annehmbar sind. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Einheitsdosisformen vor; d.h. physikalisch diskrete Einheiten, die einen vorbestimmten Anteil der Droge enthalten, welcher einem Bruchteil oder einem mehrfachen der Dosis entsprechen, welche zur Erzielung der erwünschten therapeutischen Reaktion berechnet wurde. The term "systemic administration" as used in the present specification refers to the oral, sublingual, buccal, nasal, dermal, rectal, intramuscular, intravenous and subcutaneous routes. In general, it will be found that when a compound of the invention is administered orally, which is the preferred route, a slightly larger quantity of the active component is required to achieve the same effect as a somewhat smaller quantity administered parenterally. According to good clinical practice, the present compounds are administered at a concentration level by which effective nootropic effects are achieved, but without harmful or undesirable side effects. In therapy, the instant compounds are generally administered in the form of pharmaceutical compositions consisting of an effective nootropic amount, a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical compositions for effecting such treatments will contain a larger or smaller proportion (for example from 95 to 0.5%) of at least one compound according to the invention in combination with a pharmaceutical carrier, the carrier comprising one or more solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and Contains formulation agents that are non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable. Such pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms; i.e. physically discrete units containing a predetermined proportion of the drug which is a fraction or a multiple of the dose calculated to achieve the desired therapeutic response.
In der üblichen Praxis enthält die Dosiseinheit das 1-, Vi- oder Vrfache oder weniger einer einfachen Dosis. Eine einfache Dosis enthält vorzugsweise einen genügenden Anteil von dem gewünschten therapeutischen Effekt nach einer einzigen Verabreichung oder mehreren Einheitsdosen, gemäss dem vorbestimmten Dosisschema zu bestimmen, üblicherweise den ganzen, halben, Vi-Teil oder weniger der täglichen Dosis, welche einmal, zweimal, dreimal oder mehrmals täglich verabreicht wird. Es wird in Betracht gezogen, dass andere therapeutische Mittel ebenfalls in einer solchen Zusammensetzung vorhanden sein können. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche von 0,1 bis 1 g Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten, werden bevorzugt und werden in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässri-gen oder öligen Lösungen, Sirupen, Elixieren und wässrigen Lösungen zubereitet. Bevorzugte orale Zusammensetzungen liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können konventionelle Hilfsmittel, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Milchzucker, Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxyd), Zerfallsmittel (z.B. In usual practice, the dose unit contains 1, V, or V times or less a simple dose. A simple dose preferably contains a sufficient proportion of the desired therapeutic effect after a single administration or multiple unit doses to be determined according to the predetermined dose schedule, usually the whole, half, Vi part or less of the daily dose, which is once, twice, three times or is administered several times a day. It is contemplated that other therapeutic agents may also be present in such a composition. Pharmaceutical compositions which contain from 0.1 to 1 g of active ingredient per unit dose are preferred and are prepared in the customary manner as tablets, troches, capsules, powders, aqueous or oily solutions, syrups, elixirs and aqueous solutions. Preferred oral compositions are in the form of tablets or capsules and can be conventional auxiliaries, such as binders (for example syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (for example milk sugar, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), Lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrants (e.g.
Stärke) und Netzmittel (z.B. Natriumlauiylsulfat). Lösungen oder Suspensionen von Verbindungen der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Vehikeln werden für parenterale Zusammensetzungen verwendet, wie als wässrige Lösung für die intravenöse Injektion oder als ölige Suspension für die intramuskuläre Injektion. Solche Zusammensetzungen, welche die gewünschte Klarheit, Stabilität und Anpassungsfähigkeit für den parenteralen Gebrauch aufweisen, werden erhalten, indem 0,1 bis 10 Gewichts-% der aktiven Verbindung in Wasser oder einem Vehikel aufgelöst werden, wobei das letztere aus einem mehrwertigen aliphatischen Alkohol, wie Glycerin, Polypropylenglykol und den Polyethylenglykolen oder von Mischungen davon besteht. Die Polyethylenglykole bestehen aus Mischungen von nichtflüchtigen, üblicherweise flüssigen Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser wie auch in organischen Flüssigkeiten lösüch sind und welche ein Molekulargewicht im Bereich von 200 bis 1500 aufweisen. Starch) and wetting agents (e.g. sodium laulyl sulfate). Solutions or suspensions of compounds of formula I with conventional pharmaceutical vehicles are used for parenteral compositions, such as an aqueous solution for intravenous injection or as an oily suspension for intramuscular injection. Such compositions which have the desired clarity, stability and adaptability for parenteral use are obtained by dissolving 0.1 to 10% by weight of the active compound in water or a vehicle, the latter consisting of a polyhydric aliphatic alcohol such as Glycerin, polypropylene glycol and the polyethylene glycols or mixtures thereof. The polyethylene glycols consist of mixtures of non-volatile, usually liquid polyethylene glycols which are soluble in both water and organic liquids and which have a molecular weight in the range from 200 to 1500.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, die Verfahren zur ihrer Herstellung und ebenso ihre biologische Aktivität werden zum besseren Verständnis durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die Temperaturen sind alle in0 C angegeben. Die Kernresonanzspektren (NMR) beziehen sich auf chemische Verschiebungen (8), welche in Teilen pro Million (ppm) gegen Tetrame-thylsilan (IMS) als Referenzstandard ausgedrückt sind. Die Intensität eines Resonanzsignals, d.h. die Fläche unter der Kurve, welche für die verschiedenen Verschiebungen im protonen Spektraldatum angegeben sind, entspricht der Anzahl Wasserstoffatome einer bestimmten funktionellen Gruppe des Moleküls. Die Natur der Verschiebung wie die Multiplizität wird als breites Sing-lett (bs), Singlett (s), Multiplett (m), Doublett (d), Doublett eines Doublett (dd), Triplett (t) oder Quartett (q) bezeichnet. Die verwendeten Abkürzungen sind DMSO-d6 (Perdeuterodimethylsulf-oxid), CDCI3 (Deuterochloroform) und sind im übrigen konventionell. Die Beschreibung der Infrarotspektren (IR) umfassen nur die Absorptionswellenzahl (cm-1, welche Identifikationswert für funktionelle Gruppen besitzen. Die IR-Bestimmungen wurden unter Verwendung von Kaliumbromid (Kbr) als Verdünnungsmittel durchgeführt. Sämtliche Verbindungen ergaben befriedigende Elementaranalysen. The compounds according to the invention, the processes for their preparation and also their biological activity are explained for better understanding by the examples below. The temperatures are all in 0 C. The nuclear magnetic resonance spectra (NMR) relate to chemical shifts (8), which are expressed in parts per million (ppm) against tetramethylsilane (IMS) as the reference standard. The intensity of a resonance signal, i.e. the area under the curve, which is given for the different shifts in the proton spectral date, corresponds to the number of hydrogen atoms of a certain functional group of the molecule. The nature of the shift, like multiplicity, is called broad singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet of a doublet (dd), triplet (t) or quartet (q). The abbreviations used are DMSO-d6 (perdeuterodimethyl sulfoxide), CDCI3 (deuterochloroform) and are otherwise conventional. The description of the infrared spectra (IR) only include the absorption wave number (cm-1, which have identification values for functional groups. The IR determinations were carried out using potassium bromide (Kbr) as a diluent. All compounds gave satisfactory elemental analyzes.
Beispiel 1 example 1
2-[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-1 H-isoindol-1,3-(2-H)-dion 2 - [[1 - (2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -1 H-isoindole-1,3- (2-H) -dione
Die Synthesenfolge ist beispielhaft für die allgemein angegebene Synthese im vorher angegebenen Schema 1. The sequence of synthesis is exemplary of the synthesis generally given in scheme 1 given above.
A. Ethyl l-(2-Pyrimidinyl)piperidin-4-carboxylat (VTI). A. Ethyl 1- (2-pyrimidinyl) piperidine-4-carboxylate (VTI).
Eine Mischung von Ethyl Isonipecotat (IX; 31,44 g, 0,2 mol), A mixture of ethyl isonipecotate (IX; 31.44 g, 0.2 mol),
2-Chloipyrimidin (VIII; 22,91 g, 0,2 mol) und Kaliumcarbonat (27,69 g 0,2 mol) in Acetonitril (250 ml) wurde unter Rückfluss während 24 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde destilliert (130 bis 170 °Cbei 42,66 Pa[0,32 Torr]), wobei 44,1 g (94%) des Produktes in Form eines klaren Öles erhalten wurde. 2-Chloipyrimidine (VIII; 22.91 g, 0.2 mol) and potassium carbonate (27.69 g 0.2 mol) in acetonitrile (250 ml) were heated under reflux for 24 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo. The residue was distilled (130-170 ° C at 42.66 Pa [0.32 Torr]) to give 44.1 g (94%) of the product as a clear oil.
B. 4-Hydroxymethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidin (VI). B. 4-hydroxymethyl-1- (2-pyrimidinyl) piperidine (VI).
Eine Lösung des Esters (VII; 20 g, 0,085 mol) in Tetrahydro-furan (200 ml) wurde of 0 bis 5 ° C abgekühlt und Lithiumaluminiumhydrid (3,23 g, 0,085 mol) wurde langsam während einer Zeitdauer von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 30 Minuten gerührt. Der Überschuss LAH wurde mit Azeton abgeschreckt und die Mischung wurde durch Zugeben von 3,2 ml Wasser und anschliessend von 3,2 ml 15% Natriumhydroxidlösung und dann 9,7 ml Wasser verdünnt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erhalten wurde, welches destilliert wurde und 15 g (91%) eines klaren Ölproduktes ergab (K140 bis 190 °C bei 40 Pa [0,3 Torr]). A solution of the ester (VII; 20 g, 0.085 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) was cooled 0 to 5 ° C and lithium aluminum hydride (3.23 g, 0.085 mol) was slowly added over a period of 10 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The excess LAH was quenched with acetone and the mixture was diluted by adding 3.2 ml of water and then 3.2 ml of 15% sodium hydroxide solution and then 9.7 ml of water. The resulting mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give an oil which was distilled to give 15 g (91%) of a clear oil product (K140 to 190 ° C at 40 Pa [0.3 Torr]).
C. 4-Chlormethyl-l-(2-pyrimidinyl)piperidin (V). C. 4-Chloromethyl-1- (2-pyrimidinyl) piperidine (V).
Eine Lösung der Hydroxymethylverbindung (VI; 7,73 g, 0,04 mol) in Methylenchlorid (40 ml) wurden auf 0 bis 5 0 C abgekühlt, wonach langsam Thionylchlorid (25 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, in wässrigem Natriumbicarbonat extrahiert und die Methylenchloridphase wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie auf Silika-gel unterworfen, wobei Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde und 7,7 g (91%) des Produktes als Öl erhalten wurde. A solution of the hydroxymethyl compound (VI; 7.73 g, 0.04 mol) in methylene chloride (40 ml) was cooled to 0 to 5 ° C., after which thionyl chloride (25 ml) was slowly added. The solution was stirred at room temperature for 12 hours and then concentrated in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride, extracted into aqueous sodium bicarbonate and the methylene chloride phase was concentrated in vacuo. The residue was subjected to chromatography on silica gel using ethyl acetate as the eluent to give 7.7 g (91%) of the product as an oil.
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D. Reaktion des Zwischenproduktes V mit Phthalimid. D. Reaction of intermediate V with phthalimide.
Eine Mischung von Kaliumcarbonat (2,76 g, 0,02 mol), Phthalimid (1,47 g, 0,01 mol) und 4-Chlormethyl-l-(2-pyrimidi-nyl)piperidin (V; 2,12 g, 0,01 mol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde auf etwa 50 ° C während 24 Stunden erwärmt. Das Dime-thylformamidlösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und filtriert. Das Ritrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches auf Silikagel chromatographiert wurde, unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel. Das Produkt wurde dann als Ethylacetat umkristallisiert, wobei eine Ausbeute von 0,95 g (20,5%) des Produktes in Form von weissen Kristallen erhalten wurde; F. 109 bis 111 °C. A mixture of potassium carbonate (2.76 g, 0.02 mol), phthalimide (1.47 g, 0.01 mol) and 4-chloromethyl-1- (2-pyrimidynyl) piperidine (V; 2.12 g , 0.01 mol) in dimethylformamide (50 ml) was heated to about 50 ° C for 24 hours. The dimethylformamide solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in acetone and filtered. The ritrate was concentrated in vacuo to give a crude product which was chromatographed on silica gel using 30% ethyl acetate / hexane as eluent. The product was then recrystallized as ethyl acetate to give 0.95 g (20.5%) of the product as white crystals; M. 109 to 111 ° C.
Analyse analysis
Berechnet für C18Hi8N402: C, 67,06; H, 5,64; N, 17,38. Calculated for C18Hi8N402: C, 67.06; H, 5.64; N, 17.38.
Gefunden: C, 66,95; H, 5,68; N, 17,17. Found: C, 66.95; H, 5.68; N, 17.17.
NMR(CDC13): 1,35 (2,m); 1,74 (2,m); 2,10 (l,m); 2,85 (2,m); 3,61 (2,d, 7,0 Hz); 4,76 (2,m); 6,40 (l,t, 4,8 Hz); 7,79 (4,m); 8,27 (2,d, 4,8 Hz). NMR (CDC13): 1.35 (2, m); 1.74 (2, m); 2.10 (l, m); 2.85 (2, m); 3.61 (2, d, 7.0 Hz); 4.76 (2, m); 6.40 (l, t, 4.8 Hz); 7.79 (4.m); 8.27 (2, d, 4.8 Hz).
IR(KBr): 730, 800, 1360,1400, 1515,1540, 1590, 1710, 1750 und 2930 cm"1. IR (KBr): 730, 800, 1360, 1400, 1515, 1540, 1590, 1710, 1750 and 2930 cm "1.
Beispiel 2 Example 2
l-[[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon l - [[1- (2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
Die Folge der Experimente steht beispielhaft für das synthetische Verfahren und kann verwendet werden, wenn X der Verbindung der Formel I eine Alkylenkette darstellt (vgl. das vorher angegebene Schema 2). The sequence of experiments is exemplary of the synthetic process and can be used when X of the compound of formula I is an alkylene chain (see Scheme 2 previously given).
A. l-[(4-Rperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon-Hydrochlorid hydrat (II). A. l - [(4-Rperidinyl) methyl] -2-pyrrolidinone hydrochloride hydrate (II).
Eine Lösung von l-(4-pyridinylmethyl)-2-pyrrolidinon-hydro-chlorid (III; 15,05 g, 0,0707 mol; hergestellt aus 2-Pyrrolidinon und 4-Pyridinylmethylchlorid), HCl (10 ml einer 8N-Lösung in absoluten Ethanol) und absolutem Ethanol (100 ml) wurde bei einem Druck von 413,6 KPa (60 psi) mit PtÒ2 (1,0 g) während 72 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum reduziert, wobei ein weisser Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 13,03 g (83%) des Produktes als weisses Pulver erhalten wurde, F. 212 bis 214 °C. A solution of 1- (4-pyridinylmethyl) -2-pyrrolidinone hydrochloride (III; 15.05 g, 0.0707 mol; made from 2-pyrrolidinone and 4-pyridinyl methyl chloride), HCl (10 ml of an 8N solution in absolute ethanol) and absolute ethanol (100 ml) was hydrogenated at a pressure of 413.6 KPa (60 psi) with PtÒ2 (1.0 g) for 72 hours. The mixture was filtered and the filtrate was reduced in vacuo to give a white solid. The crude product was recrystallized from isopropanol to give 13.03 g (83%) of the product as a white powder, mp 212-214 ° C.
B. Reaktionszwischenprodukt der Verbindung der Formel II mit 2-Chlorpyrimidin. B. Intermediate reaction of the compound of formula II with 2-chloropyrimidine.
Eine Mischung von Rperidinylmethylpyrrolidinon (II; 5,08 g, 0,0232 mol), 2-Chlorpyrimidin (2,67 g, 0,0233 mol) und Kaliumcarbonat (7,09 g, 0,0513 mol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde in einem Ölbad während 14 Stunden auf 50 bis 100 °C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silikagel unter Verwendung einer Mischung von Ethylacetat/Aceton als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 4,7 g (78%) eines Produktes in Form von weissen Kristallen erhalten wurde, F. 144 bis 147 °C. A mixture of rperidinylmethylpyrrolidinone (II; 5.08 g, 0.0232 mol), 2-chloropyrimidine (2.67 g, 0.0233 mol) and potassium carbonate (7.09 g, 0.0513 mol) in dimethylformamide (60 ml ) was heated in an oil bath at 50 to 100 ° C for 14 hours. The mixture was cooled and filtered. The solvent was then removed in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel using a mixture of ethyl acetate / acetone as the eluent to give 4.7 g (78%) of a product as white crystals, mp 144-147 ° C .
Analyse analysis
Berechnet für C14H2oN40: C, 64,59; H, 7,74; N, 21,52. Calculated for C14H2oN40: C, 64.59; H, 7.74; N, 21.52.
Gefunden: C, 64,26; H, 7,78; N, 21,20. Found: C, 64.26; H, 7.78; N, 21.20.
NMR (CDC13): 1,29 (2,m); 1,71 (2,m); 2,01 (3,m); 2,34 (2,t, 7,4 Hz); 2,84 (2,m); 3,16 (2,d, 7,0 Hz); 3,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,73 (2,m); 6,40 (U 4,7 Hz); 8,26 (2,d, 4,7 Hz). NMR (CDC13): 1.29 (2, m); 1.71 (2, m); 2.01 (3, m); 2.34 (2, t, 7.4 Hz); 2.84 (2, m); 3.16 (2, d, 7.0 Hz); 3.39 (2, t, 6.8 Hz); 4.73 (2, m); 6.40 (U 4.7 Hz); 8.26 (2, d, 4.7 Hz).
IR(KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 und 2930 cm-1). IR (KBr): 800, 1360, 1440, 1515, 1540, 1585, 1675 and 2930 cm-1).
Beispiel 3 Example 3
l-[[l-(2-Chlor-4-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non l - [[1- (2-chloro-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
Eine Mischung von l-[(4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinon-hydrochlorid (II, hergestellt wie oben im Beispiel 2 A; 20,2 g, 0,0922 mol), 2,4-Dichlorpyrimidin (14,90 g, 0,1 mol), Natrium-carbonat (26,5 g, 0,25 mol), und 200 ml Dimethylformamid wurden während 14 Stunden bei Zimmertemperatur erwärmt und dann während 1 Stunde auf 70 °C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei Ethylacetat/Methanol (95:5) als Elutionsmittel verwendet wurde, wobei der Produkterückstand in zwei Komponenten aufgetrennt wurde. Die Hauptkomponente wurde in einer Menge von 16 g (59%) in Form eines gebrochen weissen Pulvers erhalten, F. 110 bis 114 0 C; sie stellte das gewünschte 2-Chlor-4-pyrimidinylisomer dar. A mixture of l - [(4-piperidinyl) methyl] -2-pyrrolidinone hydrochloride (II, prepared as above in Example 2A; 20.2 g, 0.0922 mol), 2,4-dichloropyrimidine (14.90 g, 0.1 mol), sodium carbonate (26.5 g, 0.25 mol), and 200 ml of dimethylformamide were heated at room temperature for 14 hours and then heated to 70 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was chromatographed on silica gel using ethyl acetate / methanol (95: 5) as the eluent, separating the product residue into two components. The main component was obtained in an amount of 16 g (59%) in the form of an off-white powder, mp 110 to 114 ° C.; it represented the desired 2-chloro-4-pyrimidinyl isomer.
Analyse analysis
Berechnet für C14H19C1N40: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01. Gefunden: C, 56,73; H, 6,44; N, 18,97. Calculated for C14H19C1N40: C, 57.04; H, 6.50; N, 19.01. Found: C, 56.73; H, 6.44; N, 18.97.
NMR(CDC13): 1,30 (2,m); 1,78 (2,m); 2,03 (3,m); 2,39 (2,t, 6,8 Hz); 4,35 (2,m); 6,39 (l,d, 6,0 Hz); 7,98 (l,d, 6,0 Hz). NMR (CDC13): 1.30 (2, m); 1.78 (2, m); 2.03 (3, m); 2.39 (2, t, 6.8 Hz); 4.35 (2, m); 6.39 (l, d, 6.0 Hz); 7.98 (l, d, 6.0 Hz).
IR(KBr): 965, 1150, 1350, 1360,1490, 1590, 1685,2860 und 2950 cm-1). IR (KBr): 965, 1150, 1350, 1360, 1490, 1590, 1685, 2860 and 2950 cm-1).
Beispiel 4 Example 4
l-[[l-(4-Chlor-2-pyrimidinyl)]-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidi-non l - [[1- (4-chloro-2-pyrimidinyl)] - 4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
Das andere Isomer, die 4-Chlor-2-pyrimidinyl-Verbindung wurde aus der kleineren Komponente gewonnen, welche durch Chromatographie und Umkristallisation aus Ethylacetat des Reaktionsproduktes des vorhergehenden Beispiels 3 erhalten wurde, und ergab 1,1 g (4%) weisse Kristalle, F. 143,4 bis 145,5 °C. The other isomer, the 4-chloro-2-pyrimidinyl compound, was obtained from the smaller component, which was obtained by chromatography and recrystallization from ethyl acetate of the reaction product of the previous example 3, to give 1.1 g (4%) of white crystals, F. 143.4 to 145.5 ° C.
Analyse analysis
Berechnet für C14H19C1N4Ö: C, 56,04; H, 6,50; N, 19,01. Gefunden: C, 56,66; H, 6,49; N, 19,81. Calculated for C14H19C1N4Ö: C, 56.04; H, 6.50; N, 19.01. Found: C, 56.66; H, 6.49; N, 19.81.
NMR (CDCI3): 0,9 bis 2,1 (5,m); 2,25 (2,t, 5 Hz); 4,5 bis 4,8 (2,d; 6,45; l,d, 4 Hz); 8,13 (l,d, 4 Hz). NMR (CDCI3): 0.9 to 2.1 (5, m); 2.25 (2, t, 5 Hz); 4.5 to 4.8 (2, d; 6.45; 1, d, 4 Hz); 8.13 (l, d, 4 Hz).
IR(KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 und 1688 cm-1). IR (KBr): 1275, 1350, 1419, 1512, 1525, 1588 and 1688 cm-1).
Beispiel 5 Example 5
1-[[l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon Unter Verwendung des Verfahrens, welches in den vorgehenden Beispielen 2 und 3 beschrieben ist, wird eine Mischung 1-[(4-piperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid (II; 12,5 g, 0,0556 mol); 2,6-Diclüorpyrazin (8,37 g, 0,0556 mol); Kaliumcarbonat (19,2 g, 0,139 mol); und DMF (150 mol) bei Zimmertemperatur während 14 Stunden gerührt und dann während 1 Stunde auf 70 0 C erwärmt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 11,16 g (68%) bräunliche Kristalle erhalten wurden, F. 139 bis 142 °C. 1 - [[1- (6-Chloro-2-pyrazinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone Using the procedure described in Examples 2 and 3 above, a mixture of 1 - [(4th -piperidinyl) methyl] -2-pyrrolidinone hydrochloride (II; 12.5 g, 0.0556 mol); 2,6-diclouropyrazine (8.37 g, 0.0556 mol); Potassium carbonate (19.2 g, 0.139 mol); and DMF (150 mol) stirred at room temperature for 14 hours and then heated to 70 ° C. for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The crude product was recrystallized twice from ethyl acetate to give 11.16 g (68%) of brownish crystals, mp 139 to 142 ° C.
Analyse analysis
Berechnet für C14H19C1N40: C, 57,04; H, 6,50; N, 19,01. Gefunden: C, 57,02; H, 6,40; N, 19,03. Calculated for C14H19C1N40: C, 57.04; H, 6.50; N, 19.01. Found: C, 57.02; H, 6.40; N, 19.03.
NMR(CDC13): 1,34 (2,m); 1,77 (2,m); 2,05 (3,m); 240 (2,t, 7,2 Hz); 2,91 (2,m); 3,18 (2,d, 6,0 Hz); 3,40 (2,t, 6,8 Hz); 4,30 (2,m); 7,74 (l,s); 7,96 (l,s). NMR (CDC13): 1.34 (2, m); 1.77 (2, m); 2.05 (3, m); 240 (2, t, 7.2 Hz); 2.91 (2, m); 3.18 (2, d, 6.0 Hz); 3.40 (2, t, 6.8 Hz); 4.30 (2, m); 7.74 (l, s); 7.96 (l, s).
IR(KBr): 835,1140, 1275,1415,1460,1490, 1500, 1565, 1685,2840 und 2945 cm-1). IR (KBr): 835.1140, 1275, 1415, 1460, 1490, 1500, 1565, 1685, 2840 and 2945 cm-1).
Beispiel 6 Example 6
1 -[[ 1 -[ 1 -(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl]methyl]- 1 - [[1 - [1 - (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -4-piperidinyl] methyl] -
2-pyrrolidinon 2-pyrrolidinone
Unter Verwendung des Verfahrens, welches in den vorhergehenden Beispielen 2 und 3 angegeben ist, wird eine Mischung von l-[(4-Hperidinyl)methyl]-2-pyrrolidinonhydrochlorid (II, 21,85 g, 0,1 mol) und Natriumcarbonat (26,5 g, 0,25 mol) in Methanol (150 ml) während 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Methanol wurde dann im Vakuum entfernt und Acetonitril (150 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die Mischung wurde abgekühlt und gerührt, wobei 4-Chlor-2-(trifluormethyl)-pyrimi-din (18,28 g, 0,1 mol) zugefügt wurde. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 18 Stunden gerührt und dann filtriert Using the procedure set forth in Examples 2 and 3 above, a mixture of l - [(4-hperidinyl) methyl] -2-pyrrolidinone hydrochloride (II, 21.85 g, 0.1 mol) and sodium carbonate ( 26.5 g, 0.25 mol) in methanol (150 ml) heated under reflux for 1 hour. The methanol was then removed in vacuo and acetonitrile (150 ml) was added to the residue. The mixture was cooled and stirred, adding 4-chloro-2- (trifluoromethyl) pyrimidine (18.28 g, 0.1 mol). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and then filtered
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
671 579 671 579
10 10th
und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein dicker Analyse and the filtrate was concentrated in vacuo, doing a thick analysis
Rückstand erhalten wurde, welcher sich verfestigte, während er Berechnet für Ci5H19F3N40: C, 54,87; H, 5,83; N, 17,07. Residue was obtained which solidified while calculating for Ci5H19F3N40: C, 54.87; H, 5.83; N, 17.07.
mit Hexan (100 ml) gewaschen wurde. Das leicht braune Pulver Gefunden: C, 54,50; H, 5,86; N, 16,80. with hexane (100 ml). The light brown powder Found: C, 54.50; H, 5.86; N, 16.80.
(23,8 g, 73%), welches erhalten wurde, wurde chromatographiert In ähnlicher Weise wurde eine Anzahl von zusätzlichen Ver- (23.8 g, 73%) which was obtained was chromatographed. Similarly, a number of additional processes were
(5% Methanol/Ethylacetat auf Silikagel), wobei 19,8 g eines Pro- 5 bindungen der Formel I hergestellt; sie sind in der nachstehenden duktes in Form von weissen Kristallen erhalten wurde, F. 118,5 Tabelle 1 angeführt. (5% methanol / ethyl acetate on silica gel), 19.8 g of a compound of formula I being produced; they are obtained in the product below in the form of white crystals, F. 118.5 Table 1.
bis 120,5 °C. up to 120.5 ° C.
TABELLE 1 TABLE 1
Verbindungen der Formel I Compounds of formula I.
k VCH k VCH
-z feispiel R -z example R
Piperidin-X Ring-Bindung Z_ Piperidine-X ring bond Z_
. Formel . formula
F. (°C) F. (° C)
7 H -C2h4- CH2 3- 7 H -C2h4- CH2 3-
C14H20N4° C14H20N4 °
105. .5-1.07.5' 105.5-1.07.5 '
8 H -C2h4- CH2 2- 8 H -C2h4- CH2 2-
-© - ©
C14H20N4° H0-U3 C14H20N4 ° H0-U3
H -C2H4- CH2 H -C2H4- CH2
4- 4-
•Ö- • Ö-
Cl C14H19C1N40 138- Cl C14H19C1N40 138-
139.5 139.5
10 H -C2H4- CH2 4- 10 H -C2H4- CH2 4-
F C15H21FN40S 96-100 F C15H21FN40S 96-100
11 H ~C2H4~ CH2 4- 11 H ~ C2H4 ~ CH2 4-
F C14H19FN4° 134-136 F C14H19FN4 ° 134-136
12 H -C2H4- CH2 4- 12 H -C2H4- CH2 4-
13 H -C2h4- CH2 4- 13 H -C2h4- CH2 4-
N—v N - v
Cl Cl
C14H18C12N4° 140-144 C14H18C12N4 ° 140-144
C14H18C12N4° nl-4 1 4 114.5 C14H18C12N4 ° nl-4 1 4 114.5
14 H -C2H4- CH2 4- 14 H -C2H4- CH2 4-
C14H19C1N4° 141~ C14H19C1N4 ° 141 ~
^ 4 142.5 ^ 4 142.5
Cl Cl
11 671579 11 671579
. Piperidin- . Piperidine
B^ippipl R X Y Ring-Bindung Z Formel ' F. (°Ç) B ^ ippipl R X Y ring bond Z formula 'F. (° Ç)
Cl Cl
.vH .vH
15 H ~G2H4" CH2 4~ C15H21C1N4° 133-135 15 H ~ G2H4 "CH2 4 ~ C15H21C1N4 ° 133-135
CH CH
16 H _C2H4" CH2 4~ YL^ C15H21C1N4° 104-107 16 H _C2H4 "CH2 4 ~ YL ^ C15H21C1N4 ° 104-107
ch3 ch3
17 H -C2H.4-' CH2 4- -Br-.Ç14H.19BrN40 .143-146 17 H -C2H.4- 'CH2 4- -Br-.Ç14H.19BrN40 .143-146
N-v N-v
18 H -C2H4- CH2 4- \0/ Cl C14HÎ9C1N4° 130-133 18 H -C2H4- CH2 4- \ 0 / Cl C14HÎ9C1N4 ° 130-133
19 H -C2H4- OH2 4- -\J~* Cl4H19IN4° 12|j5- 19 H -C2H4- OH2 4- - \ J ~ * Cl4H19IN4 ° 12 | j5-
>Me > Me
20 H -C2H4- CH2 4- ^ Ci5H21C1N4OS 134-137 20 H -C2H4- CH2 4- ^ Ci5H21C1N4OS 134-137
'Cl Cl Cl 'Cl Cl Cl
21 H- -C2H4- CH2 4- -<Q)H C14H18Cl2N4n 135-138 21 H- -C2H4- CH2 4- - <Q) H C14H18Cl2N4n 135-138
/-Z1 / -Z1
22 H -C2H4- CH2 4- C14H18BrClN40 105-115 22 H -C2H4- CH2 4- C14H18BrClN40 105-115
Br Br
OMe OMe
23 H -C2H4- CH2 4- C15H22N4°2 - 116"121 23 H -C2H4- CH2 4- C15H22N4 ° 2 - 116 "121
CN CN
24 H -C2H4- CH2 • 4- ' CjjHjgNgO 139.5- 24 H -C2H4- CH2 • 4- 'CjjHjgNgO 139.5-
25 H 1,2-C6H4 CH2 4- C18H20N4° . 176-178 25 H 1,2-C6H4 CH2 4- C18H20N4 °. 176-178
F2T 3 F2T 3
26 H -C2H4- CH2 4- C16H19F5N4° 105-107.5 26 H -C2H4- CH2 4- C16H19F5N4 ° 105-107.5
671 579 671 579
12 12
Esimie! R Esimia! R
y Piperidin- ^ — Ring-Bindung — y piperidine - ^ - ring bond -
Formel formula
F. (°Ç) F. (° Ç)
27 H _C2H4~ CE2 . 4; 27 H _C2H4 ~ CE2. 4;
28 H ~C2H4" CH2 4- 28 H ~ C2H4 "CH2 4-
C1C.H,0C1F_N.O 102- C1C.H, 0C1F_N.O 102-
15 18 3 4 104.5 15 18 3 4 104.5
C,fiH-fiF,N.O 132.5-Ô?0ÏI l26 134 C, fiH-fiF, N.O 132.5-Ô? 0ÏI l26 134
a. Die C, H und N-Analysen waren alle innerhalb von +0,4 % der berechneten Werte. a. The C, H and N analyzes were all within + 0.4% of the calculated values.
Beispiel 30 Example 30
Aufhebung der ECS-induzierten Amnesie für die passive Vermeidungsantwort beim Hinuntersteigen Abolition of ECS-induced amnesia for the passive avoidance response when descending
Bei der passiven Vermeidungsantwort beim Hinuntersteigen wurden Ratten so dressiert, dass sie unbeweglich bleiben, um einen Schock am Fuss zu vermeiden. Zwei Kontrollgruppen (n = 36/Gruppe) waren erforderlich; eine ECS-Kontrolle und eine Schein-ECS-Kontrolle. Die ECS-Kontrolltiere wurden während 30 Minuten auf eine Plattform plaziert, welche über einem aktivierten Schockgitter (0,8 mA) angebracht war. Die Tiere konnten leicht von der Plattform hinuntersteigen, was zur Folge hatte, dass sie einen elektrischen Schlag verabreicht bekamen und lernten schnell, diesem zu entfliehen, indem sie auf der Plattform blieben. Einem Tier wurde die Aneigung der passiven Vermeidungsantwort zugeschrieben, wenn es 2 Minuten auf der Plattform blieb, ohne hinunterzuschreiten, wo es einen Schock verabreicht bekam. Unmittelbar nach der Akquisition wurden die ECS-Kontrolltiere dem ECS ausgeliefert, durch transcorneale Elektroden mit einer Intensität von 50 nA während 400 ms. Die Schein-ECS-Kontroll-tiere wurden in gleicher Weise, wie dies fur die ECS-Kontrolltiere beschrieben wurde, behandelt, mit der Ausnahme, dass der Strom nicht durch die transcornealen Elektroden gefuhrt wurde. Beide Gruppen wurden 24 Stunden später einem Gedächtnistest unterzogen. Tiere wurden individuell auf die Plattform gebracht und es wurde die Latenz festgestellt, von der Plattform auf das unakti-vierte Schockgitter hinunterzugehen. Von einem Testtier wurde angenommen, eine passive Vermeidungsantwort beibehalten zu haben, wenn es während 300 s auf der Plattform blieb, ohne hinunterzuschreiten. Die Schein-Kontrolltiere blieben auf der Plattform während dieses Testes und zeigten ein normales Gedächtnis; die ECS-Kontrollen stiegen leicht innerhalb von 300 s hinunter und zeigten einen Gedächtnisausfall (d.h. eine Amnesie). In the passive avoidance response when stepping down, rats were trained to remain immobile in order to avoid shock on the foot. Two control groups (n = 36 / group) were required; an ECS control and a false ECS control. The ECS control animals were placed on a platform which was placed over an activated shock grid (0.8 mA) for 30 minutes. The animals could easily descend from the platform, resulting in an electric shock, and quickly learned to escape by staying on the platform. An animal was credited for the passive avoidance response if it remained on the platform for 2 minutes without walking down where it received a shock. Immediately after the acquisition, the ECS control animals were delivered to the ECS by transcorneal electrodes with an intensity of 50 nA for 400 ms. The dummy ECS control animals were treated in the same manner as described for the ECS control animals, except that the current was not passed through the transcorneal electrodes. Both groups underwent a memory test 24 hours later. Animals were brought individually to the platform and the latency was determined to go down from the platform onto the unactivated shock gate. A test animal was assumed to have maintained a passive avoidance response if it remained on the platform for 300 s without descending. The mock control animals remained on the platform during this test and showed normal memory; the ECS controls descended slightly within 300 s and showed memory loss (i.e. amnesia).
Die latente Niederschreitleistung wurde in %-Gedächtnislei-stung umgewandelt, wobei 300 s gleich 100% Gedächtnis angenommen wurden. Der Prozentsatz Gedächtnisleistung fur alle Drogen wurde sowohl für die ECS- und die Schein-ECS-Kon-trollgruppen unter Verwendung des Dunnett-Tests ausgewertet. Eine Verbindung wurde in diesem Test als aktiv betrachtet, wenn die mittlere Gedächtnisleistung, welche bei mindestens einer Dosisgruppe festgestellt wurde, merklich grösser ist, als bei der ECS-Kontrollgruppe und nicht merklich von deijenigen der Schein-ECS-Kontrollgruppe verschieden ist. Dies zeigt, dass die Testverbindung die Amnesie für die passive Vermeidungsantwort aufhob, welche durch den ECS verursacht wurde. Die Verbindungen, welche die Leistung des Tieres über diejenige der ECS-Kon-trollgruppe anhob, jedoch die Leistung genügend war, um statistisch nicht von der Schein-ECS-Kontrollgruppe verschieden war, The latent low output was converted into% memory performance, whereby 300 s was assumed to be 100% memory. The percentage memory for all drugs was evaluated for both the ECS and the dummy ECS control groups using the Dunnett test. A compound was considered active in this test if the mean memory, which was determined in at least one dose group, was noticeably higher than in the ECS control group and was not noticeably different from that of the sham ECS control group. This shows that the test compound abolished the amnesia for the passive avoidance response caused by the ECS. The compounds that raised the animal's performance above that of the ECS control group, but the performance was sufficient to not be statistically different from the sham ECS control group,
25 25th
30 30th
wurden als «intermediär aktiv» beurteilt. Diese Verbindungen geben somit statistisch die Leistung des Heres, jedoch nicht genügend, um einen totalen Schutz gegen Amnesie zu bewirken. were judged to be “intermediate active”. These compounds therefore give the heresis statistical performance, but not enough to provide total protection against amnesia.
Die biologischen Aktivitäten von ausgewählten Verbindungen der Formel I im Test, welcher in Beispiel 29 beschrieben ist, werden in Tabelle 2 angegeben. The biological activities of selected compounds of formula I in the test described in Example 29 are given in Table 2.
Tabelle 2 Table 2
Biologische Aktivitäten von ausgewählten Verbindungen der Formel I zur Behebung der ECS-induzierten Amnesie für eine passive Vermeidungsantwort beim Hinabseigen Biological activities of selected compounds of formula I to remedy ECS-induced amnesia for a passive avoidance response when descending
Bei- Name 35 spiel Name 35 game
40 40
45 45
50 50
55 55
60 10 60 10
11 11
Behebung der ECS-induzierten Amnesie Fixed ECS-induced amnesia
65 65
12 12
Pramiracetam (Referenz-Verbindung) 2-[[l-(2-Pyrimidinyl)-4-piperidi-nyl]methyl-1 H-isoindol-l,3-(2H)-dion Pramiracetam (reference compound) 2 - [[1- (2-pyrimidinyl) -4-piperidynyl] methyl-1 H-isoindole-1,3- (2H) -dione
1 -[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-4-piperidi- 1 - [[1 - (2-pyrimidinyl) -4-piperidi-
nyl]methyl-2-pyrrolidinon nyl] methyl-2-pyrrolidinone
1 -[[ 1 -(2-Chlor-4-pyrimindi- 1 - [[1 - (2-chloro-4-pyrimindi-
nyl)-4-piperidinyl-methyl]- nyl) -4-piperidinyl-methyl] -
2-pyrrolidinon 2-pyrrolidinone
1 -[[ l-(6-Chlor-2-pyrazinyl)- 1 - [[1- (6-chloro-2-pyrazinyl) -
4-piperidinyl[-methyl]-2-pyrroli- 4-piperidinyl [-methyl] -2-pyrroli-
dinon dinon
1 -[[ l-[2-(Trifluor)-4-pyrimidi- 1 - [[l- [2- (trifluoro) -4-pyrimidi-
nyl]-4-piperidinyl]-methyl]- nyl] -4-piperidinyl] methyl] -
2-pyrrolidinon l-[[l-(2-Pyrimidinyl)-3-piperi-dinyl]methyl]-2-pyrrolidinon l-[[ 1 -(2-Pyrimidinyl)-2-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon 2-pyrrolidinone l - [[l- (2-pyrimidinyl) -3-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone l - [[1 - (2-pyrimidinyl) -2-piperidinyl] methyl] -2- pyrrolidinone
1-[[l-(6-Chlor-3-pyridazi-nyI)-4-piperidinyl]-methyl]- 1 - [[1- (6-chloro-3-pyridazinyl) -4-piperidinyl] methyl] -
2-pyrrolidinon 2-pyrrolidinone
1-[[l-(5-Fluor-4-(methyl-thio)-2-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon 1 - [[1- (5-Fluoro-4- (methylthio) -2-pyrimidinyl] -4-piperidynyl] methyl] -2-pyrrolidinone
1 -[[ 1 -(5-Fluor-2-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-methyl]- 1 - [[1 - (5-fluoro-2-pyrimidynyl) -4-piperidinyl] methyl] -
2-pyrrolidinon 2-pyrrolidinone
1 -[[ 1 -(2,6-Dichlor-4-pyrimidi- 1 - [[1 - (2,6-dichloro-4-pyrimidi-
nyl)-4-piperidinyl]-methyl]- nyl) -4-piperidinyl] methyl] -
2-pyrrolidinon aktiv" bei 10 mg/kg s.c. aktiv bei 10 mg/kg s.c. 2-pyrrolidinone active "at 10 mg / kg s.c. active at 10 mg / kg s.c.
aktiv bei 10 mg/kg s.c. und p.o. active at 10 mg / kg s.c. and p.o.
aktiv bei 0,5 mg/kg s.c. und p.o. active at 0.5 mg / kg s.c. and p.o.
aktiv bei 0,5 mg/kg s.c. active at 0.5 mg / kg s.c.
aktiv bei 0,25 bis 10 mg/kg p.o., aktiv bei 0,5 bis 10 mg/kg s.c. active at 0.25 to 10 mg / kg p.o., active at 0.5 to 10 mg / kg s.c.
aktiv bei 25 mg/kg s.c. active at 25 mg / kg s.c.
aktiv bei 25 mg/kg s.c. active at 25 mg / kg s.c.
aktiv bie 25 mg/kg s.c. active at 25 mg / kg s.c.
intermediäre Aktivität bei 10 und 25 mg/kg s.c. intermediate activity at 10 and 25 mg / kg s.c.
aktiv bei 10 mg/kg s.c. active at 10 mg / kg s.c.
aktiv bei 1,0 mg/kg s.c. active at 1.0 mg / kg s.c.
13 13
671579 671579
Bei- Name spiel Name - game
Behebung der ECS-induzierten Amnesie Fixed ECS-induced amnesia
13 l-[[l-(4,6-Dichlor-2-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]methyl]-2-pyrrolidinon 13 L - [[1- (4,6-dichloro-2-pyrimidynyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
14 l-[[l-(6-Chlor-4-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-2-pyrrolidi-non 14 L - [[1- (6-chloro-4-pyrimidynyl) -4-piperidinyl] -2-pyrrolidinone
15 l-[[l-(2-Chlor-6-methyl-4-pyri-midinyl-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon 15 L - [[1- (2-chloro-6-methyl-4-pyrimidinyl-4-piperidynyl] methyl] -2-pyrrolidinone
17 l-[[l-(5-Brom-2-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 17 L - [[1- (5-bromo-2-pyrimidynyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
18 l-[[l-(5-Chlor-2-pyrimidinyl-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli-dinon 18 L - [[1- (5-chloro-2-pyrimidinyl-4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
19 l-[[l-(5-Jod-2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrroli-dinon 19 L - [[1- (5-iodo-2-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolino dinone
22 l-[[l-(5-Brom-2-chlor-4-pyrimi-dinyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 22 L - [[1- (5-bromo-2-chloro-4-pyrimidinyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
23 l-[[l-(2-Methoxy-4-pyrimidi-nyl)-4-piperidinyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 23 L - [[1- (2-methoxy-4-pyrimidynyl) -4-piperidinyl] methyl] -2-pyrrolidinone
24 4-[4-[(2-Oxopyrrolidin-l-yl)methyl]-1-piperidinyl]-2-pyri-midincarbonitril 24 4- [4 - [(2-oxopyrrolidin-l-yl) methyl] -1-piperidinyl] -2-pyrimidinecarbonitrile
26 l-[[l-[2-(Pentafluorethyl)-3-pyri-midinyl]-4-piperidi-nyl]methyl]-2-pyrrolidinon 26 L - [[1- [2- (pentafluoroethyl) -3-pyrimidinyl] -4-piperidynyl] methyl] -2-pyrrolidinone
27 l-[[l-t5-Chlor-2-(trifluorme-thyl)-4-pyrimidinyl[-4-piperidi-nyl]-methyl]-2-pyrrolidinon 27 l - [[l-t5-chloro-2- (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl [-4-piperidynyl] methyl] -2-pyrrolidinone
28 l-[[l-[2,6-bis(trifluorme-thyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidi-nyI]methyl]-2-pyrrolidinon intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg s.c. 28 l - [[l- [2,6-bis (trifluoromethyl) -4-pyrimidinyl] -4-piperidynyl] methyl] -2-pyrrolidinone intermediate activity at 10 mg / kg s.c.
intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg s.c. intermediate activity at 10 mg / kg s.c.
intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg s.c. intermediate activity at 10 mg / kg s.c.
aktiv bei 10 und 25 mg/kg p.o. active at 10 and 25 mg / kg p.o.
aktiv bei 10 mg/kg p.o. active at 10 mg / kg p.o.
aktiv bei 25 mg/kg p.o. active at 25 mg / kg p.o.
aktiv bei 0,5-1,0 mg/kg p.o. active at 0.5-1.0 mg / kg p.o.
intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg p.o. intermediate activity at 10 mg / kg p.o.
aktiv bei 25 mg/kg p.o. active at 25 mg / kg p.o.
intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg intermediäre Aktivität bei 10 mg/kg p.o. intermediate activity at 10 mg / kg intermediate activity at 10 mg / kg p.o.
aktiv bei 10 mg/kg p.o. active at 10 mg / kg p.o.
a «Aktiv» bezeichnet Verbindungen, welche die ECS-induzierte Amnesie vollständig beheben, während «intermediäre Aktivität» die Bedeutung unvollständiger Schutz besitzt. a “Active” refers to compounds that completely remedy ECS-induced amnesia, while “intermediate activity” means incomplete protection.
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